JP5539235B2 - アミド化合物、組成物およびそれらの使用 - Google Patents
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- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Description
本明細書中に提供されているのは、ビフェニルおよびピリジルフェニルアミド化合物、ならびにこのような化合物を含む医薬組成物である。同様に提供されるのは、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物を用いて、哺乳動物における状態、例えば(これらだけに限らないが)関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー疾患、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)、神経変性疾患、統合失調症、認知障害、不安、うつ病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などを予防および/または治療するための方法ならびに神経保護作用を促進する方法である。
疼痛および中枢神経系障害または疾患に対する有効対策のための治療上の戦略が求められている。
各A、BおよびWは、独立して、CR4から選択され、
X’は、CR4aおよびNから選択され、
Lは、−C(R2aR2b)−であり、
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択され、
各R2aおよびR2bは、独立して、水素、C1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルから選択され、
R3は、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、CH(OH)R3a、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a、SO2R3a、CONR3aR3b、SONR3aR3bまたはSO2NR3aR3bであり、
R3aは、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R3bは、H、置換もしくは非置換のC1−C6アルキルであり、またはR3aおよびR3bは、一緒に結合することによって、3〜7個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
各R4aおよびR4bは、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字m’は、0〜4から選択され、
ただし、
i)R3がCO2Me、SO2PhまたはOR3aである場合、R1は、非置換のフェニル以外であり、
ii)R3がSO2−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、またはR3がSO2−(チオモルホリン−1−イル)であり、X’がCHである場合、R4bはH以外であり、
iii)R3がMeであり、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、R1は、置換されたフェニル以外であり、
iv)R3がCO2Hである場合、R4bはCl、F、Br、Me、Et、OMeまたはCF3であり、
v)X’がCR4aであり、R3がCONR3aR3bであり、R3aがHである場合、R3bは、置換されたn−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチルまたは置換されたチアゾリルエチル以外であり、
vi)R1が5〜6員のヘテロシクロアルキルメチルであり、R3がCO2Meまたはn−Prである場合、R4bはClまたは4−F以外である)、
または薬学的に許容されるその塩、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体が提供される。
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
式1を有する化合物
(式中、
各A、BおよびWは、独立して、CR 4 から選択され、
X’は、CR 4a およびNから選択され、
Lは、−C(R 2a R 2b )−であり、
R 1 は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシC 1 −C 4 アルキル、C 3 −C 7 シクロアルキル−C 1 −C 4 アルキル、または4〜7員のヘテロシクロアルキル−C 1 −C 4 アルキルから選択され、
各R 2a およびR 2b は、独立して、水素、C 1 −C 4 アルキルまたはヒドロキシC 1 −C 4 アルキルから選択され、
R 3 は、置換もしくは非置換のC 1 −C 6 アルキル、CH(OH)R 3a 、OR 3a 、CN、COR 3a 、COOR 3a 、SOR 3a 、SO 2 R 3a 、CONR 3a R 3b 、SONR 3a R 3b またはSO 2 NR 3a R 3b であり、
R 3a は、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R 3b は、H、置換もしくは非置換のC 1 −C 6 アルキルであり、またはR 3a およびR 3b は、一緒に結合することによって、3〜7個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各R 4 は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
各R 4a およびR 4b は、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字m’は、0〜4から選択され、
ただし、
i)R 3 がCO 2 Me、SO 2 PhまたはOR 3a である場合、R 1 は、非置換のフェニル以外であり、
ii)R 3 がSO 2 −(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、またはSO 2 −(チオモルホリン−1−イル)であり、X’がCHである場合、R 4b はH以外であり、
iii)R 3 がMeであり、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、R 1 は置換されたフェニル以外であり、
iv)R 3 がCO 2 Hである場合、R 4b はCl、F、Br、Me、Et、OMeまたはCF 3 であり、
v)X’がCR 4a であり、R 3 がCONR 3a R 3b であり、R 3a がHである場合、R 3b は置換されたn−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチルまたは置換されたチアゾリルエチル以外であり、
vi)R 1 が5〜6員のヘテロシクロアルキルメチルであり、R 3 がCO 2 Meまたはn−Prである場合、R 4b はClまたは4−F以外である)、
または薬学的に許容されるその塩、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目2)
各A、B、およびWがCHである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Lが、−CH 2 −、−CHMe−、−CMe 2 −、−CH(CH 2 OH)−および−CH(CH 2 CH 2 OH)−から選択される、項目1から2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目4)
Lが−CH 2 −および−CHMe−から選択される、項目1から2のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
式2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2mまたは2nに従う、項目1に記載の化合物
(式中、
X’、R 1 、R 3a 、R 3b 、R 4a 、R 4b およびm’は、項目1の通りであり、R 2a は、H、Me、CH 2 OHまたはCH 2 CH 2 OHであり、Hetは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである)、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目6)
前記下付き文字m’が、1、2または3である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
前記下付き文字m’が1である、項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
各R 4b が、独立して、H、C 1 −C 4 アルキル、ハロC 1 −C 4 アルキル、CN、NO 2 またはハロである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
式3a、3b、3c、3d、3e、3f、3g、3h、3i、3j、3k、3l、3mまたは3nによる、項目1に記載の化合物
X’、R 1 、R 3a 、R 3b 、R 4a およびR 4b は、項目1の通りであり、R 2a は、H、Me、CH 2 OHまたはCH 2 CH 2 OHであり、Hetは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである)、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、N−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目10)
式2b、2c、2h、2i、3b、3c、3hまたは3iに従う化合物であって、R 3a がHである、項目5から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 3a が、置換または非置換のアルキルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 3a が、Me、Et、i−Pr、n−Pr、i−Bu、t−Bu、CF 3 、CH 2 CF 3 またはベンジルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 3a が、置換されたメチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 3a が、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 3a が、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクロアルキルメチルまたはヘテロシクロアルキルエチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 3a が、ピリジルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリニルエチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 3a が、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 3a が、置換または非置換のヘテロアリールである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 3a が、置換または非置換のピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 3a が、置換または非置換のフェニルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 3a が、非置換またはアルキルもしくはハロアルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルである、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 3a が、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルから選択される、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 3a が、
である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 3b が、Hまたはアルキルである、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 3b が、H、Me、Etまたはi−Prである、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 3b がHである、項目1から23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
Hetが、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびアゼピン−1−イルである、項目5から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
Hetが、非置換あるいはMe、Et、i−Pr、OMe、NMe 2 、Cl、F、OHもしくはCF 3 から選択される1つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびアゼピン−1−イルである、項目5から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
式4、5、6、7、8または9による、項目1に記載の化合物
(式中、
X’、R 1 、R 4b およびm’は、項目1の通りであり、R 5c はR 5a であり、下付き文字n3は、1、2、または3であり、R 5a は項目23の通りであり、
R 2a はH、Me、CH 2 OHまたはCH 2 CH 2 OHであり、R 2b はHであり、Qは−O−または−C(OH)H−である)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目30)
前記下付き文字m’が、1、2または3である、項目29に記載の化合物。
(項目31)
前記下付き文字m’が1である、項目29に記載の化合物。
(項目32)
式10、11、12、13、14または15に従う、項目1に記載の化合物
X’、R 1 、R 4a およびR 4b は、項目1の通りであり、R 5c は、H、Cl、F、Me、OMeまたはCF 3 であり、下付き文字n3は、1または2であり、
R 2a は、H、Me、CH 2 OHまたはCH 2 CH 2 OHであり、R 2b は、Hであり、Qは、−O−または−C(OH)H−である)、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目33)
Qが−O−である、項目1に記載の化合物。
(項目34)
Qが−C(OH)H−である、項目1に記載の化合物。
(項目35)
X’が、CR 4a であり、R 4a が、H、C 1 −C 4 アルキル、ハロC 1 −C 4 アルキル、CN、NO 2 またはハロである、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
X’が、CR 4a であり、R 4a が、H、Me、CF 3 、Cl、F、CNまたはNO 2 である、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
X’がCR 4a であり、R 4a がCNである、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
X’がNである、項目1から34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
R 4b が、H、C 1 −C 4 アルキル、ハロC 1 −C 4 アルキルまたはハロである、項目1から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R 4b が、H、Me、CF 3 、Cl、BrまたはFである、項目1から38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R 1 が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 1 が、置換もしくは非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R 1 が、置換または非置換のフェニルである、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
R 1 が、置換もしくは非置換のピリジル、ピラジニル、チアゾリルまたはピリミジニルである、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
R 1 が、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルから選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
R 1 が、
(式中、下付き文字n2は、1〜5から選択され、各R 5b は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される)である、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
下付き文字n2が1、2または3である、項目46に記載の化合物。
(項目48)
下付き文字n2が1または2である、項目46に記載の化合物。
(項目49)
R 1 が、
であり、
R 5b が、項目40の通りである、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
各R 5b が、独立して、H、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される、項目46から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
各R 5b が、独立して、H、Me、Et、Pr、イソ−Pr、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CO 2 Me、CH 2 −N−モルホリノ、CH 2 −N−(4−Me−ピペリジノ)、NH 2 、CONH 2 、CF 3 、CHF 2 、OCF 3 、OCHF 2 、t−Bu、SMe、CH=CH−CO 2 H、SOMe、SO 2 Me、SO 2 CF 3 、SO 2 NH 2 、SO 3 H、SO 3 Me、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される、項目46から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
各R 5b が、独立して、H、Cl、F、Me、OMeまたはCF 3 から選択される、項目46から49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R 1 が、ヒドロキシC 1 −C 4 アルキル、C 3 −C 7 シクロアルキル−C 1 −C 4 アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル−C 1 −C 4 アルキルから選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R 1 が、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチルおよび2−ヒドロキシエチルから選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
R 1 が、ピペリジン−1−イルメチル、ピペラジン−1−イルメチルおよびモルホリン−1−イルメチルから選択される、項目1から40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R 2a が、水素である、項目1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 2a が、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、項目1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 2a が、メチルである、項目1から55のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
表1に記述された化合物からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目60)
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
2,4’−ジメチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
3−メタンスルホニル−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−アジリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−[1−ヒドロキシ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;および
5−{1−ヒドロキシ−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド
から選択される、項目1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目61)
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸5−[(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド]3−(イソブチル−メチル−アミド);
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(イソブチル−メチル−アミド)5−[(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド];
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(イソブチル−メチル−アミド)5−{[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド};
4’−メチル−5−[(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(アゼパン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[1−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1$l%6&−ベンゾ[b]チオフェン−6−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−1−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(ベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸4−クロロ−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド)5−[(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド];
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸5−[(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド]3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド];
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−3−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−1−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−ヒドロキシメチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−([1,4]ジオキサン−2−イルメトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(1−ヒドロキシ−エチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド;
5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−2−モルホリン−4−イル−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(4−メチル−チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(4−メチル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1,2−ジメトキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;および
3−(4−クロロ−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド
から選択される、項目1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
(項目62)
薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の、項目1から61のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
(項目63)
前記担体が、非経口投与に適している、項目62に記載の医薬組成物。
(項目64)
前記担体が、経口投与に適している、項目62に記載の医薬組成物。
(項目65)
前記担体が、局所的投与に適している、項目62に記載の医薬組成物。
(項目66)
予防または治療を必要とする哺乳動物における疾患または状態を予防または治療するための方法であって、疾患を治療するかまたは状態を治療するために有効な量の、項目1から61のいずれか一項に記載の化合物、または項目62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目67)
前記疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症;神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;神経性および神経変性疾患および障害;てんかんおよび発作性障害;前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患;炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒/そう痒症、乾癬;肥満;脂質障害;癌および腎障害から選択される、項目66に記載の方法。
(項目68)
前記疾患または状態がパーキンソン病である、項目67に記載の方法。
(項目69)
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、項目67に記載の方法。
(項目70)
前記疾患または状態が疼痛である、項目67に記載の方法。
(項目71)
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛(fibromyalgis)、ギランバレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢性神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝(egniculate)神経痛、舌咽(glossopharyngial)神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋(splenopalatine)神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に伴う、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記疾患または状態が神経障害性疼痛である、項目66に記載の方法。
(項目73)
前記疾患または状態が自己免疫性疾患である、項目66に記載の方法。
(項目74)
前記疾患または状態が炎症性の疾患または状態である、項目66に記載の方法。
(項目75)
前記疾患または状態が神経性または神経変性の疾患または状態である、項目66に記載の方法。
(項目76)
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による火傷または刺激の症状、光への曝露による火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露による気管支収縮または刺激および酸への曝露による火傷または刺激の症状からなる群から選択される少なくとも1つの症状に罹患している哺乳類を治療するための方法であって、症状を治療するために有効な量の、項目1から61のいずれか一項に記載の化合物または項目62から65のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
(項目77)
前記疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症;神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;神経性および神経変性疾患および障害;てんかんおよび発作性障害;前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患;炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒/そう痒症、乾癬、肥満;脂質障害;癌および腎障害から選択される、疾患または状態の治療における使用のための、項目1から61のいずれか一項に記載の化合物。
以下の用語は、本明細書の以下に提示された意味を有することを意図し、本発明の記載および意図された範囲を理解する上で有用である。
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであるか、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)である)を指す。
R25は、独立して、
・Hであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであり、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)であり、
R26は、独立して、
・Hであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであり、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている)であり、
ただし、R25およびR26のうちの少なくとも1つはH以外とする)を指す。
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであり、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アリールアルキル、5〜10員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)である)を指す。
・C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキルアルキルまたは4〜10員のヘテロシクロアルキルアルキル(これらはそれぞれ、ハロ、置換もしくは非置換のアミノもしくはヒドロキシで置換されている)、または
・C6−C10アラルキルもしくは5〜10員のヘテロアリールアルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている)を表す)を指す。
・非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されたC6−C10アリールを表す)を指す。
・非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換された5〜10員のヘテロアリールを表す)を指す。
・水素、C1−C8アルキル、C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、4〜10員のヘテロシクロアルキルもしくはC3−C10シクロアルキル、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
・−(CH2)t(C6−C10アリール)、−(CH2)t(5〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)t(C3−C10シクロアルキル)もしくは−(CH2)t(4〜10員のヘテロシクロアルキル)(式中、tは、0と8の間の整数であり、これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)から選択され、
・両方のR38基が結合することによってアルキレン基を形成する)を指す。
・H、C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)から選択され、
ただし、少なくとも1つのR54はH以外とする)を指す。
・H、C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであるか、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであるか、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)であり、
ただし、少なくとも1つのR62は、H以外とする)を指す。
「置換された」は、基の中の1つまたは複数の水素原子が、それぞれ独立して、同一または異なる置換基(複数可)により置き換えられている基を指す。典型的な置換基は、
ハロゲン、−R68、−O−、=O、−OR68、−SR68、−S−、=S、−NR68R69、=NR68、−CCl3、−CF3、−CN、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)2O−、−S(O)2OH、−S(O)2R68、−OS(O2)O−、−OS(O)2R68、−P(O)(O−)2、−P(O)(OR68)(O−)、−OP(O)(OR68)(OR69)、−C(O)R68、−C(S)R68、−C(O)OR68、−C(O)NR68R69、−C(O)O−、−C(S)OR68、−NR70C(O)NR68R69、−NR70C(S)NR68R69、−NR71C(NR70)NR68R69および−C(NR70)NR68R69、
(式中、各R68、R69、R70およびR71は、独立して、
水素、C1−C8アルキル、C6−C10アリール、アリールアルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、5〜10員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキルであるか、または
C6−C10アリール、5〜10員のヘテロアリール、C6−C10シクロアルキルまたは4〜10員のヘテロシクロアルキル(これらそれぞれが、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている)である)からなる群から選択することができる。
存在する任意のアルキル基は、それら自体、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それ自体非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。各R”は、独立して、HまたはC1−C6アルキルを表す。
・C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル(これらそれぞれが、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)から選択される)を指す。
・C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールまたはヘテロアラルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)から選択される)を指す。
・C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
・C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキルまたは非置換のC1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)から選択される)を指す。
C1−C8アルキル、C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたC1−C8アルキル、または
C3−C10シクロアルキル、4〜10員のヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、アラルキル、5〜10員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル(これらはそれぞれ、非置換のC1−C4アルキル、ハロ、非置換のC1−C4アルコキシ、非置換のC1−C4ハロアルキル、非置換のC1−C4ヒドロキシアルキル、または非置換のC1−C4ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている)から選択される)を指す。
ある態様において、広範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ぶどう膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および/または治療するため、哺乳動物における、疼痛症候群(急性および慢性または神経因性)、外傷性脳損傷、急性脊椎損傷、神経変性障害、脱毛症(毛髪脱落)、炎症性腸疾患および自己免疫障害または状態の治療および予防のために有用な化合物が本明細書中で提供される。
各A、B、およびWは、独立して、CR4から選択され、
X’は、CR4aおよびNから選択され、
Lは、−C(R2aR2b)−であり、
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択され、
各R2aおよびR2bは、独立して、水素、C1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルから選択され、
R3は、置換もしくは非置換のC1−C6アルキル、CH(OH)R3a、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a、SO2R3a、CONR3aR3b、SONR3aR3bまたはSO2NR3aR3bであり、
R3aは、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R3bは、H、置換または非置換のC1−C6アルキル、またはR3aおよびR3bは、一緒に結合することによって、3〜7個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから選択され、
各R4aおよびR4bは、独立して、H、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから選択され、
および下付き文字m’は、0〜4から選択され、
ただし、
i)R3がCO2Me、SO2Ph、またはOR3aである場合、R1は非置換のフェニル以外であり、
ii)R3がSO2−(4−メチルピペラジン−1−イル)であるか、またはSO2−(チオモルホリン−1−イル)であり、X’がCHある場合、R4bは、H以外であり、
iii)R3がMe、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、R1は、置換されたフェニル以外である、
iv)R3がCO2Hである場合、R4bはCl、F、Br、Me、Et、OMeまたはCF3であり、
v)X’がCR4aであり、R3がCONR3aR3bであり、R3aがHである場合、R3bは、置換されたn−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチル、または置換されたチアゾリルエチル以外であり、
vi)R1が5〜6員のヘテロシクロアルキルメチルであり、R3がCO2Meまたはn−Prである場合、R4bは、Clまたは4−F以外である)、
または薬学的に許容されるその塩、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体である。
ただし、
i)R3がCO2Me、SO2Ph、またはOR3aである場合、R1は、非置換のフェニル以外であり、
ii)R3がSO2−(4−メチルピペラジン−1−イル)またはSO2−(チオモルホリン−1−イル)であり、XがCHである場合、R4bはH以外であり、
iii)R3がMe、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、R1は、置換されたフェニル以外であり、
iv)R3がCO2Hである場合、R4bは、Cl、F、Br、Me、Et、OMe、またはCF3であり、
v)X’がCR4aであり、R3がCONR3aR3bであり、R3aがHである場合、R3bは、置換されたn−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチル、または置換されたチアゾリルエチル以外であり、
vi)R1が5〜6員のヘテロシクロアルキルメチルであり、R3がCO2Meまたはn−Prである場合、R4bはClまたは4−F以外である)、
の医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、N−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体である。
X’、R1、R3a、R3b、R4a、R4bおよびm’は、式1に対して記載された通りであり、R2aはH、Me、CH2OHまたはCH2CH2OHであり、Hetは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである)。
X’、R1、R3a、R3b、R4a、R4bおよびm’は、式1に記載の通りであり、R2aは、H、Me、CH2OHまたはCH2CH2OHであり、Hetは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである)。
(式中、下付き文字n1は、1〜5から選択され、各R5aは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される)。
X’、R1、R4bおよびm’は、式1に対して記載された通りであり、R5cはR5aであり、下付き文字n3は1、2または3であり、R5aは上述の通りであり、
各R2aおよびR2bは、独立して、水素、C1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルから選択され、Qは−O−または−C(OH)H−である)。
X’、R1、R4a、およびR4bは、式1に対して記載された通りであり、R5cはR5aであり、下付き文字n3は1、2または3であり、R5aは上述の通りであり、
各R2aおよびR2bは、独立して、水素、C1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルから選択され、またはR2aおよびR2bは、一緒に結合することによって、シクロアルキルまたは3〜7個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、Qは−O−または−C(OH)H−である)。
(式中、下付き文字n2は、1〜5から選択され、各R5bは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される)。
R2aはH、Me、CH2OHまたはCH2CH2OHであり、R4aはHまたはCNであり、R4bはF、Cl、Br、MeまたはCF3であり、R5bはF、Cl、Br、Me、OMeまたはCF3であり、
R3は、i)CH2R3c、ii)C(OH)(H)R3a、iii)C(OH)(Me)R3a、iv)OR3a、v)C(=O)R3a、vi)C(=O)OR3a、vii)S(O)2R3a、viii)C(=O)NR3aR3b、ix)S(O)2NR3aR3b、x)C(=O)−Het、xi)S(O)2−Het、xii)CH2OR3a、xiii)CH2NR3aR3bおよびxiv)C(OH)(H)CH2−Hetであり、
ならびにR3a、R3b、R3cおよびHetは、式2a〜3nに対して記載された通りである)。
Cyは、置換または非置換の4〜7員のN含有ヘテロシクロアルキルであり、
R2aはH、Me、CH2OHまたはCH2CH2OHであり、R4aはHまたはCNであり、R4bはF、Cl、Br、MeまたはCF3であり、
R3はi)CH2R3c、ii)C(OH)(H)R3a、iii)C(OH)(Me)R3a、iv)OR3a、v)C(=O)R3a、vi)C(=O)OR3a、vii)S(O)2R3a、viii)C(=O)NR3aR3b、ix)S(O)2NR3aR3b、x)C(=O)−Het、xi)S(O)2−Het、xii)CH2OR3a、xiii)CH2NR3aR3bまたはxiv)C(OH)(H)CH2−Hetであり、
およびR3a、R3b、R3cおよびHetは、式2a−3nに対して記載した通りである)。
2,4’−ジメチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−アミド;
3−メタンスルホニル−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(2−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(4−メチル−3−オキソ−ピペラジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−アジリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸((S)−1−メチル−2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミド;
5−[1−ヒドロキシ−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;および
5−{1−ヒドロキシ−2−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−エチル}−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミドから選択される。
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(イソブチル−メチル−アミド)5−[(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド];
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(イソブチル−メチル−アミド)5−{[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド};
4’−メチル−5−[(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−カルバモイル]−ビフェニル−3−カルボン酸エチルエステル;
5−(3,3−ジフルオロ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピペリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(アゼパン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[1−(4−クロロ−3−メタンスルホニル−フェニル)−エチル]−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メトキシ−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(5−メチル−ピラジン−2−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸3−メタンスルホニル−4−メチル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1$l%6&−ベンゾ[b]チオフェン−6−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−1−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(ベンゾオキサゾール−5−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸4−クロロ−3−[1,2,4]トリアゾール−4−イル−ベンジルアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−クロロ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(3,5−ジクロロ−ピリジン−2−イルメチル)−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸3−(メチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド)5−[(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド];
4’−メチル−ビフェニル−3,5−ジカルボン酸5−[(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド]3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド];
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヘキサヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(7−アザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−7−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−((2R,5R)−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(プロパン−2−スルホニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−3−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−1−(6−ジフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−エタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−シクロペンタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−3−ヒドロキシ−1−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−プロピル]−アミド;
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
4’−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−メタンスルホニル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(S)−2−ヒドロキシ−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(2−メチル−ピリミジン−5−イルメチル)−アミド;
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−フェニル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−ヒドロキシメチル−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(ヒドロキシ−チアゾール−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
2’−シアノ−5−(1,2−ジヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−([1,4]ジオキサン−2−イルメトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(1−ヒドロキシ−エチル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド;
5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシ−エチル)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−[ヒドロキシ−(3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−メチル]−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
4’−メチル−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−2−モルホリン−4−イル−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−アミド;
3−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−4’−メチル−5−(4−メチル−チアゾール−2−イルオキシ)−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(4−メチル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
2’−シアノ−5−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
2’−シアノ−5−(1−ヒドロキシメチル−2−メトキシ−エトキシ)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1−ヒドロキシ−プロピル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;
5−(1,2−ジメトキシ−エチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−アミド;および
3−(4−クロロ−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミドから選択される。
製薬として使用する場合、本明細書中に提供されている化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、少なくとも1つの活性化合物を含む。
本発明の化合物は、およそ1:2の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤として混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加える。この混合物を打錠機で240〜270mgの錠剤(1錠剤当たり80〜90mgの活性化合物)に形成する。
本発明の化合物は、およそ1:1の重量比でデンプン賦形剤を有する乾燥散剤として混和することができる。この混合物を250mgカプセル剤に充填する(1カプセル剤当たり125mgの活性化合物)。
本発明の化合物(125mg)は、スクロース(1.75g)およびキサンタンガム(4mg)と混和し、生成した混合物をブレンドし、10番メッシュU.S.シーブに通し、次いで以前に生成した微結晶性のセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89、50mg)の水中溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香味剤および色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで十分な水を加えることによって、総容積5mLを生成することができる。
本発明の化合物は、およそ1:2重量比で、乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤と混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加える。この混合物を打錠機で450〜900mgの錠剤(150〜300mgの活性化合物)に形成する。
本発明の化合物は、約5mg/mLの濃度になるよう、緩衝された無菌の生理食塩水の注射用水性媒体内に溶解または懸濁させることができる。
ステアリルアルコール(250g)および白色ワセリン(250g)を約75℃で溶融させ、次いで水(約370g)中に溶解した、本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ナトリウムラウリル硫酸塩(10g)およびプロピレングリコール(120g)の混合物を加えてもよく、生成した混合物を、これが凝固するまで撹拌する。
本発明の化合物は、哺乳動物における状態を治療するための治療薬として用いる。したがって、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒトの哺乳動物を含めた哺乳動物における神経変性、自己免疫性および炎症性の状態を予防および/または治療するための治療剤としての使用を見出している。したがって、前に述べたように、本発明は、列挙した治療の方法ならびにそのような方法のための化合物、そのような方法に有用な薬物の調製のためのそのような化合物の使用を、その範囲内で含み、拡大される。
本明細書中に提供されている化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、以下の合成スキーム1−11を参照されたい。典型的または好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、特に明記しない限り、他の工程条件も使用できることを認識されたい。最適な反応条件は、使用されている特定の反応体または溶媒により異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順で当業者により決定することができる。
スキーム1
中間体1
(S)−2−アミノ−2−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール
5−ブロモ−2−ピコリンアルデヒド(10g、54mmol)(Org.Lett.、2004年、6巻、4905頁)の乾燥CH2Cl2(100mL)中撹拌溶液を、−78oCで、DAST(9.2g、70mmol)で処理し、この生成した反応混合物を5時間の時間に渡り室温まで温めておいた。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%Et2O/pet.エーテル)で精製することによって、表題化合物が生じた(6g、収率54%)。MS:210[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.72 (s,1H),7.93 (d,1H,J= 8.3Hz),7.54 (d,1H,J=8.3Hz),6.60 (t,1H,J=55.1Hz)。
カリウムビニルトリフルオロボレート(3.32g、24.8mmol)、PdCl2(0.1g、0.56mmol)およびPPh3(0.45g、1.71mmol)のTHF−H2O(9:1)60mL中撹拌懸濁液に、Cs2CO3(20.2g、62mmol)および5−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(4.3g、20.7mmol)を加えた。生成した反応混合物を80oCに加熱し、16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%Et2O/ペンタン)で精製することによって、表題化合物が生じた(2.46g、75%)。MS:156[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): δ 8.64 (s,1H),7.86 (d,1H,J=8.3 Hz),7.60 (d,1H,J=8.3 Hz),6.74 (dd,1H,J=18,11.2 Hz),6.63 (t,1H,J=55.6 Hz),5.91 (d,1H,J=18 Hz),5.48 (d,1H,J=11.2 Hz)。
AD−ミックス−β(21.67g)のt−BuOH−H2O(1:1)30mL中撹拌懸濁液に、0oCで、2−(ジフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(2.4g、15.5mmol)を加え、生成した反応混合物を、0oCで5時間撹拌し、次いで室温で撹拌した。16時間後、反応混合物をNa2SO3溶液で処理し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた(2.6g、収率87%)。MS:190[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.64 (s,1H),7.89 (d,1H,J=7.8 Hz),7.64 (d,1H,J=7.8 Hz),6.64 (t,1H,J=55.4 Hz),4.91−4.96 (m 1H),3.84 (dd,1H,J=11,3.6 Hz),3.67 (dd,1H,J=11,7.8 Hz)。
(R)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(2.5g、13.2mmol)の乾燥CH2Cl2中撹拌溶液に、室温でtert−ブチルジメチルシリルクロリド(2.19g、14.5mmol)およびイミダゾール(0.99g、14.5mmol)を加えた。生成した反応混合物を16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって(SiO2、20%EtOAc/pet.エーテル)、表題化合物が生じた(3g、収率75%)。MS:304[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.63 (s,1H),7.89 (d,1H,J=8.2 Hz),7.63 (d,1H,J=8.2 Hz),6.64 (t,1H,J=55.4 Hz),4.82−4.86 (m,1H),3.82 (dd,1H,J=10.1,3.7 Hz),3.58 (dd,1H,J=10.1,7.8 Hz),0.9 (s,9H),0.06 (s,6H)。
(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール(3.0g、9.90mmol)の乾燥CH2Cl2中撹拌溶液に、0oCで、MeSO2Cl(1.2g、10.9mmol)およびEt3N(1.3g、12.9mmol)を加えた。この生成した反応混合物を2時間の間に渡り室温まで温めた。反応完了後、この反応混合物を水で処理し、CH2Cl2で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/pet.エーテル)で精製することによって、表題化合物が生じた(2.26g、収率60%)。MS:381[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.67 (s,1H),7.90 (d,1H,J=8.3 Hz),7.68 (d,1H,J=8.3 Hz),6.65 (t,1H,J=55.2 Hz),5.62−5.66 (m,1H),3.98 (dd,1H,J=11.2,6.8 Hz),3.87 (dd,1H,J=11.2,4.9 Hz),3.028 (s,3H),0.87 (s,9H),0.04−0.05 (m,6H)。
(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンスルホン酸エチル(2.24g、5.87mmol)の乾燥DMF(15mL)中撹拌溶液に、NaN3(0.45g、7.05mmol)を加え、この生成した反応混合物を60oCで2時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水で処理し、Et2Oで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた(1.63g、収率85%)。MS:328[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.60 (s,1H),7.82 (d,1H,J=8.3 Hz),7.64 (d,1H,J=8.3Hz),6.64 (t,1H,J=55.7 Hz),4.65−4.70 (m 1H),3.80−3.86 (m,2H),0.89 (s,9H),0.04−0.06 (m,6H)。
(S)−5−(1−アジド−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−(ジフルオロメチル)ピリジン(1.9g、5.79mmol)のEtOH20mL中撹拌溶液に、0oCで5mLの6N HClを加え、生成した反応混合物を2時間の間に渡り室温までゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、残留物を10%NaHCO3溶液とCH2Cl2の間で分離させた。有機層を無水Na2SO4で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた(1.1g、収率89%)。MS:215[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.63 (s,1H),7.86 (d,1H,J=8.3 Hz),7.68 (d,1H,J=8.3 Hz),6.65 (t,1H,J=55.2 Hz),4.75−4.79 (m 1H),3.70−3.90 (m,2H)。
H)(S)−2−アミノ−2−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール
(S)−2−アジド−2−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール(1g、4.67mmol)のTHF15mL中撹拌溶液に、PPh3(2.45g、9.39mmol)を加えた。生成した反応混合物を3時間撹拌し、0.5mLの水で処理し、16時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を2N HCl(15mL)で処理し、EtOAcで抽出した。水層を水性NH3で処理し、揮発物を蒸発させることによって、残留物が生じた。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により(中性Al2O3の小さなパッド、水性NH3/MeOH/CH2Cl2、1:14:85)、表題化合物が生じた(0.74g、収率85%)。MS:189[M+1]+;1H−NMR (300 MHz,CD3OD): 8.72 (s,1H),8.09 (d,1H,J=8.3 Hz),7.75 (d,1H,J=8.3 Hz),6.73 (t,1H,J=55.0 Hz),4.39−4.43 (m 1H),3.90 (dd,1H,J=10.9,4.7 Hz),3.80 (dd,1H,J=10.9,6.2 Hz)。
(S)−2−アミノ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(24.4g,68.4mmol)のTHF(150mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下、−78℃で12分間の間、ヘキサン(27mL,67.5mmol)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを加えた。この反応物を室温まで温めることによって、深紅のイリド溶液を得た。氷の中で冷却したイリド溶液に、6−(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(10g,57mmol)のTHF(50mL)中溶液を導入した。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。生成した懸濁液を60℃に30分間に渡り加熱し、次いで60℃で1時間撹拌した。冷却後、混合物を水(400mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって(0〜10%EtOAc/ヘキサン)、表題化合物が生じた。
100mLフラスコにtert−ブチルアルコール(49mL)、水(49mL)およびAD−ミックス−β(13.78g)を仕込んだ。室温での撹拌によって、2つの透明層が生成した。混合物を0℃に冷却し、2−(トリフルオロメチル)−5−ビニルピリジン(1.7g、9.8mmol)を一度に加えた。不均一のスラリーを−20℃で一晩勢いよく撹拌した。TLCが、反応の完了を示した。この混合物を0℃で撹拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム(15g、0.12mol)を加え、この混合物を室温まで温めておき、1時間撹拌した。EtOAcを反応混合物に加え、層の分離後、水相をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって(MeOH/CH2Cl2:0〜10%)、白色固体として表題化合物が生じた。
(R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(6.4g、31mmol)およびピリジン(20mL)のCH2Cl2(200mL)中撹拌溶液に、0℃で、塩化p−トルエンスルホニル(7.0g、37mmol)を少しずつ加えた。この混合物をゆっくりと室温まで温め、40時間撹拌し、次いでCH2Cl2(100mL)で希釈した。有機相を水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、粗製の表題化合物を生成した。
(R)−2−ヒドロキシ−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(1.0g、2.77mmol)のTHF(50mL)中撹拌溶液に、粉末水酸化カリウム(464mg、8.28mmol)を少しずつ加えた。この混合物を40分間撹拌し、TLCが反応の完了を示した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル(50mL)で洗浄した。濾液を半分量まで注意深く濃縮し、得たエポキシド溶液をそのまま次のステップの反応に使用した。
(R)−5−(オキシラン−2−イル)−2−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.72g、14.4mmol)のアセトニトリル(200mL)中撹拌溶液に、過塩素酸リチウム(20g、0.19mol)およびアジ化ナトリウム(3.7g、57mmol)を加えた。この混合物を60℃で一晩撹拌し、TLCが反応の完了を示した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
(S)−2−アジド−2−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタノール(604mg、2.60mmol)の酢酸エチル(28mL)および10%Pd−C(70mg)中混合物を、H2(1atm)下で1時間撹拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。1H−NMR (300 MHz,CDCl3): 8.64 (s,1H),7.86 (d,1H,J=8.1 Hz),7.60 (d,1H,J=8.1 Hz),4.16 (m,1H),3.73 (dd,1H,J=10.5,4.2 Hz),3.56 (dd,1H,J=10.4,7.2 Hz)。
C−(1,1−ジオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b]チオフェン−6−イル)−メチルアミン
丸底フラスコに3−フルオロ−4−ホルミルベンゾニトリル(9.00g、60.4mmol)、ジメチルスルホキシド(90mL)、トリエチルアミン(18.0mL、129mmol)を仕込み、次にメチル2−メルカプト酢酸エチル(5.40mL、60.4mmol)を仕込んだ。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿した生成物を濾過で収集し、乾燥させ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
丸底フラスコに、水(200mL)中に、メチル6−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボキシレート(4.00g、17.9mmol)、メタノール(130mL)および水酸化ナトリウム(23g、0.58mol)を仕込んだ。この反応物を室温で20分間撹拌した。この反応物を半分量に濃縮し、6N水性HClで酸性化した。混合物をCHCl3/i−PrOH(90:10)で抽出し、有機相を減圧下で濃縮することによって、褐色の固体として表題化合物を得た。
マイクロ波用バイアルに、6−シアノベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸(1.90g、9.35mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.6mL、37.4mmol)およびN,N−ジメチルアセトアミド(15mL)を仕込み、この反応物にマイクロ波照射を190℃で1時間施した。冷却後、反応混合物を1N水性HClへと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で濃縮することによって、薄褐色の固体として生成物を得た。
丸底フラスコに、ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(1.35g、8.48mmol)、塩化メチレン(270mL)を仕込み、m−クロロ過安息香酸(純度70%、5.85g、23.73mmol)を少しずつ20分間に渡り加えた。この反応混合物を45℃で一晩加熱した。反応により、スルホキシドとスルホンの2:1比の混合物を得た。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和した水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、1時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
水素化用容器に、1,1−ジオキソ−1H−ベンゾ[b]チオフェン−6−カルボニトリル(0.30g、1.57mmol)、エタノール(25mL)および水酸化パラジウム(66mg)を仕込んだ。この容器を、水素下で、40Psiで5時間撹拌器にかけた。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮することによって、白色固体として生成物を得た。
(S)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミン
メチル6−メチルニコチレート(25g、0.16mol)のエチルエーテル(620mL)中溶液に、窒素下で、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウム水素化物(Red−Al(登録商標))(トルエン中65重量%、110mL、0.37mol)を、室温で滴加した。次いでこの混合物を1.5時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水(500mL)で、0℃でクエンチし、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
ジメチルスルホキシド(25.3mL、0.357mol)およびCH2Cl2(600mL)中撹拌溶液に、窒素下、−78℃で塩化オキサリル(16mL、0.19mol)をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物をさらに10分間撹拌した。生成した溶液に、(6−メチル−3−ピリジル)メタノール(20g、0.162mol)のCH2Cl2(10mL)中溶液を滴加し、次いで混合物を−78℃で2.5時間撹拌した。トリエチルアミン(110mL、0.82mol)を−78℃でゆっくりと加え、次いで混合物を室温にゆっくりと温め、さらに1時間撹拌した。混合物を水で処理し、水相をCH2Cl2(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(62.54g、0.175mol)のTHF(150mL)中懸濁液に、窒素下、−78℃で、ヘキサン(69mL、0.17mol)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを1時間の間に渡り加えた。この混合物を室温に温めることによって、濃黄色のイリド溶液を得た。氷の中で冷却したイリド溶液に、6−メチルニコチンアルデヒド(18.63g、0.146mol)のTHF(50mL)中溶液を導入した。この反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。生成した懸濁液を60℃に、30分間に渡り加熱し、60℃で1時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜10%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、表題化合物が生じた。
100mLフラスコにtert−ブチルアルコール(480mL)、水(480mL)およびAD−ミックス−β(138g)を仕込んだ。室温での撹拌により、2つの透明な相を生成させ、次いで、混合物を0℃に冷却した。2−メチル−5−ビニルピリジン(11.72g、0.0934mol)を一度に加え、不均一のスラリーを勢いよく−20℃で一晩撹拌した。TLCが反応の完了を示した。混合物を0℃で撹拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム(117.8g、0.934mol)を加え、混合物を室温に温め、1時間撹拌し、EtOAcを加え、層の分離後、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、褐色の油としてジオールを得た。
(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタン−1,2−ジオール(13.72g,0.085mol)、1H−イミダゾール(13.55g、0.197mol)およびCH2Cl2(180mL)の撹拌混合物に、0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロリド(15.31g、0.098mol)を加えた。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水(300mL)で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、無色の油が生じた。
(R)−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタノール(15.6g、0.055mol)およびジフェニルホスホン酸アジド(62.8mL、0.292mol)のトルエン(200mL)中撹拌混合物に、0℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(44.5mL、0.292mol)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで60℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、無色の油が生じた。
(S)−5−(1−アジド−2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−メチルピリジン(11.21g、0.036mol)、酢酸エチル(400mL)および10%Pd−C(7g)の混合物をH2(1atm)下で1時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、油として表題生成物を得た。1H NMR(CD3OD,400MHz): 8.39 (d,1H,J=2.0 Hz),7.74 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.28 (d,J=8.0 Hz,1H),3.98 (t,1H,J=6.0 Hz),3.73 (d,2H,J=6.0 Hz),2.51 (s,3H),0.86 (s,9H),−0.02 (s,6H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメタンアミン
テトラヒドロアルミン酸リチウム(0.50g、13.2mmol)を、エチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート(2.20g、11.6mmol)のTHF(150mL)中氷冷溶液に少しずつゆっくりと加えた。この混合物を室温へゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1Nの水性HCl(10mL)で注意深くクエンチした。固体K2CO3および無水Na2SO4を加え、この混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをTHFで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を固体として生成し(1.68g、純度80%)、これを次のステップにさらなる精製なしで使用した。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメタノール(純度80%、1.68g、9.07mmol)のトルエン(40mL)およびCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、0℃でジフェニルホスホン酸アジド(3.5mL、16mmol)を加え、続いて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.5mL、17mmol)を加えた。この混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(200mL)およびCH2Cl2(200mL)で希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Mg2SO4)、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、無色の油として表題化合物が生じた(2ステップで、1.5g、収率75%)。
丸底フラスコへ、7−(アジドメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(1.5g,8.7mmol),酢酸エチル(200mL)および10%Pd/C(250mg)を仕込んだ。この混合物を水素バルーン下、室温で40分間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮することによって、表題生成物を得た(1.2g)。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.48 (d,1H,J=7.2 Hz),7.88 (s,1H),7.52 (d,1H,J=1.2 Hz),7.51 (s,1H),6.89 (dd,1H,J=7.2,1.6 Hz),3.83 (s,2H)。
(4−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル)メタンアミン
丸底フラスコに、0℃で、クロロスルホン酸(170mL、2.57mol)を仕込み、4−メチル安息香酸(50g、0.37mol)を滴加した。この反応混合物を130℃で5時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷の上に注ぎ、10分間撹拌した。形成した固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の粉末として4−メチル−3−(クロロスルホニル)安息香酸が生じた。次いでこの化合物(80g、0.34mol)を、亜硫酸ナトリウム(200g、2.05mol)を含有する丸底フラスコに仕込み、水(80mL)を少しずつ加えた。次いで反応混合物のpHが10に達するまで、水性水酸化ナトリウム(6N)を滴加し、この反応物を一晩撹拌した。次いで2N HClの添加によりこの反応物を酸性(pH2)にした。形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として4−メチル−3−スルフィノ安息香酸を得た。この化合物(55g、0.275mol)を炭酸カリウム(75.8g、0.55mol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(450mL)を含有する丸底フラスコに仕込んだ。ヨウ化メチル(68.1mL、1.10mol)をゆっくりと加え、反応物を4時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で取り除くことによって、白色固体として表題化合物を得た。
丸底フラスコに、0℃でメチル−4−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンゾエート(1.5g、7.0mmol)およびメタノール(15mL)を仕込んだ。水素化ホウ素ナトリウム(3.7g、100mmol)を少しずつ加え、この反応物を12時間室温で撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、MTBEで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
丸底フラスコに、(4−メチル−3−(メチルスルホニル)フェニル)メタノール(6.0g、30.14mmol)、トルエン(70mL)を仕込んだ。ジフェニルホスホリルアジド(7.8mL、36.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.3mL、36.1mmol)を0℃で加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(4g、収率62%)。
丸底フラスコに、0℃で、4−(1−アジドメチル)−1−メチル−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(5.0g、22.17mmol)、THF(40mL)、トリフェニルホスフィン(6.4g、24.3mmol)および水(1.6mL、34.2mmol)を仕込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をMTBE中に溶解し、ジオキサン中の20%HClを0℃で滴加し、生成した塩を収集し、EtOAcで洗浄した。次いでこの塩を6N水性NaOHで中性化し、CH2Cl2で抽出した。有機層を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 7.98 (s,1H),7.50 (d,1H,J=8.0 Hz),7.32 (d,1H,J=8.0 Hz),3.93 (s,2H),3.08 (s,3H),2.69 (s,3H)。
1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エタンアミン
丸底フラスコに、0℃で、クロロスルホン酸(6.36g、96.0mmol)を仕込み、4−クロロ安息香酸を少しずつ加えた。この反応混合物を130℃で5時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷の上に注ぎ、10分間撹拌した。形成した固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、白色粉末として4−クロロ−3−(クロロスルホニル)安息香酸が生じた。次いでこの化合物を、亜硫酸ナトリウム(7.1g、56.4mmol)を含有する丸底フラスコに仕込み、水(40mL)を少しずつ加えた。次いで、反応混合物のpHが10に達するまで水性の水酸化ナトリウム(6N)を滴加し、反応物を一晩撹拌した。次いで2NHClの添加によりこの反応物を酸性にした(pH2)。形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として表題化合物を得た。
丸底フラスコに、4−クロロ−3−スルフィノ安息香酸(12g、54.0mmol)、炭酸カリウム(15.4g、109mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(170mL)を仕込んだ。ヨウ化メチル(16.1mL、218mmol)をゆっくりと加え、この反応物を4時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として中間体メチル−4−クロロ−3−(メチルスルホニル)ベンゾエートを得た。これをメタノール(100mL)中に溶解し、6N水酸化ナトリウム(50mL)を加え、反応物を3時間撹拌した。メタノールを減圧下で取り除き、残留物に水を加えた。次いで生成した混合物を0℃で2N HClで酸性化し、形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として表題化合物を得た。
丸底フラスコに、4−クロロ−3−(メチルスルホニル)安息香酸(7.5g、30.24mmol)、ジクロロメタン(75mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(0.25mL)を仕込んだ。オキサリルクロリド(4.0mL、45.36mmol)をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体酸塩化物を得た。これをジクロロメタン(dichlormethane)(50mL)中に溶解し、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(10.0g、122.9mmol)を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
丸底フラスコに、0℃で、4−クロロ−N−メトキシ−N−メチル−3−(メチルスルホニル)ベンズアミド(18.0g、64.9mmol)およびテトロヒドロフラン(200mL)を仕込んだ。メチルマグネシウムブロミド(THF中1M溶液、78mL、78mmol)をゆっくりと加え、反応物をその温度で3時間撹拌した。次いでこの反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
丸底フラスコに、0℃で、1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン(12.0g、50.0mmol)およびテトラヒドロフラン(100mL)を仕込んだ。水素化ホウ素ナトリウム(3.7g、100mmol)を少しずつ加え、反応物を12時間室温で撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、MTBEで抽出した。有機溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
丸底フラスコに、1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エタノール(8.5g、32.44mmol)およびトルエン(100mL)を仕込んだ。ジフェニルホスホリル(phosporyl)アジド(8.4mL、38.93mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(5.8mL、38.93mmol)を0℃で加え、混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物を得た(2.4g、収率28%)。
丸底フラスコに、0℃で、4−(1−アジドエチル)−1クロロ−2−(メチルスルホニル)ベンゼン(2.1g、7.7mmol)、THF(20mL)、トリフェニルホスフィン(2.4g、8.5mmol)および水(0.6mL、34.2mmol)を仕込み、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をMTBEに溶解し、ジオキサン中20%HClを0℃で滴加した。生成した塩を収集し、EtOAcで洗浄した。次いでこの塩を6N NaOHで中性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.14 (d,1H,J=2.0 Hz),7.63 (dd,1H,J=8.4,2.4 Hz),7.52 (d,1H,J=8.0 Hz),4.24 (q,1H,J=6.4 Hz),3.28 (s,3H),1.40 (d,3H,J=6.4 Hz)。
5−(アミノメチル)−2−クロロ−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコに、4−クロロ−3−(クロロスルホニル)安息香酸(16.0g、63.24mmol)およびメタノール(100mL)を仕込み、チオニル(thinoyl)クロリド(9.3mL、126.5mmol)を0℃でゆっくりと加えた。次いでこの反応混合物を1.5時間加熱還流した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。溶媒を減圧下で取り除くことによって、固体として表題化合物を得た。
丸底フラスコに、0℃で、メチル4−クロロ−3−(クロロスルホニル)ベンゾエート(12.0g、44.32mmol)および1,4−ジオキサン(100mL)を仕込んだ。シクロプロピルアミン(9.31mL、137.8mmol)を滴加し、この混合物をその温度で3時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をEtOAcで処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た(4.5g、32%収率)。
丸底フラスコに、窒素下で、水素化アルミニウムリチウム(2.36g、62.2mmol)を仕込み、THF(50mL)を0℃で加えた。THF(20mL)中のメチル4−クロロ−3−(N−シクロプロピルスルファモイル)ベンゾエート(4.5g、15.57mmol)をゆっくりと加え、この混合物をその温度で3時間撹拌した。この反応混合物を、1:1混合物THF/H2Oおよび6NNaOHでクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た(2.5g、収率63%)。
丸底フラスコに、2−クロロ−N−シクロプロピル−5−(ヒドロキシメチル)ベンゼン(benzene)スルホンアミド(2.4g、10mmol)およびトルエン(30mL)を仕込んだ。ジフェニルホスホリルアジド(2.19mL、10.1mmol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(1.31mL、10.1mmol)を0℃で加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機溶媒を減圧下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た(1.4g、収率53%)。
丸底フラスコに、0℃で、5−(アジドメチル)−2−クロロ−N−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド(1.40g、4.87mmol)、THF(40mL)、トリフェニルホスフィン(1.6g、6.43mmol)および水(0.11mL、6.43mmol)を仕込み、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をMTBE中に溶解し、ジオキサン中20%HClを0℃で滴加した。生成した塩を収集し、EtOAcで洗浄した。次いでこの塩を6N NaOHで中性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.00 (s,1H),7.58 (s,2H),3.78 (s,2H),2.18 (m,1H),0.50−0.35 (m,4H)。
化合物1
(S)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−イソブチル−N,4’−ジメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
5−ブロモイソフタル酸ジメチル(2.50g、9.15mmol)、p−トリルボロン酸(1.37g、10.1mmol)、トルエン(50mL)、エタノール(10mL)、炭酸セシウム(3.28g、10.1mmol)および水(5mL)の混合物に、アルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(529mg、0.458mmol)を加えた。この混合物を6時間加熱還流し、次いでおよび室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色固体を生成した。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.63 (s,1H),8.45 (s,2H),7.57 (d,2H,J=8.0 Hz),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),3.98 (s,6H),2.42 (s,3H)。
ジメチル4’−メチルビフェニル−3,5−ジカルボキシレート(1.70g、5.98mmol)、MeOH(100mL)および2N水性NaOH(8mL)の混合物を、60℃で撹拌し、ジエステルがほとんど完全に消費されたことをLC−MSが示すまで、これを続けた。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、1N水性HClでpH<4まで酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体を生成した(いくらかのジカルボン酸を含有)。
5−(メトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(0.60g、2.2mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(470mg、2.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(340mg、2.2mmol)およびCH2Cl2(5mL)の混合物に、(S)−2−アミノプロパン−1−オール(180mg、2.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.58mL、3.3mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜80%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色固体を生成した。LC−MS:328.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 8.48 (d,1H,J=8.0 Hz),8.40 (t,1H,J=1.6 Hz),8.37 (t,1H,J=1.6 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),7.69 (d,2H,J=8.0 Hz),7.34 (d,2H,J=8.0 Hz),4.78 (t,1H,J=5.6 Hz),4.07 (m,1H),3.92 (s,3H),3.49 (m,1H),3.38 (m,1H),2.37 (s,3H),1.16 (d,3H,J=6.8 Hz)。
(S)−メチル5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(105mg、0.321mmol)、水酸化リチウム(9.98mg、0.417mmol)、THF(3mL)および水(1mL)の混合物を室温で12時間撹拌した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水(5mL)で希釈し、1N水性HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体を生成した。LC−MS:314.4[M+1]+。
(S)−5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(32mg,0.10mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(29mg、0.15mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(16mg、0.10mmol)、CH2Cl2(3mL)およびDMF(0.5mL)の混合物に、N−メチルイソブチルアミン(13mg、0.15mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.027mL、0.15mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、40〜80%MeCN/水[10mM Et2NH])で精製することによって、白色の泡を生成した。LC−MS:383.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): (回転異性体) δ 8.00 (d,1H,J=5.2 Hz),7.66 (m,2H),7.50 (d,2H,J=8.0 Hz),7.27 (d,2H,J=8.0 Hz),6.52 (m,1H),4.30 (m,1H),3.81 (dd,1H,J=11.2,3.6 Hz),3.67 (dd,1H,J=11.2,5.6 Hz),3.41 (d,1H,J=7.2 Hz),3.11 (d,1H,J=7.6 Hz),3.08および2.95 (s,3 H),2.41 (s,3H),2.10および1.94 (m,1H),1.31 (d,3H,J=6.8 Hz),1.01および0.77 (d,6H,J=6.8 Hz)。
(S)−N3−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N5−イソブチル−4’−メチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
(S)−N−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
3,5−ジブロモ安息香酸(2.5g、8.9mmol)、ナトリウムメチルスルフィド(1.4g、20mmol)およびジメチルスルホキシド(10mL)の混合物を、マイクロ波管の中に密閉し、油浴を用いて、100℃で4時間加熱した。TLCが反応の完了を示した。この反応混合物を水の上に注ぎ、EtOAc(3x50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。次いでこの残留物を精製なしに次のステップの反応に使用した。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.97 (t,1H,J=1.6 Hz),7.87 (t,1H,J=1.6 Hz),7.57 (t,1H,J=1.6 Hz),2.53 (s,3H)。
3−ブロモ−5−メチルスルファニル−安息香酸(2.2g、8.9mmol)、塩化メチレン(100mL)およびDMF(5滴)の撹拌混合物に、0℃で、塩化オキサリル(1.0mL、12mmol)を加えた。この混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。メタノール(5.0mL、120mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.0mL、29mmol)を加え、この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜50% EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、油を生成した。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 7.91 (t,1H,J=1.6 Hz),7.81 (t,1H,J=1.6 Hz),7.52 (t,1H,J=1.6 Hz),3.92 (s,3H),2.52 (s,3H)。
メチル3−ブロモ−5−(メチルチオ)ベンゾエート(1.6g、6.1mmol)、m−クロロ過安息香酸(純度75%、4.2g、18mmol)および塩化メチレン(100mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水性Na2CO3溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン:0〜70%)で精製することによって、白色固体を生成した。1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.52 (s,1H),8.44 (s,1H),8.27 (s,1H),3.98 (s,3H),3.10 (s,3H)。
メチル3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ベンゾエート(0.65g、2.2mmol)、p−トリルボロン酸(0.332g、2.44mmol)、トルエン(10mL)、炭酸セシウム(0.795g、2.44mmol)および水(1mL)の混合物に、アルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(128mg、0.111mmol)を加えた。混合物を15時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色固体を生成した。LC−MS:3.26min、305.3[M+1]+(弱)。
メチル4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキシレート(0.55g、1.8mmol)、MeOH(50mL)および2Naq.NaOH(4mL)の混合物を、50℃で3時間撹拌した。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、1N水性HClで、pH<4に酸性化し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体を生成した。LC−MS:289.3[M−1]−1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 8.61 (t,1H,J=1.6 Hz),8.59 (t,1H,J=1.6 Hz),8.39 (t,1H,J=1.6 Hz),7.58 (d,2H,J=8.0 Hz),7.33 (d,2H,J=8.0 Hz),3.15 (s,3H),2.44 (s,3H)。
4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.17mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(36mg、0.19mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(26mg、0.17mmol)およびCH2Cl2(2mL)の混合物に、(S)−2−アミノプロパン−1−オール(19mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.045mL、0.26mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(100×20.2mm、C18カラム、30〜60%MeCN−水[10mM Et2NH])で精製することによって、白色固体を生成した。LC−MS:348.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 8.55 (d,1H,J=8.0 Hz),8.42 (t,1H,J=1.6 Hz),8.33 (t,1H,J=1.6 Hz),8.26 (t,1H,J=1.6 Hz),7.75 (d,2H,J=8.0 Hz),7.37 (d,2H,J=8.0 Hz),4.80 (bs,1H),4.08 (m,1H),3.49 (m,1H),3.39 (m,1H),2.50 (s,3H),2.38 (s,3H),1.17 (d,3H,J=6.8 Hz)。
(S)−エチル5−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート
ジメチル4’−メチルビフェニル−3,5−ジカルボキシレート(14.3g、50.3mmol)を、1,4−ジオキサン(160mL)およびエタノール(200プルーフ、450mL)中に溶解した。この撹拌溶液に、水酸化リチウム(2.41g、100mmol)を加え、この反応混合物を室温で撹拌し、LC−MSでモニターした。約90%のジメチルエステルが消費させることによって、多量のモノエチルエステルおよびいくらかのジカルボン酸(5〜10%)を得た一方で、混合物を冷却し、2N水性HClを中性化し、真空中で約100mLに濃縮した。残留物を水(100mL)で処理し、2N水性HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体として粗製のモノエチルエステルを得た。LC−MS:283.1[M−1]−。
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(35mg、0.12mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(47mg、0.25mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(19mg、0.12mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物に、(S)−2−アミノプロパン−1−オール(10mg、0.14mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.032mL、0.18mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mm C18カラム、30〜70%MeCN/水[10mM Et2NH])で精製することによって白色固体が生じた。LC−MS:342.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.38 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),8.24 (t,1H,J=1.6 Hz),7.55 (d,2H,J=8.0 Hz),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),4.44 (q,2H,J=7.2 Hz),4.34 (m,1H),3.83 (dd,1H,J=11.2,3.6 Hz),3.70 (dd,1H,J=11.2,6.0 Hz),2.41 (s,3H),1.43 (t,3H,J=7.2 Hz),1.34 (d,3H,J=6.8 Hz)。
(S)−N3−(2−ヒドロキシ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−N5−イソブチル−N5,4’−ジメチル−ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(260mg、0.91mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(350mg、1.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(140mg、0.91mmol)、CH2Cl2(5mL)の混合物に、N−メチルイソブチルアミン(120mg、1.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製することによってシロップを生成した。LC−MS:354.2[M+1]+。
エチル5−(イソブチル(メチル)カルバモイル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(165mg、0.467mmol)、水酸化リチウム(55mg、2.3mmol)、エタノール(10mL)および水(1mL)の混合物を室温で5時間撹拌した。LC−MSが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、1N水性HClでpH=3に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色の泡として生成物を生成した。LC−MS:326.0[M+1]+。
5−(イソブチル(メチル)カルバモイル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(35mg、0.11mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(41mg、0.22mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(16mg、0.11mmol)、CH2Cl2(3mL)の混合物に、(S)−2−アミノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)エタノール(27mg、0.16mmol)(WO2008/130481)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28μL、0.16mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、30〜70%MeCN/水[10mM Et2NH])で精製することによって白色固体を生成した。
LC−MS:476.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) 8.19 (m,2H),7.82−7.70 (m,3H),7.59 (m,2H),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),6.80 (d,1H,J=8.4 Hz),5.19 (t,1H,J=6.4 Hz),3.94−3.83 (m,5H),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.18 (d,1H,J=7.6 Hz),3.10および3.00 (s,3H),2.38 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.01および0.77 (d,6H,J=6.8 Hz)。
N3−イソブチル−N3,4’−ジメチル−N5−(1−(ピラジン−2−イル)エチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:431.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.70 (s,1H),8.59 (m,1H),8.49 (d,1H,J=2.8 Hz),8.20 (t,1H,J=1.6 Hz),7.84−7.75 (m,2H),7.62−7.57 (m,2H),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),5.36 (q,1H,J=7.2 Hz),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.19 (d,1H,J=7.6 Hz),3.10および3.01 (s,3H),2.39 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.66 (d,3H,J=7.2 Hz),1.02および0.78 (d,6H,J=6.4 Hz)。
N3−((6−クロロピリジン−3−イル)メチル)−N5−イソブチル−N5,4’−ジメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:450.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.39 (d,1H,J=2.0 Hz), 8.18 (m,1H),7.85 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.82−7.75 (m,2H),7.58 (m,2H),7.44 (d,1H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=7.6 Hz),4.61 (s,2H),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.19 (d,1H,J=7.2 Hz),3.10および3.01 (s,3H),2.38 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.01および0.77 (d,6H,J=6.8 Hz)。
(R)−N3−イソブチル−N3,4’−ジメチル−N5−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:498.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.77 (d,1H,J=1.6 Hz),8.19 (t,1H,J=1.6 Hz),8.07 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.83−7.75 (m,3H),7.59 (m,2H),7.30 (d,2H,J=8.4 Hz),5.36 (q,1H,J=6.4 Hz),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.18 (d,1H,J=7.6 Hz),3.10および3.00 (s,3H),2.39 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.66 (d,3H,J=7.2 Hz),1.01および0.77 (d,6H,J=6.8 Hz)。
N3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルメチル)−N5−イソブチル−N5,4’−ジメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:455.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.40 (d,1H,J=7.2 Hz),8.22 (s,1H),7.87−7,76 (m,3H),7.62−7.57 (m,2H),7.52 (d,1H,J=1.6 Hz),7.49 (s,1H),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),6.96 (dd,1H,J=7.2,1.6 Hz),4.66 (s,2H),3.43 (d,1H,J=8.0 Hz),3.20 (d,1H,J=7.6 Hz),3.10および3.02 (s,3H),2.39 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.01および0.78 (d,6H,J=6.4 Hz)。
N3−イソブチル−N3,4’−ジメチル−N5−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:431.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.72 (s,2H),8.17 (s,1H),7.82−7.75 (m,2H),7.60−7.55 (m,2H),7.30 (d,2H,J=8.4 Hz),4.59 (s,2H),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.18 (d,1H,J=7.6 Hz),3.10および3.00 (s,3H),2.67 (s,3H),2.38 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.01および0.77 (d,6H,J=6.4 Hz)。
(R)−N3−(3−ヒドロキシ−1−(6−メチルピリジン−3−イル)プロピル)−N5−イソブチル−N5,4’−ジメチルビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:474.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.47 (d,1H,J=1.6 Hz),8.15 (s,1H),7.80−7.73 (m,3H),7.60−7.55 (m,2H),7.30 (d,3H,J=8.0 Hz),5.32 (m,1H),3.72−3.57 (m,2H),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.17 (d,1H,J=7.6 Hz),3.09および3.00 (s,3H),2.51 (s,3H),2.38 (s,3H),2.24−1.94 (m,3H),1.01および0.77 (d,6H,J=6.4 Hz)。
(R)−N3−イソブチル−N3,4’−ジメチル−N5−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:445.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): (回転異性体) δ 8.77 (s,2H),8.17 (t,1H,J=1.6 Hz),7.81−7.74 (m,2H),7.61−7.55 (m,2H),7.30 (d,2H,J=8.4 Hz),5.27 (q,1H,J=7.2 Hz),3.42 (d,1H,J=7.6 Hz),3.18 (d,1H,J=7.6 Hz),3.09および3.00 (s,3H),2.67 (s,3H),2.39 (s,3H),2.15および1.98 (m,1H),1.65 (d,3H,J=6.8 Hz),1.01および0.77 (d,6H,J=6.8 Hz)。
エチル4’−メチル−5−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボキシレート
LC−MS:390.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.73 (s,2H),8.40 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),8.26 (t,1H,J=1.6 Hz),7.54 (d,2H,J=8.0 Hz),7.28 (d,2H,J=8.0 Hz),6.72 (bs,1H),4.67 (d,2H,J=6.0 Hz),4.43 (q,2H,J=7.2 Hz),2.76 (s,3H),2.41 (s,3H),1.42 (t,3H,J=7.2 Hz)。
4’−メチル−N3、N5−ビス((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:467.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.66 (s,4H),8.09 (s,2H),8.06 (s,1H),7.46 (d,2H,J=8.4 Hz),7.25 (d,2H,J=8.8 Hz),6.95 (t,2H,J=5.6 Hz),4.61 (d,4H,J=6.0 Hz),2.71 (s,6H),2.39 (s,3H)。
5−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:437.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.73 (s,2H),8.26 (t,1H,J=1.6 Hz),8.06 (m,2H),7.60 (d,2H,J=8.4 Hz),7.31 (d,2H,J=8.0 Hz),4.77 (bs,2H),4.59 (s,2H),4.56 (bs,2H),2.67 (s,3H),2.38 (s,3H)。
4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピペリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:429.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.72 (s,2H),8.17 (t,1H,J=1.6 Hz),7.80 (t,1H,J=1.6 Hz),7.78 (t,1H,J=1.6 Hz),7.58 (d,2H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),4.58 (s,2H),3.74 (bs,2H),3.41 (bs,2H),2.67 (s,3H),2.38 (s,3H),1.71 (bs,4H),1.56 (bs,2H)。
5−(アゼパン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:443.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): δ 8.72 (s,2H),8.17 (t,1H,J=1.6 Hz),7.80 (t,1H,J=1.6 Hz),7.77 (t,1H,J=1.6 Hz),7.58 (d,2H,J=8.4 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),4.58 (s,2H),3.70 (t,2H,J=6.0 Hz),3.45 (t,2H,J=5.6 Hz),2.67 (s,3H),2.38 (s,3H),1.90−1.80 (m,2H),1.73−1.58 (m,6H)。
4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:415.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.27 (t,1H,J=5.6 Hz),8.68 (s,2H),8.20 (t,1H,J=1.6 Hz),7.93 (t,1H,J=1.4 Hz),7.90 (t,1H,J=1.5 Hz),7.67 (d,2H,J=8.1 Hz),7.31 (d,2H,J=8.0 Hz),4.49 (d,2H,J=5.6 Hz),3.50 (t,2H,J=6.7 Hz),3.42 (t,2H,J=6.4 Hz),2.60 (s,3H),2.36 (s,3H),2.00−1.78 (m,4H)。
4’−メチル−5−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸
LC−MS:362.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 13.33 (s,1H),9.36 (t,1H,J=5.6 Hz),8.69 (s,2H),8.41 (t,1H,J=1.6 Hz),8.36 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),7.67 (d,2H,J=8.0 Hz),7.33 (d,2H,J=8.0 Hz),4.50 (d,2H,J=5.6 Hz),2.60 (s,3H),2.37 (s,3H)。
4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
残留物を分取HPLC(100×20.2mm、C18カラム;30〜60%MeCN−水[10mM Et2NH])で精製することによって、白色固体が生じた。
LC−MS:396.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): δ 9.45 (t,1H,J=5.6 Hz),8.70 (s,2H),8.45 (t,1H,J=1.6 Hz),8.33 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),7.75 (d,2H,J=8.4 Hz),7.36 (d,2H,J=8.0 Hz),4.52 (d,2H,J=5.6 Hz),2.60 (s,3H),2.50 (s,3H),2.38 (s,3H)。
3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンズアミド
丸底フラスコに、5−ブロモイソフタル酸ジメチル(0.50g、1.8mmol)、水酸化バリウムオクタハイドレート(0.43g、1.4mmol)およびメタノール(10mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。HCl(2Nエチルエーテル溶液、10mL)を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.70 (br,1H),8.42 (t,J=1.5 Hz,1H),8.31−8.24 (m,2H),3.90 (s,3H)。
3−ブロモ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(1.8g、5.6mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.1g、11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(1.7g、11mmol)、塩化メチレン(20mL)の混合物に、ピロリジン(0.58g、8.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.9mL、11mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化メチレン(200mL)で希釈した。有機相を水性BaHCO3、および水性K2HPO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0〜100EtOAc/ヘキサン)を介して精製することによって、透明な油として所望の生成物が生じた。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.12 (t,J=1.8 Hz,1H),7.80−7.98 (m,2H),3.88 (s,3H),3.47 (t,J=6.7 Hz,2H),3.36 (t,J=6.5 Hz,2H),1.89−1.80 (m,4H)。
丸底フラスコに、メチル3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(0.86g、2.5mmol)、水酸化リチウム(0.071g、3.0mmol)、メタノール(5mL)および水(5mL)を仕込んだ。この混合物を室温で2時間撹拌した。メタノールを減圧下で取り除いた。水層を1N水性HClでpH=1に酸性化し、次いでCH2Cl2で抽出した。分離させた有機相をNa2SO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.54 (br,1H),8.09 (t,J=1.6 Hz,1H),7.98 (t,J=1.5 Hz,1H),7.94 (t,J=1.8 Hz,1H),3.47 (t,J=6.7 Hz,2H),3.37 (t,J=6.5 Hz,2H),1.90−1.80 (m,4H)。
丸底フラスコに、3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)安息香酸(340mg、1.0mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.39g、2.0mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.30g、2.2mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2g、1.5mmol)、塩化メチレン(10mL)、4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.04mmol)および(2−メチルピリミジン−5−イル)メタンアミン(240mg、1.5mmol)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈した。分離させた有機相を水性Na2HPO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥で乾燥させた、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、油として所望の生成物が生じた。LC−MS:404.8[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.68 (s,2H),7.95 (t,J=1.6 Hz,1H),7.76 (t,J=1.3 Hz,1H),7.74−7.71 (m,1H),7.61 (t,J=1.5 Hz,1H),4.57 (d,J=5.8 Hz,2H),3.56 (t,J=6.8 Hz,2H),3.37 (t,J=6.4 Hz,2H),2.73 (s,3H),1.96−1.89 (m,4H)。
3−ブロモ−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンズアミド(25mg、0.059mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(40mg、0.10mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(5mg、0.0043mmol)およびトルエン(1mL)の混合物に、窒素下で、120℃で1時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。LC−MS:416.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.29 (t,J=5.4 Hz,1H),8.67 (s,2H),8.62 (t,J=1.7 Hz,1H),8.54 (d,J=2.2 Hz,1H),8.32 (t,J=1.6 Hz,1H),8.01−7.99 (m,2H),7.75 (dd,J=1.7,8.0 Hz,1H),4.49 (d,J=5.6 Hz,2H),3.50 (t,J=6.7 Hz,2H),3.41 (t,J=6.3 Hz,2H),2.60 (s,3H),2.36 (s,3H),1.91−1.81 (m,4H)。
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(2.0g、7.0mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.7g、14mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(1.1g、7.0mmol)およびCH2Cl2(50mL)の混合物に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(1.2g、10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.7mL、21mmol)を加えた。この混合物を室温で5時間撹拌し、次いでブライン、Na2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜10%MeOH/CH2Cl2)で精製することによって、シロップが生じた。LC−MS:340.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.34 (t,1H,J=1.6 Hz),8.19 (t,1H,J=1.6 Hz),8.04 (t,1H,J=1.6 Hz),7.52 (d,2H,J=8.4 Hz),7.28 (d,2H,J=8.4 Hz),4.75 (bs,1H),4.50 (m,2H),4.41 (q,2H,J=7.2 Hz),4.25 (bs,1H),4.10 (bs,1H),2.82 (bs,1H),2.41 (s,3H),1.42 (t,3H,J=7.2 Hz)。
エチル5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(2.0g、5.9mmol)、水酸化リチウム(0.56g、24mmol)、メタノール(100mL)および水(10mL)の混合物を室温で4時間撹拌した。LC−MSが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、1N水性HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体を生成した。LC−MS:312.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.30 (bs,1H),8.26 (s,1H),8.09 (s,1H),8.03 (s,1H),7.64 (d,2H,J=8.0 Hz),7.32 (d,2H,J=8.0 Hz),5.79 (bs,1H),4.52 (s,2H),4.30 (bs,1H),4.10 (bs,1H),3.84 (d,1H,J=9.6 Hz),2.37 (s,3H)。
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(350mg、1.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(430mg、2.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(170mg、1.1mmol)、CH2Cl2(50mL)の混合物に、(2−メチルピリミジン−5−イル)メタンアミン(210mg、1.7mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.39mL、2.2mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水およびNa2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、20−60%MeCN/水[10mM Et2NH])で精製することによって白色固体を生成した。LC−MS:417.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.73 (s,2H),8.22 (t,1H,J=1.6 Hz),8.03 (t,1H,J=1.6 Hz),8.01 (t,1H,J=1.6 Hz),7.59 (d,2H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),4.66−4.55 (m,4H),4.42 (m,1H),4.18 (m,1H),3.97 (m,1H),2.67 (s,3H),2.39 (s,3H)。
4’−メチル−5−(2−メチルアジリジン−1−カルボニル)−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:451.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.73 (s,2H),8.22 (s,1H),7.94 (s,2H),7.60 (d,2H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),4.59 (s,2H),4.03−3.75 (m,4H),2.67 (s,3H),2.45 (m,2H),2.38 (s,3H)。
4’−メチル−5−(メチルスルホニル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:449.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.77 (s,1H),8.35 (t,1H,J=1.6 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),8.21 (t,1H,J=1.6 Hz),7.95 (d,1H,J=8.0 Hz),7.70 (d,1H,J=8.0 Hz),7.55 (d,2H,J=8.0 Hz),7.31 (d,2H,J=8.0 Hz),6.89 (t,1H,J=6.0 Hz),4.78 (d,2H,J=6.0 Hz),3.12 (s,3H),2.42 (s,3H)。
2’−シアノ−4’−メチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:440.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (t,J=5.9 Hz,1H),8.67 (s,2H),8.10−8.07 (m,2H),7.83 (dd,J=1.6,9.7 Hz,2H),7.62 (t,J=8.0 Hz,2H),4.48 (d,J=5.7 Hz,2H),3.51−3.43 (m,4H),2.59 (s,3H),2.41 (s,3H),1.90−1.82 (m,4H)。
N−(1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(5.0g、18mmol)、DMF(0.05mL)およびCH2Cl2(150mL)の撹拌溶液に、0℃で、塩化オキサリル(2.23mL、26.4mmol)を加えた。この混合物を室温で6時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、次のステップの反応用の粗製の酸塩化物が生じた。
エチル5−(クロロカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(5.5g、18mmol)の塩化メチレン(100mL)中撹拌溶液に、0℃で、ピロリジン(2.6g、36mmol)およびトリエチルアミン(7.6mL、54mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いでブライン、Na2CO3水溶液および水で洗浄した。分離した有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(30〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、所望の化合物が生じた。
エチル4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキシレート(3.94g、11.7mmol)、水酸化リチウム(0.65g、27.1mmol)、MeOH(250mL)および水(40mL)の混合物を、室温で20時間撹拌した。LC−MSが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、1N水性HClでpH=2〜3に酸性化した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、白色固体として生成物を生成した。LC−MS:310.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.29 (s,1H),8.21 (t,1H,J=1.6 Hz),7.99 (t,1H,J=1.6 Hz),7.98 (t,1H,J=1.5 Hz),7.64 (d,2H,J=8.2 Hz),7.31 (d,2H,J=7.9 Hz),3.50 (t,2H,J=6.7 Hz),3.43 (t,2H,J=6.5 Hz),2.36 (s,3H),1.98−1.78 (m,4H)。
D)N−(1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エチル)−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(17mg、0.055mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)中溶液に、1−(4−クロロ−3−(メチルスルホニル)フェニル)エタンアミン(50mg、0.21mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(80mg、0.21mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.46mmol)を加えた。この反応混合物を16時間50℃で撹拌した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。この混合物を分取HPLCで精製することによって、オフホワイト色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:525.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.18 (d,1H,J=7.3 Hz),8.21 (s,1H),8.10 (d,1H,J=1.8 Hz),8.0−7.85 (m,2H),7.80−7.65 (m,4H),7.32 (d,2H,J=7.9 Hz),5.30−5.20 (m,1H),3.50 (t,2H,J=6.5 Hz),3.46−3.35 (m,5H),2.36 (s,3H),2.00−1.78 (m,4H),1.53 (d,3H,J=7 Hz)。
4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−(キノリン−7−イルメチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:450.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.92 (dd,1H,J=4.1,1.4 Hz),8.19 (d,1H,J =8.1 Hz),8.12 (t,1H,J=1.7 Hz),8.09 (s,1H),7.92−7.80 (m,3H),7.60 (dd,1H,J=9.9,1.4 Hz),7.52 (d,2H,J=8.1 Hz),7.43 (dd,1H,J=8.3,4.3 Hz),7.26 (d,2H,J=7.8 Hz),6.76 (t,1H,J=5.7 Hz),4.91 (d,2H,J=5.8 Hz),3.66 (t,2H,J=6.9 Hz),3.47 (t,2H,J=6.6 Hz),2.40 (s,3H),2.10−1.80 (m,4H)。
4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:395.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.52 (s,1H),8.34 (s,1H),8.26 (s,1H),8.18 (s,1H),7.65 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.54 (d,2H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),7.17 (d,1H,J=8.0 Hz),6.73 (bs,1H),4.66 (d,2H,J=5.6 Hz),3.11 (s,3H),2.56 (s,3H),2.42 (s,3H)。
2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
Parr圧力反応器に、5−ブロモイソフタル酸ジメチル(1.3g、4.8mmol)、5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(2.0g、5.9mmol)、トルエン(25mL)、エタノール(5mL)、炭酸セシウム(1.7g、5.2mmol)および水(2.5mL)を仕込んだ。この混合物を脱気し、窒素で数回パージして、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(280mg、0.24mmol)を加えた。管を密閉し、この混合物を90℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:310.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.75 (s,1H),8.39 (d,J=1.6 Hz,2H),7.61 (s,1H),7.49 (dd,J=1.1,8.5 Hz,1H),7.43 (d,J=7.9 Hz,1H),3.98 (s,6H),2.46 (s,3H)。
丸底フラスコに、ジメチル2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3,5−ジカルボキシレート(1.5g、4.4mmol)、エタノール(100mL)、1,4−ジオキサン(20mL)および水酸化ナトリウム(0.17g、4.4mmol)の水(10mL)中溶液を仕込んだ。この混合物を室温で3時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を1N水性HClでpH=4に酸性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として、所望の生成物2’−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸が生じた。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.58 (br,1H),8.56 (t,J=1.3 Hz,1H),8.34−8.31 (m,2H),7.85 (s,1H),7.65 (d,J=2.6 Hz,2H),3.92 (s,3H),2.42 (s,3H).
3−エチル5−メチル2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3、5−ジカルボキシレートも白色固体として単離した。
2’−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(0.20g、0.68mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.26g、1.4mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(0.21g、1.4mmol)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、ピロリジン(0.072g、1.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.24mL、1.4mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:349.0[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6) 8.14 (s,1H),8.12 (t,J=1.6 Hz,1H),7.96 (t,J=1.7 Hz,1H),7.83 (s,1H),7.66−7.60 (m,2H),3.91 (s,3H),3.52−3.43 (m,4H),2.42 (s,3H),1.90−1.81 (m,4H)。
丸底フラスコに、メチル2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキシレート(0.17g、0.46mmol)、水酸化リチウム(17mg、0.70mmol)、メタノール(5mL)および水(1mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:335.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.14 (t,J=1.6 Hz,1H),8.10 (t,J=1.5 Hz,1H),7.93 (t,J=1.7 Hz,1H),7.83 (t,J=0.8 Hz,1H),7.66−7.60 (m,2H),3.51−3.42 (m,4H),2.42 (s,3H),1.91−1.83 (m,4H)。
丸底フラスコに、2’−シアノ−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.1mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(52mg、0.27mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(36mg、0.27mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(35mg、0.27mmol)、塩化メチレン(4mL)、4−ジメチルアミノピリジン(1mg)およびC−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−メチルアミン(47mg、0.27mmol)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでCH2Cl2で希釈し、水性Na2HPO4、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取HPLCを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:493.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.67 (s,1H),8.07 (dd,J=1.6 Hz,6.0 Hz,2H),7.87 (dd,J=1.1,8.4 Hz,1H),7.72−7.71 (m,1H),7.59−7.57 (m,2H),7.47 (dd,J=0.44,8.1 Hz,1H),7.41 (d,J=8 Hz,1H),4.67 (s,2H),3.54−3.49 (m,4H),2.44 (s,3H),1.95−1.88 (m,4H)。
2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
丸底フラスコに、3−エチル5−メチル2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3、5−ジカルボキシレート(0.12g、0.33mmol)、1,4−ジオキサン(10mL)および水酸化リチウム(9mg、0.4mmol)の水(2mL)中溶液を仕込んだ。この混合物を室温で2時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を1N HClで酸性化し、CH2Cl2で抽出した。分離した有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
2’−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(90mg、0.29mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(120mg、0.61mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(93mg、0.61mmol)、および塩化メチレン(5mL)の混合物に、3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(67mg、0.61mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.21mL、1.2mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:365.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.24 (d,J=1.6 Hz,1H),8.18 (t,J=1.7 Hz,1H),8.00 (t,J=1.7 Hz,1H),7.84 (s,1H),7.64−7.61 (m,2H),5.79 (d,J=6.0 Hz,1H),4.54−4.52 (m,2H),4.37 (q,J=7.2 Hz,2H),4.35−4.34 (m,1H),4.29−4.27 (m,1H),3.84−3.82 (m,1H),2.42 (s,3H),1.35 (t,J=7.2 Hz,3H)。
丸底フラスコに、エチル2’−シアノ−5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(25mg、0.066mmol)、水酸化ナトリウム(10mg、0.25mmol)、アセトニトリル(2mL)および水(2mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、1N水性HCl(3mL)を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。残留物をCH2Cl2で抽出し、CH2Cl2層を濃縮乾燥することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:337.5[M+1]+。
丸底フラスコに、2’−シアノ−4’−メチル−5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸(80mg、0.24mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(80mg、0.42mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(64mg、0.42mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(110mg、0.83mmol)、塩化メチレン(5mL)および3−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩(45mg、0.42mmol)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:441.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.54 (s,1H),8.10 (d,J=8.3 Hz,2H),7.81 (s,1H),7.72 (d,J=7.9 Hz,1H),7.58 (s,1H),7.49−7.42 (m,3H),7.18 (d,J=7,9 Hz,1H),4.68−4.57 (m,4H),4.44−4.41 (m,1H),4.29−4.28 (m,1H),4.05−4.02 (m,1H),2.57 (s,3H),2.45 (s,3H)。
(R)−2,4’−ジメチル−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
丸底フラスコに、クロロスルホン酸(3.80mL、57.2mmol)を仕込み、3−ヨード−2−メチル安息香酸(5.00g、19.1mmol)を0℃で少しずつ加えた。この反応物を95℃で2時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、形成した固体を収集し、乾燥させることによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
丸底フラスコに、5−(クロロスルホニル)−3−ヨード−2−メチル安息香酸(1.00g、2.77mmol)、ピロリジン(0.278mL、3.33mmol)、1,4−ジオキサン(4mL)およびピリジン(0.20mL、2.5mmol)を仕込んだ。この混合物を30分間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として化合物を生成した。
3−ヨード−2−メチル−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)安息香酸(1.00g、2.53mmol)、p−トリルボロン酸(0.378g、2.78mmol)、トルエン(10mL)、エタノール(3mL)、炭酸セシウム(0.907g、2.78mmol)および水(1mL)の混合物に、アルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(146mg、0.126mmol)を加えた。この混合物を6時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、黄色の固体を生成した。
反応バイアルに、2,4’−ジメチル−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ビフェニル−3−カルボン酸(40mg、0.11mmol)、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(20mg、0.14mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(106mg、0.28mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(39μL、0.22mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.33mL)を仕込み、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取HPLCで精製することによって、淡褐色の固体として化合物が生じた。
LC−MS:479.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.13 (t,J=7.34 Hz,1H),8.73 (s,2H),7.61 (d,J=1.87 Hz,1H),7.54 (d,J=1.87 Hz,1H),7.31 (d,J=7.68 Hz,2H),7.25 (d,J=7.68 Hz,2H),5.15 (t,J=7.45 Hz,1H),3.16 (t,J=6.72 Hz,4H),2.60 (s,3H),2.37 (s,3H), 2.18 (s,3H),1.70 (t,J=6.72 Hz,4H),1.50 (d,J=6.72 Hz,3H)。
2,4’−ジメチル−N−((2−メチルピリミジン−5−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−イルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:465.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.14 (t,J=6.16 Hz,1H),8.69(s,2H),7.65 (d,J=1.93 Hz,1H),7.54 (d,J=1.93 Hz,1H),7.30 (d,J=7.73 Hz,2H),7.26(d,J=7.73 Hz,2H),4.46 (d,J=5.64 Hz,2H),3.16 (t,J=6.78 Hz,4H),2.60 (s,3H),2.37 (s,3H),2.22 (s,3H),1.70 (t,J=6.67 Hz,4H)。
N−(4−クロロ−3−(N−シクロプロピルスルファモイル)ベンジル)−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:552.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.39 (t,1H,J=5.9 Hz),8.23 (t,2H,J=1.4 Hz),8.00 (d,1H,J=1.6 Hz),7.95 (t,1H,J=1.3 Hz),7.92 (t,1H,J=1.5 Hz),7.70−7.55 (m,4H),7.32 (d,2H,J=8.0 Hz),4.58 (d,2H,J=5.8 Hz),3.50 (t,2H,J=6.5 Hz),3.43 (t,2H,J=6.4 Hz),2.36 (s,3H),2.28−2.12 (m,1H),2.00−1.78 (m,4H),0.50−0.32 (m,4H)。
N−(3−ヒドロキシ−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)プロピル)−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:512.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.15 (d,1H,J=7.6 Hz),8.81 (s,1H),8.19 (s,1H),8.09 (dd,1H,J=8.0,1.3 Hz),8.0−7.85 (m,3H),7.66 (d,2H,J=8.1 Hz),7.32 (d,2H,J=8.0 Hz),5.4−5.25 (m,1H),4.71 (t,1H,J=4.5 Hz),3.60−3.35 (m,6H),2.36 (s,3H),2.25−2.10 (m,1H),2.05−1.95 (m,1H),1.94−1.78 (m,4H)。
4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(3−モルホリノピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:499.7[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.43 (d,1H,J=2.0 Hz),8.19 (s,1H),7.92 (d,2H,J=1.6 Hz),7.76 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.59 (d,2H,J=8.0 Hz),7.31−7.27 (m,3H),4.59 (s,2H),3.95−3.20 (m,8H),2.90 (m,1H),2.65−2.10 (m,11H),1.85 (m,1H)。
4’−メチル−5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(1.5g、5.3mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.0g、10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(0.32g、2.1mmol)およびCH2Cl2(50mL)の混合物に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(0.97g、7.9mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10mmol)を加えた。この混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水およびNa2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、白色泡が生じた。
LC−MS:389.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.53 (d,1H,J=2.0 Hz),8.39 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),8.26 (t,1H,J=1.6 Hz),7.66 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.55 (d,2H,J=8.4 Hz),7.28 (d,2H,J=8.0 Hz),7.17 (d,1H,J=8.0 Hz),6.64 (m,1H),4.67 (d,2H,J=5.6 Hz),4.42 (q,2H,J=7.2 Hz),2.57 (s,3H),2.41 (s,3H),1.42 (t,3H,J=7.2 Hz)。
エチル4’−メチル−5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボキシレート(1.02g、2.62mmol)、水酸化リチウム(310mg、13mmol)、EtOH(100mL)および水(10mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。LC−MSが、反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水(50mL)で処理し、1N水性HClでpH=4に酸性化した。沈殿した固体を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色固体を生成した。
LC−MS:361.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 13.5 (bs,1H),9.34 (t,1H,J=5.6 Hz),8.44 (d,1H,J=2.0 Hz),8.41 (t,1H,J=1.6 Hz),8.34 (t,1H,J=1.6 Hz),8.29 (t,1H,J=1.6 Hz),7.67 (d,2H,J=8.4 Hz),7.64 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.33 (d,2H,J=8.0 Hz),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),4.49 (d,2H,J=5.6 Hz),2.44 (s,3H),2.37 (s,3H)。
(R)−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(1.50g、5.28mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.0g、10mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(0.404g、2.64mmol)およびCH2Cl2(30mL)の混合物に、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(0.92g、10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.8mL、10mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでCH2Cl2(100mL)で希釈し、水性NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(100%EtOAc)で精製することによって、白色の泡が生じた。LC−MS:354.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.32 (s,1H),8.16および8.12 (bs,1H),7.92 (m,1H),7.53 (d,2H,J=7.6 Hz),7.28 (d,2H,J=8.4 Hz),4.63および4.49 (bs,1H),4.41 (q,2H,J=7.2 Hz),3.95−3.40 (m,4H),2.41 (s,3H),2.20−1.90 (m,2H),1.41 (t,3H,J=7.2 Hz)。
(R)−エチル5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(1.25g、3.54mmol)、水酸化リチウム(0.42g、18mmol)、メタノール(50mL)および水(5mL)の混合物を、室温で4時間撹拌した。LC−MSが、反応の完了を示した。揮発物を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、1N水性HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって白色の泡が生じた。LC−MS:326.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.33 (m,1H),8.11および8.10 (t,1H,J=1.6 Hz),7.98および7.97 (t,1H,J=1.6 Hz),7.57 (d,2H,J=7.6 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),4.51および4.38 (m,1H),3.85−3.35 (m,4H),2.39 (s,3H),2.20−1.90 (m,2H)。
4’−メチル−5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチルカルバモイル)−ビフェニル−3−カルボン酸(55mg、0.15mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(58mg、0.30mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(23mg、0.15mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物に、(R)−3−ヒドロキシピロリジン(26mg、0.30mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(53μL、0.30mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、30〜60%MeCN/水[10mM Et2NH])、次いでシリカゲルカラム(0〜20%MeOH/CH2Cl2)で精製することによって、白色の泡が生じた。
LC−MS:430.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.44 (d,1H,J=2.0 Hz),8.19 (m,1H),7.95−7.90 (m,2H),7.77 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.59 (d,2H,J=8.0 Hz),7.29 (d,3H,J=8.0 Hz),4.59 (s,2H),4.50および4.37 (m,1H),3.85−3.30 (m,4H),2.51 (s,3H),2.38 (s,3H),2.20−1.90 (m,2H)。
(S)−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:430.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.44 (d,1H,J=2.0 Hz),8.19 (m,1H),7.95−7.90 (m,2H),7.77 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.59 (d,2H,J=8.0 Hz),7.29 (d,3H,J=8.0 Hz),4.59 (s,2H),4.50および4.37 (m,1H),3.81−3.30 (m,4H),2.51 (s,3H),2.38 (s,3H),2.20−1.90 (m,2H)。
(R)−N−(1−(5−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)エチル)−4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:451.3[M+1]+;1H NMR (DMSO−d6): 8.87 (d,J=7.77 Hz,1H),8.16 (t,J=1.83 Hz,1H),7.92 (t,J=1.61 Hz,1H),7.87 (t,J=1.61 Hz,1H),7.66 (d,J=8.22 Hz,2H),7.59 (s,1H),7.31 (d,J=8.22 Hz,2H),5.16−5.12 (m,1H),3.76 (s,3H),3.49 (t,J=6.70 Hz,2H),3.40 (t,J=6.70 Hz,2H),2.36 (s,3H),1.90−1.80 (m,4H),1.47 (d,J=7.45 Hz,3H)。
4’−メチル−N−(1−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:434.4[M+1]+;1H NMR (DMSO−d6): 9.01 (d,J=8.50 Hz,1H),8.24 (t,J=1.59 Hz,1H),7.97 (t,J=1.99 Hz,1H),7.88 (t,J=1.99 Hz,1H),7.68 (d,J=8.35 Hz,2H),7.31 (d,J=7.95 Hz,2H),7.25 (d,J=0.99 Hz,1H),5.31−5.27 (m,1H),3.50 (t,J=6.53 Hz,2H),3.42 (t,J=6.53 Hz,2H),2.63 (s,3H),2.36 (s,3H),1.91−1.81 (m,4H),1.53 (d,J=7.26 Hz,3H)。
3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド
メチル3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ベンゾエート(0.65g、2.2mmol)、水酸化リチウム(0.26g、11mmol)、テトラヒドロフラン(25mL)および水(5mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。水(50mL)を加え、混合物を1N水性HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、白色固体を生成した。LC−MS:278.6[M−1−;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.59 (m,1H),8.50 (m,1H),8.33 (m,1H),3.13 (s,3H)。
3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)安息香酸(630mg、2.2mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(860mg、4.5mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(140mg、0.90mmol)およびCH2Cl2(25mL)の混合物に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(550mg、4.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.79mL、4.5mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでCH2Cl2(50mL)で希釈した。有機相を水およびNa2CO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(50〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、白色固体が生じた。LC−MS:385.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.51 (d,1H,J=1.6 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),8.23 (t,1H,J=1.6 Hz),8.19 (t,1H,J=1.6 Hz),7.66 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.19 (d,1H,J=8.0 Hz),6.93 (bs,1H),4.63 (d,2H,J=5.6 Hz),3.09 (s,3H),2.57 (s,3H)。
3−ブロモ−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(メチルスルホニル)ベンズアミド(71mg、0.18mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(91mg、0.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(11mg、0.0093mmol)およびトルエン(2.0mL)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を冷却することによって、生成物を沈殿させた。溶媒を廃棄し、沈殿した固体をヘキサンですすぎ、次いで分取HPLC(100×21.2mm C18カラム、30〜70%CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって、白色の泡が生じた。
LC−MS:396.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.72 (t,1H,J=1.6 Hz),8.69 (t,1H,J=1.6 Hz),8.53 (m,2H),8.34 (t,1H,J=1.6 Hz),7.76 (d,1H,J=8.0 Hz),7.68−7.62 (m,2H),7.17 (d,1H,J=8.0 Hz),6.86 (bs,1H),4.67 (d,2H,J=6.4 Hz),3.13 (s,3H),2.57 (s,3H),2.41 (s,3H)。
(R)−4’−メチル−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:410.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (d,1H,J=7.4 Hz),8.75 (s,2H),8.44 (t,1H,J=1.6 Hz),8.33 (t,1H,J=1.6 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),7.75 (d,2H,J=8.2 Hz),7.37 (d,2H,J=7.9 Hz),5.22 (m,1H),3.34 (s,3H),2.60 (s,3H),2.38 (s,3H),1.58 (d,3H,J=7.1 Hz)。
3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンズアミド
メチル3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(1.2g、3.8mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.90mL、2.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg、0.086mmol)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンですすぐことによって、白色固体として表題化合物が生じた。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、別の群の所望の生成物が生じた。LC−MS:325.1[M+1]+。
丸底フラスコに、メチル3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(0.80g、2.47mmol)、メタノール(40mL)、水酸化ナトリウム(0.20g、5.0mmol)および水(10mL)を仕込んだ。この混合物を室温で1時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除いた。残留物を1NHCl(10mL)で処理し、濃縮し、分取HPLCを介して精製することによって、所望の生成物が生じた。LC−MS:311.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.61 (t,J=1.7 Hz,1H),8.52 (t,J=0.8 Hz,1H),8.16 (t,J=1.8 Hz,1H),7.99 (t,J=1.5 Hz,1H),7.80 (d,J=8.2 Hz,1H),7.72−7.69 (m,1H),3.50 (t,J=6.7 Hz,2H),3.41 (t,J=6.5 Hz,2H),2.35 (s,3H),1.91−1.81 (m,4H)。
丸底フラスコに、3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)安息香酸(80mg、0.26mmol)、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(60mg、0.49mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(90mg、0.47mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(80mg、0.52mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80mg、0.62mmol)および塩化メチレン(5mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、分取HPLCを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:415.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.56 (t,J=1.7 Hz,1H),8.53−8.52 (m,1H),8.46 (d,J=2.1 Hz,1H),8.29 (t,J=1.6 Hz,1H),8.04 (t,J=1.6 Hz,1H),7.89 (d,J=8.1 Hz,1H),7.81−7.77 (m,2H),7.32 (d,J=8.0 Hz,1H),4.63 (s,2H),3.66 (t,J=7.0 Hz,2H),3.54 (t,J=6.7 Hz,2H),2.54 (s,3H),2.43 (s,3H),2.05−1.94 (m,4H)。
4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(4−(チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:512.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.27 (t,1H,J=5.6 Hz),8.44 (bs,1H),8.24 (bs,1H),7.90−7.84 (m,2H),7.70−7.60 (m,3H),7.32 (d,2H,J=7.9 Hz),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),7.19 (d,1H,J=3.6 Hz),6.89 (d,1H,J=3.6 Hz),4.49 (d,2H,J=5.6 Hz),3.90−3.70 (m,2H),3.60−3.40 (m,6H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボニル)−4’−メチル−N−((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:470.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.42 (t,1H,J=5.7 Hz),8.78 (d,1H,J=1.3 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),8.06 (t,1H,J=1.4 Hz),8.04 (dd,1H,J=8.0,1.5 Hz),7.96 (t,1H,J=1.5 Hz),7.89 (d,1H,J=8.1 Hz),7.67 (d,2H,J=8.2 Hz),7.33 (d,2H,J=8.0 Hz),5.79 (d,1H,J=5.7 Hz),4.65 (d,2H,J=5.7 Hz),4.60−4.45 (m,2H),4.28 (m,1H),4.09 (m,1H),3.82 (m,1H),2.36 (s,3H)。
4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−((3aR,6aS)−オクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:455.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (t,1H,J=5.3 Hz),8.44 (bs,1H),8.21 (bs,1H),7.95−7.80 (m,2H),7.70−7.60 (m,3H),7.31 (d,2H,J=7.9 Hz),7.22 (d,1H,J=7.9 Hz),4.48 (d,1H,J=5.5 Hz), 3.90−3.15 (m,4H),2.90 (m,1H),2.85−2.60 (m,4H),2.50−2.30 (m,2H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
N3,4’−ジメチル−N5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−N3−(ピリジン−4−イルメチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:465.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): (回転異性体) 9.29 (m,1H),8.57 (m,2H),8.44 (bs,1H),8.20 (m,1H),8.95−7.55 (m,5H),7.48−7.15 (m,5H),4.74 (bs,1H),4.60−4.40 (m,3H),3.00および2.94 (s,3H),2.44 (s,3H),2.37および2.33 (s,3H)。
N3,4’−ジメチル−N5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−N3−(ピリジン−4−イル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:451.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.20 (t,1H,J=5.7 Hz),8.48−8.38 (m,3H),8.12 (t,1H,J=1.6 Hz),7.87 (t,1H,J=1.4 Hz),7.65 (t,1H,J=1.5 Hz),7.59 (dd,1H,J=8.0,2.3 Hz),7.42 (d,2H,J=8.1 Hz),7.30−7.15 (m,5H),4.45 (d,2H,J=5.7 Hz),3.45 (s,3H),2.44 (s,3H),2.33 (s,3H)。
(R)−N3,4’−ジメチル−N5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−N3−(ピロリジン−3−イル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:443.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (t,1H,J=5.8 Hz),8.43 (bs,1H),8.22 (bs,1H),7.94 (bs,1H),7.88 (bs,1H),7.70−7.60 (m,3H),7.31 (d,2H J=7.9 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),4.48 (d,2H,J=5.7 Hz),3.65−3.05 (m,5H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H),2.29および2.17 (回転異性体: s,3H),2.05−1.65 (m,3H)。
N3,N3,4’−トリメチル−N5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:388.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (t,1H,J=5.8 Hz),8.44 (bs,1H),8.21 (bs,1H),7.90−7.60 (m,5H),7.31 (d,2H,J=7.3 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),4.49 (d,2H,J=4.9 Hz),3.02 (s,3H),2.94 (s,3H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
N3,4’−ジメチル−N5−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−N3−(2、2,2−トリフルオロエチル)ビフェニル−3,5−ジカルボキサミド
LC−MS:456.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.31 (bs,1H),8.44 (bs,1H),8.25 (bs,1H),7.90−7.60 (m,5H),7.32 (d,2H,J=8.1 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),4.49 (d,2H,J=5.7 Hz),4.45−4.10 (m,2H),3.07 (bs,3H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
(R)−3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)−N−(1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド
メチル3−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ベンゾエート(1.0g、3.4mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.2mL、3.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg、0.17mmol)およびトルエン(10mL)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過で収集し、ヘキサンですすぐことによって、薄褐色の固体として表題化合物が生じた(432mg)。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、淡黄色の固体として別の群の生成物が生じた(200mg)。1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.91 (t,J=1.4 Hz,1H),8.80 (d,J=1.7 Hz,1H),8.61 (s,1H),8.58 (d,J=0.8 Hz,1H),7.76 (d,J=8.1 Hz,1H),7.65 (d,J=8.1 Hz,1H),4.00 (s,3H),3.15 (s,3H),2.42 (s,3H)。
丸底フラスコに、メチル3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)ベンゾエート(0.60g、1.96mmol)、水酸化バリウムオクタハイドレート(1.23g、3.90mmol)およびメタノール(50mL)を仕込んだ。この混合物を、反応完了まで室温で撹拌した。この混合物をHCl(2Mエチルエーテル溶液、20mL)で酸性化した。この混合物を濃縮することによって、白色固体として、所望の生成物とBaCl2の混合物が生じた(1.4g、純度40%)。LC−MS:291.5[M+1];1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (s,1H),8.80 (d,J=1.7 Hz,1H),8.63 (s,1H),8.43 (d,J=1.5 Hz,1H),8.16 (d,J=8.1 Hz,1H),7.89 (d,J=7.8 Hz,1H),7.64−7.55 (m,1H),3.38 (s,3H),2.40 (s,3H)。
丸底フラスコに、3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(メチルスルホニル)安息香酸(BaCl2、250mg、0.34mmolとの40%混合物)、(R)−1−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)エタンアミン(130mg、0.69mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(130mg、0.69mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(100mg、0.69mmol)、トリエチルアミン(87mg、0.86mmol)およびCH2Cl2(3mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:464.8[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.41 (d,J=7.3 Hz,1H),8.86 (t,J=1.6 Hz,2H),8.74 (t,J=1.6 Hz,1H),8.60 (d,J=2.2 Hz,1H),8.43 (t,J=1.6 Hz,1H),8.13−8.10 (m,2H),7.91 (d,J=8.1 Hz,1H),7.82 (dd,J=2.2,8.7 Hz,1H),5.34 (p,J=7.1 Hz,1H),3.33 (s,3H),2.38 (s,3H),1.60 (d,J=7.1 Hz,3H)。
5−(イソインドリン−2−カルボニル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:461.9[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.27 (t,1H,J=5.7 Hz),8.45 (d,1H,J=2.0 Hz),8.26 (t,1H,J=1.5 Hz),8.02 (bs,2H),7.72−7.62 (m,3H),7.42 (d,1H,J=7.2 Hz),7.35−7.25 (m,5H),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),4.90 (s,2H),4.81 (s,2H),4.49 (d,2H,J=5.7 Hz),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:476[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.27 (t,1H,J=5.6 Hz),8.44 (d,1H,J=1.8 Hz),8.25 (bs,1H),7.88 (m,2H),7.72−7.62 (m,3H),7.35−7.00 (m,7H),4.81および4.61 (bs,2H),4.48 (d,2H,J=5.7 Hz),3.88および3.60 (bs,2H),2.85 (m,2H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
4’−メチル−N−((R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(300mg、1.06mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中溶液に、オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(200mg、1.58mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.0g、2.63mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.0mL、5.74mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌した。LC−MSが、反応の完了を示した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和した水性のNaHCO3、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、褐色の泡としてエチルエステル生成物を生成した。得たエチルエステル(480mg、1.22mmol)、水酸化リチウム(75mg、3.1mmol)、MeOH(25mL)および水(4mL)の混合物を室温で20時間撹拌した。LC−MSが反応の完了を示した。揮発物を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、1N水性HClでpH=5に酸性化した。水相をEtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、明色の固体として酸性生成物を生成した。
4’−メチル−5−(オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中溶液に、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(35mg、0.25mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μL、0.69mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLCで精製することによって淡黄色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:484.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.07 (d,1H,J=7.5 Hz),8.73 (s,2H),8.19 (bs,1H),7.82 (bs,1H),7.77 (bs,1H),7.66 (d,2H,J=7.8 Hz),7.32 (d,2H,J=8.0 Hz),5.20 (m,1H),4.63および4.49 (bs,1H),3.70−2.80 (m,4H),2.64 (s,3H),2.36 (s,3H),2.20−1.10 (m,8H),1.55 (d,3H,J=7.1 Hz)。
4’−ブロモ−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
エチル3−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ベンゾエート(3.20g、9.81mmol)、4−ブロモフェニルボロン酸(2.17g、10.8mmol)、トルエン(40mL)、炭酸セシウム(3.52g、10.8mmol)および水(5mL)の混合物に、アルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(567mg、0.49mmol)を加えた。この混合物を15時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜80%EtOAc/ヘキサン)で精製することによってシロップが生じた。LC−MS:404.0[M+1]+。
エチル4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキシレート(3.3g、8.2mmol)、MeOH(100mL)、水(20mL)および水酸化リチウム(0.90g、38mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を1N水性HClでpH2〜3に酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって白色の泡が生じた。LC−MS:376.1[M+1]+。
4’−ブロモ−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ビフェニル−3−カルボン酸(1.65g、4.41mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.7g、8.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(0.20g、1.3mmol)およびCH2Cl2(50mL)の混合物に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(0.81g、6.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.5mL、8.8mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(0〜15%MeOH/CH2Cl2)で精製し、分析試料を分取HPLC(100×20.2mm、C18カラム;30〜80%CH3CN−水[10mM Et2NH])で精製することによって白色の泡が生じた。
LC−MS:480.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (t,1H,J=5.6 Hz),8.44 (d,1H,J=2.0 Hz),8.23 (t,1H,J=1.6 Hz),7.99 (t,1H,J=1.6 Hz),7.94 (t,1H,J=1.6 Hz),7.77−7.66 (m,4H),7.63 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),4.49 (d,2H,J=5.6 Hz),3.50 (t,2H,J=6.8 Hz),3.42 (t,2H,J=6.8 Hz),2.44 (s,3H),1.93−1.79 (m,4H)。
4’−メチル−d3−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
4’−ブロモ−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−カルボキサミド(0.47g、0.98mmol)、ビス(ピナコラート)二ホウ素(0.37g、1.5mmol)、酢酸カリウム(0.29g、2.9mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)およびジメチルスルホキシド(0.2mL)の混合物に、アルゴン下で、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタン(1:1)(24mg、0.029mmol)との錯体を加えた。この混合物を、アルゴン下、85℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム(0〜10%EtOH/CH2Cl2)で精製することによって、褐色の泡が生じた。LC−MS:526.2[M+1]+。
K3PO4溶液:2.0M K3PO4水溶液を脱気し、アルゴンでパージした。ボロネート溶液:N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−4’−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)をDMF(0.8mL)中に溶解した。この溶液を脱気し、アルゴンでパージした。触媒溶液:[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の、ジクロロメタン(1:1)(10mg、0.012mmol)との錯体を、脱気したN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)中によく溶解した。この溶液を脱気し、アルゴンでパージした。反応:アルゴン下、室温で、小さな反応バイアルに、橙赤色の触媒溶液1mL(すなわち、触媒2mgを使用)およびヨードメタン−d3(55mg、0.38mmol)を仕込んだ。次いでボロネート溶液(0.19mmol)を加え、続いて0.30mLの2.0M K3PO4水溶液を加えた。生成した反応混合物を、アルゴン下で、100℃の油浴の中で、20分間加熱した。LC−MSが、ボロネートが残っていないことを示した。冷却後、この反応物を1.0mLのMeOHでクエンチし、生成した溶液を濾過し、分取HPLC(100×20.2mm、C18カラム;30〜80%MeCN−水[10mM Et2NH];流速:20mL/分)で精製した。
LC−MS:417.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.25 (t,1H,J=6.0 Hz),8.44 (d,1H,J=2.0 Hz),8.21 (t,1H,J=1.6 Hz),7.94 (t,1H,J=1.6 Hz),7.89 (t,1H,J=1.6 Hz),7.67 (d,2H,J=8.4 Hz),7.63 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.31 (d,2H,J=8.4 Hz),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),4.48 (d,2H,J=6.0 Hz),3.50 (t,2H,J=6.8 Hz),3.42 (t,2H,J=6.4 Hz),2.44 (s,3H),1.93−1.78 (m,4H)。
(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)エチル)−4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:440.9[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.32 (m,1H),8.27−8.23 (m,3H),7.65 (dd,1H,J=8.4,2.8 Hz),7.53 (d,2H,J=8.4 Hz),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),7.16 (d,1H,J=7.2 Hz),6.77 (d,1H,J=8.8 Hz),5.26 (m,1H),4.11−4.00 (m,2H),3.93 (s,3H),3.13 (s,3H),2.42 (s,3H)。
(R)−5−(シクロペンチルスルホニル)−4’−メチル−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
密閉可能なフラスコ内の水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.82g、20.5mmol)およびDMSO(15mL)の撹拌混合物に、0℃で、シクロペンタンチオール(1.23mL、11.9mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3,5−ジブロモ安息香酸(2.5g、8.9mmol)のDMSO(10mL)中溶液を加えた。この反応物を密閉し、80℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ、15%HCl(水性)でpH5〜6に調整し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濃縮することによって粗生成物が生じた。これをさらなる精製なしに次のステップの反応に使用した。
3−ブロモ−5−(シクロペンチルチオ)安息香酸(1.49g、4.95mmol)のメタノール(40mL)中溶液を、0℃で、塩化アセチル(3.87mL、54.4mmol)で処理した。この反応混合物を一晩に加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、無色の油として表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−(シクロペンチルチオ)ベンゾエート(1.2g、3.8mmol)の塩化メチレン(20mL)中撹拌溶液に、0℃でm−クロロ過安息香酸(純度70%、2.35g、9.52mmol)をゆっくりと少しずつ加えた。この混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物をNa2CO3水溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、無色の油が生じた。
マイクロ波用バイアルに、メチル3−ブロモ−5−(シクロペンチルスルホニル)ベンゾエート(0.50g、1.44mmol)、p−トリルボロン酸(0.44g、3.25mmol)、トルエン(7mL)および炭酸セシウム(1.06g、3.26mmol)の水(0.3mL)中溶液を仕込んだ。このバイアルを脱気し、アルゴンでパージし、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.16g、0.14mmol)を加えた。この反応混合物に、100℃で2時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム(0〜25%EtOAc/ヘキサン)を介して精製することによって、無色の油として表題化合物を生成した。
メチル5−(シクロペンチルスルホニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(0.34g、0.95mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(1.0mL、2.5mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。水溶液を、15%HCl(水生.)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
5−(シクロペンチルスルホニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.14mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(40mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(140μL、0.80mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:464.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.26 (d,1H,J=7.4 Hz),8.75 (s,2H),8.47 (t,1H,J=1.5 Hz),8.29 (t,1H,J=1.5 Hz),8.21 (t,1H,J=1.6 Hz),7.74 (d,2H,J=8.2 Hz),7.36 (d,2H,J=8.0 Hz),5.22 (m,1H),3.99 (m,1H),2.60 (s,3H),2.38 (s,3H),2.00−1.75 (m,4H),1.70−1.50 (m,4H),1.57 (d,3H,J=7.1 Hz)。
3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
5mLマイクロ波用バイアルに、1−ブロモ−3−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(98mg、0.27mmol)、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(50mg、0.41mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(160mg、0.61mmol)、酢酸パラジウム(8mg、0.036mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(120mg、0.79mmol)および1,4−ジオキサン(2mL)を仕込んだ。このバイアルを窒素下で密閉し、この反応物に、マイクロ波照射を120℃で20分間施した。冷却後、この混合物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。LC−MS:391.2[M+1]+;1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.43 (d,J=2.1 Hz,1H),7.85 (t,J=1.5 Hz,1H),7.63−7.61 (m,2H),7.52 (s,1H),7.16 (d,J=8.0 Hz,1H),6.74 (br,1H),4.60 (d,J=5.8 Hz,2H),2.55 (s,3H)。
3−ブロモ−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(60mg、0.15mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.1mL、0.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.02mmol)およびトルエン(4mL)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。LC−MSが、出発物質の強いピークを示した。この混合物を窒素で脱気し、マイクロ波照射を120℃で2時間再び施した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を分取HPLC(100x21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mMEt2NH])を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:401.7[M+1]+;1H NMR (DMSO−d6,400 MHz): 9.36 (t,J=5.8 Hz,1H),8.60 (t,J=1.4 Hz,1H),8.56 (d,J=2.2 Hz,1H),8.45 (d,J=1.9 Hz,1H),8.21 (s,1H),8.04 (d,J=8.1 Hz,1H),7.85 (s,1H),7.78 (dd,J=1.6,8.2 Hz,1H),7.65 (dd,J=2.4,8.0 Hz,1H),7.22 (d,J=8.0 Hz,1H),4.49 (d,J=5.6 Hz,2H),2.44 (s,3H),2.36 (s,3H)。
(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:426[M+1]+;1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.78 (s,2H),8.32 (t,1H,J=1.6 Hz),8.30−8.25 (m,2H),7.53 (d,2H,J=8.0 Hz),7.47 (d,1H,J=7.2 Hz),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),5.30 (m,1H),4.17 (dd,1H,J=10.8,4.0 Hz),4.05 (dd,1H,J=10.8,4.8 Hz),3.13 (s,3H),2.73 (s,3H),2.41 (s,3H)。
2−メチル−5−((4’−メチル−5−(ピロリジン−1−カルボニル)ビフェニル−3−イルカルボキサミド)メチル)ピリジン1−オキシド
LC−MS:429.6[M+1]+。
(R)−3−メトキシ−5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ベンズアミド
3口フラスコに、メタノール(1.2mL、4.8mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)中の3,5−ジブロモ安息香酸(1.0g、3.6mmol)、4Mナトリウムメトキシド溶液を仕込んだ。この混合物を110℃で加熱し、次いで臭化銅(I)(51mg、0.36mmol)を加えた。混合物を110℃で4日間撹拌した。冷却後、この混合物を1N水性HClに注ぎ入れ、低いpHへ調整し、CH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップの反応に使用した。LC−MS:231.2[M−1]−。
粗製の3−ブロモ−5−メトキシ安息香酸(純度40%、0.8g、1.4mmol)のCH2Cl2(50mL)撹拌混合物に、0℃でDMF(0.1mL)および塩化アセチル(0.2mL、3mmol)を加えた。この混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次いでこの混合物を0℃に冷却し、メタノール(2mL)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いでNa2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。1H NMR (CDCl3,400 MHz): 7.76 (t,J=1.6 Hz,1H),7.49 (t,J=1.3 Hz,1H),7.24 (t,J=2.2 Hz,1H),3.92 (s,3H),3.84 (s,3H)。
メチル3−ブロモ−5−メトキシベンゾエート(0.1g、0.4mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.1mL、0.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.02mmol)およびトルエン(4mL)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、淡黄色の油として所望の生成物が生じた。LC−MS:257.9[M+1]+。
フラスコに、メチル3−メトキシ−5−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゾエート(80mg、0.2mmol)、水酸化バリウムオクタハイドレート(300mg、0.95mmol)およびメタノール(10mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。2N HCl(エチルエーテル溶液、30mL)を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。LC−MS:244.1[M+1]+。
丸底フラスコに、3−メトキシ−5−(5−メチルピリジン−2−イル)安息香酸(26mg、0.11mmol)、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(29mg、0.21mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(41mg、0.21mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート(33mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(22mg、0.21mmol)および塩化メチレン(3mL)を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
LC−MS:363.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.65 (s,1H),8.60 (s,1H),8.38 (d,J=1.9 Hz,1H),7.87 (t,J=1.5 Hz,1H),7.72 (d,J=8.1 Hz,1H),7.65 (dd,J=1.6,8.1 Hz,1H),7.58 (dd,J=1.6,2.4 Hz,1H),7.34 (dd,J=1.6,2.4 Hz,1H),5.17 (q,J=7.1 Hz,1H),3.82 (s,3H),2.57 (s,3H),2.31 (s,3H),1.55 (d,J=7.1 Hz,3H)。
5−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(エトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(2.66g、8.89mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(40mL)中撹拌溶液に、0℃で、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(20mL、20mmol)中の1Mボラン溶液を加えた。添加が完了した後、この反応物を0℃で30分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除いた。2時間室温で撹拌した後、この反応混合物を0℃で冷却し、2M水性HCl(30mL)の添加によりクエンチした。この混合物を1時間室温で撹拌し、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
エチル5−(ヒドロキシメチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(400mg、1.5mmol)および酸化マンガン(IV)(660mg、6.6mmol)の塩化メチレン(14mL)中混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。
フェニルマグネシウムブロミド(850mg、4.7mmol)を、エチル5−ホルミル−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(360mg、1.3mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中溶液に0℃で加えた。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(10mL)を加えた。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
エチル5−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(230mg、0.66mmol)の1,4−ジオキサン(2mL)および水(1mL)中溶液に、水酸化リチウム(48mg、2mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を15%HCl(水性)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物が生じた。1H NMR (300 MHz,アセトン−d6): 8.14 (t,1H,J=2.0 Hz),8.09 (m,1H),7.97 (m,1H),7.60−7.47 (m,4H),7.37−7.19 (m,5H),6.00 (s,1H),2.37 (s,3H)。
E)5−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(70mg、0.34mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(500μL、2.87mmol)を加えた。この反応混合物を16時間30℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLC(100x21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mMEt2NH])で精製することによって、明色の固体が生じた。
LC−MS:437.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.92 (d,1H,J=7.8 Hz),8.47 (d,1H,J=2.1 Hz),7.98 (bs,1H),7.83 (bs,1H),7.79 (bs,1H),7.67 (dd,1H,J=8.0,2.2 Hz),7.59 (d,2H,J=8.1 Hz),7.42 (d,2H,J=7.3 Hz0,7.35−7.25 (m,4H),7.23−7.15 (m,2H),6.04 (m,1H),5.82 (d,1H,J=4.0 Hz),5.17 (m,1H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),1.50 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−5−ベンゾイル−4’−メチル−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:435.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.13 (d,1H,J=7.7 Hz),8.48 (d,1H,J=2.2 Hz),8.42 (t,1H,J=1.5 Hz),8.16 (bs,1H),8.06 (t,1H,J=1.5 Hz),7.85−7.55 (m,8H),7.33 (d,2H,J=8.1 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.20 (m,1H),2.43 (s,3H),2.37 (s,3H),1.52 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−4’−メチル−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
3−ブロモ−5−ヒドロキシ安息香酸(3.41g、15mmol)(J.Chem.Soc.1955年、463頁)の無水メタノール(80mL)中溶液に、塩化アセチル(2.56mL、36mmol)を0℃で加えた。次いでこの混合物を一晩加熱還流した。揮発物を真空中で取り除くことによって、表題化合物が生じた。
3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(4.09g、17.7mmol)およびp−トリルボロン酸(2.86g、21mmol)のトルエン(36mL)中撹拌溶液に、水(3.6mL)中の炭酸セシウム(7.14g、22mmol)を室温で加えた。この混合物を窒素でパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.05g、0.906mmol)を加えた。この反応混合物に、110℃で1時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(300mg、1.24mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中撹拌溶液に、0℃で10分間の間に渡り、水素化ナトリウム(鉱油中60%、55mg、1.37mmol)を加えた。この反応混合物を濃縮することによって、緑色の固体が生じた。マイクロ波用バイアルに、生成した緑色の固体、ジメチルスルホキシド(8mL)および2−クロロピリミジン(118mg、0.98mmol)を仕込んだ。この混合物に、マイクロ波照射を100℃で4分間施した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル4’−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(60mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(0.77mL、1.9mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで2N水性HClの添加によりpH=5に酸性化し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって表題生成物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 8.63 (d,2H,J=4.8 Hz),8.16 (t,1H,J=1.6 Hz),7.74 (t,1H,J=2.0 Hz),7.65 (t,1H,J=2.0 Hz),7.56 (d,2H,J=8.0 Hz),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),7.24 (t,1H,J=4.8 Hz),2.39 (s,3H)。
4’−メチル−5−(ピリミジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(20mg、0.065mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(30mg、0.143mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(60mg、0.16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって明色の固体が生じた。
LC−MS:425.1[M+1]+;1H NMR (DMSO−d6,400 MHz): 8.97 (d,1H,J=7.8 Hz),8.67 (d,2H,J=4.8 Hz),8.47 (d,1H,J=2.2 Hz),8.06 (t,1H,J=1.4 Hz),7.70−7.62 (m,5H),7.32−7.25 (m,3H),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.18 (m,1H),2.43 (s,3H),2.36 (s,3H),1.51 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−4’−メチル−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、炭酸カリウム(114mg、0.83mmol)、2−ブロモチアゾール(0.38mL、4.2mmol)およびジメチルスルホキシド(2.5mL)の混合物を135℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をEtOAcで希釈し、水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって表題化合物が生じた。
メチル4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(560mg、1.6mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(6.7mL、17mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、2N水性HClの添加によりこの混合物をpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濃縮することによって、表題生成物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 8.18 (t,1H,J=1.6 Hz),7.82 (dd,1H,J=2.4,1.2 Hz),7.74 (t,1H,J=2.0 Hz),7.57 (d,2H,J=8.0 Hz),7.30 (d,2H,J=8.4 Hz),7.28 (d,1H,J=4.0 Hz),7.13 (d,1H,J=4.0 Hz),2.39 (s,3H)。
4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(45mg、0.33mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(150mg、0.39mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)を加えた。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって、明色の固体が生じた。
LC−MS:431.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.07 (d,1H,J=7.4 Hz),8.73 (s,2H),8.10 (t,1H,J=1.4 Hz),7.82 (t,1H,J=2.0 Hz),7.76 (t,1H,J=1.5 Hz),7.68 (d,2H,J=8.2 Hz),7.35−7.25 (m,4H),5.18 (m,1H),2.59 (s,3H),2.36 (s,3H),1.55 (d,3H,J=7.1 Hz)。
5−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
窒素下、60℃で1時間、マグネシウム(100mg、4.3mmol)を2−ブロモピリジン(600mg、3.8mmol)およびヨウ素(30mg)のテトラヒドロフラン(5mL)中溶液で処理することによって、Grignard試薬を生成した。この混合物を0℃で冷却し、エチル5−ホルミル−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(332mg、1.24mmol)を加えた。この反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで3mLの2N水性H2SO4の添加によりクエンチした。この混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を1N水性NaOH、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を生成した。
エチル5−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(319mg、0.92mmol)を、1,4−ジオキサン(6mL)および水(0.3mL)に溶解した。この撹拌溶液に、水酸化リチウム(120mg、5.0mmol)を加え、この反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。この混合物を冷却し、2N水性H2SO4でpH5〜6に酸性化し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮することによって、淡黄色の固体を生成した。1H NMR (400 MHz,CD3OD): 8.47 (m,1H),8.13 (t,1H,J=1.6 Hz),8.02 (t,1H,J=1.6 Hz),7.91 (t,1H,J=1.6 Hz),7.87 (td,1H,J=7.6,1.6 Hz),7.71 (d,1H,J=8.0 Hz),7.51 (d,2H,J=8.0 Hz),7.31 (ddd,1H,J=7.6,5.2,1.2 Hz),7.27 (d,2H,J=8.0 Hz),5.93 (s,1H),2.37 (s,3H)。
5−(ヒドロキシ−ピリジン−2−イル−メチル)−4’−メチル−ビフェニル−3−カルボン酸(35mg、0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(40mg、0.33mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を、16時間25℃で撹拌した。この反応混合物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって、明色の固体が生じた。
LC−MS:424.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.15 (t,1H,J=5.5 Hz),8.46 (d,1H,J=4.0 Hz),8.41 (bs,1H),7.99 (bs,1H),7.88 (bs,1H),7.83 (bs,1H),7.79 (t,1H,J=7.8 Hz),7.65−7.55 (m,4H),7.30 (d,2H,J=7.6 Hz),7.22 (m,2H),6.26 (bs,1H),5.83 (bs,1H),4.45 (d,2H,J=5.4 Hz),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H)。
5−(ヒドロキシ(ピリジン−2−イル)メチル)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:438.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.92 (d,1H,J=7.8 Hz),8.45 (bs,2H),7.98 (bs,1H),7.85 (bs,1H),7.81 (bs,1H),7.79 (t,1H,J=7.2 Hz),7.70−7.55 (m,4H),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),7.22 (m,2H),6.25 (bs,1H),5.83 (s,1H),5.20−5.10 (m,1H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),1.50 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−4’−メチル−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(100mg、0.41mmol)、炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)、2−ブロモピリジン(0.40mL、4.2mmol)およびジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を135℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をEtOAcで希釈し、水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって表題化合物が生じた。
メチル4’−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(460mg、1.4mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(5.6mL、14mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を2N水性HClの添加によりpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,300 MHz): 8.17 (d,1H,J=3.2 Hz),8.11 (s,1H),7.88 (td,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.65 (s,1H),7.58−7.52 (m,3H),7.29 (d,2H,J=8.4 Hz),7.16 (dd,1H,J=7.2,4.8 Hz),7.06 (d,1H,J=8.0 Hz),2.38 (s,3H)。
4’−メチル−5−(ピリジン−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.16mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(70mg、0.34mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(150mg、0.39mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.30mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:424.0[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.97 (d,1H,J=7.7 Hz),8.47 (bs,1H),8.15 (d,1H,J=4.2 Hz),8.02 (bs,1H),7.89 (t,1H,J=8.5 Hz),7.70−7.60 (m,3H),7.57 (bs,2H),7.30 (d,2H,J=8.0 Hz),7.25−7.05 (m,3H),5.18 (m,1H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),1.51 (d,3H,J=7.1 Hz)。
5−(2−メトキシエトキシ)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(400mg、1.65mmol)、1−ブロモ−2−メトキシエタン(436mg、3.14mmol)、炭酸カリウム(434mg、3.14mmol)およびジメチルスルホキシド(5mL)の混合物を、135℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をEtOAcで希釈し、水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル5−(2−メトキシエトキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(703mg、2.34mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(9.6mL、24mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を2NHClの添加によりpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮することによって、表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 7.84 (t,1H,J=1.6 Hz),7.55−7.51 (m,3H),7.34 (t,1H,J=2.0 Hz),7.27 (d,2H,J=8.0 Hz),4.22 (m,2H),3.79 (m,2H),3.45 (s,3H),2.38 (s,3H)。
5−(2−メトキシエトキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.18mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(45mg、0.37mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(150mg、0.39mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(150μL、0.86mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌した。LC−MSが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取HPLCで精製することによって表題生成物が生じた。
LC−MS:391.5[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.13 (t,1H,J=5.8 Hz),8.42 (d,1H,J=2.0 Hz),7.74 (bs,1H),7.66−7.60 (m,3H),7.40 (bs,1H),7.34 (bs,1H),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),7.22 (d,1H,J=8.0 Hz),4.47 (d,2H,J=5.8 Hz),4.22 (t,2H,J=4.4 Hz),3.69 (t,2H,J=4.4 Hz),3.32 (s,3H),2.44 (s,3H),2.35 (s,3H)。
(R)−2’−シアノ−4’−メチル−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
窒素の雰囲気下で、フラスコに、5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(2.1g、8.2mmol)、3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.5g、6.2mmol)、リン酸カリウム(2.8g、13mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(400mg、0.35mmol)、1,4−ジオキサン(90mL)および水(20mL)を仕込んだ。この反応混合物を85℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(350mg、1.2mmol)、炭酸カリウム(363mg、2.63mmol)、2−ブロモチアゾール(431mg、2.63mmol)およびジメチルスルホキシド(10mL)の撹拌混合物を、135℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(112mg、0.32mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(0.72mL、1.8mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。この水溶液を15%HCl(水性)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物を得た。
2’−シアノ−4’−メチル−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(30mg、0.089mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(30mg、0.22mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって褐色の固体が生じた。
LC−MS:455.9[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.07 (d,1H,J=7.4 Hz),8.71 (s,2H),8.00 (bs,1H),7.94 (t,1H,J=1.8 Hz),7.83 (bs,1H),7.76 (t,1H,J=1.8 Hz),7.68−7.60 (m,2H),7.32および7.30 (AB,2H,J=3.7 Hz),5.17 (m,1H),2.59 (s,3H),2.41 (s,3H),1.53 (d,3H,J=7.1 Hz).
化合物256
2−メチル−5−((4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−イルカルボキサミド)メチル)ピリジン1−オキシド
LC−MS:411.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.5 (t,1H,J=5.8 Hz),8.47 (t,1H,J=1.5 Hz),8.34 (t,1H,J=1.5 Hz),8.29 (t,1H,J=1.5 Hz),8.27 (s,1H),7.75 (d,2H,J=8.1 Hz),7.49 (d,1H,J=8.1 Hz),7.36 (d,2H,J=8.1 Hz),7.26 (d,1H,J=8.5 Hz),4.89 (d,2H,J=5.8 Hz),3.37 (s,3H),2.82 (s,3H),2.32 (s,3H)。
(S)−N−(2−ヒドロキシ−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−4’−メチル−5−(メチルスルホニル)ビフェニル−3−カルボキサミド
LC−MS:425[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.16 (d,1H,J=8.0 Hz),8.49 (d,1H,J=2.1 Hz),8.47 (t,1H,J=1.6 Hz),8.35 (t,1H,J=1.6 Hz),8.28 (t,1H,J=1.6 Hz),7.75 (d,2H,J=8.2 Hz),7.71 (dd,1H,J=8.0,2.2 Hz),7.37 (d,2H,J=8.0 Hz),7.22 (d,1H J=8.0 Hz),5.20−5.05 (m,2H),3.85−3.65 (m,2H),3.35 (s,3H),2.44 (s,3H),2.39 (s,3H)。
(R)−3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド
3−ブロモ−5−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル(1.47g、6.36mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(3.0g、7.85mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(300mg、0.26mmol)のトルエン(20mL)およびDMF(2mL)中混合物に、マイクロ波照射を110℃で1時間施した。冷却後、この混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
メチル3−ヒドロキシ−5−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゾエート(290mg、1.2mmol)、2−ブロモチアゾール(410mg、2.5mmol)、炭酸カリウム(346mg、2.5mmol)およびジメチルスルホキシド(5mL)の撹拌混合物を135℃で一晩加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。有機相を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンゾエート(240mg、0.74mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)中溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(1.6mL、4.1mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。この水溶液を15%HCl(水性)でpH=5〜6に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.77 (s,1H),8.70 (s,1H),8.08 (s,1H),8.04 (s,1H),7.71 (d,J=8.0 Hz,1H),7.64 (dd,J=8.0,2.0 Hz,1H),7.25 (d,J=4.8 Hz,1H),6.85 (d,J=4.0 Hz,1H),2.41 (s,3H)。
3−(5−メチルピリジン−2−イル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)安息香酸(40mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:431[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.08 (d,1H,J=7.8 Hz),8.55 (d,1H,J=1.9 Hz),8.49 (m,2H),8.19 (t,1H,J=2.0 Hz),8.01 (d,1H,J=8.2 Hz),7.85 (t,1H,J=1.5 Hz),7.77 (dd,1H,J=8.2,1.8 Hz),7.69 (dd,1H,J=8.0,2.4 Hz),7.33および7.30 (AB,2H,J=3.8 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.19 (m,1H),2.43 (s,3H),2.36 (s,3H),1.52 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−3−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)−5−(チアゾール−2−イルオキシ)ベンズアミド
LC−MS:432.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.12 (d,1H,J=7.5 Hz),8.73 (s,2H),8.55 (d,1H,J=2.0 Hz),8.49 (t,1H,J=1.4 Hz),8.19 (t,1H,J=2.1 Hz),8.01 (d,1H,J=8.2 Hz),7.84 (bs,1H),7.77 (dd,1H,J=8.1,1.7 Hz),7.33および7.30 (AB,2H,J=3.76 Hz),5.19 (m,1H),2.59 (s,3H),2.36 (s,3H),1.56 (d,3H,J=7.1 Hz)。
(R)−3−(メトキシメチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エチル)ベンズアミド
5−ブロモイソフタル酸ジメチル(1.0g、3.66mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.5mL、4.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg、0.17mmol)およびトルエン(10mL)の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を室温に冷却し、沈殿物を、濾過を介して収集し、ヘキサンですすぐことによって、白色固体が生じ、これが所望の生成物であった。濾液を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、別の群の所望の生成物が生じた(総量0.8g)。LC−MS:286.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.84 (d,J=1.6 Hz,2H),8.71 (t,J=1.6 Hz,1H),8.56 (t,J=0.8 Hz,1H),7.75 (d,J=8.0 Hz,1H),7.61 (dd,J=2.0,8.1 Hz,1H),3.98 (s,6H),2.41 (s,3H)。
ジメチル5−(5−メチルピリジン−2−イル)イソフタレート(1.78g、5.93mmol)のメタノール(100mL)中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.0g、0.053mol)を0℃で加えた。3時間後、この反応物を飽和した水性NH4Clで処理し、揮発物を真空中で取り除いた。残留物を水に溶解し、NaHCO3の添加によりpH=9に塩基性化し、次いでCH2Cl2(70mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル3−(ヒドロキシメチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゾエート(110mg、0.41mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中撹拌溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、21mg、0.52mmol)を加えた。30分後、ヨウ化メチル(73mg、0.51mmol)を0℃で加えた。この混合物を室温に温め、30分間撹拌した。この混合物を水(2mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た。
メチル3−(メトキシメチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゾエート(75mg、0.28mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.3mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(66mg、2.8mmol)を加え、この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を2N水性H2SO4でpH=7〜8に酸性化し、次いでEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮することによって表題化合物が生じた。1H NMR (D2O,400 MHz): 8.10 (s,1H),7.98 (s,1H),7.72(s,1H),7.51 (s,1H),7.40 (d,J=8.0 Hz,1H),7.32 (d,J=8.4 Hz,1H),4.41 (s,2H),3.32 (s,3H),2.13 (s,3H)。
3−(メトキシメチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)安息香酸(30mg、0.12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中溶液に、(R)−1−(2−メチルピリミジン−5−イル)エタンアミン(40mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、最終生成物が生じた。
LC−MS:377.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8.69 (s,2H),8.49 (d,1H,J=1.1 Hz),8.30 (bs,1H),8.07 (bs,1H),7.80 (bs,1H),7.69 (d,1H,J=8.1 Hz),7.58 (dd,1H,J=8.1,2.0 Hz),6.79 (d,1H,J=7.2 Hz),5.34 (m,1H),4.56 (s,2H),3.43 (s,3H),2.72 (s,3H),2.38 (s,3H),1.65 (d,3H,J=7.1 Hz)。
5−(ヒドロキシ(チアゾール−2−イル)メチル)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
5−ブロモイソフタル酸ジメチル(5.4g、20mmol)のメタノール(300mL)中撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(10g、0.28mol)を0℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水(300mL)で処理した。揮発物を真空中で取り除き、水相をCH2Cl2(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した油をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(149mg、0.61mmol)および酸化マンガン(IV)(529mg、6.08mmol)およびCH2Cl2(3mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。
2−ブロモチアゾール(0.40g、24.4mmol)のTHF(60mL)中撹拌溶液に、窒素下、室温で、THF(10mL、20mmol)中の2Mイソプロピル塩化マグネシウム溶液を加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。メチル3−ブロモ−5−ホルミルベンゾエート(1.0g、4.1mmol)を加え、この反応混合物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水(30mL)でクエンチし、CH2Cl2(60mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた(0.90g)。
メチル3−ブロモ−5−(ヒドロキシ(チアゾール−2−イル)メチル)ベンゾエート(320mg、0.98mmol)、p−トリルボロン酸(0.16g、1.2mmol)、炭酸カリウム(0.20g、1.5mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL、0.03mol)の混合物に、アルゴン下で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.052mmol)を加えた。この反応混合物を95℃で8時間加熱した。冷却後、この混合物を水(15mL)で処理し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル5−(ヒドロキシ(チアゾール−2−イル)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(170mg、0.50mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(1.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(42mg、1.8mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、この反応混合物を水性NH4Clで処理し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.19 (s,1H),8.16 (s,1H),7.86 (s,1H),7.72 (d,J=2.4 Hz,1H),7.41 (d,J=7.6 Hz,2H),7.24 (m,1H),7.14 (d,J=7.6 Hz,2H),6.21 (s,1H),5.28 (s,1H),2.32 (s,3H)。
5−(ヒドロキシ(チアゾール−2−イル)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(31mg、0.095mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中撹拌溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(50mg、0.24mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.72mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:444.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.96 (d,1H,J=7.8 Hz),8.47 (d,1H,J=2.0 Hz),8.05 (bs,1H),7.90 (bs,1H),7.85 (bs,1H),7.72−7.58 (m,5H),7.31 (d,2H,J=8.0 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),6.95 (d,1H,J=3.7 Hz),6.08 (d,1H,J=4.2 Hz),5.18 (m,1H),2.43 (s,3H),2.36 (s,3H),1.51 (d,3H,J=7.0 Hz)。
(R)−2’−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4’−メチル−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
ジメチル2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3、5−ジカルボキシレート(343mg、1.05mmol)のメタノール(20mL)中溶液を、0℃で冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.60g、16mmol)をゆっくりと加えた。この混合物を室温で6時間撹拌し、次いで水(20mL)で処理した。揮発物を真空中で取り除き、水相をCH2Cl2(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(220mg、0.78mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(60mg、2.5mmol)を加えた。この反応混合物を室温で8時間撹拌し、次いで水性NH4ClおよびEtOAcで処理した。有機層を分離させ、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。1H NMR (アセトン−d6,400 MHz): 8.16 (m,1H),8.11 (m,1H),7.81 (m,1H),7.73 (m,1H),7.65−7.61 (m,1H),7.56 (d,1H,J=8.0 Hz),4.81 (s,2H),2.46 (s,3H)。
2’−シアノ−5−(ヒドロキシメチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(40mg、0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中撹拌溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:386.4[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.93 (d,1H,J=7.8 Hz),8.47 (d,1H,J=2.2 Hz),7.93 (bs,1H),7.91 (bs,1H),7.81 (bs,1H),7.70−7.60 (m,3H),7.57 (d,1H,J=8.0 Hz),7.20 (d,1H,J=8.0 Hz),5.41 (t,1H,J=5.7 Hz),5.18 (m,1H),4.62 (d,2H,J=5.7 Hz),2.43 (s,3H),2.41 (s,3H),1.50 (d,3H,J=7.1 Hz)。
2’−シアノ−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル3−ブロモ−5−ホルミルベンゾエート(0.60g、2.5mmol)、テトラ−N−ブチル臭化アンモニウム(0.90g、2.8mol)、フッ化カリウム(10mg、0.17mmol)およびトルエン(10mL)の撹拌混合物に、−20℃で、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.74mL、5.0mmol)を加えた。この反応混合物を20分間撹拌し、次いで水でクエンチした。この混合物に、1M HCl水溶液(2mL)および1,4−ジオキサン(12mL)を加え、この混合物を30分間撹拌した。水相をEtOAc(3x20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(300mg、0.96mmol)、5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(280mg、1.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(60mg、0.052mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.75mL)およびトルエン(1.5mL)中混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を110℃で1時間施した。冷却後、この混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−カルボキシレート(250mg、0.72mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(50mg、2.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水性NH4ClおよびEtOAcで処理した。有機層を分離させ、無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.27 (s,1H),8.24 (s,1H),7.95 (s,1H),7.58 (s,1H),7.48および7.43 (AB,J=8.0 Hz,2H),5.17 (q,J=6.4 Hz,1H),2.43 (s,3H)。
2’−シアノ−4’−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)ビフェニル−3−カルボン酸(32mg、0.095mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(50mg、0.24mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.72mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:454.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.00 (d,1H,J=7.7 Hz),8.48 (d,1H,J=2.1 Hz),8.09 (s,2H),7.83 (s,2H),7.70−7.55 (m,3H),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),7.07 (d,1H,J=5.6 Hz),5.35 (m,1H),5.19 (m,1H),2.43 (s,3H),2.42 (s,3H),1.51 (d,3H,J=7.1 Hz)。
2’−シアノ−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(350mg、0.97mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、−78℃で、窒素下、テトラヒドロフラン(0.31mL、0.78mmol)中2.5Mのn−ブチルリチウムを滴加した。この混合物を徐々に温め、黄色が定着するようになるまでこれを続けた。この混合物を0℃に冷却し、メチル3−ブロモ−5−ホルミルベンゾエート(157mg、0.65mmol)のTHF(2mL)中溶液を滴加した。20分間0℃で撹拌した後、この混合物を飽和した水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−ビニルベンゾエート(1.6g、6.6mmol)およびN−メチルモルホリンN−oxide(2.0g、17.1mmol)のアセトン(40mL)および水(10mL)中撹拌溶液に、四酸化オスミウムの水(0.50g、0.10mmol)中5%溶液を滴加した。この反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでNa2S2O3飽和水溶液を加えた。30分間撹拌した後、この反応混合物をEtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)ベンゾエート(100mg、0.36mmol)、5−メチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾニトリル(130mg、0.54mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.035mmol)、炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)およびトルエン(1mL)の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を110℃で1時間施した。冷却後、この混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(140mg、0.45mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(40mg、1.67mmol)を加えた。この反応混合物を室温で6時間撹拌し、次いで水性NH4Clで処理し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物が生じた。1H NMR (400 MHz,アセトン−d6): 8.21 (m,1H),8.13 (m,1H),7.87 (m,1H),7.73 (s,1H),7.66−7.61 (m,1H),7.58 (d,1H,J=7.6 Hz),4.91 (dd,1H,J=7.2,4.4 Hz),3.75 (dd,1H,J=11.2,4.4 Hz),3.65 (dd,1H,J=11.2,7.2 Hz),2.47 (s,3H)。
2’−シアノ−5−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(30mg、0.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(35mg、0.26mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100μL、0.57mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:402.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.14 (m,1H),8.47 (bs,1H),7.94 (m,2H),7.79 (bs,1H),7.70−7.50 (m,4H),7.20 (m,1H),5.46 (bs,1H),4,80 (bs,1H),4.66 (bs,1H),4.46 (bs,2H),3.49 (bs,2H),2.43 (s,3H),2.40 (s,3H)。
4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(120mg、0.47mmol)、トリフェニルホスフィン(120mg、0.47mmol)、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(45mg、0.50mmol)のCH2Cl2(7mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(100mg、0.50mmol)のCH2Cl2(2mL)中溶液を室温でゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル4’−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(150mg、0.46mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(55mg、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2N水性H2SO4でpH4〜5に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 7.85 (t,J=1.6 Hz,1H),7.52 (d,2H,J=8.4 Hz),7.48 (dd,1H = 2.4,1.2 Hz),7.34 (dd,1H,J=2.4,1.6 Hz),7.28 (d,2H,J=8.4 Hz),5.15 (m,1H),4.05−3.87 (m,4H),2.38 (s,3H),2.36−2.27 (m,1H),2.20−2.11 (m,1H)。
4’−メチル−5−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(40mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:417.1[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (d,1H,J=7.7 Hz),8.47 (d,1H,J=2.2 Hz),7.73 (bs,1H),7.70−7.60 (m,3H),7.35 (bs,1H),7.32−7.25 (m,3H),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.20 (m,2H),4.00−3.70 (m,4H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),2.25 (m,1H),2.00 (m,1H),1.51 (d,3H,J=7.1 Hz)。
4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(150mg、0.59mmol)、トリフェニルホスフィン(150mg、0.59mmol)、テトラヒドロ−2−フランメタノール(60mg、0.59mmol)のCH2Cl2(8mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(200mg、1.0mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液を室温でゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル4’−メチル−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ビフェニル−3−カルボキシレート(130mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(0.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(50mg、2.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2N水性H2SO4でpH4〜5に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、CH2Cl2(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 7.84 (t,J=1.6 Hz,1H),7.54−7.50 (m,3H),7.38 (dd,1H,J=2.8,1.6 Hz),7.27 (d,2H,J=8.0 Hz),4.34−4.27 (m,1H),4.12 (dd,1H,J=10.0,3.6 Hz),4.04 (dd,1H,J=10.0,6.4 Hz),3.97−3.80 (m,2H),2.38 (s,3H),2.20−1.80 (m,4H)。
4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
4’−メチル−5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メトキシ)ビフェニル−3−カルボン酸(40mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中撹拌溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:430.9[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (d,1H,J=7.7 Hz),8.47 (d,1H,J=2.2 Hz),7.71 (bs,1H),7.70−7.60 (m,3H),7.38 (bs,1H),7.33 (t,1H,J=1.6 Hz),7.29 (d,2H,J=8.0 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.18 (m,1H),4.19 (m,1H),4.15−3.95 (m,2H),3.79 (m,1H),3.67 (m,1H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),2.02 (m,1H),1.85 (m,2H),1.70 (m,1H),1.51 (d,3H,J=7.1 Hz)。
2’−シアノ−5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル2’−シアノ−5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(150mg、0.56mmol)、トリフェニルホスフィン(220mg、0.84mmol)、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(82mg、0.62mmol)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(340mg、1.7mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液を室温でゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル2’−シアノ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(72mg、0.19mmol)のテトラヒドロフラン(3mL)中溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(1mL、2.5mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。この水溶液を15%HCl(水性)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物を得た。
2’−シアノ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(63mg、0.17mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、1MのHCl水溶液(3mL、3mmol)を加えた。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 7.77 (t,1H,J=1.6 Hz),7.67 (m,2H),7.58 (dd,1H,J=8.0,2.0 Hz),7.51 (d,1H,J=8.0 Hz),7.38 (t,1H,J=2.0 Hz),4.19 (dd,1H,J=9.6,4.0 Hz),4.10 (dd,1H,J=9.6,6.0 Hz),4.02 (m,1H),3.72 (dd,1H,J=11.2,5.6 Hz),3.67 (dd,1H,J=11.2,5.6 Hz),2.45 (s,3H)。
2’−シアノ−5−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(30mg、0.092mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:446.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.92 (d,1H,J=7.4 Hz),8.46 (bs,1H),7.79 (bs,1H),7.70−7.55 (m,4H),7.53 (bs,1H),7.27 (bs,1H),7.20 (d,1H,J=7.8 Hz),5.17 (m,1H),5.00 (m,1H),4.70 (t,1H,J=3.8 Hz),4.11 (m,1H),3.97 (m,1H),3.83 (m,1H),3.46 (t,2H,J=4.8 Hz),2.43 (s,3H),2.41 (s,3H),1.49 (d,3H,J=6.2 Hz)。
2’−シアノ−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)−5−(モルホリン−2−イルメトキシ)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル2’−シアノ−5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(150mg、0.56mmol)、トリフェニルホスフィン(220mg、0.84mmol)、tert−ブチル2−(ヒドロキシメチル)モルホリン−4−カルボキシレート(130mg、0.62mmol)(Bioorg.Med.Chem.Lett.、2007年、17巻、533頁)のCH2Cl2(5mL)中撹拌溶液に、室温で、窒素下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(340mg、1.7mmol)のCH2Cl2(3mL)中溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
tert−ブチル2−((2’−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−イルオキシ)メチル)モルホリン−4−カルボキシレート(107mg、0.23mmol)のTHF(2mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(0.52mL、1.3mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌し、次いで15%HCl(水性)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3,400 MHz): 7.86 (t,1H,J=1.6 Hz),7.70 (t,1H,J=1.6 Hz),7.59 (s,1H),7.47 (dd,1H,J=8.0,1.2 Hz),7.42 (d,1H,J=8.0 Hz),7.37 (s,1H),4.20−3.56 (m,7H),3.10−2.90 (m,2H),2.45 (s,3H),1.49 (s,9H)。
5−((4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−2−イル)メトキシ)−2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(50mg、0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによってBoc保護された生成物が生じるので、これをCH2Cl2(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、LC−MSが、反応が完了したことを示した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製することによって、白色固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:471.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (d,1H,J=7.7 Hz),8.46 (d,1H,J=2.1 Hz),8.00 (bs,1H),7.70−7.55 (m,4H),7.53 (bs,1H),7.29 (bs,1H),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.17 (m,1H),4.05 (m,2H),3.75 (m,2H),3.49 (m,1H),2.92 (m,1H),2.65 (m,2H),2.53 (m,1H),2.43 (s,3H),2.41 (s,3H),1.50 (d,3H,J=7.1 Hz)。
5−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(370mg、1.4mmol)、炭酸カリウム(421mg、3.05mmol)、DMSO(8mL)および3,6−ジオキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン(260mg、3.0mmol)の撹拌混合物を110℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル5−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(140mg、0.40mmol)の1,4−ジオキサン(2.8mL)および水(2.8mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(50mg、2.1mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで2N水性H2SO4でpH4〜5に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 7.87 (t,J=1.6 Hz,1H),7.55−7.51 (m,3H),7.42 (t,J=2.0 Hz,1H),7.28 (d,J=7.6 Hz,2H),4.84 (d,J=4.4 Hz,1H),4.38 (d,J=4.0 Hz,1H),4.23 (dd,J=10.4,4.4 Hz,1H),4.05 (dd,J=9.6,4.4 Hz,1H),3.94 (dd,J=10.4,1.6 Hz,1H),3.77 (dd,J=9.6,1.6 Hz,1H),2.38 (s,3H)。
5−(4−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(35mg、0.11mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(100mg、0.26mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって、白色固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:432.8[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (d,1H,J=7.8 Hz),8.47 (d,1H,J=1.6 Hz),7.73 (bs,1H),7.70−7.60 (m,3H),7.41 (bs,1H),7.38 (bs,1H),7.29 (d,2H,J=7.9 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.53 (bs,1H),5.17 (m,1H),4.85 (d,1H,J=3.7 Hz),4.24 (bs,1H),4.08 (dd,1H,J=10.2,4.1 Hz),3.93 (dd,1H,J=9.5,4.4 Hz),3.80 (d,1H,J=10.2 Hz),3.61 (d,1H,J=9.4 Hz),2.43 (s,3H),2.36 (s,3H),1.50 (d,3H,J=7.0 Hz)。
2’−シアノ−5−(4−ヒドロキシピロリジン−3−イルオキシ)−4’−メチル−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル2’−シアノ−5−ヒドロキシ−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(300mg、1.1mol)、炭酸カリウム(320mg、2.4mmol)、DMSO(8mL)およびtert−ブチル6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシレート(2.4mmol)(J.Am.Chem.Soc.、2008年、130巻、3900頁)の撹拌混合物を、135℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をEtOAcで希釈した。有機相を水性NaHCO3(飽和)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって表題化合物が生じた。
tert−ブチル3−(2’−シアノ−5−(メトキシカルボニル)−4’−メチルビフェニル−3−イルオキシ)−4−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(310mg、0.68mmol)のTHF(3mL)中撹拌溶液に、2.5Mの水酸化リチウム水溶液(1.5mL、3.8mmol)を加えた。この反応混合物を60℃で一晩撹拌した。この水溶液を15%HCl(水性)でpH=5に酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物が生じた。
5−(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イルオキシ)−2’−シアノ−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(60mg、0.14mol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(60mg、0.29mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(120mg、0.32mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(400μL、2.3mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによってBoc保護された生成物が生じたので、これをCH2Cl2(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。この混合物を2時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
LC−MS:457.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.90 (d,1H,J=7.6 Hz),8.46 (bs,1H),7.80 (bs,1H),7.70−7.55 (m,4H),7.52 (bs,1H),7.33 (bs,1H),7.20 (d,1H,J=8.2 Hz),5.28 (bs,1H),5.16 (m,1H),4.65 (bs,1H),4.16 (bs,1H),3.50−3.25 (m,2H),3.05 (dd,1H,J=11.7,4.4 Hz),2.88 (d,1H,J=12.6 Hz),2.73 (d,1H,J=11.7 Hz),2.43 (s,3H),2.41 (s,3H),1.49 (d,3H,J=6.9 Hz)。
(R)−5−((ジメチルアミノ)メチル)−4’−メチル−N−(1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
メチル3−ブロモ−5−ホルミルベンゾエート(200mg、0.82mmol)、メタノール(3mL)、THF(0.3mL、6mmol)中の2.0Mジメチルアミン溶液、二塩化亜鉛(30mg、0.22mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(200mg、3.2mmol)の混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、水層をEtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
メチル3−ブロモ−5−((ジメチルアミノ)メチル)ベンゾエート(50mg、0.18mmol)、p−トリルボロン酸(30mg、0.22mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(10mg、0.009mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(0.5mL)およびトルエン(1.5mL)の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を110℃で1時間施した。冷却後、この混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
メチル5−((ジメチルアミノ)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボキシレート(90mg、0.32mmol)の1,4−ジオキサン(1.5mL)および水(1.5mL)中撹拌溶液に、水酸化リチウム(20mg、0.83mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水性NH4Clで処理し、EtOAc(15mL×3)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。1H NMR (CD3OD,400 MHz): 8.29 (s,1H),7.79 (s,1H),7.60 (s,1H),7.59 (d,J=8.0 Hz,2H),7.28 (d,J=8.0 Hz,2H),4.27 (s,2H),2.81 (s,6H),2.38 (s,3H)。
5−((ジメチルアミノ)メチル)−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(20mg、0.074mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(40mg、0.19mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(60mg、0.16mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μL、1.15mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、次いで分取HPLCで精製することによって最終生成物が生じた。
LC−MS:388.3[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.93 (d,1H,J=7.8 Hz),8.48 (d,1H,J=2.2 Hz),8.01 (t,1H,J=1.4 Hz),7.75 (bs,1H),7.70−7.65 (m,2H),7.62 (d,2H,J=8.1 Hz),7.31 (d,2H,J=8.0 Hz),7.21 (d,1H,J=8.0 Hz),5.19 (m,1H),3.48 (s,2H),2.43 (s,3H),2.36 (s,3H),2.17 (s,6H),1.52 (d,3H,J=7.1 Hz)。
3−(2−(ジエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−((R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エチル)ベンズアミド
メチル3−ブロモ−5−ビニルベンゾエート(1.00g、4.15mmol)のCH2Cl2(40mL)中撹拌溶液に、0℃で10分間の間に渡って、m−クロロ過安息香酸(純度70%、1.43g、5.80mmol)を少しずつ加えた。この混合物を室温に温め、2時間撹拌してから、この時点で飽和した重炭酸ナトリウム(250mL)へと注いだ。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、黄色の油として表題化合物が生じた。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 7.92 (t,1H,J=1.7 Hz),7.86 (t,1H,J=1.5 Hz),7.78 (t,1H,J=1.7 Hz),4.09 (q,1H,J=2.5 Hz),3.87 (s,3H),3.17−3.14 (m,1H),2.92−2.90 (m,1H)。
20mL反応容器内で、メチル3−ブロモ−5−(オキシラン−2−イル)ベンゾエート(0.10g、0.39mmol)、エタノール(10mL)およびジエチルアミン(120μL、1.2mmol)を合わせた。この混合物を50℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって表題化合物が生じた。
LC−MS:331.7[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 7.95 (t,1H,J=1.7 Hz),7.91 (t,1H,J=1.7 Hz),7.80 (t,1H,J=1.7 Hz),5.28 (brs,1H),4.66 (t,1H,J=6.5 Hz),3.86 (s,3H),2.57−2.51 (m,2H),2.48−2.43 (m,4H),0.86 (t,6H,J=7.0 Hz)。
メチル3−ブロモ−5−(2−(ジエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)ベンゾエート(80mg、0.24mmol)、5−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ピリジン(100μL、0.30mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(14mg、0.012mmol)およびトルエン(2.6mL)の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を120℃で2時間施した。この混合物を室温に冷却し、ブライン(20mL)へ注ぎ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、黄色の油として表題化合物を生成した。LC−MS:343.7[M+1]+。
20mL反応容器内で、メチル3−(2−(ジエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)ベンゾエート(50mg、0.15mmol)、テトラヒドロフラン(10mL)および水酸化リチウム(8.7mg、0.36mmol)を合わせた。この混合物を50℃で3時間加熱した。冷却後、この混合物を7M水性HCl(52μL、0.36mmol)で処理し、濃縮することによって、粗製の化合物が生じた。これを次のステップにおいてそのまま使用した。
3−(2−(ジエチルアミノ)−1−ヒドロキシエチル)−5−(5−メチルピリジン−2−イル)安息香酸(30mg、0.075mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中溶液に、(R)−1−(6−メチルピリジン−3−イル)エタンアミンジヒドロクロリド(100mg、0.48mmol)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(160mg、0.42mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(300μL、1.7mmol)を加えた。この反応混合物を16時間25℃で撹拌し、分取HPLC(100×21.2mmC18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって表題生成物が生じた。
LC−MS:447.6[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 8.96 (d,1H,J=8.0 Hz),8.54 (bs,1H),8.49 (bs,1H),8.38 (bs,1H),8.19 (bs,1H),7.93 (d,1H,J=8.1 Hz),7.87 (bs,1H),7.77−7.65 (m,2H),7.22 (d,1H,J=8.1 Hz),5.21 (m,1H),5.06 (bs,1H),4.72 (bs,1H),3.40−3.30 (m,2H),2.65−2.50 (m,4H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H),1.53 (d,3H,J=7.0 Hz),0.92 (t,6H,J=7.1 Hz)。
5−(1−ヒドロキシ−2−モルホリノエチル)−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
丸底フラスコ内で、3−ホルミル安息香酸(10.0g、66.6mmol)および硫酸(653g、6.66mol)を合わせた。N−ブロモスクシンイミド(14.23g、79.9mmol)を10分間の間に渡り少しずつ加え、この反応物を室温で3時間撹拌してから、この時点で混合物を氷上に注いだ。形成した白色沈殿物を濾過し、冷水(5×100mL)で洗浄し、水−エタノールから再結晶させることによって、白色固体として表題化合物(12.98g、76.6%)が生じた。LC−MS:227.0[M−1]−;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 10.05 (s,1H),8.40 (t,1H,J=1.5 Hz),8.3 (d,2H,J=1.5 Hz)。
3−ブロモ−5−ホルミル安息香酸(8.0g、34.9mmol)、p−トリルボロン酸(9.5g、70mmol)、トルエン(300mL)、炭酸セシウム(28g、87mmol)および水(25mL)の混合物に、窒素下、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.0g、1.7mmol)を加えた。この混合物を5時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、塩化メチレン:メタノール勾配(0〜5%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた(4.8g、51%)。LC−MS:239.0[M−1]−
C)5−ホルミル−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド
丸底フラスコ内で、5−ホルミル−4’−メチルビフェニル−3−カルボン酸(3.00g、12.5mmol)、(6−メチルピリジン−3−イル)メタンアミン(1.91g、15.6mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.46g、49.9mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(97mL)を合わせた。N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート(9.50g、25.0mmol)を一度に加え、この混合物を60℃で2時間加熱した。冷却後、この混合物を飽和した重炭酸ナトリウム(200mL)上に注ぎ、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、塩化メチレン:メタノール勾配(0〜10%)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。LC−MS:346.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 10.14 (s,1H),8.46−8.43 (m,2H),8.37−8.33 (m,2H),7.72 (d,2H,J=8.0 Hz),7.64 (dd,1H,J=8.0 Hz),7.34 (d,2H,J=7.9 Hz),7.22 (d,2H,J=7.9 Hz),4.51 (d,2H,J=5.9 Hz),2.44 (s,3H),2.37 (s,3H)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.85g、21.2mmol)のジメチルスホキシド(75mL)中混合物を−10℃に冷却した。DMSO(25mL)中のトリメチルスルホキソニウムヨージド(trimethylsufoxonium iodide)(4.66g、21.2mmol)を10分間の間に渡り滴加した。この混合物を室温に温め、追加の時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、DMSO(25mL)中の5−ホルミル−4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)ビフェニル−3−カルボキサミド(3.65g、10.6mmol)を10分間の間に渡り滴加した。この混合物を室温に温め、1時間撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル(3×150mL)で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この混合物を、塩化メチレン:メタノール勾配(2〜10%)を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物が生じた。LC−MS:358.8[M+1]+。
20mL反応容器内で、4’−メチル−N−((6−メチルピリジン−3−イル)メチル)−5−(オキシラン−2−イル)ビフェニル−3−カルボキサミド(15mg、0.042mmol)、エタノール(2mL)およびモルホリン(13mg、0.15mmol)を合わせた。この混合物を50℃で一晩加熱した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を分取HPLC(100×21.2mm C18カラム、CH3CN/水[10mM Et2NH])で精製することによって表題生成物が生じた。
LC−MS:446.2[M+1]+;1H NMR (400 MHz,DMSO−d6): 9.13 (t,1H,J=5.8 Hz),8.40 (d,1H,J=2.3 Hz),8.00 (t,1H,J=1.7 Hz),7.80 (s,1H),7.76 (s,1H),7.62(d,3H,J=8.2 Hz),7.30 (d,2H,J=7.8 Hz),7.26 (d,1H,J=7.8 Hz),5.21 (d,1H,J=4.0 Hz),4.87−4.80 (m,1H),4.47 (d,2H,J=5.8 Hz),3.56 (t,4H,J=4.6 Hz),2.57−2.52 (m,2H),2.48−2.44 (m,4H),2.43 (s,3H),2.35 (s,3H)。
本明細書中に提供されている化合物は、例えばカルシウム流入または電気生理学的アッセイなどの細胞系アッセイを用いて、例えばP2X2およびP2X3受容体への結合実験などの生化学的試験法を用いて評価することができ、または疼痛もしくは尿機能の動物モデルにおいて評価することができる。アッセイの例を以下に記載する。
クローンおよび細胞株:
ヒトのP2X3(受託番号NM_002559)、P2X2(受託番号NM_170682)およびラットP2X3(受託番号NM_031075)およびP2X2(受託番号NM_053656)を、哺乳動物の発現ベクター(例えば、pcDNA5/TOまたはpcDNA3 Invitrogen)へとクローン化した。Neelandsらが記載の通り、ヒトP2X2/3キメラクローンを生成し、次いで上記の発現ベクターへとクローン化した。標準的なリピド媒介トランスフェクションを用いた一過性のトランスフェクションを介して、または各受容体に対して安定したトランスフェクタントを創成することによって、受容体が細胞(例えば、HEK293または1321N1(ECACCから入手))において発現する。P2X2/3ヘテロマーの受容体の発現のため、P2X3発現ベクターを、P2X2をすでに安定して発現している細胞株へ安定的にトランスフェトする。P2X2/3ヘテロマー作用は、薬理学的方法を用いて単離する。細胞株は、DMEM+5%Glutamax中で、適切な濃度の選択性抗生剤、および10%加熱で不活化したFBSと共に維持した。
P2Xレセプターでの化合物の機能活性を、アゴニスト誘発性カルシウム流入を阻害するその能力を測定することにより求める。P2X2/3キメラ、P2X3ホモマーまたはP2X2/3ヘテロマーに対する化合物のアンタゴニスト活性を試験する。各スクリーニング日の開始時点で、アゴニストEC50を決定する。事前に決定されたアゴニスト濃度(細胞株に応じてEC50−90)を刺激として用いて化合物阻害%またはIC50が続いて決定される。使用したアゴニストは、αβMeATP、ATP、または他のATP類似体である。化合物は1pMから10μMの濃度の範囲で試験することができる。
全細胞パッチクランプ:
Multiclamp700Aパッチクランプ増幅器およびClampex取得プログラム(Molecular Devices Corporation)を用いて全細胞記録を行う。全細胞の記録は、P2X3および/またはP2X2発現ベクターで安定的または一過性でトランスフェクトした1321N1またはHEK細胞から得る。溶液は、1から3秒の間、重力流により、8−バルブデリバリーシステムで適用するか、または急速変化式Dynaflowパーフュージョンシステム(Cellectricon Inc.)を用いてミリ秒の間適用する。ピペットの内部溶液は、140mMのCesium−Chloride、10mMのEGTAおよび5mMのHepesをpH7.2で含み得る。規定の外部液は、140mMのNaCl、5mMのKCl、1mMのCaCl2、2mMのMgCl2、25mMのHepesおよび10mMのグルコースである。1〜3分の間隔をあけてアゴニストを短時間適用し、これらの間隔の間、標準外部液を灌流し、この適用に対しての反応における電流を記録することで濃度反応曲線を得る。阻害曲線を得るため、アゴニスト+アンタゴニストの短時間の適用の前に、ある決められた期間の間、アンタゴニストを事前に細胞に適用する。アンタゴニストの事前の適用期間およびアゴニスト+アンタゴニストの適用期間は、一連の試験濃度全体において一定とする。−60または−80ミリボルトで電圧を固定した細胞においてアゴニスト誘発された電流を測定する。GraphPad PrizmまたはOriginを用いて、4つのパラメータロジスティックフィットにおける投与反応データを分析することによって、IC50値を求める。
コラゲナーゼ(Worthington、2mg/ml)を用いて、酵素的解離によりツメガエル(Xenopus)卵母細胞(Nasco)を単離した。次いで卵母細胞に、P2X3、P2X2、またはP2X2およびP2X3mRNAの組合せを個々に注入する。各卵母細胞には、約64nlのRNA水溶液を約0.01μg/μl濃度で与える。注入した卵母細胞は、(単位mMで)96のNaCl、2のKCl、1のMgCl2、1〜5のCaCl2および50μg/mlのGentamicinを16℃で含有する標準的な卵母細胞インキュベーション溶液、ND96中に保存する。P2Xチャネル開口により引き起こされたアゴニスト誘導電流が、注入後1〜5日卵母細胞において観察される。自動記録のため、8つの卵母細胞は、記録チャンバー内に配置する。3MのKCl溶液を充填した場合、0.5から1MOhmの抵抗を有する2つのガラス電極を各卵母細胞に固定する。電極の上昇および卵母細胞の固定は、ソフトウェアの制御下にある(OpusXpress 1.1、Molecular devices Corporation)。この溶液を96ウェルプレート内で調製し、8チャネルピペッターにより、ロボット制御によって、卵母細胞記録チャンバー入れる。アンタゴニストによる阻害は、アゴニスト単独で存在する場合のピーク電流と比較して、試験化合物の存在下でアゴニストにより卵母細胞が刺激された場合の残っている電流%を計算することによって求める。卵母細胞への溶液の適用の順序は、以下の通りである。特定の濃度(例えば、EC50、EC80、またはEC90)のアゴニストをまず加えることによって、最大の反応を引き出す。パルスの後、卵母細胞をND96で数分間洗浄する。次いで試験化合物をある特定の濃度で加え、続いて同じ濃度の化合物をアゴニストと共に加える。化合物の濃度は、0.3から10,000nMの範囲であってよい。GraphPad PrizmまたはOriginソフトウェアを用いて、4つのパラメータロジスティックフィットを用いて、投与反応データを分析することによって、IC50値を求める。
個々の卵母細胞に2つ電極を手作業で固定し、Oocyteクランプ増幅器(Warner Instrument Corp.)およびClampex(Molecular Devices Corporation)の取得ソフトウェアを用いて、アゴニストで誘導電流を測定する。溶液は、重力流を用いて送達し、上記のように適用する。そのアゴニスト誘導電流は、アンタゴニストの非存在下および存在下で測定する。アンタゴニストは一連の濃度で試験することによって、上述のような阻害曲線を得る。
P2X3および/またはP2X2/3の活性化を阻害する化合物の、他のP2Xレセプターに対する活性を試験することによって、特定のP2Xファミリーメンバーに対するこれらの選択性を求める。アッセイを行う受容体のリストには、これらに限定されないが、P2X1、P2X2、P2X4、P2X5、P2X6およびP2X7が含まれる。選択性測定に使用されるアッセイの種類は、以下を含む:1)関連する受容体を異種的に発現する細胞におけるアゴニスト誘発性カルシウム流入、2)目的の受容体を異種的に発現する哺乳動物細胞またはツメガエル(Xenopus)卵母細胞のいずれかにおける受容体阻害の電気生理学的測定。方法およびデータ解析は、P2X3およびP2X2/3に対して上述したものと同様である。
放射リガンド実験は、P2X3ホモマーおよびP2X2/3ヘテロマーの受容体に対する試験化合物の親和性を求めるために行う。このような試験はまた、アンタゴニズムの作用メカニズムへの価値ある洞察力を提供する。P2X3およびP2X2/3受容体に対する放射リガンド結合実験に使用される一般的な方法は、Jarvisら、J.Pharmacol.Exp.Ther.10巻:407〜16頁、2004年に記載されている。
Caco−2透過性:
Yee、Pharm.Res.14巻:763〜6頁、1997年に記載された方法に従い、Caco−2透過性を測定する。Caco−2細胞は、14日間、フィルタ支持体(FalconHTSマルチウェルインサートシステム)上で増殖させる。培地を頂端膜および側底膜区画の両方から取り除き、単分子膜を、予め温めておいた0.3ml頂端膜緩衝液および1.0mlの側底膜緩衝液と一緒に、50サイクル/分で、37℃のシェーカーウォーターバス中、0.75時間プレインキュベートする。頂端膜緩衝液は、Hanks平衡塩類溶液、25mMのD−グルコース一水和物、20mMのMES生物学的緩衝液、1.25mMのCaCl2および0.5mMのMgCl2(pH6.5)からなる。側底膜緩衝液は、Hanks平衡塩類溶液、25mMのD−グルコース一水和物、20mMのHEPES生物学的緩衝液、1.25mMのCaCl2および0.5mMのMgCl2(pH7.4)からなる。プレインキュベーションの終了時に、培地を取り除き、緩衝液中の試験化合物溶液(10μM)を頂端膜区画に加える。新鮮な側底膜緩衝液を含有するウェルに挿入物を移し、1時間インキュベートする。緩衝液中の薬物濃度は、LC/MS分析により測定する。
Papp(cm/秒)=(F*VD)/(SA*MD)
(式中、SAは移送(0.3cm2)のための表面積であり、VDはドナー容量(0.3ml)であり、MDはt=0でのドナー側の薬物の総量である)。すべてのデータは、2つの挿入物の平均値を表している。単分子膜の完全性は、Lucifer Yellow輸送によって決定する。
HERG生成物を発現するHEK−293細胞の細胞ペーストは、1mMのMgCl2、10mMのKClを含有する2MのHClを用いて25℃でpH7.5に調整した10倍容量の50mMのトリス緩衝液中に懸濁させることができる。細胞を、Polytronホモジナイザーを用いて(最大出力で20秒間)ホモジナイズし、4℃で、20分間48,000gで遠心分離する。ペレットを同じ方法でもう一度再懸濁させ、ホモジナイズし、遠心分離する。生成した上清を廃棄し、最終のペレットを再懸濁させ(10倍容量の50mMトリス緩衝液)、最大出力で20秒間ホモジナイズする。膜ホモジネートからアリコート作製し、使用時まで−80℃で保存する。アリコートは、Protein Assay Rapid KitおよびARVOSXプレートリーダー(Wallac)を用いてのタンパク質濃度測定のために使用する。すべての操作、保存液および装置は、常に氷上で維持する。飽和アッセイについては、実験は総量200μl中で行う。飽和は、20μlの[3H]−ドフェチリドおよび160μlの膜ホモジネート(1ウェル当たり20〜30μgのタンパク質)を、60分間室温で、全結合もしくは非特異的結合に対し、最終濃度(20μl)で、10μMドフェチリドの非存在下でまたは存在下で、それぞれインキュベートすることによって決定する。すべてのインキュベーションは、Skatron細胞採取器を用いた、ポリエーテルイミド(PEI)に浸漬したガラス繊維製ろ紙に通した高速真空濾過、これに続く50mMのトリス緩衝液(25℃でpH7.5)を用いた2回の洗浄によって終了する。受容体結合放射能は、Packard LSカウンターを用いた液体シンチレーション計数によって定量化する。
電気生理学的試験のために、HERGカリウムチャネルを安定して発現するHEK293細胞を使用する。HEK細胞内のこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法は、他で見い出すことができる(Zhouら、Biophys.J.74巻:230〜41頁、1998年)。実験の前日、培養フラスコから細胞を採取し、10%ウシ胎児血清(FCS)を含む標準最小必須培地(MEM)中のガラス製カバースリップ上にプレーティングする。プレーティングした細胞は、95%のO2/5%のCO2の大気下で維持した37℃のインキュベーター内に保存する。細胞は採取から15〜28時間の間に試験する。
試験化合物(1μM)は、37℃の96ディープウェルプレート上で、100mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)中の3.3mMのMgCl2および0.78mg/mLのHLM(HL101)と共にインキュベートする。反応混合物を非P450群およびP450群の2つの群に分割する。NADPHは、P450群の反応混合物にのみ加える。P450群の試料のアリコートを0、10、30、および60分の時点で回収するが、この場合の0分という時点は、NADPHがP450群の反応混合物に加えられた時点を示す。非P450群の試料のアリコートを、−10分および65分後の時点で回収する。回収したアリコートは、内標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離(2000rpm、15分)で沈降させる。上清の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定する。時間に対する化合物/内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって半減期値を得る。点を通る最良適合の線の傾斜から、代謝速度(k)が得られる。これは、以下の方程式
半減期=ln2/k。
を用いて半減期値に変換する。
P2X3、P2X2/3アンタゴニストは、ヒト疾患の様々な動物モデルにおいて試験することができ、これらのモデルには、神経因性疼痛、炎症性疼痛および内臓疼痛のモデル、ならびに膀胱機能のモデルが含まれる。P2X3アンタゴニストは、その特定のモデルおよびその化合物のPK特性に応じて、モデルの誘導前または誘導後に投与してもよい。投与経路としては、腹腔内(i.p)、皮下(s.c)、経口の(p.o)、静脈内(i.v)、くも膜下腔内(i.t)または足底内を挙げることができる。これら試験の終了点としては、以下で記載されたモデルに対して適切であるような、機械的異痛症、熱的痛覚過敏、冷感異痛症、ホルマリン誘発性疼痛反応の減少、苦悶および収縮の減少または膀胱圧感覚の変化を挙げることができる。
ホルマリンを足底内投与する前の様々な時点で試験化合物を投与する。ホルマリン希薄溶液(25〜50μLの1〜2.5%ホルムアルデヒドホルム/生理食塩水)を、軽く拘束した状態で左後足の足底表面にs.c.投与する。注射の直後、試験の間動物が自由に動くことができる程度の大きさの、透明な観察用チャンバー内のメッシュスタンドに動物を配置する。手動スコアリングまたは自動スコアリングを用いて、挙動を採点する。
ラットに、最大1μモルのαβmeATP、ATP、アデノシンまたはPBSを、最大100μLまでの容量で後足の背側表面に皮下投与する。注射の直後、動物が自由に動くことができる程度の大きさの透明な観察用チャンバー内のスタンドに動物を配置する。引き込み、およびなめている時間を20分間隔で記録することにより、侵害防御機構の行動を評価する。ホルマリン試験に対して上記に記載された、手動の方法または自動の方法のいずれかを用いて、反応を測定する。追加の挙動試験として、機械的異痛症および熱痛覚過敏の評価を挙げることができる。試験のため、アゴニスト注射の前に化合物を投与する。
イソフルラン麻酔下で、100μgの結核菌(Mycobacterium tuberculosis)のH37Ra株を含有する100μLの完全Freundアジュバントを、動物の右後足の足底表面にs.c.注射する。膨張および炎症が投与後1時間以内に見られる。侵害受容性試験をCFA投与の24時間後に開始することができる。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
イソフルラン麻酔下で、100μLの2%カラゲナンを、動物の右後足の足底表面に皮下注射する。膨張および炎症が投与後1時間以内に見られる。侵害受容性試験をカラギナン投与の3〜24時間後に開始することができる。(Hargreavesら、Pain、32巻:77〜88頁、1988年)。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
慢性絞窄損傷モデル(CCIまたはBennettモデル):
CCIモデルを、BennettおよびXie、Pain、33巻:87〜107頁、1988年に記載の方法に従って実施する。簡潔に述べると、イソフルラン麻酔下で、鈍的切開により大腿二頭筋を介して大腿の中間のレベルで右坐骨神を露出させる。坐骨神経の分岐点に近位の約7mmの神経を接着組織から離し、4.0クロムガットで神経の周りを4ヵ所緩く結紮する。結紮の間隔は約1mmである。層の中で傷を閉じ、皮膚をステープルまたは絹でない縫合糸で閉じる。偽手術動物した動物は、坐骨神経を結紮しないことを除いて全く同じに処置する。手術の7〜21日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
麻酔下で、ラットを平坦な無菌の表面の上に腹臥位で配置する。L4−S2から正中切開を行い、棘状突起から左傍脊椎筋を離す。KimおよびChung、Pain、50巻:355〜363頁、1992年に記載の方法に従い、L5およびL6脊髄神経を4−0ケイ素処理絹縫合糸できつく結紮する。このL4脊髄神経を外科的な損傷から慎重に保護する。皮膚を傷クリップで閉じ、動物をホームケージに戻す。術後神経性欠陥が持続するラットまたは毛づくろいの少ないラットは実験から排除する。動物の手術前の侵害受容性の反応(ベースライン)、次いで試験化合物投与後の様々な時点における反応を評価する。手術の7〜21日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
1日一度、4隔日、1mg/kgタキソール(総用量=4mg/kg)をi.p.投与することによって、化学療法ニューロパチーを誘発する(Polomanoら、Pain、94巻:293〜304頁、2001年)。タキソール投与開始の9〜30日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
機械的異痛症:機械的な異痛症試験は、Dixon、Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.20巻:441〜462頁、1980年のアップダウン法を使用し、Chaplanら、J.Neurosci.Methods、53巻:55〜63頁、1994年で機械的閾値に対して修正を行い実施する。触覚異痛症を評価するため、ラットをワイヤーメッシュ床の透明なプレキシガラス区画内に配置し、少なくとも15分間の間慣らすために放置する。慣らした後、一連のvon Freyモノフィラメントを、各ラットの左足(手術した方)の足底表面に差し出す。各差し出しは、4〜8秒の間または侵害受容性離脱行動が観察されるまで続ける。足を引き込む、足を引っ込めるまたは足をなめる行動は、侵害受容性行動反応と考えられる。50%の引っ込め閾値をChaplanら、J.Neurosci.Methods、53巻:55〜63頁、1994年に記載の方法を用いて計算する。
このモデルを誘導する前に、モデル誘導前の16時間、動物に食料を与えないが、水は自由に摂取できるようにした。5cmラテックスバルーンを、流量計および圧力調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに、管の長さ分取り付けた。イソフルラン麻酔下で、このバルーンを、肛門を介して、肛門から5cmの距離の遠位結腸に挿入し、尾の基部にテープで貼り留める。麻酔の後、この動物を清潔なポリプロピレンケージに拘束せずに配置し、30分間順化させる。このバルーンを0〜75mmHgで、30秒毎に5mmずつ徐々に膨らませる。結腸の反応閾値を最初の腹部収縮を誘発する圧力と定義する。内臓痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、背中を曲げること、下腹部をなめること、同側の後肢を内向きに曲げながら同側の斜め筋系の収縮の波が繰り返されること、伸ばすこと、下腹部を床に押し付けることと相関する(Wesselman、Neurosci.Lett.、246巻:73〜76頁、1998年)。あるいは、腹部の収縮の電気筋運動記録のために電極を外腹斜筋の筋系に配置してもよい。この場合、EMG活性は、結腸のバルーン膨張中に定量化される。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
酢酸の0.6%溶液(10ml/kg)をラットにi.p.投与し、30分間の腹部収縮の回数を数える。一般的に、化合物は、試験の0.5〜12時間前に投与する。
排尿反応におけるP2X3およびP2X2/3受容体の阻害の正確な役割を判定するため、試験化合物の、膀胱からの求心性シグナル伝達を調節する能力について調べる。Vlaskovskaら、J.Neuroscience、21巻:5670〜7頁、2001年、およびCockayneら、J.Physiol.567巻:621〜39、2005年に記載された膀胱/骨盤の神経調製物において化合物を評価する。簡潔に述べると、下部椎骨および周囲組織に付着している全尿路をひとまとめにして単離し、酸素を含んだ(5%CO2および95%O2)Krebs溶液で記録チャンバー内において灌流する。腔内注入のために、尿道を介して膀胱にカテーテルを挿入する。2つ目の二重管カテーテルを膀胱に挿入することにより、腔内圧を測定し、膀胱から排出させる。膀胱の準備が終わったら、椎骨に存在する骨盤の神経を切開し、吸引ガラス電極を刺入する。標準的な電気生理学的方法を用いて、神経活性を測定する。60分間安定化させた後、求心性反応が安定化するまで、電圧の増減を繰り返し行う。この安定化した求心性反応を用いることによって、異なる処置群との間の膀胱求心性神経の機械的感受性を比較した。
メスのSprague Dawleyラットに麻酔をかけ、気管切開し、頸動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱まで到達し、尿管を結紮し、切除する。輸液および圧力測定のため、膀胱にカニューレを挿入する。
動物に麻酔をかけ、以前に記載されているように(Dmitrievaら、Neuroscience、78巻:449〜59頁、1997年、Cockayneら、Nature、407巻:1011〜5頁、2000年)経尿道の閉鎖系の膀胱内圧測定を行った。PE−10ポリプロピレンカテーテルを経尿道的に膀胱に挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して規定生理食塩水でゆっくりと膀胱を満たすこと、次いで、充填に伴う圧力を、圧力変換器を介して記録することからなる。所定の閾値よりも大きい収縮は、排尿収縮と解釈される。各膀胱内圧測定では、活発な収縮が生じた容量(排尿閾値)および膀胱内圧測定1回当たりの収縮の回数を記録する。次いで化合物の効果を判定する。
以下の化合物は、本明細書に記載されている合成方法に従って調製されてきたか、または調製することができる。カルシウム取り込みアッセイを上述のように実施し、各化合物の活性を以下の通り示す。
+ hP2X2/3H IC50>1000nMを示した化合物
++ hP2X2/3H IC50501〜1000nMを示した化合物
+++ hP2X2/3H IC50100〜500nMを示した化合物
++++ hP2X2/3H IC50<100を示した化合物
* hP2X3 IC50>1000nMを示した化合物
** hP2X3 IC50501〜1000nMを示した化合物
*** hP2X3 IC50100−500nMを示した化合物
**** hP2X3 IC50<100を示した化合物
Claims (22)
- 式1を有する化合物
Aは、CHまたはC−Meであり、
Bは、CHであり、
Wは、CHであり、
X’は、Nであり、
Lは、−C(R2aR2b)−であり、
R1は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル、または4〜7員のヘテロシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択され、
各R2aおよびR2bは、独立して、水素、C1−C4アルキルまたはヒドロキシC1−C4アルキルから選択され、
R3は、OR3a、CN、COR3a、COOR3a、SOR3a 、CONR3aR3b、SONR3aR3bまたはSO2NR3aR3bであり、
R3aは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
R3bは、H、置換もしくは非置換のC1−C6アルキルであり、またはR3aおよびR3bは、一緒に結合することによって、3〜7個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各R 4bは、独立して、H、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字m’は、0〜4から選択され、
ただし、
i)R3がCO2Me、またはOR3aである場合、R1は、非置換のフェニル以外であり、
ii)R1が5〜6員のヘテロシクロアルキルメチルであり、R3がCO2Meである場合、R4bはClまたは4−F以外である)、
または薬学的に許容されるその塩、N−オキシド、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。 - AがCHである、請求項1に記載の化合物。
- Lが、−CH2−、−CHMe−、−CMe2−、−CH(CH2OH)−および−CH(CH2CH2OH)−から選択される、請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記下付き文字m’が、1、2または3である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R4bが、独立して、H、C1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキル、CN、NO2またはハロである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、置換または非置換のアルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、置換されたメチルである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R3aが、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- R3bが、Hまたはアルキルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルから選択される1つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−1−イル、ピペラジン−1−イルおよびアゼピン−1−イルである、請求項4から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R4bが、H、C1−C4アルキル、ハロC1−C4アルキルまたはハロである、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のピリジル、ピラジニル、チアゾリルまたはピリミジニルである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ヒドロキシC1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル−C1−C4アルキルまたは4〜7員のヘテロシクロアルキル−C1−C4アルキルから選択される、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物。
- 3−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−スルホニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(6−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(2−メチル−ピリミジン−5−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(ピリジン−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(2−メトキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−3−イルメトキシ)−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(テトラヒドロ−フラン−2−イルメトキシ)−ベンズアミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(2−ヒドロキシ−1−メトキシメチル−エトキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−ヒドロキシメチル−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;
3−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−5−(4−メチル−チアゾール−2−イルオキシ)−ベンズアミド;
3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド;および
3−(4−クロロ−チアゾール−2−イルオキシ)−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−[(R)−1−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−エチル]−ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。 - 薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- 疾患または状態の治療のための組成物であって、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物を含み、該疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症;神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎;中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害;神経性および神経変性疾患および障害;てんかんおよび発作性障害;前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患;呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患;炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒/そう痒症、乾癬、肥満;脂質障害;癌および腎障害からなる群から選択される、組成物。
- 前記内臓痛が、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科障害に伴うものである、請求項21に記載の組成物。
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