PT1651234E - Combinação de um antagonista de mglur2 e de um inibidor de ache para tratamento de perturbações neurólgicas agudas e/ou crónicas - Google Patents

Combinação de um antagonista de mglur2 e de um inibidor de ache para tratamento de perturbações neurólgicas agudas e/ou crónicas Download PDF

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PT1651234E
PT1651234E PT04741126T PT04741126T PT1651234E PT 1651234 E PT1651234 E PT 1651234E PT 04741126 T PT04741126 T PT 04741126T PT 04741126 T PT04741126 T PT 04741126T PT 1651234 E PT1651234 E PT 1651234E
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Erwin Goetschi
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Theresa Maria Ballard
Silvia Gatti Mcarthur
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Description

Descrição "COMBINAÇÃO DE UM ANTAGONISTA DE MGLUR2 E DE UM INIBIDOR DE ACHE PARA TRATAMENTO DE PERTURBAÇÕES NEUROLÓGICAS AGUDAS E/OU CRÓNICAS" A presente invenção é relativa a um método de tratamento ou de prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas, a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de acetilcolinesterase (inibidor de AChE) e um antagonista dos receptores metabotrópicos do Glutamato classe 2 (antagonista de mGluR2), à utilização de um inibidor de AChE e de um antagonista de mGluR2 na preparação de um medicamento e a "kits" compreendendo um inibidor de AChE e um antagonista de mGluR2.
Mais especificamente, a presente invenção é relativa a um método de tratamento ou de prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas compreendendo a administração de um inibidor de AChE e de um antagonista de mGluR2 a um mamífero gue dela tenha necessidade.
Ainda noutra concretização, a invenção fornece um método de tratamento ou de prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas compreendendo a administração de um inibidor de AChE e de um derivado da di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona a um mamífero que dela tenha necessidade.
Ainda noutra concretização, a invenção fornece um método de tratamento ou de prevenção de perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas compreendendo a administração, a um mamífero que dela tenha necessidade, de um inibidor de AChE e de um composto da fórmula I
I
1 em que X - é uma ligação simples ou um grupo etinodiilo; Y é -CH= ou =N-; S,! é, no caso de X ser uma ligação simples, hidrogénio, ciano, halogénio, (C1-C7) -alquilo, (C1-C7) -alcoxi, f luoro- (Cj-Ç-rl -alquilo, fluoro-(C1-C7)-alcoxi, pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, ÊCj-C?) ou fluoro-(C1-C7)-alquilo; ou é, no caso de X ser um grupo etinodiilo, fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (C1-C7)-alquilo ou fluoro-(C1-C7)-alquilo; é hidrogénio, ÇQiK*?·) -alquilo, -alquenilo, (CL-C7)- alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro- -alquilo, fluoro- fCtHS?) ou (C1-C7.)-alcoxi-(etoxi)m; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, {C1-C7)-alquilo ou (C3-C7)-cicloalquilo; é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- (C1.-C7) -alquilo, fluoro- -alcoxi, ciano, amino, (C1-C7) -alquilamino, 3 (C1-C7) "dialquilamino, C€i“€h) -alcoxi- (C1-C7) -alquilamino, hidroxi- m-m -alquilamino, - (CH2) n-C (0) -0R", - (CH2) n-C (0) -NRT'R,r/ -(CH2)n-S02-NR'R\ - (CH2)n“C(NH2)=NR", hidroxilo, (C1-C7) -alcoxi, (C1-C7)-alquiltio, (C3-C7) -cicloalquilo e (Ci-C?)-alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (Ç4-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm o significado especificado acima; ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável
Exemplos não limitativos de inibidores de AChE incluem donepezil (Aricept), rivastigmina (Exelon), metrifonato (Promem), galantamina (Reminyl), fisostigmina, tacrina (Cognex)s fordina (Huperzine A) , fenserina, citicolína (Neurox) e ganstigmina.
Numa concretização preferida, o inibidor de AChE é o donepezil (Aricept) ou um seu pro-fármaco, ou um sal ou uma forma solvatada, farmaceuticamente aceitável, do referido composto ou pro-fármaco. 0 inibidor de AChE e o antagonista mGluR2 podem ser administrados separadamente, sequencialmente ou simultaneamente. Onde o inibidor de AChE e o antagonista de mGluR2 sejam administrados simultaneamente, podem ser administrados na mesma ou em diferentes composições.
Perturbações neurológicas agudas e/ou crónicas incluem psicose, esquizofrenia, doença de Alzheimer, perturbações cognitivas e déficits de memória como deterioração cognitiva moderada, declínio cognitivo relacionado com a idade, demência vascular, doença de Parkinson, deterioração da memória associada com depressão ou ansiedade, síndrome de Down, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática e perturbação com déficit de atenção. Outras indicações tratáveis neste contexto são a função cerebral diminuída causada por operações de "bypass" ou por transplantes, baixo fluxo sanguíneo para o cérebro, lesões na medula espinhal, lesões na cabeça, hipoxia causada por gravidez, paragem cardíaca e hipoglicémia. Mais indicações tratáveis são dor aguda e crónica, coreia de Huntington, ELA (esclerose lateral amiotrófica), demência causada por SIDA, lesões oculares, retinopatia, parkinsonismo idiopático ou parkinsonismo causado por medicamentos bem como situações gue conduzam a manifestações de deficiência de glutamato, tais como, por exemplo, espasmos musculares, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, habituação à nicotina, habituação a opiáceos, ansiedade, vómitos, discinésia e depressão.
Numa concretização preferida, a perturbação neurológica aguda e/ou crónica é a doença de Alzheimer. Noutra concretização preferida, a perturbação neurológica aguda e/ou crónica é a deterioração cognitiva moderada.
Tal como utilizado aqui, um mamífero que tenha necessidade de tratamento de uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica significa um mamífero, e de preferência um homem, que sofra de, ou esteja em risco de sofrer de, uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica.
Tal como utilizados aqui, os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", etc., quando aplicados a uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica, referem-se a métodos que retardam, melhoram, reduzem ou invertem uma tal perturbação ou quaisquer sintomas associados com a referida perturbação, como afecta o indivíduo no presente, bem como a métodos que previnem a ocorrência de tal perturbação ou de quaisquer dos seus sintomas. A presente invenção é ainda relativa à utilização de um inibidor de AChE e de um antagonista de mGluR2 na produção de um medicamento para o tratamento de uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica. 0 antagonista de mGluR2 e o inibidor de AChE podem ser combinados num único medicamento ou mantidos em medicamentos separados.
Noutra concretização a presente invenção fornece uma composição que compreende um inibidor de AChE e um antagonista de mGluR2, por exemplo um derivado da di-hidro-benzo[b] 41diazepin-2-ona.
Ainda noutra concretização a presente invenção fornece uma composição que compreende um inibidor de AChE e um composto da fórmula I, tal como definido acima.
Os compostos da fórmula I podem também ser utilizados na forma dos seus pro-fármacos. Exemplos são ésteres, N-Óxidos, ésteres fosfato, ésteres de glicoamida, conjugados de glicerido, etc. Os pro-fármacos podem adicionar ao valor das substâncias activas vantagens na absorção, na farmacocinética da distribuição e do transporte para o cérebro.
Todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I são aqui abrangidas.
Excepto quando referido o contrário, os termos seguintes, utilizados na presente descrição, têm as definições que lhes são dadas a seguir. 0 termo " (C1-C7) -alquilo" refere-se a radicais hidrocarboneto saturados lineares ou ramificados com 1 a 7 átomos de carbono, de preferência com 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, etc. 0 termo " (C2-C,) -alquenilo" refere-se a radicais hidrocarboneto insaturados lineares ou ramificados com 2 a 7 átomos de carbono, de preferência com 2 a 4 átomos de carbono, tal como etenilo ou propenilo. 0 termo " <Cr-C7) -alcoxi" refere-se a um radical ~ alquilo, com o mesmo significado da definição anterior, ligado via um átomo de oxigénio. Exemplos de radicais " {C1-C7)-alcoxi" incluem metoxi, etoxi, isopropoxi, etc. 0 termo "halogénio" abrange flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo'fluoro- (Ci-C7)-alquilo" significa um radical (Ci— C7)-alquilo em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor, por exemplo trifluorometilo. Em conformidade o termo "fluoro-(Ci-C7)-alcoxi" representa um radical (C1-C7)-alcoxi, tal como definido anteriormente, em que um ou mais átomos de hidrogénio foram substituídos por flúor. (m é 1, 2, 3 ou 4) representa um radical (C1-C7)-alcoxi com o significado da definição anterior ligado via 1 a 4 grupos -CH2-CH2-0-, por exemplo 2-metoxi-etoxi. 0 termo "(C3-C7)-cicloalquilo" significa um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo. 0 termo "alquiltio" representa um radical -alquilo com 0 significado da definição acima ligado via um átomo de enxofre, por exemplo metilsulfanilo.
Deve entender-se que os radicais acima referidos poderão possuir substituintes, por exemplo alquilo, com 0 significado de poderá ser não substituído ou substituído com OH; alcoxi com o significado de R" poderá ser não substituído ou substituído com cicloalquilo, por exemplo com ciclopropilo, ou com alcoxi, por exemplo metoxi. "Carbamoiloxi" significa o grupo -0-C0-NH2. A expressão "heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto" significa um grupo heteroarilo de seis membros seleccionado do grupo consistindo em piridina, piridazina, pirimidina, pirazina e triazina. "N-óxido de piridina" ou "1-Óxido de piridina" significa um composto com a fórmula:
0 termo "sal de adição farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal derivado de um ácido ou de uma base orgânico ou inorgânico.
Numa concretização a composição compreende um composto da fórmula I em que X é uma liqação simples.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que R* é hidrogénio, halogénio, por exemplo Cl ou F, (C1-C7) -alquilo, por exemplo CH3, f luoro-(Ci-C,) -alcoxi, por exemplo OCF3 ou OÇH2CF3, pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com halogénio, por exemplo fluorofenilo, por exemplo 2-fluorofenilo ou 4-fluorofenilo. Numa outra característica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que K* é halogénio, por exemplo Cl ou F, f luoro- (C1-C7) -alquilo, por exemplo CF3, fluoro-CCi^) -alcoxi, por exemplo OCF3, ou fenilo, que é substituído com halogénio, por exemplo fluorofenilo, por exemplo 2-fluorofenilo.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que R^ é hidrogénio, (<&**€?) por exemplo CH3, CH2OH, CH2CH3 ou CH2CH2CH3, -alquenilo, por exemplo etenilo, por exemplo OCH3, OCH2CH3/ OCH2-ciclopropil ou OCH2CH2OCH3, halogénio, por exemplo
Cl. m' F#· ££ΐ*Μ~|€|“€τΙ^Ι<ρ11ο# , ·:»χ#ι^. CF*» Qwra* CC^C·?)- alcoxi, por exemplo QCH2CF3, (C3-C7)-cicloalquilo, por exemplo ciclopropilo, pirrolidinilo, por exemplo pirrolidin-l-ilo, morfolinilo, por exemplo morfolin-4-ilo, ou-NR'R", em que R'e R" são cada um independentemente hidrogénio ou (C1-C7) -alquilo, por exemplo metilo, -propilo ou butilo, por exemplo .N(CH3) 2r NHCH2CH(CH3)2, N(CH3)CH2CH(CH3}2, N(CH3)CH(CH3)2 ou N(CH3)CH2CH2CH3. Numa outra característica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que E<: é hidrogénio, (C1-C7) -alquilo, por exemplo CH3 ou CH2CH3, tCsrCiípor .exemplo OCH3, OCH2CH3 ou OCH2“-ciclopropil, halogénio, por exemplo Cl, fluoro-(C1-C7) -alquilo, por exemplo CF3, fluoro-(Ci-C7)-alcoxi, por exemplo 0CH2CF3, ou -NR'R", em que R' e R" são (C1-C7) -alquilo, por exemplo metilo, por exemplo N(CH3)2.
Numa outra característica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que é piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, [1,2,4]triazinilo ou um N-óxido de piridina, por exemplo 1-oxi-piridinilo, que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados de entre 0 grupo consistindo em halogénio, fluoro-(C1-C7) -alcoxi, ciano, amino, (C1-C7) -alquilamino, - dialquilamino, (C1-C7) -alcoxi- CCiHC-f) -alquilamino, hidroxi- C7) -alquilamino, - (CH2)a-C (O)-OR", -{CH2).-C (0)-NR'R", -(CH2)n-S02-NR'R", - (CH2)l-C (NH2)“NRm, hidroxilo, (C1-C7)(C1-C7) -alquiltio, (C3-C7)-cicloalquilo, e (C1-C7) -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm os significados especificados acima.
Exemplos de piridinilo são piridin-2-ilo, 6-metilpiridin-2-ilo, piridin-3-ilo, 6-cianopiridin-3-ilo, 6-aminopiridin-3-ilo, 2,6-dimetilaminopiridin-3-ilo, 6-metoxipiridin-3-ilo, 6- ciclopropilpiridin-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-metilpiridin- § dimetilpiridin-3-ilo, 2-etilpiridin-3-ilo, 6-etilpiridin-3-ilo, 4-metil-6-etilpiridin-3-ilo, 6-isopropilpiridin-3-ilo, 2-isopropilpiridin-3-ilo, 4-metil-6-ciclopropilpiridin-3-ilo, piridin-4ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-etilpiridin-4-ilo, 2- isopropilpiridin-4-ilo, 2-isobutilpiridin-4-ilo, 2- hidroximetilpiridin-4-ilo, 2-hidroximetil-6-metilpiridin-4-ilo, 2-trifluorometilpiridin-4-ilo, 2,3-dimetilpiridin-4-ilo, 2,6-dimetilpiridin-4-ilo, 3,6-dimetilpirídin-4~ilo, 2-etil-6-metilpiridin-4-ilo, 3-etil-6-metilpiridin-4-ilo, 2-cianopiridin-4-ilo, 2-ciclopropilpiridin-4-ilo, 2-ciclopentilpiridin-4-ilo, 2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-ilo, 2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo, 2-pírrolidín-l“il-piridin-4“ilo, 2-[(isobutil-metil-amino)-metil]-pirídin-4-ilo, 2-[{metil-propil-amino)-metil]-piridin-4-ilo, 2-ciclopropilaminometil-piridin-4-ilo, 2-pirrolidin-l-ilmetil-piridin-4-ilo, 2-azetidin-l-ilmetil-piridin-4-ilo, 2-mtOK Imitil -eiridia 4 - ild>
Exemplos de piridazinilo são piridazin-3-ilo, 6-metil-piridazin-3-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-il0 e piridazin-4-ilo.
Exemplos de pirimidinilo são pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 6-metilpirimidin-4-ilo, 2-amino-6-metilpirimidin-4-ilo, 2-metilamino-6-metilpirimidin-4-ilo, 2- dimetilamino-6-metilpirimidin-4-ilo, 2-hidroxietilamino-6- metilpirimidin-4-ilo, 2-(2-metoxí-etílamino)-g-metíl-pirimidin- 4-ilo, S "\i -ssét i 1-pi w-'i :lss f 6- aminopirimidin-4-ilo, 6-metilaminopirimidin-4-ilo, 6-dimetilaminopirimidin-4-ilo, 6- .(2-metoxietil-amino·) -pirímidin-4-iio e pirimidin-5-ilo.
Exemplos de pirazinílo são pirazin-2-ilo e 6-metil-pirazin-2-ilo.
Exemplos de [i, 2,4] triazinilo são [i;, 2, 4] tríazin-3-ilo, 5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]triazin-6-ilo e [1,2,4]triazin-6-ilo.
Exemplos de N-óxido de piridina sâo 1-oxi-piridinilo, por exemplo l-oki-piridin-3-ilo, l-oxi-piridin-4-ilo, 2-metil-l-oxi-piridin-4-ilo, 2-hidroximetil-l-oxi-piridin-4-ilo e 2,6-dimetil-l-oxi-piridin-4-ilo.
Numa outra caracteristica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que S*5 é piridinilo ou pirimidinilo, que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados de entre o grupo consistindo em halogénio, fluoro- (Ci~C7) -alcoxi, ciano, amino, - alquilamino, (Ci-C7) -dialquilamino, (Ci“C7) -alcoxi- - alquilamino, hidroxi-(Ci-C7) -alquilamino, - (CH2)e“C (0)-0R"f -nr'r", - (CH2)s-sDâ-ift· r\ - (ch2)&»€ cnh2) =nr«, hidroxilo, (C1-C7) -alcoxi, -alquiltio, (C3-C7) -cicloalquilp e (Ci—C7}-alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1- ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R' e R" têm 0 significado especificado acima. Ainda numa outra caracteristica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados de (C3-C7) -cicloalquilo e (£i~€?} -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R' e R" têm o significado especificado acima. Ainda numa outra caracteristica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados de (C3-C7)-cicloalquilo e (Ci-C7)-alquilo, que é não substituído ou substituído com flúor ou hidroxilo. Ainda numa outra característica a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que R's é piridin-3-ilo, 6-ciclopropilpiridin-3“ ilo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridin-4-ilo, 2-etilpiridin-4-ilo, 2-hidroximetilpiridin-4-ilo, 2,6-dimetilpiridin-4-ilo, 2-etil-6- , metilpiridin-4-ilo ou 6-metilpiridin-4-ilo.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH= ou =N-; é hidrogénio, ciano, halogénio, (C1-C7) -alquilo, (Ci~ C7)-alcoxi, fluoro-(C1-C7)-alquilo, fluoro-(C1-C7)-alcoxi, pirrol-1-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (Οχ—C7) -alquilo ou f luoro-(Ci-C7)-alquilo; 1* é hidrogénio, (C1-C7) -alquilo, (C2-C7) -alquenilo, (C1-C7) halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro-(Ci—C7() -alquilo, fluoro-(C:-C,) -alcoxi, ou - alcoxi-(etoxi),; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, (C1-C7)-alquilo ou v&rv-S·?·)-cicloalquilo; e i3 é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- í%-Od -alquilo, fluoro-J -alcoxi, ciano, amino, (Ci— C7)-alquilamino, (Cx—C7) -dialquilamino, (C1-C7) -alcoxi- (C1-C7) - alquilamino, hidroxi- (C1-C7) -alquilamino, - (CH2.}n“C(0)-0R", (CHa^-CHO-NR-R”, - (CH2)n-S02-NR'R", - (CH2) n-C (NH2) =NR", hidroxilo, {C1-C7) -alcoxi, (C1-C7)-alqúiltio, (C3-C7)-cicloalquilo e (C1-C7)-alquilo·, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm 0 significado especificado acima.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é =N-; R1 é hidrogénio, ciano, halogénio, (C1-.C7) -alquilo, (C1-C7) -alcoxi, 12 fluoro- -alquilo, f luoro- “Mcoxi* p i o - o ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, fOr*0?) -alquilo ou fluoro-(C1-C7) -alquilo; R8 é hidrogénio, (Ci-C7) -alquilo, (Cz-C,)-alquenilo, (€r<«y -alcoxi, halogénio, -NR'R", pirroidin-1-10 piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro-(Ci-C7)-alquilo, fluoro- COr»C·^ -alcoxi, ou (Cq-C?)-alcoxi-(etoxi)m; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, $Cr-C7) -alquilo ou (C3-C7) -cicloalquilo; e R:s é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, f luoro-(Cq-C7) -alquilo, fluoro- -alcoxi, ciano, ammo, (Ci-C7) -alquilamino, (C1-C7) -dialquilamino, -alcoxi- (C1-C7) -alquilamino, hidroxi-íGi-C^} -alquilamino, - (CH2)n-C (0)-0R", - (CH2)n-C(0)-NR'R", - (CH2)n-S02-NR'R", - (CH2}n-C(NH2)=NR", hidroxilo, (Ci-C7) -alcoxi, ((R-C-d -cicloalquilo e (Çj-C-j;-alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (Ci-C,)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm o significado especificado acima.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é =N-; R1 é halogénio, ÍCiHàr) ^alquilo, -alcoxi, fluoro-(C1-C7) - alquilo, ou fenilo, que é substituído com halogénio; R" e hidrogénio, çCvHlfl -alquilo, CÇ|-€?| -alcoxi, halogénio, -NR'R", fluoro-(Ci-C7)-alquilo, fluoro-(C1-C7)-alcoxi, em que R' e R" são cada um independentemente (Ci-C7)-alquilo; e B? é piridinilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de fCHS?) que é não substituído ou substituído com hidroxilo; e R' e R" têm 0 significado especificado acima.
Numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é =N-; k1 é R2 é (CrOt) - alquilo; e R3 é piridinilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados de (Ci-C7) -alquilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo; e R' e R" têm o significado especificado acima.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é =N-; R* é halogénio, ξ€'ι;*€?)-alquilo, -alcoxi, fluoro-{Ci-C7) -alquilo, ou fenilo, que é substituído com halogénio; Bi é hidrogénio, (Ci-C7)-alquilo, (Ci-C7)-alcoxi, halogénio, -NR’R", f luoro- -alquilo, f luor o- (C1-C7) t em que R' e R" são cada um independentemente {Cq-C·?) -alquilo; e R;> é piridinilo que é não substituído ou substituído com {Ci-C7)-alquilo.
Numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é =N-; R* é f luoro-(Ci-C7)-alquilo; R2 é (Ci-C7)-alquilo; e B.3 é piridinilo que é não substituído ou substituído com (C7-C7)-alquilo. Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y is =N-; Ri é CF3; R2 é CH3; e R3 é piridin-3-ílo, piridin-4-ilo, 2-metilpiridín-4-ilo ou 2,6-dímetílpirídín-4-ilo.
Numa concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; .· <· R* é hidrogénio, ciano, halogénio, ÍCíH2*jj -alquilo-, (C1-C7) - alcoxi, fluoro-(Ci-C7)-alquilo, fluoro-(Ci-C7)-alcoxi, pirrol-1-íia ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (Crv€?) -alquilo ou f luoro-(C1-C7) -alquilo; R2 é hidrogénio, -alquilo, -alquenilo, (C1-C7) -alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro-(Ci”€?) -alquilo, f luoro-£C*“€$S ou {C1-C7) - alcoxi-(etoxi),; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, (Ci—c7) -alquilo ou - cicloalquilo; e R3 é um heterociclo aromático de seis membros 'contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de-piridlna, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro- -alquilo, fluoro- (C1-C7) -alcoxi, ciano, amino, (Ci~ C7)-alquilamino, (C1-C7) -dialquilamino/ -alcoxi- - alquilamino, hidroxi--alquilamino, - n-C(0)-0R", (CH2)K~€(0)-NR’R", - (CH2) n-S02-NR' R", - (CH2) a»C (NH2) =NR", hidroxilo, {C1-C7) -alcoxi, -alquiltio, (C3-C7) -cicloalquilo e -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, - NR'R", hidroxilo, (C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-1-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm 0 significado especificado acima.
Numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; P,! é halogénio, (C1-C7)-alquilo, (C1-C7)-alcoxi, fluoro-(C1-C7)-alquilo, ou fenilo, que é substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio; Bó é hidrogénio, (C1-C7) -alquilo, (C1-C7)-alcoxi, halogénio, -NR'R", fluoro--alquilo, fluoro-(C1-C7) -alcoxi, em que R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, (C1-C7)-alquilo; e l3 é uns heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro-(C3.-C7) -alquilo, fluoro-(C1-C7)-alcoxi, ciano, amino, (C1-C7)-alquilamino, -dialquilamino, (C1-C7) -alcoxi- ÍCi-Cf) -alquilamino, hidroxi-(Ci-C7)-alquilamino, - (CH2),-C (O)-OR", - (CH2)n-C(0)-NR'R", -{CH2)n-S02-NR,R", - (CH2)n-C(NH2}-NR\ hidroxilo, (Ci-C7) -alcoxi, -alquiltio, (C3-C7) -cicloalquilo e -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ílo, ciano ou carbamoíloxí, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm o significado especificado acima.
Numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=q R é hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-C7)-alquilo, -alcoxi, fluoro-(C1-C7) -alquilo, fluoro- (C1-C7) - alcoxi, p r o 1 - 0 ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (C1-C7) -alquilo ou fluoro-(C1-C7) -alquilo; R£ é hidrogénio, (C1-C7) -alquilo, (C2~C7) -alquenilo, (Ci— C7)-alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro--alquilo, fluoro- (Cj—C7) -alcoxi, ou (C1-C7) -alcoxi-(etoxi)m; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, ('0H3·?! -alquilo ou (C3-C7) -cicloalquilo; e iR:S é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro-fÇ;.,-alquilo, fluoro- -alcoxi, ciano, amino, (C1-C7) -alquilamino, (Ci-C,) -dialquilamino, -alcoxi- (C1-C7) -alquilamino, hidroxi- (C1-C7) -alquilamino, - n-C (O)-OR", - (CH2) n_C (0)-NR'Rn, -alcoxi, - - (CH2),-C (NH2) =NR", hidroxilo, -alquiltio, (C3-C7)e -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, {C1-C7)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ílo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm o significado especificado acima.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; R* é hidrogénio, ciano, halogénio, (C1-C7)-alquilo, -alcoxi, fluoro-(C1-C7) -alquilo, fluoro-(C1-C7) - alcoxi, pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (Ci-C7) -alquilo ou fluoro-g0jH2f| -alquilo; R2 é hidrogénio, (Ci“C7) -alquilo, (C2-C7)-alquenilo, (Ci-C7)-alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo,, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro- (Ci-C7) -alquilo, fluoro-{C1-C7)-alcoxi, ou (C1-C7) -alcoxi- (etoxi)m? em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, (C1-C7)-alquilo ou (C3—Ç7) — cicloalquilo; e R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em (C3-C7)-cicloalquilo e (Ci~ C7)-alquilo, ípé é não substituído ou substituído com hidroxilo.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; R1 é halogénio, (Ci~C7) -alquilo, alcoxi, fluoro-(C1-C7)-alquilo, ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio; Ri é hidrogénio, (Ci-Cj)-alquilo, (C2-C7) -alquenilo, (C1-C7)-alcoxi, halogénio, -NR'R", pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro-(Ci-C7)-alquilo, fluoro- (Ci-C7) -alcoxi, ou (Ci-C7) -alcoxi- (etoxi)m; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, -alquilo ou (C3-C7) -cicloalquilo; e R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em (C3-C,)-cicloalquilo e (C4-C7) -alquilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; é hidrogénio, ciano, halogénio, (Cr~Oy)·-alquilo, (C1-C7) fluoro- -alquilo, fluoro-(C1-C7)- alcoxi, pirrol-l-ilo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em "halogénio, {Ci~C7) -alquilo ou fluoro-- alquilo; R2 é hidrogénio, ívr-vv; -alquilo, (C1-C7) -alcoxi, halogénio, -NR'Rn, fluoro- (C1-C7) -alquilo, f luoro-(C1-C7) -alcoxi; em que R' e R" são cada um independentemente hidrogénio, (Ci-C,) -alquilo ou tÇs-Cff *“CÍ e R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em (C3-C7) — cicloalquilo e (C1-C7) -alquilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; Pr é halogénio, -alquilo, (C1-C7) - alcoxi, fluoro-tCb^víJ-alquilo, fluoro- (C1-C7) -alcoxi, ou fenilo, que é substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio; R2 é hidrogénio, (C1-C7)-alquilo, (C1-C7)-alcoxi, halogénio, -NR'R", fluoro-(C1-C7) -alquilo, fluoro- (C1-C7) -alcoxi; em que R' e R" são cada um independentemente -alquilo; e R3 é piridinilo ou pirimidinilo que são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em (C3-C7)-cicloalquilo e {C1-C7) -alquilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo.
Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; R‘ é Cl ou F, CH3, CF3, OCF3, ou fenilo, que é substituído com flúor; I-C é hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilmetoxi, metoxietoxi, Cl, N(CH3)^# CF3, OCH2CF3; e R3 é piridinilo ou pirimidinilo que é não substituído ou substituído com um ou dois.substituintes seleccionados do grupo consistindo em ciclopropilo, etilo e metilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo. Ainda numa outra concretização a composição da invenção compreende um composto da fórmula I em que X é uma ligação simples; Y é -CH=; R1 é Cl ou F, CH3, CF3, OCF3,' ou fenilo, que é substituído com flúor; R2 'é hidrogénio, metilo, etilo, ciclopropilmetoxi, metoxietoxi, Cl, CF3, OCH2CF3; e é pirimidinilo ou piridinilo que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em etilo e metilo, que é não substituído ou substituído com hidroxilo.
Numa concretização a composição compreende um composto da fórmula I seleccionado de: benzo[b] [l,4]diazepin-2-ona, |"3- , 3~ di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4 - {3-pir Mld-· 3-il-feuí 1.} --7-: (2,2,2-trÍf inoxo^t-o-Ki}-I, 3-· ui-Melro·-· benzo[b][1,41diazepin-2-ona, 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7,8-úi-::ioro-4~ {3~plXddin--3--il-f«bi.X J -1,3-ci -;vi,dro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, §;·-^ρ|:#0·"4·" ) "1, 3-dí.hidra- benzo[b] [I, 4]diazepin-2-ona, 7 ,rl -diol010-4 ~ 13-p i-Mnil) -1,3-di-Máro™ benzo[b] i .1,4]diazepin-2-ona, S-cloroM (3--piridin-3-iX:-":f«bXl.} 3-di-Bidío- benzo [b] [.X* 41 diazepin-2-ona, 3·"0ΐ0Χ:0-4·- (X 3-di-Mdr®-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, I3~ ] MMilX] M ,· 3-"dÍMidm~ benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 8-«Ípjq--4~-I3“ CI“S®t:i:I“pírÍdÍS“3-iXj -1«τι11-1 benzo[b][1,41 diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-di-hidro-benzofb][1,4]diazepin-2-ona, 7, 8-dicloro-4- [3- (2-metil-piridin-4-il)-fenii] _i, 3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin- 2-ona, benzo[b][1, 4]diazepin-2-ona, 8-fluoro-4-[3- (2-metil-piridin-4-il)-fenil]~l,3-di-hidro- benzo[b][1Λ41 diazepin-2-ona, di-hidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona, didro-beni;:d;|bj 11:í: -4:jjdd-Év^^pi.n·"'cS^ -i,3-"áiH*dd£Si~ benzo[b][I, 4]diazepin-2-ona, I líiarb^t 11-X f 3-~di~ hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1, 4]diazepin-2-ona, benzo[b] [1, 41diazepin-2-ona, m t:x;il:lucrcBerii-l, 3--<iÍ-hÍdi'Çí'"l3-§riS!íí [hj [:1, 4 .i dia.:^pin--2-com; benzo [b] [l.f 4]diazepin-2-ona, 4™ífiatiÍ-"4^ {3"-piridira-4:wíl~fen,il.H7“trIfisoroMetIl!*l.í'3!“'di'»-M4.«'d*' benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7- o: i oro--4- p“|ola:Ml a"-4“il--:fenÍl j - 8~ 1 r 1 f I -::<>r c--v et. i 1 -1 ( 3-ái-hldm·" benzo [b] [1., 4]diazepin-2-ona, 7 -a':eti7-íl·-1\!-"· ::7 --:::507 01--015:::.4.1^---4 -1.1!: -fmilj -§--tx441aoro:^t 11:--1., 3-di [b J j 1,41 o:: eiapinv-l-on;:, 4·· [1- Í 3 41.1-· P1?:' i-di o.- 4 - Ui:- f *1;,. 1 ] - B --t.:: U: Ido:·: ano 111 -1, 3~ dl · hidro-benzo[b] p.,4]diazepin-2-ona, 7'''dimatiIas!Í®c:“-4“T3« (t“^otll™piiidiíi-~'4~iX) -f-enilj “8~ txif laòrbt:a:til'-i í l-di--.didio-bsnr:© f.b| ;[1 .- 4 ; di-aaapie-P-o·^, 4- [3- (2f :S“diaetÍl™pirÍdin-"4-41} ~fan.il] --7 Inoróme-til* 1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4- [3- i2f €-di:sst11 ™piridin-4-1.1} -fenil] -B--i:rif lusaonistiX--l? 3-dihidro-benzo [b] [Ij. 4 ] diazepin-2-ona, 7“gld:rç--4 1,3-di-hidro-benzo[b][1, 4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-l,· 3-di-hídro-benzo [b] [b,· 4]diazepin-2-ona, 4-- t i-rl, 6-$í»til-pí .aMinM- -il) -ionl 11 - 7 slmi- B ~t,rlí Itioromedi; 1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 4 -- [ 3“ i 2-ãt sindir:-·«-!is - fenil) -7-r::.-s~ 11 -B-f r i f.1·,»row?,: 11 -1,,3- di-hidro-benzo[b] [Xf 4]diazepin-2-ona, 4“ [3-18-ά1.9:1ορ£·όρ11·-ρϊ.£ΐ<^ίη-3“·ιΙ ? ·· fonii] »S»txíildoòromotiX~ 1 * I-diH^dfce-beaío[bl |1,4! dis®spiíi-l-e^af 7^afcil-i~!d“pítí;dia-3~il-fssil^S^tr.if.lTaorí3^til”l/.l”’di*l4idrp-benzo[b] [Xf4]diazepin-2-ona, - Í 3--pi r idiò --·3-11-foi 11) ··«fr»**!* Iuwe#»ti 1--X > 3--d.i-hid.ro benzo[b][1,41diazepin-2-ona, benzo[b] jL,4]diazepin-2-ona, "? ·· o 1 clop x opl iíU:-atoro.-----4-- fi- {2 t i. ο-poriaio.-4-11; -fò:ul i -i-·
Lrliloc-.ro^itil-: 13-d;l-bidro-~bo&so[b| [1,41 d:U*<?pj n-z-cro;, 7-otII“4·-- [3-·-:X-0:.:00.:,1. -ρ:ιr 1 ::ii· =-4-4..1 i -fon.il} --8:--t.ri fluo roseo 1i--1,3--di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-1, :oo il, €-"di4mti.l~piri:din-----4-----iÍlií -ioMl ] 3-di-hidro-benzo[b] [1, 4]diazepin-2-ona, oil,- 2-4: ..ilooroirêtil· 4“ p- (2~«tí1~ê-«til-^iridin-4-il| -f«ail3 trifldorodíhtil-l, l-di-iidro-fc ’· ; b| 11,4 ] diâlopio-ã-QSa, Í“l3- |2-™h^idrc«:.í.m^l.il-pÍ-bMi.s.-4”í.l} ttifl^orometil-1.,3 -di--783.7140-11010 [b] [ 1 ? i ] diορορin-z-oo.! 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-di- hidro-benzo [b] [X, 4] diazepin-2-ona, g- {2-fluor:>-fsnÍl}-i--- {3-pirid:iP:-4"-il-f imilj -1,3-dl;-Md.ro benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, B- p-flixorç^-fonil) -4- [ J-pirldíd-3-il-----feoil} -i,f 8-d i-h.:.doo-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3- (2-metil-piridin-4-ll)-fenil] -1, 3-di-hidro-benzo[b] [lt> 4] diazepin-2-ona 4- [3- ; 2 -o.o 1 iI.··-pi1 d 1 n--1--οX 5 -íòoil] ----1--10:1:1110,0014010¾ 3-dl~ hidro-benzo[b] [If 4]diazepin-2-ona benzo [b] ÍX> 41diazepin-2-ona, benzo[b][1> 41 diazepin-2-ona, (^tIl-^rOTÍl^BÉ9ÍRo) -4- ^"plragisi-2”ll-fsnsii -Ιο© ii Xdòsm^t :,i-:. , h-dí--lxiám--m::sZ<) [b] u,· 4 benzo[b][1»4]diazepin-2-ona, 7- metil·····*····· ^:r^piridax.in~4---i:“f«nil i -S-iri Γ noxcjne';:!!"·-·^^'"' Itidxo-b^ni©{hl il;í 43dio^ 8- i8~fl^©rb“fsnil) -4* í 3“pi^iíS:i<iliv™5-lI“'fsBil $ -t ? 3-di-Msm- benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 4- [3- ÇSV^t:ll-pir4mMi^4«íl j ·> n il j -|^^1Ι1:^^:0^·^λΙ“Ιν3"^·* hidro-benzo[b][1* 4]diazepin-2-ona benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, e 7 •••©írr.U. ·-«··· (27 [.2r4*«-il') -3·'^©1^·©ηχί::©ήν ·1··1^ 1, 3-dí-hidro-benzo[b] [l:í 4]diazepin-2-ona.
Numa outra concretização a composição da presente invenção compreende um composto da fórmula I seleccionado de: 7-áiímt íl.a?Kin©“4>- P-p jí b··· -8 - irlf litò*ae»fc i 1-113-&£- hidro-benzo [b] [X.f 4 ] diazepin-2-ona, 7 -disgfê tilmiob- i -1 %±pí bidin- 4-11 -£# ail 5- f*r 4 ti fMftXAtt* l -1,3'*$$.* hidro-benzo[b][1>4]diazepin-2-ona, 4- {3-dí-Mdro'« benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, Ι-·ρ1&Γ©“4“· (3-pirídi^4~il-f$MXl - Uj-dihl prócer, zc [b] [X,4]diazepin-2-ona, 4 - ~ δ -· tx 11 1., 3^~Mdrô- benzo[b][l} 41diazepin-2-ona, 4- (3-piridin-3-il-fenil)-7- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -8-trifluorometil-lf 3-di-hidro-benzo[b] [ X,4]diazepin-2-ona, ’ , 3-diHdiám···· benzo[b][1>4]diazepin-2-ona, 12 ~metil'“pi:r.ldíh-4.-.Í3· Hddhi í j 3- di-hidro-benzo[b] [l.f 4] diazepin-2-ona, benzo [b] ;!:í 41 diazepin-2-ona, S~c3[òro-7 Hí»tiX“4“ |3-pixidiâ-4-ll-fèMl )~lt 3-dl-hisi r<a-benzo[b] [1F 41diazepin-2-ona, f , 3~€1-Márõ- benzo[b][1,41diazepin-2-ona, benzo [b] p*. 41diazepin- 2-ona, 8- (2-fluoro-fenil)-4- [3- (2-metil-piridin-4-il)-fenil] -1,3-di-hidro-benzo [b] [lf 4]diazepin-2-ona, 8" c: 1 or e-7 - j::í? t U - 4 - [ .3 -ί Ή'όίάΐ j-1, 3~dl'P td.ro-benzo [b] [1,- 4] diazepin-2-ona, ? --síaí: 11-4- i 5“ di-hidro-benzo[b][1, 4]diazepin-2-ona, 4- p{2-í:ms t i l-pirldíd-4 » 11)~ f«a£l ] - 811~ 1*3 hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, di-hidro-benzotb][!>4]diazepin-2-ona, 8-fl^ro-4- [3-:p*®tiÍ“pirÍd:Íd- t”ilj -fPldlj - X,· 3-dl-hi.drp·'· benzo [b] [;X;i(. 4 ] diazepin-2-ona, g-íílí?rss™4w [3- í-ítesdl] PPrlfXy.o.c omite IIP f 3. di-hidro-benzo[b] [P4]diazepin-2-ona, S-clonoP- |3“ 5 ~3:-«^Ι·Ρ.Ρ-<1·Ρ hidro-benzo[b] [l.f 4]diazepin-2-ona,
4- í.3- p, €--dlsi5til-pi4idin-4-il 5 -fssill P -«tíiP™ tsií iu-ortemiteiP 1.3- dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, d--p- [2,. hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 1“ C3·-'- (2:f --1---.404:. 3.·-3--t r 1 te I.Ov.rcmete 1I- lli-diMárD-bssfô^a [te; i l, 4] di,3zepr:rte---i---or:«, n:"-clce:oP- p- [2 „ 1 -drcmte..;. .1.-p 1 r i-d P -4-11.! -":; mii] - § -cri f l 0roimt il- 1.3- di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-íl)-fenil]-1, 3-di-hidro- benzo[b] [1,41 diazepin-2-ona, 4 — [ 3 —(2,6-dimetíl-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [te] [lf 4]diazepin-2-ona. 4-p-12.iT te--áircei 1 1 -plr 1 dl0.- 4 -115 --ftenllj 1.3- di-hidro-benzo[b] [1, 4] diazepin-2-ona, 4-P~- P-itii-piridPPP :.} -Pernil] -íPomi^mPl-P , 3~ di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4- p- [6-cdeIoprcpi.l-»piciteÍB-3-i:Ite"-fdnil,] -:S-"tri.fl.pãrdí5::dtIl-l#3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 1 -4 - £ 3--"p-i P P.O'-4f eni 1 j - SPrií 100bofííite11.-1., 3-ai-Mdro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, ppíridimPPJPitePlpl-PP^ 3-dl-teitero- benzo[b][lf4]diazepin-2-ona, í-ucoxi-l·- 3~d.i-Mdr0- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-13- j 3-ái- hidro-benzo[b]jl>4]diazepin-2-ona triílu.yrdfôiístil ·· 1 ,3~di-Mdra“fo«nzo (fcj di-hidro-benzo[b] [X., 4] diazepin-2-ona, 1.3- di-hidro-benzo[b] (¾4]diazepin-2-ona, 4"· 13- · 2-0t 11 -4-met11 -piridin - 4 -- i 1 ] -£0 ni i ] trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, I™ [3~ (2^iár0xii8ètll-pIri4in-4- il} tH-fIaôsasétil»l-f 3-41-hid.rs-bfâ.so [bj r.i;: 4] di^^sspiív-2-^i 4 ~ 12 f 3v Ibipiritf 1ώ1 , 3*2í benzo[b][1, 41 diazepin-2-ona, ?~ag£iM~ {%5 «feil- [2,41 j Kr>; rididiM-ill ~®~zrlf%mz€imtiX~ 1.3- di-hidro-benzo[b][I,4]diazepin-2-ona, e hidro-benzo[b] [1,- 4]diazepin-2-ona.
Numa concretização a presente invenção compreende 4— [3— {l:x S-áim«tii-“-piridin"4-''iÍ} 3- di-hidro-benzo[b] [lo4]diazepin-2-ona e hidrocloreto de donepezil.
Os compostos da fórmula geral I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos de acordo com um processo, que compreende reagir um composto da fórmula II com um composto da fórmula IV ou IVa
Vâ.) m
V R*
em que R é etilo ou butilo, para se obter um composto da fórmula III
que é submetido subsequentemente a desprotecção do grupo amino e a ciclização, e, se desejado, a conversão num sal de adição a um ácido farmaceuticamente aceitável.
Em maior detalhe, de acordo com o Esquema A, os compostos da fórmula geral I, em que X, Y, R1, E* e R3 são como descritos acima, podem ser preparados a partir de compostos da fórmula geral II via uma sequência de acilação - desprotecção ciclização:
Esquema A
Fazendo reagir compostos da fórmula geral II com uma dioxinona IV, em que Y e R3 são como descritos acima, num solvente inerte, tal como tolueno ou xileno a temperaturas elevadas, de preferência entre 80°C e 160°C, obtêm-se compostos da fórmula geral III.
Alternativamente, os compostos da fórmula geral III podem também ser preparados, por exemplo, por reacção de um composto da fórmula geral II com um β-cetoéster (fórmula geral IVa), em que Y e R3 são como descritos acima, utilizando as mesmas condições como descrito para a reacção com as dioxinonas.
Depois, clivando o grupo protector BOC (terc-butoxicarbonilo) em compostos da fórmula geral III com ciclização concomitante do composto desprotegido obtêm-se os desejados compostos da fórmula geral I. Alternativamente, em vez do grupo BOC, pode utilizar-se qualquer outro grupo protector de amino, adequado, tal como por exemplo Fmoc (9-fluorenilmetoxicarbonilo) ou benziloxicarbonilo (Z) . 0 passo de desprotecção-ciclização pode ser conduzido, tratando os compostos da fórmula geral III, por exemplo, com um ácido de Bronsted tal como ácido trifluoroacético (TFA) num solvente inerte tal como diclorometano (DCM). A reacção é conduzida de preferência a temperaturas entre 0°C e 50°C. Pode ser vantajoso usar também anisole ou 1,3-dimetoxibenzeno como "scavenger" de carbocatiões na mistura reaccional.
Esquema B ÈfcíííSSSs por (processo gStSiSl ff):
Compostos da fórmula geral II, em que R R* e X são como descritos acima, podem ser preparados de acordo com o Esquema B, por redução do grupo nitro, em compostos da fórmula geral Via, para o grupo amino. A redução pode por exemplo ser conduzida utilizando hidrogénio gás na presença de um catalisador adequado como por exemplo Níquel de Raney ou Paládio em carvão. Outro método de redução possível é utilizar cloreto estanoso (II) em etanol a temperaturas entre 70°C e 80°C (tal como descrito em Tetrahedron Lett. 25: 839 (1984)), ou alternativamente em solventes apróticos polares, como DMF, DMA ou NMP, etc., opcionalmente na presença de bases, como por exemplo piridina ou trietilamina, etc., a temperaturas entre 0°C e 80°C. Outro método adequado é utilizar pó de zinco na presença de cloreto de amónio em solventes próticos como por exemplo água ou etanol a temperaturas entre 20°C e 80°C. As condições exactas para os respectivos compostos da fórmula geral II podem encontrar-se na parte experimental. A protecção da função amina pode ser aplicada a uma série de matérias-primas disponíveis no comércio ou a compostos sintetizados por alguém perito na arte para produzir as correspondentes 2-nitroanilinas com a fórmula geral VI, em que X é uma ligação simples e R1 é como descrito acima.
Esquema C
em que R2 é Cl, F, OR" e R‘ é H, na fórmula Vila (processo geral, métodos a, b ou c abaixo) e Ac na fórmula IXa (processo geral, método d abaixo)
As condições da reacção são:
método a: difosgénio, EtOAc, 77°C; depois t-BuOH método b: B0C2O, CS2CO3, 2-butanona, 52°C método c: i) Boc20, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0°C
método d: i) Boc20, DMAP, THF; ii) NH4OH, THF
Tal como descrito no Esquema C, os compostos da fórmula geral Via, em que Bd é como descrito acima, é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, podem ser preparados por protecção do grupo amino dos compostos da fórmula geral Vila, em que Pd é como descrito acima, R2 é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com um grupo terc-butoxicarbonilo (BOC). Uma possibilidade para a protecção da função amina é por exemplo reagir compostos da fórmula geral Vila com carbonato de di-terc-butilo na presença de uma base, tal como carbonato de césio. A reacção pode ser conduzida em solventes polares, tais como acetona ou butanona, etc., a temperaturas entre 20°C e 80°C.
Alternativamente, a protecção do grupo amino pode ser obtida preparando o produto intermédio isocianato por tratamento de compostos da fórmula geral Vila, em gue R* é como descrito acima, R2 é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com difosgénio, de preferência em solventes apróticos tais como EtOAc ou 1,4-dioxano a temperaturas de 0°C a 100°C, com tratamento subsequente do isocianato com terc-butanol em solventes tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, etc. a temperaturas entre 20eC e 85°C para se obterem os compostos desejados da fórmula geral Via.
Outro método adequado para realizar este passo de protecção é a formação intermédia de um composto di-BOC por tratamento de compostos da fórmula geral Vila, em que È* é como descrito acima, A2 é cloro, flúor ou oxigénio substituído e R' é hidrogénio, com carbonato de di-terc-butilo na presença de DMAP num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, etc., seguido de remoção selectiva de um único grupo BOC por tratamento com um ácido de Bronsted, como por exemplo TFA, em solventes apróticos tais como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano a temperaturas entre 0°C e 20°C para se obterem os desejados compostos da fórmula geral Via.
Ainda outro método adequado para produzir compostos da fórmula geral Via é a formação intermédia de um composto N-Ac-BOC por tratamento de compostos da fórmula geral IXa, em que R1 é como descrito acima, R* é cloro ou flúor e R' é acetilo, com carbonato de di-terc-butilo na presença de DMAP num solvente aprótico tal como tetra-hidrofurano, etc., seguida de remoção selectiva de um único grupo BOC por tratamento com uma base de Bronsted, como por exemplo amónia {NH4OH), em solventes apróticos tal como tetra-hidrofurano, éter dietílico ou 1,4-dioxano, etc., a temperaturas entre 0°C e 20°C para se obterem os desejados compostos da fórmula geral Via. 21
Aparentemente, a protecção da função amina tal como apresentada no Esquema C pode ser aplicada a uma série de matérias-primas disponíveis no comércio ou a compostos sintetizados por transformações Standard [por exemplo, nitração seguida de amonólise selectiva do halogeneto em posição orto em relação ao grupo nitro recém-introduzido como descrito em J. Med. Chem. 37: 467 (1994); ou orto-nitração de compostos acetanilida seguida de desacetilação com, por exemplo, solução aquosa de hidróxido de potássio ou ácido clorídrico aquoso como descrito em Org. Synth. 25: 78 (1945) ou em J. Med. Chem. 28: 1387 (1985)] conhecidas de alguém, perito na arte, para produzir as correspondentes 2-nitroanilinas com a fórmula geral Vila, em que I# é como descrito acima, S* é cloro ou flúor e R' é hidrogénio, ou 2-nitroacetanllidas com a fórmula geral IXa, em que R! é como descrito acima, R* é cloro ou flúor e R' é acetilo. As condições exactas para os respectivos compostos utilizados nesta invenção podem ser encontradas na parte experimental.
De acordo com o Esquema D, compostos da fórmula geral II, em que R1 é fenilo opcionalmente substituído como descrito acima para compostos em que X é uma ligação simples e R'5 é como descrito acima, podem ser preparados por diferentes vias dependendo da natureza de R1 a partir de compostos de iodo da fórmula geral V, em que R" é como descrito acima. Como se apresenta no Esquema D, o passo crucial é a reacção de acoplamento do tipo Suzuki para produzir compostos da fórmula geral VIb.
Compostos da fórmula geral V, em que R2 é como descrito acima, podem ser preparados por diferentes vias dependendo do radical particular Por exemplo, um composto da fórmula V em que R2 seja Cl, pode ser preparado a partir da 5-cloro-2-nitroanilina, disponível no comércio, por iodação utilizando monocloreto de iodo em ácido acético na presença de acetato de sódio a temperaturas entre 20°C e 80°C para se obter 5-cloro-4- iodo-2-nitroanilina, que por sua vez pode ser protegida,para se obter um composto da fórmula V em que R* é Cl.
De acordo com o Esquema E, compostos da fórmula geral VUb, em que Rí: é pirrol-l-ilo, X é uma ligação simples e R é cloreto, podem ser preparados a partir da conhecida 5-cloro-2-nitro-l, 4-fenilenodiamina [CAS-N0. 26196-45-2] por condensação selectiva do grupo 4-amino com um 2,5-dimetoxi-tetra-hidrofuranó adequadamente substituído, da fórmula geral VIII, como descrito em J. Heterocycl. Chem. 25: 1003 (1988).
Esquema E
? A reacção é conduzida de preferência em meio acídico, como por exemplo em ácido acético ou ácido propiónico, etc., a temperaturas entre 40°C e 100°C. As condições exactas para os respectivos compostos utilizados podem ser encontradas na parte experimental.
Como apresentado no Esquema F, compostos da fórmula geral VIc, em que W é -NR'R", em que R' e R" são hidrogénio, (C1-C7)-alquilo ou ou formam um pirrolidin-l^ilo, piperidin-l-ilo ou morfolin-4-ilo, podem ser preparados a partir de compostos intermédios da fórmula geral VIc (cuja síntese individual pode ser encontrada na parte experimental) por uma reacção de substituição nucleófila com as respectivas aminas na presença de uma base adequada.
Esquema F
A reacção é conduzida de preferência num solvente aprótico, polar, tal como dimetilformamida, N-metil-pirrolidona ou dimetilsulfóxido, etc. A base pode ser seleccionada de entre as aminas com impedimento estereoquímico tais como trietilamina ou base de Hunig, alcóxidos tais como metóxido e terc-butóxido de sódio, ou hidretos tal como hidreto de sódio. A reacção pode ser conduzida a temperaturas entre 20 °C e 110°C, dependendo dos compostos individuais a sintetizar.
De acordo com o Esquema G, compostos da fórmula geral II, em que IR1 é como descrito acima para compostos em que X é um grupo etinodiilo, podem ser preparados por diferentes vias a partir de compostos de iodo V, dependendo da natureza de e E3!
Tal como apresentado no Esquema F, a transformação pode ser conduzida por exemplo
composto da fórmula geral V através de um acoplamento do tipo Sonogashira para produzir compostos da fórmula geral VId seguido da redução do grupo nitro, ou por dois acoplamentos sucessivos do tipo Sonogashira, em que primeiro se realiza o acoplamento de trimetilsilil-acetileno com um composto da fórmula geral V para se obter, após dessililação com hidróxido de sódio em metanol, o intermediário X que pode então ser transformado, através de um segundo acoplamento do tipo Sonogashira com o reagente apropriado R1_I, RHSsr ou R1-em compostos da fórmula geral VId e redução do grupo nitro conduz aos desejados compostos da fórmula geral II.
As condições exactas para os respectivos compostos podem ser encontradas na parte experimental.
Esquema H
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geral K o
método a) aoetato de íscpropenilc método &;j .. TEA, acetona
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De acordo com o Esquema H, os blocos constituintes dioxinonas e β-ceto ésteres com a fórmula geral IV e IVa podem ser preparados por métodos conhecidos de um perito na arte a partir dos correspondentes derivados de ácido carboxilico R3-R, i.e. ácidos livres, ésteres metilicos ou etílicos, cloretos de acilo e nitrilos. As condições exactas para os compostos correspondentes podem ser encontradas na parte experimental.
Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis podem ser produzidos facilmente de acordo com métodos conhecidos de per si e tomando em consideração a natureza do composto a ser convertido num sal. Ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ou ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, etc., são adequados a formação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos básicos da fórmula I. A presente invenção também proporciona um "kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um antagonista de mGluR2 e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária.
Numa outra concretização a presente invenção proporciona um "kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um derivado de di-hidro-benzo [b] [1,4] diazepina-2-ons ou um seu pro-fármaco; e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária.
Numa outra concretização a presente invenção proporciona um 'kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, um pro-fármaco do referido composto ou isómero, ou um sal ou uma forma solvatada farmaceuticamente aceitável do referido composto, isómero ou pro-fármaco; e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária em que as quantidades dos referidos primeiro e segundo compostos resultam num efeito terapêutico melhorado, tal como descrito acima. 0 "kit" pode ainda compreender um rótulo impresso ou um conjunto de instruções impressas para orientar a utilização da composição para tratar uma perturbação cognitiva.
As composições desta invenção podem ser administradas por via oral, tópica, parenteral, por inalação ou spray ou por via rectal em formulações em dose unitária contendo veículos e adjuvantes, convencionais, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo parenteral, tal como é aqui utilizado, inclui injecções subcutâneas ou injecções intravenosas, intramusculares, por via intra-esternal ou técnicas de infusão. Podem encontrar-se presentes uma ou mais substâncias activas em associação com um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis e se desejado outra substância activa. As composições da invenção podem ser adequadas para uso oral, por exemplo, como comprimidos, pequenos comprimidos circulares, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires.
As composições destinadas a utilização oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na arte do fabrico de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes seleccionados do grupo consistindo em agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes no sentido de proporcionar preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Os comprimidos contêm as substâncias activas em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que sejam adequados ao fabrico de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação ' e desintegração, por exemplo, amido de milho, gelatina ou acácia; e agentes 'lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos poderão ser não revestidos ou poderão ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e a absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionarem uma acção mantida durante um período longo. Por exemplo, pode ser utilizado um material para retardar no tempo como monoestearato db glicerilo ou diestearato díS gltcdrllo.
As formulações para uso oral podem, também, ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino, ou como cápsulas de gelatina mole em que o ingrediente activo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite.
Suspensões aquosas contêm substâncias activas em mistura com excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes para suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetil-celulose, alginato de sódio, polivinilpirrolidona, goma tragacanth e goma acácia; agentes dispersantes ou molhantes podem ser um fosfatideo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos gordos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e de um hexitol tal como monooleato de polioxifenileno sorbitol. As suspensões aquosas podem também conter um ou mais conservantes, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etilo ou n-propilo, un ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, um ou mais agentes edulcorantes, tais como sacarose ou sacarina.
As suspensões oleosas podem ser formuladas colocando os ingredientes activos em suspensão num óleo vegetal, por exemplo óleo de arachis, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou num óleo mineral, tal como uma parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetilico. Podem adicionar-se agentes edulcorantes, tais como os referidos acima, e agentes aromatizantes para proporcionar preparações orais agradáveis.
Estas composições podem ser conservadas por adição de um anti-oxidante tal como o ácido ascórbico. Pós e grânulos dispersiveis adequados à preparação de uma suspensão aquosa por adição de água fornecem o ingrediente activo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente para suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou molhantes e agentes para suspensão adequados são exemplificados pelos já acima referidos. Podem também encontrar-se presentes excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes.
As composições da invenção podem encontrar-se também na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa pode ser um Óleo vegetal, por exemplo azeite ou óleo de arachis, ou um óleo mineral, por exemplo parafina liquida ou as suas misturas. Agentes emulsionantes adequados podem ser gomas de ocorrência natural, por exemplo goma de acácia ou goma tragacanth, fosfatideos de ocorrência natural, por exemplo soja, lecitina e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol, anidridos, por exemplo monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo monooleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões podem conter também agentes edulcorantes e aromatizantes.
Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações podem conter também um demulcente, um conservante e agentes aromatizantes e corantes. As composições farmacêuticas podem ser sob a forma de uma suspensão injectável estéril, aquosa ou oleosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes molhantes ou dispersantes e agentes para suspensão adequados que foram mencionados acima. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injectável estéril num diluente ou solvente parenteralmente aceitável, não tóxico, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser utilizados, encontram-se água, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio. Adicionalmente, utilizam-se, convencionalmente, como solvente ou meio de suspensão óleos fixos estéreis. Com este objectivo pode utilizar-se qualquer óleo fixo suave incluindo monogliceridos ou digliceridos sintéticos. Adicionalmente, os ácidos gordos como o ácido oleico encontram aplicação na preparação de injectáveis. A composição desta invenção pode também ser administrada sob a forma de supositórios para administração rectal do fármaco. Estas composições podem ser preparadas misturando o fármaco com um excipiente não irritante adequado que seja sólido a temperaturas normais, mas liquido a temperatura rectal e que consequentemente fundirá no recto para libertar o fármaco. Tais materiais são manteiga de coco e polietileno glicóis.
Os compostos activos podem ser administrados parenteralmente num meio estéril. 0 fármaco, dependendo do veiculo e da concentração utilizados, pode ser quer colocado em suspensão quer dissolvido no veiculo. Vantajosamente, os adjuvantes tais como anestésicos locais, conservantes e agentes tampão podem ser dissolvidos no veículo. A dosagem total do antagonista de mGluR2 e do inibidor de AChE na combinação é geralmente menor do que a soma das dosagens individuais normalmente administradas e pode, por exemplo situar-se no intervalo entre 0,01 e 10 mg/kg/dia, ou no intervalo entre 0,01 e 5 mg/kg/dia, ou no intervalo entre 0,01 e 2 mg/kg/dia.
Exemplos
Os compostos da fórmula I e os seus produtos intermédios podem ser preparados de acordo com os seguintes processos:
Processo Geral A: Preparação de ésteres terc-butilicos do ácido (2-nitro-fenil) -carbâmico a partir de 2-nitroanilinas ou de 2-nitroacetanilidas Método a (a partir de 2-nitroanilinas): A uma solução de difosgénio (4,1 mL, 34,1 mmole) em EtOAc (40 mL) a 0°C adicionou-se uma solução de 2-nitroanilina (45,5 mmole) em EtOAc (200-500 ml), e a m'isturafoi aquecida a refluxo durante 18 h. O solvente foi removido no vácuo para se obter um sólido castanho, que foi triturado com hexano quente (200 ml) . O material sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter o 2-nitrofenilisocianato puro como um sólido amarelo. Este material foi aquecido a refluxo numa mistura de excesso de terc-BuOH em fôtâCla durante 2,5 h. A remoção do solvente deixou um sólido cor de laranja que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método b (a partir de 2-nitroanilinas): A uma mistura da 2-nitroanilina (142 mmole) e de carbonato de césio (55,5 g, 170 mmole) em 2-butanona (740 mL) adicionou-se gota a gota uma solução de Boc20 (37,8 g, 173 mmole) em 2-butanona (170 ml) e a mistura resultante foi agitada a 50°C a 80°C até a tlc indicar conversão completa. O solvente foi removido no vácuo, o resíduo foi tratado com uma mistura de H20 (240 mL) e de MeOH (240 mL) e extraído com hexano (3 x 500 mL). A fase de hexano combinada foi lavada com salmoura (200 mL) e todas as fases aquosas foram reextraídas com hexano (300 mL) . Todas as fases de hexano combinadas foram secas sobre MgS04, filtradas e o solvente foi removido no vácuo para se obter um sólido cor de laranja, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método c (a partir de 2-nitroanilinas): A uma solução da 2-nitroanilina (550 mmole) e de DMAP (1,22 g, 10 mmole) em THF (1000 mL} a 23°c adicionou-se gota a gota, em 70 min, uma solução de B0C2O (246 g, 1128 mmole) em THF (500 mL) e a agitação foi continuada a 23°C durante 75 min. Toda a mistura foi evaporada a secura e seca em alto vácuo para se obter um sólido castanho escuro. Este material foi dissolvido em DCM (1100 mL), arrefecido a 0°C e adicionou-se gota a gota TFA (84 mL, 1100 mmole) . A mistura foi agitada a 0°C durante 2 h, vertida sobre uma solução saturada gelada de NaHCCb, extraída com DCM, lavada com salmoura e seca sobre MgS04. Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho escuro que foi aplicado em sílica gel e purificado por cromatografia em coluna de silica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo. Método d (a partir de 2-nitroacetanilidas): A uma solução da 2-nitroacetanilida (100 mmole) e de DMAP (122 mg, 1 mmole) em THF (100 mL) a 23°C adicionou-se gota a gota, em 15 min, uma solução de B0C2O (22,92 g, 105 mmole) em THF (100 mL) e continuou-se a agitação a 23°C até a tlc indicar conversão completa. Toda a mistura foi evaporada à secura e seca em alto vácuo para se obter um sólido amarelo a castanho escuro. Este material foi dissolvido em THF (200 mL) e adicionou-se gota a gota NH4OH a 25 % (77 mL, 500 mmole) . A mistura foi agitada a 23°C até a tlc indicar conversão completa, vertida sobre uma solução IN de HC1, extraída com EtOAc, a fase orgânica lavada com solução saturada de NaHCCb e com salmoura, seca sobre A remoção do solvente no vácuo deixou um sólido amarelo a castanho que era geralmente suficientemente puro para a transformação subsequente ou - se necessário - era aplicado em silica gel e purificado por cromatografia em coluna de silica gel com hexano/EtOAc para se obter o éster terc-butílico do ácido (2-nitro-fenil)-carbâmico como um sólido amarelo.
Processo geral C: Preparação de ésteres terc-butilicos de ácidos 5-N-substituído-(2-nitro—fenil)-carbâmicos 0 éster terc-butílico do ácido (5-cloro ou -fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico foi agitado com a amina desejada opcionalmente com DMSO, DMF, DMA, NMP ou THF e/ou Dl PE A ou Et3N a temperaturas entre 23°C e 130°C até a tlc indicar o completo desaparecimento do cloreto ou fluoreto. A mistura da reacção foi arrefecida para 23°C vertida sobre água gelada, o precipitado foi separado por filtração, lavado com água e seco no vácuo. Em casos em que o produto não precipitou, a mistura foi extraída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre Após filtração e remoção do solvente no vácuo ficou um produto em bruto, que foi - se necessário - purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com hexano/EtOAc para se obter o composto em epígrafe puro.
Processo geral F: Preparação de 2-nitro-4-pirrol-l-il-fenilaminas por condensação de 2-nitro-l,4-fenilenodiamina com 2,B-dimetoxitetra-hidrofurano [cf. J.Heterocycl. Chem. 25: 1003- 1005 (1988)]
Uma mistura da 2-nitro-l,4-fenilenodiamina (25 mmole) e de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (26 - 32,5 mmole) em HOAc (150 mL) foi agitada a 60-120°C até a tlc indicar a conversão completa da fenilenodiamina. Após arrefecimento para 23°C, a mistura foi deitada sobre salmoura (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 200 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (300 mL) e secas sobre MgSCU. A remoção do solvente deixou um resíduo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc para dar o composto em epígrafe.
Processo geral J: Preparação dos ésteres terc-butilicos dos ácidos (2-amino-fenil)-carbâmicos por redução dos ésteres terc-butilicos dos ácidos {2-nitro-fenil)-carbâmicos Método a; Hidrogenação catalítica: Uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) em MeOH ou EtOH e THF (1:1 ca. 20 mL) [ou unicamente EtOAc para cloretos aromáticos] e 10% Paládio sobre carvão (20 mg), Ni-Raney (20 mg) ou 5% Platina sobre carvão foi vigorosamente agitada a 23°C sob atmosfera de hidrogénio até a tlc indicar conversão completa. O catalisador foi separado por filtração, lavado cuidadosamente com MeOH ou EtOH e THF (1:1) [ou EtOAc], o solvente foi removido no vácuo para se obter o composto em epígrafe, Plt se encontrava geralmente suficientemente puro para transformações ulteriores, mas que, se necessário, podia ser cristalizado a partir de hexano ou ciclo-hexano guente. Método b: Redução com SPCIo»2HgO;: Uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) e (5,0 mmole) foi ou agitada em EtOH (30 mL) a 70-80°C ou em alternativa em piridina (3 ml) e DMF (12 mL) a 23°C sob atmosfera de árgon até a tlc indicar conversão completa [cf. Tetr. Lett. 25: 839 (1984)]. A mistura da reacção foi levada até pH 8 por adição de solução saturada de e extraída com EtOAc (2 x 100 mL) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2S04. Remoção do solvente deixou um sólido amarelo, que - se necessário - pode ser purificado por cromatografia em coluna de sílica gel. Método c: Redução com Zn e NH4CI: A uma mistura do composto nitro (1,0 mmole) em EtOH/THF/solução saturada de NH4C1 (1:1:1, 30 mL) adicionou-se pó de zinco (3,0 mmole) e a mistura foi agitada a 70°C sob atmosfera de árgon até a tlc indicar conversão completa. Tratamento aquoso como descrito no método b.
Processo geral K
Método a): Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo: Os 3-aril-3-oxo-propÍQnatos de etilo ou terc-butilo foram preparados a partir dos cloretos de arilacilo e do sal de potássio do malonato de etilo ou terc-butilo [N°. CAS 6148-64-7 e 75486-33-8] com Et3N e em CH3CN entre 0°C e 23:Í,C de acordo com Synthesis 290 (1993) . Se o ácido arilcarboxilico livre foi utilizado nesta reacção, foi activado por tratamento com cloroformiato de etilo e Et3N em THF/CH3CN a 0°C antes da reacção com o sal de malonato. Método b) : Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo: Os 3-aril-3-oxo-propionatos de terc-butilo foram alternativamente preparados a partir dos arilésteres de metilo ou etilo por tratamento com acetato de terc-butilo litio [preparado por tratamento de acetato de terc-butilo com diisopropilamideto de litio em THF a na presença de terc-butóxido de litio de acordo com Synthesis 45 (1985). Se o produto contivesse matéria-prima residual após a purificação final, esta poderia ser removida por saponificação selectiva com LÍOH em THF/Me0H/H20 a 23°C. Método c) : Preparação de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos: Os ácidos 3-aril-3-oxo-propiónícos foram preparados a partir dos cloretos de arilacilo e de malonato de bis(trimetilsililo) com Et3N e LiBr em CH3CN a 0°C de acordo com Synth. Commun. 15: 1039 (19 85) (método cl) ou com n-BuLi em éter entre -60°C e 0QC de acordo com Synthesis 787 (1979) (método c2) . Método d): Preparação de 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo: Os 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo foram preparados a partir dos aril nitrilos e de bromoacetato de etilo ou terc-butilo [N°s. CAS 105-36-2 e 5292-43-31 com pó de zinco activado em THF a refluxo, seguido de tratamento do enamino éster obtido com 10% HC1 em THF a 23°C de acordo com J. Org. Chem. 48: 3835 (1983) .
Processo geral M: Preparação de ésteres terc-butílicos dos ácidos 11·- f -faidlf-cârbâmicos por reacção do éster terc-butilico do ácido {2-amino-fenil)- carbâmico com 3-aril-3-oxo-propionatos de etilo ou terc-butilo ou com 6:~-ari!"2 , £*'<SÍjé§%I4.* fl, 3J dibadja* 4.“im-aus
Uma mistura do éster terc-butilico do ácido (2-amino-feníl)-carbâmico (1,0 - 1,2 mmole) e (1,0 - 1,5 mmole) do 3-aril-3-oxo-propionato de etilo ou terc-butilo ou de 6-aril-2,2-dímetil-[1,3]díoxín-4-ona foi aquecida em tolueno ou xileno (4-8 mL) entre 80°C e 150°C até a tlc indicar o consumo total do componente menor. A solução foi deixada arrefecer para depois do que o produto geralmente cristalizou (nos casos em que a cristalização não ocorreu foi induzida por adição de hexano ou éter, alternativamente a mistura da reacção foi directamente sujeita a cromatografia em coluna de sílica gel). O sólido foi filtrado, lavado com éter ou misturas de -éter/hexano e seco no vácuo para se obter o éster terc-butilico do ácido (2—[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbâmico, Çtí£ foi utilizado directamente no passo seguinte ou - se necessário - foi purificado por recristalização ou por cromatografia em coluna de sílica gel.
Processo geral N: Preparação de 4-aril-l,3-di-hidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-onas
Uma solução ou suspensão do éster terc-butilico do ácido ;5- ; j co (1,0 mmole) em (5 mL) [anisole ou 1,3-dimetoxibenzeno (5-15 mmole) podem ser adicionados se necessário] foi tratada com TFA (0,5-5,0 mL) a 0°C e a agitação foi continuada a 23°C até a tlc indicar consumo total do matéria-prima.
Processo de purificação a: O solvente foi removido no vácuo, o resíduo tratado com um pouco de éter, após o que cristalizou. O sólido foi agitado com solução saturada de NaHCCb ou solução 1M de NsqSCáu filtrado, lavado com H20 e éter ou misturas de éter/THF/MeOH e foi seco para se obter o composto em epígrafe, que, se necessário, pode ser purificado por cristalização a partir de 1,4-dioxano ou por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc ou EtOAc/EtOH.
Processo de'purificação b: A mistura da reacção foi diluída com DCM ou EfOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 ou solução 1M de salmoura e seca sobre ou Por remoção do solvente no vácuo obteve-se um material, gue podia ser triturado com éter ou misturas de éter/THF/MeOH para se obter o composto em epígrafe ou que, se necessário, pode ser purificado por cristalização a partir de 1,4-dioxano ou por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc ou
Nos exemplos seguintes utilizaram-se as seguintes abreviaturas: TFA: ácido trifluoroacético; TFAA: anidrido trifluoroacético
Exemplo Fl: 2-Nitro-4-pirrol-l-il-fenilainina (Composto Fl) 0 composto Fl foi preparado a partir de 2-nitro-l,4-fenilenodiamina [N°. CAS 5307-14-21 (20 g, 131 mmole) e de 2,5- dimetoxitetra-hidrofurano (18,3 mL, 135 mmole) em HOAc (37 mL) a 95ÚC durante 3 h de acordo com o processo geral F.
Exemplo Al: Éster terc-butilico do ácido (5“Cloro-2-nitro-4“ trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto Al) O composto em epígrafe foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmole), disponível no comércio, e de
Boc20 (42,06 g, 193 mmole) seguido de tratamento com 2 eq. TFA em OHgCls de acordo com o processo geral A (método c) .
Os compostos seguintes foram preparados por analogia com o método descrito no Exemplo Al:
Matéria Prima
Nome e número do composto éster terc-butílico do ácido 4-fluoro-2-nitroanilina (4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbâmico (A2) éster terc-butilico do ácido 4-amino-3-(2-nitro-4-trifluorometil- nitrobenzotrifluoreto fenil)-carbâmico (Ά3) éster terc-butilico do ácido 5-cloro-4-metil-2-(5-cioro-4-metil-2-nitro- nitroanilina fenil)-carbâmico (A4)
Exemplo A5: Éster terc-butilico do ácido (5-£ltioro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto A5) 0 composto A5 foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fendamina foi preparada partir do s' C\· A: A· WWw VW-Vva sVW \v V Jf disponível no comércio, por acetilação com AC2O em tolueno a 23°C, seguida de nitração com ácido nítrico a 100 % de 10-23°C e desacetilação com NaOH 2N em THF a 50°C] (5,21 g, 23,2 mmole) e BOC2O (10,53 g, 48,7 mmole). Após tratamento com 2 eq. TFA em CH2CI2 de acordo com o processo geral A (método c) obteve-se o composto A5.
Exemplo A6: Ester terc-butílico do ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-carbâmico (Composto A6) O composto A6 foi preparado via o isocianato a partir de 4-cloro-2-nitro-fenilamina [N°. CAS 89-63-41 (5,0 g, 29 mmole), disponível no comércio, com difosgénio (1,75 mL, 14,5 mmole) em EtOAc (60 mL), seguido de tratamento com terc-BuOH (30 mL) em CHisClí (60 mL) de acordo com o processo geral A (método a) .
Exemplo A7: Éster terc-butilico do ácido [2-nitro-5“{2,2,2- (Composto A7) 0 composto A7 foi preparado via o composto di-Boc a partir [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, 2,2,2-trifluoroetanol e de KOH em DMSO a 23°C durante 32,5 dias] e BOC2O, seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CílsCIs de acordo com o processo geral A (método c).
Exemplo A8: Éster terc-butilico do ácido (5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto A8) 0 Composto A8 foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamna [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 35375-74-7], disponível no comércio, de metanol e de KOH em DMSO a 23°C durante 10 dias] (4,14 g, 17,'5 mmole) e BOC2O (8,04 g, 36.8 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em de acordo com o processo geral A (método c).
Exemplo A9: Éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto A9) O composto A9 foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-etoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamna [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS 3537 5-74-7], disponível no comércio, de etanol e de KOH em DMSO a 60°C durante 7 dias] (4,16 g, 16,6 mmole) e de B0C20 (7,62 g, 34.9 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em CifeCXs de acordo com o processo geral A (método c).
Exemplo AIO: Éster terc-butilico do ácido (5-metil-2-nitro™4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto AIO) A uma suspensão do éster terc-butilico do ácido (S-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto Al) (5,00 g, 14,7 mmole), de tetrakis(trifenilfosfina) paládio (1,70 g, 1,47 mmole) e de carbonato de potássio (6,09 g, 44,1 mmole) em dioxano/água 9 : 50 ml) adicionou-se, à temperatura ambiente, trimetilboroxina (2,04 ml, 14,7 mmole). A mistura da reacção foi
agitada sob refluxo durante 15 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (hexano/ acetato de etilo 9:1) para se obter o composto AIO
Exemplo All: Éster terc-butílico do ácido (4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto All) { 4 - 3-1 rl f Ibôidriet 11- f «n 11) -¾ t smídâ
Acetilação de 4-metil-3-trifluorometil-anilina (10 g, 57,1 mmole), disponível no comércio, com anidrido acético em tolueno, a temperatura ambiente, forneceu N-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-acetamida [CAS 22957-86-4].
Nitração de N-(4-metil-3-trifluorometil-fenil)-acetama (11,6 g, 53,5 mmole) em anidrido acético deu uma mistura de N-(4-metil-2-nítro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida e de N-(4-metil-2-nitro-3-trifluorometil-fenil)-acetamida. A separação desta mistura por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 2:1) forneceu N-(4-metil-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-acetamida (5,2 g, 37%). Éster terc-butilico do ácido (4-metíl-2-nitro-5-trífluorometil-fenil)-carbâmico
Por reacção de -acetamida (5,0 g, 19,1 mmole) com anidrido-Boc (4,37 g, 20,0 pnole) de acordo com o processo geral A (método d) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 5,87 ml, 38,1 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 4:1) o composto All.
Exemplo A12: Éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-nitro-5-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto Al2)
Reacção de ii C~ CU Ο ΓΟ - 2 A * O - 5 -t ?· x í 1 voz ôr.&í: il-f ísSÍI> - acetamida [CAS 157554-77-3] (4,02 g, 14,2 mmole) com anidrido-
Boc (3,26 g, 14,9 mmole) de acordo com o processo geral A (método c) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 4,38 ml, 28,4 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato de etilo 4:1) o composto A12.
Exemplo AI 3: Éster terc-butílico do ácido {2-nitro-4- trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (Composto A13)
Por reacção de N-(2-nitro-4-trifluorometoxi-fenil)-acetamida [N°. CAS 787-57-5] (10,0 g, 37,6 mmole), disponível no comércio, com anidrido-Boc (8,68 g, 39,7 mmole) de acordo com o processo geral A (método c) e reacção subsequente com hidróxido de amónio (25%; 11,7 ml, 75,7 mmole) obteve-se após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (ciclo-hexano/acetato de etilo 4:1) o composto A13.
Exemplo AI4: Éster terc-butilico do ácido (5-ciclopropiimetoxi-2-nitro-4-trifluorometil-feníl)-carbâmico (Composto A14) O composto A14 foi preparado via o composto di-Boc a partir de 5-ciclopropil-metoxi-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [preparada por agitação de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina [N°. CAS . 35375-74-7], disponível no comércio, de (hidroxirnetil) ciclopropano e de KOH em DMSO a 23°C 'durante 4 dias e a 60°C durante 7 dias] (4,49 g, 16,3 mmole) e BOC2O (7,45 g, 34,1 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em (¾¾¾ de acordo com 0 processo geralA (método c).
Exemplo A15: Éster terc-butílico do ácido {2-nitro-4- trifluorometil-5-vinil-fenil·)-carbâmico (Composto A15)
Uma suspensão de éster terc-butílico do ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto Ai) (6,8 g, 20 mmole), ácido vinil borónico [N°. CAS 4363-34-2] {Buli. Soc.
Chim. Fr. 8: 2557-64 (1966)} (4,312 g, 60 mmole) e K2C03 (8,29 g, 60 mmole) em água (10 mL) e dioxano (50 mL) foi passada com caudal de árgon a 23°C durante 10 min, depois adicionou-se tetrakis(trifenilfosfina) paládio(O) (693 mg, 0,6 mmole) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 20 h, filtrada, evaporada e purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/ acetato de etilo 9:1) para se obter o composto A15,
Exemplo A16: Éster terc-butilico do ácido {2-nitro-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (Composto A16) 0 composto A16 foi preparado via o composto di-Boc a partir de 2-nitro-4-pirrol-l-il-fenilamina (Fl) (13,5 g, 66,4 mmole) e de BOC2O (30,45 g, 139 mmole), seguido de tratamento com 2 eq. TFA em de acordo com o processo geral A (método c) .
Exemplo Cl: Éster terc-butilico do ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Composto Cl) 0 composto Cl foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (A5) (1,62 g, 5,0 mmole) e dimetilamina (5,6 N em EtOH, 4,47 mL, 25,0 mmole) em DMSO (10 mL) a 23°C de acordo com o processo geral C.
Exemplo J1: Éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-cloro-fen.il) -carbâmico (Composto Jl) O composto Jl foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-nitro-f enil)-carbâmico (Α6) (22,-12 g, 85 mmole) por redução com de acordo com o processo geral J (método b).
Os compostos seguintes foram preparados por analogia com 0 método descrito acima:
Nome e número do composto a partir de éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-cloro-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (J2) AI éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-cloro-5-metil-fenil)-carbâmico (J3) A4 éster terc-butilico do ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbâmico (J4) Ali
Exemplo J5: Éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmíco (Composto J5) 0 composto <JS foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil- fenil)- carbâmíco (Cl) por hidrogenaçâo com 10% Pd/C de acordo com o processo geral J (método a).
Os compostos seguintes foram preparados por analogia com o método descrito acima utilizando um catalisador apropriado:
Nome e número do composto a partir de éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-fluoro-fenil)- A2 carbâmico (J6) éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-trifluorometil- A3 fenil)-carbâmico (J7) éster terc-butilico do ácido [2-amino-5-(2,2,2- A7 - 4 ~ t r i £ 1 u or.f i 1 - £·:·ni 1 ] -·μ:'ârb 1^4.c:ís (J8) éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-metoxi-4- A8 trifluorometil-fenil)-carbâmico (J9) éster terc-butilico do ácido (2-arnino-5-etoxi-4- A9 trifluorometil-fenil)-carbâmico (J10)
éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-metil-4- AIO trifluorometil-fenil)-carbâmico (Jll) éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-metil-5- Ãll trifluorometil-fenil)-carbâmico (J12) éster terc-butilico do ácido (2-amino-4- Al3 trifluorometoxi-fenil)-carbâmico {J13) éster terc-butilico do ácido (2-amino-5- A14 eifei -c&rMsd «o {J14) éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-etil-4- A15 trifluorometil-fenil)-carbâmico (J15) éster terc-butilico do ácido (2-amino-4-pirrol-l-il-fenil)-carbâmico (J16)
Exemplo Kl: Éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propiónico (Composto Kl) 0 composto Kl foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-piridin-3-il-benzóico [N°. CAS 79601-27-7] (1/00 g, 4,69 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b). O éster terc-butilico do ácido 3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fexiil)-propiónico (Composto K2) foi preparado, de acordo com o método tal como acima descrito, a partir do éster metilico do ácido 3-piridin-4-il-benzóico.
Exemplo K3: Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Composto K3) 0 composto K3 foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-(6-metil-piridin-3-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-carboxifenilborónico (4,82 g, 29,07 iMiole) e 3-bromo-2-metilpiridina (5,00 g, 29,07 mmole) em acetonitrilo (145 mL) e de solução 0,4M de Na2C03 (145 mL) foi desgaseif içada e adicionou-se (1/ 68 g, 5 mole%) . A mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 16 h, evaporada à secura (cf. Synlett 2000, 829). O resíduo foi colocado em suspensão em MeOH (400 mL) e SOClá (10,5 mL, 145 mmole) foi adicionado gota a gota a 23°C e a mistura da reacção foi mantida a refluxo durante 4 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (3,87 g, 17,0 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b) .
Partindo do éster metilico do ácido 3-(2-metil-piridln-4-il)-benzóico, preparado por analogia com o método descrito acima, preparou-se o éster terc-butílico do ácido 3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-feníl]-3-oxo-propiónico (Composto K4) por analogia com o método descrito acima.
Exemplo K5: Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Composto K5) O composto K5 foi obtido a partir do 3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)benzonitrílo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (4,74 g, 32,25 mmole), 4-bromo-2, 6-dimetilpiridina [Chem. Pharm. Buli. 38: 2446 (1990) e J. Org. Chem. 27: 1665 (1962)] (5,00 g, 26,87 mmole) e (8,56 g, 35,78 mmole) em dioxano (126 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Pd(Ph3P)4 (1,53 g, 1,37 mmole). A mistura da reacção foi agitada a 90°C durante 18 h. Evaporada à secura, retomada em EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou un sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] Μ (2,2 g, 10,6 mmole) por tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d). O éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propíónico (Composto Κβ) foi preparado por analogia com o método descrito acima a partir de ácido 3- cianofenilborónico e de 4-bromo-2-etil-piridina.
Exemplo Kl: Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Composto Kl) O composto K7 foi preparado a partir do 3-(6-ciclopropil-piridín-3-il)-benzonítrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-2] (8,82 g, 60 mmole), 5-bromo-2-ciclopropilpiridina em bruto {preparada pelo seguinte processo: Uma mistura de 2,5- dibromopiridina (11,85 g, 50 mole), cloreto de ciclopropilzinco (0,4 M em THF, 160 mL, 64 mmole), fúi$Wh$U (578 mg, 1 mole%) em THF (55 mL) foi agitada sob atmosfera de árgon a 70°C durante 1,5 h. Arrefecida até à temperatura ambiente, deitada em solução saturada de NaHCCb, extraída com éter, lavada com salmoura, seca sobre Na2S04. Remoção do solvente no vácuo deixou um óleo castanho (12,369).} (ca. 60 mmole), Pd(PPh3)a (1,733 g, 3 mole%) e (13,82 g, 100 mmole) em tolueno (250 mL), EtOH (22 mL) e H2O (50 mL) foram agitados a 80°C durante 14 h. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente, diluiu-se com EtOAc, lavou-se com solução saturada de NaHC03 e salmoura, secou-se sobre Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (9,88 g, 44,87 mmole) por tratamento com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HCl de acordo com 0 processo geral K (método d).
Exemplo K8: Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Composto K8) 0 composto K8 foi preparado a partir do 3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-benzonitrilo [preparado pelo seguinte processo: Uma msstura de ácido 3-cianofenilborónico [N°. CAS 150255-96-21 (11,31 g, 76,9 mmole), 4-bromo-2-etil-6-metil-piridina [N°. CAS155887-27-7] (12,83 g, 64,1 mmole), (2,22 g, 3
mole%) e (17,73 g, 128,2 mmole) em tolueno (360 mL), EtOH (29 mL) e BbQ (72 mL) foi agitada a 80°C durante 2 h. Arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução saturada de NaHC03 e salmoura, seca sobre Remoção do solvente no vácuo deixou um sólido castanho, que foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com ciclo-hexano/EtOAc.] (12,34 g, 55,5 mmole) tratado com bromoacetato de terc-butilo e zinco activado, seguido de hidrólise com 10% HC1 de acordo com o processo geral K (método d).
Exemplo K9: Éster terc-butilico do ácido {3*» I (Composto K9)
Oxidação do éster metilico do ácido 3-(2-metil-piridin-4-il)-benzóico (26,2 g, 0,11 mole; K4) com H2O2 (30%, 31,5 ml, 0,31 mole) em ácido acético (117 mL) a 70°C durante 27 h e reacção subsequente do N-óxido em anidrido do ácido acético (22 mL) a 135°C durante 30 min produziu, após purificação aquosa, o éster metilico do ácido 3-(2-acetoximetil-piridin-4-il)-benzóico.
Hidrólise do éster metilico do ácido 3-(2-acetoximetil-piridin-4-il)-benzóico (25,3 g, 0,09 mmole), em bruto) com metanolato de sódio (5,4M em metanol, 5 ml) em metanol (100 ml) à temperatura ambiente, durante 48 h, conduziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) ao éster metilico do ácido 3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-benzóico (óleo castanho, 14,7 g, 68%), que por reacção com 3,4-di-hidro-2H-pirano (9,3 ml, 0,10 mole) em diclorometano (165 ml) à temperatura ambiente, durante 22h produziu após tratamento aquoso e purificação por cromatografia em coluna (acetato de etilo) material que não reagiu (9,46 g) e éster metilico do ácido (RS)-3- [2- (tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il].-benzóico.
Reacção do éster metilico do ácido (RS)-3-[2-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzóico com acetato de terc-butilo de acordo com o processo geral K (método d; exemplo K15) produziu o composto K9.
Exemplo K10: Éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-metil-pirimídin-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (composto K10) O composto K10 foi preparado a partir do éster metilico do ácido 3-(6-metil-pirimidin-4-il)-benzóico [preparado pelo seguinte processo: Uma solução de éster metilico do ácido 3-clorocarbonil-benzóico (19,9 g, 0,1 mole) em Et20 (20 ml) foi adicionada a S::'C a uma solução do sal de magnésio do éster terc-butilico do ácido 3-oxo-butírico [preparado de éster terc-butilico do ácido 3-oxo-butírico (13,4 ml, 82 mmole) e de etóxido de magnésio, recém-preparado [a partir de Mg (2,65 g, 109 mole) em etanol (25 ml) /CÇ1* (0,5 ml)] de acordo com Helv. Chim. Acta 35: 2280 (1952)]- A mistura foi agitada à temperatura ambiente, durante 15 h e depois deitada em solução saturada de NH4CI. O pH foi ajustado para 1,6 por adição de HC1 a 25% e a mistura foi extraída com Et20. 0 óleo cor de laranja (27 g) obtido foi aquecido em tolueno (400ml) na presença de p-TsOH mono-hidrato (0,69 g, 3,6 mole) a 100°C durante 4 h. Após arrefecer, o solvente foi evaporado no vácuo e o resíduo foi dissolvido em AcOEt. A solução foi lavada com solução saturada de S&HvO:à e salmoura, seca sobre Na2S04 e evaporada no vácuo para se obter éster metilico do ácido 3-(3-oxo-butiril)-benzóico (15,6 g) Uma amostra deste material (3,0 g, 13,6 mmole) foi agitada com 2N KOH (40 ml) à temperatura ambiente durante 10 min. A mistura foi acidificada para pH 1 com 3N HC1 e o precipitado foi isolado por filtração e triturado com AcOEt para se obter ácido 3- (3-oxo-butiril)-benzóico (2,3 g) . Uma solução deste material (2,2 g, 11,0 mmole) em formamida (5,3 ml, 132 mmole) foi aquecida a 180°C durante 1 h. A mistura foi arrefecida e repartida entre AcOEt e solução saturada de NaHCCb. A fase aquosa foi acidificada com 3N HC1 para pH 2,6 e extraida com AcOEt e o produto bruto obtido foi esterificado por aquecimento em MeOH (12 mL) /4N HCl-Et20 (3 mL) durante 18 h a 40°C para se obter o éster metilico como cristais brancos (0,33 g) . ] (0,8 g, 3,5 mmole) por tratamento com acetato de terc- butilo litio de acordo com o processo geral K (método b).
Exemplo Kll: Éster terc-butílieo do ácido 3-[2,3']bipiridinil-4” il-3-oxo-propiónico (Composto Kll) O composto Kll foi preparado a partir do éster metilico do ácido [2,31]bipiridínil-4-carboxílico [preparado pelo seguinte processo: Uma mistura de ácido piridino-3-borónico (0,7 g, 5,7 mmole), ácido 2-bromo-isonicotínico (1,15 g, 5,7 mmole) e &CO3 (0,63 g, 4,6 mmole) em CH3CN (120 mL) /R^O (10 mL) foi desgaseifiçada e adicionou-se Fdí-tfàâ)* (0,13 g, 0,11 mmole). A mistura foi agitada durante 24 h a 80°C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 10 ml. O pH foi ajustado para 6 por adição de 3N HC1 e a solução foi evaporada à secura no vácuo. O resíduo foi agitado em IN HC1-MeOH (23 mL) durante 65 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/ciclo-hexano 1:1) para se obter o éster metilico como um óleo amarelo claro (0,37 g).] (0,44 g, 2,1 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo litio de acordo com o processo geral K (método b).
Exemplo K12: Éster terc-butilico do ácido 3-(21-metil-it,4 * 1 (Composto K12)
0 composto Kl2 foi preparado a partir do éster metilico do ácido 2’-metil-[2, 4']bipiridinil-4-carboxílico [preparado pelo seguinte processo: Uma solução arrefecida de 4-bromo-2- metil-piridina (2,75 g) em Et20 (26 mL) foi adicionada a -78°C a uma solução de 1,6 M butil lítio/hexano (12 raL) em Et20 (50 mL) . A solução foi agitada durante 20 min a -78°C. Adicionou-se borato de triisopropilo (4,8 ml, 20,8 mmole) e a mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, durante 1 hora, e subsequentemente agitada durante 18 h. Adicionou-se H20 (13 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi extraída com 0,5N NaOH (25mL) e as fases aquosas combinadas foram acidificadas para pH 6 com 2N HC1 e depois extraídas com AcOEt (200 mL) . O extracto orgânico foi seco e evaporado no vácuo e o resíduo foi triturado com Et20 para se obter ácido piridino-2-metil-4-borónico (0,36 g) . Uma mistura deste material (0,36 g, 2,6 mmole), ácido 2-bromo-isonicotínlco (0,53 g, 2,6 mmole) e (0,29 g, 2,1 mmole) em CH3CN (9 /H|0 (4,5 mL) foi
desgaseificada e adicionou-se (0,12 g, 0,1 mmole) . A mistura foi agitada durante 70 h a 80°C numa atmosfera de azoto e depois concentrada no vácuo até um volume de cerca de 5 mL. O pH foi ajustado para 6 por adição de 3N HC1 e a solução foi então evaporada até à secura no vácuo. O resíduo foi agitado em IN HCl-MeOH (30 mL) durante 20 h a 50°C. O produto bruto foi purificado por cromatografia (sílica gel, AcOEt/ciclo-hexano 1:1) para se obter o éster metilico como um óleo amarelo claro (0,22 g).] (0,16 g, 0,71 mmole) por tratamento com acetato de terc-butilo lítio de acordo com o processo geral K (método b).
Exemplo Ml: Éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3-fenil}-carbâmico (Composto Ml) O composto Ml foi preparado a partir do éster terc-butilico do ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (Exemplo J5) (262 mg, 0,75 mmole) e do éster têrc- butílico do ácido (Kl) (223 mg, 0,75 mmole) de acordo com o processo geral M.
Os compostos seguintes foram preparados por analogia com o Exemplo Ml:
Nome e número do composto a partir de éster terc-butilico do ácido {5-dimetilamino-2-[3- J5 e K2 ο·χ·:>-3- (3-pi ritliss--4- il-f$nil] 1 -"'4" trifluorometil-fenil}-carbâmico (M2) éster terc-butílico do ácido {S-{0*-piJ7 e K2 4 - iMsáli 1 -propioMlmlaa! - 4 -1 ri í imrofltot i Mmi 1) ™ casbâmico (M3) éster terc-butilico do ácido {4-cloro-2-[3-oxo-3-(3- J1 e K2 piridiP-4- ll“f ">p:r-Dp-i€;«.i laiiiinbl -"lenil) -e®rMM£Cí (M4) éster terc-butilico do ácido {2-[3-oxo-3-{3-piridin- J7 e Kl 3-iI'-f®slÍHprspÍoniiámnb| carbâmico (M5) éster terc-butilico do ácido {2-[3-oxo-3-(3-piridin- J8 e Kl 3-il-fenil)-propionilamino]-5“(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluotometil-fenil}-carbâmico (M6) éster terc-butilico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3- J10 e K2 piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (M7) éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2- J10 e K4 iteti 1-pi rldtá~-4-11) -f] -3--òxo-propionino! -4 -trifluorometil-fenil) -carbâmico illl j
Jll e K2 éster terc-butilico do ácido {5-metil-2-[3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-
Nome e número do composto trifluorometíl-fenil}-carbâmico (M9) éster terc-butilico do ácido {4-cloro-5“metil-2-[3- 01:0--3- (3-fíridífi-4-11- f crdl3 -propieniiamiss} ~fdoi 1} carbâmico (MIO) éster terc-butilico do ácido 15-cloro-2-13-0x0-3-(3 piridin-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (Mil) éster terc-butilico do ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-bifenil-4-il)-carbâmico (M12) éster terc-butilico do ácido (4-cloro-5-metil-2-{3-[3- (2-metil-piridin-4-il) -fenil] -3-oxo-propionilamino)-fenil)-carbâmico (M13) éster terc-butilico do ácido (5-metil-2-(3-13-(2-litid-p Ilidi:::." 4 ·· i.i} ·· fcct 1) - 3 - ICO - p >: Cp 10 í11 a::;i IO} - 4 -trifluorometil-fenil)-carbâmico (M14) éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(2-metil-...ò 10-4--11} -fanil i -u-vXO-pttp lòu i. lati no} -1-trifl;utro00111-1«mil3 -carbâmico 5} éster terc-butilico do ácido (4-metil-2-{3-[3-(2- trifluorometil-fenil)-carbâmico (M16) éster terc-butilico do ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(2-ii“piri3i0-4-il! - ftnll] -S-oxc-prcpiçciliÍtimo} -fenil)-carbâmico (Ml7) éster terc-butilico do ácido (4-cloro-2-{3-[3-(2-sst- fcu 11) - 3 -cxo--prccic;:uasúno} -i- 63 Nome e número do composto trifluorometil-fenil)-carbâmico (M18) éster terc-butílico do ácido (4-cloro-2-13-[3-(2, 6- i 1 “pi úMÍJí-4-11. | eml j «3-axo-prepi 5-metil-fenil)-carbâmico (M19) éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil- 4- trifluorometil-feni.l) -carbâmico (M20) éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (M21) éster terc-butilico do ácido <2-{3-[3-{2,6-dimetil- 5- trifluorometil-fenil)-carbâmico (M22) éster terc-butilico do ácido (5-cloro-2-{3-[3-(2,6-diaéH 1 -pitidiu- 4- i I) - f anil | ^3 - ipnilâMns | ~ 4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (M23) éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(2,6-dimetil--íexil] tatfte) -5-{2,2,2- fer1 f luaro-'étemi-tri 11 uaiosm®t;l 1-feai 1} -carhâPdeo (M24) a partir de
Jll e K5 T·} f V> >Λ·
Pi. f
Kl éster terc-butilico do ácido (5-etoxi-2-{3-[3-(2,6- Jll ® SS ilmei il-piridífí- 4-1 1! -fteil 1 -3 ^a&ô-g&ppló&í lâM.rísa I -4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (M25) éster terc-butilico do ácido (2—{3—[3-(2-etil- Jll #pi ÉtúíÀ~4 " í 1 j -lédil | -l-lxo -ptapiípxi laioo )> s-ppò.IX··· 4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (M26) éster terc-butilico do ácido (2-{3-[3-(6- 1Π s f? ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo- 64 64 a partir de
Nome e número do composto r --ixiOaç^ -cstMmlco éster terc-butílico do ácido {5-metil-2- [3-oxo-3- (3- JII ^ I.' piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (M28) éster terc-butilico do ácido {5-metoxi-2-[3-oxo-3- $9 m- Kl (3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino1-4-trífluorometí1-feníl}-carbâmico (M29) éster terc-butilico do ácido {5-etoxi-2-[3-oxo-3-(3- J10 è Kl piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbâmico (M30) éster terc-butílico do ácido (2— {3— [3- (2-metil- JtJ s piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometoxi-fenil)-carbâmico (M31) éster terc-butílico do ácido (5-ciclopropilmetoxi-2- JX4 ® K4 {3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-pr apiobi la tá to f -3 - tri fluttomttil - £ i 1 ] - eo t M32j éster terc-butilico do ácido (5-etil-2-(3-[3-(2- J1S # K4 ixídírí^4^il Hf iMl] trifluorometil-fenil)-carbâmico (M33)
Oi éster terc-butílico do ácido (2— {3—[3— (2, 6-dimetil- Jl§ 'é K: pitidin"’4-ilb -3"θ~ il-i - trifluorometil-fenil)-carbâmico (M34)
éster terc-butilico do ácido (2-(3- [3- (2-etil-6- Jll e. KQ metil-4-trifluorometil-fenil)-carbâmico (M35) a partir de
Nome e número do composto éster terc-butílico do ácido í r$ : ·· I; S-uti&til - 2- (Jll e K9 :>··1 3" [2 · il I-f©B.il| -psdpióbi Xistim?) IdócsMt ii-fers.il J- carbâmico (M36)
Composto J17: éster terc-butilico do ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbâmico
Exemplo 1: Ί (J- -I, 3-'vdi“lidt:0“ benzo[b][l,4]diazepin-2-ona (Composto 1) 0 composto 1 foi preparado a partir de 4,5-diclorofenilenodiamina (Composto J18) (172 mg, 0,97 mmole) e do éster terc-butílico do ácido (S-pIridlr^S-ilr-f àrdil'^ propíónico (Kl) (289 mg, 0,97 rninole) por refluxo em xileno de acordo com o processo geral M. Obtido como um sólido esbranquiçado (310 mg). MASSA {I SP) 382,2 [(M+H)4], 384 [ M+2+H)4'] e 386 [(M+4+H)+] ; PF 241°C.
Os compostos seguintes foram preparados de acordo com o Exemplo 1:
Nome e número do composto a partir MASSA (ISP)/PF de ÚI$ e Ki 394,3. [(ΜΠ 221*0 p~ {2·''** ti 1 -piricli b~ 4 ~ il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b]; 3,4]diazepin-2-ona d 3 ΜΜ+ΗΓ3 7,Ê-âXGlmo"4- [3^ (2, o-dipatii-pirisin- Olfi ® 25 4-il)-fenilj-1,3-di-hidro- benzo[b][lf4]diazepin-2-ona 4:
Exemplo
Lm-t-oma -1 , |fe| |1 , I ]ύϋϋ (Composto 4) 0 composto 4 foi preparado a partir do éster terc-butílico do ácido {§ “áám&t fidis- B-il-f <s:nil} - (Ml) (306 mg, 0,56 mmole) por tratamento com TFA em ÇilfSlâ de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (162 mg).
MASSA (ISP) 425,4 [ (M+H) 'Ί ; PF 204°C
Por analogia com o Exemplo acima os compostos seguintes foram preparados a partir dos compostos correspondentes:
Nome e número do composto a partir de MASSA (ISP)/PF 7- dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)- 8- trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b][1*4]diazepin-2-ona (5) M2 425,4 [ (M+H) +] 202°C 4- (3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b] [Ι*4]diazepin-2-ona (6) M 312 ; [ fK+EPl 8-clm:ò~4d C3;^£ridlfe-4 -11- f enilf -1,,. I-di-hidro-benzo[b] [1, 41 diazepin-2-ona (7) M4 348 [(M+H)+] 350 [ |'4τí*? 1 225-226 °C 4“ f 3 ·· ρ 7 r Idi n - 3 "· 1.1™ £»n i 1} -3-benzo [b] 11, 4]diazepin-2-ona (8) MS 382 [ ' ] 4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -8-trifluoroitietíl-l, 3- M6 480 uM+ΒΠ 217°C di-hidro-benzo[b] [l;í 4]diazepin-2-ona (9)
Nome e número do composto a
MASSA (ISP)/PF partir de W 426, 4 [ (MfH|
trifluorometil-l,3-di-hidro- 206-207°C benzo[b][X,41diazepin-2-ona (10) (dec.) 7-etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il) - MB MO | fenil] -8-trifluorometil- 1,3-di-hidro- benzo[b] [X,;. 4] diazepin-2-ona (11) M 30Í, 3 ['P)1
trifluorometil-l, 3-di-hidro- 229:?C benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (12) 312,2 [(ΜύΗ)'Ι 242¾ §~clòp<w7~sM;ti!" 4- ξ3-pir iúmvi-i 1 ·· fenil)-1,3-di-hidro- benzo[b][1,41diazepin-2-ona (13) 7-oloifc-i- (O-piridin-íMi-Mnil} trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b] [1, 41diazepin-2-ona (14) i~ (i -fl u;oro"i*f;.;i ; -4~ 1 3 - (i-meiil -pití:diíi'“4¾l:^“frai:11'wlr^'TO<ií”M4.t¢·-benzo [b] [X;í 4 ] diazepin-2-ona (15)
Mil 4X4*1 [;;|ΜΜΠ 2XMC M12
420,2 (W)*] 2DMC 8-cloro-7-metil-4-[ (2-metil-piridin-4- MI3 176,4 il) -fenil] -1,3-di-hidro- 215·φϋ benzo [b] [It· 4] diazepin-2-ona (16) M14 7-metil-4-[3- (2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,- 4] diazepin-2-ona (17) 4ICM Ι(ΜΠ 229¾
Nome e número do composto a MASSA (ISPJ/PF partir de 4- -fe- trifluoromeo:.1---1 .· 3fei-feidt0“' benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (18¾ 8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (19) 8-fluoro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)- fenil]"1,3-di-hidro- benzo[b] [I.> 4] diazepin-2-ona (20) 8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluorometíl-l,3-di-hidro-benzo[b] [1 :í4]diazepin-2-ona (21) 8-cl ore-··4! 3- í2, 'feafe-ar 1 l-feri.dip~l-il} fepilj “7 epfeífe-I, dfelfefefeO"· benzo[b] [X,· 4]diazepin-2-ona (22) 4-[3-[2, 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]- 7- metil-8-trifluorornetil-1,3-di-hidro-benzo[b] [l,4]diazepin-2-ona (23) 4 — [3— (2,6-diirietil-piridin-4“il) -fenil] - 8- trifluorometil-l,3-di-hidro- benzo[b] [X,4]diazepin-2-ona (24) 4-[3-(2r 6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][X,4]diazepin-2-ona (25) MX8 388,8: 203*8 M16 410,4 ItM)-: ··; £ ç» Ml7 346,8 ΗΜ+ΗΠ ÓOlfe Ml8 433,4 [Ί^ΗΓΐ *»· ^ *· V Hl4 Sfefe rilfHpj 828&d M20 424, i UâW'] '7 ":· Q fe M21 4X0,4 U^iarj 1:21 :C M22 434>3 [feferi 228:-'Ç 69 \ Nome e número do composto a partir de MASSA (ISP)/PF 7-@IpKt}·"'4- f 3--12., “ Ha 3 ! feaii I ~8-trifliser·. 1 -1 , 3-di-Mdr©-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (26) 32§*C 4- [3 - (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -fenil] - 3124 SOB, 3 MM)*] 7- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b][1,4Jdiazepin-2-ona (27) 7 \< ·; í; .·" <v %·> '!.·. V 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]- HBS 451,5 ] ;H4;m 7-etoxi-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (28) 23.3 Ί: 4—[3— (2-etil-piridin-4-il)-fenil] -7- 121,1 ΙΗΜΓ] meti1-8-trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (29) 228*71 4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)- M27 422,3 [IIBiii fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (30) 73-2 0 :;;c ΙΜ,Β Π1Η-3Π trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b] [1, 4Jdiazepin-2-ona (31) 1C€-203cC i 1 ~fmí 11 -8- MIS 412,3 i *] trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b] [1,· 4] diazepin-2-ona (32) 2Ô2-ÍÍl*0 7-@toEi.--4--8- 1430 12Ou 4 ΠΜΠ trifluorometil-1,3-di-hidro- benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (33) 213-124*2 ?0 i ! i '! ! j:
Nome e número do composto
MASSA (ISPJ/PF partir de 4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil] -8-trifluorometoxi-1,3-di-hidro-benzo[b] [l.f 4]diazepin-2-ona (34) 7-Ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil- " idísil j ! iusr«st:il··· 1,3-di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (35)
M31 412 [ (M+H) +] 200°C
M32 466 [(M+H)+] 203°C I 1 ; !
7-etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona (36) M33 424 [«an 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo [b] [l.f4]diazepin-2-ona (37) M34 438 231° [ (M+H) +] C 4 -[3- (2-etil-6-metil-piridin-4-il)-f ml 11 ™ % “ !M t i 1 '-· S -1. r If t i 1 -1*: 3rdl*r hidro-benzo[b] [l:f 4]diazepin-2-ona (38) M35 438 212° [ (M+H) +] C 4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il )-fèftii! 3-di-hidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona (39) M36 424, 215° 2 [(M-H) C
Exemplo 40: 4-[3- (6-Metil-piridin-3-il)-fenil]-8-pirrol-l-il- 1,3-di-hidro-benzo[b][l,4]diazepin-2-ona (Composto 40) O composto 40 foi preparado a partir do éster terc-butilicc do ácido (2-amino-4-pirrol-l-íl-fenil)-carbâmico (J16) (273 mg, 1 mmole) e do éster terc-butilico do ácido 3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (K3) (311 mg, 1 mole) de acordo com o processo geral M e por tratamento subsequente do produto bruto de acordo com o processo geral N. Obtido como um sólido amarelo (195 mg). MASSA (ISP) 393,2 [(M+H)+]; PF 213- 214°C.
Os compostos seguintes foram preparados por analogia com o método descrito acima:
Nome e número do composto a MASSA /PF partir de 2;r 3'1 ! ξ ff » . ·? l-di-hidro···· Mt 1 (MfH) *] benzo[b][1*4]diazepin-2-ona (41) 218-220 °C 7-metil-4-(21-metil-[2,41]bipiridinil-4- Jll e (ISN) 409,5 il)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro- K12 [ (M-H) “] benzo[b][1*4]diazepin-2-ona (42) 238-240 °C 4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8- J7 e (ISP) 397,3 trifluorometil-1,3-di-hidro- K10 [ (M+H) +] benzo[b]li*4]diazepin-2-ona (43) 219-220°C
No método da invenção os comprimidos e as cápsulas seguintes contendo antagonista de mGluR2 podem ser administradas a um mamífero que disso tenha necessidade:
Exemplo I: Comprimidos
Comprimidos com a seguinte composição são produzidos de um modo convencional: mg/Comprimido
Substância activa 100 Lactose em pó 95 35
Amido de milho branco
Polivinilpirrolidona Carboximetilamido de Na Estearato de magnésio 8 10 2 Peso do comprimido 250
Exemplo II; Comprimidos
Comprimidos com a seguinte composição são produzidos de um modo convencional:
Substância activa 200 Lactose em pó 100 Amido de milho branco 64 Polivinilpirrolidona ··>·><> Carboximetilamido de Na Estearato de magnésio 2 Peso do comprimido 400
Exemplo III: Cápsulas São produzidas cápsulas com a seguinte composição:
Substância activa 50
Lactose cristalina 60
Celulose microcristalina 34
Talco 5
Estearato de magnésio 1
Peso do enchimento da cápsula 150 A substância activa, que terá uma dimensão de partícula adequada, a lactose cristalina e a celulose microcristalina são misturadas até se obter uma mistura homogénea, passadas por peneira e depois são adicionados e misturados talco e estearato de magnésio. A mistura final é cheia em cápsulas de gelatina dura de dimensão adequada.
Exemplo Bl: Combinação de um antagonista de mGluR2 e de um inibidor de AChE contra um déficit de memória de trabalho induzido por escopolamina na tarefa de "delayed match to position" (DMTP) em ratos
Ratos Lister Hooded Machos (Harlan, Holanda), com um peso inicial de aproximadamente 250 g, foram treinados em performance assimptótica numa tarefa operante de "delayed match to position" (DMTP), modificação do procedimento publicado originalmente por Dunnett, Psychopharmacology (Berl) 87: 357-63 (1985) [Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15: 1827-1840 (2002); Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15: 911-922 (2002); Higgins et al., Neuropharmacology 44: 324-241 (2003)]. Todos os ratos foram mantidos em grupos de quatro em instalações com temperatura controlada (20-22°C) com um ciclo claro/escuro de 12h (luzes ligadas às 06h00). O acesso à alimentação encontrava-se restringido de modo a manter 85-90% do peso corporal de quando alimentados à discrição. Excepto durante os testes, a água encontrava-se sempre disponível ad libitum. Os ratos foram testados em câmaras operantes da Med Associates, equipadas com 2 barras retrácteis posicionadas a 7,5 cm de cada lado de uma gamela central. Uma única luz de estímulo foi posicionada por cima de cada barra. Barreiras de alumínio (extensão da câmara com 5,5 cm) foram colocadas dentro da câmara para separar cada barra da gamela. As câmaras foram controladas por software Kestrel (Conclusive Solutions, Harlow, Reino Unido) operando num PC compatível com IBM.
Os ratos foram Inicialmente treinados a premir a barra para obterem uma recompensa alimentar (45 mg de pelete Fórmula 'P', Noyes, NH) sob um esquema de reforço continuo (CRF) com cada barra apresentada sozinha um mesmo número de vezes (total de 96 ensaios). Ao adquirirem este comportamento os animais foram depois treinados a darem uma resposta concordante. Cada ensaio consistiu em só uma barra ser inserida na câmara e a iluminação da luz de estimulo apropriada (fase de exemplificação). 0 rato tinha que premir a barra da amostra, que retraia imediatamente a seguir. Uma só pressão com o nariz na gamela central resultava na apresentação de ambas as barras e luzes de estimulo. Pressionar a barra anteriormente apresentada na fase de exemplificação resultava na entrega de uma só recompensa alimentar (fase de escolha). Se o animal premisse a outra barra, registava-se como resposta incorrecta e não havia recompensa. Uma resposta incorrecta ou uma falha na resposta às barras de exemplificação ou de escolha durante os 20s de paragem limitada (i.e. uma omissão), resultava num período de interrupção de 30s. 0 ensaio seguinte era assinalado por se acender a luz da câmara durante um período de 5s, após o qual a barra de exemplificação era introduzida em toda a sua extensão. 0 número de tais ensaios por sessão era de 96.
Inicialmente, o retardamento entre a fase de exemplificação e de escolha era de ls após a primeira pressão com o nariz na gamela. Quando os animais tivessem aprendido a regra de concordância 90% correcto), o período de retardamento era aumentado para 1, 2 e 4s (32 ensaios por retardamento), até um nível final de 1, 2, 4, 8, 16, 24s. Para cada retardamento realizavam-se dezasseis ensaios. Os testes com o fármaco começaram logo que os ratos tiveram um desempenho na assimptota, neste nível final, que corresponde tipicamente a 8-10 semanas desde o inicio do treino. Os parâmetros medidos incluem % correctos (n°. total de correctos/ (n°. total de correctos + incorrectos) x 100) ambos para a sessão total e para cada intervalo de retardamento. As respostas correctas por cento para cada intervalo de retardamento foram analisadas utilizando uma análise de variância (ANOVA) com medições repetidas do Tratamento e do Retardamento. As respostas totais correctas por cento foram analisadas utilizando uma 'análise de variância (ANOVA) com medições repetidas do Tratamento. Testes post hoc foram conduzidos através do teste de Newman-Keuls. A significância estatística foi aceite para P <0,05·. A experiência foi conduzida utilizando um esquema de medições repetidas, com cada animal a receber cada tratamento de acordo com um esquema contrabalançado. Os animais foram testados 5 dias/semana, com tratamento com fármaco em 2 dias de teste por semana, separados de pelo menos 2 dias. O composto 23 e o hidrocloreto de donepezil (Aricept) foram preparados em 0,3% Tween 80 (v/v) em solução salina (0,9% NaCl) e foram ambos administrados p.o. utilizando um volume de administração de 5 ml-/kg. O hidrobrometo de escopolamina foi dissolvido em solução salina e foi administrado s.c. utilizando um volume de injecção de 1 ml/kg. Os indivíduos foram tratados com o Composto 23 (1 mg/kg per os por sonda nasal) 180 min antes de serem testados, seguido 145 min depois de hidrocloreto de donepezil (1 mg/kg per os por sonda nasal) e 5 min depois de escopolamina (0,06 mg/kg). A escopolamina induziu uma redução significativa nas respostas correctas por cento, dependente do retardamento, e uma redução significativa nas respostas correctas totais entrou em colapso ao longo dos intervalos de retardamento. No teste acima a combinação do inibidor de AChE e do antagonista de mGluR2 produziu uma reversão do déficit da escopolamina.
Lisboa, 18 de Dezembro de 2007

Claims (13)

  1. Reivindicações 1. Utilização de um inibidor de AChE e de um antagonista de mGluR2 na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica.
  2. 2. Utilização de um inibidor de AChE e de um derivado da di-hidro-benzo [b] [l.f 4L diazepin-2-ona na preparação de um medicamento para prevenção ou tratamento de uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica.
  3. 3. Utilização de um inibidor de AChE e de um composto da fórmula I
    em que X - é uma ligação simples ou um grupo etinodiilo;
    R1 é, no caso de X ser uma ligação simples, hidrogénio, ciano, halogénio, (Ci-C7) -alquilo, (Ci-C7) -alcoxi, fluoro-- alquilo, fluoro-(Ci-C7)-alcoxi, pirrol-l-ílo ou fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (Ci-C7)-alquilo ou fluoro-(Ci-C7)-alquilo,· ou é, no caso de X ser um grupo etinodiilo, fenilo, que é não substituído ou substituído com um ou dois substituintes seleccionados do grupo que consiste em halogénio, (Ci··CT) -alquilo ou fluoro- (Ci-C7) -alquilo; R2 é hidrogénio, {Cx-C7)-alquilo, -alquenilo, - alcoxi, halogénio, -NR'R‘', pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, fluoro- -alquilo, fluoro- (Ci-C7) -alcoxi, ou (Ci-C?)-alcoxi-(etoxí) m; em que m é 1, 2, 3 ou 4; R1 e R" são cada um independentemente hidrogénio, (C1-C7) -alquilo ou {C3-C7)-cicloalquilo; é um heterociclo aromático de seis membros contendo 1 a 3 átomos de azoto ou um N-óxido de piridina, cujos anéis são não substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes seleccionados do grupo consistindo em halogénio, fluoro-CCt-Ctí-alquilo, fluoro- (C1-C7) -alcoxi, ciano, amino, (C1-C7) -alquilamino, (C1-C7) -dialquilamino, -alcoxi- (C^-C?) -alquilamino, hidroxi- -alquilamino, - -0R" , - (CH2)n-C(0) -KR'R", - t ~ -MR* > hidroxilo, -alcoxi, CCbrC*) -alquiltio, (C3-C7)-cicloalquilo e (Ca-C?) -alquilo, que é opcionalmente substituído com flúor, -NR'R", hidroxilo, (Ci-C,)-alcoxi, pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, ciano ou carbamoiloxi, em que n é 0, l, 2, 3 ou 4; e R' e R" têm o significado especificado acima; ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, na produção de um medicamento para prevenção ou tratamento de uma perturbação neurológica aguda e/ou crónica.
  4. 4. A utilização das reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de AChE é donezepil, rivastigmina, metrifonato, galantamina, fisostigmina, tacrina, fordina, fenserina, citicolina e ganstigmina.
  5. 5. A utilização de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em que a perturbação neurológica aguda e/ou crónica é a doença de Alzheimer ou a deterioração cognitiva moderada.
  6. 6. A utilização de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3 em que o inibidor de AChE e o antagonista de mGluR2, o derivado da di-hidro-benzo[b] [1* 4] diazepin-2-ona ou o composto da fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, são administrados separadamente, sequencialmente ou simultaneamente.
  7. 7. A utilização da reivindicação 3 em que o composto da fórmula I é seleccionado de 7-·(Si«tilamlas ~41 -piridis-3- féniXI -f ~tfilluerosseti 1*1,3 hidro-benzo[b][1>4]diazepin-2-ona, hidro-benzo[b] [-1.,4] diazepin-2-ona, benzo [b] PU 41 diazepin-2-ona, ol©r©-4 - -1# 3·8Μ|ΙΤί; benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4- (4 -piridin--3-:11 -faill "i-trif benzo[b][l,4]diazepin-2-ona, 4-1;4-pÍridÍB-3-IX-fmíl) *7--tá*3,- B~ trifluorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, 7 - 14* il »f àdil-! benzo[b] [Xf4] diazepin-2-ona, 7 - - 4 " [X - ξ 2 -ftwã t il -plrMXb- 4 »i I) - X mil 1 -§“ t rii Xhorm^t.iX - X ,3- di-hidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona, 7-meti 1 -4 - (3tmíl) ».e~fcríf~11 $. benzo [b] [X, 41 diazepin-2-ona, t «wefciM- i3~pi»dm-4~il-feilj l:. 3-dí-Mte* benzo [b] [1,41 diazepin-2-ona, 7 »' slorsb 4 -11 ~4 . - iX*Xem£ j ~S ^triÍXmrom@tíl ~t, 3 benzo[b] [1,41 diazepin-2-ona, ?>S'-4£gl©s?ô~4>|3- -f^nilj -1,3-di-hidro- benzo[b] [1,4] diazepin- 2-ona, 8-(2-fluoro-fenil)-4-[3-{2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro-benzo[b] [X,; 41 diazepin-2-ona, 8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-di-hidro benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, •Xf3 7-metil-4- f|- it4“il) -~f~ di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4 ···· n~ ~$mm -t-«f xw&ymtíi»i ,shsí* hidro-benzo[b][1,4]diazèpin-2-ona, 8 -4 - [ 3 - p-metil-pixMm·-' 4 *£11 ~ i1| -7 - ·* 1,3 di-hidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona, 8 ~ f 1 asm-· 4 » '&- í 2 «mstil*pir£ài&~ 4 - ;1X) - itíti IIX, 3.»dl - Mto·* benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, e-eldro-i P- P-És££l-pi&i$itt“4 -11} J . 3 di-hidro-benzo[b] [Xf 4]diazepin-2-ona, 8-cloro-4-[3- (2, 6-dimetil-piridin-4-il) -fenil] -7-rnetil-1, 3-di- hidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, 4- li- p # ê uâMmzál~0&ÈMn*4~ity :-Ítól! * 7 1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-di- hidro-benzo[b] [1,41 diazepin-2-ona, 4- [3- (2,6-dimetíl-piridin-4-il) -fenil] -8-metil-7-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo [b] [1; 4] diazepin-2-ona, li·* (2 (-il) *£«aáill 1*.3f:!,4] di&Pspin1"2«sm 3,S 'dicloro'4' |3~ [2,, S -diísefci 1 -piridin- 4-í!j -fenil] -1 ,<3"ái-lsiârs-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, 4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-8-trifluorometil-l,3-di-hidro-benzo(b][1,4]diazepin-2- ona. 4- [3- (2,6-dimetil-piridin-4-il) -fenil] -7-etoxi-8-trif luorometil-1,3-di-hidro-benzo[b] [fe 41 diazepin-2-ona, 4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluorometil-l,3- di-hidso-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, 4- [3 - {I -·sisfegfepiX -pifeelin-3-iX!»-â-triiIX“ 1 ? 3 di-hidro-benzo[b] [X, 41 diazepin-2-ona, 7~má£dl*4- -1 - triiluoromeiil-1, 3 ái-hidro'· benzo [b] [ lt: 41 diazepin-2-ona, benzo[b] [1,41 diazepin-2-ona, ?~é£Mà«4~ -il 3 Ϊ* 34í*M^ benzo [b] [1,-41 diazepin-2-ona, € -13 »{feí&fe 4 -11} - £ emi 1- I - fcéif1 soa^efce**· “2 d - hidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona 7-ci ;::lcipropiX7:etô^í -4- f|« -T.-i-· tr ii £ 1 ' 1,3 - dl ~Mirfefc®áa © fbj i%.t 4 í f di-hidro-benzo[b] díasepin- 2-ona, *··· C3·· -fí?5ÚX! 1.3- di-hidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona, 4 '· [3 ·· fl··ebil- 4-11-piridin'·'4 "14) ·g&ail! «7“r&stil-S-trllltórms&fcil-l:* 3-#1 -hisâro-fe^nio |b] j;i.f4]âisgspijs-t-cmá? 4·· |3- Ít-Mto^imf KÍl-pirí?Sis5*-4“Íi) -faiil] ~7-raetil-$- 3-di-MdJí&-bsnss? Os! [lf 4] 4- [2f3 â-di-Márb- benzo[b] [1;4] diazepin-2-ona, t2/4:T-11) -8-trifluorometil- 1.3- di-hidro-benzo[b] [1, 4] diazepin-2-ona, e 4'- 13" {S:-*mti 1 -piϊ:ΙJiMiíi"4:" iI! - feil| -i~trifluctâmtfci 1-1,3 «di-hidro-benzo [b] [1 , 41 diazepin-2-ona.
  8. 8. Uma composição compreendendo um inibidor de AChE e um antagonista de mGluR2.
  9. 9. Uma composição compreendendo um inibidor de AChE e um derivado de di-hidro-benzo[b][1t4]diazepin-2-ona.
  10. 10. Uma composição compreendendo um inibidor de AChE e um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 3.
  11. 11. Um "kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um antagonista de mGluR2; e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária.
  12. 12. Um "kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um derivado da di-hidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona; e um veiculo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária.
  13. 13. Um "kit" que compreende: um primeiro composto que é um inibidor de AChE e um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa primeira forma de dosagem unitária; um segundo composto que é um composto da fórmula I de acordo com a reivindicação 3, um isómero, ou um sal ou uma forma solvatada farmaceuticamente aceitável do referido composto ou isómero; e um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuticamente aceitável numa segunda forma de dosagem unitária; e um recipiente para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem unitária em que as quantidades dos referidos primeiro e segundo compostos resultam num efeito terapêutico melhorado, tal como descrito acima. Lisboa, 18 de Dezembro de 2007
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