JP5005343B2 - 急性及び/又は慢性神経障害の治療のためのmGluR2アンタゴニストとAChEインヒビターの併用 - Google Patents
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Description
Xは、単結合又はエチンジイル基であり;
Yは、−CH=又は=N−であり;
R1は、Xが単結合である場合、水素、シアノ、ハロゲン、(C1〜C7)−アルキル、(C1〜C7)−アルコキシ、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ、ピロール−1−イル又はフェニル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1〜C7)−アルキル若しくはフルオロ−(C1〜C7)−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基で置換されている)であるか;或いは、
R1は、Xがエチンジイル基である場合、フェニル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1〜C7)−アルキル若しくはフルオロ−(C1〜C7)−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、水素、(C1〜C7)−アルキル、(C2〜C7)−アルケニル、(C1〜C7)−アルコキシ、ハロゲン、−NR′R″、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ又は(C1〜C7)−アルコキシ−(エトキシ)mであり、ここで、mは、1、2、3又は4であり、R′及びR″は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C7)−アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルであり;そして
R3は、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環又はピリジン−N−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ、シアノ、アミノ、(C1〜C7)−アルキルアミノ、(C1〜C7)−ジアルキルアミノ、(C1〜C7)−アルコキシ−(C1〜C7)−アルキルアミノ、(C1〜C7)−ヒドロキシ−(C1〜C7)−アルキルアミノ、−(CH2)n−C(O)−OR″、−(CH2)n−C(O)−NR′R″、−(CH2)n−SO2−NR′R″、−(CH2)n−C(NH2)=NR″、ヒドロキシ、(C1〜C7)−アルコキシ、(C1〜C7)−アルキルチオ、C3〜C7シクロアルキル、及び(C1〜C7)−アルキル(これは、フルオロ、−NR′R″、ヒドロキシ、(C1〜C7)−アルコキシ、ピロリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている)からなる群より選択される1又は2個の置換基で置換されており、ここで、nは、0、1、2、3又は4であり、R′及びR″は、上記で規定された意味を有する〕である}で示される化合物又は薬学的に許容されうるその付加塩を投与することを含む方法を提供する。
8−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−メチル−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7,8−ジクロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7,8−ジクロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−〔3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、8−クロロ−7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−フルオロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ−〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−ジメチルアミノ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エトキシ−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ−〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−シクロプロピルメトキシ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−エチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2−エチル−6−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
4−〔3−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピラジン−2−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メチル−4−(3−ピラジン−2−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
7−(メチル−プロピル−アミノ)−4−(3−ピラジン−2−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピリダジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
7−メチル−4−(3−ピリダジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
4−〔3−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、
4−〔2,3′〕ビピリジニル−4−イル−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
7−メチル−4−(2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−4−イル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
から選択される式Iの化合物を含む。
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−フルオロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−メチル−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エトキシ−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−3−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−シクロプロピルメトキシ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−エチル−6−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔2,3′〕ビピリジニル−4−イル−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−4−イル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
4−〔3−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
から選択される式Iの化合物を含む。
a)式II:
得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換することを含む方法に従って、製造することができる。
方法a:ジホスゲン、EtOAc、77℃;次にt−BuOH
方法b:Boc2O、Cs2CO3、2−ブタノン、52℃
方法c:i)Boc2O、DMAP、THF;ii)TFA、DCM、0℃
方法d:i)Boc2O、DMAP、THF;ii)NH4OH、THF
a)R1−アルキンジイル置換基を一般式Vの化合物に、ソノガシラ型カップリングを介して直接結合させて一般式VIdの化合物を生成させ、続くニトロ基の還元によって、又は
b)最初にトリメチルシリル−アセチレンを一般式Vの化合物にカップリングさせ、メタノール中で水酸化ナトリウムによる脱シリル化後、中間体(X)を得て、次に適切な反応物:R1−I、R1−Br又はR1−OSO2CF3との第2のソノガシラ型カップリングを介して、一般式VIdの化合物に変換する、2段階ソノガシラ型カップリング、及びニトロ基の還元で一般式IIの目的化合物が生じることによって実施できる。
第1の投薬形態中のAChEインヒビターである第1の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;
第2の投薬形態中のmGluR2アンタゴニストである第2の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;並びに
前記の第1及び第2の投薬形態を含有する容器
を含むキットを提供する。
第1の投薬形態中のAChEインヒビターである第1の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;
第2の投薬形態中のジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン誘導体又はそのプロドラッグである第2の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;並びに
前記の第1及び第2の投薬形態を含有する容器
を含むキットを提供する。
第1の投薬形態中のAChEインヒビターである第1の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;
第2の投薬形態中の請求項3に記載の式Iの化合物、前記化合物のプロドラッグ若しくは異性体、又は前記化合物、異性体若しくはプロドラッグの薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物である第2の化合物及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;並びに
前記の第1及び第2の投薬形態を含有し、前記の第1及び第2の化合物の量が上記記載の向上された治療効果をもたらす、容器
を含むキットを提供する。
式Iの化合物及びそれらの中間体は、下記の手順に従って調製することができる。
一般手順A:2−ニトロアニリン又は2−ニトロアセトアニリドからの(2−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
方法a(2−ニトロアニリンから):EtOAc(40mL)中のジホスゲン(4.1mL、34.1mmol)の溶液にEtOAc(200〜500mL)中の2−ニトロアニリン(45.5mmol)の溶液を0℃で加え、混合物を18時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを高温ヘキサン(200mL)で粉砕した。固体物質を濾取し、濾液を減圧下で濃縮すると、純粋な2−ニトロフェニルイソシアネートが黄色の個体として残った。この物質をCH2Cl2中の過剰tert−BuOHの混合物中で2.5時間還流させた。溶媒を除去すると橙色の固体が残り、これを、ヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
(5−クロロ−又は−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを所望のアミンで、場合によりDMSO、DMF、DMA、NMP又はTHF及び/又はDIPEA又はEt3Nで、tlcが、塩化物又はフッ化物が完全に消滅したことを示すまで、23℃〜130℃の温度で撹拌した。反応溶液を23℃に冷却し、氷水に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をEtOAcで抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去すると粗生成物が残り、必要であれば、それをヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
HOAc(150ml)中の2−ニトロ−1,4−フェニレンジアミン(25mmol)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(26〜32.5mmol)の混合物を、tlcがフェニレンジアミンの完全な変換を示すまで、60〜120℃で撹拌した。23℃に冷却した後、混合物をブライン(500mL)に注ぎ、EtOAC(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を除去すると褐色の残渣が残り、それを、シクロヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
方法a:接触水素化:MeOH若しくはEtOHとTHF(1:1、約20mL)中のニトロ化合物(1.0mmol)〔又は芳香族塩化物にはEtOAcのみ〕、10%パラジウム担持炭(20mg)、ラネーニッケル(20mg)又は5%白金担持炭の混合物を、tlcが完全な変換を示すまで、水素雰囲気下、23℃で激しく撹拌した。触媒を濾取し、MeOH又はEtOHとTHF(1:1)〔又はEtOAC〕で十分に洗浄し、溶媒を真空下で除去して標記化合物を得、それは、更なる変換のためには概して十分に純粋であったが、必要であれば高温ヘキサン又はシクロヘキサンから結晶化させることもできた。
方法a):エチル又はtert−ブチル3−アリール−3−オキソ−プロピオネートの調製:エチル又はtert−ブチル3−アリール−3−オキソ−プロピオネートは、Synthesis 290 (1993)に従って、アリール酸クロリド及びエチル又はtert−ブチルマロネートカリウム塩〔CAS番号6148−64−7及び75486−33−8〕から、CH3CN中のEt3N及びMgCl2により0℃〜23℃で調製した。この反応に遊離アリールカルボン酸を使用した時は、マロネート塩による反応の前に、THF/CH3CN中のクロロギ酸エチルとEt3Nにより0℃で処理して活性化させた。
(2−アミノ−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0〜1.2mmol)とエチル若しくはtert−ブチル3−アリール−3−オキソ−プロピオネート又は6−アリール−2,2−ジメチル−〔1,3〕ジオキシン−4−オン(1.0〜1.5mmol)との混合物を、tlcが微量成分の完全な消費を示すまで、トルエン又はキシレン(4〜8mL)中、80〜150℃で加熱した。溶液を23℃に冷却し、その時点で生成物は通常結晶化した(結晶化しなかった場合は、ヘキサンまたはエーテルを加えて誘発させるか、あるいは反応混合物を直接シリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付した)。固体を濾取し、エーテル又はエーテル/ヘキサンの混合物で洗浄し、真空下で乾燥させて、{2−〔3−アリール−3−オキソ−プロピオニルアミノ〕フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得て、それを次の工程に直接使用したか、又は必要であれば再結晶若しくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
CH2Cl2(5mL)中の{2−〔3−アリール−3−オキソ−プロピオニルアミノ〕フェニル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0mmol)の溶液又は懸濁液〔必要な場合は、アニソール又は1,3−ジメトキシベンゼン(5〜15mL)を加えることができる〕を、TFA(0.5〜5.0mL)により0℃で処理し、tlcが出発物質の完全な消費を示すまで、撹拌を23℃で続けた。
化合物F1は、一般手順Fに従って、HOAc(37mL)中の2−ニトロ−1,4−フェニレンジアミン〔CAS番号5307−14−2〕(20g、131mmol)及び2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(18.3ml、135mmol)から95℃及び3時間で調製した。
化合物A1は、一般手順A(方法c)に従い、ジ−Boc−化合物を介して、市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔CAS番号35375−74−7〕(22.61g、94mmol)及びBoc2O(42.06g、193mmol)から、続いてCH2Cl2中のTFA 2当量で処理することにより調製した。
化合物A5は、ジ−Boc−化合物を介して、5−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔これは、市販の4−アミノ−2−フルオロベンゾトリフルオリドから、トルエン中のAc2Oにより、23℃でアセチル化し、続いて100%硝酸により10〜23℃でニトロ化し、THF中の2N NaOHにより、50℃で脱アセチル化して調製〕(5.21g、23.2mmol)及びBoc2O(10.63g、48.7mmol)から調製した。一般手順A(方法c)に従って、CH2Cl2中のTFA 2当量で処理して、化合物A5を得た。
化合物A6は、一般手順A(方法a)に従い、イソシアネートを介して、市販の4−クロロ−2−ニトロ−フェニルアミン〔CAS番号89−63−4〕(5.0g、29mmol)と、EtOAc(60mL)中のジホスゲン(1.75mL、14.5mmol)から、続いてCH2Cl2(60mL)中のtert−BuOH(30mL)で処理することにより調製した。
化合物A7は、一般手順A(方法c)に従い、ジ−Boc化合物を介して、2−ニトロ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔DMSO中の市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔CAS番号35375−74−7〕、2,2,2−トリフルオロエタノール及びKOHを23℃で32.5日間撹拌して調製〕及びBoc2Oから、続いてCH2Cl2中のTHF 2当量で処理して調製した。
化合物A8は、一般手順A(方法c)に従い、ジ−Boc化合物を介して、5−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔DMSO中の市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔CAS番号35375−74−7〕、メタノール及びKOHを23℃で10日間撹拌して調製〕(4.14g、17.5mmol)及びBoc2O(8.04g、36.8mmol)から、続いてCH2Cl2中のTHF 2当量で処理して調製した。
化合物A9は、一般手順A(方法c)に従い、ジ−Boc化合物を介して、5−エトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔DMSO中の市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔CAS番号35375−74−7〕、エタノール及びKOHを60℃で7日間撹拌して調製〕(4.16g、16.6mmol)及びBoc2O(7.624g、34.9mmol)から、続いてCH2Cl2中のTHF 2当量で処理して調製した。
ジオキサン/水(9:1;50ml)中の(5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物A1)(5.00g、14.7mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.70g、1.47mmol)及び炭酸カリウム(6.09g、44.1mmol)の懸濁液に、トリメチルボロキシン(2.04ml、14.7mmol)をRTで加えた。反応混合物を還流条件下で15時間撹拌し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して、化合物A10を得た。
a)N−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
市販の4−メチル−3−トリフルオロメチル−アニリン(10g、57.1mmol)をトルエン中の酢酸無水物によりRTでアセチル化して、N−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド〔CAS 22957−86−4〕を得た。
b)N−(4−メチル−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド
N−(4−メチル−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(11.6g、53.5mmol)を酢酸無水物中でニトロ化して、N−(4−メチル−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドとN−(4−メチル−2−ニトロ−3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドの混合物を得た。この混合物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)により分離して、N−(4−メチル−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(5.2g、37%)を得た。
c)(4−メチル−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
一般手順A(方法d)に従って、N−(4−メチル−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(5.0g、19.1mmol)をBoc無水物(4.37g、20.0mmol)と反応させ、続いて水酸化アンモニウム(25%、5.87ml、38.1mmol)と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)による精製の後、化合物A11を得た。
一般手順A(方法c)に従って、N−(4−クロロ−2−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド〔CAS番号157554−77−3〕(4.02g、14.2mmol)をBoc無水物(3.26g、14.9mmol)と反応させ、続いて水酸化アンモニウム(25%、4.38ml、28.4mmol)と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 4:1)による精製の後、化合物A12を得た。
一般手順A(方法c)に従って、市販のN−(2−ニトロ−4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アセトアミド、CAS番号〔787−57−5〕(10.0g、37.6mmol)をBoc無水物(8.68g、39.7mmol)と反応させ、続いて水酸化アンモニウム(25%、11.7ml、75.7mmol)と反応させ、水溶液による処理及びシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)による精製の後、化合物A13を得た。
化合物A14は、一般手順A(方法c)に従い、ジ−Boc化合物を介して、5−シクロプロピル−メトキシ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニルアミン〔DMSO中の市販の5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチルーフェニルアミン〔CAS番号35375−74−7〕、(ヒドロキシメチル)シクロプロパン及びKOHを23℃で4日間、60℃で7日間撹拌して調製〕(4.49g、16.3mmol)及びBoc2O(7.45g、34.1mmol)から、続いてCH2Cl2中のTHF 2当量で処理して調製した。
水(10mL)及びジオキサン(50mL)中の(5−クロロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(化合物A1)(6.8g、20mmol)、ビニルボロン酸〔CAS番号4363−34−2〕{Bull. Soc. Chim. Fr. 8:2557-64 (1966)}(4.312g、60mmol)及びK2CO3(8.29g、60mmol)の懸濁液を、Ar流により23℃で10分間パージし、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(693mg、0.6mmol)を加え、混合物を100℃で20時間加熱し、濾過し、蒸発させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して、化合物A15を得た。
化合物A16は、一般方法A(方法c)に従い、ジ−Boc−化合物を介して、2−ニトロ−4−ピロール−1−イル−フェニルアミン(実施例F1)(13.5g、66.4mmol)及びBoc2O(30.45g、139mmol)から、続いてCH2Cl2中のTFA 2当量で処理することにより調製した。
化合物C1は、一般手順Cに従って、DMSO(10mL)中の(5−フルオロ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(A5)(1.62g、5.0mmol)及びジメチルアミン(EtOH中5.6N、4.47mL、25.0mmol)から23℃で調製した。
化合物J1は、一般手順J(方法b)に従って、(4−クロロ−2−ニトロ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(A6)(22.12g、85mmol)から、SnCl2・2H2Oで還元することにより調製した。
化合物J5は、一般手順J(方法a)に従って、(5−ジメチルアミノ−2−ニトロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(C1)から、10%Pd/Cを用いて水素化することにより調製した。
化合物K1は、一般手順K(方法b)に従って、3−ピリジン−3−イル−安息香酸メチルエステル〔CAS番号79601−27−7〕(1.00g、4.69mmol)から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
化合物K3は、一般手順K(方法b)に従って、3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−安息香酸メチルエステル〔下記の手順に従って調製:アセトニトリル(145mL)及び0.4M Na2CO3溶液(145mL)中の3−カルボキシフェニルボロン酸(4.82g、29.07mmol)及び3−ブロモ−2−メチルピリジン(5.00g、29.07mmol)の混合物を脱ガスし、Pd(Ph3P)4(1.68g、5mol%)を加えた。反応混合物を16時間還流し、蒸発乾固した(Synlett 6:829-831 (2000)参照)。残渣をMeOH(400mL)に懸濁し、SOCl2(10.5mL、145mmol)を23℃で滴加し、反応混合物を4時間還流した。蒸発乾固し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、シクロヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕(3.87g、17.0mmol)から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
化合物K5は、一般手順K(方法d)に従って、3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−ベンゾニトリル〔下記の手順に従って調製:ジオキサン(126mL)中の3−シアノフェニルボロン酸〔CAS番号150255−96−2〕(4.74g、32.25mmol)、4−ブロモ−2,6−ジメチルピリジン〔Chem. Pharm. Bull. 38:2446 (1990) and J. Org. Chem. 27:1665 (1962)〕(5.00g、26.87mmol)及びK3PO4(8.56g、35.78mmol)の混合物を脱ガスし、Pd(Ph3P)4(1.53g、1.37mmol)を加えた。反応混合物を90℃で18時間撹拌した。蒸発乾固し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、シクロヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕(2.2g、10.6mmol)から、tert−ブチルブロモアセテート及び活性亜鉛で処理し、続いて10%HClで加水分解することにより調製した。
化合物Kは、一般手順K(方法d)に従って、3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−ベンゾニトリル〔下記の手順により調製:トルエン(250mL)、EtOH(22mL)及びH2O(50mL)中の3−シアノフェニルボロン酸〔CAS番号150255−96−2〕(8.82g、60mmol)、粗5−ブロモ−2−シクロプロピルピリジン{下記の手順により調製:THF(55mL)中の2,5−ジブロモピリジン(1.85g、50mmol)、シクロプロピル亜鉛塩化物(THF中0.4M、160mL、64mmol)、Pd(PPh3)4(578mg、1mol%)の混合物を、アルゴン雰囲気下、70℃で1.5時間撹拌した。RTに冷却し、飽和NaHCO3溶液に注ぎ、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の油状物(12.36g)が残った}(約60mmol)、Pd(PPh3)4(1.733g、3mol%)及びK2CO3(13.82g、100mmol)の混合物を、80℃で14時間撹拌した。RTに冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを、シクロヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕(9.88g、44.87mmol)から、tert−ブチルブロモアセタート及び活性亜鉛で処理し、続いて10%HClで加水分解することにより得た。
化合物K8は、一般手順K(方法d)に従って、3−(2−エチル−6−メチル−ピリジン−4−イル)−ベンゾニトリル〔下記の手順により調製:トルエン(360mL)、EtOH(29mL)及びH2O(72mL)中の3−シアノフェニルボロン酸〔CAS番号150255−96−2〕(11.31g、76.9mmol)、4−ブロモ−2―エチル−6−メチル−ピリジン〔CAS番号155887−27−7〕(12.83g、64.1mmol)、Pd(PPh2)4(2.22g、3mol%)及びK2CO3(17.73g、128.2mmol)の混合物を80℃で2時間撹拌した。RTに冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去すると、褐色の固体が残り、それを、シクロヘキサン/EtOAcを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。〕(12.34g、5.55mmol)から、tert−ブチルブロモアセテート及び活性亜鉛で処理し、続いて10%HClで加水分解することにより得た。
a)3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(26.2g、0.11mol;K4)を酢酸(117ml)中のH2O2(30%、31.5ml、0.31mol)により70℃で27時間酸化し、続いて酢酸無水物(22ml)中のN−オキシドと135℃で30分間反応させ、水溶液で処理した後、3−(2−アセトキシメチル−ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステルを得た。
b)粗3−(2−アセトキシメチル−ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(25.3g、0.09mmol)を、メタノール(100ml)中のナトリウムメタノレート(メタノール中5.4M、5ml)によりRTで48時間加水分解し、水溶液による処理及びカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製の後、3−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル(褐色の油状物、14.7g、68%)を得て、それをジクロロメタン(165ml)中の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(9.3ml、0.10mol)とRTで22時間反応させ、水溶液による処理及びカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)による精製の後、未反応物質(9.46g)及び(RS)−3−〔2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−ピリジン−4−イル〕−安息香酸メチルエステルを得た。
c)(RS)−3−〔2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−ピリジン−4−イル〕−安息香酸メチルエステルを、一般手順K(方法d、実施例K8)に従ってtert−ブチルアセテートと反応させて、化合物K9を得た。
化合物K10は、一般手順K(方法b)に従って、3−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−安息香酸メチルエステル〔下記の手順により調製:Et2O(20ml)中の3−クロロカルボニル−安息香酸メチルエステル(19.9g、0.1mol)の溶液を、3−オキソ−酪酸tert−ブチルエステルマグネシウム塩の溶液〔3−オキソ−酪酸tert−ブチルエステル(13.4ml、82mmol)及び新たに調製したマグネシウムエトキシド〔エタノール(25ml)/CCl4(0.5ml)中のMg(2.65g、109mol)から〕からHelv. Chim. Acta 35:2280 (1952)に従って調製〕に5℃で加えた。混合物をRTで15時間撹拌し、次に飽和NH4Cl溶液に注いだ。25%HClを加えてpHを1.6にし、混合物をEt2Oで抽出した。得られた橙色の油状物(27g)を、トルエン(400ml)中、p−TsOH一水和物(0.69g、3.6mmol)の存在下、100℃で4時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をAcOEtに溶解した。溶液を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2CO3で乾燥させ、真空下で蒸発させて、3−(3−オキソ−ブチリル)−安息香酸メチルエステル(15.6g)を得た。この物質のサンプル(3.0g、13.6mmol)を2N KOH(40ml)と共に室温で10分間撹拌した。混合物を3N HClでpH1に酸性化し、沈殿物を濾過により単離し、AcOEtで粉砕して、3−(3−オキソ−ブチリル)−安息香酸(2.3g)を得た。ホルムアミド(5.3ml、132mmol)中のこの物質(2.2g、11.0mmol)の溶液を180℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、AcOEtと飽和NaHCO3溶液に分配した。水相を3N HClでpH2.6に酸性化し、AcOEtで抽出し、得られた粗生成物を、MeOH(12ml)/4N HCl−Et2O(3ml)中、40℃で18時間加熱することによりエステル化して、メチルエステルを白色の結晶(0.33g)として得た。〕(0.8g、3.5mmol)から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
化合物K11は、一般手順K(方法b)に従って、〔2,3′〕ビピリジニル−4−カルボン酸メチルエステル〔下記の手順により調製:CH3CH(120mL)/H2O(10mL)中のピリジン−3−ボロン酸(0.7g、5.7mmol)、2−ブロモ−イソニコチン酸(1.15g、5.7mmol)及びK2CO3(0.63g、4.6mmol)の混合物を脱ガスし、Pd(PPh3)4(0.13g、0.11mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で24時間撹拌し、次に真空下、約10mlの容量に濃縮した。pHを、3N HClの添加により6にし、次に溶液を真空下で蒸発乾固した。残渣を1N HCl−MeOH(23ml)中、50℃で65時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/シクロヘキサン 1:1)により精製して、メチルエステルを明黄色の油状物(0.37g)として得た。〕(0.44g、2.1mmol)から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
化合物K12は、一般手順K(方法b)に従って、2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−4−カルボン酸メチルエステル〔下記の手順により調製:Et2O(26ml)中の4−ブロモ−2−メチル−ピリジン(2.75g)の冷却した溶液を、Et2O(50ml)中の1.6Mブチルリチウム/ヘキサン(12ml)の溶液に−78℃で加えた。溶液を−78℃で20分間撹拌した。ホウ酸トリイソプロピル(4.8ml、20.8mmol)を加え、混合物を1時間かけてRTまで温め、続いて18時間撹拌した。H2O(13ml)を加え、層を分離した。有機層を、0.5N NaOH(25ml)で抽出し、合わせた水層を2N HClでpH6に酸性化し、次にAcOEt(200ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥させ、真空下で蒸発させ、残渣をEt2Oで粉砕して、ピリジン−2−メチル−4−ボロン酸(0.36g)を得た。CH3CN(9ml)/H2O(4.5ml)中のこの物質(0.36g、2.6mmol)、2−ブロモ−イソニコチン酸(0.53g、2.6mmol)及びK2CO3(0.29g、2.1mmol)の混合物を脱ガスし、Pd(PPh3)4(0.12g、0.1mmol)を加えた。混合物を窒素雰囲気下、80℃で70時間撹拌し、次に真空下、約5mlの容量に濃縮した。pHを、3N HClの添加により6にし、次に溶液を真空下で蒸発乾固した。残渣を、1N HCl−MeOH(30ml)中、50℃で20時間撹拌した。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、AcOEt/シクロヘキサン 1:1)により精製して、メチルエステルを明黄色の油状物(0.22g)として得た。〕(0.16g、0.71mmol)から、リチウムtert−ブチルアセテートで処理することにより調製した。
化合物M1は、一般手順Mに従って、(2−アミノ−5−ジメチルアミノ−4−トリフルオロメチル−フェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(J5)(262mg、0.75mmol)及び3−オキソ−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)プロピオン酸tert−ブチルエステル(K1)(223mg、0.75mmol)から調製した。
化合物1は、一般手順Mに従って、4,5−ジクロロフェニレンジアミン(化合物J18)(172mg、0.97mmol)及び3−オキソ−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−プロピオン酸tert-ブチルエステル(K1)(289mg、0.97mmol)から、キシレン中で還流させて調製した。オフホワイトの固体(310 mg)として得た。MS(ISP)382.2[(M+H)+]、384[(M+2+H)+]及び386[(M+4+H)+];融点241℃
化合物4は、一般手順Nに従って、{5−ジメチルアミノ−2−〔3−オキソ−3−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−プロピオニルアミノ〕−4−トリフルオロメチル−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(M1)(306mg、0.56mmol)から、CH2Cl2中のTFAで処理することにより調製した。黄色の固体(162mg)として得た。MS(ISP)425.4[(M+H)+];融点204℃
化合物40は、一般手順Mに従って、(2−アミノ−4−ピロール−1−イル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(J16)(273mg、1mmol)及び3−〔3−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−3−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル(K3)(311mg、1mmol)から、続いて一般手順Nに従って、祖生成物を処理することにより調製した。黄色の固体(195mg)として得た。MS(ISP)393.2[(M+H)+];融点213〜214℃
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 100
粉末乳糖 95
白色トウモロコシデンプン 35
ポリビニルピロリドン 8
カルボキシメチルデンプンナトリウム 10
ステアリン酸マグネシウム 2
錠剤重量 250
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg/錠剤
活性成分 200
粉末乳糖 100
白色トウモロコシデンプン 64
ポリビニルピロリドン 12
カルボキシメチルデンプンナトリウム 20
ステアリン酸マグネシウム 4
錠剤重量 400
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg/カプセル
活性成分 50
結晶質乳糖 60
微晶質セルロース 34
タルク 5
ステアリン酸マグネシウム 1
カプセル充填重量 150
出発体重約250gの雄Lister Hoodedラット(Harlan, Netherlands)を、Dunnett, Psychopharmacology (Berl) 87:357-63 (1985)により最初に公表された手順を変更したオペラント遅延位置適合(DMTP)タスクにおいて、漸近動作に慣らした[Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15:1827-1840 (2002); Higgins et al., Europ. J. Neuroscience 15:911-922 (2002); Higgins et al., Neuropharmacology 44:324-241 (2003)]。全てのラットは、制御された温度(20〜22℃)で、12時間の明/暗サイクル(0600時間で光を当てる)の飼育室に4匹の群で収容された。食餌へのアクセスは、85〜90%の自由摂取体重を維持するために制限された。試験期間を除いて、水は、全ての時間で適宜に入手可能であった。ラットを、中央の食餌トレーのいずれかの側面に7.5cmで位置する2個のリトラクタブルレバーを備えたMed Associates オペラントチャンバーで試験した。1個の刺激光(キューライト)を各レバーの上方に配置した。アルミニウム製バリヤ(5.5cmチャンバー延長)をチャンバー内に組み込み、食餌マガジンから各レバーを分離した。チャンバーを、IBM互換性PCで作動するKestrelソフトウエア(Conclusive Solutions, Harlow, UK)で制御した。
Claims (6)
- アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防用の医薬の製造における、AChEインヒビター及びmGluR2アンタゴニストの使用であって、上記AChEインヒビターが、ドネペジル、リバスチグミン、メトリホナート、ガランタミン、フィゾスチグミン、タクリン、フォルジン、フェンセリン、シチコリン又はガンスチグミンであり、
mGluR2アンタゴニストが、式I:
Xは、単結合又はエチンジイル基であり;
Yは、−CH=又は=N−であり;
R1は、Xが単結合である場合、水素、シアノ、ハロゲン、(C1〜C7)−アルキル、(C1〜C7)−アルコキシ、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ、ピロール−1−イル、又はフェニル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1〜C7)−アルキル若しくはフルオロ−(C1〜C7)−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基で置換されている)であるか;或いは、
R1は、Xがエチンジイル基である場合、フェニル(これは、非置換であるか、又はハロゲン、(C1〜C7)−アルキル若しくはフルオロ−(C1〜C7)−アルキルからなる群より選択される1若しくは2個の置換基で置換されている)であり;
R2は、水素、(C1〜C7)−アルキル、(C2〜C7)−アルケニル、(C1〜C7)−アルコキシ、ハロゲン、−NR′R″、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ、又は(C1〜C7)−アルコキシ−(エトキシ)mであり、ここで、mは、1、2、3又は4であり、R′及びR″は、それぞれ独立して、水素、(C1〜C7)−アルキル又は(C3〜C7)シクロアルキルであり;そして
R3は、1〜3個の窒素原子を含有する6員芳香族複素環又はピリジン−N−オキシド〔これらの環は、非置換であるか、あるいはハロゲン、フルオロ−(C1〜C7)−アルキル、フルオロ−(C1〜C7)−アルコキシ、シアノ、アミノ、(C1〜C7)−アルキルアミノ、(C1〜C7)−ジアルキルアミノ、(C1〜C7)−アルコキシ−(C1〜C7)−アルキルアミノ、(C1〜C7)−ヒドロキシ−(C1〜C7)−アルキルアミノ、−(CH2)n−C(O)−OR″、−(CH2)n−C(O)−NR′R″、−(CH2)n−SO2−NR′R″、−(CH2)n−C(NH2)=NR″、ヒドロキシ、(C1〜C7)−アルコキシ、(C1〜C7)−アルキルチオ、C3〜C7シクロアルキル、及び(C1〜C7)−アルキル(これは、フルオロ、−NR′R″、ヒドロキシ、(C1〜C7)−アルコキシ、ピロリジン−1−イル、アゼチジン−1−イル、シアノ又はカルバモイルオキシで場合により置換されている)からなる群より選択される1又は2個の置換基で置換されており、ここで、nは、0、1、2、3又は4であり、R′及びR″は、上記で規定された意味を有する〕である}で示される化合物又は薬学的に許容されうるその付加塩である使用。 - AChEインヒビター、及びmGluR2アンタゴニストが、別個に、連続的に、又は同時に投与される、請求項1に記載の使用。
- 式Iの化合物が、下記:
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−ジメチルアミノ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ−〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−7−メチル−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−クロロ−4−(3−ピリジン−4−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−(2−フルオロ−フェニル)−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ−〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−メチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−フルオロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
8−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ−〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−メチル−7−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−クロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7,8−ジクロロ−4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エトキシ−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(6−シクロプロピル−ピリジン−3−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エトキシ−4−(3−ピリジン−3−イル−フェニル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメトキシ−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−シクロプロピルメトキシ−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−エチル−4−〔3−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2,6−ジメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−エチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−エチル−6−メチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔3−(2−ヒドロキシメチル−ピリジン−4−イル)−フェニル〕−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
4−〔2,3′〕ビピリジニル−4−イル−7−メチル−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
7−メチル−4−(2′−メチル−〔2,4′〕ビピリジニル−4−イル)−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン、および
4−〔3−(6−メチル−ピリミジン−4−イル)−フェニル〕−8−トリフルオロメチル−1,3−ジヒドロ−ベンゾ〔b〕〔1,4〕ジアゼピン−2−オン
から選択される、請求項1に記載の使用。 - AChEインヒビター及びmGluR2アンタゴニストを含む、アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防用組成物(但し、AChEインヒビター及びmGluR2アンタゴニストは、それぞれ請求項1に定義されたとおりである)。
- 第1の投薬形態中の、AChEインヒビターである第1の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;
第2の投薬形態中の、mGluR2アンタゴニストである第2の化合物、及び薬学的に許容されうる担体、ビヒクル又は希釈剤;並びに
前記の第1及び第2の投薬形態を含有する容器
を含む、アルツハイマー病又は軽度認知障害の治療又は予防用キット(但し、AChEインヒビター及びmGluR2アンタゴニストは、それぞれ請求項1に定義されたとおりである)。 - mGluR2アンタゴニストが、請求項3に記載の式1の化合物である、請求項5に記載のキット。
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