TW200524614A - Combination of mGluR2 antagonist and AChE inhibitor - Google Patents

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200524614 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性神經失調 之方法；一種醫藥組合物，其包含一種乙酸膽驗醋酶抑制 劑（AChE抑制劑）及一種代謝型麩胺酸受體2(metabotropic Glutamate receptor 2)结抗劑（mGluR2抬抗劑）；AChE抑制劑 及mGluR2拮抗劑於醫藥製備之用途；及含AChE抑制劑及 mGluR2拮抗劑之套組。 【發明内容】 本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性神經失調 之方法；一種醫藥組合物，其包含一種乙醯膽鹼酷酶抑制 劑（AChE抑制劑）及一種代謝型麩胺酸受體2(metabotropic Glutamate receptor 2)拮抗劑（mGluR2括抗劑）；AChE抑制劑 及mGluR2拮抗劑於醫藥製備之用途；及含AChE抑制劑及 mGluR2才吉抗劑之套組。 具體而言，本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性 神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物一種AChE抑制 劑及mGluR2拮抗劑。 於另一具體實施例中，本發明提供一種治療或預防急性 及/或慢性神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物AChE 抑制劑及二氫-苯并[b] [ 1，4]二吖庚因-2-酮衍生物。 於再另一具體實施例中，本發明提供一種治療或預防急 性及/或慢性神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物 AChE抑制劑及式I化合物， 94187.doc 200524614

其中 χ為單鍵或乙炔二基基團； Y為-CH=或=N-; R，於X為單鍵時，為氫、氰基、鹵素、（Ci_C7)_烷基、 (eve?)-烧氧基、氟烷基、氟_(Ci_C7)_烷氧基、。比 咯-1-基或苯基，其為未經取代或經1或2個選自鹵素、 (CVC7)-烧基或氟烷基組成之基群之取代基取 代；或 R，於X為乙炔二基基團、苯基時，其為未經取代或經工 或2個選自_素、（Cl_C7)_烷基或氟_((：：147)_烷基組成之基 群之取代基取代； R 為氫、（CVC?)-烷基、（c2-C7)-烯基、（c^-c?)-烷氧基、 鹵素、-NR’R”、吡咯啶_；^基、哌啶β1_基、嗎啉_4_基、氟_ (cvc：7)-烷基、氟·（CrC7)·烷氧基或（Ci_C7)_烷氧基气乙氧 基）m ;其中m為卜2、3或4 ; R’及R”各自獨立為氫、（Cl_C7)_ 烧基或（C3-C7)-環燒基；及 R3為含1至3個氮原子之六員芳族雜環或σ比啶氧化 物，其環為未經取代或經1或2個選自鹵素、氟烷 基、氟-(Κ7)-烷氧基、氰基、胺基、（CrC?)—烷基胺基、 (CVC7)-二烷基胺基、⑹忑+烷氧基、（c厂c +烷基胺基、 (C「C7)-羥基 _(CVC7)-烷基胺基、_(CH2)n_c(〇)-〇R”、 94187.doc 200524614 -(CH2)n-C(0)-NR'R"、-(CH2)n-S02-NR'R"、_(CH2)n-C(NH2)=NR"、 經基、（C1-C7)-烧氧基、（C1-C7)-烧硫基、C3-C7-環烧基及 (CrC?)-烷基，其可選擇經氟基、-NR’R”、羥基、（Ci-C?)-烷氧基、吼咯啶-1 -基、氮雜環丁烷-1 -基、氰基或胺甲醯氧 基，其中，η為0、1、2、3或4;且R’及R”具有上列詳載的 意義， 或其醫藥上容許之加成鹽。 AChE抑制劑之非限制實例包括多奈派齊（donepezil (Aricept))、利凡斯狄明（rivastigmine(Exelon))、美曲填酯 (metrifonate(Promem))、加蘭他敏（galantamine(Reminyl))、 毒扁豆素（physostigmine)、塔克寧（tacrine(Cognex))、福口定 (fordine(Huperzine A))、苯經基丙胺酸（phenserine)、胞填 膽驗（citicoline(Neurox))及剛斯狄明（ganstigmine) 〇 於較佳具體實施例中，此AChE抑制劑為多奈派齊 (Aricept)或其前藥，或該化合物或前藥之醫藥上容許鹽或 溶劑化物。 可分開、連續或同時投與AChE抑制劑及mGluR2拮抗 劑，在AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑同時被投與時，其可 於相同組合物中或於不同組合物中被投與。 急性及/或慢性神經失調包括精神病、精神分裂症、阿茲 海默氏症、類似輕微認知損傷之認知失調及記憶力缺失、 年齡相關之認知下降、血管疾呆、帕金森氏症、與抑營或 焦慮有關之記憶力損傷、道恩氏徵候群（DownS syndrome)、 中風、創傷性腦傷害及注意力缺失失調。其它可治療的徵 94187.doc 200524614 候為經繞道手術或移植引起之受侷限的腦功能、不良的血 液供應至腦、脊索傷害、頭部傷害、懷孕引起之組織缺氧、 心停止及低血糖症。其它可治療的徵候為急性及慢性疼 痛予 丁頓氏舞蹈症（Huntington，s chorea)、ALS、AIDS 引 起之痴呆、眼睛傷害、視網膜病變、原發性帕金森氏症或 由藥物引起之帕金森氏症，以及導致缺乏麩胺酸功能之疾 病’如肌肉痙攣、抽@、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癩、 精神異常插曲、鴉片成瘾、焦慮、嘔吐、運動困難及抑鬱。 於一較佳具體實施例中，急性及/或慢性神經失調為阿茲 海默氏症，於另—較佳具體實施例中，急性及/或慢性神經 失調為輕微認知損傷。 如本文使用者，需治療急性及/或慢性神經失調之哺乳動 物意指罹患或在罹患急性及/或慢性神經失調之風險下的 哺乳動物，較佳為人類。 如本文使用者，”治療”一詞，被施用於急性及/或慢性神 經失調日寺，係指減緩”咸輕或反轉一種失調或與該失調有 關之-般使病患受苦之任一症狀之方法，及預防此失調或 由其產生之任一症狀之方法。 本發明另提供AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑於治療急性 及/或慢性神經失調之藥物製造之用途，111(3111以拮抗劑及 AChE抑制劑可合併於單一藥物中或維持於分開的藥物中。 於另一具體實施例中，本發明提供一種組合物，包含一 種AChE抑制劑及mGiuR2拮抗劑，例如，二氫-苯并r][i，糾 一 17丫庚因-2-獅衍生物。 94187.doc 200524614 於再另一具體實施例中，本發明提供一種組合物，包含 一種AChE抑制劑及如上定義之式〗化合物。 式I化合物亦可以其前藥之型式使用，其例為酯、N_氧化 物、磷酸酯、糖醯胺（glycoamide)酯、甘油酯共軛物及其類 似物。此前藥可增加此活性化合物於吸收、分佈之藥物動 力學及運送至腦之優點的價值。 本文亦涵蓋式I化合物之互變異構物型式。 除非另有說明，於本說明書下列所使用之詞已於下文中 給予定義。’’（Ci-C7)-烷基"一詞表示具1至7個碳原子之直鏈 或分支飽和fe基，較佳為1至4個碳原子，如甲基、乙基、 正丙基、異丙基等。 "(CrC7)-烯基"一詞表示具2至7個碳原子之直鏈或分支 未飽和烴基，較佳為2至4個碳原子，如乙烯基或丙烯基。 "(CVC7)-烧氧基”一詞表示前述定義意義之燒基 經氧原子鑑結。”（C^C：7)-烷氧基”之實例包括曱氧基、乙氧 基、異丙乳基等。 "鹵素π —詞包含氟、氯、溴及碘。 鼠-(Ci-C7)-烧基”意指（q-C7)-烧基，其中一或多個氫原 子經氟置換，例如三氟曱基。因此，，，氟烷氧基，， 思才日如上疋義之（Ci-C7)-烧氧基其中1或多個氫原子經氟置 換。 (Ci C7)-烧氧基·（乙氧基）m”（m為1、2、3或4)意指具前述 定義意義之（CVC7)-烷氧基經1至4個-CH2_CH2-〇-基團鍵 結，例如2-甲氧基-乙氧基。 94187.doc -10 - 200524614 C3 C7環烷基—岡意指含3至7個碳原子之環烷基，如環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 ”炫硫基詞表示經由-個硫原子鍵結具前述定義意義 之（Ci-C7)·烧基，例如甲硫基。 應了解上述基團可帶有取代基，例如於R2含意之烷基可 未經取代或經OH取代；於R2含意之烷氧基可未經取代或經 環烷基取代，例如經環丙基取代，或經烷氧基取代，例如 甲氧基。 M胺甲醯氧基π意指-〇-CO_NH2。 ”含1至3個氮原子之六員芳族雜環”意指一種選自由吡 啶、嗒畊、嘧啶、吡畊及三畊組成之六員雜環基團。 比°疋-N-氧化物π或” ϋ比σ定小氧化物”意指具有下式之化合 物：

’’醫藥上可容許之加成鹽”係指任何衍生自無機或有機酸 或鹼之鹽。 於一具體實施例中，此組合物包含一種式I化合物，其中 X為一單鍵。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含式I化合物，其 中R1為氫、鹵素（例如C1或F)、（CVC7)-烷基（例如CH3)、氟^ (ci-c7)-烷基（例如CF3)、氟-(CVC7)-烷氧基（OCF3或 OCH2CF3)、吡咯-1-基或苯基，其為未經取代或經鹵素取 代’例如氟苯基，如2-氟苯基或4- It苯基。於本發明組合物 94187.doc 11 200524614 之另一方面包含一種式I化合物，其中R1為鹵素（例如Cl或 F)、氟-(CVC7)-烷基（例如CF3)、氟-(Ci-C?)-烷氧基（例如 〇CF3)，或苯基，其經鹵素取代，例如氟苯基(如2-氟苯基）。 於本發明組合物之一具體實施例包含式j化合物，其中R2 為氫、（CrC?)·烷基（例如 ch3、CH2OH、CH2CH3 或 CH2CH2CH3)、（C2_C7)_烯基（例如乙烯基）、（CrCy)·烷氧基 (例如 OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、OCH2環丙基或 〇CH2CH2OCH3)、鹵素（例如ci或F)、氟-(CVC7)-烷基（例如 CF3)、氟-(Q-C7)-烷氧基（例如 〇CH2CF3)、（c3-c7)-環烷基（例 如環丙基）、°比咯啶基（例如吡咯啶小基）、嗎啉基（例如嗎啉_ 4·基），或_NR，R”，其中R，及R”各自獨立為氫或（Ci-c7)•烷基 (例如甲基、丙基或丁基），例如 N(CH3)2、ΝΗ(：Η2(：Η(；(：ίί3)2、 N(CH3)CH2CH2(CH3)2、n(ch3)ch2(ch3)2或n(ch3)ch2ch2ch3。 另一方面本發明之組合物包含式;[化合物，其中R2為氯、 (CVC7)-烧基（例如CH3或CH2CH3)、（Cl-C7)_烷氧基（例如 〇CH3、OCH2CH3或 och2環丙基）、_ 素（例如 C1)、 烧基（例如CF3)、氟-(Ci-C?)-烧氧基（例如〇CH2CF3)，或 -NR，R”，其中R’及R”為（Cl-c7)•烷基（例如甲基），例如 N(CH3)2 〇 於一方面，本發明之組合物包含式J化合物，其中R3為吡 啶基、嗒畊基、嘧啶基、啦啡基、π，2,4]三呼基或。比啶_N_ 氧化物，例如1·氧基-吡啶基，其為未經取代或經丨或2個選 自由鹵素、氟-(CVC7)-烷氧基、氰基、胺基、（Ci_c7)-烷基 胺基、（CVC7)-二烷基胺基、（Cl_C7)_烷氧基_(Ci_C7)·烷基胺 94187.doc -12- 200524614 基、（Ci-C?)-羥基气Ci_c7y烷基胺基、-(CH2)irC(〇y〇R”、 -(CH2)n-C(0)-NRfRii > .(CH2)n-S02-NRfRff ^ -(CH2)n-C(NH2)=NRn ^ 經基、（C「C7)-烷氧基、（CVC7)-烷硫基、c3-c7_環烷基及 (CVC7)-烷基（其可選擇經氟、_NR，R，，、羥基、（Ci_c7)_烷氧 基 ' 各咬-1-基、氮雜環丁烷小基、氰基或胺曱醯氧基取 代）組成之基群之取代基取代，其中η為〇、1、2、3或4，且 R*及R”具有上述詳載意義。 °比唆基之實例為吡啶基、6-甲基吡啶-2-基、吡啶-3-基、6-氫基处。定-3-基、6·胺基咐^定_3_基、6_二甲基胺基吼 唆-3-基、6-甲氧基吡啶_3_基、6-環丙基吡啶_3-基、6-甲基 吡啶-3-基、2-甲基吡啶_3_基、4_甲基吡啶_3·基、2,6•二甲基 11比咬-3-基、4,6-二甲基吡啶基、2-乙基吡啶-3-基、6-乙 基-吡啶-3-基、4-甲基-6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、2-異丙基吡啶-3-基、4·甲基冬環丙基吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-乙基吡啶-4-基、2-異丙基吡啶-4-基、2-異丁基吡啶-4-基、2·羥基甲基吡啶-4-基、2-羥基曱 基-6-甲基吡啶-4-基、2-三氟甲基吡啶_4_基、2,3·二甲基吡 啶-4-基、2,6-二甲基吡啶_4_基、3,6_二甲基吡啶基、2_ 乙基-6-甲基吡啶-4-基、3-乙基_6_甲基吡啶-4-基、2·氰基吡 啶-4-基、2-環丙基吡啶-4-基、2_環戊基吡啶-4·基、2-環丙 基-6-甲基。比啶-4·基、2-嗎啉·4-基-吡啶-4-基、2·吡哈咬小 基-吨啶-4-基、2-[(異丁基_曱基-胺基）_甲基比啶_4_基、 2_[(甲基-丙基-胺基）-甲基]η比唆-4-基、2-環丙基胺基甲基_ 吡啶-4-基、2-吡咯啶-1-基甲基-吡啶_4_基、2-氮雜環丁烷-卜 94187.doc -13 - 200524614 基曱基^比啶沁·基、2_甲氧基甲基·〇比啶_4_基。 。井基之例為嗒畊_3_基，6_甲基-嗒畊_3_基、心甲氧基_嗒 _-3-基及塔啡_4_基。 嘧啶基之實例為嘧啶_2_基、嘧啶_4_基、2_甲基嘧啶I 基6-甲基,咬_4-基、2一胺基甲基痛唆冰基、l甲基胺 基冬甲基嘴啶I基、2_二甲基胺基+甲基嘧啶_4_基、2_ 經基乙基胺基_6_甲基+定_4基、2_(2_甲氧&_乙基胺 基）-6-甲基·哺咬_4基、2嗎琳_4_基_6甲基_心定_4_基、卜 胺基嘧啶_4_基、6_甲基胺基嘧啶_4_基、二甲基胺基嘧啶_ 4_基、6-(2-甲氧基-乙基胺基）_嘧啶·4_基及嘧啶_5_基。 口比畊基之實例為σ比畊_2_基及6_甲基_β比畊_2_基。 [1，2,4]三啡基之實例為[丨，2,4]三喷_3_基、（5,6•二甲基_ [1，2,4]三畊-3-基）、（3-甲基-[1，2,4]三畊_6_基及[nq三畊-… 基。 吡啶氧化物之實例為ι_氧基_吡啶基，例如丨·氧基_吡啶_ 3-基、1-氧基比啶-3-基、1-氧基_吼啶_4-基、 基-吡啶-4-基、2-羥基甲基-1-氧基吡啶_4_基及2,6_二甲基_ 1-氧基_°比°定-4-基。 於另一方面，本發明之組合物包含一種化合物，其中 R3為吼啶基或嘧啶基’其未經取代或經1或2個選自鹵素、 KCi.c^)-烧氧基、氰基、胺基、（(^(37)_烧基胺基、（Ci_C7)_ 二烷基胺基、（Ci-C?)-烷氧基-(Cl_C7)_烷基-胺基、（Ci C7)· 羥基-(CbC?)-炫基胺基、#%)^…)-。!^，、#!^)〆^- NR’Rn、_(CH2)n_S〇2-NR’R”、_(CH2)n-C(NH2)=NR，’、羥基、（C i_C7)- 94187.doc •14- 200524614 烧氧基、（CNC7)-烷硫基、c3-c7-環烷基及（CiX7)_烷基（其 可選擇經氟、-NR，R”、羥基、（ClX7)-烷氧基、吡咯啶 基、氮雜環丁烷小基、氰基或胺甲醯氧基取代）組成之基群 之取代基取代，其中n為〇、1、2、3或4;且R，及R”具有上 述詳载之意義。於再另一方面，本發明組合物包含式丨化合 物，其中R3為吼啶基或嘧啶基，其為未經取代或經丨或2個 L自C3_C7_環烧基及（Ci-C；7)·烧基（其可選擇經氟、、 搜基、（CVC7)-烷氧基、吡咯啶小基、氮雜環丁烷小基、氰 基或胺甲醯氧基取代）之取代基取代，其中11為0、i、2、3 或4，且R’及R”具有上述詳載之意義。於更另一方面，本發 明之組合物包含一種式j化合物，其中R3為吡啶基或嘧啶 基，其為未經取代或經1或2個選自c3-C7-環烷基及 烷基之取代基取代，其可未經取代或經氟或羥基取代。於 更另一方面本發明組合物包含一種式j化合物，其中R3為吡 啶-3-基、6-環丙基吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶_4_ 基、2-乙基吡啶-4-基、2-羥基甲基吡啶_4_基、2,6_二甲基 吡啶-4-基、2-乙基-6-甲基吡啶-4-基或6_甲基嘧啶·‘基。 於一具體貫施例中，本發明之組合物包含一種式〖化合 物，其中X為單鍵，丫為心=或#;111為氫、氰基、鹵素、 (cvc7)-烧基、（Cl_c7)_ 烧氧基、氟烧基、氣-(Ci_C7)_ 烷氧基、吼咯小基或苯基，其為未經取代或經個選自 由鹵素、（C^C：7)-烷基或氟-(CrC7)-烷基組成之取代基取 代，R為氫、（cvc7)-烷基、（c2-c7)-烯基、氧基、 鹵素、-NR’R”、吡咯啶小基、哌啶小基、嗎啉_4•基、氟 94187.doc -15- 200524614 -(Ci-C7)·烷基、氟_(Cl-c7)_烷氧基、或（CVC7)_烷氧基_(乙 氧基）m(其中m為1、2、3或4)組成之基群之取代基取代；R， 及R"各自獨立為氫、（cvc?)-烷基或（C3-C7)-環烷基；且R3 為含1至3個氮原子之六員芳族雜環或吡啶-N_氧化物，其環 為未經取代或經1或2個選自由鹵素、氟_(Ci_C7)_烷基、氟 _(Ci-c7)-烷氧基、氰基、胺基、（Cl_C7)_烷基胺基、（Ci_C7> 二烧基胺基、（CVC7)-烷氧基-(CrC7)-烷基胺基、（CVC7)-羥 基-(CrC7)-烷基胺基、_(CH2)n-C(0)-0R"、-(CH2)n-C(0)-NR，R"、 _(CH2)n-S02-NR，R”、-(CH2)n-C(NH2)=NR"、經基、（Ci-Cy)-烧 氧基、（CVC7)-烷硫基、c3-c7-環烷基及（CVC7)-烷基（其可 選擇經氟、_NR，R”、羥基、（Ci-C?)·烷氧基、吡咯啶_1_基、 氮雜環丁烧小基、氰基或胺甲醯氧基取代）組成之基群之取 代基取代，其中n為〇、1、2、3或4 ;及R，及R”具有上述詳 載意義。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式^化合 物’其中X為單鍵；Υ為為氫、氰基、_素、（Ci_C7)_ 烧基、（CVC7)-烧氧基、氟-(CVC7)-烧基、UCi-C?)-烷氧 基、°比0各-1-基、或苯基，其為未經取代或經1或2個選自由 鹵素、（Ci-C7)-烷基或氟-(Ci-C7)-烷基組成之基群之取代基 取代；R2為氫、（Cl-C7)-烷基、（CVC7)_烯基、烷氧 基、_素、-NR’R"、吡咯啶·1-基、哌啶_丨_基、嗎啉4_基、 氟-(Ci-c?)-烧基、氧基或（Cl_C7)_烧氧基_(乙 氧基）m(其中m為1、2、3或4); R·及R”各自獨立為氫、（Cl_C7)_ 烷基或（C^C：7)-環烷基；且R3為含1至3個氮原子之六員芳族 94187.doc -16- 200524614 雜環或σ比啶-N-氧化物，其環為未經取代或經1或2個選自由 鹵素、氟-(CVC7)-烷基、氟（CVC7)-烷氧基、氰基、胺基、 烷基胺基、（cvc?)-二烷基胺基、（Cl-c7)_烷氧基 -(Ci-C7)-炫基胺基、（CVC7)- Μ 基-(Ci-C^)-烧基胺基、 _(cH2)n-C(0)-0R’’、-(CH2)n_C(0)-NR’Rn、_(CH2)n_S02-NR，R"、 _(CH2)n-C(NH2)NRn、經基、（Ci-C?)·烷氧基、烷硫基、 C3-C7-環烧基及（CVC?)-院基（其可選擇經氟、-NR，R"、經 基、（CVC7)-烷氧基、吡咯啶-1-基、氮雜環丁烷小基、氰基 或胺甲醯氧基）組成之基群之取代基取代，其中^為卜卜2、 3或4 ;且R’及R"具有上述詳載意義。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式〗化合 物’其中X為單鍵；Y為=N_ ; R1為_素、（CrCd-烧基、 (C1-C7)-烧氧基、氟-(Ci-C：7)-烧基或苯基，其經鹵素取代； R2為氫、（CVC?)-烧基、（CrC?)-烧氧基、_ 素、_NR，R"、 氟-(CVC7)·烧基、氣- (Ci-C?)-烧氧基，其中R’及R”各自獨立 為（Ci-C7)-烷基；且汉3為。比啶基，其為未經取代或經個 選自（CrC7)-烷基（其未經取代或經羥基取代）之取代基取 代；且R，及R”具有上述詳載意義。 於另一具體實施例中，本發明組合物包含一種式Z化合 物’其中X為單鍵；丫為番；Rl為氣瓜{7)_院基；以為 (C1-C7)-烷基，且R3為未經取代或經丨或2個選自（Ci-q)·烷 基之取代基取代之吼啶基，其為未經取代或經羥基取代； 且R’及R”具有上述詳載意義。 於更另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式“匕 94187.doc 200524614 合物，其中x為單鍵；以#;⑷為齒素、（Ci_c+烧基、 (CVC7)-烷乳基、氟-(Cl_c7)_烷基、《苯基，其經鹵素取代； R2為氫、（CVC7)-烷基、（Ci-c7)_烷氧基、鹵素、_nr，r"、 KCi-Cy)-烧基、氣-(Ci_c7)_烧氧基，其中r，及R，’各自獨立 為（Ci C7)烷基，且R為吡啶基，其未經取代或經 烧基取代。 於另-具體實施例中，本發明之組合物包含—種幻化合 物’其中X為早鍵；M=N_ ; Rl為氣_(c广c^·烧基；汉2為 (Cl-C7)_烷基；且尺3為^定基，其未經取代或經（Ci_c7)-烧 基取代。於再另-具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式Ϊ化合物，其中X為單鍵，γ為=N_，R、CF3，R、CH3 且R3為-比啶-3-基、吡啶_4•基、2_甲基吡啶_4•基或2,6-二曱 基°比0定-4 -基。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式〗化合 物，其中X為單鍵；γ為為氫、氰基、_素、（C1_C7)_ 烧基、（CrCdi氧基、氟.（CA)-烧基、氣_(Ci-C+燒氧 基、呢咯小基或苯基，其未經取代或經丨或2個選自由鹵素、 (C1-C7)-烷基或氟-(q-C7)-烷基組成之基群之取代基取 代，R2為氫、（cvc7)-烷基、（c2-c7)-烯基、（cvc7)-烷氧基、 i素、_NR，R，，、吡咯啶小基、哌啶小基、嗎啉冰基广氟 -(CVC7)-烧基、氣_(Cl_c7)_烧氧基或（Ci_C7)_烧氧基_(乙氧 基）m;其中m為1、2、3或4; R，及R丨，各自獨立為氫、（C1_C + 烷基或（Cs-C7)-環烷基；且R3為含is 3個氮原子之六員芳族 雜環或吼啶-N-氧化物，其環為未經取代或經i或2個選自由 94187.doc -18- 200524614 鹵素、氟-(Ci-C7)-烧基、氟-(CVC?)-烧氧基、氰基、胺基、 (Ci-C?)-烷基胺基、（cvc?)·二烷基胺基，、（CVC7)-烷氧基 -(Ci-C?)-烧基胺基、（CVC7)-羥基-(Ci-Cy)-烷基胺基、 _(CH2)n_C(0)-0R”、_(CH2)n_C(0)-NR’R’f、_(CH2)n-S02-NR’Rn、 -(CH2)n-C(NH2)=NRn、經基、（Ci-C?)-烧氧基、（Ci-C?)烷硫 基、C3-C7-環烧基及（Ci-C?)·烧基（其可選擇經氟、_nr，r，，、 羥基、（CVC7)-烷氧基、吡咯啶小基、氮雜環丁烷u•基、氰 基或胺甲醯氧基取代）組成之基群之取代基取代，其中^為 〇、1、2、3或4 ;且R’及R”具有上述詳載意義。 於另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式][化合 物’其中X為單鍵，Y為-CH= ; R1為鹵素、烧基、 (C1-C7)-烧氧基、氟-(C1-C7)-烧基、或苯基，其經1或2個選 自由鹵素組成之群之取代基取代；R2為氫、（Cl_C7)·烷基、 (〇1-<^7)-烷氧基、_素、以11，11”、氟-(0：1_0：7)-烷基、氟-((：1-(：7)-烧氧基，其中R，及R”各自獨立為（Ci-C7)-烷基；且R3為含i 至3個氮原子之6員芳族雜環或吡啶氧化物，其環為未經 取代或經1或2個選自由_素、氟-(CVC?)-烷基、氟-(CVC7)-烧氧基、氣基、胺基、（Ci-C?)-烧基胺基、（c^-C?)-二烧基 胺基、（C「C7)_烧氧基-(C1-C7)·烧基胺基、（C1-C7)經基 -(Ci-C7)-院基胺基、-(CH2)n-C(0)-0R"、-(CH2)n-C(0)-NR，R，，、 -(CH2)n-.S02-NRfRff > -(CH2)rl.C(NH2)=NR,, > . (C!-C7).^ 氧基、（CVC7)-烷硫基、c3-c7-環烷基及（cvc7)-烷基（其可 選擇經氟、_NRfR”、羥基、（CrC?)-烷氧基、吡咯啶_；[_基、 氮雜環丁烧小基、氰基或胺甲酿氧基取代）組成之基群之取 94187.doc •19- 200524614 2、3或4 ;且R，及R"具有上列特 代基取代’其中η為〇、 定意義。 於本發明另-具體實施例中，本發明之組合物包含一種 式1化合物，其中χ為單鍵；Υ為-ch=;r1為氫、氰基、齒 素、（Cl-C^院基、（Ci-C核氧基、氟晴(CrC小烧基、氟. (^i CO烷氧基、吡咯_丨_基或苯基，其未經取代或經1或2個 逡自由鹵素、（Cl-C7)_烷基或氟-(C1-C7)-烷基組成之基群之 取代基取代；R2為氫、（C「C7l·烧基、（C2.C7)_烯基、（CVC + 烷氧基、鹵素、-NR’R”、吡咯啶4_基、哌啶“―基、嗎啉_4_ 基、KCVC7)·烧基、i(Ci_C7)_烧氧基或（Ci_C7)-烧氧基 (乙氧基）m ;其中瓜為！、2、3或4 ; R，及Rn各自獨立為氫、 (CrC7)-统基或（(ν(：7>環烷基；且…為^比啶基或嘧啶基， 其未經取代或經1或2個選自由鹵素、氟-(G-C7)-烷基、氟 •(cvc?)-烧氧基、氰基、胺基、（CVC7)_烷基胺基、（CVC7)_ 二烧基胺基、（CrC7)-烷氧基-(Ci-C?)-烷基胺基、（CVC7)-羥 基-(CrC7)·烷基胺基、-(CH2)n_c(〇)_〇R”、_(CH2)rrC(〇)_NR，R”、 -(CH2)n-S02-NR’R”、-(CH2)n-C(NH2)=NR”、羥基、（CVC7)-烷 氧基、（CVC7)-烷硫基、c3-C7-環烷基及（CVC7)-烷基（其可 選擇經氟、-NR，R”、羥基、（Ci-Cy)-烷氧基、吡咯啶_1_基、 氮雜環丁烷小基、氰基或胺曱醯氧基）組成之基群之取代基 取代，其中η為〇、1、2、3或4 ;且R，及R，，具有上列特定意 義0 於本發明再另一具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式I化合物，其中X為單鍵；Υ為-CH= ; R1為氫、氰基、 94187.doc -20- 200524614 鹵素、（cvc7)-烧基、（Cl-c7)-烧氧基、氟-(Cl_C7)_燒基、說_ (CVC7)-烷氧基、吼咯小基或苯基，其未經取代或經1或2個 遠自由_素、（C^-C7)-烧基或氟-(C1-C7)•烧基組成之基群之 取代基取代；r2為氫、（CVC7)-烷基、（c2-c7)_烯基、（Ci_c7)_ 烷氧基、_素、-NR，R”、吡咯啶小基、哌啶小基、嗎啉_4_ 基、氟烷基、氟-(c^C?)-烷氧基、或（c^c?)-烷氧 基-(乙氧基）m，其中m為1、2、3或4 ; R，及R”各自獨立為氯、 (Ci-C7)-烷基或烷基；且比啶基或嘧啶基， 其未經取代或經個選自由C3_C7_環烷基及烷基 (其未經取代或經羥基取代）組成之基群之取代基取代。 於本發明再另一具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式I化合物，其中X為單鍵；Rl為函素、（Ci_C7)_ 烧基（Cl-C7)-烷氧基、氟-(CVC7)-烷基或苯基，其未經取 代或經1或2個選自鹵素之取代基取代；R2為氫、（C^C7)_ 烧基（C2_C7)_浠基、（Ci-C*/)-烧氧基、_ 素、_nr，r”、0比 洛咬_1-基基、嗎啉_4_基、氟_(CVC7)_烷基、氣_ (cvc：7)-烷氧基或（eve：7)·烷氧基·（乙氧基）m;其中m為卜2、 3或4; R，及R”各自獨立為氫、（Ci_C7)_烷基或（C3_C7)_環烷 基；且R3為吨啶基或嘧啶基，其未經取代或經丨或2個選自 由C3_C7_環烷基及（Cl-C7)-烷基（其未經取代或經羥基取代） 組成之基群之取代基取代。 於本發明再另一具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式〗化合物’其中X為單鍵；; R1為氫、氰基、 鹵素、((VC7)-烷基、(CVC7)-烷氧基、氟_(CVC7)_烷基、氟- 94187.doc -21 - 200524614 (C^-C7)-烷氧基、吼咯基或苯基，其未經取代或經丨或2 個選自由鹵素、（CrC7)-烷基或氟_(〇1_心)_烷基組成之基群 之取代基取代；R2為氫、（Cl_c?)_烷基、（Ci_C7)_烷氧基、 *素、-NR’R”、氟-(Cl-C7)_烷基、氟呢符烷氧基；其中 R’及R"各自獨立為氫、（Cl_C7)_燒基或ΝΑ)·環烧基；且 R3為啦啶基或嘧啶基，其未經取代或經丨或2個選自C3_C7_ 環烧基及（CVC7)-烧基（其未經取代或經經基取代）組成之基 群之取代基取代。 於本發明更另-具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式！化合物’其中X為單鍵；丫為韻=;Rl為鹵素、（Ci-C7)_ 烷基、(CA)-烷氧基、氟_(Ci_C7)_烷基烷氧 基或苯基’其經biu個選自齒素之取代基取代；r2為氫、 ⑹-⑸-烧基、（Cl_c7)_貌氧基、藏素、_職"、氟伯_叫 烧基、氟餐c7).烧氧基；其中R，w自獨立為（c心_ 烧基；且R3為Μ基或—基，其未經取代或經_個選 自C3-C7-環烧基及（Cl-C7)_燒基（其未經取代或經經基取代） 組成之基群之取代基取代。 於再另一具體實施例中，本發明之組合物包含-種式！化 合物’其中X為單鍵hch=;r^_f、ch3、cf3、 〇cf3或苯基’其未經取代或經氟取代；R2為氫、甲基、乙 基、環丙基曱氧基、曱氢其^ 乙减、C卜 n(ch3)2、cf3、 OCH2CF3;且以㈣基或♦定基，其未經取代或經⑻ 個選自由環丙基、乙基及甲其f甘土 土 C、未經取代或經羥基取代） 組成之基群之取代基取代。於本發明再另-具體實施例 94187.doc -22- 200524614 中，本發明之組合物包含一種式i化合物，其中x為單鍵；y 為-CH= ; Ri為ci或F、Ch3、CF3、0Cf3或經氟取代之苯基； R2為氫、曱基、乙基、環丙基甲氧基、甲氧基乙氧基、ei、 N(CH3)2、CF3、OCh2CF3 ;且R3為嘧啶基或吡啶基，其未 經取代或經1或2個選自由乙基及甲基（其未經取代或經羥 基取代）組成之基群之取代基取代。 於一具體實施例中，此組合物包含一種式〗化合物，其選 自下列組成之群： 8 -甲基-4-(3-°比唆-3-基-苯基）-7-三氟甲基q，3_二氫_笨并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -曱基-4_[3·(2-甲基基）-苯基]_7_三默甲基·ι 3 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 心（3-吡啶-3-基-苯基）_7-(2,2,2_三氟·乙氧基）-丨，^二氫· 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二甲基·°比。定-4-基）-苯基]-8-曱基_7_三氟曱美 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7’8_ 一 氣 _4-(3-α 比 σ定-3-基-苯基）-1，3_二氫 _ 苯并[b][i 4] - 吖庚因-2-酮、、 氣-4-(3-。比。定_4_基-苯基）-1，3-二氫_苯并[b][i，4]二吖庚 因-2__、 8_氣-4-(3-吼啶-4-基-苯基）-1，3_二氫-苯并二吖庚 因-2-酮、 7,8 - 一 氣 _4-(3-°比°定-4_ 基-苯基）_1，3-二氫-苯并[b][i，4] 一 σ丫庚因-2-酮、 94187.doc -23- 200524614 8-氣-7-甲基-4-(3-ϋ比唆-3-基-苯基）-1，3-二鼠-苯弁[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 8 -氯- 4- (3-atba定 _3_ 基-苯基）-1，3-二鼠-苯弁[1)][1，4]二 σ丫庚 因-2-酮、 8-氣-4-[3-(6-甲基-ϋ比ϋ定_3-基）-苯基]-1，3-二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氯-4-[3-(2·甲基-°比〇定-3 -基）-苯基]-1，3·二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 _ 氣-7 -甲基- 4- (3-att*a定-4-基-苯基）_1，3_二鼠-苯弁[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 7，8-二氣-4-[3_(2-甲基-°比°定-4-基）-苯基]-1，3_二氮-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氯-7-甲基-4-[3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氣-4-[3-(2-曱基-ϋ比〇定-4-基）-苯基]-1，3-二氮-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -氣-4-[3-(2 -甲基-。比唆-心基）苯基]-7·二氣甲基-1，3 -二 氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -氣-4-[3-(2,6 -二曱基-°比咬-4-基）-苯基]-7-甲基-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、及 7，8二氣-4-[3-(2,6-二甲基-0比 σ定-4-基）-苯基]-1，3-二鼠-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -二甲基胺基-4 - (3 - °比σ定-3 -基-苯基）-8 -二氣曱基-1，3 -二 氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 94187.doc -24- 200524614 7 -二甲基胺基-4 - (3 - °比σ定-4 -基-苯基）-8 -二氣甲基-1，3 --一 氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-(3-σΛα定-4 -基-苯基）-8-二氣甲基-1，3-二氮-苯弁[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 - 3-基-苯基）-8-二氣甲基_1，3-二氮-苯并[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 4-(3-11比°定-3-基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙氧基）-8-二氣甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 0 7-乙氧基-4-(3-处啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-(3-ϋΛσ定-4 -基-苯基）-7-(2,2,2-二氣-乙氧基）-8_二氣甲基_ 1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 _甲基-4 - ( 3 - ^比咬-4 -基-苯基）-8 -二鼠甲基-1，3 -二氮-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -曱基-4 - (3 _ °比°定-4 -基-苯基）-7 -二氣甲基-1，3 -二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4 7 -氣-4-(3 - °比12定-4-基-苯基）-8-二氣甲基-1，3 -二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-甲基·4-[3-(2-甲基-17比11定-4-基）-苯基]-8-二亂甲基-1，3_ 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4[-3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-二曱基胺基-4-[3-(2-甲基-吼啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲 基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 94187.doc -25- 200524614 4-[3-(2,6 -二甲基-°比°定-4-基）-苯基]-7-甲基-8-二氣甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4_[3-(2,6 -二甲基-°比σ定-4-基）_苯基]-8-二氣曱基-1，3-二鼠 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -氣_4-[3-(2,6-二甲基-π比ϋ定-4-基）_苯基]-8-二氣曱基· 1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 ‘-[^-(二^-二甲基-吼唆-心基卜苯基卜了-^口^-二氣-乙氧 基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-苯基]-7-乙氧基-8-三氟甲 基-1，3-二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-乙基-°比°定-4-基）-苯基]-7-甲基-8_二氣甲基-1，3_ 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3_(6 -壤丙基_α比ϋ定-3-基）-苯基]-8_二氣甲基-1，3-二鼠_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -甲基-4 - ( 3 - °比σ定-3 -基-苯基）_ 8 -二氣甲基-1，3 -二氮-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -曱氧基- -基-苯基）·8-三氣甲基-1，3-二氮-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -乙氧基-4-(3_σΛσ定-3 -基-苯基）-8-二氣甲基-1，3-二氯-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-壞丙基甲氧基- 4- [3-(2-甲基-σ定-4-基）-苯基]-8-二氣 曱基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-乙基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基）_苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 94187.doc -26- 200524614 4-[3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-苯基]-7-乙基-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并-[bni，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-乙基-6-甲基-吼啶-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲 基-1，3-二氳苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、及 4-[3-(2 -經基甲基-°比淀-4-基）-苯基]-7-甲基-8-二氣甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-(2-氟-苯基）-4_[3_(2-甲基-吼啶-3-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 - ( 2 -氣-苯基）-4 - (3 - 0比°定-4 -基-苯基）-1，3 -二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8_(2_氣-苯基）-4_(3-°比ϋ定-3-基-苯基）-1，3-二氮-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-(2 -氣-苯基）-4-[3-(2-曱基·唆·4_基）-苯基]-1，3-二氣_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2 -曱基-α比°定-4-基）-苯基]-8-二氣甲氧基-1，3-二氮-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8_氯-7-甲基-4-(3·-比呼-2-基-苯基）-1，3-二氫-苯并[b][l，4] 二σ丫庚因-2-酉同、 7 -曱基_ 4 - (3 - °比ρ井-2 -基-苯基）_ 8 -二氣甲基-1，3 -二氮-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、及 7 -(甲基-丙基-胺基）-4 - (3 - °比。井-2 -基-苯基）“ 8 -二氣甲基-1,3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -氣-7-甲基- 4- (3 -σ荅哨*-4-基-苯基）-1，3·二氮-苯弁[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 94187.doc -27- 200524614 7- 甲基-4-(3-嗒啩_4-基-苯基）-8_三氟甲基-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2_ 酮、 8- (2-氟-笨基）_4-(3-嘧啶-5-基-苯基）-i，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因 _2•酮、 4-[3-(6-甲基-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯 并Ι>]Π，4]二吖庚因-2-酮、 4-[2,3’]雙。比啶基冬基-7-甲基_8_三氟甲基二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮及 7-曱基_4_(2，_甲基-[2,4，]雙0比啶基-4-基）_8_三氟甲基-1,3-二氲·苯并[b][l，4]二σ丫庚因-2-酮。 於本發明另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種 式I化合物，其選自： 7_二甲基胺基-4-(3-吡啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基_1，3_二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7- —甲基胺基-4-(3-σ比σ定-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3_二 氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-(3-α比啶_‘基_苯基）_8•三氟甲基d，％二氳-苯并[b][1，4] •一 丫庚因-2 -銅、 8- 氣-4-(3·。比啶-4_基-苯基）_1，3_二氫苯并[叩丨⑷二吖庚 因-2 -酉同、 一氫-笨并[b][i，4] 4_(3-。比啶-3-基-苯基）-8-三氟甲基_ι，3--一 σ丫庚因-2 -嗣、 氧基）-8-三氟甲基_ 4-(3-α比σ定-3-基-苯基）_7-(2,2,2-三氟_乙 1，3_—氫苯并[b][l，4]二 σ丫庚因-2-酮、 94187.doc -28- 200524614 7-乙氧基-4-(3-°比σ定-4-基-苯基）-8-二氣甲基-1，—氮-本 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-乙氧基-4-[3-(2-曱基-η比啶-4-基）-苯基]-8-三氟曱基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7- 甲基_4-(3-吼啶-4-基-苯基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8- 氣-7-甲基-4-(3-°比°定-4-基-苯基）-1，3-二鼠·苯弁[b][l，4] 二吖庚因-2-酮、 7 -氣-4-(3_0比0定-4-基-苯基）-8-二氣甲基-1，3-二鼠-苯并 [b][l，4]二吖庚因2-酮、 7,8·二氯-4-[3-(2-甲基-吼啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-(2 -氣-苯基）-4_[3-(2-甲基-口比 °定- 4- yI) -苯基]-1，3-二鼠_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氯-7-曱基-4-[3-(2-甲基-吼啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7- 曱基-4-[3-(2-甲基-°比〇定-4-基）-苯基j-8-二氣甲基-1，3_ 二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2 -甲基-咬-4-基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3-二氣-本 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8- 甲基·4-[3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]-7-三氟甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氟-4-[3-(2-甲基-u比啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 94187.doc -29- 200524614 8 -氣-4-[3-(2-甲基-σ比唆-4-基）-苯基]-7-二亂甲基-1，3- 一 氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8_ 氯-4-[3-(2,6 -二甲基-°比 ϋ定-4-基）-苯基]-7_ 甲基-1，3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二甲基比啶-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲基-1，3-二氮-苯弁-[1^][1，4]二°丫庚因-2-嗣、 4-[3-(2,6_二甲基-0比σ定-4 -基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3_二鼠 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 0 4 - [3-(2,6-二甲基^比啶-4-基）-苯基]-8-甲基-7-三氟甲基-1，3-二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-氯-4-[3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7,8-二氯-4·[3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二曱基-0比°定-4-基）-苯基]-7-(2,2,2-二氣-乙乳 基）-8三氟甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 _ 4-[3-(2,6 -二甲基-吼°定-4-基）-苯基]-7-乙氧基-8-二氣甲 基-1，3-二鼠-苯弁-[b][l，4]二 σ丫庚因-2 -嗣、 4-[3-(2-乙基-°比°定-4-基）-苯基]-7-曱基_8-二氣曱基-1，3 二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(6 -壞丙基-°比°定-3-基）-苯基]-8-二氣曱基-1，3-二氮_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -甲基-4 - (3 - °比σ定-3 -基-苯基）-8 -二氣甲基-1，3 -二氣-本弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 94187.doc -30- 200524614 7-甲氧基比啶_3_基_苯基）-8_三氟甲基d，3_二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2_酮、 7-乙氧基-4_(3^比啶-3_基-苯基）-8-三氟甲基_1，3_二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-曱基-吼啶-4_基）_苯基卜8-三氟曱氧基4,3_二氫_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-g同、 7-環丙基甲氧基-4-[3-(2-曱基-吼啶-4-基）-苯基]-8-三氟 甲基-1，3-二氫-苯并二吖庚因-2_酮、 7-乙基-4_[3-(2-甲基-吡啶_4_基）_苯基]-8-三氟曱基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2_酮、 ‘[^-(二义-二曱基^比啶-‘基兴苯基卜厂乙基-^三氟曱基-1，3-二氫-苯并_[b][i，4]二吖庚因^_2-酮、 4_[3-(2-乙基_6_甲基比啶基兴苯基]_7_甲基_8_三氟甲 基-1，3-一氫-苯并[匕][1，4]二。丫庚因-2-酮、 4-{3-(2-羥基甲基_。比啶_4_基）_苯基}_7_甲基_8-三氟甲基_ 1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因_2_酮、 4_[2,3’]雙吼唆基_4_基_7_甲基|三氟曱基]，％二氫_苯 并[b][l，4]二吖庚因2-酮、 7曱基-4-(2’_甲基-[2,4，]雙η比啶基-4-基）-8-三氟甲基-1，3_ 二氫-笨并-[b][l，4]二吖庚因_2_酮及 [3 (6甲基疋-4_基）_苯基]三氟甲基二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-顯I。 於一具體實施例中，本發明包含4_[3_(2,6•二甲基-吡啶_ 基）苯基]-7-甲基-8_二I甲基_1，3_二氫苯并[b]^〆]二吖 94187.doc 200524614 庚因-2-酮及多奈派齊鹽酸鹽。 一般式I化合物及其醫藥上可容許之鹽類可依據一種包 含下列步驟之方法製備： a)將式Π化合物

.NH2 NHBoc R1、 (II) 與式IV或IVa化合物反應

(IV)

(IVa)

(ΠΙ)， 其隨後歷經胺基基團之去㈣及環化作用，並視需要轉仆 獲得之化合物成為其醫藥上可容許之酸加成鹽。 於更詳細之說明，依據流程圖A，—般式z化合物，其中 X、Y、R1、R2及R3如上所述，可由—般式π經由醯化作用 去保護作用-環化作用順序而製備。 94187.doc -32- 200524614

流程圖A

一般式II化合物與二氧芑酮（dioxinone)IV反應，其中Y為 R3如上所述，於惰性溶劑如甲苯或二甲苯之提升溫度下， 較佳為介於8(TC至160°C，造成一般式III化合物。 或者，亦可製備一般式III化合物，例如經具β-0¾醋之一 般式II化合物（一般式IVa)之反應，其中Y及R3如上所述，使 用於以二氧芑酮反應中所述之相同條件。 之後，裂解於一般式III化合物中之BOC(第三丁氧基羰基） 保護基團並伴隨去保護化合物之環化產生所欲之一般式I 化合物。任何其它適當的胺基保護基團，如Fmoc(9-苐基甲 氧基羰基）或苄氧基羰基（Z)，可被替換地使用而不用B0C 基團。 可經由以例如Bronsted酸（如三氟乙酸（TFA))於惰性溶劑 (如二氣甲烷（(DCM)))處理一般式III化合物以進行去保護 作用-環化作用步驟，此反應較佳於0°C至50°C間之溫度下 進行，於反應混合物中亦可使用苯曱醚或1,3-二甲氧基苯作 為羰陽離子捕集劑，其可能為有利的。 94187.doc -33- 200524614

流程圖B

繃（以辦j): a)以Pd/C或雷尼-Ni 健氩化作用 R1、

b. ) SnCI2#2H20 c. )Zn, NH4CI

一般式II化合物，其中如上所述之R1、R2及X可依據流程 圖B，經由還原一般式IVa化合物中之硝基基團成為胺基基 團而製備。此還原作用可例如使用氫氣於適當催化劑（例如 雷尼（Raney)-錄或纪/碳）存在下進行。其它可能的還原方法 為使用氣化錫（II)(SnCl2*2H20)於乙醇，於溫度介於70°C至 8 0°C 之間（如述於 Tetrahedron Lett· 25:839(1984)，或者，於 極性非質子溶劑中，如DMF、DMA或NMP等，可選擇於鹼 存在下，如吡啶或三乙胺等，於溫度介於0°C至80°C下。另 一適當方法為使用辞粉末，氯化銨於質子溶劑（例如水或乙 醇）中，溫度介於20°C至80°C之間。一般式II之個別化合物 的確實條件可於實驗部份中發現。 胺基官能之保護可應用許多種商業上可取得之起始材料 或由任一熟習此項技藝人士合成之化合物以生產對應具一 般式VI之2-硝基苯胺，其中X為單鍵且R1及R2如上所述。

流程圖C

r*-Xv/^/N02 R'-w

Vila IXa 其中R2為C卜F，OR”，且於式Vila中R’為Η(—般程序， 下列方法a、b或c)及於式IXa中為Ac(—般程序，下列方法 94187.doc 34- 200524614 d) 0 反應條件為： 方法a :雙光氣、EtOAc、77°C ;然後為t_BuOH。 方法b : Boc20、Cs2C03、2-丁酮，52°C。 方法 c : i)Boc20、DMAP、THF ; ii)TFA、DCM、〇°C。 方法 d : i)Boc20、DMAP、THF ; ii)NH4OH、THF。 如上列流程圖C所述，一般式IVa化合物，其中R1為如上 所述，R2為氣、氟或經氧取代且R，為氫，可經由一般式VIIa _ 化合物之胺基基團之保護而製備，其中Ri如上所述，R2為 氯、氟或經氧取代且R’為氫，以第三丁氧基羰基-基團（B〇c) 反應。此胺基官能保護之一種可能性例如以二-第三丁基-碳酸酯於鹼存在下如碳酸铯處理一般式VHa，此反應可於 極性洛劑下進行’如丙酮或丁酮等，於2〇〇c至8〇。〇之溫度 下。 或者，此胺基基團之保護可經由以一般式VIIa化合物處 理而達成製備中間產物異氰酸醋，其中R丨如上所述，r2為· 氯、氟或經取代氧且R’為氫，以雙光氣處理，較佳為於非 質子溶劑中，如EtOAe或i，4•二料，於代至i⑼。c間之溫 度下’及隨後以第三丁醇於溶劑(如二氣甲烷或以·二氯乙 烧等）於溫度介於抓至饥下處理，得到所欲之一般式仏 化合物。 另適虽方法達成此保護步驟為經由處理一般式叩a化 合物之二.c化合物之中間物形成，其中Ri如上所述，V 為風、氟或經取代氧且R,為氫，以二·第三丁基-碳酸醋， 94187.doc -35- 200524614 DMAP於非質子溶劑如四氫咬喃等存在下處理，隨後以 Bronsted酸（如TFA)於非質子溶劑（如二氯甲烷、氯仿或^2-二氣乙烷）處理選擇性移除單一 B0C-基團，於溫度介於〇〇c 至20°C下，得到所欲之一般式IVa化合物。 生產一般式XIa化合物之更另一適當方法為經由一般式 IXa化合物處理之N-Ac-BOC化合物之中間物形成，其中Ri 如上所述，R2為氯或氟，且R，為乙醯基，以二_第三丁基_ 碳酸酯於DMALP在非質子溶劑如四氫呋喃等存在下處 理，隨後經以Bronsted驗（如水溶性氨（ΝΗ4〇ϋ))於非質子溶 劑（如四氫呋喃、二乙基醚或1，4-二噁烷等）中選擇性移除單 BOC·基團’於〇 c至20 C之溫度間，得到所欲一般式via 化合物。 顯然地，如流程圖C所示之胺基官能之保護可應用許多種 商業上可取得之起始材料或以標準轉形合成之化合物製備 [例如，於鄰-位之鹵化物之選擇性氨解後導入硝基基團之硝 化，如述於J. Med· Chem· 37:467(1994)者；或經去乙醯基 化作用以例如水性氫氧化鉀溶液或水性氫氣酸如〇rg.

Synth. 25:78(1945)或 J. Med· Chem· 28:1387(1985))中所述 者之乙醯苯胺-化合物之鄰-硝化，為熟習此項技藝者已知， 以生產對應之具一般式Vila之2_硝苯胺，其中Ri如上所述， 尺為氯或氟，且R’為氫，或2-硝’基乙酿苯胺，據一般式ιχ& 之化合物，其中Ri如上所述，R2為氯或氟，且R，為乙醯基。 於本發明中使用之個別化合物之確實條件可於實驗部份發 現0 94187.doc -36- 200524614

流程圖D I R2

no2 NHBoc V KOAc, PdCla(PPh3)2 二噁烷，100蚓 然接 R1-l、NhC03 —β程序 D PdCI2(PPh3)2 R\ x or R1B(0H)2 Pd(ll)·鹽,PPh3 鹼

Ri

2 VIb NO ‘ NHBoc 依據流程圖D，一般式II化合物，其中R1為如上所述之可 選擇經取代的苯基，於X為單鍵及R2為如上所述時，可依據 R1性質由一般式V之碘-化合物以不同路徑製備，其中R2如 上所述。如流程圖D所示，關鍵步驟為鈴木-型式之對偶反 應以生產一般式VIb化合物。 一般式V化合物，其中R2如上所述，可依據個別R2基以不 同路徑製備，例如，式V化合物中R2為C1者，可由商業上可 取得之5-氣-2-硝基苯胺使用單氯化碘於乙酸（於乙酸鈉存 在下）碘化，於溫度為20°C至80°C，得到5-氣-4-碘-2-硝基-苯胺，其依序可經保護而生產其中R2為C1之式V化合物。 依據流程圖E，一般式Vllb化合物，其中R1為吡咯-1-基， X為單鍵且R為氯，可由已知之5-氯-2-硝基-1，4-伸苯基二胺 [CAS-No. 26196-45-2]，以一般式 VIII 之適當經取代 2,5-二 曱氧基-四氫吱喃，經4 -胺基-基團之選擇性縮合而製備，如 J. Heterocycl. Chem. 25:1003(1988)中所述者。 94187.doc -37- 200524614

流程圖E

MeO^OMe HOAc Δ

辦 F 此反應較佳於酸媒劑中，例如乙酸或丙酸等，於介於帆 至100°C之溫度下進行。個別化合物"、 份發現。 ”條件可於實驗部 如流程圖F所示，—般式VIc化合物，其中R2為撕R"， 其中R’及R"為氫、（Ci_C7)_烷基或CrC”環烷基，或形成一 個吡咯啶-1 -基、哌啶_ i _基或嗎啉_4_基，可由一般式仏(其 個別合成可於實驗部份發現）之中間物化合物製備，經由親 核性取代反應，以個別胺於適當鹼存在下反應。

流程圖F R\ ：α ν〇2 NHBoc

VIb R - Cl, F R.FTNH DMSO 或 -> EtaN/DMSO Δ 辦c R1、 X R2

VN〇2 、NHBoc

VicR2 = NRiR.. 此反應較佳於極性、非質子溶劑中如二甲基甲醯胺、N_ 甲基-咐^各啶酮或二甲亞砜等中進行。鹼可選自立體阻礙的 胺類如三乙基胺或Htinig’s鹼、烴氧化物類如甲氧化鈉及第三 丁氧化鈉，或氫化物類如氫化鈉。此反應可於2〇°C至11〇。〇 之溫度間進行，視欲合成之個別化合物而定。 94187.doc -38- 200524614

流程圖G

根據流程圖G，一般式II化合物，其中R1為如上所述，化 合物之X為乙炔二基，可由碘-化合物V以不同路徑製備，視 R1及R2之性質而定。如流程圖F中所示，可例如進行轉形。 a) 以經由菌頭型式偶合之直接附著R1-炔二基-取代基於 一般式V化合物以生產一般式VId化合物，隨後經由硝基之 還原，或 b) 經兩步驟菌頭（Sonogashira)-型式偶合，其中第1個三甲 基矽烷基-乙炔被偶合至一般式V化合物而生產，以氫氧化 鈉於甲醇進行去矽烷基化後，以適當消旋物R1-〗、R^-Br或 Ri-OSC^CFs，經由第2個菌頭-型式偶合中間物X然後可被轉 形成一般式VId化合物，及硝基之還原導致所欲一般式II化 合物。 個別化合物之確實條件可於實驗部份中發現。 94187.doc -39- 200524614 流程圖Η

R = COCI, C02H, C02Me, C02Et CN

Y = GH, N

方法 d> Br'/CCy^· 1·) activated Zn.THF,迴流 =Et, But 2.) 10% HCIf THF, 23〇C

R' = H, But Y = CH, N 方法a)乙酸異丙铺酯 cone. H2S04 方法b) TFAATFA,丙酮 依據流程圖H，二氧芑酮及含一般式IV及IVa之8-酮酯建 構基團可由對應之羧酸衍生物R3-R以熟習此項技藝者所知 之方法製備，即，自由酸、曱酯或乙酯、酸性氯化物及腈 類。對應化合物之確實條件可於實驗部份中發現。 醫藥上可容許的加成鹽可輕易依據本質上已知之方法並 考量被轉化成鹽之化合物本質。無機或有機酸類，例如， 氫氣酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、反丁烯二 酸、甲烷磺酸、對-曱苯磺酸等適於形成式I之鹼性化合物之 醫藥上可容許之鹽類。 本發明亦提供一種套組，包含： 於第一單位劑型之為AChE抑制劑之第一化合物及醫藥 上可容許之載劑、媒劑或稀釋劑； 於第二單位劑型之為mGluR2拮抗劑之第二化合物及醫 94187.doc -40- 200524614 樂上可容許之載劑、媒劑或稀釋劑；a 含該第一及第二單位劑型之容器。 於另具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含： 於第單位劑型之為ACh_p制劑之第一化合物，及醫藥 上可容許之載劑、媒劑或稀釋劑； ^ 於第一單位d型之為二氫_苯并⑻[丨，4]二吖庚因綱衍 生物或其前藥之第二化合物及醫藥上可容許之載劑、媒劑 或稀釋劑；及 含該第一及第二單位劑型之容器。 於另一具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含： 於第單位劑型之為AChE^p制劑之第一化合物，及醫藥 上可容許之載劑、媒劑或稀釋劑； 於第二單位劑型之為如申請專利範圍第3項之化合物、該 化a物之4藥或異構物，或醫藥上可容許之鹽、或該化合 物之溶劑化物、異構物或前藥之第二化合物，及醫藥上可 容許之載劑、媒劑或稀釋劑；及 φ 含該第一及第二單位劑型之容器，其中該第一及第二化 合物之量如先前所述造成一種增進之治療效果。 此套、、且可另包含關於此組合物於治療認知失調之用途上 之一種印刷標籤或一組印刷說明書。 本發明之組合物可以含習用無毒性醫藥上可容許之載 劑、佐劑及媒劑之劑量單位調配物經口服、局部、腸胃外、 吸入或噴霧或直腸投與。如本文使用之非腸胃道一詞包括 皮下注射、靜脈内、肌肉内、胸骨内注射或灌注技術。一 94187.doc -41 · 200524614 或多種活性化合物可與一或多種無毒性醫藥上可容許之載 劑及/或稀釋劑及/或佐劑結合，並視需要結合其它活性成 分。本發明之組合物可適於口服使用，例如作為錠劑、片 劑、菱形錠、水性或油性懸浮劑、可分散的粉末劑或顆粒 劑、乳劑、硬或軟膠囊、或糠漿或酏劑。 預定用於口服使用之組合物可依據醫藥組合物製造技藝 已知之任一方法製備且此等組合物可含有一或多種選自增 甜劑、增味劑、增色劑及防腐劑之群之藥劑以提供醫藥上 優雅及美味的製劑。錠劑含此活性成分與無毒性醫藥上可 容許賦形劑係適於錠劑製造者，此等賦形劑可例如為惰性 稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；顆 粒化及崩解劑，例如玉米澱粉、明膠或阿拉伯膠，及潤滑 劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。此錠劑可未經塗覆或 其可以已知之技術塗覆以延遲於腸胃道中之崩解及吸收， 因而提供一段較長時期之持續作用。例如，可運用如甘油 單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯之時間延遲材料。口服使用 之調配物亦可呈硬明膠膠囊，其中此活性成分與惰性固體 稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或呈軟明 膠膠囊’其中活性成分與水或油性媒劑混合，例如，花生 油、液體石蠟或撖欖油。 水性懸浮液含活性材料與適於水性懸浮液製造之靖形劑 混合’此等賦形劑為懸浮劑，例如，羧基甲基纖維素納、 甲土纖、准素、私基丙基甲基_纖維素、藻酸鈉、聚乙埽η比。各 疋酉同 雲英樹膠（gum tragacanth)及阿拉伯膠；分散< 94187.doc 200524614 濕潤劑可為自然產生的磷脂_ ，細頰，例如卵磷脂或環氧烷類與 脂肪酸之縮合產物，例如肀s 一 象虱乙烯硬脂酸酯，或環氧烷類 與長鏈脂族醇類之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六尸 醇，或環氧烧類與部分衍生自脂肪酸及己糖醇之酿類之: 合產物，如聚氧苯基山梨糖醇單油酯。水性懸浮液亦可： 有-或多種防腐劑，例如對羥基笨甲酸乙醋或正丙酿·… 或多種增色劑；-或多種增味劑；及—或多種增甜劑，如 蔗糖或糖精。 油性懸浮液可經懸浮活性成分於植物油中製備，例如花 生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或於礦物油如液體石蠟 中。此油性懸浮液可含有一種增稠冑，例如蜂I、硬石峨 或十六醇，增甜劑如彼等上列陳述者，且可加入增味劑以 提仏可口的口服製劑。此等組合物可添加抗氧化劑如抗壞 血酸來保存。 藉由水之添加而適於調製水性懸浮液之可分散粉末及顆 粒提供活性成分與分散或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐 劑混合。適當之分散或濕潤劑及懸浮劑已示例於上述所提 及者。可存有額外的賦形劑，例如增甜劑、增味劑及增色 劑。 本發明之組成物亦可以水包油乳劑之型式，此油性相可 為植物油，例如撖欖油或花生油，或礦物油，例如液體石 蠟或此等之混合物。適當乳化劑可為天然產生的膠，例如 阿拉伯膠或紫雲英樹膠，天然產生的磷酯類，例如大豆、 卵填醋’及酯類或衍生自脂肪酸及己糖醇之部分酯類，野 94187.doc -43- 200524614 類，例如脫水山梨醇單油酸酯，及該部分醋與環氧烧類之 縮合產物’例如聚氧乙稀脫水山梨醇單油酸酯。乳劑亦可 含有增甜劑及增味劑。 >糖=及Sfe劑可以增甜劑調製，例如甘油、丙二醇、山梨 醇或蔗糖，此等調配物亦可含有緩和劑、防腐劑、及增味 魏增色劑。此醫藥組合物可為無菌可注射水性或油性懸 子液，可依據此項技藝中已知者使用彼等上文中已提及之 適合的分散或濕潤劑及懸浮劑調配此懸浮液。無主 製劑亦可為無毒性非腸胃道可容許的稀釋劑或溶劑之無菌 可注射溶液或懸浮液，例如，一種於込％丁二醇之溶液。於 可容許的媒劑及溶劑中，可運用纟、林格氏液及等張氣化 納溶液此外，無菌混合油為習用之溶劑或懸浮媒劑。於 任一無刺激的混合油之目的上，可運用包括合成的單或二 甘油酯。此外，脂肪酸如油酸提供於血管注射劑中使用。 本發明之組合物亦可以於此藥物之直腸投與之栓劑型式 投與，此等組合物可經由混合此藥與適當的無刺激性賦形 劑而製備’其於常溫下為固體，但於直腸溫度下為液體， 而將於直腸中融解而釋出此藥物。此等材料為可可油及聚 乙二醇。 活性化合物可於無菌媒劑中以非腸胃道投與，此藥物會 視使用的媒劑及濃度，懸浮或溶解於此媒劑中。佐劑如局 部麻醉劑、防腐劑及缓衝劑溶解於媒劑中為有利地。 mGluR2拮抗劑及AChE抑制劑結合之總劑量一般低於正 常投與個別劑量之總合，且可例如為由0.01至1〇 mg/kg/日 94187.doc -44- 200524614 之範圍，或由0.01至5 mg/kg/日之範圍，或由0.01至2 mg/kg/ 曰之範圍。 【實施方式】 實施例 式I化合物及其中間物可依據下列程序製備： 一般程序A ·由2-石肖基苯胺或2-硝基乙酿苯胺類製備（2_硝 基-苯基）-胺甲酸第三丁酯 方法a(由2-硝基苯胺類）：於(TC之雙光氣（41 mL，34.1 mmol)於EtOAc(40 mL)之溶液中加入2_硝基苯胺（45.5 mmol) 於EtOAc(200-500 mL)之溶液，並將此混合物加熱至迴流18 h，於真空中移除溶劑至剩下棕色油，其以熱己烷（2〇〇mL) 研製。濾除固體物質並於減壓下濃縮濾液至剩餘呈黃色固 體之純的2-硝基苯基異氰酸酯，將此物質於過量第三_Bu〇h 於CH^Ch之混合物中迴流2·5 h，移除此溶劑至剩餘橘色固 體經以己烧/EtO Ac之矽膠管柱色層分析得到呈黃色固體之 (2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯。 方法b(由2-石肖基苯胺類）：於2-硝基苯胺（142 mmol)及碳 酸鉋（55.5 g，170 mmol)於2-丁酮（740 mL)之混合物中逐滴 加入 Boc20(3 7.8 g，173 mmol)於 2-丁酮（170 mL)之溶液，於 50°C至80°C攪拌生成之混合物直到tic指出完成轉化，於真 空中移除此溶劑，殘餘物以H2O(240 mL)及MeOH(240 ml> 之混合物處理並以己貌（3x500 mL)提取，以鹽水（200 mL) 洗滌經合併的己烷層且所有水層以己烷（300 mL)再提取， 所有合併的己烧層於Mg S〇4上乾燥，過濾，並於真空中移 94187.doc -45- 200524614 除溶劑，得到橘色固體，其經己烷/EtOAc之矽膠管柱純化， 得到呈黃色固體之（2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯。 方法c(由2-硝基苯胺）：2-硝基苯胺（550 mmol)及DMAP (1·22 g，10 mm〇l)於THF(1000 mL)之溶液中，於23°C 下 70 分鐘間逐滴加入Boc20(246 g, 1128 mmol)於THF(500 mL) 之溶液，並於23 °C連續攪拌75分鐘，將全部混合物揮發至 乾燥並於Η V乾燥至剩下暗棕色固體，將此物質溶解於 DCM(1100 mL)，冷卻至 〇°C，並逐滴加入 TFA(84 mL，1100 φ mmol)。於〇°C攪伴此混合物2 h，注入冰冷飽和NaHC03-溶 液中，以DCM提取，以鹽水洗滌，並於MgS04上乾燥，於 真空中移除溶劑至剩下暗棕色固體，其被塗覆於矽膠上並 經己烷/EtOAc之矽膠管柱純化得到呈黃色固體之（2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯。 方法d(由2-硝基乙醯苯胺）：於23 °C之2-硝基乙醯苯胺 (100 mmol)及 DMAP(122 mg，1 mmol)於 THF(100 mL)之溶 液中，15分鐘間逐滴加入Boc20(22.92 g，105 mmol)於THF ^ (100 mL)之溶液，並於23 °C連續攪拌直到tic指出完全轉 化。將全部混合物揮發至乾燥並於HV乾燥至剩下黃色至暗 棕色固體，將此物質溶解於THF(200 mL)並逐滴加入25% ΝΗ4ΟΗ(77 mL，5 00 mmol)，於23 °C授拌混合物直到tic指出 完全轉化，注入IN HC1-溶液，以EtOAc提取，以飽和 NaHC03-溶液及鹽水洗滌有機層，於MgS04上乾燥，於真空 中移除溶劑至剩下黃色至棕色固體，其於進一步轉化一般 係足夠純的，或者，視需要，塗覆於矽膠上並經以己烷 94187.doc -46 - 200524614 /EtOAc之矽膠管柱色層分析純化得到呈黃色固體之（2-硝 基-苯基）-胺甲酸第三丁酯。 一般程序C . 5 - N -經取代-(2 -石肖基-苯基）-胺甲酸第二丁酉旨 之製備 於23°C至130°C之溫度下，以所欲之胺攪拌（5-氯或-氟-2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯，可選擇含DMSO、DMF、 DMA、NMP或THF及/或DIPEA或Et3N，直到tic指出氯或氟 完全消失。將反應冷卻至23°C注入冰水中，濾除沉澱物， 以水洗滌並於真空中乾燥，於產物不會沉澱之情形時，以 EtOAc提取混合物，以水及鹽水洗滌，於Na2S04上乾燥。 於真空中過濾及移除溶劑，剩下粗產物，，視需要，經以 己烷/EtOAc之矽膠管柱色層分析純化，得到純的標題化合 物。 一般程序F :經2-硝基-1,4-伸苯基二胺與2,5-二甲氧基四 氮σ夫喃縮合之2 -琐基-4 -。比洛-1 -基-苯基胺之 製備[cf. J. Heterocycl. Chem. 25:1003-1005 (1988)] 於60-120 °C下攪拌2-硝基-1，4-伸苯基二胺（25 mmol)及 2,5-二曱氧基四氫呋喃（26-32.5 mmol)於 HOAc(150 mL)之 混合物直到tic指出伸苯基二胺已完全轉化，冷卻至23 °C 後，將此混合物注入鹽水（500 mL)中並以EtOAc(3x200 mL) 提取，以鹽水（300 mL)洗滌合併的有機層並於MgS04上乾 燥，移除此溶劑至剩下棕色殘餘物，其經以環己烷/EtOAc 之矽膠管柱色層分析純化得到標題化合物。 94187.doc -47- 200524614 一般程序J ··經（2-硝基-苯基）-胺曱酸第三丁酯還原之（2-胺基-苯基）-胺甲酸第三丁酯之製備 方法a :催化性氫化作用：將硝基化合物（1.0 mmol)於 MeOH 或 EtOH 及 THF(1:1 ca· 20 mL)[或僅以 EtOAc於芳族氣 化物]及10%鈀/碳（20 mg)、雷尼氏-Ni(20 mg)或5%鈀/碳之 混合物於23°C氫氣下劇烈攪拌直到tic指示完全轉化，濾除 催化劑，徹底以MeOH或EtOH及THF(1:1)[或EtOAc]洗滌， 於真空中移除溶劑得到標題化合物，其一般於進一步轉化 上為足夠純的，但若需要時，可由熱己烧或環己烧結晶。 方法b :以SnCl2 · 2H20還原：將硝基化合物（1.0 mmol) 及 SnCl2.2H2O(5.0 mmol)之混合物於 EtOH(30 mL)之 70-80°C下攪拌，或者，於吡啶（3 mL)及DMF(12 mL)於23°C之 氬氣下攪拌，直到tic指示完全轉化[cf. Tetr· Lett· 25:839 (1984)]。加入飽和NaHC03-溶液使反應混合物至pH 8並以 EtOAc(2xlOO mL)提取。以鹽水洗滌合併的有機層並於 Na2S04上乾燥，移除溶劑至剩下黃色固體，視需要，可經 石夕膠管柱色層分析純化。 方法c :以Zn及NH4C1還原：於硝基化合物（1.〇 mmol)於 EtOH/THF/飽和 NH4C1-溶液（1:1:1，30 mL)中加入鋅粉（3·0 mmol)並於70°C氬氣下攪拌混合物直到tic指示完全轉化，水 性匯集部份如方法b中所述。 一般程序K: 方法a) : 3-芳基_3_氧-丙酸乙酯或第三丁酯之製備：以 Et3N 及 MgCl2 於 CH3CN，於 0 °C 至 23 °C，依據 Synthesis 94187.doc • 48- 200524614 由芳基醯氯化物及或丙二酸乙酯或第三丁酯鉀 290(1993)， 鹽製備3·芳基-3_氧-丙酸乙S旨或第三丁 §旨[cas_n。· 6. 64-7及75486-33-8]。若於反應中使用自由_，其經以丙 二酸醋鹽反應前，於〇。(：下之氣甲酸乙酯及Ε^ΝΚΤΗρ/ CH3CN之處理而活化。 方法b) : 3-芳基-3-氧-丙酸第三丁酯之製備：3_芳基_3_ 氧-丙酸第二丁酯可替換地由芳基甲酯或乙酯經乙酸第三 丁醋裡[以链二異丙基醯胺於THF之-78 °C下處理乙酸第三 丁酯而製備]，於第三丁醇鋰存在下處理而製備，依據 Synthesis 45(1985)。若完成物之產物含有殘餘起始物質， 則可以LiOH於THF/MeOH/HzO，於23 °C下經選擇性皂化作 用而移除。 方法c) : 3-芳基_3_氧丙酸類之製備··以扮^及LiBr於 CH^CN之0C下，由芳基醯氣化物及雙（三甲基石夕烧基）丙二 酸S旨製備3-芳基_3_氧-丙酸，依據Synth. Commun· 15:1039 (1985)(方法cl)或以n-BuLi於鱗之_60 °C至0 °C下依據 Synthesis 787(1979)(方法 c2)製備。 方法d) : 3-芳基-3-氧-丙酸乙酯或第三丁酯之製備。3_芳 基-3-氧-丙酸乙酯或第三丁酯由芳基腈及溴乙酸乙酯或第 三丁酯製備[CAS-No· 105_36-2及5292-43-3]，以活化辞粉於 THF中迴流，隨後經以i〇〇/〇HCl於THF之23°C下獲得的稀胺 酯處理，依據 J· Org.Chem. 48:3835(1983)。 一般程序Μ :經（2-胺基-苯基）-胺甲酸第三丁酯與3-芳基 -3-氧-丙酸乙酯或第三丁酯或6·芳基-2,2-二 94187.doc -49- 200524614 甲基-[1，3]二氧艺-4 -酮之{2-[3_芳基-3_氧-丙 酿基胺基]-苯基卜胺甲酸第三丁酯之製備 (2-胺基-本基）-胺甲酸第三丁酯或（m.2 mmol)及3-芳 基-3-氧-丙酸乙酯或第三丁酯（1(μι 5 mmol)或6-芳基-2,2-二甲基-[1，3]二氧芑-4-酮於甲苯或二甲苯（4_8 mL)中加熱 至80°C至150°C直到tic指示較少成份已完全耗盡。使溶液冷 卻至23 °C ’其中產物一般為結晶的（於結晶未能出現時，經 由加入己烧或it而誘導，或者，直接將此反應混合物歷經 石夕膠管柱色層分析）。濾除固體，以醚或醚/己烷之混合物洗 條，並於真空中乾燥，得到{2-[3_芳基_3_氧-丙醯基胺基卜 苯基卜胺曱酸第三丁酯，其直接用於下一步驟，視需要， 經再結晶或石夕膠管柱色層分析純化。 一般程序N : 4-芳基-l，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 之製備 {2-[3-芳基-3-氧-丙醯基胺基卜苯基卜胺曱酸第三丁酯 (1.0 mmol)於CH2C12(5 mL)[視需要可加入苯甲醚或1，3_二 曱氧基苯（5-15 mmol)]之溶液或懸浮液以TFA(0_5-5.0 mL) 於〇°C處理並於23°C連續攪拌至tic指示起始物質完全耗盡。 檢查程序a ··於真空中移除溶劑，殘餘物以少量醚處理， 然後其為結晶化，以飽和NaHC03-溶液或1M Na2C03-溶液 搜拌此固體，過濾，以H20及醚或醚/THF/MeOH之混合物 洗滌’乾燥，得到標題化合物，視需要可以經1，4-二噁烷或 結晶作用純化或經以環己烷/EtOAc或EtOAc/EtOH之矽膠 管柱色層分析純化。 94187.doc -50- 200524614 檢查程序b :以DCM或EtOAc稀釋此混合物，以飽和 NaHC03-溶液或1M Na2C03-溶液、鹽水洗滌並於MgS04或 Na2S04上乾燥，於真空中移除溶劑剩下一種物質，其可以 醚或醚/THF/MeOH之混合物研製，得到標題化合物，或視 需要，可經由1，4-二噁烧結晶或經以環己烧/EtOAc或 EtOAc/EtOH之矽膠管柱色層分析純化。 於下列實例中使用下列縮寫：RT :室溫；TFA :三氟乙 酸；TFAA :三氟乙酸酐。 實例F1 : 硝基-4-吡咯-1-基-苯基胺（化合物F1) 依據一般程序F於95°C，3小時下由2-硝基-1,4-伸苯基二 胺[CAS_No. 5307-14-2](20 g5 131 mmol)及 2,5-二甲氧基四 氫呋喃（18.3 mL，135 mmol)於 HOAc(37 ml)製備化合物F1。 實例A1 : (5-氯_2_硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三丁 酉旨（化合物A1) 經由商業上可取得的5 -氣-2 -石肖基-4-二敗曱基-苯基胺 [CAS-No. 35375-74-7](22.61 g，94 mmol)及 Boc2O(42.06 g， 193 mmol)之二-Boc-化合物，隨後以 2 eq. TFA 於 CH2C12 處 理，依據一般程序A(方法c)，製備化合物A1。 下列化合物以述於實例A1之類似方法製備： 化合物名及編號 起始化合物 (4-氟-2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁 4-氟-2-硝基苯胺 m (A2) 4-胺基-3-硝基三 氟曱基苯 (2 -石肖基-4-二氣甲基-苯基）-胺曱酸 第三丁酯（A3) 94187.doc -51 - 200524614 (5-氯-4-甲基-2-硝基-苯基）-胺甲酸 5_氯-4-甲基-2-確 第三丁酯（A4) 基苯胺 實例A5 : (5-氟_2_硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺曱酸第三丁 酯（化合物A5) 經二-Boc_化合物由5-氟-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[其 由商業上可取付的4 -胺基-2 -氟三氟甲基苯經以Ac2〇於甲 苯，23°C之乙醯化作用，隨後經以1〇〇%硝酸由10-23°C之確 化作用及以2N NaOH於THF於50°C之去乙醯化作用](5.21 g， 23·2 mmol)及 Boc2〇(l〇.63 g，48·7 mmol)製備化合物 A5。以 2 eq. TFA於CHei2處理後，依據一般程序A(方法c)獲得化 合物A5。 實例A6 : (4-氣-2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯（化合物 A6) 依據一般程序A(方法a)，經由異氰酸酯以商業上可取得 的 4-氣 _2_硝基-苯基胺[caS-No· 89-63-4](5.0 g，29 mmol)以 雙光氣（1 ·75 mL，14.5 mmol)於 EtOAc(60 mL)，隨後經第三· Bu〇H(30mL)於 CH2Cl2(60mL)處理，製備化合物 A6。 實例A7 : [2-硝基·5-(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯 基1-胺曱酸第三丁酯（化合物A7) 依據一般程序A(方法c)，經由二-Boc-化合物，由2-硝基-5_(2,2,2-三氟-乙氧基）-4-三氟甲基-苯基胺基[於23°C，攪拌 商業上可取得的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No. 35375-74-7]、2,2,2_三氟·乙醇及 KOH 於 DMSO 32.5 日而製 備]及BoC2〇，隨後以2 eq· TFA於CH2C12處理而製備化合物 94187.doc -52- 200524614 A7。 實例A8 ·· (5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第 三丁酯（化合物A8) 依據一般程序A(方法c)，經二-Boc-化合物，由5-甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[經23°C，10日攪拌商業可取得 的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No. 35375_74-7]、 甲醇及 KOH於 DMSO 而製備](4.14g，17.5 mmol)及 Boc20 (8.04 g，36·8 mmol)，隨後經 2 eq· TFA 於 CH2C12 處理，而製 備化合物A8。 實例A9 : (5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基_苯基）-胺甲酸第 三丁酯（化合物A9) 依一般程序A(方法c)，經二-Boc-化合物，由5 -乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[於60°C，7日攪拌商業上可取得之 5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No. 35375-74-7]、乙 醇及 KOH 於 DMSO 而製備](4.16 g，16.6 mmol)及 Boc20 (7.62 g，34_9 mmol)，隨後以 2 eq· TFA於CH2C12，製備化合 物A9 〇 實例A10 : (5-甲基-2-硝基-4-三氟曱基-苯基）-胺曱酸第 三丁酯（化合物A10) 於RT下，將三甲基環硼氧烷（2.04 ml，14.7 mmol)加入（5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三丁酯（化合物A1) (5.00 g，14.7 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（1.70 g，1.47 mmol)及 碳酸卸（6.09 g，44.1 mmol)於二°惡烧/水（9:1; 50 ml)之懸浮 液中，於迴流條件下攪拌反應混合物15 h，過濾，揮發，並 94187.doc -53- 200524614 經石夕膠管柱色層分析純化（己烧/乙酸乙g旨9:1 )，得到化合物 A10 〇 實例All : (4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）·胺甲酸第 三丁酉旨（化合物Al 1) a) N-(4_甲基_3_三氟甲基-苯基乙醯胺 於RT下，以於甲苯之乙酸酐以乙醯化商業上可取得4-甲 基-3-二鼠甲基-苯胺（1〇 g，57.1 mmol)，得到N-(4_曱基- 3-三氟甲基苯基）-乙醯胺[CAS 22957-86-4]。 鲁 b) N-(4-甲基_2_琐基_5_三氟甲基-苯基）_乙醯胺 N-(4-甲基-3-二氟甲基-苯基）_乙醯胺（11.6 g，53.5 mmol)於 乙酸酐之硝化作用得到N-(4-甲基-2-硝基-5-三氟曱基-苯 基）-乙蕴胺及N-(4_甲基-2-破基-3-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 之混合物。經矽膠管柱色層分析（己烷/乙酸乙酯2:1)分離此 混合物得到N-(4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）-乙醯胺 (5.2 g，37%) 〇 c) (4-甲基-2-硝基-5-三氟甲基-苯基）-胺曱酸第三丁酯 4 依據一般程序A(方法d)之N-(4-甲基-2-硝基-5_三氟甲基- 本基）乙醯月女（5·〇 g，ΐ9·ι mmol)與 Boc-酐（4.37 g，20.0 mmol) 反應’隨後與氫氧化銨（25%; 5·87 ml, 38.1 mmol)反應，水 溶液處理及石夕膠管柱色層分析（己烷/乙酸乙酯4:1)純化後 得到化合物A11。 實例A12 : (4-氣-2·硝基-5-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三 丁酯（化合物A12) 依據一般程序A(方法c)之N-(4-氯-2-硝基-5-三氟甲基-苯 94187.doc -54- 200524614 基）-乙酿胺[CAS 157554-77-3](4·02 g，14·2 mmol)與 Boc-野 (3.26§，14.9 111111〇1)反應，且隨後與氫氧化銨（25%;4381111， 28·4 mmol)反應，水溶液處理及石夕膠管柱色層分析（己烧/ 乙酸乙酯4:1)後得到化合物A12。 實例A13 : (2-石肖基-4-三I甲氧基-苯基）-胺甲酸第三丁 酯（化合物A13) 依據一般程序A(方法c)之商業上可取得的n-(2-硝基-4-三氟甲氧基-苯基）-乙酿胺 C AS-No. [78 7-5 7-5] (10.0 g, 37.6 mmol)與Boc-酐（8·68 g，39·7 mmol)反應，並隨後與氫氧化 銨（25%; 11.7 ml，75.7 mmol)反應，水溶液處理及矽膠管柱 色層分析（環己烷/乙酸乙酯4:1)後得到化合物A1 3。 實例A14 : (5-環丙基甲氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）- 胺甲酸第三丁酯（化合物A14) 依據一般程序A(方法c)，經二-Boc-化合物由5-環丙基-甲 氧基-2-石肖基-4-三氟甲基-苯基胺[將商業上可取得之5 -氣-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No· 35375-74_7]、（羥基甲基） 環丙烷及KOH於DMSO，於23°C下攪拌4日並於6(TC下攪拌 7 曰而製備](4.49 g，16.3 mmol)及 Boc20(7.45 g，34· 1 mmol)，P遺後以2eq.TFA於CH2C12，而製備化合物A14。 實例A15 : (2-硝基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯基）-胺甲酸 第三丁酯（化合物A15) (5-氣-2-硝基-4-三氟曱基-苯基）-胺曱酸第三丁酯（化合物 Al)(6.8 g，20 mmol)、乙烯基硼酸[CAS-No· 43 63-3 4-2] {Bull· Soc. Chim. Fr. 8:2557-64(1966)}(4·312 g，60 mmol)及 K2C03 94187.doc -55- 200524614 (8.29 g，60 mmol)於水（l〇 mL)及二噁烷（50 mL)於 23°C 傾注

Ar-流10分鐘，然後加入肆（三苯基膦）鈀（〇)(693 mg，0·6 mmol)，，將此混合物加熱至100°c 20 h，過濾，揮發，並 經矽膠管柱色層分析（己烷/乙酸乙酯9:1)純化，得到化合物 A15。 實例A16 : (2-硝基-4-吡咯-1-基·苯基）-胺甲酸第三丁酯 (化合物A16) 依據一般程序A(方法c)，經二_b〇c-化合物，由2-硝基-4-吼咯小基-苯基胺（Fl)(13.5g，66·4 mmol)及 Boc2O(30.45 g， 139 mmol)，隨後以2 eq_ TFA於CH2C12處理製備化合物 A16。 實例Cl : (5_二甲基胺基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 酸第三丁酯（化合物C1) 依據一般程序，由（5-氟-2-硝基-4-三氟曱基-苯基）-胺甲 酸第三丁酯（A5)(1.62 g，5.0 mmol)及二甲基胺（5.6 N於 EtOH，4.47 mL，25.0 mmol)於 DMSO(10 mL)，於 23°C，製備 化合物C1。 實例Π : (2-胺基-4-氣-苯基）-胺甲酸第三丁酯（化合物Η) 依據一般程序J(方法b)，由經SnCl2 · 2Η20還原之（4-氯-2-硝基-苯基）-胺甲酸第三丁酯（Α6)(22·12 g，85 mm〇1)製備化 合物J1。 下列化合物以上述類似方法製備： 化合物名及編號 &自 (2-胺基-5-氯-4-三氟甲基-苯基）_胺曱酸第三丁 A1 94187.doc -56- 200524614 SI (J2) (2 -胺基-4-氯-5 -甲基-苯基）-胺甲酸第二丁醋 A 4 (J3) (2-胺基-4-氯-5-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三丁 A12 m (J4) 來自：起始化合物 實例J5 : (2·胺基-5-二甲基胺基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲 酸第三丁酯（化合物J5) 依據一般程序J(方法a)，由（5-二甲基胺基-2-硝基-4-三氟 甲基-苯基）-胺甲酸第三丁酯（C1)，以10% Pd/C氫化而製備 化合物J5。 下列化合物以述於上列使用適當催化劑之方法製備： 化合物名及編號 來自 (2-胺基-4-氟-苯基）-胺甲酸第三丁酯（J6) A2 (2 -胺基-4 -二氣甲基-苯基）-胺曱酸第三丁醋 A3 (J7) [2-胺基- 5- (2，2,2-三氟-乙氧基）-4-三氣曱基-苯 A7 基]-胺甲酸第三丁酯（J8) (2-胺基-5-甲氧基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第 A8 三丁酯（J9) (2 -胺基-5-乙氧基-4-二鼠甲基-苯基）-胺甲酸第 A9 三丁酯（J10) (2 -胺基-5-甲基-4 -二氟甲基-苯基）-胺甲酸第三 A10 丁酯（J11) 94187.doc -57- 200524614 (2-胺基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三 All 丁酯（Π2) (2-胺基-4-三氟甲氧基·苯基）_胺曱酸第三丁酯 A13 (J13) (2-胺基-5-環丙基甲氧基_4_三氟甲基-苯基）-胺 A14 甲酸第三丁酯（J14) (2-胺基-5-乙基-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三 A15 丁酯（J15) (2-胺基-4·吡咯-1-基-苯基）_胺甲酸第三丁酯 A16 (J16) 來自：起始化合物 實例K1 : 3-氧_3-(3-吡啶-3-基-苯基）-丙酸第三丁酯（化 合物K1) 依據一般程序K(方法b)，由3-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯 [CAS-No. 79601-27-7](1.00 g. 4.69 mmol)以乙酸第三丁酯 鋰處理製備化合物K1。 依據上述方法製備3-氧-3-(3-α比啶-4-基-苯基）-丙酸第三 丁酯（化合物Κ2)，由3-吡啶-4-基-苯甲酸曱酯起始。 實例Κ3 : 3-[3-(6-甲基^比啶-3_基）-苯基]-3-氧-丙酸第三 丁酯（化合物Κ3) 化合物Κ3由3-(6-曱基-吡啶-3-基）-苯曱酸甲酯[由下列程 序製備：將3-羧基苯基硼酸（4.82 g，29.07 mmol)及3-溴-2-甲基吼唆（5.00 g，29.07 mmol)於乙腈（145 mL)及 0·4 Μ Na2C03-溶液（145 mL)之混合物排氣並加入Pd(Ph3P)4(l .68 94187.doc -58- 200524614 g，5 mol %) ’迴流此反應混合物16 h，揮發至乾燥（cf. Synlett

6:829-831(2000)，將殘餘物懸浮於MeOH(400 mL)並於23°C 逐滴加入SOC12(10·5 mL，145 mmol)，迴流此反應混合物 4 h，揮發至乾燥，以EtOAc提取，以飽和NaHC03-溶液及 鹽水洗滌，於Na2S04上乾燥，真空中移除溶劑殘留棕色油 狀物，其經以環己烷/EtOAc之矽膠管柱純化](3.87 g，17.0 mmol)，以乙酸第三丁酯鋰處理，依據一般程序κ(方法b)。 由以上述類似方法製備之3-(2-甲基-吡啶_4_基）-苯甲酸 甲酯起始，以上述類似方法製備3-[3-(2-甲基-吡啶-基）-苯 基]-3-氧-丙酸第三丁酯（化合物K4)。 實例K5 : 3-[3-(2,6-二甲基-吡啶_4_基）-苯基1_3-氧-丙酸 第三丁酯（化合物K5) 化合物K5獲自3-(2,6·二甲基·吡咬-4-基）-苯甲腈[以下列 程序製備：將3-氰基苯基硼酸[CAS-No. 15 025 5-96-2] (4.74 g， 32.25 mmol)、4-漠-2,6_二甲基 〇比 ϋ定[chem. Pharm. Bull. 38:2446(1990)及 J· Org· Chem. 27:1665(1962)](5·00 g，26.87 mmol)及 Κ3Ρ04(8·56 g，35.78 mmol)於二噁烷（126 mL)排氣 並加入Pd(Ph3P)4(1.53g，1.37 mmol)，於90°C攪拌反應混合 物18 h，揮發至乾燥，於EtOAc中提取，以飽和NaHC03-溶 液及鹽水洗滌，於NadO4上乾燥，真空中移除溶劑殘留棕 色固體，其經以環己烷/EtOAc之矽膠管柱色層分析純 化](2.2 g，10.6 mmol)，經溴乙酸第三丁醇及活化鋅處理， 隨後依據一般程序K(方法d)以10% HC1水解。 3-[3-(2-乙基比啶-4-基）-苯基]-3-氧-丙酸第三丁酯（化合 94187.doc -59- 200524614 物K6)以上列類似方法自3-氰基苯基硼酸及4-溴-2-乙基-吡 啶製備。 實例Κ7 : 3-[3-(6-環丙基-α比啶_3_基兴苯基]-3-氧-丙酸第 三丁酯（化合物Κ7) 化合物Κ7獲自3-(6-環丙基-吡啶-3-基）-苯甲腈[以下列程 序製備：將3-氰基苯基硼酸[CAS-No. 150255-96-2](8.82 g， 60 mmol)、粗製5_溴-2-環丙基吡啶{以下列程序製備：將2,5-二溴吡啶（11.85 g，50 mmol)、環丙基氯化辞（0.4 Μ於THF， 160 mL，64 mmol)、Pd(PPh3)4(578 mg，1 mol%)於THF(55 mL) 於氬氣壓下70°C攪拌1.5 h，冷卻至RT，傾注飽和NaHC03-溶液，以醚提取，鹽水洗滌，於Na2S04上乾燥，真空中移 除溶劑殘留棕色油狀物（12.36 g)}(ca· 60 mmol)、Pd(PPh3)4 (1.733 g，3 mol%)及 K2C03(13.82 g，100 mmol)於甲苯（250 mL)、EtOH(22 mL)及 H2O(50 mL)於 80°C 下授拌 14 h，冷卻 至RT，以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03-溶液及鹽水洗滌， 於NazSCU乾燥，於真空中移除溶劑殘留棕色固體，其以環 己烷/EtOAc之經矽膠管柱色層分析純化](9.88 g，44.87 mmol)，經溴乙酸第三丁酯及活化鋅處理，隨後依據一般程 序K(方法d)以10% HC1水解。 實例K8 : 3-[3-(2-乙基-6-曱基比啶-4_基）·苯基氧-丙 酸第三丁酯（化合物K8) 化合物K8獲自3-(2-乙基-6-曱基-吡啶-4-基）-苯甲腈[依據 下列程序製備：將3-氰基苯基硼酸[CAS-No. 150255-96-2；] (11.31 g，76.9 mmol)、4-漠-2 -乙基-6-甲基- π 比 口定[CAS-No. 94187.doc -60- 200524614 155887_27-7](12·83 g，64.1 mmol)、Pd(PPh3)4(2.22 g，3 mol ^ %)及 K2C03(17.73 g，128.2 mmol)於甲苯（360 mL)、EtOH (29 mL)及H：2〇(72 mL)之混合物於80°C下擾拌2 h，冷卻至RT， 以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03-溶液及鹽水洗滌，於Na2S04 上乾燥，真空中移除溶劑殘留棕色固體，其經以環己烷 /EtOAc之矽膠管柱色層分析純化](12.34 g，55.5 mmol)，以 漠乙3文苐二丁 g旨及活化辞處理’隨後依據一般程序κ (方法 d)以 10% HC1 水解。 _ 實例K9 : (RS)_3-氧-3_{3-[2_(四氫_π底喃_2_基氧基甲基> 。比啶-4-基]-苯基}-丙酸第三丁酯（化合物Κ9) a)3-(2•甲基比 〇定_4_基）-苯甲酸甲醋（26.2 g，0.11 mol; Κ4) 以11202(300/〇,31.5 1111，0.31111〇1)於乙酸（117 1111)於70。(：氧化 27小時，隨後於135°C以N-氧化物於乙酸酐（22 ml)中反應30 min，以水溶液處理後獲得3-(2-乙醯氧甲基-吡啶-4-基）-苯 甲酸曱酯。 b )粗製3 - (2 -乙酿氧基甲基-σ比。定_ 4 -基）-苯甲酸甲自旨（2 5.3 g， 0·09 mmol)以甲醇鈉鹽（5.4 Μ於甲醇，5 ml)於甲醇（1〇〇 ml) 於RT下48 h，水溶液處理後殘餘並經管柱色層分析（乙酸乙 酯）純化得到3-(2-羥基甲基-吡啶-4-基）-苯甲酸甲酯（棕色 油，14.7 g，68%)，其經 3,4-二氳-2H-哌喃（9.3 ml, 0.10 m〇l) 於二氣曱烷（165 ml)於RT下22 h，水溶液處理後經管柱色層 分析（乙酸乙酯）獲得未反應物質（9.46 g)及（RS)-3-[2-(四氫 吡喃-2-基氧基曱基）-吼啶基]-苯甲酸甲酯。 c)依據一般程序K(方法d;實例K15)，以（RS)-3-[2-(四氫 94187.doc -61 - 200524614 哌喃-2-基氧基甲基）-吡啶-4-基]-苯甲酸甲酯與乙酸第三丁 酯獲得化合物K9。 實例K10 : 3_[3_(6-甲基-嘧啶基)-苯基]-3-氧-丙酸第 三丁酯（化合物K10) 由3-(6-甲基-喷淀-4-基）-苯甲酸甲酯[依據下列程序製 備：於5°C下於3-氯羰基-苯甲酸甲酯（19.9 g，〇.1 mol)於Et2〇 (20 ml)中加入3-氧-丁酸第三丁酯鎂鹽[由3_氧-丁酸第三丁 酯（13.4 ml，82 mmol)之溶液及及新製備之乙氧化鎂[來自 ]\^(2.65§，109 111〇1)於乙醇（25 1111)/(：(：14(0.5 1111)]製備，依據 Helv· Chim. Acta 35:2280(1952)]製備化合物 K10。於 rt 下 攪拌此混合物15 h，然後傾注飽和NH4C 1 -溶液，經由添加 25°/。HC1，將pH值調整至1.6，並以Et20提取混合物。 將獲得之橙色油（27 g)於甲苯中於對-TsOH單水合物 (0.69g，3.6 mmol)存在下加熱（400 ml)至 100°C 4 h,冷卻 後’於真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於Ac〇Et中，以飽和 NaHC〇3-溶液及鹽水洗滌此溶液，於Na2s〇4上乾燥並於真 空中揮發得到3-(3-氧-丁醯基）-苯甲酸甲酯（15.6 g)。將此物 質（3.〇g，13.6 mmol)之樣品與 2 N KOH(40 ml)於 RT 下攪拌 10 min，此混合物以3 n HC1酸化至pH 1且經過濾分離沉澱 物並以八(3〇以研製得到3-(3-氧-丁醯基）-苯曱酸（2.3 8)。此物 貝（2.2 g，ΐι·〇 mm〇i)於甲酸胺（53 ml，132 mmol)之溶液加 熱至1 80 °C 1 h，將混合物冷卻並分層於AcOEt及飽和 NaHC〇3_溶液之間，水溶液相以3N HC1酸化至pH 2.6並以

AcOEt提取，獲得之粗製產物於MeOH(i2ml)/4NHCl-Et20 94187.doc -62- 200524614 (3 ml)中40°C加熱酯化18 h，得到呈白色結晶之甲酯（〇·33 g)] (0.8 g5 3.5 mmol)，經乙酸第三丁酯鋰依據一般程序κ(方法 b)處理。 實例K11 : 3-[2,3’]雙吡啶基_4_基-3-氧-丙酸第三丁酯（化 合物K11) 化合物ΚΙ 1製備自[2,3，]雙吡咬基-4-羧酸曱酯[以下列程 序製備·將°比°定-3_蝴酸（0.7 g，5.7 mmol)、2_漠-異於驗酸 (1.15 g，5.7 mmol)及 K2CO3(0.63 g，4.6 mmol)於 CH3CN(120 mL)/H2O(10 mL)之混合物排氣並加入pd(PPh3)4(0.13 g， 0·11 mmol)，於氮氣氛圍中80°C下攪拌此混合物24 h，然後 於真空中濃縮至ca. 10 ml之體積，藉由添加3 NHC1將pH調 整至6，然後於真空中揮發溶液至乾燥，殘餘物於1 n HC1-MeOH(23 ml)中50°C下攪拌65 h，此粗製產物經色層分析 (矽膠，AcOEt/環己烷1:1)純化得到呈黃色油狀物之甲酯 (〇·37 g)](〇44 g，2_1 mmol)，依據一般程序K(方法b)經乙酸 第三丁酯鋰處理。 實例K12 : 3-(2，-甲基-[2,4」-雙吡啶基-4-基）_3_氧-丙酸 第三丁酯（化合物K12) 化合物K12製備自2’-甲基-[2,4’]雙吡啶基-4-羧酸甲酯[由 下列程序製備：於-78°C冷卻的4-溴-2-甲基—吡啶（2.75 g)於 Et2〇(26 ml)溶液中添加過量1·6 Μ 丁基鋰/己院（12 ml)於 Et2〇(5 0 ml)之溶液，於-78 C下攪拌此溶液20 min，添加獨 酸三異丙S旨（4.8 ml，20·8 mmol)，使此混合物於1小時内回 溫至RT，並隨後攪拌18 h。添加H2〇(13 ml)，並分離此層， 94187.doc -63- 200524614 有機層以0.5 N NaOH(25 ml)提取並將合併之水溶液層以2N HC1酸化至pH值為6，然後以AcOEt(200 ml)提取，乾燥有機 提取物並於真空中揮發，殘餘物以EhO研製，得到吡啶_2_ 甲基-4-硼酸（0.36 g)，將此物質（0.36 g，2.6 mmol)、2-溴-異於鹼酸（〇·53 g，2.6 mmol)及K2C〇3(〇.29 g，2.1 mmol)於 CH3CN(9 ml)/H20(4.5 ml)之混合物排氣，並加入pd(pph3)4 (0·12 g，0·1 mmol)，於氮氣氛圍存在之80°C下攪拌此混合 物70 h，然後於真空中濃縮至ca· 5 ml之體積，經由添加3 n HC1將pH調整為6，然後於真空中揮發此溶液至乾燥，殘餘 物於50°C之1 N HCl_MeOH(3 0ml)中攪拌20 h，粗製產物經 色層分析純化（矽膠，AcOEt/環己烷1:1)得到呈淡黃色油狀 物之甲酯（0.22 g)](〇· 16 g，0.71 mmol)，依據一般程序K(方 法b)以乙酸第三丁酯鐘處理。 實例Ml : 二甲基胺基-2-[3-氧_3-(3-吡啶·3_基-苯 基）-丙醯基-胺基]-4-三氟曱基-苯基}-胺曱酸 第三丁酯（化合物Ml) 化合物Ml製備自（2-胺基-5-二曱基胺基-4-三氟甲基-苯 基）-胺甲酸第二丁 g旨（J5)(262 mg，0.75 mmol)及 3-氧-3-(3-"比啶-3-基-苯基）-丙酸第三丁酯（K1)(223 mg，0·75 mmol)， 依據一般程序M。 下列化合物以類似實例Μ1之方法製備： 化合物名及編號 來自 {5-二曱基胺基-2-[3-氧-3_(3-吡啶-4-基-苯 J5及Κ2 基）-丙醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}-胺甲酸第 94187.doc -64 - 200524614 三丁酯（M2) {2-[3-氧-3-(3-°比σ定-4-基-苯基）-丙酿基月女 基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲酸第三丁酯（M3) {4-氣-2-[3-氧-3-(3-吼啶-4-基-苯基）_丙醯基 胺基l·苯基}-胺甲酸第三丁酯（M4) {2-[3-氧-3-(3- °比咬-3-基-苯基）-丙醯基胺 基]-4-三氟曱基-苯基}_胺曱酸第三丁 _(M5) [2-[3-氧-3-(3-吼啶-3·基-苯基）-丙醯基胺 基]·5-(2,2,2-三氟_乙氧基）-4-三氟甲基-苯基]_ 胺甲酸第三丁酯（M6) {5-乙氧基-2-[3-氧_3_(3-吼啶-4-yI-苯基）_丙醯 基胺基]-4-三氟甲基-苯基}_胺甲酸第三丁商旨 (M7) (5_乙氧基-2-{3-[3-(2-甲基-口比啶-4_基）·苯 基]-3-氧-丙醯基-胺基}-4-三氟甲基-苯基）_ 胺甲酸第三丁酯（M8) {5_曱基-2-[3-氧-3-(3-吼啶-4-基-苯基）_丙醯 基胺基]-4-三氟甲基·苯基}-胺甲酸第二丁酯 (M9) {4-氯-5-曱基_2-[3_氧-3-(3-。比啶-4-基_苯基）_ 丙醯基胺基]-苯基卜胺甲酸第三丁酯（M1〇) {5 -氣-2-[3 -氧-3-(3-吡啶-4-基-苯基）-丙醯基 胺基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲酸第三丁醋 (Mil) 94187.doc J7及 K2 J1 及 K2 J7及 K1 J8及 K1 J10及 K2 J10 及 K4 Jl 1 及 K2 J3 及 K2 J2及 K2 -65- 200524614 (2’-敦-3-{3-〇(2-甲基-吼。定-4-基）-苯基]-3-氧-丙醯基-胺基卜聯苯基_4·基）-胺甲酸第三丁酯 (M12) (4-氯-5-甲基_2-{3-[3-(2•甲基〆比啶-4-基）-苯 基]-3-氧-丙醯基胺基卜苯基）_胺甲酸第三丁酯 (Μ13) (5 -甲基-2- {3-[3-(2-甲基-σ比咬·4 -基）-苯基]-3-氧-丙醯基-胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第 三丁酯（Μ14) (2-{3-[3-(2_甲基-吼啶—4_基）_苯基]-3-氧-丙醯 基胺基卜4-三氟甲基-苯基）_胺甲酸第三丁酯 (Μ15) (4-甲基-2-{3-[3-(2-甲基-0比〇定-4-基）-苯基]-3-氧-丙醯基-胺基}-5-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第 三丁酯（Ml6) (4-氟-2-{3-[3-(2-甲基-°比啶_411)-苯基]-3_氧-丙醯基-胺基}-苯基）-胺甲酸第三丁酯（M17) (4-氯_2-{3_[3-(2·甲基-吼啶-4·基）-苯基]氧_ 丙醯基-胺基}-5-三氟曱基-苯基）-胺甲酸第三 丁酯（Ml 8) (4-氯 _2-{3-[3·(2,6-二甲基-。比啶-4-基）_ 笨 基]-5-甲基-3-氧-丙醯基胺基}-苯基）_胺甲酸 第三丁酯（Ml9) (2-{3-{3-(2,6-二甲基_。比啶_4-基）-苯基卜5-甲 94187.doc J17 及 K4 J3 及 K4 J11 及 K4 J7及 K4 J12 及 K4 J2及 K4 J4及 K4 J3 及 K5 J11 及 K5 -66- 200524614 基-3-氧-丙醯基胺基}-心三氟甲基-苯基）-胺甲 酸第三丁酯（M2〇) (2-{3-[3-(2,6-二甲基-°比口定-4-基苯基]氧· 丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）-胺甲酸第三 丁酯（M21) (2-{3-[3-(2,6-二甲基 比啶基）-苯基]甲 基-3-氧-丙醯基胺基卜5-三氟甲基-苯基>胺甲 酸第三丁酯（Μ22) (5_ 氯-2-{3-[3-(2,6-二 f 基—°比啶基笨 基卜3-氧-丙醯基胺基卜4-三氟甲基-苯基）_胺 甲酸第三丁酯（M23) [2-{3-[3-(2,6-二甲基比啶-4-基）_ 苯基]氧_ 丙醯基胺基卜5_(2,2,2-三氟乙氧基）-4-三氟甲 基-苯基]-胺甲酸第三丁酯（M24) 5-乙氧基-[Κ3-[3-(2,6-二甲基^比啶基）-苯 基]-3-氣-丙醯基胺基卜4-二氟甲基-本基]月女 甲酸第三丁酯（Μ25) (2-y[3-(2-乙基比咬基）_苯基]-甲基-3- 氧-丙醯基胺基卜4-三氟甲基·苯基胺曱酸第 二 丁酯（Μ26) 一 一 ^ (2-丨3-[3-(6-環丙基比啶基l·苯基l·3·氧-丙 醯基胺基卜心三氣甲基—苯基）_胺甲酸第三丁 酯(Μ27) {5-甲基-2-[3-氧比唆-3-基-苯基）-丙酿 J7及 Κ5 J12及 Κ5 J2及 Κ5 J8及 Κ5 J10及 Κ5 J11 及 Κ6 J7及 Κ7 J11 及 Κ1 -67- 94187.doc 200524614 基胺基]-4-三氟甲基-苯基卜胺甲酸第三丁酉旨 (M28) {5 -甲氧基-2-[3 -氧-3-(3-°比咬-3-基-苯基）-丙 醯基胺基]-4-三氟甲基-苯基}_胺甲酸第三丁 酯（M29) {5-乙氧基-2-[3-氧-3-(3^比啶_3-基_苯基）-丙 醯基胺基]-4_三氟甲基-苯基}-胺甲酸第三丁 酯（M3 0) (2-{3-[3-(2-曱基比啶-4_基）-苯基]-3-氧-丙醯 基胺基}-4-三氟甲氧基-苯基）-胺甲酸第三丁 酯（M31) (5-環丙基甲氧基-2-{3-[3-(2_甲基-吼啶_4_ 基）-苯基]-3-氧-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯 基）-胺甲酸第三丁酯（M32) (5-乙基-2-{3-[3-(2-甲基比啶-4-基）-苯基]_3_ 氧-丙醯基胺基}-4-三氟甲基-苯基）_胺甲酸第 三丁酯（Μ33) (2-{3·[3_(2,6-二甲基比啶-4-基）-苯基]-3-氧-丙醯基胺基}-5-乙基-4-三氟曱基-苯基）-胺甲 酸第三丁酯（Μ34) 〇{3-[3-(2-乙基-6-曱基比啶-4-基）-苯基]-3-氧-丙酿基胺基}-5 -甲基-4-二氟曱基-苯基）-胺 甲酸第三丁酯（M35) (RS)-[S-曱基-2_(3-氧-3-{ 3-[2-(四氫哌喃-2- J9及 Κ1 J10 及 Κ1 J13 及 Κ4 J14及 Κ4 J15 及 Κ4 J15 及 Κ5 J11 及 Κ8

Jl 1 及 Κ9 94187.doc • 68 - 200524614 基氧基甲基）-°比σ定-4-基]-苯基}-丙酿基月女 基）-4-三氟甲基-苯基]-胺甲酸第三丁酯（Μ36) 來自：起始化合物 *化合物J17 : (3-胺基-2，-氟-聯苯-4-基）-胺甲酸第三丁酉旨 實例1 : 7,8-二氯-4_(3-吡啶-3-基-苯基）-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（化合物1) 化合物1製備自依據一般程序Μ之4,5-二氯伸苯基二胺 (化合物 J18)(172 mg，0.97 mmol)及 3-氧-3-(3-吡啶-3-基-苯 基）-丙酸第三丁酯（K 1)(289 mg，0·97 mmol)經於二甲苯之迴 流，獲得呈灰白色之固體（310 mg)。MS(ISP)382.2 [(M+H)+]，384[(M+2+H)+]及 386[(M+4+H)+] ; mp 241°C。 下列化合物依據實例1之方法製備：

MS(ISP)/mp 394.1[(M-H)·] 221〇C 410·3[(Μ+Η)+] 226〇C 化合物名及編號 來自 7,8-二氣 _4-[3-(2-甲基·吡啶 J18&K4 -4-基）-苯基]-1，3-二氫-苯并 [b] [1，4]二吖庚因 _2_ 酮（2) 7,8·二氯-4-[3-(2,6-二曱基-吡 J18及 K5 σ定-4-基)-苯基]_1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（3) 來自：起始化合物 貝例4 · 7_一甲基胺基-4_(3-0比唆基-笨基）-8-三氟曱基 -1，3·二氫-苯并[bH1，4]二吖庚因·2-酮（化合物4) 依據一般程序Ν，化合物4製備自{5-二甲基胺基_2_[3_氧_ 3-(3-吼啶-3-基-苯基）丙醯基胺基]_4_三氟甲基·苯基卜胺曱 94187.doc -69- 200524614 酸第三丁酯（Ml)(306 mg，0.56 mmol)，經 TFA 於 CH2C12 處 理，獲得呈黃色固體（162mg)。MS(ISP) 425·4[(Μ+Η)+] ; mp 204〇C。 以上列實例之類似方法由對應之化合物製備下列化合 物： 化合物名及編號 7 _二甲基胺基-4 - ( 3 -σ比。定-4 -基-苯基）-8-二氣甲基-1，3-二氮-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（5) 4 - ( 3 - 0比σ定-4 -基-苯基）-8 ·二氣甲 基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖 庚因-2 -明（6 ) 8 -氣 _ 4 - ( 3 - 0比 σ定-4 -基-苯基）-1，3 -二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（7) 4 - (3 -ϋ比ϋ定-3 -基-苯基）-8 -二氣甲 基-1,3-二氫-苯并[b][l,4]二吖 庚因-2-酮（8) 4-(3-0比 °定-3基-苯基）-7-(2,2,2_ 二氟-乙氧基）-8-三氟甲基-1，3-二氫-笨并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（9) 7-乙氧基-4-(3-吡啶-4-基-苯 基）-8-二氣甲基-1，3-二氫-苯弁 來自 MS(ISP)/mp M2 425·4[(Μ+Η)+] 202t： 籲 M3 382[(M+H)+] M4 348[(M+H)+] 350[(M+2+H)+]

225-226〇C M5 382[(M+H)+]

216〇C M6 480[(M+H)+]

mp 217〇C M7 426.4[(M+H)+] 206-207〇C (dec.) 94187.doc -70- 200524614 [b][l，4]二吖庚因-2_酮（1〇)

7-乙氧基-4-[3-(2-甲基-吡啶-4-基 > 苯基]·8·三氟甲基-1,3-二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 (11) M8 440[(M+H)+] 236〇C 7-甲基-4-(3- η比。定-4-基-苯 基）_8-三氟曱基-二氫-苯并 [b][1，4]二吖庚因-2-酮（12) M9 396.3 [(M+H)+] 229〇C 8-氣-7-甲基比ϋ定-4-基-苯 基）-1，3-二氫-笨并[b][i，4]二。丫 庚因-2-酮（13) M10 362.2[(M+H)+] 242〇C 7一氣比啶-4-基-苯基）-8-二氟甲基-1，3-二氫-苯并 [bH1，4]二吖庚因-2-酮（14) Mil 414·1[(Μ-ΗΠ 216〇C 8·(2-氟_苯基）_4_[3-(2_甲基_ „比 啶基）_苯基]-1，3_二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因 _2-酮（15) M12 420.2[(M-H)·] 205〇C 8-氣-7-曱基-4_[3-(2-甲基-吡啶_ ‘基苯基]-1，3-二氫-苯并 [b][1，4]二吖庚因 _2-酮（16) M13 376.4[(M+H)+] 215〇C 7-曱基_4-[3_(2_甲基_吡啶_4_ 基笨基]-8-三氟曱基-^-二 氣笨并[b][l，4]二吖庚因_2_酮 (17) M14 410.4[(M+H)+] 229〇C 94187.doc 200524614 4-[3-(2•甲基-η比啶_4_基）_苯 M15 基]_8_三氟甲基-1，3-二氫苯并 [b][l，4]二吖 庚因-2-酮（18) 8-甲基_4_[3-(2_甲基_吡啶-4_ M16 基l·苯基]·7_三氟-甲基-1，3_二 氫苯并[b][l，4]二吖庚因—2-酮 (19) 8-鼠-4-[3-(2·甲基-α比 〇定-4-基）-Μ17 苯基]_1，3-二氫-笨并[b][l，4]二 吖庚因-2-酮（20) 8-氣-4-[3-(2-甲基 _ϋ比唆-4-基）-Μ18 笨基]_7-三氟甲基-13-二氫苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（21) 8-氣 _4_[3·(2,6-二甲基_吡啶 _4_ Μ19 基）_笨基]_7_甲基q，％二氫-苯 并[b][l，4]二吖庚因 _2_酮（22) 4·[3_(2,6-二曱基 _ 吡啶 基）-M20 苯基卜7_甲基-8_三氟曱基_1，3_ 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（23) 4_[3-(2,6·二曱基-吡啶-4-基）-M21 笨基]三氟曱基-1，3-二氫苯 并[b][l，4]二吖庚因 _2-酮（24) 4-[3-(2,6-二甲基 _。比啶-4_ 基）_ M22 94187.doc

396·3[(Μ+Η)+] 208〇C 410·4[(Μ+Η)+] 215〇C

346.3[(Μ+Η)+] 200°C 430.4[(Μ+Η)+] 201°C 390·3[(Μ+Η)+] 226〇C 424.4[(Μ+Η)+] 229〇C 410·4[(Μ+Η)+] 221〇C 424·5[(Μ+Η)+] 200524614

苯基]-8-甲基-7_三氟甲基-l，3-二氫苯并[b][ 1，4]二吖庚因-2-m(25) 223〇C 7-氣-4-{3-(2,6-二甲基-η比 σ定-4-基）-苯基]-8_三氟甲基-ΐ，3 -二 氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2- ag (26) M23 444_3[(M+H)+] 229〇C 4_[3-(2,6_ 二甲基-α比淀 _4_ 基）_ 苯基]-7-(2,2,2-三氟乙氧基） 三氟甲基-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（27) M24 508.3[(M+H)+] 232〇C 4-[3-(2,6-一 甲基-η比 σ定-4-基）"苯 基]-7_乙氧基-8-三氟甲基_ι，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因 酮（28) M25 454·5[(Μ+Η)+] 239〇C 4-[3_(2-乙基“比σ定冰基 > 苯 基]_7_甲基-8-三氟-甲基-1，3_二 氫笨并[b][l，4]二吖庚因-2-酮 (29) M26 424.4[(M+H)+] 228〇C 4-[3-(6-環丙基_吡啶_3_基）_苯 基]三氟曱基-1,3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（3〇) M27 422.3[(M+H)+] 179-181〇C 7-甲基比啶-3_基-苯 基）_8_二氟曱基-1，3-二氫-苯并 M28 396.3[(M+H)+] 206-207〇C 94187.doc -73- 200524614

[b])1’4] — °丫庚因-2-酮（3 1) 7·甲氧基-4-(3-比啶_3_基_苯 M29 412.3[(M+H)+] 基）_8_二鼠甲基4,3_二氫-苯并 209-211〇C [b][l，4]二吖庚因 _2_ 嗣（32) 7-乙氧基K3-吡啶_3_基_笨 M30 426·4[(Μ+Η)+] 基）-8-二氟甲基_丨，3_二氫_苯并 219-224〇C [b][l，4]二吖庚因-2•酮（33) 4-[3-(2•甲基_ D比〇定_4_基）_笨 M31 412[(M+H)+] 基]_8_三氟甲氧基q，％二氫_笨 200°C 并[b][l，4]二吖庚因 _2__ (34) 7-環丙基甲氧基_4_[3_(2_甲基_ M32 466[(M+H)+] 吨啶-4_基）_苯基]_8_三氟甲基_ 203〇C 1，3-二氫-笨并[1)][1，4]二吖庚因- 2-酮（35) 7_乙基-4-[3-(2-甲基-吡啶_4_ M33 424[(M+H)勹 基）_苯基]-8_三氟甲基_i，3_二 氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-鲷 (36) 4-[3-(2,6_ 二甲基-。比唆_4-基）- M34 438[(M+H)+] 苯基]_7_乙基_8_三甲基·1，3- 231〇C 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2- 酮（37) 4-[3-(2-乙基-6_曱基比唆-4- M35 438[(M+H)+] 基）-苯基]-7-甲基-8-三氣甲基- 212〇C 94187.doc -74- 200524614 1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因 -2-酮（38) 4-[3-(2-經基甲基 ^比啶+基）_ M36 424·2[(Μ-Η)-]

苯基]-7_甲基-8_三氟甲基q，3_ 215〇C 二氫苯并[b][l，4]二吖庚因_2_ 酮（39) 來自：起始化合物 實例40 : 4-[3_(6-甲基-吡啶_3_基）-苯基]_8_吡咯-1-基- 1，3-二氫-笨并[b][1，4]二吖庚因-2-酮（化合物 40) 依據一般程序Μ，化合物4〇製備自（2-胺基-4-吡咯-l-基-苯基）_胺甲酸第三丁酯（Jl6)(273 mg，1 mmol)及3_[3-(6-甲 基_。比啶-3-基）-苯基]_3-氧_丙酸第三丁酯（K3)(311 mg，1 Pi|後依據一般程序n處理粗產物，獲得呈黃色固體 (195 mg)。MS(ISP)393.2[(M+H)+] ; mp 213-214°C。 以上述類似方法製備下列化合物： 化合物名及編號 4[2,3」雙吼啶基-4-基-7-曱基· 8-三氟*甲基-1，3-二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮（41) 7-曱基-4-(2’-甲基-[2,4，]雙吼 咬基-4 -基）-8-三氟曱基-1，3-二氫-笨并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（42) 來自 MS/mp J11 及 Kll (ISP) 397·2[(Μ+Η)+] 218-220〇C J11 及 K12 (ISN) 409.5[(M-H)']

238-240〇C 94187.doc -75- 200524614 4-[3-(6_甲基-嘧啶-4_基分苯 π及K10 (ISP) 基]·8-三氟-甲基-1，3-二氫-苯 397.3 [(M+H)+]

并[b][l，4]二吖庚因-2-酮（43) 219-220〇C 來自：起始化合物 於本發明之方法中，下列含有銳劑及膝囊劑之mGluR2拮 抗劑可被投與需要之哺乳動物： 實例I :錠劑 下列組合物之錠劑以 習用方法生產： mg/鍵劑 活性成分 100 粉末乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙浠σ比洛咬_ 8 Na羧甲基澱粉 10 硬脂酸鎂 2 鍵劑重 250 實施例II :錠劑 下列組合物之錠劑以 習用方法生產： mg/鍵劑 活性成分 200 粉末乳糖 100 白玉粉澱粉 64 聚乙烯π比洛Π定_ 12 Na羧甲基澱粉 20 94187.doc -76- 200524614 硬脂酸鎂 4 鍵劑重 400 實施例III :膠囊 生產下列組合物之膠囊 ·· mg/膠囊 活性成分 50 結晶乳糖 60 微結晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充物重 150 將具適當顆粒大小之活性成分、結晶乳糖及微結晶纖維 素彼此均勻混合，過篩， 之後與滑石及硬脂酸鎂混合’將 最終混合物填充至適當大小之硬明膠膠囊。 實施例B 1 ·· mGluR2拮抗劑及AChE抑制劑之組合抗鼠之經 東莨菪驗（scopolamine)誘導之延遲配合位置 (delayed match to position(DMTP))任務之工作 記憶缺失 雄性 Lister Hooded 鼠（Harlan，Netherlands)，初始評重約 250 g，在操作性延遲配合位置（DMTP)任務上被訓練成漸 進（asymptotic)成效，修改自Dunnett原始出版所述之程序， Psychopharmacology(Berl)87:3 5 7-63(198 5) [Higgins et al.， Europ. J. Neuroscience 15:1827-1840(2002); Higgins et al.? Europ. J. Neuroscience 15:91 1-922(2002); Higgins et al.5 94187.doc -77- 200524614

Neuropharmacology 44:324-241(2003)]。將所有鼠分成4組 飼育於控溫室（20-22°C)，施以12 h光照/黑暗週期（光照於 0600 h)。限制接近食物使其維持於自由進食體重之 85 90 /〇，除了於試驗期間外，於所有時間可任意取用水， 鼠於裝置有2個位於中央食物盤兩側7·5 〇111之可收縮槓桿之 Med Associates操作箱中測試。單刺激光（提示光）位於每一 才貝桿上方，鋁屏（5.5 cm室延伸）被繫於此隔間以食物盒分隔 每一槓桿，此隔間經Kestrel軟體控制（Conclusives〇luti〇ns，

Harlow，UK)於IBM可相容PC上操作。 一開始訓練鼠使用槓桿壓下獲得食物獎賞（45 mg2 Fonrnila’P’peliet，Noyes，NH)於連續強化（CRF)計劃表，各 個槓桿為相同次數（共96次試驗）。於習得此行為後，接著訓 練此動物配合反應，每一試驗由已插入隔間中之單一槓桿 及適§刺激光之光照（抽樣階段）組成。實驗鼠被要求去壓下 抽樣槓桿，然後其立即縮回，單一 n〇Sep〇ke至中央食物盤 仏成兩槓柃及刺激光之出現，於抽樣階段壓下先前出現之 槓桿造成單一食物獎賞之遞送（選擇階段）。若此動物壓另一 槓桿，其會被圮錄為不正確的反應且不會被獎賞，於秒 限制期内（即，遺漏）之對抽樣槓桿或選擇槓桿之不正確反 應或失敗的反應會造成超過30秒之期間的反應，之後的試 驗曰以室内光之5秒鐘期間光照作訊號，於此抽樣槓桿被延 伸後。每階段之此等試驗數目為96。 起初，於抽樣及選擇階段間的延遲為第一次盒⑽代p〇ke 後1秒，一旦此動物學會配合規則〇90%正確）後，此延遲時 94187.doc -78- 200524614 期會增加1、2及4秒（每延遲為32次試驗），到達最終為卜2、 4、8、16、24秒之程度，每次延遲進行16次試驗。於測試 開始一旦鼠表現漸進最終程度，其一般為從試驗開始後之 8-10週。測量之參數包括正確。/。（總正確數/(總正確+不正確 數）X 100)，總期間及每一延遲間隔，使用變異數分析 (ANOVA)分析正確百分比於延遲間隔之反應，重複於處理 及延遲上測量。於處理組上重複測量使用ANOV A分析總正 確反應之百分比。事後檢定（Posthoctest)UNewman_Keuls test進行，統計上顯著差異於Ρ<〇·〇5為可接受的。 依據抵消設計，每一動物接受各個處理，使用重複測量 設計進行實驗。動物進行5日/週，每週2個試驗日之藥物處 理，至少有2日間隔。於0.3% Tween 80(ν/ν)之鹽水溶液（0·9〇/〇 NaCl)中製備化合物23及多奈派齊鹽酸鹽（Aricept)，且兩者 使用5 ml/kg之投與量經ρ·〇_投與。將東莨菪鹼溴酸鹽溶解 於鹽水溶液並使用1 ml/kg之投與量經s.c.投與。於測試開始 前1 80分鐘以化合物23(1 mg/kg每次os，粗魯地）處理之病 患，145分鐘後以多奈派齊鹽酸鹽（1 mg/kg每次〇s，粗魯 地），接者5分鐘後以東莨菪鹼（〇·〇6 mg/kg)處理。 經東莨菪鹼誘導於正確反應百分比之顯著延遲依賴性減 少，及於總正確反應之顯著減少瓦解延遲間隔，於上列試 驗，AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑之組合產生東莨菪鹼缺 乏之逆轉。 94187.doc -79-

Claims (1)

1. 200524614 十、申請專利範圍： 1· 一種治療或預防急性及/或慢性神經失調之醫藥組合物，其 包含投與需要之哺乳動物AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑。 2· 一種治療或預防急性及/或慢性神經失調之醫藥組合物， 其包含投與需要之哺乳動物AChE抑制劑及二氫-苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮衍生物。 3 · 一種治療或預防急性及/或慢性神經失調之醫藥組合物， 其包含投與需要之哺乳動物AChE抑制劑及式I化合物：

   其中 X為單鍵或乙炔二基基團； Y為-CH=或=N-; R，於X為單鍵時，為氫、氰基、鹵素' (Ci-C7)_烷基、 (Ci-C7)-烷氧基、氟-(Ci_C7)_烷基、氟_(c广c+烷氧基、 比咯-1 _基或苯基，其為未經取代或經丨或2個選自由鹵 素、（C^C7)-烷基或氟_(Cl_C7)_烷基組成之基群之取代基 取代；或 R，於X為乙炔二基基團時，為苯基，其為未經取代或經 1或2個選自由鹵素、（c^c + 烷基或氟气匕/士烷基組成 之基群之取代基取代； R為氯、（eve?)-烷基、（c2_c7)-烯基、（cvc?)-烷氧基、 _素、_NR，R”、吡咯啶_丨_基、哌啶基、嗎啉_4基、氟· 94187.doc 200524614 (CVC7)·烧基、UCi-CT)-烧氧基、或+烧氧基_(乙 氧基）m;其中m為1、2、3或4; R，&r”各自獨立為氫、 (CVC7)-烷基或（C3-C7)-環烷基：及 R3為含1至3個氮原子之六員芳族雜環或吡啶_N_氧化物， 其環為未經取代或經1或2個選自由鹵素、氟— ^ 基、氟-(CVC7)-烷氧基、氰基、胺基、（Ci-C7)_烷基胺基、 (CVC7)-二烷基胺基、（CrC^)·烷氧基（Cl_c7)·烷基胺基、 (Ci-C?)-羥基-(CVC7)-烧基胺基、_(CH2)n_c(〇)_〇R”、 -(CH2)n-C(0)-NR’Rn、-(CH2)n-S02-NR，R，，、-(CH2)n-c(nh2)=nr”、羥基、（Cl-c7)_烷氧基、（Ci_c7)_烷硫基、 C^C：7-環烷基及（c^c：7)-烷基組成之基群之取代基取代， 其可選擇經氟基、_NR，R，，、羥基、（cvc?)-烷氧基…比咯 啶-1-基、氮雜環丁烷_1_基、氰基或胺甲醯氧基取代，其 中’η為〇、1、2、3或4;且以及以，，具有上列詳載之意義； 或其醫藥上容許之加成鹽。 4·如請求項卜2或3之醫藥組合物，其中AChE抑制劑為多奈 派齊（d〇nepezii)、利凡斯狄明（rivastigmine)、美曲磷酯 (metnfonate)、加蘭他敏（galantamine)、毒扁豆素 (physostigmine)、塔克寧（tacrine)、福 α定（fordine)、苯經 基丙胺酸（phenserine)、胞磷膽鹼（chicoline)或剛斯狄明 (ganstigmine)。 5·如請求項1、2或3之醫藥組合物，其中急性及/或慢性神經 失調為阿茲海默氏症或輕微認知損傷。 6·如睛求項1、2或3之醫藥組合物，其中AChE抑制劑及 94187.doc 200524614 mGlUR2拮抗劑、：氫·苯并⑽以卜丫庚因_2__街生物 或如請求項3之式I化合物係經分離、連續或同時投與。 7‘如凊求項3之醫藥組合物，其中式I化合物係選自： 7_-甲基胺基-4-(3-吼咬_3去苯基）_8_三氣甲基-u-二 氫-笨并[b][l，4]二吖庚因酮、 ， 一甲基胺基-4-(3“比咬_4_基-苯基）_8_三氟甲基」3_二 虱-笨并[bm〆]二吖庚因_2_酮、 定冰基-苯基）·8-三氟甲基-1，3-二氫-苯并刚〆] 一 σ丫庚因-2-_、 8氧广(3“比啶_4_基_笨基η，%二氫-笨并师⑷二吖庚 4一（3~°比°定·3_基·苯基）~8·三氣甲基·1，3.二氫苯并[b][1，4] 一°丫庚因-2-酮、 (3一^定·3去苯基）1(2,2,2_三氟乙氧基）冬三氟甲基_ ，一氫-笨并[b][l，4]二吖庚因_2_酮、 恭^基4气3-〇比°疋基-苯基）_8-三氟甲基-1,3-二氫-苯 开叫[1，4]二口丫庚因、 i 3氧—基_4·[3·(2-曱基“比啶-4_基）-苯基]·8·三氟甲基_ 7，'二氫-笨并-[叫1，4]二。丫庚因·2·酮、 rh基4_(3H4-基-苯基）_8_三氟甲基-1，3-二氫-苯并 [b][1，4]二。丫庚因-2,、 一 甲基-4_(3-U比啶-4_基-苯基）-1，3_二氫-苯并[b][l，4] 一吖庚因_2-酮、 ' (3比°疋_4_基_笨基）_8_三氟曱基_1，3-二氫-苯并 94187.doc 200524614 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7，8-二氣-4-[3-(2-曱基-°比°定-4-基）_苯基]-1，3-二鼠-本弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-(2 -氣-苯基）-4-[3-(2-甲基-°比咬-4-基）-苯基]-1，3-二鼠-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氣-7-甲基- 4- [3-(2-甲基_σ比〇定-4-基）-苯基]_ 1，3_二鼠-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7- 甲基-4-[3-(2-甲基-°比ϋ定-4-基）-苯基]-8-二亂甲基-1，3_ 二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-曱基-°比°定-4-基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3-二氣-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8- 甲基_4-[3-(2-甲基-吼啶-4-基）_苯基]-7-三氟甲基-1，3-二氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8-氣-4_[3_(2-甲基-吼σ定-4-基）-苯基]-1，3-二氣苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -氣-4-[3-(2-甲基-吼咬-心基）-苯基]-7-二氣甲基-1，3-二 氫苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 8 -氣- 4- [3-(2,6 -二曱基-。比唆-4-基）-苯基]-7-甲基-1，3-二氣-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4·[3·(2,6_二曱基-0比〇定-4-基）-笨基]_7-甲基-8-二氣曱基-1，3-二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二曱基-吼啶-4-基）-苯基]-8-三氟甲基-1，3-二氫 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二甲基-吼啶-4-基）-苯基]-8-甲基-7-三氟甲基- 94187.doc -4- 200524614 1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -氣- 4- [3_(2,6-二甲基-吼0定-4_基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3_ 二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7，8-二氣- 4- [3-(2,6 -二甲基-。比 〇定-4-基）-苯基]-1，3-二氮·苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3·(2,6-二甲基-°比〇定-4 -基）-苯基]-7-(2,2,2-二氣乙氧 基）-8-三氟甲基-1，3-二氫_苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3·(2,6 -二甲基-^比σ定-4-基）-苯基]-7-乙氧基-8-二氣甲基-1，3-二氫-苯并-[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-乙基比啶-4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟曱基-1，3_ 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(6 -壤丙基-°比°定-3-基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3-二鼠-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -甲基- 4- (3 -11比ϋ定-3_基-苯基）-8-二氣甲基_1，3-二鼠-苯弁 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -甲乳基-4 - (3 -。比σ定-3 _基-苯基）-8 •二氣甲基-1，3 -二鼠-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7 -乙氧基- 4- (3 -定-3-基-苯基）-8-二氟^曱基-1，3-二鼠-苯 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2-甲基-α比ϋ定-4-基）-笨基]-8-二氣甲氧基-1，3-二氮_ 苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-壞丙基甲氧基-4-[3-(2-曱基-^比°定-4-基）-苯基]-8-二亂 甲基-1，3-二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-乙基·4-[3-(2-甲基-口比°定_4-基）-苯基]-8-二氣甲基-1，3_ 94187.doc 200524614 二氫-苯并[b][i,4]二吖庚因-2-酮、 4-[3-(2,6-二甲基比啶_4_基）_苯基]_7_乙基_8_三氟甲基_ 1，3-二氫笨并-[bni，4]二吖庚因_2_酮、 4-[3-(2•乙基_6_甲基_吡啶_4-基）-苯基]-7-甲基-8-三氟甲 基二氫苯并[b][l，4]二。丫庚因-2-酮、 4-[3-(2-羥基甲基-α比啶_4_基）_苯基]_7_曱基_8_三氟甲基_ 1，3-二氫苯并[b][1，4]二吖庚因酮、 4-[2,31]雙。比啶基_4_基-7-曱基-8-三氟甲基·1，3-二氫_苯并 [b][l，4]二吖庚因-2-酮、 7-甲基·4·(2'_甲基-[2,4’]雙ϋ比啶基_4_基）三氟甲基q，3_ 二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因_2-_及 4-[3-(6-甲基-嘧啶_4_基）-苯基]_8_三氟曱基d，％二氫_笨 并[b][l，4]二吖庚因-2-酮。 8· —種AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑之用途，其係用於預防 或治療急性及/或慢性神經失調之醫藥製造。 9· 一種AChE抑制劑及二氫-苯并[15][1，41二吖庚因_2-g同衍生 物之用途’其係用於預防或治療急性及/或慢性神經失調 之醫藥製造。 10· —種AChE抑制劑及如請求項3之式I化合物之用途，其係 用於預防或治療急性及/或慢性神經失調之醫藥製造。 11 · 一種組合物，其包含AChE抑制劑及GluR2拮抗劑。 12· —種組合物，其包含AChE抑制劑及二氫_笨并[b][i，4]二 σ丫庚因衍生物。 13 · —種組合物，其包含AChE抑制劑及如請求項3之式I化合 94187.doc -6- 200524614 物。 14 · 一種套組，其包含： 於第一單位劑型之為AChE抑制劑之第一化合物；及醫 藥上容許之載劑、媒劑或稀釋劑； 於第二單位劑型之為mGluR2拮抗劑之第二化合物；及 西藥上各許之載劑、媒劑或稀釋劑；及 含该第一及第二單位劑型之容器。 15· —種套組，其包含： 於第一單位劑型之為八(：：1^抑制劑之第一化合物；及醫 藥上容許之載劑、媒劑或稀釋劑； /於弟二單位劑型之為二氫_苯并[b][1，4]:吖庚因 何生物或其前藥之第二化合物；及醫藥上容許之栽劑、 媒劑或稀釋劑；及 含"亥第一及第二單位劑型之容器。 16. —種套組，其包含： 广於第一單位劑型之為八(：^抑制劑之第一化合物；及醫 藥上容許之載劑、媒劑或稀釋劑；

   '媒劑或稀釋劑；及 含該第一及第二單位 叫个煩j惑式丄化合物、該化合物 匕合物、異構物或前藥之醫藥上 二化合物；及醫藥上容許之載 化合物之量造成一 一種如 二單位劑型之容器；其甲該第一及第二 —種如上所述之改進的治療效果。 94187.doc 200524614 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   94187.doc

   2〇〇染·ι4ό4號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性神經失調 之方法；一種醫藥組合物，其包含一種乙醯膽鹼酯酶抑制 劑（AChE抑制劑）及一種代謝型麩胺酸受體2(metabotropic Glutamate receptor 2)拮抗劑（mGluR2拮抗劑）；AChE抑制劑 及mGluR2拮抗劑於醫藥製備之用途；及含AChE抑制劑及 mGluR2拮抗劑之套組。 像 if 【先前技術】 ^ 在中樞神經系統（CNS)中，刺激傳導的發生是藉著由神經 ί. ' 元送出之神經傳導物質與神經受體交互作用。L-麩胺酸， 其為CNS中最常出現的神經傳導物質，在許多生理.過程扮 演關鍵角色。麩胺酸依賴性刺激受體分成兩個主要群組。 第一個主要群組形成配位體控制之離子通道。代謝型麩胺 酸受體（mGluR)形成第二個主要群組，而且，屬於G蛋白偶 合受體（G-protein-coupled receptor)族。 目前，已知這些mGluR的八個不同成員，這其中的某些 甚至還有亞型。基於結構參數、對於合成二級代謝物的不 同影響及對低分子量化學化合物的不同親合性，這八個受 體可以再被分成三個亞群：mGluR 1及mGluR 5屬於第I群 (group I)，mGluR 2及 mGluR 3 屬於第 II群（group II)，mGluR 4、mGluR 6、mGluR 7及 mGluR 8屬於第 III群（group III)。 屬於第II群之代謝型麩胺酸受體之配位體可以用於治療 94187-940106.doc 2〇〇5^^H4號專利申請案 ，’. 中文說明書替換頁(94年1月） · 或預防急性及/或慢性神經失調，例如精神病、精神分裂 症、阿茲海默症、認知失調及失智。 申請人所擁有之美國專利申請案號US2003166639、 US2002193367、US2002198197為關於可用於治療急性及/ 或慢性神經失調之作為mGluR2衍生物之二氫-苯并[b][l，4] 二吖庚因-2-酮衍生物。WOO 174339揭示加蘭他敏 (galantamine)之用途，US6194403揭示塔克寧（Tacrine)用於 治療阿茲海默症之用途。 【發明内容】 本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性神經失調 之方法；一種醫藥組合物，其包含一種乙醯膽鹼酯酶抑制 劑（AChE抑制劑）及一種代謝型麩胺酸受體2(metabotropic Glutamate receptor 2)拮抗劑（mGluR2拮抗劑）；AChE抑制劑 及mGluR2拮抗劑於醫藥製備之用途；及含AChE抑制劑及 mGluR2拮抗劑之套組。 具體而言，本發明係關於一種治療或預防急性及/或慢性 神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物一種AChE抑制 劑及mGluR2拮抗劑。 於另一具體實施例中，本發明提供一種治療或預防急性 及/或慢性神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物AChE 抑制劑及二氫-苯并[b][l，4]二吖庚因-2-酮衍生物。 於再另一具體實施例中，本發明提供一種治療或預防急 性及/或慢性神經失調之方法，包含投與需要之哺乳動物 AChE抑制劑及式I化合物， 94187-940106.doc (I) 2005?赖H號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月）

   其中 X為單鍵或乙炔二基基團； Υ為-CH=或=Ν_ ; 1^’於乂為單鍵時，為_、备1 馮虱虱基、鹵素、（CVC7)-烷基、 (CVC7)-烧氧基、氟-(Cl_C7)_烧基、a_((Vc7)_院氧基、口比 咯1基或苯基’其為未經取代或經i或2個選自鹵素、 (CrC7)-烷基或氟_(Ci_C7)_烷基組成之基群之取代基取 代；或 R1，於X為乙炔二基基團、苯基時，其為未經取代或經i 或2個遠自鹵素、（Cl_c7)•烧基或氟呢烧基組成之基 群之取代基取代； R為氫、（cvc7)·烷基、（c2-c7)-烯基、（Cl_c7h烷氧基、 li素、-NR，R”、吡咯啶_丨_基、哌啶4_基、嗎啉_心基、氟_ (CVC7)-烷基、氟-(Ci-C7)-烷氧基或（cvc7)-烷氧基-(乙氧 基）m ’·其中m為卜2、3或4 ; R，及R，，各自獨立為氫、（Ci_c7)_ 烷基或（C3-C7)-環烷基，·及 R3為含1至3個氮原子之六員芳族雜環或吡啶-N_氧化 物，其環為未經取代或經1或2個選自鹵素、氟-(Ci_C7)_烧 基、ll-(CVC7)-貌氧基、氰基、胺基、嫁基胺基' (CVC7)-二烷基胺基、（Cl-c7)-烷氧基、（cvc7)-烷基胺基、 (C「C7)-羥基-(c^-c?)-貌基胺基、-(CH2)n_C(0)-0R"、 _(CH2)n-C(0)-NR’R”、-(CH2)n-S02-NR’R”、-(CH2)n-C(NH2)=NR”、 94187-940106.doc 2005g赖ϋ4號專利帽案 中文說明書替換頁(94年1月） 羥基、（Ci-C?)-烷氧基、（CrC?)-烷硫基、c3-c7-環烷基及 (CVC7)-烷基，其可選擇經氟基、-NR’R”、羥基、（cvc?)-烷氧基、吡咯啶-1-基、氮雜環丁烷-1-基、氰基或胺甲醯氧 基，其中，η為0、1、2、3或4;且R’及R”具有上列詳載的 意義； 或其醫藥上容許之加成鹽。 AChE抑制劑之非限制實例包括多奈派齊（donepezil (Aricept))、利凡斯狄明（rivastigmine(Exelon))、美曲石粦酯 (metrifonate(Promem))、力口蘭他敏（galantamine(Reminyl))、 毒扁豆素（physostigmine)、塔克寧（tacrine(Cognex))、福咬 (fordine(Huperzine A))、苯經基丙胺酸（phenserine)、胞石粦 膽鹼（citicoline(Neurox))及剛斯狄明（ganstigmine)。 於較佳具體實施例中，此AChE抑制劑為多奈派齊 (Aricept)或其前藥，或該化合物或前藥之醫藥上容許鹽或 溶劑化物。 可分開、連續或同時投與AChE抑制劑及mGluR2拮抗 劑，在AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑同時被投與時，其可 於相同組合物中或於不同組合物中被投與。 急性及/或慢性神經失調包括精神病、精神分裂症、阿茲 海默氏症、類似輕微認知損傷之認知失調及記憶力缺失、 年齡相關之認知下降、血管痴呆、帕金森氏症、與抑鬱或 焦慮有關之記憶力損傷、道恩氏徵候群（Down’s syndrome)、 中風、創傷性腦傷害及注意力缺失失調。其它可治療的徵 候為經繞道手術或移植引起之受侷限的腦功能、不良的血 液供應至腦、脊索傷害、頭部傷害、懷孕引起之組織缺氧、 心停止及低血糖症。其它可治療的徵候為急性及慢性疼 94187-940106.doc 200514嫩 64咖_ .‘ 中文說明書替換頁(94年1月） ' 痛 了丁 頓氏舞培症（Huntingtoi^s chorea)、ALS、AIDS 引 —痴呆眼目月傷害、視網膜病變、原發性帕金森氏症或 由藥物引起之帕金森氏症，以及導致缺乏麵胺酸功能之疾 病，如肌肉癌蠻、# ;玄 . 、生、 抽才田、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癩、 才月神異吊插曲、鴉片成癩、焦慮、口區吐、運動困難及抑醫。 、於較佺具體貫施例中，急性及/或慢性神經失調為阿茲 /每,，、犬氏症’於另一較佳具體實施例中，急性及/或慢性神經 失調為輕微認知損傷。 本文使用者，需治療急性及/或慢性神經失調之哺乳動 物心私罹患或在罹患急性及/或慢性神經失調之風險下的 哺乳動物’較佳為人類。 如本文使用者，’’治療，，一詞，被施用於急性及/或慢性神 、、二失凋時，係指減緩、減輕或反轉一種失調或與該失調有 關之般使病患受苦之任一症狀之方法，及預防此失調或 由其產生之任一症狀之方法。 本叙明另提供AChE抑制劑及mGluR2拮抗劑於治療急性 及/或慢性神經失調之藥物製造之用途，mGluR2拮抗劑及 AChE抑制劑可合併於單一藥物中或維持於分開的藥物中。 於另一具體實施例中，本發明提供一種組合物，包含一 種AChE抑制劑及mGiuR2拮抗劑，例如，二氫_苯并ρ][ι，4] 二吖庚因-2-酮衍生物。 於再另一具體實施例中，本發明提供一種組合物，包含 一種AChE抑制劑及如上定義之式〗化合物。 式1化合物亦可以其前藥之型式使用，其例為酯、N-氧化 物、磷酸酯、糖醯胺（glyc〇amide)酯、甘油酯共軛物及其類 似物。此前藥可增加此活性化合物於吸收、分佈之藥物動 94187-940106.doc -10- 200524614 果0^15564號專利申請案 > · 中文說明書替換頁(94年1月） 力學及運送至腦之優點的價值。 本文亦涵蓋式I化合物之互變異構物型式。 除非另有說明，於本說明書下列所使用之詞已於下文中 給予定義。’’（Ci-C7)-烷基”一詞表示具個碳原子之直鏈 或分支飽和烴基，較佳為1至4個碳原子，如甲基、乙基、 正丙基、異丙基等。 ’’（(VC7)·烯基π—詞表示具2至7個碳原子之直鏈或分支 未飽和烴基，較佳為2至4個碳原子，如乙烯基或丙烯基。 "(CVO烷氧基”一詞表示前述定義意義之（C「C7)_烷基 經氧原子鑑結。’’（Ci-C?)-烧氧基"之實例包括曱氧基、乙氧 基、異丙氧基等。 ’’鹵素’’ 一詞包含氟、氣、溴及碘。 鼠_(Ci-〇烧基"意指（CVC7)-烧基，其中一或多個氫原子 經氟置換，例如三氟甲基。因此，，，氟-(C^-C?)-烷氧基，，意指 如上疋義之（Ci-C7)-烧氧基其中1或多個氫原子經氟置換。 "(Ci-C^)·烧氧基-(乙氧基）mn(m為1、2、3或4)意指具前述 疋義思義之（C1-C7)-烧氧基經1至4個-CH2-CH2-O-基團鐽 結，例如2-甲氧基-乙氧基。 ’fC3-C7_環烷基”一詞意指含3至7個碳原子之環烷基，如環 丙基、環丁基、環戊基或環己基。 π烧硫基π —詞表示經由一個硫原子鍵結具前述定義意義 之（C!-C7)-烧基，例如甲硫基。 應了解上述基圑可帶有取代基，例如於R2含意之烧基可 未經取代或經OH取代；於R2含意之烷氧基可未經取代或經 環烷基取代，例如經環丙基取代，或經烷氧基取代，例如 曱氧基。 94187-940106.doc 2 g始姑64號專利中請案 中文說明書替換頁(94年1月） 1安甲醯氧基，，意指-〇-c〇-nh2 ’’含1至3個氮原子之六員芳族雜環”意指一種選自由吡 σ定、。答畊、π密。定、吡畊及三畊組成之六員雜環基團。 °比σ定-Ν-氧化物’’或fl °比°定-1-氧化物”意指具有下式之化合物：

   ’’醫藥上可容許之加成鹽”係指任何衍生自無機或有機酸 或驗之鹽。 於一具體實施例中，此組合物包含一種式I化合物，其中 X為一單鍵。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含式];化合物，其 中R為氫、！I素（例如C1或F)、（CVC7)-烧基（例如ch3)、氟-(Ci-C7)-烷基（例如 CF3)、氟-(Ci-C?)-烷氧基（〇cf3 或 oct^cF3)、π比咯-；[_基或苯基，其為未經取代或經鹵素取 代’例如氟苯基’如2-氟苯基或4-氟苯基。於本發明組合物 之另一方面包含一種式I化合物，其中Ri為鹵素（例如（^或 F)、氟-(CVC?)-烷基（例如CF3)、氟-(Ci-C?)-烷氧基（例如 OCF3)，或苯基，其經鹵素取代，例如氟苯基（如2_氟苯基）。 於本發明組合物之一具體實施例包含式j化合物，其中R2 為氫、（Ci-C7)-烧基（例如 ch3、ch2oh、ch2ch3 或 CE^CHaCH3)、（CVC7)-烯基（例如乙稀基）、烧氧基 (例如 OCH3、OCH2CH3、〇CH2CH2CH3、och2環丙基或 〇CH2CH2OCH3)、鹵素（例如Cl或F)、氟-(CVC?)-烧基（例如 CF3)、氟-(Ci-C?)-;)：完氧基（例如 〇CH2CF3)、（c3-c7)-環烧基（例 如環丙基）、吡咯啶基（例如吡咯啶小基）、嗎啉基（例如嗎啉_ 4·基），或-NR’R"，其中R，及R”各自獨立為氫或（Ci-C7)-烷基 94187-940106.doc -12- 2〇〇5g 號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） (例如曱基、丙基或丁基），例如N(CH3)2、nhch2ch(ch3)2、 n(ch3)ch2ch2(ch3)2、n(ch3)ch2(ch3)2或n(ch3)ch2ch2ch3。 另一方面本發明之組合物包含式J化合物，其中R2為氫、 (Ci-C?)-烧基（例如Ch3或CH2CH3)、（Ci-c7)·烷氧基（例如 〇CH3、〇CH2CH3 或 〇ch2 環丙基）、i 素（例如 C1)、 烧基（例如cf3)、氟-(Cl_c7)_烷氧基（例如〇ch2CF3)，或 NR R 其中R及R”為（C1-C7)-烧基（例如甲基），例如 N(CH3)2。

   於一方面’本發明之組合物包含式J化合物，其中R3為吡 啶基、嗒畊基、嘧啶基、吼畊基、[^4]三畊基或^比啶卞· 氧化物，例如1 -氧基_吼σ定基，其為未經取代或經1或2個選 自由函素、氟-(C]-C7)-烷氧基、氰基、胺基、（Ci_C7)_烷基 胺基、（CVC7)-二烷基胺基、（Ci_C7)_烷氧基_(CVC7)_烷基胺 基、（CrCv)-經基 <Cl_C7)_烧基胺基、_(CH2)n_c(〇)_〇R，，、 -(CH2 VC(0)-NR，R”、_(CH2)n_s〇2_NR，R”、_(CH2)n C(NH2)=NR"、

   經基、（CVC7)-垸氧基、（(：1_〇7)-烷硫基、c3_c74烷基及 (cvcdj完基（其可選擇經氟…NR，Rn、羥基、（Ci_c+烷氧 基、吡咯啶小基、氮雜環丁烷小基、氰基或胺甲醯氧基取 代）組成之基群之取代基取代，其中11為0、丨、2、3或4，且 R’及R”具有上述詳載意義。 吡啶基之實例為吡啶_2_基、6_甲基吡啶_2_基、吡啶_3· 基、6-氫基吡啶基、6•胺基吡啶基、6_二甲基胺基吡 疋3基6甲氣基。比。定基、6-環丙基。比。定-3_基、6-甲基 吡啶-3-基、2-甲基吡啶基、各甲基吡啶_3_基、2,6_二甲基 吡啶_3_基、4,6-二甲基吡啶-3-基、2_乙基吡啶基、6_乙 基-吡啶-3-基、4-甲基_6_乙基吡啶_3-基、6-異丙基η比啶-3_ 94187-940106.doc -13- 2〇〇5 J猫祕64號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 基、2-異丙基吡啶基、‘曱基環丙基吡啶·3_基、吡啶_‘ 基、2_甲基吡啶基、2-乙基吡啶-4-基、2-異丙基吡啶-4- 基、2-異丁基吡啶_4_基、2_羥基曱基吡啶_4_基、2_羥基曱 基_6_曱基吡啶基、2_三氟甲基吡啶·4_基、2,3_二甲基吡 唆-4-基、2,6-二甲基吡啶|基、3义二曱基吡啶冬基、2_ 乙基-6-甲基吡啶基、3·乙基甲基吡啶基、2_氰基吡 啶-4-基、2-環丙基吡啶_4_基、2_環戊基吡啶_4_基、2_環丙 基甲基吡啶基、2-嗎啉-4-基-吡啶-4_基、2-吡咯啶小

   基-吡啶-4-基、2-[(異丁基-甲基-胺基）_甲基]_吡啶·4_基、 2 [(曱基丙基•胺基）_甲基]π比啶_4_基、2_環丙基胺基甲基_ 比疋4基2_比咯啶_丨_基甲基_吡啶_4_基、2_氮雜環丁烧 基甲基-吡啶-4-基、2_甲氧基甲基-吡啶·4_基。 。荅呼基之例為塔冬3_基，卜甲基“荅基、甲氧基“答 喷-3-基及。荅ρ井-4-基。

   山疋基之貝例為嘧口定_2_基、嘧咬·4_基、2_甲基嘧口定_4_ 基、6-甲基嘧啶基、2_胺基_6_甲基嘧啶_4_基、2_甲基胺 基-6-甲基嘧啶_‘基、孓二甲基胺基甲基嘧啶_4_基、2_ 經基乙基胺基^甲基，啶-4-基、2-(2·甲氧基_乙基胺 基）冬曱基“密咬I基、2-嗎琳-4-基-6-甲基-哺咬-4-基、6· 月女基⑴疋-4-基、6_甲基胺基嘧啶_4_基、6_二甲基胺基嘧啶· (甲氧基-乙基胺基）-哺p定-4-基及喷π定·5-基。 比井基之只例為口比呼基及卜甲基-吼口井士基。 二UT、井基之貫例為Π’2,4]三口井冬基、(5，卜二甲基-[1，2,4 —π〃（3_甲基-[1，2,4]三啡-6-基及[1，2,4]三啡-6-基。 化物之Κ例為卜氧基-吡啶基，例如氧基-吡啶_ 土 虱土 -吡啶基、：U氧基-吡啶-4-基、2-甲基-1-氧 94187-940106.doc -14. 2 〇〇5：ί始丄464號專利申請 案 中文說明書替換頁(94年1月） 基·-比啶-4-基、2-羥基甲基-丨_氧基吡啶-4-基及2,6-二甲基-1 -氧基-σ比咬_ 4 -基。 於另一方面，本發明之組合物包含一種式j化合物，其中 R3為吼啶基或嘧啶基，其未經取代或經1或2個選自鹵素、 氟烷氧基、氰基、胺基、（CiX7)_烷基胺基、（Ci_C7)_ 二烧基胺基、（ClC?)-烷氧基-(CbCd-烷基-胺基、（Ci-C?)-羥基-(CbC}烷基胺基、_(CH2)n-C(〇)_〇R”、_(CH2)n-C(〇)_ NR’R”、-(CH2)n-S02-NR’R，，、-(CH2)n-C(NH2)=NR，，、經基、（CbCv)· 烷氧基、（CNC7)-烷硫基、c3_c7•環烷基及（CiX7)_烷基（其 可選擇經氟、-NR，R”、羥基、（Cl-C7)_烷氧基、咣咯啶小 基、氮雜壞丁烷小基、氰基或胺甲醯氧基取代）組成之基群 之取代基取代，其中11為〇、1λ2、3或4;且&，及R，，具有上 述洋載之意義。於再另一方面，本發明組合物包含式〗化合 物，其中R3為吡啶基或嘧啶基，其為未經取代或經丨或2個 選自cvcv環烷基及（c^C7)-烷基（其可選擇經氟、_nr，r，，、 爹工基（cvc：7)-烷氧基、吡咯啶小基、氮雜環丁烷·丨_基、氰 基或胺曱酿氧基取代）之取代基取代，其中η為〇、i、2、3 或4 ’且R’及R”具有上述詳載之意義。於更另一方面，本發 明之組合物包含一種化合物，其中r3為吡啶基或嘧啶 基，其為未經取代或經丨或2個選自C^C7_環烷基 烷基之取代基取代，其可未經取代或經氣或經基取代。於 更另一方面本發明組合物包含-種式I化合物，其中R3為吼 啶冬基、6-環丙基^定：基…比。定_4_基、2_甲基。比啶_4_ 基、2-乙基吡啶_4•基、2·羥基甲基〇比啶_4_基、2 ^二 吡咬-4-基、2·乙基冬甲基π比咬|基或6n密咬冰基。土 於-具體實施例中，本發明之組合物包含一種幻化合

   94187-940106.doc -15- 2005卿64號專利申請案 肀文s兒明書替換頁(94年1月） ， 物，其中X為單鐽，γ為Rl為氯、氛基、齒素、 (=c7)-垸基、（Ci_C7)-烧氧基、氣_(CrC^_烧基、氣 浼氧基、ϋ比咯小基或苯基，其為未經取代或經1或2個選自 由ώ素、d-C7)-烷基或氟- (CrC7)-烷基組成之取代基取 代；R2為氫、（Cl-C7)_烷基、（CVC7>烯基、（CVC7)_烷氧基、 鹵素、-NR’R”、吡咯啶小基、哌啶小基、嗎啉_4•基、氟 jci-C7)-院基、氟_(Ci-c7)-燒氧基、或+烧氧基_(乙 乳基k(其中m為1、2、3或4)組成之基群之取代基取代；R， 及R”各自獨立為氫、（(VC7)·烷基或（ίν(：7)-環烷基；且… 為s 1至3個氮原子之六員芳族雜環或吡啶_Ν_氧化物，其環 為未經取代或經1或2個選自由画素、氟_(Ci-C7)_烷基、氟 -(c广c7)_烷氧基、氰基、胺基、（CVC7)_烷基胺基、（Ci_c+ 二烷基胺基、（Cl-C7)-烷氧基_(CrC7)_烷基胺基、（Ci_c7)_羥 基-(CVC7)_烷基胺基、-(CH2)n_c(〇)_〇R”、_(CH2)n C⑼视，R"、 :(CH2)n-S(VNR’R”、-(cmCWH^NR”、經基、（(：1{7)_烷 氧基、（Ci-C?)-烷硫基、c3-c7-環烷基及（Ci_c7)_烷基（其可 選擇經氟、_NR，R”、羥基、（CVC7)-烷氧基、吡咯啶_丨_基、 氮雜環丁烷小基、氰基或胺曱醯氧基取代）組成之基群之取 代基取代，其中n為〇、1、2、3或4 ;及R，及R”具有上述詳 載意義。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式Η匕合 物，其中X為單鍵；Υ為=N- ; R1為氫、氰基、鹵素、（匸1_匸7)_ 燒基、（CVC +烷氧基、氟-(CVC7)-烷基、氟-(Ci-C7)_燒氧 基、吼咯-1-基、或苯基，其為未經取代或經個選自由 鹵素、（C^C7)-烷基或氟-(Ci-C7)-烷基組成之基群之取代基 取代；R2為氫、（cvc7)-烷基、（(VC+烯基、（CVC7)_烷2 94187-940106.doc -16- 2〇仍烈9姑含64號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） · 基、鹵素、-NR，R”、吡咯啶-1-基、哌啶基、 氣-(CVDi基、氟-(Cl-C7)道氧基或（CVC7M完氧基^乙 氧基）m(其中m為卜2、3或4);R，及R，，各自獨立為氫、（Ci_c + 少元基或（CrO環院基，且R3為含1至3個氮原子之六員芳族 雜環或口比咬-N-氧㈣’其環為未經取代或、㈤或玲選= 齒素、氟-(CA)-烧基、氟（Cl_C7)_燒氧 ㈣·烧基胺基、购二烧基胺基、二 -㈣-烧基胺基、(Cl-C7)，基_(Ci_C7)_烧基胺基： -(CH2)n-C⑼翁，、_(CH2VC⑼傭Rl，、佩)n⑽撕r”、 (CH2\C(NH2)NR'，、經基、（Cl_c㈣氧基、（CVC7)_院硫基、 c3-c7-環燒基及（CVC+烧基（其可選擇經1 m"、羥 基、（c^)-烧氧基、D比洛咬+基、氮雜環丁烧小基、氛^ 或胺甲醯氧基）組成之基群之取代基取代，其中η為0」 3或4;且R，及R”具有上述詳载意義。 於-具體實施例中’本發明之組合物包含 物，其中又為單鍵；υ4=ν_;丨 飞化α …、. 為處素、（Ci-C7)-烷基、 二T:/，(C1_C7)_貌基或苯基’其經函素取代； 一（丨7)销、（以7)·烧氧基、-素、-NR,R”、 、'驾自rc 7_Γ^ ’且R為口比口定基，其為未經取代或經1或2個 7·烧基（其未經取代或經㈣取 代；且R，及R"具有上述詳載意義。 代基取 於另一具體實施例中，本發 物，其中X為單鍵w 一種式1化合 (c丨-c7)-燒基’·且r3為未細取代^_(Cl-C7)-烧基；“為 基之取代基取代之㈣基;或2個選自（C^)_炫 其為未經取代或經羥基取代； 94187-940106.doc -17- 2005德M64號專利 申請案 中文說明書替換頁(94年1月） 且R，及R”具有上述詳載意義。 於更另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式以匕 口物’其中X為單鍵，γ為’Ri為鹵素、（C】_C7)_烷基、 (CVC7)-烷氧基、氟-(eve7) —烷基、或苯基，其經_素取代； R2為氫、（Cl-c7)-烷基、（Cl_C7)_烷氧基、鹵素、_nr，r,，、 UCVO烧基、氟-(Cl-C7)_烧氧基，其中R，及R，，各自獨立 為（CVC7)j兀基，且R為吼啶基，其未經取代或經（C1_C7)· 烷基取代。 於另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式〗化合 物，其中X為單鍵；丫為，_ ; Ri為氣_(CVC7)_烧基；反2為 (CVC7)-烷基；且…為^比啶基，其未經取代或經（^^ +烷 基取代。於再另一具體實施例中，本發明之組合物包含一 種式I化合物’其中X為單鍵，¥為,_，r、cF3，r、CH3 且R3為吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶_4_基或2,6_二甲 基°比°定-4 -基。 於一具體實施例中，本發明之組合物包含一種化合 物，其中X為單鍵；Y為-CHS 為氫、氰基、鹵素、（CVCJ_ 烧基、（CVC7)-烧氧基、氟烷基、氟_(Ci-C7)_烷氧 基、吼咯-1-基或苯基，其未經取代或經1或2個選自由鹵素、 (CVC7)-烧基或敗-(CVC7：M完基組成之基群之取代基取 代；R2為氫、（CVC7)-烷基、（c2-c7)-烯基、（Ci_c7)_烷氧基、 鹵素、-NR’R”、吡咯啶小基、哌啶小基、嗎啉_心基、氟 -(cvc?)-：)：完基、氟完氧基或（c广C7：M完氧基_(乙氧 基）m ;其中m為1、2、3或4 ; R，&R，，各自獨立為氫、（CVC7)_ 烷基或（Cs-C7)-環烷基；且R3為含1至3個氮原子之六員芳族 94187-940106.doc -18- 2〇〇5^齡ϋ4號專利申請案 中文說明書替換頁(94年1月） · 雜壞或吡啶-Ν-氧化物，其環為未經取代或經丨或2個選自由 鹵素、氟-(eve?)-烷基、氟-((VC7)-烷氧基、氰基、胺基、 (Ci-C?)-烷基胺基、（CVC7)-二烷基胺基，、（CVC7)-烷氧基 -(CVC?)-烷基胺基、（CVC7)-羥基-(Cl-C7)-烷基胺基、 -(CH2)n-C(0)-0R”、-(CH2)n-C(0)-NR，R”、-(CH2VS(VNR，R”、 -(CH2)n-C(NH2)=NRn、經基、（CVC7)-烧氧基、烷硫 基、C3-C7_環烧基及（CrCy)-烧基（其可選擇經敦、_NR，R，，、 羥基、（CVC7)-烷氧基、吡咯啶小基、氮雜環丁烷小基、氰 基或胺曱醯氧基取代）組成之基群之取代基取代，其 0、1、2、3或4 ;且R’及R”具有上述詳載意義。 於另一具體實施例中，本發明之組合物包含一種式Z化合 物’其中X為卓鍵，Y為-CH= ; R1為函素、（c^C?)-烧基、 (CVC7)-烷氧基、氟-(CVC7)-烷基、或苯基，其經1或2個選 自由鹵素組成之群之取代基取代；R2為氫、（Cl-C7)_烷基、 (CVC?)-烷氧基、鹵素、-NR’R，，、氟-(CVC7)-烷基、氟-(CVC?)-烷氧基，其中R’及R”各自獨立為（Ci-Cy)-烷基；且R3為含1 至3個氮原子之6員芳族雜環或吡啶氧化物，其環為未經 取代或經1或2個選自由鹵素、氟-(Cl_C7)_烷基、氟-(c^c} 烷氧基、氰基、胺基、（C「C7)-烷基胺基、（CVCv)-二烷基 胺基、-烧氧基- (Ci-C：/)-烧基胺基、（C^Cv)經基 _(CVC7)-烷基胺基、-(CH2)n-C(0)-0R，，、-(CH2)n-C(0)-NR，R，，、 -(CH2)n-S02-NR’Rn、-(CH2)n-C(NH2)=NRn、輕基、（C广C7)-燒 氧基、（Ci-C?)-烧硫基、C3-C7-環：):完基及（Ci-C7)-：J：完基（其可 選擇經氟、-NR’R’’、羥基、（Ci-C?)-烷氧基、吡咯啶-1-基、 氮雜環丁烧-1-基、氰基或胺甲醯氧基取代）組成之基群之取 94187-940106.doc -19-