TW202144342A - 芳甲醯胺類化合物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及芳甲醯胺類化合物及其製備方法和醫藥用途。特別地，本發明涉及通式(I)所示的化合物、其製備方法及含有該化合物的醫藥組成物，及其作為P2X3受體拮抗劑的用途，該化合物及含有該化合物的醫藥組成物可以用於治療和/或預防與P2X3活性相關的疾病，例如慢性咳嗽、疼痛、子宮內膜異位、膀胱過度活動症等。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

芳甲醯胺類化合物及其製備方法和醫藥用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及一種芳甲醯胺類化合物、其製備方法及含有其的醫藥組成物，以及其作為P2X3受體拮抗劑在治療和/或預防與P2X3活性相關的疾病中的用途。
ATP在病理環境中水平升高，表明其在許多疾病的發病機制中扮演重要角色。特別地，ATP可驅動和調節各種感覺行為和相關反應。當機體受到刺激(紫外線和化學損傷等)或處於病理學狀態(哮喘、膀胱疼痛綜合症等)時，ATP對感覺影響更大。
許多細胞表面受體(嘌呤能受體)參與介導ATP的感覺信號功能，其中，P2X3是介導ATP的感覺效應的主要受體。P2X3受體是ATP門控陽離子通道，屬於P2X受體家族成員，P2X受體家族還包括P2X1、P2X2、P2X4、P2X5、P2X6、P2X7。P2X3在體內以同源三聚體P2X3或異三聚體P2X2/3的形式發揮作用(NeuroReport,10,1107-1111)。
P2X3和P2X2/3主要表達於背根神經節(DRG)和顱感覺神經節內的中小直徑C-和A δ-纖維感覺神經元，以及皮膚、關節和內臟等組織的感受野中的周圍神經末梢。
P2X3受體是嘌呤類受體家族中的一員，是非選擇性的配體門控離子通道，ATP將其激活後，允許Na+、K+、Ca2+通過，尤以Ca2+的通透性最為明顯，在傷害性信息的產生、傳遞中起著重要的作用。當機體受到傷害或神經損傷後釋放大量ATP，激活突觸前膜P2X3受體，引起大量Ca2+內流，細胞內鈣濃度增加激活蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)，使得PKA、PKC磷酸化，同時促進了谷胺酸釋放，進一步激活NMDA受體，導致興奮性突觸後電流的產生，引起中樞敏感化。
多種動物模型研究顯示P2X3受體在傷害感受過程中具有重要作用。例如，P2X3受體剔除顯著減輕疼痛反應。P2X3受體拮抗劑在疼痛和炎性疼痛的多種模型中具有抗傷害作用。除在傷害感受和急慢性疼痛中的突出作用外，P2X3受體還被證明參與泌尿生殖系統、胃腸道和呼吸系統疾病的病理過程，特別是膀胱過度活動症和慢性咳嗽。因此，P2X3受體在包括疼痛、泌尿生殖系統疾病、胃腸道疾病和呼吸系統疾病在內的多種疾病的病理機制中扮演重要角色，是治療這些疾病的理想靶點。
P2X3亞基不僅形成同源三聚體，還形成具有P2X2亞基的異源三聚體。P2X3亞基和P2X2亞基也在舌頭的神經纖維上表達，含有P2X3和/或P2X2亞基的受體參與味覺傳遞(苦味、甜味、鹹味、鮮味和酸味)。研究表明，P2X3同三聚體主要參與介導傷害感受，而P2X2/X3異三聚體主要參與味覺感受。缺乏P2X2和P2X3亞基的剔除動物表現出降低的味覺和甚至味覺喪失，而P2X3亞單位剔除表現出表型的溫和或無變化(J.Physiol.2015,593,1113-1125)。
目前，在P2X3受體拮抗劑領域研究最快的是Merck和Afferent公司研發的化合物Gefapixant(AF-219)(PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA,115(19),4939-4944.)，該化合物是P2X3和P2X2/X3非選擇性拮抗劑，在針對慢性咳嗽的臨床II期研究中表現出顯著療效，但也表現出味覺干擾的副作用。這種副作用主要歸因於P2X2/3異三聚體阻斷。因此，持續地需要新型或改進的P2X3拮抗劑，以用於開發新的、更有效的藥物來治療慢性咳嗽或其它與P2X3相關的疾病。
本發明入經過潛心研究，設計合成了一系列取代的芳甲醯胺類化合物，並對其進行了P2X3活性的篩選，研究結果顯示該類化合物具有突出的P2X3拮抗活性，並且可以被開發為治療和/或預防與P2X3活性相關的疾病的藥物。
因此，本發明的目的為提供一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 110118850-A0202-12-0003-4
其中，
W1、W2、W3各自獨立地選自CR6或N；
A1、A2、A3、A4、A5各自獨立地選自C、N、O或S；
R1選自-NRaRb、-NRaS(O)mRb、-NRaS(O)mNRaRb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb、-(CRaRb)Rb；
每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R3選自芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
L選自-C(R4R5)-；
R4和R5各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基；其中該烷基和烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
R6選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2；
n為0至3的整數。
在本發明一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
Figure 110118850-A0202-12-0005-5
其中，A1、A2、A3、A4、A5、R1、R2、R3、L、n如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
基團
Figure 110118850-A0202-12-0006-6
選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、三唑基或四唑基，較佳吡唑基、噻唑基、噁唑基或1,3,4-噁二唑基，更佳噻唑基；
該
Figure 110118850-A0202-12-0006-7
被n個R2所取代；
R2和n如通式(I)所定義。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，R3為C6-C10芳基或5至10員雜芳基，較佳苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，更佳嘧啶基，該芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-NRaRb、-NRaS(O)mRb、-NRaS(O)mNRaRb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb、-(CRaRb)Rb，較佳-NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、 -NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-P(O)RaRb；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5至8員雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0、1或2。
在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-NRaRb；
Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
Rb選自氫或C1-C6烷基。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-NRaRb；
Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成5至8員雜環基，較佳四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或8員螺雜環基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-S(O)Ra或-SO2Ra；
Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-S(O)2NRaRb；
Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
Rb選自氫或C1-C6烷基；
或者，Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成5至8員雜環基，較佳四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或8員螺雜環基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-ORa；
Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明的另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R1選自-P(O)RaRb；
Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
Rb選自氫或C1-C6烷基；
或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5至8員雜環基，特別是磷雜環戊基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
R2選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、5至7員雜環基；較佳C1-C6烷基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在本發明另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
L選自-C(R4R5)-；
R4和R5各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 110118850-A0202-12-0010-8
Figure 110118850-A0202-12-0011-9
Figure 110118850-A0202-12-0012-10
Figure 110118850-A0202-12-0013-11
其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 110118850-A0202-12-0013-12
在縮合劑存在下，將化合物Ig與Ih在鹼性條件下進行縮合反應得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU；
其中，W1、W2、W3、A1、A2、A3、A4、A5、R1、R2、R3、L、n如通式(I)所定義。
本發明另一方面提供一種醫藥組成物，其含有根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，在製備P2X3拮抗劑中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，在製備預防和/或治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作P2X3拮抗劑的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作藥物的用途，該藥物用於預防和/或治療與P2X3活性相關的疾病。
本發明進一步提供一種預防和/或治療與P2X3活性相關的疾病的方法，其包括向有需要的受試者施用預防或治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、其前藥或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物。
在本發明的一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的與P2X3活性相關的疾病可以為：呼吸系統疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，支氣管痙攣，肺纖維化，急性咳嗽，慢性咳嗽，包括慢性特發性和慢性難治性咳嗽，泌尿生殖系統，胃腸道，呼吸和疼痛相關疾病，婦科疾病包括痛經(原發性和繼發性痛經)，性交困難，排尿困難或睾丸炎，子宮內膜異位症和子宮腺肌症，子宮內膜異位症相關疼痛，子宮內膜異位症相關症狀，盆腔超敏反應，泌尿道疾病狀態與膀胱出口梗阻有關，尿失禁症狀，如膀胱容量減少，排尿頻率增加，急迫性尿失禁，壓力性尿失禁或膀胱過度反應，良性前列腺肥大，前列腺增生，前列腺炎，逼尿肌反射亢進，膀胱過度活動症和與膀胱過度活動症有關的症狀，其中該症狀尤其是尿頻，夜尿，尿急或急迫性尿失禁，盆腔超敏反應；尿道炎，前列腺炎，前列腺痛，膀胱炎，特別是間質性膀胱炎，特發性膀胱過敏症，癲癇，部分和全身性癲癇發作，胃腸道疾病包括腸易激綜合症(IBS)，炎性腸病(IBD)，膽絞痛和其他膽道疾病，腎絞痛，腹瀉佔優 勢的IBS，胃食管反流，胃腸道擴張，克羅恩病，神經退行性疾病，如阿爾茨海默病，多發性硬化症，帕金森病，腦缺血和創傷性腦損傷，心肌梗塞，脂質紊亂，與疼痛相關的疾病或病症選自痛覺過敏，異常性疼痛，功能性腸病，痛風，關節炎(如骨關節炎，類風濕性關節炎和僵直性脊柱炎)，灼口綜合症，燒傷，偏頭痛或叢集性頭痛，神經損傷，創傷後損傷(包括骨折和運動損傷)，神經炎，神經痛，中毒，缺血性損傷，間質性膀胱炎，癌症，三叉神經痛，小纖維神經病變，糖尿病神經病變，慢性關節炎和相關神經病，HIV和HIV治療引起的神經病，瘙癢症，傷口癒合受損和骨骼疾病如關節退化等。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與酸生成藥學上可接受的酸式加成鹽。該酸包括無機酸和有機酸，特別較佳鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、富馬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
按照本發明所屬領域的常規方法，本發明通式(I)所示的化合物可以與鹼生成藥學上可接受的鹼式加成鹽。該鹼包括無機鹼和有機鹼，可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇等，可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉等。
此外，本發明還包括本發明通式(I)所示的化合物的前藥。本發明所述的前藥是通式(I)所示的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如藉由代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物， 此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑。適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑 配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
本領域技術人員熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療與P2X3活性相關的疾病的藥物聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用 螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0021-13
 術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包 括：
Figure 110118850-A0202-12-0021-14
和
Figure 110118850-A0202-12-0021-15
。
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0021-16
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳 為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0022-17
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0023-18
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0023-19
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0024-20
和
Figure 110118850-A0202-12-0024-21
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0024-22
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑 基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110118850-A0202-12-0025-23
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“磺酸基”指-S(O)2OH。
術語“磺酸酯基”指-S(O)2O(烷基)或-S(O)2O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“磺醯基”指-S(O)2R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“胺基醯基”指-C(O)-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
術語“胺基磺醯基”或“磺醯胺基”指-S(O)2-NRR’，其中R、R’各自獨立地為氫、烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文該化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
本發明化合物的合成方法
為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案。
本發明通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽可藉由以下方案製備，具體製備方法如下。
(1)方案1：當R1為-NRaRb時，按照方案1的方法，由化合物Ia作為起始原料，得到通式(I)化合物。
Figure 110118850-A0202-12-0028-25
方案1
方案1的合成：
步驟1：將化合物Ia在酸性條件和還原劑存在下與Ra(O)反應得到化合物Ib，其中，酸性試劑較佳乙酸，還原劑較佳氰基硼氫化鈉；
步驟2：在鹼性條件下，將化合物Ib與RbI反應得到化合物Ic，其中，鹼性試劑較佳NaH；
步驟3：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Ic與雙聯硼酸頻哪醇酯反應得到化合物Id，其中，高溫條件較佳100℃，鹼性試劑較佳乙酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2催化劑；
步驟4：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Id與化合物Ie反應得到化合物If，其中，高溫條件較佳90℃，鹼性試劑較佳碳酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2催化劑；
步驟5：在鹼性條件下，將化合物If水解得到化合物Ig，其中，鹼性試劑較佳氫氧化鋰；
步驟6：在縮合劑存在下，將化合物Ig與Ih在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU。
(2)方案2：當R1為-SO2Ra時，按照方案2的方法，由化合物Ii作為起始原料，得到通式(I)化合物。
Figure 110118850-A0202-12-0029-26
方案2
方案2的合成：
步驟1：將化合物Ii在高溫、鹼性和催化劑存在下與(4-甲氧基苯基)甲硫醇反應得到化合物Ij，其中，高溫條件較佳100℃，鹼性試劑較佳DIPEA，催化劑較佳Pd2(dba)3和Xantphos；
步驟2：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Ij與雙聯硼酸頻哪醇酯反應得到化合物Ik，其中，高溫條件較佳100℃，鹼性試劑較佳乙酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2；
步驟3：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Ik與化合物Ie反應得到化合物Il，其中，高溫條件較佳90℃，鹼性試劑較佳碳酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2；
步驟4：在低溫和氧化劑存在下，將化合物Il反應得到化合物Im，其中，低溫條件較佳-15℃，氧化劑較佳1,3-二氯-5,5-二甲基海因(DCDMH)；
步驟5：在鹼性條件下，將化合物Im與HRa反應得到化合物In，其中，鹼性試劑較佳碳酸鈉；
步驟6：在鹼性條件下，將化合物In水解得到化合物Io，其中，鹼性試劑較佳氫氧化鋰；
步驟7：在縮合劑存在下，將化合物Io與Ih在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU。
(3)方案3：當R1為-S(O)2NRaRb時，按照方案3的方法，由化合物Im作為起始原料，得到通式(I)化合物。
Figure 110118850-A0202-12-0030-27
方案3
方案3的合成：
步驟1：在鹼性條件下，將化合物Im與HNRaRb反應得到化合物Ip，其中，鹼性試劑較佳碳酸鈉；
步驟2：在鹼性條件下，將化合物Ip水解得到化合物Iq，其中，鹼性試劑較佳氫氧化鋰；
步驟3：在縮合劑存在下，將化合物Iq與Ih在鹼性條件下進行縮合反應，得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU。
(4)方案4：當R1為-P(O)RaRb時，按照方案4的方法，由化合物Ir作為起始原料，得到通式(I)化合物。
Figure 110118850-A0202-12-0031-28
方案4
方案4的合成：
步驟1：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Ir與HP(O)RaRb反應得到化合物Is，其中，高溫條件較佳65℃，鹼性試劑較佳磷酸鉀，催化劑較佳Pd(OAc)2和Xantphos；
步驟2：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物Is與雙聯硼酸頻哪醇酯反應得到化合物It，其中，高溫條件較佳100℃，鹼性試劑較佳乙酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2；
步驟3：在高溫、鹼性和催化劑存在下，將化合物It與Ie反應得到化合物Iu，其中，高溫條件較佳90℃，鹼性試劑較佳碳酸鉀，催化劑較佳Pd(dppf)Cl2；
步驟4：在鹼性條件下，將化合物Iu水解得到化合物Iv，其中，鹼性試劑較佳氫氧化鋰；
步驟5：在縮合劑存在下，將化合物Iv與Ih在鹼性條件下發生縮合反應，得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU。
其中，W1、W2、W3、A1、A2、A3、A4、A5、R1、R2、R3、L如通式(I)所定義。
以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
MS的測定用1100 Series LC/MSD Trap(ESI)質譜儀(生產商：Agilent)。
GC-MS測定使用GCMS-QP2010 SE。
製備液相使用lc3000高效液相色譜儀以及lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。色譜管柱為Daisogel C18 10μm 60A(20mm×250mm)。
HPLC的測定使用島津LC-20AD高壓液相色譜儀(Agilent TC-C18 250×4.6mm 5μm色譜管柱)和島津LC-2010AHT高壓液相色譜儀(Phenomenex C18 250×4.6mm 5μm色譜管柱)。
薄層層析矽膠板使用青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
管柱層析一般使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京耦合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、伊諾凱、南京藥石、安耐吉化學等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
微波反應使用CEM Discover SP型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：正己烷和乙酸乙酯體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，D：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷體系，C：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與本領域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
實施例
實施例1：(R)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(1)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0034-29
Figure 110118850-A0202-12-0034-31
步驟1：3-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯甲酸甲酯(1b)的合成
將3-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(2.00g，8.69mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(1.25g，17.38mmol)、乙酸(1.58g，26.07mmol)、無水乙醇(30mL)加入反應瓶中，升溫至60℃攪拌5小時，然後加入氰基硼氫化鈉(1.58g，26.07mmol)，於60℃繼續攪拌14小時。反應結束後，將反應液過濾，向濾液中加入飽和碳酸氫鈉溶液調pH至8-9，再加入50mL二氯甲烷和50mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到2.34g淺黃色固體狀標題產物，收率93%。
步驟2：3-溴-5-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(1c)的合成
將3-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基胺基)苯甲酸甲酯(2.34g，8.18mmol)、DMF(30ml)加入反應瓶中，再緩慢加入NaH(0.78g，32.72mmol)，室溫攪拌1小時，然後加入碘甲烷(2.32g，16.36mmol)，繼續室溫 反應14小時。反應結束後，向反應液中滴加10mL水淬滅。將反應液減壓濃縮，加入60mL二氯甲烷和60mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到1.30g白色固體狀標題產物，收率53%。
步驟3：3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1d)的合成
將3-溴-5-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.15g，32.72mmol)、BPD(雙聯硼酸頻那醇酯)(1.46g，5.75mmol)、乙酸鉀(0.75g，7.66mmol)、1,4-二噁烷(25ml)、Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)加入反應瓶中，氮氣保護下，升溫至100℃攪拌20小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，殘餘物用50mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到0.96g白色固體狀標題產物，收率63%。
步驟4：3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1e)的合成
將3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(0.96g，2.76mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(0.59g，3.32mmol)、碳酸鉀(0.92g，6.65mmol)、水(5mL)、四氫呋喃(25mL)、Pd(dppf)Cl2(0.30g，0.86mmol)加入反應瓶中，氮氣保護下，升溫至90℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，殘餘物用50mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減 壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=5：1)純化，得到0.8g淺綠色液體狀標題產物，收率90%。
步驟5：3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(1f)的合成
將3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.70g，2.20mmol)、1N氫氧化鋰溶液(10mL)、四氫呋喃(20mL)、甲醇(20mL)加入反應瓶中，室溫攪拌14小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，加入1N鹽酸溶液調pH至3-4，加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得到0.16g黃色固體狀標題產物，收率24%。
步驟6：(R)-3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(化合物1)的合成
將3-(甲基(氧雜環丁烷-3-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(80mg，0.26mmol)、(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(根據文獻WO2010111059製備)(66mg，0.29mmol)、DIPEA(二異丙基乙基胺)(136mg，1.05mmol)、HATU(2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽)(140g，0.37mmol)、DMF(10mL)加入反應瓶中，室溫攪拌2小時。反應結束後，加入30mL乙酸乙酯和30mL水萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備液相色譜製備純化(色譜管柱：Hedea ODS-2 C18，300mm*250mm，10μm；沖提劑：乙腈/水=0%-100%)，得到55mg黃色固體狀標題產物，收率44%。
LC-MS：m/z 478.41[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.11(m,3 H),1.61(m,3 H),2.99(m,3 H),4.63(m,2 H),4.82(m,2 H),4.87(m,1 H),5.29(m,1 H),7.23(m,2 H),7.62(m,1 H),7.70(m,1 H),9.10(m,3 H)。
實施例2：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(2)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0037-32
Figure 110118850-A0202-12-0037-33
步驟1：3-溴-5-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(2b)的合成
將3,5-二溴苯甲酸甲酯(5.0g,17.0mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(2.09g,13.6mmol)、Pd2(dba)3(1.95g,3.4mmol)、Xantphos(4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽)(1.95g,3.4mmol)、二噁烷(50mL)、DIPEA(4.4 g,34mmol)加到反應瓶中，氮氣保護下，於100℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到4.16g黃色油狀物的標題產物，收率：66.8%。
步驟2：3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2c)的合成
將3-溴-5-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(4.16g,11.4mmol)、BPD(4.33g,17.0mmol)、乙酸鉀(2.23g,22.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.42g,0.57mmol)、DMF(40mL)加到反應瓶中，於110℃攪拌3小時。反應結束後，將反應液過濾，濾液濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到5.2g黃色油狀物的標題產物，收率：110%。
步驟3：3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(2d)的合成
將3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(5.2g,12.47mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(2.66g,14.96mmol)、碳酸鉀(4.13g,29.93mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.37g,1.87mmol)、THF(200mL)、水(30mL)加到反應瓶中，氮氣保護下，於90℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液過濾，向濾液中加入100mL乙酸乙酯和100mL水萃取。有機相用水洗滌一次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到2.6g黃色油狀物的標題產物，收率：54.1%。
步驟4：3-(氯磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(2e)的合成
將3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(2.4g,6.2mmol)、乙腈(80mL)、水(2mL)、乙酸(1mL)加到反應瓶中，冷卻至-15℃，將DCDMH(1,3-二氯-5,5-二甲基海因)(1.7g,8.7mmol)加到反應瓶中，於-15℃攪拌4小時。反應結束後，向反應液中加入80mL二氯甲烷和80mL水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌一次，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=1：1)純化，得到1.46g白色固體狀的標題產物，收率：70.8%。
步驟5：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯甲酸甲酯(2f)的合成
將3-(氯磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(1.3g,3.92mmol)、THF(20mL)、水(20mL)、碳酸鈉(1.25g,11.78mmol)、四氫吡咯(0.84g,11.78mmol)加到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。反應結束後，將反應液過濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥濾餅，得到1.4g白色固體狀的標題產物，收率：97.4%。
步驟6：3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯甲酸(2g)的合成
將3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯甲酸甲酯(1.4g,3.8mmol)、THF(20mL)、甲醇(20mL)、1N氫氧化鋰(20mL)加到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。反應結束後，將反應液用1N鹽酸調pH至3-4，過 濾，濾餅用水洗滌兩次，乾燥濾餅，得到1.3g白色固體狀的標題產物，收率：96.5%。
步驟7：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(化合物2)的合成
將3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基磺醯基)苯甲酸(140mg,0.40mmol)、DMF(10mL)、HATU(213mg,0.56mmol)、DIPEA(206mg,1.60mmol)、(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(100mg,0.44mmol)加到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。反應結束後，將反應液倒入100mL冰水中，攪拌10分鐘，過濾，濾餅藉由製備液相色譜法(色譜管柱：Hedea ODS-2 C18，300mm*250mm，10μm；沖提劑：0%-100%乙腈：水溶液)純化，得到107mg白色固體的標題產物，收率：51.2%。
LC-MS：m/z 526.29[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 1.67(m,8 H),2.55(m,3 H),3.19(m,3 H),5.31(m,1 H),7.74(m,1 H),8.33(m,2 H),8.60(m,1 H),9.16(s,2 H),9.50(m,1 H)。
實施例3：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-胺磺醯基-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(3)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0040-34
與實施例2的製備方法相同，除了用氨水替代四氫吡咯，製得標題化合物3。
LC-MS：m/z 472.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.63(m,3 H),2.50(s,3 H),5.34(m,1 H),7.60(m,2 H),7.73(s,1 H),8.35(s,1 H),8.46(s,1 H),8.53(s,1 H),9.14(s,2 H),9.47(m,1 H)。
實施例4：(R)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(4)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0041-35
與實施例2的製備方法相同，除了用N-甲基哌嗪替代四氫吡咯，製得標題化合物4。
LC-MS：m/z 555.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.73(m,3 H),2.12(m,3 H),2.36(m,4 H),2.49(m,3 H),2.06(m,4 H),5.92(m,1 H),7.74(m,1 H),8.22(m,2 H),8.01(m,1 H),8.14(s,2 H),9.04(m,1 H)。
實施例5：(R)-3-(N-環丙基胺磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(5)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0042-36
與實施例2的製備方法相同，除了用環丙胺替代四氫吡咯，製得標題化合物5。
LC-MS：m/z 512.4[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 0.40(m,2 H),0.50(m,2 H),1.63(m,3 H),2.21(m,1 H),2.55(s,3 H),5.34(m,1 H),7.74(m,1 H),8.18(s,1 H),8.34(s,1 H),8.43(s,1 H),8.58(s,1 H),9.15(s,2 H),9.49(m,1 H)。
實施例6：(R)-3-(二甲基膦醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(6)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0042-37
Figure 110118850-A0202-12-0042-38
步驟1：3-溴-5-(二甲基膦醯基)苯甲酸甲酯(6b)的合成
將3-溴-5-碘苯甲酸甲酯(6a)(2.00g，5.87mmol)、二甲基氧膦(0.69g，8.80mmol)、磷酸鉀(1.50g，7.04mmol)、1,4-二噁烷(15 mL)、Xantphos(0.2g，0.35mmol)、Pd(OAc)2(65mg，0.29mmol)加入反應瓶中，氮氣保護下，升溫至65℃攪拌2小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=20：1)純化，得到0.8g橙黃色固體狀標題產物，收率47%。
步驟2：3-(二甲基膦醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(6c)的合成
將3-溴-5-(二甲基膦醯基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.72mmol)、BPD(0.87g，3.44mmol)、乙酸鉀(0.5g，5.16mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、Pd(dppf)Cl2(63mg，0.086mmol)加入反應瓶中，氮氣保護下，升溫至100℃攪拌16小時。反應結束後過濾，將濾液減壓濃縮，得到1.3g黑色固體狀粗品的標題產物，直接用於下一步。
步驟3：3-(二甲基膦醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(6d)的合成
將3-(二甲基膦醯基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(1.3g，3.8mmol)、2-溴-5-甲基噻唑(0.18g，1.02mmol)、1N碳酸鉀溶液(5mL)、四氫呋喃(20mL)、Pd(dppf)Cl2(75mg，0.1mmol)加入反應瓶中，氮氣保護下，升溫至80℃攪拌14小時。反應結束後，將反應液減壓濃縮，向殘餘物中加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：二氯甲烷：甲醇=2：1)純化，得到0.30g黑色液體狀標題產物，收率25%。
步驟4：3-(二甲基膦醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(6e)的合成
將3-(二甲基膦醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.81mmol)、1N氫氧化鋰溶液(3mL)、四氫呋喃(5mL)、甲醇(5mL)依次加入反應瓶中，室溫攪拌1小時。反應結束後，向反應液中加入1N鹽酸溶液調pH至3-4，過濾。將濾餅用20mL水洗滌，乾燥，得到80mg黃色固體狀標題產物，收率34%。
步驟5：(R)-3-(二甲基膦醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(化合物6)的合成
將3-(二甲基膦醯基)-5-(-甲基噻唑-2-基)苯甲酸(70mg，0.24mmol)、(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(60mg，0.26mmol)、DIPEA(0.12g，0.96mmol)、HATU(0.13g，0.34mmol)、DMF(10mL)加入反應瓶中，於室溫攪拌1小時。反應結束後，向反應液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備液相色譜法(色譜管柱：Hedea ODS-2 C18，300mm*250mm，10μm；沖提劑：乙腈/水=0%-100%)純化，得到39mg白色固體標題產物，收率35%。
LC-MS：m/z 469.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.63(m,3 H),1.74(m,6 H),2.51(s,3 H),5.34(m,1 H),7.70(s,1 H),8.28(m,1 H),8.36(m,1 H),8.47(s,1 H),9.14(s,2 H),9.34(m,1 H)。
實施例7：(R)-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(7)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0045-39
Figure 110118850-A0202-12-0045-40
步驟1：(R)-3-(甲基(哌啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(化合物7)的合成
(R)-4-((3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲基第三丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(7a)的製備：
與實施例1的製備方法相同，除了用N-第三丁氧羰基-4-哌啶酮替代氧雜環丁烷-3-酮，製得中間體7a。
將(R)-4-((3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-((1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)胺基甲醯基)苯基)胺基甲基第三丁基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(400mg，0.66mmol)、2M二噁烷鹽酸溶液(20mL)加入反應瓶中，於室溫攪拌3小時。反應結束後，向反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液調pH值至8-9，過濾，濾餅藉由製備液相色譜法(色譜管柱：Hedea ODS-2 C18，300mm*250mm，10μm；沖提劑：乙腈/水=0%-100%)純化，得到135mg白色固體標題產物，收率40%。
LC-MS：m/z 505.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.62(m,3 H),1.68(m,2 H),1.83(m,2 H),2.50(s,3 H),2.82(s,3 H),2.88(m,2 H),3.20(m,2 H),2.97(m,1 H),5.28(m,1 H),7.33(m,2 H),7.61(m,2 H),9.12(s,2 H),9.17(s,1 H)。
實施例8：(R)-3-(甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(8)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0046-41
與實施例1的製備方法相同，除了用N-甲基-4-哌啶酮替代氧雜環丁烷-3-酮，製得標題化合物8。
LC-MS：m/z 519.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.62(m,3 H),1.68(m,2 H),1.80(m,2 H),2.17(m,2 H),2.24(s,3 H),2.50(s,3 H),2.82(s,3 H),2.94(m,2 H),3.70(m,1 H),5.28(m,1 H),7.28(m,1 H),7.38(m,1 H),7.60(m,2 H),9.12(m,3 H)。
實施例9：(R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(9)的製備
Figure 110118850-A0202-12-0046-42
Figure 110118850-A0202-12-0047-43
步驟1：3-羥基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(9b)的合成
將3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(5.58g,24mmol)、3-甲基-1H-吡唑(2.98g,36mmol)、K2CO3(6.62g,48mmol)、DMSO(60mL)、CuI(2.28g,12mmol)、L-脯胺酸(2.76g,24mmol)加到反應瓶中，於120℃攪拌16小時。反應結束後，將反應液用1N鹽酸調pH至4-5，並加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取。有機相用水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析色譜法(沖提劑：石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化，得到0.64g黃色固體狀的標題產物，收率：10.7%。
步驟2：3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯(9c)的合成
將3-羥基-5-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.64g,2.7mmol)、氧雜環丁烷-3-基4-甲基苯磺酸酯(0.94g,4.1mmol)、碳酸銫(1.34g,4.1mmol)、DMF(10mL)加到反應瓶中，於110℃攪拌16小時。反應結束後，向反應液中加入50mL乙酸乙酯和50mL水萃取。有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到0.5g黃色油狀物的標題產物，收率：62.9%。
步驟3：3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸(9d)的合成
將3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸甲酯(0.5g,1.9mmol)、THF(6mL)、甲醇(6mL)、1N氫氧化鋰(6mL)加到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。反應結束後，將反應液用1N鹽酸調pH至3-4，加入20mL水和20mL乙酸乙酯萃取。有機相用水、飽和食鹽水依次洗滌一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到0.4g黃色油狀物的標題產物，收率：75.1%。
步驟4：(R)-3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺(化合物9)的合成
將3-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯甲酸(220mg,0.80mmol)、DMF(10mL)、HATU(426mg,1.12mmol)、DIPEA(413mg,3.20mmol)、(R)-1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙-1-胺(201mg,0.88mmol)加到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。反應結束後，向反應液中加入20mL乙酸乙酯和20mL水萃取，有機相用水洗滌兩次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備液相色譜法(色譜管柱：Hedea ODS-2 C18，300mm*250mm，10μm；沖提劑：0%-100%乙腈：水溶液)純化，得到99mg白色固體的標題產物，收率：27.6%。
LC-MS：m/z 448.16[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ1.61(m,3 H),2.28(m,3 H),4.57(m,2 H),4.96(m,2 H),5.28(m,1 H),5.45(m,1 H),6.36(m,1 H),7.14(m,1 H),7.35(m,1 H),7.90(s,1 H),8.46(s,1 H),9.10(m,3 H)。
實施例10：(R)-3-(((4,4-二氟哌啶-1-基)磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺的製備
Figure 110118850-A0202-12-0049-44
與實施例2的製備方法相同，除了用4,4-二氟哌啶替代四氫吡咯，製得標題化合物10。
LC-MS：m/z 576.35[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.64(d,J=7.2Hz,3 H),2.09(s,4 H),2.55(s,3 H),3.17(s,4 H),5.35-5.30(m,1 H),7.74(s,1 H),8.30-8.27(m,2 H),8.62(s,1 H),9.15(s,2 H),9.47(d,J=6.6Hz,1 H)。
實施例11：(R)-3-((6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛基-2-基)磺醯基)-5-(5-甲基噻唑-2-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基苯甲醯胺的製備
Figure 110118850-A0202-12-0049-45
與實施例2的製備方法相同，除了用6-氧雜-2-氮雜螺[3.4]辛烷替代四氫吡咯，製得標題化合物11。
LC-MS：m/z 568.41[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65(d,J=7.1Hz,3 H),1.87-1.84(m,2 H),2.55(s,3 H),3.49(s,2 H),3.58-3.54(m,2 H),3.81-3.78(m,4 H),5.40(s,1 H),7.75(s,1 H),8.35-8.33(m,2 H),8.56(s,1 H),9.15(s,2 H),9.52(d,J=6.9Hz,1 H)。
實施例12：(R)-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5-(1-氧化膦基-1-基)-N-(1-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)乙基)苯甲醯胺的製備
Figure 110118850-A0202-12-0050-46
Figure 110118850-A0202-12-0050-47
步驟1：1-環丁基氧化膦(12b)的合成：
於室溫，在氮氣氛下將鎂屑(10.0g,417mmol)加入四氫呋喃(400mL)中，室溫攪拌半小時，然後向其中滴加1,4-二溴丁烷(43.0g,201mmol)，控制反應溫度低於30℃，滴加完後室溫攪拌1.5小時。然後向其中滴加膦酸二乙酯(13.9g，100mmol)，控制反應溫度低於30℃，滴加完後室溫反應16小時。反應結束後，用20%碳酸鉀水溶液(300mL)淬滅，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物藉由減壓蒸餾得到無色油狀物的標題化合物530mg，收率：5.10%。
GC-MS：m/z 104.0[M]。
其餘步驟與實施例6的製備方法相同，除了用1-環丁基氧化膦(12b)替代二甲基氧膦，製得標題化合物12。
LC-MS：m/z 494.62[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.77(d,3 H),2.18-2.04(m,8 H),2.59(s,3 H),5.40(s,1 H),7.60(s,1 H),8.28-8.18(m,2 H),8.67(s,1 H),9.05(s,2 H)。
本發明化合物的生物學評價
測試例1：本發明化合物對人P2X3受體抑制活性的評價
採用螢光成像讀板儀法(Fluorescence Image Plate Reader，FLIPR，Molecular Devices，0296)監測細胞內鈣水平變化以評價本發明化合物對人P2X3受體抑制活性。
實驗過程：復蘇HEK293-pCMV6-P2X3細胞株(Pharmaron，Clone #34)，將其接種於完全培養基(DMEM，高葡萄糖(high glucose)(31053028，Gibco)+10%胎牛血清(FBS)(Gibco，10099141)+4mM GlutaMAX(Gibco，35050-061)+1×青黴素-鏈黴素，液體(100×，Gibco，15140-122)+350μg/ml遺傳黴素(invitrogen，10131-027)中，在37℃，5% CO2的培養箱中培養。待細胞培養至70%~90%融合度時，用胰蛋白酶(Thermofisher，12604021)消化細胞並重新懸浮於細胞接種培養基(DMEM，高葡萄糖(31053028，Gibco)+2%胎牛血清(FBS)(Gibco，10099141)+4mM GlutaMAX(Gibco，35050-061))中，接種11000個細胞/孔/25μL至384孔細胞培養板(Corning，3845)中，在37℃，5% CO2的培養箱中培養22小時。用實驗緩衝液(1×HBSS(Gibco，14025076)+20mM HEPES(Gibco，15630080))將Component A粉末(FLIPR Calcium 6 Assay Kit，Molecular Devices，R8191)稀釋至2×工作濃度，平衡至室溫待用。將384孔細胞培養板置於室溫平衡10分鐘，去除培養基，加入25μL實驗緩衝液和25μL 2× Component A，室溫200g離心3-5秒後，於37℃靜置2小時。用實驗緩衝液將α,β-MeATP(Sigma，M6517)稀釋至2.1μM，轉移50μL至384孔板中，置於室溫待用。取出細胞培養板於室溫靜置10分鐘，將待測化合物工作液(檢測起始濃度為10000nM，利用細胞接種培養基3倍稀釋，使DMSO終濃度為0.1%)加至384孔細胞培養板的相應實驗孔中，於室溫孵育30分鐘。利用FLIPR Tetra(Molecular Devices，0296)將10μL稀釋好的α,β-MeATP加入相應待測實驗孔中，設置激發波長為470-495nm，發射波長為515-575nm檢測螢光值，收集數據。
利用GraphPad四參數非線性擬合公式計算化合物IC50：
Figure 110118850-A0202-12-0052-48
X：化合物濃度log值；Y：比例。
本發明化合物對P2X3受體的抑制活性如下表1所示。
表1.本發明化合物對P2X3受體抑制IC50值
Figure 110118850-A0202-12-0052-49
A：IC50
Figure 110118850-A0202-12-0053-59
100nM，B：100nM<IC50
Figure 110118850-A0202-12-0053-60
200nM，C：200nM<IC50
結論：如上表1所述，本發明化合物顯示出體外P2X3的拮抗活性。
測試例2：本發明化合物對人P2X2/3受體抑制活性的評價
利用FLIPR法監測細胞內鈣水平變化以評價本發明化合物對人P2X2/3受體抑制活性。
實驗過程：復蘇HEK293/hP2X2/3細胞株(Bioduro clone#164)，將細胞接種於用1X基質膠(BD Bioscience，354230)5μL/孔包被的384孔板。37℃，5% CO2培養箱孵育30分鐘。然後處理細胞，去除培養液，PBS洗滌一次，用0.25%胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen，25200056)消化細胞，調整細胞密度為7.5 X105/mL。將稀釋好的細胞加入384孔檢測板(Corning，3709)中，20μL/孔。將孔板置於37℃，5% CO2培養箱中孵育過夜。棄去384孔檢測板中細胞培養基，加入20μL/孔新鮮製備的Fluo-8緩衝液(AAT Bioquest，21080)。37℃、5%CO2培養箱中避光孵育1小時。
製備不同濃度的化合物，向384孔檢測板中加入5μL/孔。37℃，5% CO2培養箱中孵育30分鐘。製備6X EC80的α β-meATP(TOCRIS，3209)，利用Flipr將5μL/孔加入384孔檢測板，收集數據。
本發明化合物對P2X2/3受體的抑制活性如下表2所示。
表2.本發明化合物對P2X2/3受體抑制IC50值
Figure 110118850-A0202-12-0054-50
A：IC50>250nM，B：100n<IC50
Figure 110118850-A0202-12-0054-61
250nM，C：IC50
Figure 110118850-A0202-12-0054-62
100nM
結論：如上表2所述，本發明的化合物對P2X2/3異源二聚受體的抑制活性較差。
測試例3：本發明化合物的藥物代謝動力學性質
動物：Wistar雄性大鼠，180-220g，7-8週齡，購於北京市維通利華實驗動物技術有限公司，SPF級，動物生產許可證號：SCXK(京)2016-0011。
實驗過程：實施例6、實施例12化合物的口服劑量為3mg/kg，採血點確定為口服給藥前及給藥後8分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、3小時、5小時、8小時、10小時、12小時和24小時。動物採用吸入麻醉，麻醉參數：流速：1.0L/m，氧氣壓力：0.1MPa，溶度：4.5%，麻醉用時：3分鐘。動物麻醉後眼眶採血0.5mL，採血管預先按10mg/mL肝素鋰與血漿體積比為1：10加入，抗凝。混合均勻後，3000rpm/分離心，離心10分鐘，取上層血漿，凍存到-20℃冰箱內，備用。
取動物血漿樣品50μL置於1.5ml EP管中，加入內標工作液5μL，渦旋60秒充分混勻。渦旋後加入0.2mL乙腈，渦旋劇烈震盪1分鐘，16000rpm離心10分鐘。移取上清液0.2mL，用0.22μm濾膜過濾後加入進樣小瓶中待測。質譜條件下分離測定，記錄各待測樣品及內標峰面積。
應用數據處理軟件，對待測物和內標物進行積分，得出峰面積；以待測物濃度(x)為橫坐標，待測物與內標物的峰面積比值(y)為縱坐標，用加權最小二乘法(權重為1/x2)進行回歸運算，求得的直線回歸方程即為血漿校正曲線。採用DAS進行統計分析。獲得各種藥物代謝參數、藥時曲線。
本發明實施例6、實施例12化合物的藥物代謝動力學性質如下表3。
表3.本發明化合物藥物代謝動力學參數
Figure 110118850-A0202-12-0055-51
測試例4：本發明化合物對組胺-檸檬酸豚鼠急性咳嗽模型療效
動物：Dunkin Hartley豚鼠，雄性，300-350g。購於北京市金牧陽實驗動物養殖有限公司，普通級，動物生產許可證號：SCXK(京)2015-0005。
實驗過程：動物分組為模型對照組、實施例6化合物3mg/kg給藥組及實施例6化合物30mg/kg給藥組。激發豚鼠咳嗽前30-60分鐘，各組給予相應藥物。首先採用2mg/mL組胺溶液超聲霧化吸入至敏豚鼠1-2分鐘，待其出現咳嗽後迅速拿出，5分鐘後用2M檸檬酸溶液霧化吸入引咳5分鐘；自 檸檬酸霧化開始，觀察豚鼠5分鐘內的咳嗽潛伏期及咳嗽次數，根據豚鼠咳嗽潛伏期及咳嗽次數，評價實施例6化合物對豚鼠咳嗽模型的鎮咳作用。
本發明化合物對組胺-檸檬酸豚鼠急性咳嗽模型療效如下表4。
表4.豚鼠咳嗽潛伏期變化表
Figure 110118850-A0202-12-0056-52
註：* P<0.05 v.s模型組；** P<0.01 v.s模型組，T-檢驗
結論：實施例6化合物能夠有效延長豚鼠咳嗽潛伏期，明顯降低咳嗽次數，具有進一步開發的價值。
Figure 110118850-A0202-11-0002-3

Claims (19)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 110118850-A0202-13-0001-53
    其中，
    W1、W2、W3各自獨立地選自CR6或N；
    A1、A2、A3、A4、A5各自獨立地選自C、N、O或S；
    R1選自-NRaRb、-NRaS(O)mRb、-NRaS(O)mNRaRb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb、-(CRaRb)Rb；
    每一個R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R3選自芳基或雜芳基；該芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
    L選自-C(R4R5)-；
    R4和R5各自獨立地選自氫、烷基、烷氧基；其中該烷基和烷氧基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    R6選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、氰基、胺基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成環烷基或雜環基，該環烷基或雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2；
    n為0至3的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其為通 式(II)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    Figure 110118850-A0202-13-0003-54
    其中，A1、A2、A3、A4、A5、R1、R2、R3、L、n如請求項1所定義。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    基團
    Figure 110118850-A0202-13-0003-55
    選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、三唑基或四唑基，較佳吡唑基、噻唑基、噁唑基或1,3,4-噁二唑基，更佳噻唑基；
    該
    Figure 110118850-A0202-13-0003-56
    被n個R2所取代；
    R2和n如請求項1所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，
    其中，R3為C6-C10芳基或5至10員雜芳基，較佳苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基，更佳嘧啶基，該芳基或雜芳基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-NRaRb、-NRaS(O)mRb、-NRaS(O)mNRaRb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)RaRb、-(CRaRb)Rb，較佳-NRaRb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)(NRa)Rb、-NRaS(O)2NRaRb、-NRaS(O)(NRa)NRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)NRaRb、-S(O)Ra、-SO2Ra、-S(O)2NRaRb、-S(O)(NRa)NRaRb、-ORa、-P(O)RaRb；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5至8員雜環基，該雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0、1或2。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-NRaRb；
    Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫 吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
    Rb選自氫或C1-C6烷基。
  7. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-NRaRb；
    Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成5至8員雜環基，較佳四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或8員螺雜環基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  8. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-S(O)Ra或-SO2Ra；
    Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  9. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-S(O)2NRaRb；
    Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
    Rb選自氫或C1-C6烷基；
    或者，Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成5至8員雜環基，較佳四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、或8員螺雜環基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  10. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-ORa；
    Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  11. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R1選自-P(O)RaRb；
    Ra選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基特別是環丙基、環丁基、環戊基、環己基、或5-8員雜環基特別是氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基，其中該C1-C6烷基、C3-C6環烷基、5-8員雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代；
    Rb選自氫或C1-C6烷基；
    或者Ra和Rb與他們連接的原子一起形成5至8員雜環基，特別是磷雜環戊基；該雜環基任選進一步被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基的一個或多個基團取代。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    R2選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、5至7員雜環基；較佳C1-C6烷基；其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基任選進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，其中，
    L選自-C(R4R5)-；
    R4和R5各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
  14. 如請求項1至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，該化合物選自：
    Figure 110118850-A0202-13-0008-57
  15. 一種製備如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 110118850-A0202-13-0008-58
    在縮合劑存在下，將化合物Ig與Ih在鹼性條件下進行縮合反應得到通式(I)化合物，其中，鹼性條件較佳DIPEA，縮合劑較佳HATU；
    其中，W1、W2、W3、A1、A2、A3、A4、A5、R1、R2、R3、L、n如請求項1所定義。
  16. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
  17. 一種如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項16所述的醫藥組成物在製備P2X3拮抗劑中的用途。
  18. 一種如請求項1至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用鹽或者如請求項16所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療與P2X3活性相關的疾病的藥物中的用途。
  19. 如請求項18所述的用途，其中該與P2X3活性相關的疾病選自呼吸系統疾病、泌尿生殖系統疾病、消化系統疾病、神經系統疾病、肌肉骨骼系統疾病、循環系統疾病和疼痛；該呼吸系統疾病例如：慢性阻塞性肺病、肺氣腫、哮喘、支氣管痙攣、肺纖維化、急性咳嗽、慢性咳嗽；該泌尿生殖系統疾病如：子宮內膜異位症、子宮肌瘤、痛經、盆腔炎性疾病、尿道炎、膀胱炎、膀胱過度活動症、尿失禁、前列腺增生、前列腺炎、睾丸炎、性交困難；該消化系統疾病如：腸易激綜合症、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、膽絞痛和其他膽道疾病、功能性腸病、胃食管反流、胃擴張和結腸擴張；該神經系統疾病如：癲癇、神經炎、神經病、阿爾茨海默病、帕金森病；該肌肉骨骼系統疾病如：痛風、關節炎如骨關節炎、類風濕關節炎和僵直性脊柱炎；該循環系統疾病如：腦缺血、創傷性腦損傷、心肌梗塞。
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