JPS62215527A - アルツハイマー病治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はアルツハイマー硬化症の新規治療法に関し、更
に詳細には、ガランタミンおよびその類似化合物を用い
る治療に関する。

〔従来の技術〕

ガランタミンおよびその酸付加塩は、以前から、抗コリ
ンエステラーゼ特性を有することが知られている。ｃｏ
ｚａｎｉｔｔｓは、Ａｎａｅｓ−ｔｈｅｓｉａ、第２９
巻、１６３〜８頁、（１９７４年）に弛緩性麻酔剤を投
与されている患者の血漿コルチゾールに対するガランタ
ミン臭化水素塩の効果を記載し、Ｃｏｚａｎ　ｉ　ｔ　
ｉ　ｓらはＡｃｔａ　　Ａｎｅｓｔｈ、　　　５ｃａｎ
ｄ、、第２４巻、１６６〜１６８頁（１９８０年）に麻
酔中に血漿ＡＣＴＨ値に対するガランタミンの影響を記
載している。これらの研究は、ガランタミンをアトロピ
ンと共に患者に投与すると、血漿コルチゾールおよび血
漿ＡＣＴＨが共に増加することを示した。

Ｉｆ’　ｙｕｃｈｅｎｏｋら（Ｃｈｅｍｉ　ｃａ　ＩＡ
ｂｓｔｒａｃｔｓ、７０．３６２９６Ｋ）は、ガランタ
ミンをウサギに静脈内注射したときの脳波のｅリズムの
状態を記載している。

Ｋｒａｕｚは、Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔ　−ｒａ
ｃｔｓ、８１，７２６１５ｚに、ガランタミンをイヌに
投与することによって、短期記憶が増進することを報告
している。

ラットのスコポラミン誘発健忘症に対するガランタミン
の拮抗作用が、Ｃｈａｐｌｙｇｉｎａらによって、Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ　　Ａｂｓｔ−ｒａｃｔｓ、８６，１１５
１５７ｚおよびＺｈｕｒｎａｌ　　Ｖｙｓｓｈｅｉ　　
Ｎｅｒｖ−ｎｏｉ　　Ｄｅｉａｔｅｌｎｏｇｔｉ　　ｉ
ｍｅｎｉＰ、Ｐａｖ　１ｏｖａ　（Ｍ’０ＳＫＶＡ）　
、第２６巻１０９１〜３頁、１９７６年に記載されてい
る。

〔発明が解決しようとする問題点〕

アルツハイマー硬化症、すなわち早老性痴呆症は病気に
罹っている当人のみならず、側にいる人々にとっても大
きな問題を起こす。病状が進行した患者の保護や世話も
社会にとって大きな出費となっている。現在のところ、
この病気に罹っている人の機能の状態を改善する有効な
手段はない。

本発明の目的は、アルツハイマー硬化症の患者の認識機
能を改善することである。

ｃ問題点を解決するための手段〕 アルツハイマー硬化症および関連の痴呆症の治療法は、
ヒトを含む哺乳類に、アルツハイマー硬化症の認識力を
増進させるのにを効な量のガランタミンあるいはその類
似化合物またはそれらの製薬上受容可能な酸付加塩を投
与することから成っている。上記分子の放射性同位体標
識した化合物も、アルツハイマー硬化症の診断試験に用
いられる。

ガランタミンは一般的には下記の構造を有する。

上記構造において、ヒドロキシがメトキシ、エトキシ、
アセチルオキシのような低級アルカノイルオキシまたは
オキシによって置換され、メトキシ基が水素、メトキシ
、エトキシまたはアセチルオキシのような低級アルカノ
イルオキシによって置換され且つ窒素原子上で置換した
メチル基が他の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基例
えばエチル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチル
メチル、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低級
アルキルフェニル〔但し、置換基はフルオロ、クロロ、
ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、１〜５
個の炭素原子を有するアミノ低級アルキルまたはアシル
アミノ、複素アリール低級アルキル（但し、複素アリー
ル基はチェニル、フリル、ピリジル、ピロリルまたはピ
ラジニルまたはシアノ基である）〕または未置換および
ハロゲン置換ベンゾイル低級アルキル（但し、置換基は
フェニル基上にある）によって置換されている類似の構
造を有する化合物および「コア」構造中の水素原子がフ
ルオロまたはクロロ基によって置換されているかまたは
ＢおよびＣ環に共通の炭素間の炭素−炭素単結合が二重
結合によって置換されている化合物も同様にガランタミ
ンに似た特性を有する。本明細書で用いる「ガランタミ
ンまたはその類似化合物」という用語は、ガランタミン
および上記１種以上の水素、メトキシ、またはメチル基
の１以上の上記の置換または単結合の二重結合による１
以上の上記の置換が行われているガランタミン誘導体を
意味する。ガランタミンの類似化合物への変換は、当業
者に周知の方法、例えばアルコールとの反応において脱
水触媒を用いることによってヒドロキシ基をアルキル基
に変換してまたはＷｉ　ｌ　ｌ　ｉ　ａｍｓ　ｏｎ反応
によりＪｏ、ｎｅｓ試薬のような好適な温和な酸化剤を
使用することによってヒドロキシ基をオキシ基に酸化し
、または０ｐｐｅｎｎａｕｅｒ反応およびエステル化に
よってヒドロキシ基を例えば無水酢酸を用いてアルカノ
イルオキシ基を形成させることによって行うことができ
る。また、これらの化合物の多くは、通常の化学的技法
によって合成することもできる。

ガランタミンまたは類似化合物はいかなる好都合な化学
的または物理的形体で投与することもできる。例えば、
これらの化合物は、それらの臭化水素塩、塩酸塩、メチ
ル硫酸塩またはメチヨーダイトとして投与することもで
きる。

ガランタミンまたは類似化合物またはその製薬上受容可
能な酸付加塩はアルツハイマー硬化症に罹っている患者
に経口的にまたは皮下あるいは静脈内注射によって、ま
たは移植したレザバーによって脳室内に投与することが
できる。究極的に有効であるよりも低投与量から始める
必要がある場合もある。

ガランタミンおよびその酸付加塩は結晶を形成する。そ
れらは一般的には室温では水に余り溶解しないので、注
射可能な組成物は通常は水性懸濁液の形状をしている。

所望ならば、製薬上受容可能な懸濁助剤を用いてもよい
。典型的には、懸濁液は１〜５０ａ＋ｇ／ｍｌ、更に一
般的には、５〜４０ａ＋ｇ／ｍｌ、例えば５〜３０ａ＋
ｇ／ｍｌまたは１０〜４０ｍｇ／　ＩＩＩＩ、典型的に
は、２０〜３０ｍｇ／ｍｌのガランタミンの濃度で用い
られる。ガランタミンまたは類似化合物を投与するとき
の典型的な投与量は、用いる化合物の精確な性状および
患者の状態によって異なる。例えば、ガランタミン自体
またはその塩による治療では、注射による典型的な投与
量は、患者によって異なり、１日当り５〜１．０００ｍ
ｇの範囲である。場合によっては、更に低投与量で、１
日当り０．５または１■程度でもよい。例えば、１０当
り０．５〜５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で数回に別けて投与
することが有効なことがある。典型的には、１０当り５
０〜３００＋ｇの投与量を体重が４０〜１００ｋｇの、
轡者に投与することができるが、適当な場合には、かか
る投与量は上記の範囲以外の体重を有する患者にも有効
な場合がある。他の場合は、１０ｍｇ程度から５００１
１ｇ程度の投与量が、上記体重範囲の患者に適当である
。

ガランタミンまたは類似化合物またはその製薬上受容可
能な酸付加塩を、例えば、水性エタノール中での水性懸
濁液または溶液としてまたは錠剤あるいはカプセルのよ
うな固体として経口的に投与することもできる。経口投
与用の懸濁液または溶液は、注射に用いたものとほぼ同
じ濃度である。

しかしながら、この薬剤を経口的に投与する場合には、
それを注射によって投与した場合よりも高い投与量を用
いることが望ましいことがある。例えば、１日当り２０
００ｍｇ以下の投与量、例えば１日当り１００〜６００
＋ｇの範囲の投与量を用いることができる。錠剤または
カプセルを調製する場合には、樟準的な錠剤またはカプ
セル製造法を用いることができる。ガランタミンまたは
その製薬」二受容可能な塩の投与量は、通常は液体の経
口投与と同じ範囲にある。所望ならば、デンプンまたは
ラクトースのような製薬上受容可能な担体をガラントミ
ン錠剤の調製に用いることもできる。

カプセルはカプセル化剤のような軟質ゼラチンを用いて
調製することもできる。所望ならば、かかるカプセルは
持効性カプセルであって、主カプセルが数時間に亙って
内容物を放出することによって患者の血流中のガランタ
ミンの水準を一定に維持するマイクロカプセルを含む形
状であってもよい。

以下の試験はヒトのアルツハイマー硬化症に対する良好
な動物のモデルを提供する。すなわち、大脳皮質下積（
Ｍｅｙｎｅｒｔの核基板）に初期〜中期アルツハイマー
硬化症に見られる大きさの程度の皮質性コリン欠損症を
生じる選択的外傷を付ける。新たな情報を学習し且つ保
持することが不能なことを含む多くの行動上の欠損がこ
の外傷を特徴付けている。これらの異常性を正常化する
ことができる薬剤は、アルツハイマー硬化症に自。

効であることが期待される。Ｈａｒｏｕｔｕ−ｎｉａｎ
、Ｖ、Ｋａｎｏｆ　　Ｐ、ＤａｖｉｓＫＬ、ｒＰｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｓ　　
ｏｆ　　ｃｈｏｌｉ　−ｎｅｒｇｉｃ−１ｅｓ　ｉｏｎ
−ｉｎｄｕｃｅｄｍｅｍｏｒｙ　　ｄｅｆｅｃｔｓ　　
ｉｎ　　ｒａｔｓＪＬｉｆｅ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第
３７巻、９４５〜９５２五、１９８５年。

以下の特定の処方はアルツハイマー硬化症の治療に用い
ることができる。

１日当り４回投与される５、１ｏおよび２５ｍｇガラン
タミン臭化水素塩を含む錠剤またはカプセルまたは等量
の一日投与二を放出する持効性製剤。

５■／ｍｌを含む非経口溶液。

５ｍｇ１５ＩＩｌ＋および２５　ｍｇ／　５　ａ＋Ｉの
濃度で利用できる経口投与用配合液。

ガランタミンは心臓の不整脈を起こすことがあることが
報告されている。かかる場合には、ガランタミンをプロ
バンチリンプロミドのような他の薬剤と併用してかかる
不整脈を制御することが望ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として治療上有効量のガランタミンあるい
   は類似化合物またはそれらの製薬上受容可能な酸付加塩
   を有するアルツハイマー硬化症および関連の痴呆症の治
   療用薬剤。 ２、ガランタミンまたはその製薬上受容可能な塩をレザ
   バーから脳室内に０．０１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の用
   量で投与することができる医薬品。