ES2293287T3 - Combinacion de antagonista de mglur2 y de inhibidor de ache para el tratamiento de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos. - Google Patents
Combinacion de antagonista de mglur2 y de inhibidor de ache para el tratamiento de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un inhibidor de la AChE y un antagonista del mGluR2 para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o tratar un trastorno neurológico agudo y/o crónico.
Description
Combinación de antagonista de mGluR2 y de
inhibidor de AChE para el tratamiento de trastornos neurológicos
agudos y/o crónicos.
La presente invención se refiere a un método de
tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o
crónicos, a una composición farmacéutica que contiene un inhibidor
de la acetilcolinasterasa (inhibidor de la AChE) y un antagonista
del receptor metabotrópico de glutamato 2 (antagonista del mGluR2),
al uso de un inhibidor de la AChE y un antagonista del mGluR2 para
la fabricación de un medicamento y a kits que contienen un inhibidor
de la AChE y un antagonista del mGluR2.
Más en concreto, la presente invención se
refiere a un método de tratamiento o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos que consiste en administrar a un
mamífero, que lo necesite, un inhibidor de la AChE y un antagonista
del mGluR2.
En otra forma de ejecución, la invención
proporciona un método de tratamiento o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos que consiste en administrar a un
mamífero, que lo necesite, un inhibidor de la AChE y un derivado de
la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
En otra forma de ejecución más, la invención
proporciona un método de tratamiento o prevención de trastornos
neurológicos agudos y/o crónicos que consiste en administrar a un
mamífero, que lo necesite, un inhibidor de la AChE y un compuesto de
la fórmula I
en la
que
- X
- es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo;
- Y
- es -CH= o =N-;
- R^{1}
- en el caso de que X sea un enlace sencillo, es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}); o
- R^{1}
- en el caso de que X sea un grupo etinodiilo, es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'', pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o (alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y
- R^{3}
- es un heterociclo aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{7})-amino, di(alquil C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi C_{1}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{7})-amino, -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y alquilo (C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, ciano o carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R'' tienen los significados definidos anteriormente;
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Los ejemplos no limitadores de inhibidores de la
AChE incluyen al donepezilo (Aricept), rivastigmina (Exelon),
metrifonato (Promem), galantamina (Reminil), fisostigmina, tacrina
(Cognex), fordina (Huperzine A), fenserina, citicolina (Neurox) y
ganstigmina.
En una forma preferida de ejecución, el
inhibidor de la AChE es el donepezilo (Aricept) o un profármaco del
mismo o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto o profármaco.
El inhibidor de la AChE y el antagonista del
mGluR2 pueden administrarse por separado, de forma sucesiva o
simultánea. Cuando el inhibidor de la AChE y el antagonista del
mGluR2 de administran de modo simultáneo, entonces podrán
administrarse en una misma composición o en composiciones
distintas.
Los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos
incluyen la sicosis, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer,
los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, tales como el
trastorno cognitivo moderado, la disminución cognitiva debida a la
edad, la demencia vascular, la enfermedad de Parkinson, el
desequilibrio de la memoria asociado con la depresión o la
ansiedad, el síndrome de Down, la apoplejía, la lesión cerebral
traumática y el trastorno del déficit de atención. Otras
indicaciones que pueden tratarse son la función cerebral restringida
causada por operaciones de "bypass" o de trasplante, el
suministro sanguíneo pobre al cerebro, las lesiones de la columna
vertebral, las lesiones craneanas, la hipoxia debida al embarazo, el
paro cardíaco y la hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son
el dolor agudo y crónico, la corea de Huntington, el ALS, la
demencia causada por el SIDA, las lesiones oculares, la
retinopatía, el parkinsonismo idiopático o el parkinsonismo causado
por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a
funciones deficientes de glutamato, p. ej. los espasmos musculares,
las convulsiones, la migraña, la incontinencia urinaria, la adicción
a la nicotina, los episodios sicóticos, la adición a los derivados
del opio, la ansiedad, los vómitos, la discinesia y la
depresión.
En una forma preferida de ejecución, el
trastorno neurológico agudo y/o crónico es la enfermedad de
Alzheimer. En otra forma preferida de ejecución, el trastorno
neurológico agudo y/o crónico es el desequilibrio cognitivo
moderado.
Tal como se emplea aquí, un mamífero que
necesite un tratamiento de un trastorno neurológico agudo y/o
crónico significa un mamífero y con preferencia un ser humano, que
sufre o corra el riesgo de sufrir un trastorno neurológico agudo y/o
crónico.
Tal como se emplean aquí, los términos
"tratar", "tratamiento" y similares, cuando se aplican a
un trastorno neurológico agudo y/o crónico, significan los métodos
que disminuyen, mejoran, reducen o invierten tal trastorno o los
síntomas asociados con dicho trastorno, que actualmente están
afligiendo al sujeto, así como los métodos que impiden que surja tal
trastorno o cualquiera de sus síntomas.
La presente invención proporciona además el uso
de un inhibidor de la AChE y un antagonista del mGluR2 para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de un
trastorno neurológico agudo y/o crónico. El antagonista del mGluR2
y el inhibidor de la AChE pueden combinarse en un solo medicamento o
bien incorporarse a dos medicamentos separados.
En otra forma de ejecución, la presente
invención proporciona una composición que contiene un inhibidor de
la AChE y un antagonista del mGluR2, p. ej. un derivado de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
En otra forma de ejecución más la presente
invención proporciona una composición que contiene un inhibidor de
la AChE y un compuesto de la fórmula I ya definida antes.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
también como profármacos. Los ejemplos son los ésteres, N-óxidos,
ésteres fosfato, ésteres glucoamida, conjugados de glicéridos y
similares. Los profármacos pueden aportar al valor del principio
activo las ventajas de una mejor absorción y una mejor
farmacocinética de distribución y de trasporte al cerebro.
El alcance de esta invención abarca también las
formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.
A menos que se indique lo contrario, los
términos siguientes, empleados en la presente descripción tienen
las definiciones que se establecen a continuación. El término
"alquilo (C_{1}-C_{7})" indica restos
hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, que tienen de
1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono,
por ejemplo el metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo y similares.
El término "alquenilo
(C_{2}-C_{7})" indica restos hidrocarburo
insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos
de carbono, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo
el etenilo o el propenilo.
El término "alcoxi
(C_{1}-C_{7})" significa un resto alquilo
(C_{1}-C_{7}) en el sentido de la definición
anterior, unido a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de
restos "alcoxi (C_{1}-C_{7})" incluyen al
metoxi, etoxi, isopropoxi y similares.
El término "halógeno" comprende al flúor,
cloro, bromo e yodo.
El término "fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7})" significa un resto alquilo
(C_{1}-C_{7}), en el que uno o más átomos de
hidrógeno se han sustituido por flúor, por ejemplo el
trifluormetilo. Por consiguiente, el término
"fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7})" significa un resto alcoxi
(C_{1}-C_{7}) ya definido antes, en el que uno o
más átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor.
"(Alcoxi
C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}" (m es el
número 1, 2, 3 ó 4) significa un resto alcoxi
(C_{1}-C_{7}) en el sentido de la definición
anterior, unido a través de 1 a 4 grupos
-CH_{2}-CH_{2}-O-, p. ej. el
2-metoxietoxi.
El término "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" significa un grupo cicloalquilo
que contiene de 3 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquiltio" significa un resto
alquilo (C_{1}-C_{7}) en el sentido ya definido
antes, unido a través de un átomo de azufre, por ejemplo el
metilsulfanilo.
Se da por supuesto que los restos anteriores
pueden llevar sustituyentes, p. ej. alquilo en el significado de
R^{2} puede estar sin sustituir o sustituido por OH; alcoxi en el
significado de R^{2} puede estar sin sustituir o sustituido por
cicloalquilo, p. ej. por ciclopropilo o por alcoxi, p. ej.
metoxi.
"Carbamoiloxi" significa el grupo
-O-CO-NH_{2}.
La expresión "heterociclo aromático de seis
eslabones que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno" significa
un grupo heteroarilo de seis eslabones, elegido entre el grupo
formado por la piridina, piridazina, pirimidina, pirazina y
triazina.
"N-óxido de piridina" o "1-óxido de
piridina" significa un compuesto que tiene la fórmula:
El término "sal de adición farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal derivada de un ácido o de una
base inorgánicos u orgánicos.
En una forma de ejecución, la composición
comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un enlace
sencillo.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que R^{1}
es hidrógeno, halógeno, p. ej. Cl o F, alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. CH_{3},
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), p.
ej. CF_{3}, fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), p. ej. OCF_{3} u
OCH_{2}CF_{3}, pirrol-1-ilo o
fenilo, que está sin sustituir o sustituido por halógeno, p. ej.
fluorfenilo, p. ej. 2-fluorfenilo o
4-fluorfenilo. En otro aspecto, la composición de
la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que
R^{1} es halógeno, p. ej. Cl o F, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. CF_{3},
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), p.
ej. OCF_{3} o fenilo, que está sustituido por halógeno, p. ej.
fluorfenilo, p. ej. 2-fluorfenilo.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que R^{2}
es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), p. ej.
CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}CH_{3} o CH_{2}CH_{2}CH_{3},
alquenilo (C_{2}-C_{7}), p. ej. etenilo, alcoxi
(C_{1}-C_{7}), p. ej. OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OCH_{2}CH_{2}CH_{3},
OCH_{2}-ciclopropilo u OCH_{2}CH_{2}OCH_{3};
halógeno, p. ej. Cl o F, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. CF_{3},
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), p.
ej. OCH_{2}CF_{3}, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}), p. ej. ciclopropilo,
pirrolidinilo, p. ej.
pirrolidin-1-ilo, morfolinilo, p.
ej. morfolin-4-ilo o -NR'R'', en el
que R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. metilo, propilo o butilo,
p. ej. N(CH_{3})_{2},
NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}(CH_{3})_{2},
N(CH_{3})CH_{2}(CH_{3})_{2} o
N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}. En otro aspecto,
la composición de la invención comprende un compuesto de la fórmula
I, en la que R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. CH_{3} o
CH_{2}CH_{3}, alcoxi (C_{1}-C_{7}), p. ej.
OCH_{3}, OCH_{2}CH_{3} u
OCH_{2}-ciclopropilo, halógeno, p. ej. Cl,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), p.
ej. CF_{3}, fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), p. ej. OCH_{2}CF_{3} o
-NR'R'', en el que R' y R'' son alquilo
(C_{1}-C_{7}), p. ej. metilo, p. ej.
N(CH_{3})_{2}.
En un aspecto, la composición de la invención
comprende un compuesto de la fórmula I, en la que R^{3} es
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
[1,2,4]triazinilo o un N-óxido de piridina, p. ej.
1-oxi-piridinilo, que están sin
sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre
el grupo formado por halógeno,
fluor-alcoxi(C_{1}-C_{7}),
ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
Los ejemplos de piridinilo son
piridin-2-ilo,
6-metilpiridin-2-ilo,
piridin-3-ilo,
6-cianopiridin-3-ilo,
6-aminopiridin-3-ilo,
6-dimetilaminopiridin-3-ilo,
6-metoxipiridin-3-ilo,
6-ciclopropilpiridin-3-ilo,
6-metilpiridin-3-ilo,
2-metilpiridin-3-ilo,
4-metilpiridin-3-ilo,
2,6-dimetilpiridin-3-ilo,
4,6-dimetilpiridin-3-ilo,
2-etilpiridin-3-ilo,
6-etil-piridin-3-ilo,
4-metil-6-etilpiridin-3-ilo,
6-isopropilpiridin-3-ilo,
2-isopropil-piridin-3-ilo,
4-metil-6-ciclopropilpiridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
2-metilpiridin-4-ilo,
2-etilpiridin-4-ilo,
2-isopropilpiridin-4-ilo,
2-isobutilpiridin-4-ilo,
2-hidroximetilpiridin-4-ilo,
2-hidroximetil-6-metilpiridin-4-ilo,
2-trifluormetilpiridin-4-ilo,
2,3-dimetil-piridin-4-ilo,
2,6-dimetilpiridin-4-ilo,
3,6-dimetilpiridin-4-ilo,
2-etil-6-metil-piridin-4-ilo,
3-etil-6-metil-piridin-4-ilo,
2-cianopiridin-4-ilo,
2-ciclopropilpiridin-4-ilo,
2-ciclopentilpiridin-4-ilo,
2-ciclopropil-6-metilpiridin-4-ilo,
2-morfolin-4-il-piridin-4-ilo,
2-pirrolidin-1-il-piridin-4-ilo,
2-[(isobutil-metil-amino)-metil]-piridin-4-ilo,
2-[(metil-propil-amino)-metil]-piridin-4-ilo,
2-ciclopropilaminometil-piridin-4-ilo,
2-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-4-ilo,
2-azetidin-1-ilmetil-piridin-4-ilo,
2-metoximetil-piridin-4-ilo.
Los ejemplos de piridazinilo son
piridazin-3-ilo,
6-metil-piridazin-3-ilo,
6-metoxi-piridazin-3-ilo
y piridazin-4-ilo.
Los ejemplos de pirimidinilo son
pirimidin-2-ilo,
pirimidin-4-ilo,
2-metilpirimidin-4-ilo,
6-metilpirimidin-4-ilo,
2-amino-6-metil-pirimidin-4-ilo,
2-metilamino-6-metilpirimidin-4-ilo,
2-dimetilamino-6-metilpirimidin-4-ilo,
2-hidroxietilamino-6-metilpirimidin-4-ilo,
2-(2-metoxi-etil-amino)-6-metil-pirimidin-4-ilo,
2-morfolin-4-il-6-metil-pirimidin-4-ilo,
6-aminopirimidin-4-ilo,
6-metil-aminopirimidin-4-ilo,
6-dimetilaminopirimidin-4-ilo,
6-(2-metoxietilamino)-pirimidin-4-ilo
y pirimidin-5-ilo.
Los ejemplos de pirazinilo son
pirazin-2-ilo y
6-metil-pirazin-2-ilo.
Los ejemplos de [1,2,4]triazinilo son
[1,2,4]triazin-3-ilo,
(5,6-dimetil-[1,2,4]triazin-3-ilo),
(3-metil-[1,2,4]triazin-6-ilo
y [1,2,4]triazin-6-ilo.
Los ejemplos de N-óxido de piridina son
1-oxi-piridinilo, p. ej.
1-oxi-piridin-3-ilo,
1-oxi-piridin-3-ilo,
1-oxi-piridin-4-ilo,
2-metil-1-oxi-piridin-4-ilo,
2-hidroximetil-1-oxi-piridin-4-ilo
y
2,6-dimetil-1-oxi-piridin-4-ilo.
En otro aspecto, la composición de la invención
comprende un compuesto de la fórmula I, en la que R^{3} es
piridinilo o pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por
uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
halógeno, fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente sustituido
por flúor, NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente. En otro aspecto
más, la composición de la invención comprende un compuesto de la
fórmula I, en la que R^{3} es piridinilo o pirimidinilo, que
están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes
elegidos entre cicloalquilo C_{3}-C_{7} y
alquilo (C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en el que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente. En otro aspecto
más, la composición de la invención comprende un compuesto de la
fórmula I, en la que R^{3} es piridinilo o pirimidinilo, que están
sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos
entre cicloalquilo C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está sin sustituir o
sustituido por flúor o hidroxi. En otro aspecto más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que
R^{3} es piridin-3-ilo,
6-ciclopropilpiridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
2-metilpiridin-4-ilo,
2-etilpiridin-4-ilo,
2-hidroximetilpiridin-4-ilo,
2,6-dimetilpiridin-4-ilo,
2-etil-6-metilpiridin-4-ilo
o
6-metilpirimidin-4-ilo.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es -CH= o =N-; R^{1} es hidrógeno, ciano,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -R'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
(alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en
el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre
sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y R^{3} es un
heterociclo aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están
sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es =N-; R^{1} es hidrógeno, ciano, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
(alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en
el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre
sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y R^{3} es un
heterociclo aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están
sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente sustituido
por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es =N-; R^{1} es halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fenilo, que está sustituido por
halógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), en
el que R' y R'' con independencia entre sí son alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo que está
sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo (C_{1}-C_{7}), que está sin
sustituir o sustituido por hidroxi; y R' y R'' tienen los
significados definidos anteriormente.
\newpage
En otra forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es =N-; R^{1} es fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo que está
sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre alquilo (C_{1}-C_{7}), que está sin
sustituir o sustituido por hidroxi; y R' y R'' tienen los
significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución más la composición de
la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es
un enlace sencillo; Y es =N-; R^{1} es halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fenilo, que está sustituido por
halógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), en
el que R' y R'' con independencia entre sí son alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo que está
sin sustituir o sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{7}).
En otra forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es =N-; R^{1} es fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo que está
sin sustituir o sustituido por alquilo
(C_{1}-C_{7}). En otra forma de ejecución más,
la composición de la invención comprende un compuesto de la fórmula
I, en la que X es un enlace sencillo, Y es =N-, R^{1} es
CF_{3}, R^{2} es CH_{3} y R^{3} es
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo,
2-metilpiridin-4-ilo
o
2,6-dimetilpiridin-4-ilo.
En una forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es hidrógeno, ciano, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
(alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en
el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre
sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y R^{3} es un
heterociclo aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3
átomos de nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están
sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fenilo, que está sustituido por
uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
halógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), en
el que R' y R'' con independencia entre sí son alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es un heterociclo
aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3 átomos de
nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están sin
sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre
el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución, la composición de la
invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X es un
enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es hidrógeno, ciano, halógeno,
alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
(alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en
el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre
sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y R^{3} es
piridinilo o pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos
por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
halógeno, fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
di(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi
C_{1}-C_{7})-(alquil
C_{1}-C_{7})-amino,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'',
hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil
C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente
sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrolidin-1-ilo,
azetidin-1-ilo, ciano o
carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R''
tienen los significados definidos anteriormente.
En otra forma de ejecución más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X
es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es hidrógeno, ciano,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -R'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo, fluoralquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}) o (alcoxi
C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en el que m
es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre sí son
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo o
pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por uno o dos
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi.
En otra forma de ejecución más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X
es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fenilo, que está sin sustituir o
sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por halógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alquenilo
(C_{2}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
morfolin-4-ilo,
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o
(alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en el
que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre sí
son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o
cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y R^{3} es
piridinilo o pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por
uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
cicloalquilo C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi.
En otra forma de ejecución más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X
es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es hidrógeno, ciano,
halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}),
pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin
sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) o fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}); R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}); en
el que R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo o
pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por uno o dos
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo
(C_{3}-C_{7}) y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi.
En otra forma de ejecución más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X
es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es halógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo
(C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi
(C_{1}-C_{7}) o fenilo, que está sustituido por
uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por
halógeno; R^{2} es hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}), alcoxi
(C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'',
fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}),
fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}); en
el que R' y R'' con independencia entre sí son alquilo
(C_{1}-C_{7}); y R^{3} es piridinilo o
pirimidinilo, que están sin sustituir o sustituidos por uno o dos
sustituyentes elegidos entre el grupo formado por cicloalquilo
C_{3}-C_{7} y alquilo
(C_{1}-C_{7}), que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi.
En otra forma de ejecución más, la composición
de la invención comprende un compuesto de la fórmula I, en la que X
es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es Cl o F, CH_{3},
CF_{3}, OCF_{3} o fenilo, que está sustituido por flúor;
R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetoxi, metoxietoxi,
Cl, N(CH_{3})_{2}, CF_{3}, OCH_{2}CF_{3}; y
R^{3} es piridinilo o pirimidinilo, que están sin sustituir o
sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo
formado por ciclopropilo, etilo y metilo que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi. En otra forma de ejecución más, la
composición de la invención comprende un compuesto de la fórmula I,
en la que X es un enlace sencillo; Y es -CH=; R^{1} es Cl o F,
CH_{3}, CF_{3}, OCF_{3} o fenilo, que está sustituido por
flúor; R^{2} es hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilmetoxi,
metoxietoxi, Cl, N(CH_{3})_{2}, CF_{3},
OCH_{2}CF_{3}; y R^{3} es pirimidinilo o piridinilo que está
sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por etilo y metilo, que está sin sustituir o
sustituido por hidroxi.
En una forma de ejecución, la composición
comprende un compuesto de la fórmula I elegido entre:
8-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7,8-dicloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7,8-dicloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7,8-dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-fluor-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-
ona,
ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluor-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluor-fenil)-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluor-fenil)-4-(3-piridin-3-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluor-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetoxi-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(metil-propil-amino)-4-(3-pirazin-2-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-metil-4-(3-piridazin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluor-fenil)-4-(3-pirimidin-5-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y
4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[2,3']bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y
7-metil-4-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de ejecución, la composición de la
presente invención comprende un compuesto de la fórmula I elegido
entre:
7-dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-[3(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7,8-dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
8-(2-fluorfenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
8-fluor-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-
ona
ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetoxi-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-ciclopropilmetoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
1-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[2,3']bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
y
4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluormeti1-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de ejecución, la presente invención
comprende la
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y el clorhidrato de donepezilo.
Los compuestos de la fórmula general I y sus
sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse con arreglo al
siguiente proceso, que consiste en
a) la reacción de un compuesto de la fórmula
II
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula IV o
IVa
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es etilo o butilo, para
obtener un compuesto de la fórmula
III
que posteriormente sufre la
desprotección del grupo amino y la ciclación, y, si se
desea,
la conversión del compuesto obtenido en una sal
de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Con mayor detalle, según el esquema A pueden
obtenerse los compuestos de la fórmula general I, en la que X, Y,
R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados definidos
anteriormente, a partir de compuestos de la fórmula general II
mediante una secuencia de
acilación-desprotección-ciclación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
A
La reacción de los compuestos de la fórmula
general II con una dioxinona IV, en la que Y y R^{3} tienen los
significados definidos anteriormente, en un disolvente inerte, por
ejemplo tolueno o xileno, a temperaturas elevadas, con preferencia
entre 80ºC y 160ºC, permite obtener los compuestos de la fórmula
general III.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula
general III pueden obtenerse también por ejemplo mediante la
reacción de un compuesto de la fórmula general II con un
beta-cetoéster (fórmula general IVa), en la que Y y
R^{3} tienen los significados definidos anteriormente, aplicando
las mismas condiciones que se han descrito para la reacción con las
dioxinonas.
Después se elimina el grupo protector BOC
(tert-butoxicarbonilo) de los compuestos de la
fórmula general III y por ciclación ulterior de los compuestos
desprotegidos se obtienen los compuestos deseados de la fórmula
general I. Como alternativa, en lugar del grupo BOC puede utilizarse
cualquier otro grupo protector de amino, por ejemplo el Fmoc
(9-fluorenilmetoxicarbonilo) o el benciloxicarbonilo
(Z).
El paso de
desprotección-ciclación puede llevarse a cabo
tratando los compuestos de la fórmula general III por ejemplo un
ácido de Bronsted, por ejemplo el ácido trifluoracético (TFA) en un
disolvente inerte, por ejemplo el diclorometano (DCM). La reacción
se lleva a cabo con preferencia a temperaturas entre 0ºC y 50ºC.
Puede ser ventajoso también el uso de anisol o de
1,3-dimetoxibenceno para eliminar el carbocatión de
la mezcla reaccionante.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
B
Los compuestos de la fórmula general II, en la
que R^{1}, R^{2} y X tienen los significados definidos
anteriormente, pueden obtenerse con arreglo al esquema B, reduciendo
el grupo nitro de los compuestos de la fórmula general VIa al grupo
amino. Esta reducción puede efectuarse por ejemplo empleando
hidrógeno gas en presencia de un catalizador apropiado, por ejemplo
níquel Raney o paladio sobre carbón. Otro método viable de reacción
consiste en el uso de cloruro estannoso (II)
(SnCl_{2}\cdot2H_{2}O) en etanol, a temperaturas entre 70ºC y
80ºC (tal como se describe en Tetrahedron Lett. 2, 839, 1984)
o, como alternativa, en disolventes apróticos polares, por ejemplo
la DMF, DMA o NMP y similares, opcionalmente en presencia de bases,
por ejemplo piridina o trietilamina y similares, a temperaturas
entre 0ºC y 80ºC. Otro método apropiado consiste en utilizar cinc
en polvo en presencia de cloruro amónico en disolventes próticos, p.
ej. agua o etanol, a temperaturas entre 20ºC y 80ºC. Las
condiciones exactas que se pueden aplicar para la obtención de los
compuestos correspondientes de la fórmula general II se podrán
encontrar en la parte experimental.
La protección del grupo funcional amino puede
aplicarse a un gran número de materiales de partida que son
productos comerciales o compuestos sintetizados por los expertos en
síntesis orgánica para obtener las correspondientes
2-nitroanilinas de la fórmula general VI, en la que
X es un enlace sencillo y R^{1} y R^{2} tienen los significados
definidos anteriormente.
Esquema
C
en el que R^{2} es Cl, F, OR'' y
R' es H en la fórmula VIIa (procedimiento general, siguientes
métodos a, b o c) y Ac en la fórmula IXa (procedimiento general,
siguiente método
d).
Las condiciones de reacción son:
método a: difosgeno, EtOAc, 77ºC; después
t-BuOH
método b: Boc_{2}O, Cs_{2}CO_{3},
2-butanona, 52ºC
método c: i) Boc_{2}O, DMAP, THF; ii) TFA,
DCM, 0ºC
método d: i) Boc_{2}O, DMAP, THF; ii)
NH_{4}OH, THF
Tal como se describe en el esquema C, pueden
obtenerse los compuestos de la fórmula general VIa, en la que
R^{1} tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es
cloro, flúor u oxígeno sustituido y R' es hidrógeno, por protección
del grupo amino de los compuestos de la fórmula general VIIa, en la
que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es
cloro, flúor u oxígeno sustituido y R' es hidrógeno, con un grupo
tert-butoxicarbonilo (BOC). Una posibilidad para la
protección del grupo funcional amino consiste por ejemplo en la
reacción de compuestos de la fórmula general VIIa con carbonato de
di-tert-butilo en presencia de una
base del tipo carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo
en disolventes polares, por ejemplo acetona o butanona y similares,
a temperaturas entre 20ºC y 80ºC.
Como alternativa, la protección del grupo amino
puede realizarse obteniendo el isocianato intermedio por tratamiento
de de compuestos de la fórmula general VIIa, en la que R^{1}
tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es cloro,
flúor u oxígeno sustituido y R' es hidrógeno, con difosgeno, con
preferencia en disolventes apróticos del tipo EtOAc o
1,4-dioxano, a temperaturas entre 0ºC y 100ºC y
posterior tratamiento del isocianato con
tert-butanol en disolventes del tipo diclorometano o
1,2-dicloroetano y similares, a temperaturas entre
20ºC y 85ºC, obteniéndose los compuestos deseados de la fórmula
general VIa.
Otro método apropiado para efectuar este paso de
protección es la formación intermedia de un compuesto
di-BOC por tratamiento de los compuestos de la
fórmula general VIIa, en la que R^{1} tiene el significado
definido anteriormente, R^{2} es cloro, flúor u oxígeno
sustituido y R' es hidrógeno, con carbonato de
di-tert-butilo en presencia de DMAP
en un disolvente aprótico, por ejemplo tetrahidrofurano y similares,
y posterior eliminación selectiva de un solo grupo BOC por
tratamiento con un ácido de Bronsted, p. ej. el TFA, en disolventes
apróticos, del tipo diclorometano, cloroformo o
1,2-dicloroetano, a temperaturas entre 0ºC y 20ºC,
obteniéndose los compuestos deseados de la fórmula general VIa.
Otro método idóneo adicional de obtención de los
compuestos de la fórmula general XIa es la formación intermedia de
un compuesto N-Ac-BOC por
tratamiento de los compuestos de la fórmula general IXa, en la que
R^{1} tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es
cloro o flúor y R' es acetilo, con carbonato de
di-tert-butilo en presencia de
DMAP, en un disolvente aprótico del tipo tetrahidrofurano y
similares, y posterior eliminación selectiva de un solo grupo BOC
por tratamiento con una base de Bronsted, p. ej. amoníaco acuoso
(NH_{4}OH), en disolventes apróticos del tipo tetrahidrofurano,
éter de dietilo o 1,4-dioxano y similares, a
temperaturas entre 0ºC y 20ºC, obteniéndose los compuestos deseados
de la fórmula general VIa.
Está claro que la protección del grupo funcional
amino representada en el esquema C puede aplicarse a un gran número
de materiales de partida, que son productos comerciales, o de
compuestos sintetizados mediante transformaciones estándar [p. ej.
nitración y posterior aminólisis selectiva del haluro de la posición
orto del grupo nitro recién introducido, tal como se describe en J.
Med. Chem. 37, 467, 1994; o la orto-nitración
de compuestos acetanilida y posterior desacetilación por ejemplo
con una solución acuosa de hidróxido potásico o ácido clorhídrico
acuoso, tal como se describe en Org. Synth. 25, 78, 1945 o en
J. Med. Chem. 28, 1387, 1985] ya conocidas de los expertos
en química orgánica para la obtención de las correspondientes
2-nitroanilinas de la fórmula general VIIa, en la
que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es
cloro o flúor y R' es hidrógeno o de las
2-nitroacetanilidas de la fórmula general IXa, en la
que R^{1} tiene el significado definido anteriormente, R^{2} es
cloro o flúor y R' es acetilo. Las condiciones exactas para la
obtención de los correspondientes compuestos que se aplican en esta
invención se encontrarán en la parte experimental.
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Esquema
D
Según el esquema D pueden obtenerse los
compuestos de la fórmula general II, en la que R^{1} es fenilo
opcionalmente sustituido del modo descrito antes para los
compuestos, en los que X es un enlace sencillo y R^{2} tiene el
significado definido anteriormente, por diferentes procedimientos en
función de la naturaleza de R^{1} a partir de los compuestos de
yodo de la fórmula general V, en la que R^{2} tiene el significado
definido anteriormente. Tal como se representa en el esquema D, el
paso clave es la reacción de adición de tipo Suzuki para obtener los
compuestos de la fórmula general VIb.
Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula
general V, en la que R^{2} tiene el significado definido
anteriormente, por diferentes procedimientos que dependerán del
resto particular R^{2}. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula
V, en la que R^{2} es Cl, puede obtenerse a partir de la
5-cloro-2-nitroanilina,
que es un producto comercial, por yodación empleando el monocloruro
de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico, a
temperaturas entre 20ºC y 80ºC, obteniéndose la
5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina,
que a su vez puede protegerse para obtener un compuesto de la
fórmula V, en la que R^{2} es Cl.
Según el esquema E pueden obtenerse los
compuestos de la fórmula general VIIb, en la que R^{1} es
pirrol-1-ilo, X es un enlace
sencillo y R es cloruro, a partir de la
5-cloro-2-nitro-1,4-fenilenodiamina
ya conocida [CAS nº 26196-45-2] por
condensación selectiva del grupo 4-amino con un
2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano
oportunamente sustituido de la fórmula general VIII, tal como se
describe en J. Heterocycl. Chem. 25, 1003, 1988.
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Esquema
E
La reacción se lleva a cabo con preferencia en
medio ácido, por ejemplo ácido acético o ácido propiónico y
similares, a temperaturas entre 40ºC y 100ºC. Las condiciones
exactas para la obtención de los compuestos respectivos se
encontrarán en la parte experimental.
Tal como se representa en el esquema F pueden
obtenerse los compuestos de la fórmula general VIc, en la que
R^{2} es -NR'R'', en el que R' y R'' son hidrógeno, alquilo
(C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo
C_{3}-C_{7} o forman un
pirrolidin-1-ilo,
piperidin-1-ilo o
morfolin-4-ilo, a partir de los
compuestos intermedios de la fórmula general VIc (cuya síntesis
individual se describe en la parte experimental) por una reacción de
sustitución nucleófila con las correspondientes aminas en presencia
de una base apropiada.
\newpage
Esquema
F
La reacción se lleva a cabo con preferencia en
un disolvente aprótico polar, por ejemplo la dimetilformamida,
N-metil-pirrolidona o sulfóxido de
dimetilo y similares. La base puede elegirse entre las aminas
impedidas estéricamente, por ejemplo la trietilamina o la base de
Hünig, los alcóxidos del tipo metóxido y
tert-butóxido sódicos o los hidruros, por ejemplo
el hidruro sódico. La reacción puede efectuarse a temperaturas entre
20ºC y 110ºC, en función de los compuestos concretos que se pretenda
sintetizar.
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Esquema
G
Según el esquema G pueden obtenerse los
compuestos de la fórmula general II, en la que R^{1} tiene el
significado definido anteriormente para los compuestos en los que X
es un grupo etinodiilo, por diferentes métodos a partir de
compuestos de yodo de la fórmula V, en función de la naturaleza de
R^{1} y R^{2}. Tal como se representa en el esquema F, la
transformación puede efectuarse por ejemplo:
a) por inserción directa del sustituyente
R^{1}-alquinodiilo a un compuesto de la fórmula
general V mediante una adición del tipo Sonogashira, obteniéndose
compuestos de la fórmula general VId, y posterior reducción del
grupo nitro o
b) por dos adiciones graduales de Sonogashira,
en las que el primer trimetilsilil-acetileno se une
a un compuesto de la fórmula general V que, después de la
desililación con hidróxido sódico en metanol, da lugar al compuesto
intermedio X, que puede transformarse seguidamente mediante una
segunda adición de tipo Sonogashira con un reactivo apropiado
R^{1}-I, R^{1}-Br o
R^{1}-OSO_{2}CF_{3} en los compuestos de la
fórmula general VId, cuyo grupo nitro se reduce para dar lugar a
los compuestos deseados de la fórmula general II.
Las condiciones exactas para la obtención de los
compuestos correspondientes se encontrarán en la parte
experimental.
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Esquema
H
Según el esquema H pueden obtenerse las
dioxinonas y bloques de síntesis
\beta-ceto-ésteres de las fórmulas generales IV y
IVa por métodos que los expertos en química orgánica ya conocen a
partir de los correspondientes derivados de ácidos carboxílicos
R^{3}-R, es decir, ácidos libres, ésteres
metílicos o etílicos, cloruros de ácido y nitrilos. Las condiciones
exactas para la obtención de los compuestos correspondientes se
encontrarán en la parte experimental.
Las sales de adición farmacéuticamente
aceptables pueden obtenerse fácilmente con arreglo a métodos
conocidos de por sí y tomando en consideración la naturaleza del
compuesto que quiere convertirse en sal. Para la formación de sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de la fórmula I
son idóneos los ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo el
ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el
ácido nítrico, el ácido fosfórico o el ácido cítrico, el ácido
fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el
ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el
ácido p-toluenosulfónico y similares.
La presente invención proporciona también un kit
que contiene:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un antagonista del
mGluR2; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una segunda forma unitaria de dosificación; y
un contenedor para dichas primera y segunda
formas unitarias de dosificación.
En otra forma de ejecución, la presente
invención proporciona un kit, que comprende:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un derivado de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
o un profármaco de la misma; y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable en una segunda forma unitaria de
dosificación;
un contenedor para dichas primera y segunda
formas unitarias de dosificación.
En otra forma de ejecución, la presente
invención proporciona un kit, que comprende:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un compuesto de la
fórmula I según la reivindicación 3, un profármaco de dicho
compuesto o un isómero, o una sal o un solvato farmacéuticamente
aceptables de dicho compuesto, isómero o profármaco; y un
excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en una
segunda forma unitaria de dosificación; y un contenedor para dichas
primera y segunda formas unitarias de dosificación, las cantidades
de dichos primero y segundo compuestos producen un efecto
terapéutico ampliado, tal como se ha descrito anteriormente.
El kit puede contener además una etiqueta
impresa o un conjunto de instrucciones impresas que indican el uso
de la composición para tratar un trastorno cognitivo.
Las composiciones de esta invención pueden
administrarse por vía oral, tópica, parenteral, por inhalación o
nebulizado o por vía rectal, en formulaciones unitarias de
dosificación, que contienen vehículos, adyuvantes o excipientes
convencionales, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. El término
parenteral, tal como se emplea aquí, incluye las técnicas de
inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular y de inyección o
infusión intrasternal. Uno o más compuestos activos pueden estar
presentes en asociación con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o
adyuvantes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables, y, si se desea,
otros ingredientes activos. Las composiciones de la invención
pueden ser adecuadas para el uso oral, p. ej. en forma de tabletas,
pastillas, píldoras, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o
gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas y
jarabes o elixires.
Las composiciones destinadas al uso oral pueden
fabricarse con arreglo a cualquier métodos ya conocido de la
técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y tales
composiciones pueden contener uno o más agentes elegidos entre el
grupo formado por los agentes edulcorantes, los agentes
saborizantes, los agentes colorantes y los agentes conservantes,
con el fin de proporcionar preparados farmacéuticamente elegantes y
de buen sabor. Las tabletas contienen los ingredientes activos
mezclados con excipientes no tóxicos, farmacéuticamente aceptables,
que sean idóneos para la fabricación de tabletas. Estos excipientes
pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes del tipo carbonato
cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato
sódico; los agentes de granulación y de desintegración, por ejemplo
el almidón de maíz, la gelatina y la acacia; y los agentes
lubricantes, por ejemplo el estearato magnésico, el ácido esteárico
o el talco. Las tabletas pueden presentarse sin recubrimiento o
bien recubiertas por técnicas conocidas para retardar la
desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal, con lo
cual proporcionan una acción sostenida a lo largo de un período de
tiempo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de
retardo temporal, por ejemplo el monoestearato de glicerilo o el
diestearato de glicerilo.
Las formulaciones para el uso oral pueden
presentarse también forma de cápsulas de gelatina dura, en este
caso el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte,
por ejemplo el carbonato cálcico, el fosfato cálcico o el caolín o
en forma de cápsulas de gelatina blanda, en cuyo caso el ingrediente
activo se mezcla con agua o un medio tipo aceite, por ejemplo el
aceite de cacahuete, la parafina líquida o el aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes idóneos para la
fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes
de suspensión, p. ej. la carboximetilcelulosa sódica,
metilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa, alginato
sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia;
agentes dispersantes o agentes humectantes, que pueden ser
fosfátidas de origen natural, p. ej. la lecitina o los productos de
condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos, p. ej.,
poli(óxido de etileno)-estearato o productos de
condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena
larga, p. ej. el heptadecaetilenooxicetanol o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo el
polioxifenileno-monooleato de sorbita. La suspensión
acuosa puede contener también uno o más conservantes, p. ej. el
p-hidroxibenzoato de etilo o de
n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más
agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, por ejemplo
la sucrosa o la sacarina.
Las suspensiones aceitosa pueden formularse por
suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por
ejemplo el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de
sésamo o el aceite de coco o en un aceite inorgánico, por ejemplo
en parafina líquida. Las suspensiones aceitosas puede contener un
agente espesante, por ejemplo la cera de abejas, la parafina dura o
el alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, por ejemplo los
mencionados antes, y los agentes saborizantes pueden añadirse para
que las preparaciones orales tengan un mejor sabor. Estas
composiciones pueden conservarse con la adición de un antioxidante,
por ejemplo el ácido ascórbico.
Los polvos y los gránulos dispersables, idóneos
para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua,
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes idóneos y los
agentes de suspensión se ilustran con los mencionados
anteriormente. Los excipientes adicionales, p. ej. los agentes
edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden estar también
presentes.
Las composiciones de la invención pueden
presentarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase aceite puede ser un aceite vegetal, por ejemplo el aceite de
oliva o el aceite de cacahuete o un aceite inorgánico, por ejemplo
la parafina líquida o mezclas de los anteriores. Los agentes
emulsiones adecuados pueden ser goma de origen natural, por ejemplo
la goma de acacia o la goma de tragacanto, fosfátidas de origen
natural, por ejemplo la soja, la lecitina y los ésteres o ésteres
parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, los anhídridos,
por ejemplo el monooleato de sorbita y los productos de condensación
de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo el
poli(óxido de etileno)-monoleato de sorbita. Las
emulsiones pueden contener además agentes edulcorantes y
saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con
agentes edulcorantes, p. ej. la glicerina, el propilenglicol, la
sorbita o la sucrosa, Tales formulaciones pueden contener también un
emulgente, un agente conservante, saborizante y colorante. Las
composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de una
suspensión acuosa u oleaginosa estéril inyectable. Esta suspensión
puede formularse con arreglo a la técnica ya conocida, empleando
agentes dispersantes o humectantes idóneos y agentes de suspensión
que ya se han mencionado antes. Las preparaciones estériles
inyectables pueden ser también soluciones o suspensiones estériles
inyectables en un diluyente o disolvente no tóxico, parenteralmente
aceptable, por ejemplo una solución en
1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables, que pueden emplearse, están el agua, la solución de
Ringer y una solución isotónica de cloruro sódico. Se emplean
además de manera convencional los aceites estériles fijados, que
actúan como disolvente o medio de suspensión. A tal fin pueden
emplearse los aceites fijos suaves, incluidos los mono- o
diglicéridos sintéticos. Además, en la fabricación de inyectables
pueden utilizarse los ácidos grasos, por ejemplo el ácido
oleico.
La composición de esta invención puede
presentarse también en forma de supositorios para la administración
rectal del fármaco. Estas composiciones pueden fabricarse mezclando
el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a
temperatura ordinaria, pero líquido a la temperatura rectal y que,
por tanto, se fundirá dentro del recto, liberando al fármaco. Tales
materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.
Los compuestos activos pueden administrarse por
vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, en función del
vehículo y de la concentración empleada, puede estar en suspensión o
en solución en dicho vehículo. En el vehículo pueden disolverse
también con ventaja los adyuvantes, por ejemplo los anestésicos
locales, los conservantes y los agentes tampón.
La dosis total de un antagonista del mGluR2 y
del inhibidor de la AChE en la combinación será en general inferior
a la suma de las dosis individuales que se administran normalmente y
puede situarse p. ej. en el intervalo comprendido entre 0,01 y 10
mg/kg/día, o en el intervalo comprendido entre 0,01 y 5 mg/kg/día o
en el intervalo comprendido entre 0,01 y 2 mg/kg/día.
\newpage
Los compuestos de la fórmula I y sus compuestos
intermedios pueden obtenerse por ejemplo con arreglo a los
procedimientos siguientes:
Procedimiento general
A
Método a (a partir de
2-nitroanilinas)
A una solución de difosgeno (4,1 ml, 34,1
mmoles) en EtOAc (40 ml) a 0ºC se le añade una solución de la
2-nitroanilina (45,5 mmoles) en EtOAc
(200-500 ml) y se calienta la mezcla a reflujo
durante 18 h. Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose un
sólido marrón, que se tritura con hexano caliente (200 ml). Se
separa el material sólido por filtración y se concentra el líquido
filtrado a presión reducida, obteniéndose el isocianato de
2-nitrofenilo puro, en forma de sólido amarillo. Se
mantiene este material en ebullición a reflujo en una mezcla de un
exceso de tert-BuOH en CH_{2}Cl_{2} durante 2,5
h. Por eliminación del disolvente se obtiene un sólido anaranjado,
que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de
sílice con hexano/EtOAc, obteniéndose el
(2-nitro-fenil)-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo.
Método b (a partir de
2-nitroanilinas)
A una mezcla de 2-nitroanilina
(142 mmoles) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmoles) en
2-butanona (740 ml) se le añade por goteo una
solución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmoles) en
2-butanona (170 ml) y se agita la mezcla resultante
entre 50ºC y 80ºC hasta que la CCF indica que ha finalizado la
reacción. Se elimina el disolvente con vacío, se trata el residuo
con una mezcla de H_{2}O (240 ml) y MeOH (240 ml) y se extrae con
hexano (3 x 500 ml). Se reúnen las fases de hexano, se lavan con
salmuera (200 ml) y todas las fases acuosas se extraen de nuevo con
hexano (300 ml). Se reúnen todas las fases de hexano, se secan con
MgSO_{4}, se filtran y se elimina el disolvente con vacío,
obteniéndose un sólido anaranjado, que se purifica por cromatografía
de columna a través de gel de sílice con hexano/EtOAc, obteniéndose
el (2-nitrofenil)-carbamato de
tert-butilo en forma de sólido amarillo.
Método c (a partir de
2-nitroanilinas)
A una solución de 2-nitroanilina
(550 mmoles) y DMAP (1,22 g, 10 mmoles) en THF (1000 ml) se le añade
por goteo a 23ºC en 70 min una solución de Boc_{2}O (246 g, 1128
mmoles) en THF (500 ml) y se continúa la agitación a 23ºC durante
75 min. Se concentra a sequedad la totalidad de la mezcla y se seca
con alto vacío, obteniéndose un sólido de color marrón oscuro. Se
disuelve este material en DCM (1100 ml), se enfría a 0ºC y se le
añade por goteo el TFA (84 ml, 1100 mmoles). Se agita la mezcla a
0ºC durante 2 h, se vierte sobre una solución sat. de NaHCO_{3}
enfriada con hielo, se extrae con DCM, se lava con salmuera y se
seca con MgSO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se
obtiene un sólido de color marrón oscuro, que se recubre con gel de
sílice y se purifica por cromatografía de columna a través de gel de
sílice con hexano/EtOAc, obteniéndose el
(2-nitro-fenil)-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo.
Método d (a partir de
2-nitroacetanilidas)
A una solución de
2-nitroacetanilida (100 mmoles) y DMAP (122 mg, 1
mmol) en THF (100 ml) se le añade por goteo a 23º C durante 15 min
una solución de Boc_{2}O (22,92 g, 105 mmoles) en THF (100 ml) y
se continúa la agitación a 23ºC hasta que la CCF indica que la
conversión es completa. Se concentra a sequedad la totalidad de la
mezcla y se seca con alto vacío, obteniéndose un sólido entre
amarillo y marrón oscuro. Se disuelve este material en THF (200 ml)
y se le añade por goteo el NH_{4}OH del 25% (77 ml, 500 mmoles).
Se agita la mezcla a 23ºC hasta que la CCF indica que la conversión
es completa, se vierte sobre una solución 1 N de HCl, se extrae con
EtOAc, se lava la fase orgánica con una solución sat. de NaHCO_{3}
y salmuera y se seca con MgSO_{4}. Por eliminación del disolvente
con vacío se obtiene un sólido entre amarillo y marrón oscuro, que
en general tiene una pureza suficiente para la transformación
posterior o, si fuera necesario, se recubre con gel de sílice y se
purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice con
hexano/EtOAc, obteniéndose el
(2-nitro-fenil)-carbamato
de tert-butilo en forma de sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
C
Se agita el (5-cloro- o
-fluor-2-nitro-fenil)-carbamato
de tert-butilo con la amina deseada, opcionalmente
con DMSO, DMF, DMA, NMP o THF y/o DIPEA o Et_{3}N a temperaturas
entre 23ºC y 130ºC hasta que la CCF indica que el cloruro o el
fluoruro han desaparecido por completo. Se enfría la mezcla
reaccionante a 23ºC, se vierte sobre agua-hielo, se
separa el precipitado por filtración, se lava con agua y se seca con
vacío. En los casos en los que el producto no precipita, se extrae
la mezcla con EtOAc, se lava con agua y salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Por filtración y por eliminación del disolvente
con vacío se obtiene un producto en bruto, que, si es necesario, se
purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice con
hexano/EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado puro.
Procedimiento general
F
Se agita a 60-120ºC una mezcla
de la
2-nitro-1,4-fenilenodiamina
(25 mmoles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano
(26-32,5 mmoles) en HOAc (150 ml) hasta que la CCF
indica que la conversión de la fenilenodiamina es completa. Se
enfría la mezcla a 23ºC, se vierte sobre salmuera (500 ml) y se
extrae con EtOAc (3 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera (300 ml) y se secan con MgSO_{4}. Por
eliminación del disolvente se obtiene un residuo marrón, que se
purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice con
ciclohexano/EtOAc, obteniéndose el compuesto epigrafiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
J
Método a: Hidrogenación
catalítica
Se agita vigorosamente a 23ºC y en atmósfera de
hidrógeno una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) en MeOH o
EtOH y THF (1:1, aprox. 20 ml) [o solamente EtOAc en el caso de
cloruros aromáticos] y paladio al 10% sobre carbón (20 mg), Ni
Raney (20 mg) o platino al 5% sobre carbón hasta que la CCF indica
que la conversión es completa. Se separa el catalizador por
filtración, se lava a fondo con MeOH o EtOH y THF (1:1) [o EtOAc] y
se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el compuesto
epigrafiado, que en general tiene una pureza suficiente para las
transformaciones posteriores, pero que puede cristalizarse en hexano
caliente o ciclohexano si fuera necesario.
Método b: Reducción con
SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
Se agita a 70-80ºC una mezcla
del compuesto nitro (1,0 mmoles) y SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (5,0
mmoles) en EtOH (30 ml) o, como alternativa, en piridina (3 ml) y
DMF (12 ml) a 23ºC en atmósfera de argón hasta que la CCF indica
que la conversión es completa [véase. Tetr. Lett. 25, 839,
1984]. Se ajusta el pH de la mezcla reaccionante a 8 por adición de
una solución sat. de NaHCO_{3} y se extrae con EtOAc (2 x 100 ml).
Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con
Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente se obtiene un
sólido amarillo, que, si fuera necesario, puede purificarse por
cromatografía de columna a través de gel de sílice.
Método c: Reducción con Zn y
NH_{4}Cl
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmoles) en
EtOH/ THF/solución sat. de NH_{4}Cl (1:1:1; 30 ml) se le añade
cinc en polvo (3,0 mmoles) y se agita la mezcla a 70ºC en atmósfera
de argón hasta que la CCF indica que la conversión es completa. La
separación y purificación en medio acuoso se realizan tal como se
describe en método b.
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Procedimiento general
K
Método a): Obtención de
3-aril-3-oxo-propionatos
de etilo o de
tert-butilo
Se obtienen los
3-aril-3-oxo-propionatos
de etilo o de tert-butilo a partir de los cloruros
de aril-ácidos y de la sal potásica del malonato de etilo o de
tert-butilo [CAS nº
6148-64-7 y
75486-33-8] con Et_{3}N y
MgCl_{2} en CH_{3}CN entre 0ºC y 23ºC con arreglo a Synthesis
290, 1993. Si en esta reacción se emplea un ácido
aril-carboxílico libre, se activará por tratamiento
con cloroformiato de etilo y Et_{3}N en THF/CH_{3}CN a 0ºC antes
de efectuar la reacción con la
malonato.
malonato.
Método b): Obtención de
3-aril-3-oxo-propionatos
de
tert-butilo
Como alternativa, los
3-aril-3-oxo-propionatos
de tert-butilo se obtienen a partir de los
aril-ésteres de metilo o de etilo por tratamiento con
tert-butil-acetato de litio
[obtenido por tratamiento del acetato de
tert-butilo con diisopropilamida de litio en THF a
-78ºC] en presencia de tert-butóxido de litio con
arreglo a Synthesis 45, 1985. Si después de la separación y
purificación el producto contiene todavía material de partida
residual, este puede eliminarse por saponificación selectiva con
LiOH en THF/MeOH/H_{2}O a 23ºC.
Método c): Obtención de ácidos
3-aril-3-oxo-propiónicos
Se obtienen los ácidos
3-aril-3-oxo-propiónicos
a partir de los cloruros de aril-ácidos y malonato de
bis(trimetilsililo) con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0º
C con arreglo a Synth. Commun. 15, 1039, 1985 (método c1) o
con n-BuLi en éter entre -60ºC y 0ºC con arreglo a
Synthesis 787, 1979 (método c2).
\newpage
Método d): Obtención de
3-aril-3-oxo-propionatos
de etilo o de
tert-butilo
Se obtienen los
3-aril-3-oxopropionatos
de etilo o tert-butilo a partir de los
aril-nitrilos y del bromoacetato de etilo o
tert-butilo [CAS nº
105-36-2 y
5292-43-3] con polvo de cinc
activado en THF a reflujo y posterior tratamiento del enamino-éster
obtenido con HCl del 10% en THF a 23ºC con arreglo a J. Org. Chem.
48, 3835, 1983.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
M
Se calienta entre 80ºC y 150ºC una mezcla del
(2-amino-fenil)-carbamato
de tert-butilo (1,0-1,2 mmoles) y
(1,0-1,5 mmoles) del
3-aril-3-oxo-propionato
de etilo o de tert-butilo o de la
6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
en tolueno o xileno (4-8 ml) hasta que la CCF
indica que se ha consumido por completo el componente que interviene
en menor cantidad. Se deja enfriar la solución a 23ºC, con lo cual
el producto, en general, cristaliza (en los casos en los que no se
produce la cristalización, esta podrá inducirse con la adición de
hexano o de éter; como alternativa, la mezcla reaccionante se
somete directamente a una cromatografía de columna a través de gel
de sílice). Se filtra el sólido, se lava con éter o con mezclas de
éter/hexano y se seca con vacío, obteniéndose los
{2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbamatos
de tert-butilo, que se utilizan directamente en el
paso siguiente o, si fuera necesario, se purifican por
recristalización o por cromatografía de columna a través de gel de
sílice.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general
N
A 0ºC se trata una solución o suspensión del
{2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbamato
de tert-butilo (1,0 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) [si fuera necesario se puede añadir anisol o
1,3-dimetoxibenceno (5-15 mmoles)]
con TFA (0,5-5,0 ml) y se continúa la agitación a
23ºC hasta que la CCF indica que se ha consumido por completo el
material de partida.
Procedimiento de separación y purificación
a: Se elimina el disolvente con vacío, se trata el residuo con
un poco de éter, con lo cual cristaliza. Se agita el sólido con una
solución sat. de NaHCO_{3} o una solución 1 M de
Na_{2}CO_{3}, se filtra, se lava con H_{2}O y éter o mezclas
de éter/THF/MeOH y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado,
que, si fuera necesario, puede purificarse por cristalización en
1,4-dioxano o por cromatografía de columna a través
de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc o EtOAc/EtOH.
Procedimiento de separación y purificación
b: Se diluye la mezcla reaccionante con DCM o EtOAc, se lava con
una solución sat. de NaHCO_{3} o una solución 1 M de
Na_{2}CO_{3}, con salmuera y se seca con MgSO_{4} o
Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se
obtiene un material, que puede triturarse con éter o mezclas de
éter/THF/MeOH, obteniéndose el compuesto epigrafiado, que, si fuera
necesario, puede purificarse por cristalización en
1,4-dioxano o por cromatografía de columna a través
de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc o EtOAc/EtOH.
En los ejemplos siguientes se emplean las
abreviaturas siguientes: t.amb.: temperatura ambiente; TFA: ácido
trifluoracético; TFAA: anhídrido trifluoracético.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto F1 a partir de la
2-nitro-1,4-fenilenodiamina
[CAS nº 5307-14-2] (20 g, 131
mmoles) y 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (18,3 ml, 135
mmoles) en HOAc (37 ml) a 95ºC durante 3 h con arreglo al
procedimiento general F.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto A1 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
35375-74-7] (22,61 g, 94 mmoles) y
Boc_{2}O (42,06 g, 193 mmoles) y posterior tratamiento con 2 eq.
de TFA en CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento general A
(método c).
\newpage
Los siguientes compuestos se obtienen de modo
similar al método descrito en el ejemplo A1:
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto A5 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
[que se obtiene a partir del
4-amino-2-fluorbenzotrifluoruro,
que es un producto comercial, por acetilación con Ac_{2}O en
tolueno a 23ºC y posterior nitración con ácido nítrico del 100%
entre 10 y 23ºC y desacetilación con NaOH 2N en THF a 50ºC] (5,21
g, 23,2 mmoles) y Boc_{2}O (10,63 g, 48,7 mmoles). Después del
tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} con arreglo al
procedimiento general A (método c) se obtiene el compuesto A5.
Se obtiene el compuesto A6 a través del
isocianato a partir de
4-cloro-2-nitro-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
89-63-4] (5,0 g, 29 mmoles) con
difosgeno (1,75 ml, 14,5 mmoles) en EtOAc (60 ml) y posterior
tratamiento con tert-BuOH (30 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml) con arreglo al procedimiento general A
(método a).
Se obtiene el compuesto A7 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
2-nitro-5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-4-trifluormetilfenilamina
[que se obtiene por agitación de la
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
35375-74-7],
2,2,2-trifluoretanol y KOH en DMSO a 23ºC durante
32,5 días] y Boc_{2}O, y posterior tratamiento con 2 eq. de TFA en
CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento general A (método
c).
Se obtiene el compuesto A8 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
5-metoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
[obtenida por agitación de la
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
35375-74-7], metanol y KOH en DMSO a
23ºC durante 10 días] (4,14 g, 17,5 mmoles) y Boc_{2}O (8,04 g,
36,8 mmoles), y posterior tratamiento con 2 eq. de TFA en
CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento general A (método
c).
Se obtiene el compuesto A9 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
5-etoxi-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina
[obtenida por agitación de la
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
35375-74-7], etanol y KOH en DMSO a
60ºC durante 7 días] (4,16 g, 16,6 mmoles) y Boc_{2}O (7,62g, 34,9
mmoles), y posterior tratamiento con 2 eq. de TFA en
CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento general A (método
c).
A una suspensión del
(5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbamato
de tert-butilo (compuesto A1) (5,00 g, 14,7
mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1,70 g,
1,47 mmoles) y carbonato potásico (6,09 g, 44,1 mmoles) en
dioxano/agua (9:1; 50 ml) se le añade a t.amb. la trimetilboroxina
(2,04 ml, 14,7 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante en
ebullición a reflujo durante 15 h, se filtra, se concentra y se
purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 9:1), obteniéndose el compuesto A10.
\vskip1.000000\baselineskip
Por acetilación a t.amb. de la
4-metil-3-trifluormetil-anilina,
que es un producto comercial (10 g, 57,1 mmoles) con anhídrido
acético en tolueno se obtiene la
N-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-acetamida
[CAS 22957-86-4].
Por nitración de la
N-(4-metil-3-trifluormetil-fenil)-acetamida
(11,6 g, 53,5 mmoles) en anhídrido acético se obtiene una mezcla de
N-(4-metil-2-nitro-5-trifluormetil-fenil)-acetamida
y
N-(4metil-2-nitro-3-trifluormetil-fenil)-acetamida.
Por separación de esta mezcla mediante cromatografía de columna a
través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 2:1) se obtiene la
N-(4-metil-2-nitro-5-trifluormetil-fenil)-acetamida
(5,2 g, 37%).
Por reacción de la
N-(4-metil-2-nitro-5-trifluormetil-fenil)-acetamida
(5,0 g, 19,1 mmoles) con anhídrido Boc (4,37 g, 20,0 mmoles) con
arreglo al procedimiento general A (método d) y posterior reacción
con hidróxido amónico (del 25%; 5,87 ml, 38,1 mmoles) se obtiene
después del proceso acuoso de separación y purificación por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano/acetato
de etilo 4:1) el compuesto A11.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
N-(4-cloro-2-nitro-5-trifluormetil-fenil)-acetamida
[CAS 157554-77-3] (4,02 g, 14,2
mmoles) con anhídrido Boc (3,26 g, 14,9 mmoles) con arreglo al
procedimiento general A (método c) y posterior reacción con
hidróxido amónico (del 25%; 4,38 ml, 28,4 mmoles) se obtiene después
de la separación acuosa y purificación por cromatografía de columna
a través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo 4:1) el compuesto
A 12.
\vskip1.000000\baselineskip
Por reacción de la
N-(2-nitro-4-trifluormetoxi-fenil)-acetamida,
que es un producto comercial [CAS nº
787-57-5] (10,0 g, 37,6 mmoles) con
anhídrido Boc (8,68 g, 39,7 mmoles) con arreglo al procedimiento
general A (método c) y posterior reacción con hidróxido amónico
(del 25%; 11,7 ml, 75,7 mmoles) se obtiene después de la separación
acuosa y purificación por cromatografía de columna a través de gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1) el compuesto A13.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto A14 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
5-ciclopropil-metoxi-2-nitro-4-trifluormetilfenilamina
[obtenida por agitación de la
5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenilamina,
que es un producto comercial [CAS nº
35375-74-7],
(hidroximetil)ciclopropano y KOH en DMSO a 23ºC durante 4
días y a 60ºC durante 7 días] (4,49 g, 16,3 mmoles) y Boc_{2}O
(7,45 g, 34,1 mmoles), y posterior tratamiento con 2 eq. de TFA en
CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento general A (método
c).
A 23ºC se purga en una corriente de Ar durante
10 min una suspensión del
(5-cloro-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbamato
de tert-butilo (compuesto A1) (6,8 g, 20 mmoles),
ácido vinil-borónico [CAS nº
4363-34-2] {Bull. Soc. Chim. Fr.
8, 2557-64, 1966} (4,312 g, 60 mmoles) y
K_{2}CO_{3} (8,29 g, 60 mmoles) en agua (10 ml) y dioxano (50
ml), a continuación se le añade el
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (693 mg,
0,6 mmoles) y se calienta la mezcla a 100ºC durante 20 h, se
filtra, se concentra y se purifica por cromatografía de columna a
través de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9:1),
obteniéndose el compuesto A15.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto A16 a través del
compuesto di-Boc a partir de la
2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilamina
(F1) (13,5 g, 66,4 mmoles) y Boc_{2}O (30,45 g, 139 mmoles) y
posterior tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} con
arreglo al procedimiento general A (método c).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto C1 a partir del
(5-fluor-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbamato
de tert-butilo (A5) (1,62 g, 5,0 mmoles) y
dimetilamina (5,6 N en EtOH, 4,47 ml, 25,0 mmoles) en DMSO (10 ml) a
23ºC con arreglo al procedimiento general C.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto J1 a partir de
(4-cloro-2-nitro-fenil)-carbamato
de tert-butilo (A6) (22,12 g, 85 mmoles) por
reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O con arreglo al
procedimiento general J (método b).
Los siguientes compuestos se obtienen de modo
similar al método recién descrito:
| a partir de = compuesto de partida |
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto J5 a partir del
(5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluormetil-fenil)-carbamato
de tert-butilo (C1) por hidrogenación con Pd al 10%
sobre C con arreglo al procedimiento general J (método a).
Los siguientes compuestos se obtienen de modo
similar al método recién descrito empleando un catalizador
apropiado:
| a partir de = compuesto de partida |
\newpage
Se obtiene el compuesto K1 a partir de
3-piridin-3-il-benzoato
de metilo [CAS nº 79601-27-7] (1,00
g, 4,69 mmoles) por tratamiento con
tert-butil-acetato de litio con
arreglo al procedimiento general K (método b).
Se obtiene el
3-oxo-3-(3-piridin-4-il-fenil)-propionato
de tert-butilo (compuesto K2) con arreglo al método
descrito anteriormente a partir del
3-piridin-4-il-benzoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto K3 a partir del
3-(6-metil-piridin-3-il)-benzoato
de metilo [obtenido por el procedimiento siguiente: se desgasifica
una mezcla del ácido 3-carboxifenilborónico (4,82 g,
29,07 mmoles) y
3-bromo-2-metilpiridina
(5,00 g, 29,07 mmoles) en acetonitrilo (145 ml) y una solución 0,4M
de Na_{2}CO_{3} (145 ml) y se le añade
Pd(Ph_{3}P)_{4}
(1,68 g, 5% molar). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 16 h, se concentra a sequedad (véase Synlett 6, 829-831, 2000). Se suspende el residuo en MeOH (400 ml), se le añade por goteo a 23ºC el SOCl_{2} (10,5 ml, 145 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h. Se concentra a sequedad, se recoge en EtOAc, se lava con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se obtiene un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc] (3,87 g, 17,0 mmoles) por tratamiento con tert-butil-acetato de litio con arreglo al procedimiento general K (método b).
(1,68 g, 5% molar). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 16 h, se concentra a sequedad (véase Synlett 6, 829-831, 2000). Se suspende el residuo en MeOH (400 ml), se le añade por goteo a 23ºC el SOCl_{2} (10,5 ml, 145 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 4 h. Se concentra a sequedad, se recoge en EtOAc, se lava con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se obtiene un aceite marrón, que se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc] (3,87 g, 17,0 mmoles) por tratamiento con tert-butil-acetato de litio con arreglo al procedimiento general K (método b).
A partir del
3-(2-metil-piridin-4-il)-benzoato
de metilo, obtenido de modo similar al método recién descrito, se
obtiene el
3-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionato
de tert-butilo (compuesto K4) de modo similar al
descrito antes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto K5 a partir del
3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-benzonitrilo
[obtenido con arreglo al procedimiento siguiente: se desgasifica
una mezcla del ácido 3-cianofenilborónico [CAS nº
150255-96-2] (4,74 g, 32,25
mmoles),
4-bromo-2,6-dimetilpiridina
[Chem. Pharm. Bull. 38, 2446, 1990 y J. Org. Chem. 27,
1665, 1962] (5,00 g, 26,87 mmoles) y K_{3}PO_{4} (8,56 g,
35,78 mmoles) en dioxano (126 ml) y se le añade el
Pd(Ph_{3}P)_{4} (1,53 g, 1,37 mmoles). Se agita la
mezcla reaccionante a 90ºC durante 18 h. Se concentra a sequedad,
se recoge en EtOAc, se lava con una solución sat. de NaHCO_{3} y
salmuera, y se seca con Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del
disolvente con vacío se obtiene un sólido marrón, que se purifica
por cromatografía de columna a través de gel de sílice con
ciclohexano/EtOAc] (2,2 g, 10,6 mmoles) por tratamiento con
tert-butilo bromoacetato y cinc activado, y
posterior hidrólisis con HCl del 10% con arreglo al procedimiento
general K (método d).
Se obtiene el
3-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-3-oxo-propionato
de tert-butilo (compuesto K6) de modo similar al
método recién descrito a partir del ácido
3-cianofenilborónico y
4-bromo-2-etil-piridina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto K7 a partir del
3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-benzonitrilo
[obtenido por el procedimiento siguiente: se agita a 80ºC durante
14 h una mezcla del ácido 3-cianofenilborónico [CAS
nº 150255-96-2] (8,82 g, 60
mmoles), la
5-bromo-2-ciclopropilpiridina
en bruto {obtenida por el procedimiento siguiente: en atmósfera de
argón se agita a 70ºC durante 1,5 h una mezcla de
2,5-dibromopiridina (11,85 g, 50 mmoles), cloruro de
ciclopropil-cinc (0,4 M en THF, 160 ml, 64 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{4} (578 mg, 1% molar) en THF (55 ml).
Se enfría a t.amb., se vierte sobre una solución sat. de
NaHCO_{3}, se extrae con éter, se lava con salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se
obtiene a un aceite marrón (12,36 g)} (aprox. 60 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{4} (1,733 g, 3% molar) y
K_{2}CO_{3} (13,82 g, 100 mmoles) en tolueno (250 ml), EtOH (22
ml) y H_{2}O (50 ml). Se enfría a t.amb., se diluye con EtOAc, se
lava con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se seca con
Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con vacío se
obtiene un sólido marrón, que se purifica por cromatografía de
columna a través de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc] (9,88 g,
44,87 mmoles) por tratamiento con bromoacetato de
tert-butilo y cinc activado, y posterior hidrólisis
con HCl del 10% con arreglo al procedimiento general K (método
d).
Se obtiene el compuesto K8 a partir del
3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-benzonitrilo
[obtenido por el procedimiento siguiente: se agita a 80ºC durante 2
h una mezcla del ácido 3-cianofenilborónico [CAS nº
150255-96-2] (11,31 g, 76,9
mmoles),
4-bromo-2-etil-6-metilpiridina
[CAS nº 155887-27-7] (12,83 g, 64,1
mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (2,22 g, 3% molar) y
K_{2}CO_{3} (17,73 g, 128,2 mmoles) en tolueno (360 ml), EtOH
(29 ml) y H_{2}O (72 ml). Se enfría a t.amb., se diluye con
EtOAc, se lava con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera, y
se seca con Na_{2}SO_{4}. Por eliminación del disolvente con
vacío se obtiene un sólido marrón, que se purifica por
cromatografía de columna a través de gel de sílice con
ciclohexano/EtOAc] (12,34 g, 55,5 mmoles) por tratamiento con
bromoacetato de tert-butilo y cinc activado, y
posterior hidrólisis con HCl del 10% con arreglo al procedimiento
general K (método d).
a) Por oxidación a 70ºC durante 27 h del
3-(2-metil-piridin-4-il)-benzoato
de metilo (26,2 g, 0,11 moles; K4) con H_{2}O_{2} (del 30%,
31,5 ml, 0,31 moles) en ácido acético (117 ml) y posterior reacción
del N-óxido en anhídrido acético (22 ml) a 135º C durante 30 min se
obtiene después de la separación acuosa el
3-(2-acetoximetil-piridin-4-il)-benzoato
de metilo.
b) Por hidrólisis del
3-(2-acetoximetil-piridin-4-il)-benzoato
de metilo en bruto (25,3 g, 0,09 mmoles) con metanolato sódico
(5,4M en metanol, 5 ml) en metanol (100 ml) a t.amb. durante 48 h y
después de la separación acuosa y purificación por cromatografía de
columna (acetato de etilo) se obtiene el
3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-benzoato
de metilo (aceite marrón, 14,7 g, 68%), que por reacción a t.amb.
durante 22 h con
3,4-dihidro-2H-pirano
(9,3 ml, 0,10 moles) en diclorometano (165 ml) y después de la
separación acuosa y purificación por cromatografía de columna
(acetato de etilo) permite obtener un material sin reaccionar (9,46
g) y el
(RS)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzoato
de metilo.
c) Por reacción del
(RS)-3-[2-(tetrahidropiran-2-iloximetil)-piridin-4-il]-benzoato
de metilo con acetato de tert-butilo con arreglo al
procedimiento general K (método d; ejemplo K15) se obtiene el
compuesto K9.
Se obtiene el compuesto K10 a partir del
3-(6-metil-pirimidin-4-il)-benzoato
de metilo [obtenido por el procedimiento siguiente: se añade a 5ºC
una solución de
3-clorocarbonil-benzoato de metilo
(19,9 g, 0,1 moles) en Et_{2}O (20 ml) a una solución de la sal
magnésica del 3-oxo-butirato de
tert-butilo [obtenida a partir del
3-oxo-butirato de
tert-butilo (13,4 ml, 82 mmoles) y etóxido magnésico
recién preparado [a partir de Mg (2,65 g, 109 moles) en etanol (25
ml)/CCl_{4} (0,5 ml)] con arreglo a Helv. Chim. Acta 35,
2280, 1952]. Se agita la mezcla a t.amb. durante 15 h y después se
vierte sobre una sol. sat. de NH_{4}Cl. Se ajusta el pH a 1,6 por
adición de HCl del 25% y se extrae la mezcla con Et_{2}O. Se
calienta a 100ºC durante 4 h el aceite anaranjado obtenido (27 g)
en tolueno (400 ml) en presencia de p-TsOH
monohidratado (0,69 g, 3,6 mmoles). Se enfría, se evapora el
disolvente con vacío y se disuelve el residuo en AcOEt. Se lava la
solución con una sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se seca con
Na_{2}SO_{4} y se concentra con vacío, obteniéndose el
3-(3-oxobutiril)-benzoato de metilo
(15,6 g). Se agita a t.amb. durante 10 min una muestra de este
material (3,0 g, 13,6 mmoles) con KOH 2N (40 ml). Se acidifica la
mezcla a pH 1 con HCl 3N, se aísla el precipitado por filtración y
se tritura con AcOEt, obteniéndose el ácido
3-(3-oxo-butiril)-benzoico
(2,3 g). Se calienta a 180ºC durante 1 h una solución de este
material (2,2 g, 11,0 mmoles) en formamida (5,3 ml, 132 mmoles). Se
enfría la mezcla y se reparte entre AcOEt y una sol. sat. de
NaHCO_{3}. Se acidifica la fase acuosa con HCl 3N hasta pH 2,6, se
extrae con AcOEt y se esterifica el producto resultante en bruto
por calentamiento a 40ºC durante 18 h en MeOH (12 ml)/HCl
4N-Et_{2}O (3 ml), obteniéndose el éster metílico
en forma de cristales blancos (0,33 g)] (0,8 g, 3,5 mmoles) por
tratamiento con tert-butil-acetato
de litio con arreglo al procedimiento general K (método b).
Se obtiene el compuesto K11 a partir del
[2,3']bipiridinil-4-carboxilato de
metilo [obtenido por el procedimiento siguiente: se desgasifica una
mezcla del ácido piridina-3-borónico
(0,7 g, 5,7 mmoles), ácido
2-bromo-isonicotínico (1,15 g, 5,7
mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,63 g, 4,6 mmoles) en CH_{3}CN (120
ml)/H_{2}O (10 ml) y se le añade el
Pd(PPh_{3})_{4} (0,13 g, 0,11 mmoles). Se agita la
mezcla a 80ºC durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno y después
se concentra con vacío hasta un volumen de aprox. 10 ml. Se ajusta
el pH a 6 por adición de HCl 3N y después se concentra la solución
a sequedad con vacío. Se agita el residuo a 50ºC durante 65 h en
HCl 1N-MeOH (23 ml). Se purifica el producto en
bruto por cromatografía (gel de sílice, AcOEt/ciclohexano = 1:1),
obteniéndose el éster metílico en forma de aceite ligeramente
amarillo (0,37 g)] (0,44 g, 2,1 mmoles) por tratamiento con
tert-butil-acetato de litio con
arreglo al procedimiento general K (método b).
Se obtiene el compuesto K12 a partir de
2'-metil-[2,4']bipiridinil-4-carboxilato
de metilo [obtenido por el procedimiento siguiente: se vierte a
-78ºC una solución enfriada de la
4-bromo-2-metilpiridina
(2,75 g) en Et_{2}O (26 ml) sobre una solución 1,6 M de
butil-litio en hexano (12 ml) en Et_{2}O (50 ml).
Se agita la solución a -78ºC durante 20 min. Se le añade el borato
de triisopropilo (4,8 ml, 20,8 mmoles) y se deja calentar la mezcla
a t.amb. durante 1 hora y después se agita durante 18 h. Se le añade
H_{2}O (13 ml) y se separan las fases. Se extrae la fase orgánica
con NaOH 0,5N (25 ml), se reúnen las fases acuosas, se acidifican a
pH 6 con HCl 2N y después se extraen con AcOEt (200 ml). Se seca el
extracto orgánico, se concentra con vacío y se tritura el residuo
con Et_{2}O, obteniéndose el ácido
piridina-2-metil-4-borónico
(0,36 g). Se desgasifica una mezcla de este material (0,36 g, 2,6
mmoles), ácido 2-bromo-isonicotínico
(0,53 g, 2,6 mmoles) y K_{2}CO_{3} (0,29 g, 2,1 mmoles) en
CH_{3}CN (9 ml)/H_{2}O (4,5 ml) y se le añade el
Pd(PPh_{3})_{4} (0,12 g, 0,1 mmoles). Se agita la
mezcla a 80ºC durante 70 h en atmósfera de nitrógeno y después se
concentra con vacío hasta un volumen de aprox. 5 ml. Se ajusta el
pH a 6 por adición de HCl 3N y entonces se concentra la solución a
sequedad con vacío. Se agita el residuo a 50ºC durante 20 h en HCl 1
N en MeOH (30 ml). Se purifica el producto en bruto por
cromatografía (gel de sílice, AcOEt/ciclohexano = 1:1), obteniéndose
el éster metílico en forma de aceite ligeramente amarillo (0,22 g)]
(0,16 g, 0,71 mmoles) por tratamiento con
tert-butil-acetato de litio con
arreglo al procedimiento general K (método b).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto M1 a partir del
(2-amino-5-dimetilamino-4-trifluormetilfenil)-carbamato
de tert-butilo (J5) (262 mg, 0,75 mmoles) y
3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionato
de tert-butilo (K1) (223 mg, 0,75 mmoles) con
arreglo al procedimiento general M.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se obtienen los compuestos siguientes de modo
similar al descrito en el ejemplo M1:
| a partir de = compuestos de partida; *compuesto J17 = (3-amino-2'-fluor-bifenil-4-il)-carbamato de tert-butilo |
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 1 a partir de la
4,5-diclorofenilenodiamina (compuesto J18) (172 mg,
0,97 mmoles) y
3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionato
de tert-butilo (K1) (289 mg, 0,97 mmoles) por
ebullición a reflujo en xileno con arreglo al procedimiento general
M. Se obtiene en forma de sólido blanco mate (310 mg). EM (ISP) =
382,2 [(M+H)^{+}], 384 [(M+2+H)^{+}] y 386
[(M+4+H)^{+}]; p.f. = 241ºC.
Los siguientes compuestos se obtienen con
arreglo al método descrito en el ejemplo 1:
| a partir de = compuestos de partida |
\newpage
Se obtiene el compuesto 4 a partir del
{5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-piridin-3-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluormetil-fenil}-carbamato
de tert-butilo (M1) (306 mg, 0,56 mmoles) por
tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} con arreglo al procedimiento
general N. Se obtiene en forma de sólido amarillo (162 mg). EM (ISP)
= 425,4 [(M+H)^{+}]; p.f. = 204ºC.
De modo similar al descrito en el anterior
ejemplo se obtienen los compuestos siguientes a partir de los
compuestos correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
| a partir de = compuesto de partida |
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto 40 a partir del
(2-amino-4-pirrol-1-il-fenil)-carbamato
de tert-butilo (J16) (273 mg, 1 mmol) y
3-[3-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-oxo-propionato
de tert-butilo (K3) (311 mg, 1 mmol) con arreglo al
procedimiento general M y posterior tratamiento del producto en
bruto con arreglo al procedimiento general N. Se obtiene en forma de
sólido amarillo (195 mg). EM (ISP) = 393,2 [(M+H)^{+}];
p.f. = 213-214ºC.
\newpage
De modo similar al método recién descrito se
obtienen los compuestos siguientes:
| a partir de = compuestos de partida |
Según el método de la invención pueden
administrarse a un mamífero, que lo necesite, las siguientes
tabletas y cápsulas que contienen el antagonista de mGluR2:
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican tabletas de la composición siguiente
por una manera convencional:
| mg/tableta | ||
| ingrediente activo | 100 | |
| lactosa en polvo | 95 | |
| almidón de maíz blanco | 35 | |
| polivinilpirrolidona | 8 | |
| carboximetilalmidón Na | 10 | |
| estearato magnésico | 2 | |
| peso de la tableta: | 250 |
Se fabrican tabletas de la siguiente composición
de una manera convencional:
| mg/tableta | ||
| ingrediente activo | 200 | |
| lactosa en polvo | 100 | |
| almidón de maíz blanco | 64 | |
| polivinilpirrolidona | 12 | |
| carboximetilalmidón Na | 20 | |
| estearato magnésico | 4 | |
| peso de la tableta: | 400 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se fabrican cápsulas de la composición
siguiente:
| mg/cápsula | ||
| ingrediente activo | 50 | |
| lactosa cristalina | 60 | |
| celulosa microcristalina | 34 | |
| talco | 5 | |
| estearato magnésico | 1 | |
| peso envasado en la cápsula: | 150 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan de modo homogéneo el ingrediente
activo, que tiene un tamaño de partícula adecuado, la lactosa
cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y después se
les añade el talco y el estearato magnésico y se mezclan. Se envasa
la mezcla final en cápsulas de gelatina dura de un tamaño
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Se entrenan ratas macho Lister Hooded (Harlan,
Holanda), de un peso inicial aproximado de 250 g, para ejecución
asintótica de la tarea de adaptación operativa retrasada de una
posición (DMTP), modificada con respecto al procedimiento publicado
originalmente por Dunnett, Psychopharmacology (Berl) 87,
357-63, 1985 [Higgins y col., Europ. J.
Neuroscience 15, 1827-1840, 2002; Higgins y
col., Europ. J. Neuroscience 15, 911-922,
2002; Higgins y col., Neuropharmacology 44,
324-241, 2003]. Se reparten las ratas en grupos de
cuatro en recintos de albergue a una temperatura controlada
(20-22ºC) con un ciclo de luz/oscuridad de 12 h
(luces encendidas a las 06H00). Se restringe el acceso al pienso
con el fin de mantener un 85-90% de peso corporal
independiente del pienso. Excepto durante el tiempo del ensayo se
concede libre acceso al agua en todo momento. Se ensayan las ratas
en cámaras experimentales de Med Associates, equipadas con 2
palancas retráctiles posicionadas a 7,5 cm a cada lado de una
bandeja central de pienso. Sobre cada palanca se sitúa un solo
estímulo luminoso (luz de indicación). Se montan barreras de
aluminio (extensión de cámara 5,5 cm) dentro de la cámara para
separar cada una de las palancas del depósito del pienso. Las
cámaras se controlan con un programa informático Kestrel
(Conclusive Solutions, Harlow, GB) que puede funcionar en un
ordenador (PC) compatible con IBM.
Se entrenan las ratas inicialmente para
presionar la palanca, que les concede una recompensa de pienso (45
mg de gránulos de fórmula "P" de Noyes, NH) en un esquema de
refuerzo continuo (CRF), presentando cada palanca de modo
individual un mismo número de veces (total: 96 intentos). A medida
que adquieren este hábito, los animales se entrenan a continuación
para efectuar la respuesta de adaptación. Cada ensayo consiste en
insertar una sola palanca en la cámara y en la iluminación del
estímulo luminoso apropiado (fase de muestra). Se pretende que la
rata presione la palanca de la muestra, que entonces se retrae de
forma inmediata. Basta con meter el hocico en la bandeja central de
pienso para que se produzca la presentación de las dos palancas y
las luces de estímulo. Presionando la palanca presentada
previamente en la fase de muestra se produce la entrega de una sola
recompensa de pienso (fase de elección). Si el animal presiona la
otra palanca, este hecho se registra como respuesta incorrecta y
queda sin premio. Una respuesta incorrecta o una falta de respuesta
a las palancas de muestra o de elección durante el agarre limitado
a 20 s (es decir, una omisión), se traduce en un período de tiempo
de exclusión de 30 s. El siguiente intento se señaliza con
iluminación de la luz de la caja durante un período de 5 s, después
del cual se extiende la palanca de muestra. El número de intentos
por sesión es de 96.
Inicialmente, el lapso transcurrido entre la
fase de muestra y la fase de elección era de 1 s después de haber
metido el hocico en el depósito. Una vez los animales han aprendido
la regla de adaptación (\geq90% correcto), el período de lapso se
incrementa a 1, 2 y 4 s (32 intentos por lapso), hasta un nivel
final de 1, 2, 4, 8, 16, 24 s. En cada lapso se efectúan dieciséis
intentos. El ensayo farmacológico se realiza después de que las
ratas han realizado una asíntota en este nivel final, que es
típicamente de 8-10 semanas desde el inicio del
adiestramiento. Los parámetros medidos incluyen el% de correcto
(número total de correcto/(número total de correcto + incorrecto) x
100), tanto de la sesión total como de cada intervalo de lapso. El
porcentaje de respuestas correctas de cada intervalo de retardo se
analiza aplicando la varianza (ANOVA) con mediciones repetidas del
tratamiento y del lapso. El porcentaje total de respuestas correctas
se analiza empleando una ANOVA con mediciones repetidas del
tratamiento. Los ensayos posteriores se realizan con un test de
Newman-Keuls. Se concede importancia estadística a
valores de P<0,05.
Se efectúa el ensayo empleando un diseño de
mediciones repetidas con cada animal que reciba cada uno de los
tratamientos con arreglo a un diseño equilibrado. Los animales se
tratan 5 días/semana, con tratamiento farmacológico durante 2 días
del ensayo por semana, separados al menos por 2 días. Se preparan el
compuesto 23 y el clorhidrato de donepezilo (Aricept) en Tween 80
del 0,3% (v/v) en solución salina (NaCl del 0,9%) y se administran
ambos por vía oral (p.o.) aplicando un volumen de administración de
5 ml/kg. Se disuelve el bromhidrato de escopolamina en solución
salina y se administra por vía s.c. aplicando un volumen inyectado
de 1 ml/kg. Se tratan los sujetos con el compuesto 23 (1 mg/kg
administrado por vía oral) 180 min antes del ensayo, pasados 145 min
se administra el clorhidrato de donepezilo (1 mg/kg administrado
por vía oral) y 5 min más tarde se administra la escopolamina
(0,06 mg/kg).
(0,06 mg/kg).
La escopolamina induce una sustracción
significativa dependiente del retardo en el porcentaje de respuestas
correctas y una reducción significativa del total de respuestas
correctas colapsadas a lo largo de los intervalos de retardo. En el
ensayo anterior, la combinación de inhibidor de la AChE y
antagonista del mGluR2 producen una inversión del déficit de
escopolamina.
Claims (13)
1. Uso de un inhibidor de la AChE y un
antagonista del mGluR2 para la fabricación de un medicamento
destinado a prevenir o tratar un trastorno neurológico agudo y/o
crónico.
2. Uso de un inhibidor de la AChE y un derivado
de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
para la fabricación de un medicamento destinado a prevenir o tratar
un trastorno neurológico agudo y/o crónico.
3. Uso de un inhibidor de la AChE y un compuesto
de la fórmula I
en la
que
- X
- es un enlace sencillo o un grupo etinodiilo;
- Y
- es -CH= o =N-;
- R^{1}
- en el caso de que X sea un enlace sencillo, es hidrógeno, ciano, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), pirrol-1-ilo o fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}); o
- R^{1}
- en el caso de que X sea un grupo etinodiilo, es fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) y fluor-alquilo (C_{1}-C_{7});
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{7}), alcoxi (C_{1}-C_{7}), halógeno, -NR'R'', pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}) o (alcoxi C_{1}-C_{7})-(etoxi)_{m}; en el que m es el número 1, 2, 3 ó 4; R' y R'' con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{7}) o cicloalquilo (C_{3}-C_{7}); y
- R^{3}
- es un heterociclo aromático de seis eslabones que contiene de 1 a 3 átomos de nitrógeno o un N-óxido de piridina, dichos anillos están sin sustituir o sustituidos por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, fluor-alquilo (C_{1}-C_{7}), fluor-alcoxi (C_{1}-C_{7}), ciano, amino, (alquil C_{1}-C_{7})-amino, di(alquil C_{1}-C_{7})-amino, (alcoxi C_{1}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{7})-amino, (hidroxi C_{1}-C_{7})-(alquil C_{1}-C_{7})-amino, -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), (alquil C_{1}-C_{7})-tio, cicloalquilo (C_{3}-C_{7}) y alquilo (C_{1}-C_{7}), que está opcionalmente sustituido por flúor, -NR'R'', hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{7}), pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo, ciano o carbamoiloxi, en los que n es el número 0, 1, 2, 3 ó 4; y R' y R'' tienen los significados definidos anteriormente;
o una sal de adición
farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un
medicamento destinado a prevenir o tratar un trastorno neurológico
agudo y/o
crónico.
4. El uso de reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el
que el inhibidor de la AChE es el donepezilo, la rivastigmina, el
metrifonato, la galantamina, la fisostigmina, la tacrina, la
fordina, la fenserina, la citicolina o la ganstigmina.
5. El uso de reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el
que el trastorno neurológico agudo y/o crónico es la enfermedad de
Alzheimer o un desequilibrio cognitivo leve.
6. El uso según las reivindicaciones 1, 2 ó 3,
en el que el inhibidor de la AChE y el antagonista del mGluR2, el
derivado de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
o el compuesto de la fórmula I según la reivindicación 3 se
administran de forma separada, sucesiva o simultánea.
7. El uso de la reivindicación 3, en el que el
compuesto de la fórmula I se elige entre
7-dimetilamino-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-dimetilamino-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-(3-piridin-3-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-7-metil-4-(3-piridin-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-cloro-4-(3-piridin-4-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7,8-dicloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-(2-fluor-fenil)-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-metil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
8-fluor-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-metil-7-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7-cloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
7,8-dicloro-4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-(2,2,2trifluor-etoxi)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-
ona
ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etoxi-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-etil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(6-ciclopropil-piridin-3-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etoxi-4-(3-piridin-3-il-fenil)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetoxi-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-ciclopropilmetoxi-4-[3(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-etil-4-[3-(2-metil-piridin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-fenil]-7-etil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo-[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-etil-6-metil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[3-(2-hidroximetil-piridin-4-il)-fenil]-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona
4-[2,3']bipiridinil-4-il-7-metil-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
7-metil-4-(2'-metil[2,4']bipiridinil-4-il)-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
y
4-[3-(6-metil-pirimidin-4-il)-fenil]-8-trifluormetil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
8. Una composición que contiene un inhibidor de
la AChE y un antagonista del mGluR2.
9. Una composición que contiene un inhibidor de
la AChE y un derivado de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
10. Una composición que contiene un inhibidor de
la AChE y un compuesto de la fórmula I según la reivindicación
3.
11. Un kit que contiene:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un antagonista del
mGluR2; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una segunda forma unitaria de dosificación; y
un contenedor para dichas primera y segunda
formas unitarias de dosificación.
12. Un kit, que comprende:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un derivado de la
dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable en
una segunda forma unitaria de dosificación; y
un contenedor para dichas primera y segunda
formas unitarias de dosificación.
13. Un kit, que comprende:
un primer compuesto, que es un inhibidor de la
AChE; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una primera forma unitaria de dosificación;
un segundo compuesto, que es un compuesto de la
fórmula I según la reivindicación 3, o un isómero, o una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto, isómero o
profármaco; y un excipiente, vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable en una segunda forma unitaria de dosificación;
y un contenedor para dichas primera y segunda
formas unitarias de dosificación, las cantidades de dichos
compuestos primero y segundo producen un efecto terapéutico
ampliado, tal como se ha descrito anteriormente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03016968 | 2003-07-25 | ||
| EP03016968 | 2003-07-25 |
Publications (1)
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