MX2007013595A - Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos fusionados y composiciones y usos de estos.

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MX2007013595A
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Renovis Inc
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Abstract

Se describen los compuestos heterociclicos fusionados que tienen la formula (I): (ver formula (I)), donde A, B, L, N, R1, R3, R4', Y y Z son como se define en la presente. Los compuestos y composiciones farmaceuticas de estos son utiles para la prevencion y tratamiento de diversos estados en mamiferos, incluidos los humanos, que consisten, como un ejemplo no limitativo, en dolor, inflamacion, trastornos cognitivos, ansiedad, depresion y otros.

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS FUSIONADOS Y COMPOSICIONES Y USOS DE ÉSTOS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio ante la Solicitud Provisional US No. 60/677,760, presentada el 4 de mayo de 2005, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad para todos los propósitos.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos heterocíclicos funcionados novedosos de la clase de las tetrahidronaftiridinas y tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidinas y a las composiciones farmacéuticas que contiene tales compuestos. Esta invención también se refiere a los métodos para la prevención y/o tratamiento de estados en mamíferos, como puede ser (más no se limita a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto de miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático) , trastornos neurodegenerativos, esquizofrenia, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión, enfermedad de intestino inflamado y enfermedades autoinmunes, y para favorecer la neuroprotección, utilizando los compuestos heterocíclicos fusionados y las composiciones farmacéuticas de la invención.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Se buscan estrategias terapéuticas para el manejo eficaz del dolor y trastornos o enfermedades del sistema nervioso central.
La Solicitud de Patente Internacional No de publicación WO 02/08221 describe diarilpiperazina y compuestos relacionados los cuales se dice que son útiles en el tratamiento de estados de dolor crónico y agudo, prurito e incontinencia urinaria.
WO 02/053558 describe algunos derivados de quinazolona como los antagonistas de los receptores alfa 1A/B adrenérgicos y WO 03/076427 y WO 04/041259 ambos describen compuestos de la misma clase para uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina. WO 04/56774 describe algunos análogos de arilamida del ácido bifenil-4-carboxílico sustituidos que tienen posible aplicación como moduladores del receptor. Asimismo, WO 03/104230 describe algunos derivados de pirimidina bicíclicos y la Solicitud Publicada US serie No. 20030092908 y WO 02/087513 describen inhibidores de PDE7 heterocíclicos fusionados.
Las Patentes US Nos. 3,424,760 y 3,424,761 describen una serie de 3-ureido pirrolidinas que se dice exhiben actividad analgésicas, en el sistema nervioso central y psicofarmacológicas. Estas patentes describen específicamente los compuestos 1- (l-fenil-3-pirrolidinil) -3-fenilurea y 1- (l-fenil-3-pirrolidinil) -3- (4-metoxifenil) urea respectivamente. Las solicitudes de Patente Internacional Números de Publicación WO 01/62737 y WO 00/69849 describen una serie de derivados pirazol que se establece son útiles en el tratamiento de los trastornos y enfermedades asociados con el subtipo Y5 del receptor NPY, como puede ser obesidad. WO 01/62737 específicamente describe el compuesto 5-amino-N-isoquinolin-5-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida. WO 00/69849 específicamente describe los compuestos 5-metil-N-quinolin-8-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-l- [3-trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-5-metil-l- [3- (trifluorometil) fenil] -1H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-il-l- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida, 1- (3-clorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-meti1-lH-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-l- (3-metoxifenil) -5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, 1- (3-fuorofenil) -N-isoquinolin-5-il-5-metil-lH-pirazol-3-carboxamida, l-(2-cloro-5-trifluorometilfenil) -N-isoquinolin-5-i1-5-meti1-lN-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (3-metilisoquinolin-5-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -lN-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N- (1,2,3, 4-tetrahidroisoquinolin-5-il) -1- [3- (trifluorometil) fenil] -lH-pirazol-3-carboxamida.
La Solicitud de Patente Alemana No. 2502588 describe una serie de derivados piperazina. Esta solicitud describe específicamente el compuesto N-[3-[2- (dietilamino) etil] -1, 2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quinolinil] -4-fenil-1-piperazincarboxamida.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los compuestos heterocíclicos fusionados, y las composiciones farmacéuticas de éstos, que tienen potencia y selectividad en la prevención y tratamiento de estados que han sido asociados con trastornos o disfunciones neurológicas e inflamatorias se describen en la presente.
En particular, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los métodos proporcionados se utilizan para tratar, prevenir o mejorar un intervalo de estados en mamíferos como puede ser, más no se limita a, dolor de diferentes orígenes o etiologías, por ejemplo dolor agudo, crónico, inflamatorio o neuropático, dolor dental y cefalea (como puede ser migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión) . En algunas modalidades, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgia y alodinia asociados. En algunas modalidades, los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los métodos proporcionados son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas (por ejemplo, neuralgia trigeminal herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido por el simpático y síndromes de deaferenciación como puede ser avulsión del plexo braquial) . En algunas modalidades, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos proporcionados son útiles como agentes antiinflamatorios para el tratamiento de artritis, como agentes para tratar la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, asma, infarto de miocardio, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de intestino inflamado y trastornos autoinmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos en la alimentación, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, trastornos cognitivos, depresión, ansiedad, presión arterial y trastornos de lípidos.
Por consiguiente, en un aspecto, se proporcionan los compuestos heterocíclicos fusionados que tienen la fórmula 1: en donde A y B son independientemente seleccionados de CR2'R2', CO y CS; 4 W se selecciona de CR y N; 2 Z se selecciona de 0 y NR ; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido ó heteroalquileno sustituido o no sustituido; R 1 y R3 independientemente son un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo; cada R 2 ' se selecciona de hidrógeno, aquilo de Ci-Cd sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; 4 R se selecciona de H, aquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido • o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y R 4 se selecciona de R4 y -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2', O, S, SO, S02, COO ó CONR2' y L' es alquileno de Ci-Cß; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
En un aspecto, los compuestos heterocíclicos fusionados que se proporcionan con la fórmula la: la en donde A se selecciona de CR 2'R2' , CO y CS; W, Z, L, R 1, R2' , R3, R4 y R4' son como se define antes con respecto a la fórmula 1; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
En otro aspecto, se proporcionan las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto heterocíclico fusionado de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica puede contener una o más de los compuestos heterocíclicos fusionados descritos en la presente.
Se entenderá que los compuestos heterocíclicos fusionados de la presente invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos en la presente pueden ser aceptados para uso farmacéutico como se preparan y utilizan.
En otro aspecto, se proporcionan los métodos para la prevención, tratamiento o mejoría de un estado de entre los enlistados en la presente, y en particular, tales estados como pueden ser asociados con, por ejemplo, artritis, asma, infarto de miocardio, trastornos de lípidos, trastornos cognitivos, ansiedad esquizofrenia, depresión, disfunciones de la memoria como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de intestino inflamado y enfermedades autoinmunes, cuyo método consiste en administrar a un mamífero que necesite de este una cantidad de uno o más de los compuestos como se proporcionan en la presente, o la composición farmacéutica de éstos, eficaz para prevenir, tratar o mejorar el estado.
En todavía otro aspecto, se proporcionan los métodos para la prevención, tratamiento o mejoría de un estado que da origen a respuestas de dolor o que se relaciona con desequilibrios en el mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales en un mamífero. Los compuestos heterocíclicos fusionados proporcionados en la presente tienen uso como analgésicos para el tratamiento del dolor de diferentes orígenes o etiología, por ejemplo dolor agudo, inflamatorio (como puede ser el dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide) ; diferentes síndromes de dolor neuropático (como puede ser neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor del miembro fantasma, dolor post vasectomía, neuropatía periférica, neuropatía por VIH y neuropatías inducidas por quimioterapia y otras iatrogénicas) ; dolor visceral (como puede ser el que se asocia con enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritado, enfermedad de intestino inflamado, pancreatitis y diversos trastornos ginecológicos y urológicos) , dolor dental y cefalea (como puede ser migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión) .
En un aspecto, se proporcionan los métodos para la prevención, tratamiento o mejoría de una enfermedad o trastorno neurodegenerativo en un mamífero. Una enfermedad o trastorno neurodegenerativo puede ser, por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado neuroinflamación como puede ser, por ejemplo, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados como puede ser, por ejemplo, manía depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos en la alimentación, trastornos del sueño y trastornos de la cognición; epilepsia y trastornos convulsivos; disfunción de próstata, vejiga e intestino como puede ser, por ejemplo, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad de intestino inflamado; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías aéreas como puede ser, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado inflamación como puede ser, por ejemplo, artritis reumatoide u osteoartritis, infarto de miocardio, diversas enfermedades y trastornos autoinmunes; comezón/prurito como puede ser, por ejemplo, soriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; y trastornos renales. Por lo regular, los métodos consisten en la administración de una cantidad eficaz para tratar el estado o prevenir el estado de uno o más de los compuestos como se proporcionan en la presente, o la composición farmacéutica de éstos, a un mamífero que necesite de éste.
En otros aspectos, se proporcionan los métodos para la síntesis de los compuestos heterocíclicos fusionados descritos en la presente, con protocolos y vías sintéticas representativos que se describen más adelante.
Otros objetivos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada siguiente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA FIGURA La Figura 1 proporciona un esquema sintético general para preparar los compuestos que se proporcionan en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y los métodos de uso de estos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otro modo .
Debe también entenderse que, de acuerdo con el alcance de la presente invención, cualquiera de las porciones que se definen en la presente y/o se establecen más adelante puede ser sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas están destinadas a incluir tales porciones sustituidas dentro de su alcance. Por medio de ejemplo no limitativo, los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halo (como flúor, cloro, bromo) , -CN, -CF3, -OH, OCF3, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C3-C6, alcoxi de C1-C6, arilo y dialquilamino de Ci-Cß.
"Acilo" se refiere a un radical -C(0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo ó heteroarilalquilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
"Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(0)R, en donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo ó heteroarilalquilo y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo ó heteroarilalquilo, como se definen en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y similares.
"Aciloxi11 se refiere al grupo -OC(0)R en donde R es hidrógeno, alquilo, arilo ó cicloalquilo.
"Alcoxi" se refiere al grupo -OR en donde R es alquilo. Los grupos alcoxi en particular incluyen, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, ter-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
"Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0)2- y aril-S(0)2-.
"Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(0)0R' donde R es hidrógeno, alquilo, arilo ó cicloalquilo, y R' es alquilo ó cicloalquilo.
"Alifático11 se refiere a compuestos orgánicos hidrocarbilo o grupos caracterizados por un arreglo lineal, ramificado o cíclico de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de insaturación aromática. Alifáticos incluye, sin limitación, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos normalmente tienen desde 1 ó 2 a cerca de 12 átomos de carbono.
"Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados, monovalentes, que tienen particularmente hasta 11 átomos de carbono, más particularmente como alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y todavía más particularmente, desde 1 hasta 6 átomos de carbono. La cadena hidrocarburo puede ser cadena lineal o ramificada. Este término es ejemplificado por los grupos como puede ser metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, ter-butilo, n-hexilo, n-octilo, ter-octilo y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo que tienen 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también incluye "cicloalquilo" como se define más adelante.
"Alquilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2-, y aril-S(0)2-.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos, saturados divalentes, particularmente que tienen hasta aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificados. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) , los isómeros propileno (p. ej . , -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y similares.
"Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-- "Alquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo con insaturación olefínica, monovalentes, de preferencia con hasta 11 átomos de carbono, en particular de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificados y por lo menos 1 y en particular de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2) , n-propenilo (-CH2CH=CH2) , isopropenilo (-C (CH3) =CH2) , vinilo y vinilo sustituido, y similares.
"Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) - y aril-S (0)2~.
"Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo con insaturación olefínica, divalentes, en particular que tienen aproximadamente 11 átomos de carbono y más particularmente 2 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificados, y con al menos de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Este término se ejemplifica por grupos como etenileno (-CH=CH-) , isómeros de propenileno (p. ej . , -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH-y -CH=C(CH3)-) y similares.
"Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo con insaturación acetilénica, en particular con hasta 11 átomos de carbono y más particularmente 2 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificados y que tiene por lo menos uno y en particular de 1 a 2 sitios de insaturación alquinilo. Los ejemplos no limitativos particulares de los grupos alquinilo incluyen acetilenilo, etinilo (-C=CH) , propargilo (-CH2C=CH) , y similares.
"Alquinilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo alquinilo que tiene uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, y en particular de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2~ y aril-S(0)2-.
"Alcanoilo" como se utiliza en la presente, el cual puede incluir "acilo", se refiere al grupo R-C (O)-, en donde R es hidrógeno ó alquilo como ya se definió.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillos aromático precursor. Los grupos arilo comunes incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoren, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2, 4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno y similares. En particular, un grupo arilo consiste en desde 6 hasta 14 átomos de carbono.
"Arilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo arilo que puede, opcionalmente, estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, particularmente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.
"Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos del anillo en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático.
"Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se definió, sustituido con uno o más grupos alquilo, como ya se definió.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como ya se definió, sustituido con uno o más grupos arilo, como ya se definió.
"Ariloxi" se refiere a grupos -0-aril en donde "arilo" es como ya se definió.
"Alquilamino" se refiere a un grupo alquil-NR'-, donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo.
"Arilamino" se refiere al grupo aril-NR'-, donde R' se selecciona de hidrógeno, arilo y heteroarilo.
"Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR en donde R representa un grupo alquilo ó cicloalquilo como se define en la presente.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-alcoxi, en donde alcoxi es como se define en la presente.
Alquilarilamino" se refiere a un radical -NRR' en donde R representa un grupo alquilo ó cicloalquilo y R' es un arilo como se define en la presente.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R en donde R es un grupo alquilo ó cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiisulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
"Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(0)R en donde R es un grupo alquilo ó cicloalquilo como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y similares.
"Alquiltio" se refiere a un radical -SR en donde R es un grupo alquilo ó cicloalquilo como se define en la presente que puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, y similares.
"Amino" se refiere al radical -NH2.
"Amino sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R están unidos para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es un grupo amino no sustituido.
"Aminocarbonilo" ó "amido" se refiere al grupo -C(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, ó donde los grupos R están ' unidos para formar un grupo alquileno.
"Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC (O) NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó cicloalquilo, ó donde dos grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
"Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(0)NRR donde cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo ó cicloalquilo, ó donde los grupos R están unidos para formar un grupo alquileno.
"Arilalquiloxi" se refiere a un radical -0-arilalquilo, donde arilalquilo es como se define en la presente.
"Arilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo arilo como se define en la presente.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)-0-arilo, donde arilo es como se define en la presente.
"Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S(0)2R donde R es un grupo arilo ó heteroarilo como se define en la presente.
"Azido" se refiere al radical -N3.
"Carbamoilo" se refiere al radical -C(0)N(R)2 donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo ó arilo, como se define en la presente, el cual puede estar opcionalmente sustituido como se define en la presente.
"Carbocíclico" se refiere a un grupo carbilo cíclico, el cual incluye un grupo aromático, un grupo no aromático ó un grupo no aromático fusionado con un grupo aromático. Ejemplos de carbocíclicos representativos incluyen los siguientes: "Carboxilo" se refiere al radical -C(0)OH.
"Carboxilamino" se refiere al radical -N(H)C(0)OH.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen desde 3 a cerca de 10 átomos de carbono y que tienen un solo anillo cíclico ó múltiples anillos condensados, incluidos sistemas de anillos fusionados y con puente, los cuales pueden opcionalmente estar sustituidos con desde 1 hasta 3 grupos alquilo. Grupos cicloalquilo como estos incluyen, por medio de ejemplo, estructuras de anillo individuales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, y estructuras de anillos múltiples como adamantanilo y similares.
"Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y en particular se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 sustituyentes, y particularmente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-.
"Cicloalcoxi11 se refiere al grupo -OR, donde R es cicloalquilo. Estos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y similares.
"Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen desde 3 hasta 10 átomos de carbono y que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos fusionados incluidos los sistemas de anillos fusionados y con puente y que tienen por lo menos 1 y particularmente desde 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Estos grupos cicloalquenilo incluyen, por medio de ejemplo, estructuras de anillos individuales como ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo y similares.
"Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 sustituyentes, y particularmente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.
"Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifáitico o aromático y tiene su insaturación olefínica localizada para dar aromaticidad al anillo cicloalquenilo.
"Cianato" se refiere al radical -OCN.
"Ciano" se refiere al radical -CN, "Dialquilamino" significa un radical -NRR' , donde R y R' independientemente representan un alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroarilo, ó grupo heteroarilo sustituido, como se define en la presente.
"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido.
"Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido.
"Etinilo" se refiere a -(C=C)-.
"Halo" ó "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son flúor o cloro.
"Hidroxi" se refiere al radical -OH.
"Nitro" se refiere al radical -N02.
"Sustituido" se refiere a un grupo en el cual uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazado con el mismo sustituyente (s) o diferente (s) . Los sustituyentes comunes pueden ser, pero no se limitan a, -X, -R14, -O", =0, -OR14, -SR14, -S", =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -N02, =N2, -N3, -S(0)20", -S(0)20H, -S(0)2R14, -0S(02)0", -OS(0)2R14, -P(0)(0")2, -P(O) (OR14) (O"), -OP(0) (OR14) (OR15), -C(0)R14, -C(S)R14, -C(0)OR14, -C(0)NR14R15, -C(0)0~, -C(S)OR14, -NR16C ( 0) NR14R15 , -NR16C ( S ) NR14R15 , -NR1?C (NR16 ) NR14R15 y -C (NR )NR R , donde cada X es independientemente un halógeno; cada R , R , R y R son independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -NR18R19, -C(0)R18 ó -S(0)2R18 u IR opcionalmente R y R junto con el átomo al que están 1 fi 1 unidos forman un cicioheteroalquilo; y R y R son independentemente hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, heteroalquilo, heteroarilo ó heteroarilalquilo.
Ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen los siguientes: En estas fórmulas, uno de R y R puede ser hidrógeno y por lo menos uno de R es, cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR10COR , NR10SOR11, NR10SO2R14 , COOalquilo, COOarilo, CONR10R1:L, CONR10OR1:L, NR10R1:L, SO2NR10Ri:L, S-alquilo, S-alquilo, SO-alquilo, S02-alquilo, S-arilo, SO-arilo, S02-arilo; ó R 6' y R7' pueden estar unidos para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, 0 ó S .
R 10, R11 y R12 son, independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquilo ó similares .
"Hetero" cuando se utiliza para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono del compuesto ó grupo han sido sustituidos por un heteroátomo nitrógeno, oxígeno ó azufre. Hetero puede ser aplicado a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos antes, como puede ser alquilo, p. ej . , heteroalquilo, cicloalquilo, p. ej . , cicioheteroalquilo, arilo, p. ej . heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo y similares que tengan desde 1 hasta 5, y en especial desde 1 hasta 3 heteroátomos.
"Heteroalquileno" se refiere a los grupos hidrocarbilo alifáticos, saturados, divalentes, particular que tienen hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente 1 a 6 átomos de carbono, los cuales pueden ser de cadena lineal o ramificados, y uno o más átomos de carbono en el grupo han sido sustituidos por un heteroátomo nitrógeno, oxígeno o azufre. Este término se ejemplifica por grupos como -(CH2)2SCH2, - (CH2) 3-S02CH2-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)4OCH2-, y similares.
"Heteroalquileno sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo heteroalquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 sustituyentes, y particularmente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, sustituido tioalcoxi, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(0)-, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S (0) 2- .
"Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado por la eliminación de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de un sistema de anillos heteroaromáticos precursor. Los grupos heteroarilo comunes incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, tetrahidroquinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno y similares. Particularmente, heteroarilo puede incluir otros sistemas de anillos saturados, y puede, por tanto ser derivado de indolina, indolizina, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina. De preferencia, el grupo heteroarilo es heteroarilo entre 5-20 miembros, siendo particularmente preferido heteroarilo de 5-10 miembros. Los grupos heteroarilo particulares son los derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, imidazol, oxazol y pirazina.
Ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR , O y S, 4 en donde R es como se define en la presente.
Cuando se utiliza en la presente, el término "cicioheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico, estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Un sistema de anillos heterocíclicos fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesita solo incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, homopiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo e incluyen, por ejemplo, los siguientes: 4 4 donde cada X se selección de C(R )2, NR , O y S; cada Y se selecciona de NR 4, O y S; en donde R4 es como se define en la presente y R es independientemente seleccionado del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, sustituido tioalcoxi, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (O) -, aril-S(O)-, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-. Opcionalmente, un cicioheteroalquilo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0) -. Los grupos sustituyentes incluyen carbonilo ó tiocarbonilo, que proporcionan, por ejemplo, derivados lactama y urea.
Los cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes: donde cada X se selecciona de C(R 4)2, NR4, 0 y S; y cada Y 4 4 se selecciona de carbonilo, N, NR , 0 y S, donde R es como se define en la presente.
Los arilos representativos que tienen heteroátomos que tienen sustitución incluyen los siguientes: -CO . donde cada X se selecciona de C-R 4 , C (R 4 ) 2 ;NR 4 , O y S ; y cada Y se selecciona de carbonllo, NR 4, O y S, donde R4 es como se define en la presente.
"Sustituyente hetero" se refiere a una funcionalidad que contiene un átomo halo, O, S ó N que puede estar presente como un R 4 en un grupo CR4 presente como sustituyentes directamente sobre W ó Z de los compuestos de esta invención o puede estar presente como un sustituyente en los grupos arilo, heteroarilo y alifático "sustituido" presentes en los compuestos. Los ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: -halo, -N02, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRS02R, OH, CN, C0R, -C02H, -O-R, -CON(R)2, -CONROR, -S03H, -S-R, -S02N(R)2, -S(0)R y -S(0)2R, donde cada R es independientemente un arilo ó alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R arilo y alquilo como se define en la presente. Donde es posible, cada R puede incluir hidrógeno. Asimismo, donde es posible, dos grupos R, cuando están en el mismo átomo, pueden unirse para formar un anillo heterocíclico de 3-8 átomos. Por ejemplo, dos grupos R de NR 2, S02NR2 y CONR2 pueden unirse, junto con el átomo N, para formar un anillo N-morfolino, N-pirrolo, N-piperidino y N-pirazolilo. Los sustituyentes hetero preferidos son los enlistados anteriormente.
"Heterocíclico" se refiere a un grupo cíclico, el cual incluye un grupo heteroaromático, un grupo hetero no aromático ó cicioheteroalquilo, un grupo no aromático fusionado con un grupo heteroaromático, un grupo cicioheteroalquilo fusionado con grupo aromático y un grupo cicioheteroalquilo fusionado con un grupo heteroaromático. Los ejemplos de grupos heterocíclicos representativos incluyen los siguientes: donde cada X se selecciona de C-R4, C(R4)2NR4, O y S; cada Y se selecciona de carbonilo, NR 4, O y S; y donde R4 y R7 son como se define en la presente.
"Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2.
"Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo donde uno o ambos de los grupos hidroxilo están sustituidos.
"Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2.
"Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo, en donde el grupo amino está sustituido con uno o más sustituyentes y/o en donde el grupo hidroxilo está sustituido.
"Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR, en donde R es alquilo.
"Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos mencionados en la definición de "sustituido" en la presente, y particularmente se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene uno o más sustituyentes, por ejemplo, desde 1 hasta 5 sustituyentes, y particularmente desde 1 hasta 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S (0)2- y aril-S(0)2-.
"Sulfañilo" se refiere al radical HS-. "Sulfañilo sustituido" se refiere a un radical como puede ser RS-, en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente.
"Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(02)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical como puede ser S(02)-R, en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente. ".Aminosulfonilo" ó "Sulfonamida" se refiere al radical H2N(?2)S-, y "aminosulfonilo sustituido", "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical como R2N(02)S-, en donde cada R es independientemente cualquier sustituyente descrito en la presente.
"Sulfóxido" se refiere al radical divalente -S(O)-. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un radical como puede ser S (O) -R, en donde R es cualquier sustituyente descrito en la presente.
"Sulfona" se refiere al grupo -S02R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo.
"Tioariloxi" se refiere al grupo -SR, en donde R es arilo.
"Tioceto" se refiere al grupo =S "Tiol" se refiere al grupo -SH.
Quienes cuentan con las habilidades ordinarias en la técnica de la síntesis orgánica se darán cuenta que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico, químicamente posible, estable, sea aromático o no aromático, se determina por el tamaño del anillo el grado de instauración y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de 1 a 4 heteroátomos siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente posible y estable.
"Aceptado para uso farmacéutico" significa aprobado por una agencia regulativa del gobierno federal o estatal o enlistado en la farmacopea de EUA u otra farmacopea del reconocimiento general, para uso en animales, y más particularmente en humanos.
"Sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a una sal con compuesto de la invención que sea aceptada para uso farmacéutico y que posea la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Estas sales incluyen: (1) sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formada con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanpropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3- (4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, 2-etandisulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4-clorobencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2] -oct-2-en-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido tertbutilacético, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ha sido presente en el compuesto precursor es sustituido por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalino terreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. Las sales además incluyen, como un ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos no tóxicos orgánicos o inorgánicos, como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término "catión aceptado para uso farmacéutico" se refiere a un contraión catiónico no tóxico, aceptable de un grupo ácido funcional. Estos cationes se ejemplifican por los cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
"Vehículo aceptado para uso farmacéutico" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invención.
"Prevención" o "prevenir" se refiere a una reducción en el riesgo de adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, causando por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad que no se ha de presentar en un individuo que puede estar expuesto a o predispuesto a la enfermedad pero todavía no experimenta o presenta síntomas de la enfermedad) .
"Profármacos" se refiere a los compuestos, incluidos los derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos disociables y que se vuelven por disolvolisis o en condiciones fisiológicas los compuestos de la invención que tienen actividad farmacéutica in vivo . Tales ejemplos incluyen, más no se limitan a, derivados del éster de colina y similares, esteres N-alquilmorfolina y similares.
"Solvato" se refiere a las formas de los compuestos que se asocian con un disolvente, por lo regular por una reacción de disolvolisis. Los disolventes convencionales pueden ser agua, etanol, ácido acético, y similares. Los compuestos de la invención pueden prepararse, por ejemplo, en forma cristalina y pueden estar solvatados o hidratados. Los solvatos apropiados incluyen solvatos aceptados para uso farmacéutico como los hidratos, y además incluyen solvatos estequiométricos y solvatos no estequiométricos .
"Individuo" incluye humanos. Los términos "humano" "paciente" e "individuo" se utilizan de manera indistinta en la presente.
"Cantidad terapéutica eficaz" significa la cantidad de un compuesto que cuando se administra a un individuo para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéutica eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, peso, etcétera del individuo que ha de ser tratado.
"Tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a la mejoría de la enfermedad o trastorno (es decir, la disminución o reducción de la presencia de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de ésta) . En otra modalidad, "tratamiento" se refiere a la mejoría de por lo menos un parámetro físico, el cual puede no ser perceptible por el individuo. En todavía otra modalidad, "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea física (por ejemplo la estabilización de un síntoma perceptible), fisiológicamente (por ejemplo la estabilización de un parámetro físico) o ambos. En todavía otra modalidad, "tratamiento" se refiere al retardo del inicio de la enfermedad o trastorno, o incluso la prevención del mismo.
También se ha de entender que los compuestos que tienen alguna fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o el ordenamiento de sus átomos en el espacio son denominados "isómeros". Los isómeros que difieren en el ordenamiento de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros".
Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan "diasterómeros" y aquellos que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo esta unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede ser caracterizado por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de la secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la forma en la que la molécula gira el plano del luz polarizada y se designa como dextro rotatorio o levo rotatorio (es decir, como isómeros (+) o (-) , respectivamente) . Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de estos. Una mezcla que contiene proporciones equivalentes de los enantiómeros se denominan una "mezcla racémica".
"Tautómeros" se refiere a los compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varía en el desplazamiento de los átomos de hidrógeno y electrones. Así pues, dos estructuras pueden estar en equilibrio por el movimiento de los electrones p y un átomo (por lo regular H) . Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros porque estos se interconvierten rápidamente por tratamiento con ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo es las formas aci- y nitro- de fenil nitrometano, que se forman del mismo modo por el tratamiento con ácido o base. Las estructuras enol - ceto representativas y su equilibrio se muestran a continuación: Las formas tautoméricas pueden ser importantes para el logro de la reactividad química óptima y actividad biológica de un compuesto que interese.
Los compuestos de esta invención pueden presentar uno o más centros asimétricos; estos compuestos, por tanto, pueden producirse como estereoisómeros (R) o (S) individuales o como mezcla de estos. A menos que se indique de otro modo, la descripción o nombramiento de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones esta destinado para incluir los enantiómeros individuales y mezclas, racémicas u otras, de estos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de los estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
Una "variante isotópica" se refiere a un compuesto como se proporciona en la presente que contiene proporciones no naturales de isótopos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, en ciertas modalidades, una "variante isotópica" de un compuesto puede contener uno o más isótopos radioactivos como tritio ( H) , yodo-125 ( I), carbono-14 ( C) , y otros. En algunas modalidades, una variante "isotópica" de un compuesto puede ser una forma estable, es decir, no radioactiva, por ejemplo que contenga uno o más isótopos como deuterio (2H) , carbono-13 ( C) , nitrógeno-15 ( N) , y otros. Se entenderá que, en un compuesto como se proporciona en la presente, cualquier hidrógeno puede ser H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 1 C, como otro ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser N, como otro ejemplo, y así sucesivamente, donde sea posible de acuerdo con el juicio de un experto.
Todas las variantes isotópicas de los compuestos que se proporcionan en la presente, radioactivas o no, están destinadas a estar comprendidas con el alcance de la invención.
LOS COMPUESTOS En algunos aspectos, la presente invención proporciona los compuestos heterocíclicos fusionados útiles para la prevención y/o tratamiento de una amplia gama de estados, entre estos, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, uveítis, asma, infarto de miocardio, el tratamiento profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático) , lesión traumática del cerebro, lesión aguda de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida del cabello) , enfermedad de intestino inflamado y enfermedades autoinmunes o estados en mamíferos.
En un aspecto, la presente invención proporciona los compuestos heterocíclicos fusionados de conformidad con la fórmula 1 : en donde: A y B son independientemente seleccionados de 4 W se selecciona de CR y N; 2 Z se selecciona de 0 y NR ; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido ó heteroalquileno sustituido o no sustituido; i R es un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido ó un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; 2 R se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo; 2 cada R se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?~C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo C3-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R es un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; 4 R se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y R 4 ' se selecciona de R4 y -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2' , 0, S, SO, S0 , COO ó CONR2' y L' es alquileno (de Ci-Cß) ; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
En un aspecto, se proporciona un compuesto que tenga la fórmula la: en donde A se selecciona de CR 2'R2' , CO y CS; W se selecciona de CR y N; 2 Z se selecciona de O y NR ; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido ó heteroalquileno sustituido o no sustituido; R es un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido ó un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo y aralquilo; 2 cada R se selecciona de hidrógeno, alquilo de C?-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-Cs sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; 3 R es un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido o un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; R se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio; y R ' se selecciona de R4 y -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2', O, S, SO, S02, COO ó CONR2' y L' es alquileno (de C?-C6) ; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
Con respecto a los compuestos de la fórmula 1, en ciertas modalidades, A, B y Y independientemente representan CR 2 'R2' . Más adecuadamente, con respecto a la fórmula 1, cada uno de A, B y Y independientemente representa CH2.
Con respecto a la fórmula la, en ciertas modalidades, A representa CH y cada uno de B y Y independientemente representa CH.
Con respecto a los compuestos de la fórmula 1 y la, en algunas modalidades, Z es O ó NH. En una modalidad Z es O. En todavía otra modalidad preferida Z es NH.
En algunas modalidades, L es un enlace.
En ciertas modalidades, L es alquileno de C1-C9 ó heteroalquileno de C1-C9.
En todavía otras modalidades, L es alquileno de C2-C5 ó heteroalquileno de C2-C5. En algunas modalidades, L es heteroalquileno de C2-C5 que contiene dos a cuatro átomos de carbono y un heteroátomo seleccionado de 0, N ó S. El heteroátomo adecuado es S.
En algunas modalidades, L se selecciona de -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)CH2-, - (CH2) 2SCH2-, -(CH2)2-S02CH2-, -CH(CH2CH3) CH2OCH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CH(0H)- y -CH2C0- .
En una modalidad preferida, L es un enlace, ó es un grupo - (CH2)2SCH2-.
Con respecto a la fórmula 1, en ciertas modalidades, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4- (difluorometoxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [ 4 , 3-d] pirimidin-4-amina; 6- ( 3-cloropiridin-2-il) -N- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (6-(trifluorometil)piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina; N- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-(3- (metilsulfonil) piridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 5,6,7, 8-tetrahidro-6- (3- (metilsulfonil) piridin-2-il) -N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4,3-d]pirimidin-4-amina; 5,6,7, 8-tetrahidro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) -6-m-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-o-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-m-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; y N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-p-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina.
Con respecto a la fórmula 1, en ciertas modalidades donde L es un enlace, el compuesto no es 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4- (difluorometoxi) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (6-(trifluorometil)piridin-3-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (6- (trifluorometil)piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (3- (metilsulfonil)piridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-a ina; 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil)pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 5,6,7, 8-tetrahidro-6- (3- (metilsulfonil) piridin-2-il) -N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil)pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; 5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -6-m-tolilpirido [4,3-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-fenilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-o-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-m-tolilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina; ó N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-p-tolilpirido [ , 3-d] pirimidin-4-amina .
Con respecto a la fórmula 1, en ciertas modalidades, donde L es un enlace, el compuesto no es: 3-cloro-7-ciclohexil-l- (ciclohexila ino) -5, 6,7,8-tetrahidro-2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo; 7-ciclohexil-l- (ciclohexilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3- (1-piperidinil) -2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo; ó 7-ciclohexil-l- (ciclohexilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3- (4-morfolinil) -2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo.
Con respecto a los compuestos de la fórmula 1 y la, 4 en ciertas modalidades, W es CR . En algunas modalidades, W es N. i En ciertas modalidades, R es un grupo carbocíclico, Alternativamente, R es un grupo heterocíclico.
En algunas modalidades, R es un grupo arilo ó heteroarilo.
En algunas otras modalidades, R es un grupo cicloalquilo ó cicioheteroalquilo.
En todavía otras modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido.
En todavía otras modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido; en donde Y' se selecciona de O, N, S, SO, S02 y NR2' En algunas modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido. En ciertas modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido. En otras modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido. En todavía otras modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido, en donde Y' se selecciona de CR2', CR2'R2', N, 0, S, SO, S02 y NR En algunas modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R se selecciona de sustituido o no sustituido.
En modalidades preferidas, R se selecciona de Adecuadamente, el sustituyente en N es H ó alquilo sustituido o no sustituido, donde sea posible.
Con respecto a la fórmula 1 y la, en ciertas modalidades, R se selecciona de hidrogeno, alquilo de Ci-Ce, cicloalquilo de C3-Cs, arilo y aralquilo. En ciertas modalidades, R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß y cicloalquilo de C3-C8.
Con respecto a la fórmula 1 y la, en ciertas 2 modalidades, cada R es independientemente seleccionado de hidrógeno y alquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido. En modalidades preferidas, R 2' es hidrógeno. 3 En ciertas modalidades, R es un grupo carbocíclico. 3 En algunas modalidades, R es un grupo heterocíclico. En algunas modalidades, R es un arilo ó heteroarilo. En algunas modalidades, R es un arilo.
En algunas modalidades, R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo sustituido o no sustituido, cicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloalquilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, bicicloalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido. 3 En algunas modalidades, R es un fenilo. En ciertas modalidades, R es un fenilo sustituido. 3 En algunas modalidades, R es un fenilo mono-sustituido. 3 En otras modalidades, R es un fenilo di-sustituido.
En ciertas modalidades, R es un fenilo sustituido, en donde el sustituyente en el fenilo se selecciona de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. En modalidades preferidas, la sustitución en el R fenilo se selecciona de Cl, F, CF3, Me, OMe, S02R2', NR2'R2' y S02NR2'R2' . En modalidades más preferidas, la sustitución en el R fenilo se selecciona de Cl, Me y S02Me. En las modalidades más preferidas, la sustitución en el R fenilo es Cl. 3 En las modalidades donde R es un fenilo sustituido, uno o más sustituyentes están en el fenilo en la posición 2 ( ortho) , 3 (meta) y/o 4 (para) en relación con el carbono unido al átomo de nitrógeno en el andamio heterocíclico fusionado en la fórmula 1 ó la. En ciertas modalidades, R es un fenilo sustituido, donde un sustituyente está en el fenilo en la posición 2 (orto) , 3 (meta) y/o 4 (para) . En las modalidades preferidas, la sustitución en el R fenilo está en la posición 2 ó 4. En las modalidades más preferidas, la 3 sustitución en el R fenilo están en la posición 2.
En algunas modalidades, R es a heteroarilo. 3 En ciertas modalidades, R es un grupo piridilo o pirimidina sustituido. 3 En algunas modalidades, R es pipdilo sustituido, 3 En algunas modalidades, R es un pirid-2-ilo sustituido. En ciertas modalidades, el R pirid-2-ilo es 3 di-sustituido. En modalidades preferidas, el R pirid-2-ilo es mono sustituido. 3 En otras modalidades, el sustituyente en el R pirid-2-ilo se selecciona de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo trihaloalquilo . 3 En modalidades preferidas, la sustitución en el R pirid-2-ilo se selecciona de Cl, F, CF3, Me, OMe, S02R2 , NR 2'R2' y S02NR2'R2' . En modalidades más preferidas, la sustitución en R pirid-2-ilo se selecciona de Cl, Me y S02Me. En modalidades más preferidas, la sustitución en 3 R p?pd-2-?lo es Cl o Me . 3 En algunas modalidades, la sustitución en R pirid-2-ilo es en la posición 3, 4 ó 5. En modalidades más 3 preferidas, la sustitución en el R pirid-2-ilo es en la posición 3 ó 5. En las modalidades más preferidas, la 3 sustitución en R pirid-2-ilo es en la posición 3. 3 En las modalidades más preferidas, R es 3-cloropirid-2-ilo ó 5-metilpirid-2-ilo.
En algunas modalidades, R 1 ó R3 se selecciona de en donde el subíndice n' se selecciona de 1-5 y cada uno de R es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio.
Con respecto a la fórmula 1 y la, en ciertas modalidades, W es CR 4, donde R4 es como se definió en la fórmula 1.
En algunas modalidades, W es CR4, donde R4 se selecciona de H, alquilo y halo. 4 4 En modalidades preferidas, W es CR , y R es H.
En ciertas modalidades R 4' se selecciona de H, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio.
En algunas modalidades, R 4' se selecciona de H, halo, alquilo, CF3, ciano, OR2', SR2', COOR2' y CONR2'R2' .
' En todavía otras modalidades, R se selecciona de Et, Cl, Me, n-Bu, i-Pr, n-Pr, CH2F, NHEt, OEt, C02H, S02Me, C0NHCH2Ph, SMe, SEt, S-n-Pr, SCH2Ph, S-i-Pr, SCH2COMe, SCH2COOMe, SCH2CONHMe, SCH2CF3, SCH2CN, SCH2CONH2, S(CH2)2OH, S(CH2)2OMe, S (CH2) 2COOMe, S(CH2)2NHCOMe, SCH2CH (OH) CH2OH, SCH2CH (OH) CH3, S(CH2)2F, S(CH2)3?H, y SCH2C (Me)2OH. En una modalidad preferida, R4' es S(CH2)2OH.
En todavía otras modalidades, R 4 ' se selecciona de OMe, OEt, O-n-Pr, OCH2Ph, O-i-Pr, OCH2COMe, OCH2COOMe, OCH2CONHMe, OCH2CF3, OCH2CN, OCH2CONH2, 0(CH2)2OH, 0(CH2)2OMe, 0(CH2)2COOMe, O (CH2) 2NHCOMe, OCH2CH (OH) CH2OH, OCH2CH(OH)CH3, 0(CH2)2F, 0(CH2)3OH y OCH2C (Me) 2OH. En una modalidad preferida, R 4 ' es 0(CH2)2OH. 4' En todavía otras modalidades, R se selecciona de CH2Me, CH2Et, CH2-n-Pr, CH2CH2Ph, CH2-i-Pr, CH2CH2COMe, CH2CH2COOMe, CH2CH2CONHMe, CH2CH2CF3, CH2CH2CN, CH2CH2CONH2, CH2(CH2)2OH, CH2(CH2)2OMe, CH2 (CH2) 2 COOMe, CH2 (CH2) 2NHCOMe, CH2CH2CH(OH)CH2OH, CH2CH2CH (OH) CH3, CH2(CH2)2F, CH2(CH2)3OH y CH2CH2C(Me)2OH. En una modalidad preferida, R4' es CH2(CH2)2OH.
En otras modalidades, R 4' es un grupo -Z'-L'-R 4 En ciertas modalidades, donde R es un grupo -Z'-L'-R 4, Z' se selecciona de un enlace, NR2' , O, S, SO, S02 y CONH. En más modalidades, Z' es un enlace, O ó S. En todavía más modalidades, Z' es 0 ó S. En una modalidad preferida, Z' es S.
En ciertas modalidades, donde R 4' es un grupo -Z'-L'- 4 R , L' es una cadena alquileno ó cadena heteroalquileno sustituida o no sustituida. En otras modalidades, L' es una cadena alquileno sustituida o no sustituida de 1-9 átomos de carbono de longitud. En las modalidades preferidas, L' se selecciona de ~(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2CH3)CH2OCH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, y -CH2CH(OH)-. En modalidades más preferidas, L' se selecciona de -(CH2)2-, -CH (CH3) CH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-y -CH2CH(OH)-. En una modalidad preferida, L' es -(CH2)2-.
En ciertas modalidades donde R4' es un grupo -Z'-L'- R 4, R4 se selecciona de H, halo, alcoxi, CF3, COOR2' , COR2', CONR2'R2', OH, CN y arilo sustituido o no 4 sustituido. En mas modalidades, R se selecciona de halo, OH, CF3, COMe y COOMe. En modalidades preferidas, R4 se selecciona de halo, OH, CF3 y COMe. En modalidades más preferidas, R se selecciona de halo y OH. En una 4 modalidad preferida, R es OH.
A, B y Y I pueden, por ejemplo, todos representar CH2. Alternativamente, A puede representar CO, y B y Y representan CH2. Alternativamente, B puede representar CO, y A y Y representan CH2.
Entre los compuestos descritos antes por la fórmula 1, en ciertas modalidades preferidas, R es un anillo arilo ó heteroarilo de 6 miembros.
Con respecto a la fórmula 1, en ciertas modalidades, se proporciona un compuesto que tenga la fórmula 2 : 2 en donde W, Z, L, R1, R3 y R4' son como se definió en la fórmula 1, o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
Con respecto a la fórmula 2, en algunas modalidades, 4 W se selecciona de CR y N.
En algunas modalidades, Z es NH. 3 En algunas modalidades, R se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloalquilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquilo sustituido o no sustituido, bicicloalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloheteroalquenilo sustituido o no sustituido, bicicloarilo sustituido o no sustituido y bicicloheteroarilo sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R 4 ' es H, En algunas modalidades, el compuesto de conformidad con la fórmula 1 puede ser descrito por la fórmula 3: en donde ' X es N ó CR4; L es un enlace, alquileno sustituido o no sustituido ó heteroalquileno sustituido o no sustituido; R es un grupo carbocíclico sustituido o no sustituido ó un grupo heterocíclico sustituido o no sustituido; 4 cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo sustituido o no sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi sustituido o no sustituido, amino sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; R 4 ' se selecciona de R4 y el grupo -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2' , O, S, SO, S02, COO ó CONR2'; y L' es alquileno de Ci-Cß sustituido o no sustituido; y el subíndice m se selecciona de 0-4.
En ciertas modalidades, el subíndice m se selecciona de 0 a 3.
En algunas modalidades, los compuestos de conformidad con la fórmula la pueden ser descritos por la fórmula 4 : en donde X es N ó CR4; L es un enlace ó cadena alquileno o heteroalquileno sustituida o no sustituida; R es un grupo carbocíclico ó heterocíclico sustituido o no sustituido; 4 cada R es independientemente seleccionado de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo tituido, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; R ' se selecciona de R4 y un grupo -Z'-L'-R4 ", en donde Z' es un enlace, NR2' , 0, S, SO, S02, COO ó CONR2'; L' es una cadena alquileno de Ci-Cß sustituido o no sustituido y R 4" es R4 ; y el subíndice m se selecciona de 0-4; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
En algunas modalidades, el subíndice m se selecciona de 0, 1, 2 ó 3.
Se debe entender que los compuestos proporcionados e la presente, por ejemplo, como se proporcionan en cualquier fórmula, incluidas las fórmulas 1-10, pueden estar en la forma de una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos.
En ciertas modalidades, se proporcionan los compuestos que tienen alguna de las fórmulas 5-10: en donde R se selecciona de Cl, F, Me, iso-Pr, OMe, OCF3, S02CF3, S02Me, y S02NMe2, y L, R 1 y R 4 son como se define antes.
En algunas modalidades, L-R puede, por ejemplo, ser seleccionado de y versiones sustituidas de éstos, en donde el fenilo está sustituido con 1, 2 ó 3 grupos halo, CF3 ó SMe. 1 En ciertas modalidades, L-R se selecciona de sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, L-R se selecciona de sustituido o no sustituido, en donde, el sustituyente en N es H ó alquilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, L-R se selecciona de sustituido o no sustituido, en donde R es H, alquilo, o un grupo representado por -(CR¿ R¿ ) n-Rí ; 2' cada R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C3-C8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R 3" es hidrógeno, un sustituyente hetero, anillo arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, ó bicicloheteroarilo; y el subíndice n se selecciona de 2-5.
En modalidades preferidas, cada R 2 ' es H; el subíndice n es 2-4 y R 3" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo ó heteroarilo.
R 3" puede ser, por ejemplo, sustituido o no sustituido, 2 y en donde R es H ó alquilo.
R 3" puede, por ejemplo, ser un sustituyente hetero y hay una preferencia para que el heterosustituyente sea COOH, S02Me, SMe, OH, OEt, OMe, NEt2, halo, NHS02Me, CONH2, CONMe2, S02NH2 y S02NMe2.
Las modalidades adicionales dentro del alcance de la presente invención se establecen en el modo no limitativo en otra parte de la presente y en los ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son para demostrar los propósitos solamente y no se deben considerar como limitativos de esta invención en ninguna forma.
En algunos aspectos, la presente invención proporciona los profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, los cuales tienen grupos metabólicamente disociables y se vuelven por disolvolisis o en condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, los cuales son activos para uso farmacéutico, in vivo. Estos ejemplos incluyen, más no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, esteres de N-alquilmorfolina y similares.
Algunos compuestos de esta invención tienen actividad en sus formas acida y acida derivada, pero la forma sensible al ácido muchas veces ofrece ventaja de solubilidad, compatibilidad con el tejido o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (ver, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-29, Elselvier, Ámsterdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados ácidos bien conocidos para los practicantes de la técnica, como puede ser, por ejemplo, los esteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol apropiado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos o anhídridos mixtos. Los esteres alifáticos o aromáticos sencillos, amidas y anhídridos derivados de grupos ácidos pendientes en los compuestos de esta invención son los profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos tipo doble éster como pueden ser los esteres (alcoxi) alquilo o esteres ( (alcoxicarbonil) oxi) alquilo. Son preferidos los esteres alquílicos de Ci a Cs, alquenílicos de C2 a C8, arílicos, arílicos sustituidos de C-C?2 y arilalquílicos de C7~C?2 de los compuestos de la invención.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos heterocíclicos fusionados de esta invención por lo regular se administran en la forma de una composición farmacéutica. Tales composiciones pueden prepararse en una forma bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden por lo menos el compuesto activo .
En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad farmacéutica eficaz. La cantidad del compuesto realmente administrada por lo regular será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluido el estado que ha de ser tratado, la vía de administración elegida, el compuesto real que se administre, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en una variedad de vías que incluyen la oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular e intranasal. Dependiendo de la vía de sustrato propuesta, los compuestos de esta invención preferentemente se formulan como composiciones inyectables u orales o como ungüentos, como lociones o como parches todos para administración transdérmica.
Las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Sin embargo, es más común que las composiciones se presenten en forma de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "forma de dosificación unitaria" se refiere a las unidades físicamente pequeñas como dosificaciones unitarias para individuos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico apropiado. Las formas de dosificación unitaria comunes pueden ser ampolletas o jeringas previamente llenadas, previamente medidas de las composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o similares en el caso de composiciones sólidas. En estas composiciones, el compuesto ha sido furansulfónico normalmente es un componente menor (desde cerca de 0.1 a cerca de 50% en peso o preferentemente desde cerca de 1 a cerca de 40% en peso) siendo el resto diferentes vehículos o portadores y auxiliares de procesamiento útiles para formar la forma de dosificación deseada.
Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso apropiado como soluciones amortiguadoras, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y similares. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los ingredientes siguientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante como celulosa microcristalina, goma de tragacanto, o gelatina; un excipiente como almidón o lactosa, un agente desintegrador como ácido algínico, pri ogel o almidón de maíz; un lubricante como estearato de magnesio; un deslizante como dióxido de silicio coloidal, un agente edulcorante como sacarosa o sacarina; o un agente saborizante como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja.
Las composiciones inyectables por lo regular se basan en salina estéril inyectable o salina amortiguada con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como en lo anterior, el compuesto activo en estas composiciones por lo regular es un componente menor, muchas veces siendo desde cerca de 0.05 a 10% en peso siendo el resto el portador inyectable, y similares .
Las composiciones transdérmicas normalmente se formulan como un ungüento o crema tópica que contiene el o los ingredientes activos, generalmente en una cantidad que abarca desde cerca de 0.01 a cerca de 20% en peso, de preferencia desde cerca de 0.1 a cerca de 20% en peso, preferentemente desde cerca de 0.1 a cerca de 10% en peso y más preferentemente desde cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso. Cuando se formulan como un ungüento, los ingredientes activos por lo regular se combinan con una base de ungüento parafínica o una miscible en agua. De otro modo, los ingredientes activos pueden ser formulados en una crema con, por ejemplo, una base de crema aceite en agua. Formulaciones transdérmicas como estas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para mejorar la penetración dérmica, la estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas estas formulaciones transdérmicas conocidas e ingredientes están incluidos dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por un dispositivo transdérmico. Por consiguiente, la administración transdérmica puede lograrse utilizando un parche del depósito o tipo de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida.
Los componentes antes descritos para las composiciones que se van a administrar por vía oral, inyectable o tópica son solo representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y similares se establecen en la parte 8 de Remington' s Pharmaceutical Sciences, 17a edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, la cual se incorpora en la presente para referencia.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse en formas de liberación sostenida o a partir de sistemas de suministro de fármacos de liberación sostenida. En una descripción de los materiales de liberación sostenida representativos pueden encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences.
Los siguientes ejemplos de formulación demuestran las composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.
Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante gelatina seca en una proporción aproximadamente 1:2 en peso. En una cantidad menor de estearato de magnesio se adiciona como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg del compuesto activo por tableta) en una maquina tableteadora) .
Formulación 2 - Cápsulas Un compuesto de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente almidón en una proporción aproximada de 1:1. La mezcla se forma en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo por cápsula) .
Formulación 3 - Líquido Un compuesto de fórmula I (125 mg) sacarosa (1.75 g) y goma de xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de un tamiz malla 10 US y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio (11:89, 50 mg) en agua. Se adiciona con agitación benzoato de sodio (10 mg) , sabor y color diluidos con agua. Se adiciona entonces suficiente agua para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 - Tabletas Un compuesto de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante gelatina seca en una proporción aproximada de 1:2 en peso. En una cantidad menor de estearato de magnesio se adiciona como lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg del compuesto activo) en una maquina tableteadora) .
Formulación 5 - Inyección El compuesto de fórmula I se disuelve o suspende en un medio acuoso inyectable de salina estéril amortiguada a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml .
Formulación 6 - Tópica Alcohol estearílico (250 g) , y petrolato blanco (250 g) se funden a aproximadamente 75°C y luego una mezcla de un compuesto de fórmula I (50 g) , metilparabeno (0.25 g, propilparabeno (0.15 g) , lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (aproximadamente 370 g) se adicionan y la mezcla resultante se agita hasta que se coagula.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO Los compuestos heterocíclicos fusionados presentes se utilizan como agentes terapéuticos para el tratamiento de estados en mamíferos. Por consiguiente, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención encuentran uso como terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de estados neurodegenerativos, autoinmunes e inflamatorios en mamíferos, incluidos los humanos.
En un método de aspecto de tratamiento, esta invención propone un método para el tratamiento de un mamífero susceptible a o afectado con un estado asociado con artritis, asma, infarto de miocardio, enfermedad de intestino inflamado y enfermedades autoinmunes, cuyo método consiste en administrar una cantidad eficaz de uno o más composiciones farmacéuticas recién descritas.
En todavía otra modalidad de aspecto de tratamiento, esta invención proporciona un método de tratamiento a un mamífero susceptible a o aceptado con un estado que da origen a respuestas de dolor o que se relaciona con desequilibrios en el mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. Los compuestos presentes tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de diferentes orígenes o etiología, por ejemplo, dolor agudo, inflamatorio (como puede ser el dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide) ; diversos síndromes de dolor neuropático (como puede ser neuralgia post herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática refleja, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de miembros fantasma, dolor post vasectomía, neuropatía periférica, neuropatía por VIH y neuropatías inducidas por quimioterapia y otras iatrogénicas) ; dolor visceral (como el que se asocia con enfermedad de reflujo gastroesofágico, síndrome de intestino irritado, enfermedad de intestino inflamado pancreatitis y diferentes trastornos ginecológicos y urológicos) , dolor dental y cefalea (como migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión) .
En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención proporciona los métodos de tratamiento a un mamífero susceptible a o afectado con enfermedades y trastornos neurodegenerativos como puede ser, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado neuroinflamación como puede ser, por ejemplo, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente como puede ser, por ejemplo manía depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos en la alimentación, trastornos del sueño y trastornos de la cognición; epilepsia y trastornos convulsivos; disfunción de la próstata, vejiga e intestino como puede ser, por ejemplo, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad de intestino inflamado; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías aéreas como puede ser, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado inflamación como puede ser por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, diferentes enfermedades y trastornos autoinmunes; comezón/prurito, como puede ser, por ejemplo, soriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer; y trastornos renales, el método consiste en administrar una cantidad eficaz para tratar o prevenir el estado de una o más composiciones farmacéuticas recién descritas.
Como otro aspecto de la invención se proporciona los compuestos heterocíclicos fusionados presentes para uso como un farmacéutico especialmente en el tratamiento o prevención de los estados y enfermedades antes mencionados. También proporcionados el uso de los compuestos presentes en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de los estados enfermedades antes mencionados.
Los niveles de dosis para inyección abarcan desde cerca de 0.1 mg/kg/hora a por lo menos 10 mg/kg/hora, todos durante desde cerca de 1 a cerca de 120 horas y especialmente 24 a 96 horas. Un bolo de precarga desde cerca de 0.1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg o más también puede administrarse para obtener niveles de estado estacionario adecuados. Se espera que la dosis máxima total no sea más de aproximadamente 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
Para la prevención y/o tratamiento de estados a largo plazo, como pueden ser estados neurodegenerativos y autoinmunes, el esquema para el tratamiento por lo regular abarca desde varios meses o años por dosificación oral se prefiere para conveniencia y tolerancia del paciente. Con dosificación oral, uno a cinco y especialmente dos a cuatro y por lo regular tres dosis orales por día son esquemas representativos. Mediante el uso de estos modelos de dosificación cada dosis proporciona desde cerca de 0.01 a cerca de 20 mg/kg del compuesto de la invención, en donde cada dosis preferida proporciona desde 0.1 a cerca de 10 mg/kg y especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg.
Las dosis transdérmicas por lo regular se seleccionan para proporcionar niveles en sangre semejantes o inferiores a los obtenidos utilizando dosis de inyección.
Cuando se utiliza para prevenir el inicio de un estado neurodegenerativo, autoinmune o inflamatorio, los compuestos de esta invención serán administrados a un paciente en riesgo de desarrollar el estado, por lo regular con el asesoramiento y bajo la supervisión de un medico, en los niveles de dosificación antes descrito. Los pacientes en riesgo de presentar un estado particular generalmente incluyen aquellos que tienen un historial familiar del estado, o aquellos que han sido identificados por pruebas genéticas o tamizaje que son particularmente susceptibles a presentar el estado.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente activo o pueden ser administrados en combinación con otros agentes, incluidos otras aminas y derivados activos.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos heterocíclicos fusionados de esta invención pueden prepararse a partir de materiales iniciales fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos generales y procedimientos. Ver, por ejemplo, la Figura 1 y los esquemas sintéticos 1-10 más adelante. Se apreciará que donde se dan condiciones de proceso comunes o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactantes, disolventes, presiones, etcétera) , también es posible utilizar otras condiciones del proceso a menos que se establezca de otro modo. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes específicos o disolventes utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización habituales.
Además, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para impedir que algunos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector apropiado para un grupo funcional particular así como las condiciones apropiadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores y su introducción y eliminación, como están descritos en T. W. Greene and P.
G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Segunda edición, Wiley, New York, 1991, y las referencias mencionadas en ésta.
Los compuestos de esta invención, por ejemplo, pueden ser preparados por la reacción de un derivado cloro con una amina apropiadamente sustituida y el producto aislado y purificado por los procedimientos normalizados conocidos. Estos procedimientos incluyen (más no se limitan a) recristalización, cromatografía en columna o HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) . Los siguientes esquemas presentan con detalles en cuanto a la preparación de los heterociclos fusionados representativos que han sido enlistados en lo anterior. Los compuestos de la invención pueden prepararse a partir de materiales iniciales y reactivos conocidos o disponibles en el comercio por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
Esquema sintético 1 Diversos derivados de 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N sustituida se preparan utilizando un procedimiento general como se describe más adelante. Por consiguiente, el clorhidrato de l-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo se hace reaccionar con acetato de formamidina para producir 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4- (4aH) -ona, que, a su vez, hace reaccionar con P0C13 para producir el derivado cloro. El derivado cloro intermediario entonces condensa con anilina o amina sustituida para obtener la 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida, deseada. La desbencilación utilizando los procedimientos normalizados conocidos en la técnica, seguido por el desplazamiento nucleofílico de 1-2-halo-piridina apropiada produce la 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida apropiada. Como un ejemplo representativo, la síntesis de N- (4-ter-butilfenil) -6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina se representa en el Esquema 1.
Esquema sintético 2 Por el contrario, los derivados de 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N Esquema sintético 2 Por el contrario, los derivados de 6- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N sustituida se preparan primero desprotegiendo la 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4- (4aH) -ona, y haciendo reaccionar con un 2-halopiridin apropiado para obtener la 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4 (4aH) -ona que se hace reaccionar con P0C13 seguido por la condensación con una anilina o amina apropiada para producir la 6(piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida. Como ejemplo representativo, la síntesis de N- (4-ter-butilfenil) -6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina se representa en el Esquema 2.
Esquema de sintesis 3 Los derivados de pirido [4, 3-d] pirimidin-4-ona sustituidos en la posición 2 se separan utilizando la secuencia de síntesis que se da a continuación. El intermediario 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-2- (metiltio) pirido [4, 3-d]pirimidin-4- (3H) -ona, se forma mediante la reacción se clorhidrato de l-bencil-3-oxo piperidin-4-carboxilato de etilo con tiourea. Este derivado metiltio intermediario entonces se somete a una secuencia sintética antes delineada (Esquema 2) para obtener el derivado 6-(piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido-2- (metiltio) pirido [4, 3-d] irimidin-4amina N-sustituido, el cual se oxida al derivado sulfona correspondiente y a su vez reacciona con un nucleófilo apropiado para obtener el derivado análogo 6 (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida. Como ejemplo representativo, la síntesis de N- (4-ter-butilfenil) -6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-metoxipirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina se representa en el Esquema 3.
Esquema sintético 4 Por el contrario, el clorhidrato de 2-cloroacetamidina se hace reaccionar con un nucleófilo apropiado para formar un derivado amidina apropiado. La amidina se hace reaccionar con clorhidrato de l-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo para producir el derivado 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina-N-sustituida, 2 sustituida. Este intermediario pirido [4,3-d]pirimidin-4-amina entonces se somete a la secuencia de reacciones que se describe en el Esquema 2 para producir apropiada el derivado 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida dos sustituida. Como un ejemplo representativo, la síntesis de N- (4-ter-butilfenil) -6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2- (morfolinometil) pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina se representa en el Esquema 4.
Esquema sintético 5 La 5,6,7, 8-tetrahidro-6-arilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N-arilo sustituida apropiada, obtenida por el siguiente esquema de síntesis 2, se prepara por la reacción de la 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina N sustituida correspondiente con un ácido aril borónico apropiado en presencia de acetato de cobre y trietilamina. Como un ejemplo representativo, la preparación de N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-m-tolilpirido [4, 3-d] pirim.idin-4-amina se representa en el Esquema 5.
Esquema sintético 6 Los derivados 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-?-(1,2,3, 4-tetrahidro-4, 4-dimetil-l-sustituida) quinolin-7-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina apropiada se preparan comenzando a partir de 1, 2, 3, 4-tetrahidro-4, -dimetil-7-nitroquinolina. El derivado nitroquinolina se hace reaccionar con el agente alquilante apropiado para obtener la nitroquinolina ? sustituida, la cual se reduce utilizando los procedimientos normalizados conocidos en la técnica para producir el derivado 7-aminoquinolina. El derivado amino quinolina resultante entonces se condensa con con la 4-cloro-6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina. Para obtener el derivado 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-4, -dimetil-l-sustituido) quinolin-7-il)pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina deseada. Como un ejemplo representativo, la preparación del derivado N-morfolino metil se representa en el Esquema 6. f Esquema sintético 7 Una secuencia de reacciones semejante utilizando amidinas sustituidas, y establecida en el esquema que se presenta más adelante, da origen a productos 2 sustituidos. Por ejemplo, el trifluorometil amidina puede emplearse en la secuencia de reacciones semejante para producir productos 2-trifluorometil sustituidos.
Esquema sintético 8 Del mismo modo, otra secuencia de reacciones, como se representa en el Esquema 8, utilizando amidina sustituidas puede emplearse para preparar derivados 2 sustituidos. bi r" Esquema sintético 9: Sintesis general de 4-alquilamino- pirido [4, 3-d] pirimidinas Los derivados N-alquilsustituido-6- (piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina se preparan desprotegiendo primero la 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4- (4aH) -ona y haciendo reaccionar el producto con una 2-halopiridina apropiada para obtener la 6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4 (4aH)-ona la cual reacciona con POC13 seguido por la condensación con una alquilamina apropiada para producir la N-sustituida-6-(piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina apropiada. Como ejemplo representativo, la síntesis de N- (alquil) -6- (3-cloropiridin-2-il) 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina se representa en el Esquema 9.
L = cadena alquileno o heteroalquileno, y R1= grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido y no sustituido.
Esquema sintético 10: Síntesis general de 2-sustituidas pirido [4, 3-d] pirimidinas Los derivados 2-sustituidas pirido [4, 3-d] pirimidin-4-ona se prepara utilizando la secuencia de síntesis que se da más adelante. El intermediario N-sustituida 6-(piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-2- (metiltio) pirido [4,3-d]pirimidin-4-amina, como se prepara siguiendo el Esquema de síntesis 3, se oxida al derivado sulfona correspondiente y a su vez reacciona con un nucleófilo apropiado para obtener el análogo derivado 2-sustituida-N-sustituida-6- (piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin- -amina.
Nu = R4"-L'-Z'"; R4" = grupo carbocíclico o heterocíclico sustituido y no sustituido; L'= cadena alquileno o heteroalquileno; y Z'~ = S" ó O".
Esquema de síntesis 11: Sintesis general de 6 sustituida 5,6,7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4,3,- d] pirimidina Diversas 6 sustituidas 5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-piridin-2-il)pirido [4, 3-d] pirimidinas se preparan utilizando el procedimiento general que se muestra antes.
El clorhidrato de l-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo reacciona con acetato de formamida para producir 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3, -d]pirimidin-4(4aH)-ona que, a su vez, se reduce a 5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona. El intermediario acoplado con 5-cloro-2 metilpiridina para producir 5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il)pirido [4, 3-d]pirimidin- (3H) -ona. La cloración del producto resultante utilizando P0C13 y el desplazamiento de cloro utilizando diferentes bencilaminas a través de desplazamiento de microondas producirá diferentes 6 sustituidas 5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidinas .
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para demostrar esta invención y no debe considerarse en ninguna forma como limitativos del alcance de esta invención. En los ejemplos siguientes, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otro modo) . Las síntesis de estos compuestos representativos se llevan a cabo de acuerdo con los métodos que se establecen antes y utilizando los reactivos, materiales iniciales y métodos de purificación apropiados conocidos para los expertos en la técnica.
Compuestos ejemplares de la invención Los siguientes compuestos han sido preparados de acuerdo con los métodos de la invención. Los compuestos correspondientes han sido mencionados antes y en las reivindicaciones. A menos que se indique de otro modo, las reacciones en microondas se llevaron a cabo en modelos de microondas Emrys Optimizer o Smith Creator fabricados por Personal Chemistry, Inc.
SÍNTESIS DE LOS INTERMEDIARIOS INTERMEDIARIO 1 6-bencil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirido [4 , 3-d] pirimidin- (3H) -ona Una mezcla de clorhidrato de l-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (50.0 g, 0.168 mol), acetato de formamidina (16.2 g, 0.201 mol), metóxido de sodio 4.37 M en metanol (190 mL) y metanol (200 mL, 5 mol) se calentó a 85°C durante 16 horas en un recipiente de reacción sellado de 350 mL. La mezcla se dejó enfriar y se redujo en vacío. El residuo fue disuelto en NaOH ÍN (150 L) y se vació sobre hielo. Se adicionó ácido acético glacial a la mezcla hasta que el pH de la mezcla fue 7 y se precipitó un sólido de color castaño. El sólido fue filtrado, se lavó con agua y éter frío y se secó en alto vacío para producir el compuesto del título como un sólido de color castaño (26.2 g, 61.4%). MS: M+H = 242.2. XH NMR (DMSO-d6) ) : 6 2.29 (t, 5.8 Hz, 2H) ; 2.61 (t, 5.8 Hz, 2H) ; 3.26 (s, 2H) ; 3.64 (s, 2H) ; 7.21 - 7.36 (m, 6H) ; 7.96 (s, ÍH) .
INTERMEDIARIO 2 6-bencil-4-cloro-5 ,6,7, 8-tetrahidropirido [4 ,3-d] pirimidina Una mezcla de 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona (5.0 g, 0.02 mol), cloruro de fosforilo (3.30 L, 0.035 mol) y acetonitrilo (80 mL) y DMF (cantidad catalítica) se calentó a 70°C durante una hora. La mezcla se redujo en vacío y el residuo negro restante fue tomado en diclorometano (250 L) y se vació sobre el hielo. La mezcla se neutralizó cuidadosamente con la adición de bicarbonato de sodio sólido. Las capas fueron separadas y la orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se redujo en vacío. La mezcla fue sometida a cromatografía utilizando gradiente de acetato de etilo: hexanos (0-100%) en un sistema de cromatografía instantánea. Las fracciones puras combinadas fueron reducidas en vacío para producir el compuesto del título como un aceite amarillo (3 g, 57.8%). MS: M+H = 260. XH NMR (DMS0-d6) : d 8.80 (s, ÍH) . 7.40-7.24 (m, 5H) , 3.76 (s, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.92 (t, 2H) , 2.80 (t, 2H) .
EJEMPLOS Compuesto 1 6- (3-cloropiridin-2-il) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-N- [ (4- difluorometoxi) fenil]pirido [4 ,3-d]pirimidin-4-amina A. 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- [ (4-difluorometoxi) fenil] pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina (1.09 g, 4.21 mmol) preparado como se describe antes (intermediario 2, 1.0 g, 3.86 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (3 L) y 4-difluoro metoxi anilina se adicionó (1.34 g, 8.42 mmol). La mezcla se calentó a 180°C durante 600 s en un microondas.
(Modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) . Los disolventes fueron eliminados en vacío para dar el producto deseado como un polvo de color beige (1.3 g, 94.2%). Se utilizó el producto crudo para el paso siguiente.
B. 5,6, 7, 8-tetrahidro-N- [ (4-difluorometoxi) fenil]pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido-N- [ (4-difluorometoxi) fenil] pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (1.012 g, 2.65 mmol) se disolvió en metanol (20 mL) y se adicionó hidróxido de paladio (1.5 g, 20% en peso) y formato de amonio (1.67 g, 26.46 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante una hora y luego 10 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para producir un sólido que fue tomado en el carbonato de sodio saturado (100 L) . La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para dejar un sólido castaño. El sólido crudo fue purificado por cromatografía en columna utilizando metanol: cloruro de metileno (0- 20%) en gradiente. Las fracciones puras combinadas fueron reducidas en vacío para producir el compuesto del título (0.201 g) como un sólido amarillo que se utilizó directamente en el siguiente paso.
C. 6- (3-cloropiridin-2-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- [ (4-difluorometoxi) fenil]pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina 5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- [ (4-difluorometoxi) fenil] pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (0.091 g, 0.31 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (2 L) . A la mezcla se adicionó 2, 3-dicloropiridina (0.092 g, 0.62 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.081 L, 0.47 mmol). La mezcla se calentó a 170°C en un microondas (Emrys Optimizer model, Personal Chemistry) por 10 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vació en agua (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron sobre Na2SO.j, se filtraron y evaporaron para obtener un residuo de color café. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (0.38 g) .
Compuesto 2 6- (3-cloropiridin-2-il) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-N- fenilpirido [4 , 3-d] pirimidin- -amina A. 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidina (intermediario 2, 1.0 g, 3.86 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (3 L) y se adicionó anilina (0.39 mL, 4.24 mmol). La mezcla se calentó a 180°C durante 600 s en un microondas. (Modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) . Los disolventes fueron eliminados en vacío para obtener el producto deseado como un polvo de color beige (1.5 g, cuant) el producto crudo se utilizó como tal para el siguiente paso. MS M+H= 3.17 B. 5, 6, 7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-a ina 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (1.5 g, 3.8 mmol) se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó hidróxido de paladio (1.5 g, 20% en peso) la mezcla fue agitada en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (g) (60 PSI) durante un día. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para obtener 0.95 g de material como un sólido amarillo (cuant) el cual fue utilizado como tal para el siguiente paso.
C. 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6,7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 5,6,7, 8-tetrahidro-N-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (500 mg, 2.2 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (2 L) . A la mezcla se adicionó 2, 3-dicloropiridina (423 mg, 2.86 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.38 mL, 2.2 mmol). La mezcla se calentó a 150°C en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) durante 16 h. Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para obtener un residuo de color café. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (190 mg) . l NMR (EMSO-d6) : d 8.58 (s, ÍH) . 8.40 (s, ÍH) 8.28 (dd, 4.8 Hz, 1.7 Hz, ÍH) ; 8.28 (dd, 4.8 Hz, 1.7 Hz, ÍH) ; 7.88 (dd, 7.8 Hz, 1.7 Hz, ÍH); 7.67-7.63 (m, 2H) ; 7.28 - 7.34 (m, 2H) ; 7.10-7.03 (m, 2H); 4.39 (s, 2H) 3.62 (t, 5.8 Hz, 2H) 2.88 (t, 5.8 Hz, 2H) .
Compuesto 3 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4-fluorofenil) -5,6,7,8- tetrahidropirido[4 , 3-d] pirimidin-4-amina A. 6-bencil-N- ( 4-f luorof enil ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [ 4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidina (intermediario 2, 0.25 g, 0.97 mmol) se disolvió en acetonitrilo anhidro (3 mL) y se adicionó 4-fluorobencenamina (0.10 mL, 1.06 mmol). Se calentó la mezcla a 200°C durante 600 s en un microondas. (Modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) . Se eliminaron los disolventes en vacío para obtener el compuesto deseado como un polvo de color beige (0.313 g, 97%). MS: M+H = 335.
B. N- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-N- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido-[4, 3-d]pirimidin-4-amina (0.64 g, 1.9 mmol) se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó hidróxido de paladio (0.5 g, 20% en peso) . Se agitó la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (g) (60 PSI) durante un día. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para obtener 0.47 g de material que se utilizó como tal para el siguiente paso. MS: M+H = 245.
C. 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4-fluorofenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N- [ (4-fluorofenil) 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (0.47 g, 1.92 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (3 mL) . A la mezcla se adicionó 2, 3-dicloropiridina (420 mg, 2.86 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.38 L, 2.2 mmol). La mezcla se calentó a 150°C en un microondas (de Personal Chemistry) durante 16 h. Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para obtener un residuo de color café. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (200 mg, 30%) . 1H NMR (DMSO-d6) : d 8.62 (s, ÍH) ; 8.38 (s, ÍH) ; 8.28 (dd, 4.7 Hz, 1.4 Hz, ÍH) 7.89 (dd, 7.8 Hz, 1.4 Hz, ÍH) ; 7.67-7.61 ( , 2H) ; 7.19-7.12 (m, 2H) ; 7.08 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, ÍH) ; 4.38 (s, 2H) ; 3.61 (t, 5.4 Hz, 2H) ; 2.88 (t, 5.4 Hz, 2H) .
Compuesto 4 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (6- (trifluorometil)piridin-3- il) -5, 6,7,8-tetrahidropirido[4 , 3-d]pirimidin-4-amina A. 6-bencil-N— (6-trifluorometil) piridin-3-il) -5, 6, 7, tetrahidropirido [ 4 , 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4,3-d] pirimidina (0.5 g, 1.93 mmol) se disolvió en dioxano anhidro (3 mL) y se adicionó 6-trifluorometilpiridin-3-ilamina (469 mg, 2.9 mmol). Seguido por HI/H20 (0.3 mL, 47%) . Se calentó la mezcla a 130°C durante 600 s en un microondas (de Personal Chemistry) . Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC02 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para obtener el compuesto producto como un sólido anaranjado (700 mg, 957% crudo) . El producto crudo se utilizó para el paso subsiguiente. MS: M+H = 386.
B. N- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-N- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (1.07 g, 4.4 mmol) se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó hidróxido de paladio (0.2 g, 20% en peso). Se agitó la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (g) (60 PSI) durante un día. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para obtener 1.3 g (cuant) como un aceite anaranjado que se utilizó como tal para el siguiente paso. MS: M+H = 296.
C. 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- ( 6-trifluorometil) piridin-3-il)-5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N- (6- (trifluorometil)piridin-3-il) -5,6,7,8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (130 mg, 0.44 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (2 mL) . A la mezcla se adicionó 2, 3-dicloropiridina (98 mg, 0.66 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.11 L, 0.66 mmol). La mezcla se calentó a 150°C en un microondas (de Personal Chemistry) durante 16 h. Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para obtener un residuo de café. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0.100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (50 mg, 28%) . 2H NMR (DMSO-d6) : d 9.15 (s, ÍH) . 9.05 (d, 2.4 Hz, ÍH) ; 8.54 (s, ÍH) ; 8.44 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, ÍH) ; 8.29 (dd, 4.6 Hz, 1.6 Hz, ÍH) ; 7.90 (dd, 7.8 Hz, 1.6 Hz, ÍH) ; 7.85 (d, 8.7 Hz, ÍH) ; 7.09 (dd, 7.8 Hz, 4.6 Hz, ÍH) ; 4.45 (s, 2H) ; 3.63 (t, 5.6 Hz, 2H) ; 2.95 (t, 5.6 Hz, 2H) .
Compuesto 5 N- (6 (trifluorometil)piridin-3-il) -5, 6, 7 , 8-tetrahidro-6- (3- (metilsulfonil)piridin-2-il) pirido [4 ,3-d]pirimidin-4- amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se describe para el Compuesto 4 y la reacción de N- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (140 mg, 0.47 mmol) con 2-cloro-3- ( etilsulfonil) piridina (Ponticello, JOC, 44 (17), 1979) (0.115 g, 0.06 mmol) en presencia de N, N-diisopropiletilamina (0.17 mL, 0.98 mmol) para obtener el Compuesto 5 deseado como un polvo blanquizco (55 mg, 26%) . XH NMR (DMS0-d6) : d 9.07 (s, ÍH) . 9.04 (d, 2.3 Hz, ÍH) 8.74 (dd, 4.7 Hz, 1.9 Hz, ÍH) ; 8.46 (dd, 8.7 Hz, 2.3 Hz, ÍH) ; 8.56 (s, ÍH) ; 8.37 (dd, 7.8 Hz, 1.9 Hz, ÍH) ; 7.85 (d, 8.7 Hz, ÍH) ; 7.52 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, ÍH) ; 4.39 (s, 2H) ; 3.33 (s, 3H) ; 3.53 (t, 5.7 Hz, 2H) ; 2.99 (t, 5.7 Hz, 2H) .
Compuesto 6 6- (3-cloropiridin-2-il) -5,6,7 ,8-tetrahidro-N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil)pirido [4 ,3-d]pirimidin-4- amina A. 6-Bencil-5, 6, 7 , 8-tetrahidro-N- ( 4-_ (trif luorometilsulfonil ) fenil ) pirido [4, 3-d] pirimidin-4- amina Se preparó el compuesto del título prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da para el Compuesto 4A, utilizando 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina (0.2 g, 0.77 mmol) y 4-(trifluorometilsulfonil) anilina (0.27 g, 1.2 mmol) para obtener el intermediario N-bencilo como un sólido café (278 mg, 82%) . MS: M+H = 449.
B. 5, 6,7,8-tetrahidro-N-(4- (triflurometilsulfonil) fenil) pirido [4, 3-d]pirimidin-4-a ina 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (4-(trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (270 mg, 0.55 mmol) se disolvió en cloroformo anhidro (10 L) y se adicionó cloroformato de 1-cloroetilo (0.18 mL, 1.65 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se adicionó N, N-diisopropiletilamina (0.24 mL, 1.65 mmol) y se agitó la mezcla durante otras 2 horas. El cloroformo fue eliminado en vacío y se adicionó 30 mL de etanol y la mezcla se calentó durante 30 minutos. Luego de que la reacción estaba completa, se eliminó el metanol y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de Na2HC03 y salmuera, la capa orgánica se disolvió sobre Na2S04, se filtró y evaporó para obtener el producto (163 mg, 83%) . M+H = 359.
C. 6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se da para el Compuesto 4C utilizando 5, 6,7, 8-tetrahidro-N- (4-trifluorometilsulfonil) fenil)pirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (160 mg, 045 mmol), 2, 3-dicloropiridina 135 mg, 0.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.16 mL, 0.9 mmol) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (40 mg, 19%) .
Compuesto 7 5,6,7,8-tetrahidro-6- (3-metilsulfonil)piridin-2-il) -N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4 ,3-d]pirimidin-4- amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento que se prepara para el Compuesto 4C utilizando 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido-N- (4- (trifluorometilsulfonil) fenil) pirido [4, 3-d]pirimidin-4-a ina (308 mg, 0.86 mmol), 2-cloro-3- (metilsulfonil) piridina (Ponticello, JOC, 44 (17), 1979) (0.200 g, 0.04 mmol) y de N, N-diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.43 mmol) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (75 mg, 19%) . H NMR (DMSO-d6) : d 9.28 (s, ÍH) . 8.74 (dd, 4.8 Hz, 1.8 Hz, ÍH) ; 8.64 (s, ÍH) ; 8.37 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, ÍH) ; 8.20 (d, 9.0 Hz, 2H) ; 8.02 (d, 9.0 Hz, 2H) ; 7.51 (dd, 7.8 Hz, 4.8 Hz, ÍH) ; 4.41 (s, 2H) ; 3.53 (t, 5.6 Hz, 2H) ; 3.31 (s, 3H) ; 3.0 (t, 5.6 Hz, 2H) .
Compuesto 8 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-N- (2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1 , 4 ] dioxin-6- il) -6-m-tolilpirido [4 , 3-d] pirimidin-4 -amina A. 6-bencil-5, 6, v7, 8-tetrahidro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) pirido [3, 4-d]pirimidin-4-amina Se preparó el compuesto del título utilizando el procedimiento general que se indica para el Compuesto 1, anterior, utilizando 2, 3-dihidrobenzo [b] [1, ] dioxin-6-amina (0.32 mL, 2.63 mmol) y 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro [3, 4-d] pirimidina (Compuesto IB) (0.621 g, 2.39 mmol) en acetonitrilo (3 mL) .
B. 5, 6,7, 8-tetrahidro-N- (2,3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina Una mezcla de 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) pirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (0.742 g, 1.98 mmol), formato de amonio (1.25 g, 19.83 mmol) y paladio, 10% en peso sobre carbono activado (75 mg) en metanol (10 mL) se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener un sólido blanco que se disolvió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con una mezcla de 3:1 de cloroformo: isopropano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a sequedad para obtener el compuesto del título.
C. 5, 6,7, 8-tetrahidro-N- (2,3-dihidrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-il) -6-m-tolilpirido [4,3-d] pirimidin-4-amina 5, 6, 7, 8-tetrahidro-N- (2, 3-dihidrobenzo [b] [1, 4] dioxin-6-il) -pirido [4, 3-d] pirimidin- 4-amina (110 mg, 0.39 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 L) . A la mezcla se adicionó ácido m-tolilborónico (105 mg, 0.78 mmol), Cu(OAc)2 (141 mg, 0.78 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 mL) y 390 mg de tamices moleculares 4A triturados activados. La mezcla se agitó durante 6 h y se eliminó el disolvente en vacío. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo rojizo (14 mg, 9.6%).
Compuesto 9 N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7 , 8-tetrahidro-6- fenilpirido[4,3-d]pirimidin-4-amina La (5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) - (4-trifluorometilfenil) amina (100 mg, 0.34 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) . A la mezcla se adicionó ácido fenil borónico (83 mg, 0.68 mmol), Cu (OAc) 2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 mL) . Se agitó la mezcla durante 6 h y el disolvente se eliminó en vacío. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0.100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo rojizo (8.0 mg, 6.0%). ?E NMR (DMS0-d6) : d 8.82 (s, ÍH) . 8.50 (s, ÍH) ; 7.96 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.71 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.32-7.26 ( , 2H) ; 7.20-7.15 (m, 2H) ; 6.85-6.80 (m, ÍH) ; 4.27 (s, 2H) ; 3.61 (t, 5.8 Hz, 2H) ; 2.90 (t, 5.8 Hz, 2H) .
Compuesto 10 N- (4- (trifluorometil) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidro-6-0- tolilpirido [4 , 3-d]pirimidin-4-amina N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-fenilpirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina 100 mg, 0.34 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) . A la mezcla se adicionó ácido o-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu (OAc) 2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 mL) . Se agitó la mezcla durante 6 h y el disolvente se elimina en vacío. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo rojizo (6.0 mg, 5%).
Compuesto 11 N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7 ,8-tetrahidro-6-m- tolilpirido [4 , 3-d]pirimidin-4-amina N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidro-6-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (100 mg, 0.34 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 mL) . A la mezcla se adicionó ácido m-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu(0Ac)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 mL) . Se agitó la mezcla durante 6 h y el disolvente fue eliminado en vacío. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0- 100%) para obtener el compuesto deseado como polvo rojizo (6.2 mg, 5%) . XH NMR (DMSO-d6) : d 8.81 (s, ÍH) . 8.50 (s, ÍH) ; 7.97 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.71 (d, 8.8 Hz, 2H) ; 7.19-7.14 (m, ÍH) ; 7.01-6.94 (m, 2H) ; 6.65 (d, 7.6 Hz, ÍH) ; 4.25 (s, 2H) ; 3.58 (t, 5.6 Hz, 2H) ; 2.89 (t, 5.6 Hz, 2H) ; 2.30 (s, 3H) .
Compuesto 12 N- (4- (trifluorometil) fenil) -5,6,7,8-tetrahidro-6-p- tolilpirido[4 , 3-d]pirimidin-4-amina N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-6-fenilpirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina (100 mg, 0.34 mmol) se disolvió en THF anhidro (2 L) . A la mezcla se adicionó ácido p-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu(0Ac)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 mL) . Se agitó la mezcla durante 6 h y el disolvente fue eliminado en vacío. El residuo fue purificado utilizando un gradiente de acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como polvo rojizo (12.8 mg, 10%) .
?U NMR (DMSO-d6) : d 8.80 (s, ÍH) . 8.49 (s, ÍH) ; 7.96 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.7 (d, 8.7 Hz, 2H) ; 7.10 (d, 9.1 Hz, 2H) ; 7.07 (d, 9.1 Hz, 2H) ; 4.21 (s, 2H) ; 3.54 (t, 5.7 Hz, 2H) ; 2.88 (t, 5.7 Hz, 2H) ; 2.23 (s, 3H) .
Compuesto 13 6- [6- (3-cloropiridin-2-il) -5 , 6, 7 , 8-tetrahidro-pirido [4 , 3- d] pirimidin-4 -ilamino] -3 , 3-dime til-1 , 3-dihidro-indol -2- ona A. 6-amino-3, 3-dimetilindolin-2-ona Una mezcla de 3, 3-dimetilindolin-6-nitroindolin-2-ona (1.2 g, 5.8 mmol) (Mertens y col., J. Med. Chem . 30: 1279, 1987), 10% Pd-C (100 mg) y MeOH (100 mL) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 10 h. Se filtró el catalizador y el filtrado se concentró. El residuo fue purificado por columna para obtener un sólido blanquizco (700 mg) . MS: M+H = 177. XH NMR ( 6-DMSO) : 10.01 (s, ÍH) , 6.84 (d, ÍH, J= 8.0 Hz), 6.13-6.10 (m, 2H) , 5.01 (s, 2H) , 1.15 (s, 6H) .
B. 6- (6- (3-cloropiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-ilamino) -3, 3-dimetilindolin-2-ona Una mezcla de 6-amino-3 , 3-dimetilindolin-2-ona ( 156 mg) , 4-cloro-6- ( 3-cloropiridin-2-il ) -5, 6, 7 , 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina (100 mg) y CH3CN (5 mL) se corrió en un reactor de microondas a 180°C (5 L) se corrió en un reactor de microondas a 180° durante 1 h. Después del enfriamiento, la mezcla se trató con solución acuosa saturada de NA2C03 y se extrajo con EtOAc (30 L x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo fue purificado por columna para obtener un sólido blanquizco (120 mg, 80%) .
XH NMR (d6-DMSO) : 10.32 (s, ÍH) , 8.54 (s, ÍH) , 8.40 (s, ÍH) , 8.28 (dd, ÍH, J= 5.2, 1.6 Hz) , 7.89 (dd, ÍH, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.30 (s, ÍH) , 7.19 (s, 2H) , 7.08 (dd, ÍH, J= 8.0, 4.8 Hz), 4.38 (s, 2H) , 3.61 (t, 2H, J= 6.0 Hz) , 2.88 (t, 2H, J= 5.6 Hz) , 1.24 (s, 6H) .
Compuesto 14 l-{6- [6- (3-cloro-piridin-2-il) -5, 6,7 ,8-tetrahidro- pirido [4 ,3-d]pirimidin-4-ilamino] -3, 3-dimetil-2 , 3- dihidro-indol-1-il } -etanona A. 3, 3-dimetil-6-nitroindolina-2-ona A una solución en agitación de 3, 3-dimetil-6-nitroindolin-2-ona (0.6 g, 3 mmol) (Mertens y col., J. Med. Chem. 30: 1279,1987), en THF (40 L) a 0°C bajo N2 se adicionó una solución 2.0 M de complejo BH3'Me2S en THF (10 L, 20 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 h y luego se extinguió por adición de agua (10 mL) y HCl concentrado (20 mL) . La mezcla se agitó más a temperatura ambiente durante 5 h y luego se basificó con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrajo con EtOAc (50 L x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron para obtener un jarabe anaranjado. MS: M+H = 193.
B. 1- (3, 3-dimetil-6-nitroindolin-l-il) etanona A una solución en agitación de 3, 3-dimetil-6-nitroindolina (450 mg) en CH2C12 (15 mL) , y Et3N (0.6 mL) a -10°C se adicionó cloruro de acetilo (180 µL, 2.5 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se extinguió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. El residuo fue purificado por columna para obtener un sólido amarillo claro (390 mg, 71% para los dos pasos) . MS: M+H = 235.
C. 1- (6-amino-3, 3-dimetilindolin-l-il) etanona Una mezcla de 1- (3, 3-dimetil-6-nitroindolin-l-il) etanona (300 mg) , 10% Pd-C (50 mg) , y EtOH (50 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 3 h. El catalizador fue filtrado y el filtrado se concentró para obtener un sólido amarillo claro (260 mg) . MS: M+H= 205.
D. l-{ 6- [6- (3-cloro-piridin-2-il) 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin- -ilamino] -3, 3-dimeti1-2, 3-dihidroindol-1-il } -etanona A una mezcla de 1- (6-amino-3, 3-dimetilindolin-l-il) etanona (80 mg) , 4-cloro-6- (3-cloropiridin-2-il) - 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin (80 mg) , y CH2CN (5 mL)se corrió en un reactor de microondas a 180°C durante 1 h. Después del enfriamiento, la mezcla fue tratada con una solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron (Na2S04) y se concentraron. El residuo fue purificado por columna para obtener un sólido amarillo claro (75 mg) .
XH NMR (d6-DMSO) : 8.61 (s, ÍH) , 8.34 (s, ÍH) , 8.28 (dd, ÍH, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.19 (d, ÍH, J= 1.6 Hz), 7.88 (dd, ÍH, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.35 (dd, ÍH, J= 8.0, 2.0 Hz), 7.15 (d, ÍH, J= 8.0 Hz), 7.07 (dd, 1H, J= 8.0, 4.8 Hz), 4.38 (s, 2H) , 3.86 (s, 2H) , 3.61 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.87 (t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.16 (s, 3H) , 1.30 (s, 6H) .
Compuesto 15 [6- (3-cloro-piridin-2-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-pirido [4 , 3- d] pirimidin-4-il ] -3 , 3-dime til-2 , 3-dihidro-lH-indol-6- il) amina Una mezcla de l-{ 6- [6- (3-cloro-piridin-2-il) 5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-ilamino] -3, 3-dimetil-2, 3-dihidroindol-l-il} -etanona (30 mg) , EtOAH (5 L) y HCl acuoso 5N (1 mL) se agitó a 55°C durante 10 h. La mezcla se concentró en vacío para obtener la sal HCl como un sólido amarillo claro (35 mg) .
XH NMR (d6-DMSO) : 10.38 (s, ÍH) , 8.81 (s, ÍH) , 8.30 (dd, ÍH, J= 4.8, 1.6 Hz), 7.93 (dd, ÍH, J= 8.0, 1.6 Hz) , 7.55-7.42 (m, 3H) , 7.13 (dd, ÍH, J= 8.0, 4.8 Hz) , 4.46 (s, 2H) , 3.66 (t, 2H, J= 5.6 Hz) , 3.48 (s, 2H) , 3.06 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.37 (s, 6H) .
Compuesto 16 [6- (3-cloro-piridin-2-il) -5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-pirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il ] - (3 , 3— dimetil-2 , 3-dihidro-l-metil-indol- 6-il) -amina A una mezcla en agitación de la sal HCl de [6- (3-cloro-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4,3-d]pirimidin-4-il] - (3, 3—dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -amina (10 mg) , DMF (5 mL) y K2C03 (50 mg) se adicionó Mel (50 µL) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se diluyó con EtOAc (50 mL) . La fase orgánica fue lavada con salmuera, se secó (Na2SO,j) y se concentró. El residuo fue purificado por columna obtener un sólido blanquizco (7 mg) . XH NMR (d -DMS0) : 8.35 (s, 2H) , 8.28 (dd, ÍH, J= 4.8, 1.6 Hz), 7.88 (dd, ÍH, J= 8.0, 1.6 Hz) , 7.07 (dd, ÍH, J= 8.0, 4.4 Hz), 6.91 (s, 2H) , 6.73 (s, ÍH) , 4.35 (s, 2H) , 3.61 (t, 2H, J= 5.6 Hz) , 3.03 (s, 2H) , 2.86 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.67 (s, 3H) , 1.23 (s, 6H) .
Compuesto 17 (6-ter-btuil-piridin-3-il) - [6- (3-cloro-piridin-2-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4 , 3-d]pirimidin-4-il ] amina A. ( 6-bencil-5, 6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) - (6-ter-butil-piridin-3-il) amina Se preparó el compuesto del título prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da para el Compuesto ÍA, utilizando 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidina (intermediario 2), y 6-ter-butil— piridin-3-ilamina para obtener el intermediario N-bencilo deseado como un sólido café.
B. (5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) - (6-ter-butil-piridin-3-il) amina Se preparó el compuesto del título prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da para el Compuesto IB mediante la desprotección de 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) -6-ter-butil-piridin-3) -amina.
C . ( 6-ter-butil-piridin-3-il) - [ 6- (3-cloro-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] amina Se preparó el compuesto del título de acuerdo con el procedimiento dado para el Compuesto 1C mediante la reacción de (5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-il) -6-ter-butil-piridin-3-il) amina con 2,3-dicloropiridina para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco.
Compuesto 18 3, 3-dimetil-l-{ [6- (5-metil-piridin-2-il) -5,6,7,8- tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-ilamino] -metil } - ciclohexanol 4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidina (0.030 g, 0.00012 mol) y 1-aminometil-3, 3-dimetil-ciclohexanol (0.022 g, 0.00014 mol) en acetonitrilo (3 L, 0.06 mol) se calentó por microondas en un tubo sellado a 180°C durante un total de 2 horas y 5 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se vació en solución saturada de bicarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con cantidades iguales de acetato de etilo y la capa orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice metanol/diclorometano (0-10%) para producir el compuesto del título.
Compuestos 24-33 y 35-129 Síntesis general Síntesis de 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2- il)pirido[4 , 3-d]pirimidina amino sustituido A. 5,6,7, 8-tetrahidro-3H-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-ona Una mezcla de 6-bencil-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin- (3H) -ona (intermediario 2,18.0 g, 0.0738 mol), trietilamina (48 L, 0.34 mol) hidróxido de paladio (10 g, 0.07 mol) en metanol (242 L, 5.91 mol) se calentó a 60°C. Ácido fórmico (7.6 mL, 0.20 mol) se adicionó gota a gota a la mezcla durante un tiempo de 15 minutos. La mezcla se calentó a 65°C durante 3 horas, se dejó enfriar y se filtró sobre Celite. El filtrado se concentró a vacío reducido para producir el compuesto del título como un sólido amarillo que se utilizó directamente en la siguiente reacción. (9.62 g, 77.6%). MS: M+H= 152.2 B. 5,6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4, 3-d]pirimidin-4 (3H) -ona En un tubo de microondas de 20 mL se combinó 5,6,7,8-tetrahidro-3H-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-ona (0280 g, 0.00183 mol), 2-cloro-5-metilpiridina (0.47 g, 0.0037 mol), 1,4-dioxano (2.5 mL, 0.032 mol), N,N-diisopropiletilamina (0.64 mL, 0.0037 mol) y N, N-dimetilacetamida (0.5 mL, 0.005 mol). La mezcla se calentó por microondas a 150°C durante 4 h. la mezcla se redujo en vacío y se tomó en cloroformo: IPA (3:1) (50 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio y salmuera (1 x 50 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se redujo en vacío. La mezcla fue purificada por cromatografía instantánea en gel de sílice utilizando un gradiente de cloruro de metileno: metanol (0-10%) . Las fracciones puras combinadas fueron reducidas en vacío para producir un sólido amarillo brillante (0.25 g, 47.9%). MS: M+H = 243.28. XH NMR (DMSO-d6) : d 12.50 (brs, ÍH) , 8,05 (s, ÍH) 7.98 (d, ÍH) , 7.41 (dd, ÍH) , 6.84 (d, ÍH) , 4.24, (s, 2H) , 3.77 (t ,2H), 2.67 (t ,2H), 2.15 (s 3H) .
C. 4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidina En un matraz de fondo redondo de 250 mL se combinó 5,6,7, 8-tetrahidro-6- ( 5-metilpiridin-2-il) pirido [4,3-d]pirimidin-4 (3H) -ona (0.250 g, 0.00103 mol), cloruro de fosforilo (0.8 mL, 0.008 mol), y 1, 2-dicloroetano (10 mL, 0.1 mol), se adicionó gota a gota N,N-dimetilanilina (0.01 g, 0.0001 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla fue reducida en vacío para producir un aceite de color café oscuro. El aceite fue tomado en cloruro de metileno (50 mL) y se vació sobre hielo. La mezcla se neutralizó cuidadosamente utilizando bicarbonato de sodio saturado. Las capas fueron separadas y la orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y se redujo en vacío. La mezcla fue purificada por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando cloruro de metileno :metanol (0-10%). Las fracciones puras combinadas fueron reducidas en vacío para producir un sólido amarillo brillante (0.141 g, 52.4%). MS:M+H=260.8.
U NMR (DMS0-d6) : d 8.83 (s, ÍH) , 8.00 (d, ÍH) , 7.50 (d, ÍH) , 6.99 (d, ÍH) , 4.67 (s, 2H) , 3.89 (t, 2H) , 2.98 (t, 2H) , 2.16 (s, 3H) .
D. Amino-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il) pirido [4, 3-d] pirimidina 4 sustituida En un tubo de reacción de microondas de 5 L se combinó 4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidro-6- (5-metilpiridin-2-il)pirido [4, 3-d] pirimidina (0.015 mg, 0.05 mol), bencilamina (1 eq) , acetonitrilo (800 uL) y DIPEA (2.0 eq) . La mezcla se calentó a 150° durante 15 minutos. Los volátiles fueron eliminados a presión reducida y la mezcla se purificó por cromatografía de líquidos súper crítica para producir el producto deseado.
Los siguientes compuestos (24-33 y 35-129) pueden prepararse prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da antes utilizando 4-cloro-6- (5-metilpiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina y una amina apropiada para obtener los derivados amino tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina correspondientes como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1 25 Compuestos 19, 20 y 22 Los siguientes Compuestos (19,20 y 22) pueden prepararse prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da antes utilizando 4-cloro-6- (5-trifluorometilpiridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro [4, 3-d] pirimidina y una amina apropiada para obtener los derivados amino tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina correspondientes como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2 Compuestos 21 y 23 Los siguientes compuestos (21 y 23) pueden prepararse prácticamente de acuerdo con el procedimiento que se da antes utilizando 4-cloro-6- (piridin-2-il) - 5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina y una amina apropiada para obtener los derivados amino tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidina correspondientes como se muestra en la Tabla 3.
Tabla 3 Compuesto 34 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4-trifluorometil) fenil) 5,6,7, 8-tetrahidropirido [4 , 3-d]pirimidin-4-amina A. 6-Bencil-N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7, tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-bencil-4-cloro-5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidina (0.6 g, 2.3 mmol) se disolvió en dioxano anhidro (2 mL) y se adicionó 4- (trifluoro) anilina (0.43 mL, 3.45 mmol), seguido por HI/H20 (0.2 L, 47%). La mezcla se calentó a 130°C en un tubo sellado durante 10 min en un microondas (modelo Smith Creator, Personal Chemistry) . Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaCH03 saturado y salmuera. La capa orgánica fue secada sobre Na2S?4, se filtró y evaporó para obtener el compuesto deseado como un sólido amarillo (800 mg, 91%) el cual se utilizó como tal para el siguiente paso. M+H = 385.
B. N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina 6-Bencil-N- (4-trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (1.5 g, 3.9 mmol), se disolvió en metanol (25 mL) y se adicionó hidróxido de paladio (1.5 g, 20%) en peso. La mezcla fue agitada en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (g) (60 PSI) durante 3 días. La mezcla se filtró a través de Celite y se evaporó para obtener 1.0 g de material como un sólido amarillo. (87%), el cual se utilizó como tal para el siguiente paso. MS: M+H = 295. ?U NMR (DMSO-d6) : 8.61 (s, 0.8H), 8.46 (s, ÍH) , 7.94 (d, 8.6 Hz, 2H) , 7.66 (d, 8.6 Hz, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.05 (t, 5.6 Hz, 2H) , 2.68 (t, 5.6 Hz, 2H) .
C. 6- (3-cloropiridin-2-il) -N- (4-trifluorometil) fenil) -5,6,7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d] pirimidin-4-amina N- (4- (trifluorometil) fenil) -5, 6, 7, 8-tetrahidropirido [4, 3-d]pirimidin-4-amina (700 mg, 3.4 mmol) se disolvió en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (2 mL) . A la mezcla se adicionó 2, 3-dicloropiridina (1.5 g, 10.2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.87 mL, 5.1 mmol) . Se calentó la mezcla en un tubo sellado a 150°C en un microondas (Emrys Optimizer, Personal Chemistry) durante 16 h. Los disolventes fueron eliminados en vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó para obtener un residuo café. El residuo fue purificado utilizando un gradiente acetato de etilo: hexano (0-100%) para obtener el compuesto deseado como un polvo blanquizco (340 mg, 26%) . 1H NMR (DMSO-d6) 8.91 (brs, ÍH) . 8.50 (s, ÍH) , 8.28 (dd, 4.7Hz, 1.6 Hz, ÍH) , 7.94 (d, 8.4Hz, 2H) , 7.89 (dd, 7.7Hz, 1.6Hz, ÍH) , 7.67 (d, 8.4 Hz, 2H) , 7.08 (dd, 7.6Hz, 4.7Hz, ÍH) , 4.44 (s, 2H) , 3.63 (t, 5.6Hz, 2H) , 2.92 (t, 5.6 Hz, 2H) .
ENSAYOS Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden ser evaluados utilizando ensayos bioquímicos, por ejemplo, ensayos de unión para receptores P2X2 y P2X3 polinérgicos, pueden ser evaluados utilizando ensayos basados en células, o pueden se evaluados en modelos de dolor en animales. Los ejemplos de los ensayos se describen más adelante.
Los receptores purinérgicos P2X2 y P2X3 se expresan en diferentes tejidos neuronales y no neuronales que incluyen los diferentes ganglios sensoriales y simpáticos, como pueden ser la raíz dorsal (DRG) , los ganglios nudosos (ND) , trigeminales (TG) y cervicales superiores (SCG) y también en células de músculo liso (Burnstock, Trends Pharmacol . Sci . 27: 166-76, 2006). En algunas regiones, los receptores P2X2 y P2x3 se coexpresan y estudios funcionales han demostrado la presencia de receptores P2X2/3 heteroméricos cuyas propiedades difieren de las de cualquier receptor homomérico. Además, los receptores P2X2/3 quiméricos, que contienen el dominio citoplásmico N terminal de P2X2 fusionado al primer dominio de transmembrana de P2X3 ha sido descrito; estos canales quiméricos retienen el perfil farmacológico de receptor de P2X3 homomérico, obteniendo al mismo tiempo el fenotipo no dessensibilizante del receptor P2X2 homomérico (Neelands y col., Eur. J. Pharmacol . 140: 202-10, 2003). El comportamiento no des-sensibilizante del receptor quimérico es especialmente útil para el tamizaje.
Los miembros de la familia P2X son canales de cationes no selectivos, con compuerta de ligando, cuya actividad puede ser caracterizada utilizando métodos electrofisiológicos, o mediante la medición del influjo de iones calcio utilizando colorantes fluorescentes sensibles al calcio. Las aplicaciones de los agonistas como ATP, o un análogo de ATP como puede ser 5'- trifosfato de a, ß-metilenadenosina (aßMeATP, Sigma-Aldrich) , provoca la apertura del canal, dando como resultado un flujo de corriente e influjo de calcio (Bianchi y col., Eur. J. Pharmacol . 376: 127-38, 1999).
Los compuestos de la invención pueden ser probados para la actividad antagonista en los receptores P2X3 y P2X2/3 midiendo su capacidad para afectar la apertura de los receptores mediante ATP, aßMeATP, u otros agonistas. Las pruebas funcionales de la actividad receptora incluye, más no se limita a: (i) el influjo de iones calcio medido por fluorescencia de un colorante sensible al calcio, y (ii) el flujo de iones resultante de la apertura del canal medido por los métodos electrofisiológicos. Estos métodos pueden utilizarse para evaluar la función del canal cuando el receptor pertinente se expresa heterólogamente en células de mamífero o anfibio. También es posible utilizar estos métodos para evaluar los compuestos de la invención en neuronas primarias de roedor y otras células primarias de mamífero y líneas de células que normalmente expresen el receptor que interesa.
Los compuestos además pueden ser evaluados para su capacidad para unirse a los receptores P2X3 y P2X2/3 utilizando enfoques bioquímicos. Los compuestos también pueden ser evaluados para su capacidad para modificar la señalización del sistema nervioso sensorial y autónomo donde se sabe que los receptores tienen una función (por ejemplo, señalización aferente de la vejiga uninaria, sensación de dolor del nervio sensorial) . Por último, los compuestos de la invención pueden ser probados in vivo en modelos de dolor animal conocidos para un experto en la técnica, como puede ser, por ejemplo, modelos de dolor neuropático, inflamatorio o visceral, o modelos de incontinencia urinaria.
Los siguientes ejemplos biológicos se ofrecen para demostrar la presente invención y no deben considerarse en ningún sentido como limitativos del alcance de ésta.
Ensayo de captación de calcio Clones y líneas de células P2X3 humano (No. de acceso NM_002559) , P2X2 (No. de acceso NM_170682) y P2X3 de rata (No. de acceso NM_031075) y P2X2 (No. de acceso NM_053656) se clonan en un vector de expresión mamífero (por ejemplo, pcDNA5/TO ó pcDNA3 Invitrogen) . Para la co-expresión de P2X2 y P2X3, las regiones codificadoras de ambos receptores fueron clonadas en un vector bicistrónico utilizando métodos semejantes a los descritos por Ka ashima et al., Receptor Channels, 5:53-60, 1998. El clon P2X2/3 quimera fue creado como se describe por Neelands et al., y luego se clonó en un vector de expresión como el anterior. Los receptores se expresan en células (por ejemplo, HEK293 ó 1321N1) por transfección transitoria utilizando la transfección mediada por lípidos, normal, o por la creación de transfectantes estables para cada receptor. Las líneas de células se mantienen en DMEM + 5% Glutamax, el nivel apropiado de antibiótico selectivo y 10% de FBS inactivado con calor.
Ensayo del antagonista de P2X: La EC50 del agonista se determina al principio del ensayo y los experimentos de la IC50 del compuesto se corren utilizando una serie de concentraciones del agonista (EC50-90 dependiendo de la línea celular) como estímulo. Los agonistas utilizados son aßMeATP, ATP u otros análogos de ATP. Los compuestos pueden ser analizados en concentraciones que comprenden desde 1 pM hasta 10 µM. La actividad funcional de los compuestos en el receptor P2X se determina midiendo su capacidad para inhibir el influjo de calcio inducido por el agonista. Los compuestos pueden ser probados para la actividad antagonista contra la quimera P2X2/3, el homómero P2X3 ó el heterómero P2X2/3. Para probar la actividad antagonista, las células que expresan el receptor apropiado se siembran en placas de 96 ó 384 pozos 18-24 horas antes del ensayo. Durante el día del ensayo, las células se cargan con colorante fluorescente sensible al calcio (por ejemplo, Fluo-4 no wash reagent-Invitrogen #cat. F36206, o el BD™ PBX Calcium Assay Kit-BD #Cat. 640175) en Solución Salina Amortiguada de Hank (HBSS) con hasta 10 mM de CaCl2 suplementario. Las placas se incuban a 37°C y luego se equilibran a temperatura ambiente. El antagonismo del influjo de calcio inducido por el agonista se mide utilizando un lector de placas de imagenología fluorescente. El ensayo consiste en dos etapas: una fase de pre-tratamiento seguida por una fase de tratamiento. Los compuestos pueden ser analizados como sigue: para la fase previa al tratamiento, 50 µL de la concentración 3x del compuesto de prueba en HBSS se adiciona a las células que contienen 100 µL de medio de carga de colorante para obtener una concentración final de lx. Para la fase de tratamiento, en un intervalo de la serie después del tratamiento previo, se adiciona a las células 50 µL del compuesto de prueba lx más la solución del agonista 4x. Se mide la fluorescencia en intervalos de 0.1-3 segundos con una longitud de onda de excitación de 494 nM y una longitud de onda de emisión de 515 nM. Las respuestas se miden como fluorescencia pico después de la adición del agonista del compuesto menos la fluorescencia de la línea base y los datos iniciales antes del tratamiento. El porcentaje de la inhibición se calcula como sigue: .. • ._•_.• • • A (Respuesta compuesto - Respuesta control) * **** Porcentaje de inhibición = 1 - - x 100 (Respuesta agonista - Respuesta control) Experimentos electrofisiológicos Control de parche (patch clamp) de células enteras : Los registros de células enteras se hacen utilizando el amplificador de control de parche Multiclamp 700A y el programa de adquisición Clampex (Molecular Devices Corporation) . Los registros de las células enteras se obtienen a partir de células 1321N1 ó HEK estable o transitoriamente transfectadas. Las soluciones se aplican durante periodos de 1 a 3s por un flujo de gravedad, un sistema de entrega de 8 válvulas o durante periodos de milisegundos utilizando el sistema de perfusión Dynaflow de cambio rápido (Cellectricon Inc.). La solución interna de la pipeta puede influir cloruro de cesio 140 M, EGTA 10 mM, Hepes 5 mM a pH 7.2; la solución externa normal es NaCl 140 mM, KCl 5 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 2 mM, Hepes 25 mM y glucosa 10 mM. Las curvas de concentración-respuesta se obtienen registrando las corrientes en respuesta a breves aplicaciones del agonista en intervalos de 1-3 minutos donde la solución externa regular se perfunde durante los intervalos. Para obtener curvas de inhibición, los antagonistas son preaplicados a las células durante un tiempo definido antes de una aplicación corta del agonista más antagonista. Los periodos de aplicación previa del antagonista y las aplicaciones del agonista más antagonista son constantes para toda la serie de concentraciones de prueba. Las corrientes producidas por el agonista se miden en las células que están fijadas del voltaje a -60 ó -80 milivoltios.
Preparación del oocito: Los ovarios de Xenopus quirúrgicamente extirpados se obtienen de NASCO. Los oocitos se aislan por disociación enzimática utilizando colagenasa (Worthington, 2 mg/mL) . Luego los oocitos se inyectan individualmente con RNA de P2X2, P2X2 o una combinación de P2X2 y P2X3. Cada oocito recibe ~64 nL de solución de RNA en agua a una concentración de -0.01 µg/µL. Los oocitos inyectados se almacenan en solución de incubación de oocitos normal, ND96, con un contenido de (en mM) 96 NaCl, 2 KCl, 1 MgCl2, 1-5 CaCl2 y 50 µg/mL de gentamicina a 16°C. La corriente inducida por el agonista causada por la apertura del canal de P2X se observa en los oocitos 1-5 días después de la inyección.
Registro de la fijación del voltaje de dos electrodos: Ocho oocitos se colocan en las cámaras de registro. Cada oocito es perforado por dos electrodos de vidrio que tienen resistencias de 0.5 a 1 MOhm cuando se llena con una solución de KCl 3 M. El avance del electrodo y la perforación del oocito están bajo el control del software (OPUSXPRESS 1.1, Molecular Devices Corporation). Las soluciones se preparan en placas de 96 pozos y se pipetean mediante robot hacia las cámaras que registran el oocito mediante un pipeteador de 8 canales. El suministro de la solución de prueba a los oocitos durante el experimento también está bajo el control del software. Una serie de placas con pozos que contienen el agonista se utilizan inicialmente para verificar la expresión de P2X. Se prepara una serie de placas de 96 pozos que contienen las soluciones de prueba. La inhibición por los antagonistas se determina calculando el porcentaje de corriente que queda cuando los oocitos son estimulados con el agonista en presencia del compuesto de prueba en comparación con la corriente pico en presencia del agonista solo. La secuencia de aplicaciones de la solución al oocito es como sigue: una concentración específica (por ejemplo, EC50, EC8o ó EC90) del agonista se adiciona primero para desencadenar la respuesta máxima. Después del impulso, los oocitos se lavan durante varios minutos con ND96. El compuesto de prueba entonces se adiciona en una concentración específica, seguido por el compuesto a la misma concentración junto con el agonista. En un caso, las concentraciones analizadas para los compuestos pueden abarcar desde 0.3 a 10,000 nM.
Fijación de voltaje manual con dos electrodos: Los oocitos individuales son perforados manualmente con dos electrodos y se mide la corriente provocada por el agonista utilizando un amplificador Oocyte clamp (Warner Instrument Corp) y el software de adquisición Clampex (Molecular Devices Corporation) . Las soluciones se suministran utilizando flujo por gravedad y se aplican como antes. La corriente inducida por el agonista es medida en ausencia y presencia del antagonista. Los antagonistas son analizados en una serie de concentraciones para obtener una curva de inhibición.
La medición cuantitativa del bloque de corriente de P2X se hace calculando el área bajo la curva descrita por la corriente entrante. Los números resultantes para las corrientes inducidas por el agonista en presencia de concentración creciente del compuesto se normalizan a la corriente máxima obtenida. Estos puntos luego se grafican en una escala logarítmica y se ajustan por una función de Hill. La IC50 se calcula a partir del ajuste de Hill resultante.
Tamices de selectividad: Los compuestos que inhiben la activación de P2X3 y/o P2X2/3H se probarán para la actividad contra otros receptores P2X para determinar su selectividad para miembros específicos de la familia P2X. La lista de receptores que se ensayará incluye, más no se limita a, P2X1, P2X2, P2X4, P2X5, P2X6 y P2X7. Los tipos de ensayo que se utilizan para la determinación de la selectividad pueden incluir: 1) influjo de calcio inducido por el agonista en células que expresan heterólogamente el receptor pertinente, 2) determinación electrofisiológica de la inhibición del receptor en células mamíferas u oocitos de Xenopus que expresan heterólogamente el receptor que interesa. Los métodos y análisis de datos serán semejantes a los descritos antes para P2X3 y P2X2/3H.
Unión del radioligando: Se hacen experimentos de radioligando para determinar la afinidad de los compuestos de prueba para los receptores P2X3 homomérico y P2X2/3 heteromérico. Estos estudios también proporcionan percepciones valiosas del mecanismo de acción del antagonismo. Los métodos generales que se utilizan para los experimentos de unión del radioligando para los receptores P2X3 y P2X2/3 están descritos por Jarvis et al., J. Pharmacol . Exp. Ther. 10:407-16, 2004.
En pocas palabras, se preparan membranas celulares a partir de células que expresan en forma transitoria o estable receptores P2X3 ó P2X2/3. Las células son crecidas para confluencia, se lavan, aislan y almacenan como sedimentos a -80°C hasta su uso. Algunos estudios de unión requieren la adición de Apyrase (Sigma-Aldrich) durante la preparación de la membrana para llevar al mínimo la desensibilización de los receptores durante la preparación de la membrana. Las membranas se preparan resuspendiendo el paquete o sedimento de células en búfer de homogeneización, por homogeneización y centrifugación para obtener un sedimento de membranas . Las concentraciones de la proteína total se determinan utilizando los métodos normalizados.
Los estudios de unión por desplazamiento se hacen utilizando procedimientos adaptados de Jarvis et al. En estas condiciones optimizadas, los experimentos de competición del ligando se hacen utilizando radioligando ( [3H]A-317491, Abbott), u otros compuestos de alta afinidad y un intervalo de diferentes concentraciones de los compuestos de prueba en el búfer de unión. Los estudios de saturación del ligando se hacen utilizando un intervalo de concentraciones del radioligando. Todas las reacciones de unión se terminan por filtración rápida a través de un filtro de fibra de vidrio. Las membranas se lavan, se incuban en líquido para centelleo y se cuentan en un contador de centelleo. Se determinan los valores IC50 utilizando una ecuación de Hill logística de cuatro parámetros .
Registros del nervio aferente de la vejiga: Para determinar la función precisa de la inhibición de los receptores P2X3 y P2X2/3 en respuesta a la micturición, los compuestos de prueba serán examinados para su capacidad para modular la señalización aferente desde la vejiga urinaria. Los compuestos serán evaluados en la preparación vejiga urinaria/nervio pélvico descrita por Vlaskovska et al., J. Neuorscience, 21:5670-7, 2001 y Cockayne et al., J. Physiol . 567: 621-39, 2005. En resumen, el aparato urinario entero unido a las vértebras inferiores y los tejidos circundantes se aisla en Jioc y se vacía en una cámara de registro con solución de Krebs oxigenada (5% C02 y 95% 02) . La vejiga se cateteriza a través de la uretra para infusión intraluminal . Un segundo catéter de doble lumen se inserta en la vejiga para medir la presión intraluminal y para drenar la vejiga. Después de que se prepara la vejiga, el nervio pélvico que sale de las vértebras se diseca y perfora con un electrodo de vidrio de succión. Se mide la actividad del nervio utilizando los métodos electrofisiológicos normalizados. Luego de un periodo de estabilización de 60 minutos, se hacen distensiones repetidas hasta que la respuesta aferente se estabiliza. Esta respuesta aferente estabilizada fue utilizada para comparar la mecanosensibilidad de los aferentes de la vejiga entre diferentes grupos de tratamiento.
Metabolismo y farmacocinética del principio activo Permeabilidad de Caco-2 : La permeabilidad de Caco-2 se mide de acuerdo con el método que se describe en Yee, Pharm. Res . 14: 763-6, 1997. Células Caco-2 se crecen en soportes de filtro (sistema de inserción multipozo Falcon HTS) durante 14 días. Se retira el medio de cultivo de los compartimientos apical y basolateral y se preincuban las monocapas con 0.3 mL de búfer apical precalentado y 1.0 L de búfer basolateral durante 0.75 horas a 37 °C en un baño de agua con agitación a 50 ciclos/minuto. El búfer apical consiste en solución salina equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, búfer biológico MES 20 mM, CaCl2 1.25 M y MgCl2 0.5 mM (pH 6.5). El búfer basolateral consiste en la solución salina equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, búfer biológico Hepes 20 mM, CaCl2 1.25 M y MgCl2 0.5 mM (pH 7.4). Al final de la preincubación, se retiran los medios y se adiciona la solución del compuesto de prueba (10 µM) en búfer al compartimiento apical. Las inserciones se mueven a los pozos que contienen búfer basolateral nuevo y se incuban durante 1 h. La concentración del fármaco en el búfer se mide por análisis LC/MS.
La velocidad de flujo (F, masa/tiempo) se calcula a partir de la pendiente de la presencia acumulada del sustrato sobre el lado del receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (Papp) se calculan a partir de la siguiente ecuación: Papp (cm/seg) = (F * VD) / (SA * MD) donde SA es el área de superficie para el transporte (0.3 cm¿ ) , VD es el volumen donador (0.3 mL) , MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador a t = 0. Todos los datos representan la media de dos inserciones. La integridad de la monocapa se determina por el transporte de Lucifer Yellow.
Unión de dofetilida, humano: Pasta de células HEK-293 que expresan el producto HERG pueden ser suspendidas en volumen 10 veces en búfer tris 50 mM ajustado a pH 7.5 a 25°C con HCl 2 M con un contenido de MgCl2 1 mM, KCl 10 mM. Las células se ho ogeneizan utilizando un homogeneizador Polytron (a la potencia máxima de 20 segundos) y se centrifugan a 48,000 g durante 20 minutos a 4°C. El sedimento se resuspende, se homogeneiza y centrifuga una vez más en la misma forma. Se desecha el sobrenadante resultante y el sedimento final se resuspende (volumen 10 veces de búfer tris 50 mM) y se homogeneiza a la potencia máxima de 20 segundos. El homogenado de membranas se divide en alícuotas y se almacena a -80°C hasta su uso. Se utiliza una alícuota para la determinación de la concentración de proteínas utilizando un kit Protein Assay Rapid Kit y el lector de placas ARVO SX (Wallac) . Toda la manipulación, la solución madre y el equipo se mantienen sobre hielo en todo momento. Para los ensayos de saturación, los experimentos se hacen en un volumen total de 200 µL. Se determina la saturación por incubación de 20 µL de [3H] -dofetilida y 160 µL de los homogenados de membrana (20-30 µg de proteína por pozo) durante 60 min a temperatura ambiente en ausencia o presencia de dofetilida 10 µM a concentraciones finales (20 µL) para la unión total o no específica, respectivamente. Todas las incubaciones se terminan por filtración rápida en vacío sobre papeles filtro de fibra de vidrio remojados con poliéterimida (PEÍ) utilizando el cosechador de células Skatron seguido por dos lavados con búfer Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C) . La radiactividad unida al receptor se cuantifica por conteo de centelleo líquido utilizando el contador Packard LS .
Para el ensayo de competición, los compuestos se diluyen en placas de polipropileno de 96 pozos como diluciones tetrapuntuales en formato semilog. Todas las diluciones se hacen en DMSO primero y luego se transfieren en búfer Tris 50 mM (pH 7.5 a 25°C) con un contenido de MgCl2 1 mM, KCl 10 mM de modo que la concentración final de DMSO sea igual a 1%. Los compuestos se dispensan en triplicado en las placas del ensayo (4 µL) . Los pozos de unión total y unión no específica se preparan en seis pozos como vehículo y dofetilida 10 µM en concentración final, respectivamente. El radioligando fue preparado en una concentración final de 5.6 x y esta solución se adiciona a cada pozo (36 µL) . El ensayo se inicia por la adición de perlas (YSI poly-L-lysine Scintillation Proximity Assay (SPA) (50 µL, 1 mg/pozo) y las membranas (110 µL, 20 µg/pozo) . La incubación se continúa durante 60 min a temperatura ambiente. Las placas se incuban durante otras tres horas a temperatura ambiente para que sedimenten las perlas. La radiactividad unida al receptor se cuantifica por el conteo del contador de placas WALLAC MICROBETA.
Ensayo HERG: Las células HEK 293 que expresan de manera estable el canal de potasio HERG se utilizan para el estudio electrofisiológico. La metodología para la transfección estable de este canal en células HEK puede encontrarse en cualquier parte (Zhou et al., Biophys J. 74:230-41, 1998) . Antes del día de la experimentación, las células se cosechan de los matraces de cultivo y se plaquean sobre cubreobjetos de vidrio en un medio esencial mínimo (MEM) normal con suero fetal bovino al 10% (FCS) . Las células plaqueadas se almacenan en un incubador a 37 °C mantenido en una atmósfera de 95% 02/5% C02. Las células se estudian entre 15-28 horas después de la cosecha.
Se estudian las corrientes HERG utilizando las técnicas de control de parche normalizadas en el modo de células enteras. Durante el experimento las células son superfundidas con una solución externa normal de la siguiente composición (mM) ; NaCl, 130; KCl, 4; CaCl2, 2; MgCl2, 1; glucosa, 10; HEPES, 5%; pH 7.4 con NaOH. Los registros de las células enteras se hacen utilizando un amplificador de control de parche y pipetas de parche que tienen una resistencia de 1-3 MOhm cuando se llenan con la solución interna normal de la siguiente composición (mM) ; KCl, 130; MgATP, 5; MgCl2, 1.0; HEPES, 10; EGTA, 5; pH 7.4 con KOH. Solo aquellas células con resistencias de acceso por debajo de 15 MO y resistencias de sello >1GO se aceptan para otra experimentación. La compensación de la resistencia en serie fue aplicada hasta un máximo de 80%. No se hizo la resta de fugas. Sin embargo, la resistencia de acceso aceptable dependió del tamaño de las corrientes registradas y el nivel de la compensación de la resistencia en serie que puede utilizarse con seguridad. Luego del logro de la configuración de las células enteras y el tiempo suficiente para la diálisis de las células con solución de la pipeta (<5 min) , se aplica un protocolo de voltaje normal a las células para desencadenar corrientes de membrana. El protocolo del voltaje es como sigue: la membrana se despolariza a partir de un potencial de retención de -80 mV a +40 mV durante 1000 ms . Esto fue seguido por una rampa de voltaje descendente (tasa 0.5 mV mseg-1) de nuevo al potencial de retención. El protocolo de voltaje se aplica a una célula continuamente a lo largo del experimento cada 4 segundos (0.25 Hz) . Se mide la amplitud de la corriente pico desencadenada alrededor de +40 mV durante la rampa. Una vez que se obtienen las respuestas estables de la corriente desencadenada en la solución externa, se aplica el vehículo (0.5% DMSO en la solución externa normal) durante 10-20 min por una bomba peristáltica. Si hubo cambios mínimos en la amplitud de la respuesta de la corriente desencadenada en la condición del control vehículo, el compuesto de prueba de 0.3, 1, 3, 10 mM se aplica durante un periodo de 10 minutos. El periodo de 10 minutos incluye el tiempo que la solución de suministro estuvo pasando a través del tubo desde el depósito de la solución hasta la cámara de registro a través de la bomba. El tiempo de exposición de las células a la solución del compuesto fue más de 5 minutos después de que la concentración del fármaco en la cámara había llegado a la concentración propuesta. Existe un periodo de lavado ulterior de 10-20 min para evaluar la reversibilidad. Por último, las células se exponen a una elevada dosis de dofetilida (5 mM) , un bloqueador IKr específico, para evaluar la corriente endógena insensible.
Todos los experimentos se hacen a temperatura ambiente (23 ± 1C°). Las corrientes de membrana evocadas fueron registradas en línea en una computadora, se filtraron a 500-1 KHz (Bessel -3dB) y se muestrearon a 1-2 KHz utilizando el amplificador de control de parche y un software analizador de los datos específico. La amplitud de la corriente pico, la cual ocurrió a alrededor de +40 V, se mide fuera de línea en la computadora.
La media aritmética de los 10 valores de la amplitud se calcula bajo condiciones de control vehículo y en presencia del fármaco. El porcentaje de disminución de IN en cada experimento se obtuvo por el valor normalizado de la corriente utilizando la siguiente fórmula: IN = (1- ID/IC)xl00, donde ID es la media del valor de la corriente en presencia del fármaco, e IC es la media del valor de la corriente bajo las condiciones control. Se hacen diferentes experimentos para cada concentración de fármaco o control apareado con el tiempo, y como resultado del estudio se define la media aritmética de cada experimento.
Vida media en microsomas de hígado humano (HLM) : Los compuestos de prueba (1 µM) se incuban con MgCl2 3.3 mM y 0.78 mg/mL de HLM (HL 101) en búfer de fosfato de potasio 100 M (pH 7.4) a 37°C sobre la placa de 96 pozos profundos. La mezcla de reacción se divide en dos grupos, un grupo no P450 y uno P450. Solo se adiciona NADPH a la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de las muestras del grupo P450 se recolecta en el punto del tiempo de 0, 10, 30 y 60 min, donde el punto de tiempo 0 min indica el tiempo cuando se adiciona NADPH en la mezcla de reacción del grupo P450. Una alícuota de las muestras del grupo sin P450 se recolecta en el punto de tiempo de -10 y 60 min. Las alícuotas recolectadas se extraen con solución de acetonitrilo con un contenido de un patrón interno. La proteína precipitada se centrifuga (2000 rpm, 15 min) . La concentración del compuesto en el sobrenadante se mide por el sistema LC/MS/MS. ?e obtiene el valor de la vida media graficando el logaritmo natural de la proporción del área de los picos de los compuestos/patrón interno contra tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos produce la tasa de metabolismo (k) . Ésta se convierte en un valor de vida media utilizando la siguiente ecuación: Vida media = ln 2 / k.
Ensayos in vivo: Diferentes ensayos de dolor neuropático, inflamatorio y visceral in vi vo se realizarán en ratas Sprague-Dawley macho con un peso de 250-350 g. Los compuestos de prueba también serán evaluados en modelos de función de vejiga. Los antagonistas de P2X3 pueden ser administrados antes o después de la inducción del modelo de dolor dependiendo del modelo específico y las características PK del compuesto. La vía de administración puede incluir intraperitoneal (i.p.), subcutánea (s.c.), oral (p.o.), intravenosa (i.v.), intratecal (i.t.), o intraplantar. Los puntos finales de estos estudios pueden incluir alodinia mecánica, hiperalgesia térmica, alodinia fría, respuestas disminuidas del dolor inducido por formalina, contorsión y contracciones disminuidas o mecanosensación alterada de la vejiga como sea apropiado para el modelo como se describe más adelante.
Modelos de dolor neuropático Modelo de lesión crónica por constricción (CCl ó modelo de Bennett) : El modelo de CCl se realiza de acuerdo con el método que se describe por Bennett y Xie, Pain, 33: 87-107, 1988. En resumen, bajo anestesia con isoflurano, se expone el nervio ciático derecho a nivel medio del muslo a través de una disección con punta roma a través del bíceps femoris. Próximo a la bifurcación del nervio ciático, aproximadamente 7 mm del nervio se libera del tejido adherente y 4 ligaduras sueltas de gut crómico 4.0 se amarra alrededor del nervio. La separación entre ligaduras es aproximadamente 1 mm. Se cierra la herida en capas, y la piel se cierra con grapas o suturas no de seda. Animales con operaciones simuladas son tratados en forma idéntica con la excepción de que no se ligará el nervio ciático. Las pruebas de alodinia mecánica, alodinia fría o hiperalgesia térmica se llevan a cabo 7-21 días después de la cirugía.
Transfección del nervio espinal (SNT ó modelo de Chung) : El modelo SNT se realizará de acuerdo con el método que se describe por Kim y Chung, Pain, 50: 355-363, 1992. Bajo anestesia con isoflurano, se hace una incisión longitudinal en los niveles lumbar inferior y sacro, exponiendo los músculos paraespinales en el lado izquierdo. La ubicación de la incisión se determina por la posición del proceso espinoso L5. Los músculos paraespinales se separan y extirpan del nivel del proceso espinoso L4 hasta el sacro. Esto abre el espacio ventrolateral a los procesos articulares, dorsal para el proceso transverso L6, y medio para el íleo. Los tejidos conectivos restantes y músculos se separan. Bajo un microscopio de disección, el proceso transverso L6, que cubre el nervio espinal L5, se extirpa. Debido a su proximidad cercana, los nervios espinales L4 y L5 pueden necesitar ser separados para exponer completamente el nervio espinal L5 para ligación utilizando extremo cuidado para no dañar el nervio L4 durante este proceso. Los animales que presentan daño del nervio L4 como se evidencia por la caída de la pata después de anestesia no son incluidos en los estudios. Una vez que se expone el nervio espinal L5, el nervio se liga con seda 6-0. De otro modo, el nervio espinal se corta distal al sitio de ligación. Si se necesita una neuropatía más completa, entonces el nervio espinal L6 también puede ser ligado utilizando el procedimiento antes descrito. Animales con operaciones simuladas son tratados idénticamente con la excepción que los nervios no serán ligados ni transecados. Luego de la ligación del nervio espinal, se confirma la hemostasis, los músculos se suturan en capas y la piel se cierra con grapas o suturas no de seda. Las pruebas de alodinia mecánica, alodinia fría o hiperalgesia térmica se llevan a cabo 7-21 días después de la cirugía.
Neuropatía dolorosa inducida por quimioterapia La neuropatía por quimioterapia se induce por administración i.p. de 1 mg/kg de Taxol administrado una vez al día en 4 días alternos (dosis total = 4 mg/kg) (Polomano et al., Pain, 94: 293-304, 2001). Las pruebas de alodinia mecánica, alodinia fría o hiperalgesia térmica se llevan a cabo 9-30 días después del día 1 de la administración de Taxol.
Modelos de dolor inflamatorio Modelo de formalina: Los compuestos de prueba se administran en diferentes tiempos antes de la administración intraplantar de formalina. Una solución diluida de formalina (50 µL de 2.5% formalina/salina) se administra s.c. en la superficie plantar de la pata trasera izquierda bajo restricción leve. Inmediatamente después de la inyección, los animales se colocan sobre un soporte de malla dentro de una cámara de observación clara bastante grande para permitir el libre movimiento de los animales durante el estudio. Los comportamientos son clasificados utilizando puntuación manual o puntuación automatizada.
Puntuación manual : Utilizando un cronómetro de tres canales, el observador registra el tiempo (t en segundos) de apoyo del peso disminuido (ti) , elevación de la pata (t2) y lamido/mordedura/sacudida (t3) . Los resultados se ponderan de acuerdo con el método de Dubuisson y Dennis, Pain, 4: 161-174, 1977, utilizando la fórmula t?+2t2+3t3/180, donde 180 s es el tiempo de evaluación para cada incremento. Los comportamientos son adquiridos en incrementos de tres min alternantes comenzando en el tiempo = 0 min (es decir, 0-3 min, 6-9 min, etc.) y terminando a los 60 min.
Clasificación automatizada : Una banda metálica pequeña con un peso de 0.5 g se coloca sobre la pata izquierda. Se administra formalina y el animal colocado sin restricción dentro de la cámara de observación sobre un sistema detector electromagnético (Automated Nociception Analyzer, University of California, San Diego) . Se registra electrónicamente el número de encogimientos de la pata.
Modelo del adyuvante completo de Freund (CFA) : Los animales reciben una inyección s.c. de 100 µL del adyuvante completo de Freund con un contenido de 100 µg de Mycobacteri um tuberculosis cepa H37Ra en la superficie plantar de la pata trasera izquierda bajo anestesia con isoflurano. El hinchamiento e inflamación son visibles a la hora después de la administración. Las pruebas de alodinia mecánica o hiperalgesia térmica comienzan 24 h después de la administración del CFA.
Carragenina: Los animales reciben una inyección subcutánea de 100 µL de 2% carragenina o salina (controles) en la superficie plantar de la pata trasera derecha bajo anestesia con isoflurano. El hinchamiento e inflamación son visibles dentro de una hora después de la administración. Las pruebas de alodinia mecánica o hiperalgesia térmica comienzan 3-24 h después de la administración de carragenina (Hargreaves et al., Pain, 32: 77-88, 1988) .
Dolor inflamatorio inducido por ATP y a,ß-metilen ATP (aßmeATP) : A ratas se les administra hasta 100 nmol de aßmeATP, ATP, adenosina ó PBS en un volumen de hasta 100 µL por vía subcutánea en la superficie plantar de la pata trasera izquierda bajo leve restricción. Inmediatamente después de la inyección, los animales se colocan durante un soporte de malla dentro de una cámara de observación clara bastante grande para permitir el movimiento libre de los animales. Se registra la duración del encogimiento y lamido durante un intervalo de 4 minutos para evaluar el comportamiento nocifensivo. Luego del tamizaje nocifensivo, la prueba conductual que incluye medidas de alodinia mecánica e hiperalgesia térmica se adquieren durante hasta 6 h después de la administración.
Modelos de dolor visceral Distensión colo-restal (CRD) : Antes de la inducción del modelo, los animales son privados de alimento pero se les deja acceso al agua ad limi tum durante 16 h antes de la inducción del modelo. Un globo de látex de 5 cm se anexa a un sistema baróstato compuesto de un medidor de flujo y programa de control de presión por una longitud de tubería. Bajo anestesia de isoflurano, el globo se inserta en el colon distal a través del ano a una distancia de 5 cm desde el ano y asegurado a la base de la cola. Después de la anestesia, el animal se coloca no restringido en una jaula de polipropileno limpia y se deja aclimatar durante 30 min. El globo se infla progresivamente desde 0-75 mmHg en incrementos de 5 mm cada 30 s. El umbral de reacción colónica se define como la presión que induce la primera contracción abdominal. La contracción abdominal indicativa del color visceral se correlaciona con encorvarse, posición con la espalda encorvada, lamido del abdomen inferior, ondas de contracción repetidas de la musculatura oblicua ipsilateral con giro hacia adentro del miembro trasero ipsilateral, estiramiento, aplastamiento del abdomen inferior contra el piso (Wesselman, Neurosci . Lett . , 246: 73-76, 1998).
Prueba de contorsión con ácido acético: Una solución al 0.6% de ácido acético (10 mL/kg) se administra i.p. a ratas y se cuenta el número de constricciones abdominales durante 30 min.
Prueba conductual Prueba mecánica: La prueba de alodinia mecánica se hace utilizando el método de Dixon, Ann . Rev. Pharmacol . Toxicol . 20: 441- 462, 1980, modificado para umbrales mecánicos por Chaplan et al., J. Neurosci . Methods 53: 55-63, 1994. Las pruebas se hacen durante la porción del día del ciclo circadiano (7:00-19:00). Los animales se colocan en recintos de plástico separados con una base de malla que permite el completo acceso a las patas. Para todas las pruebas, los animales se aclimatan al aparato durante por lo menos 15 min antes de la prueba o hasta que termina la exploración de la jaula y las actividades de acicalamiento. El área probada será la pata trasera media plantar. La pata se toca con uno de una serie de 8 filamentos de von Frey (Stoelting, Wood Dale, IL) con rigidez logarítmicamente incremental (0.4, 0.6, 1.4, 2, 4, 6, 8 y 15 g) . Cada filamento de von Frey se presenta perpendicularmente a la superficie plantar con fuerza suficiente para provocar leve pandeo contra la pata y se mantiene durante aproximadamente 6-8 s. La estimulación se presenta en intervalos de varios segundos, permitiendo la resolución aparente de cualquiera de las respuestas conductuales a estímulos anteriores. Una respuesta positiva será observada si la pata fue retira abruptamente. El encogimiento inmediatamente después de retirar el filamento también será considerado una respuesta positiva. La ambulación será considerada una respuesta ambigua y en estos casos se repetirá el estímulo.
Para determinar el 50% de umbral de retiro, las pruebas se iniciarán con la fibra de 2 g (la fibra media en la serie) . Las fibras serán presentadas en un modo consecutivo ascendente o descendente. En ausencia de respuesta de retiro de la pata a la fibra inicialmente seleccionada, se presentó la siguiente fibra más alta. En el caso de un retiro de la pata, se presentó la fibra más débil siguiente. El cálculo del umbral óptimo por este método requiere 6 respuestas en las cercanías inmediatas del 50% del umbral de retiro. El conteo de los 6 puntos de datos críticos no comenzará hasta que el umbral de respuesta sea primero cruzado en cuyo momento las dos respuestas que abarcan el umbral serán designadas como las primeras 2 respuestas de la serie de 6. Cuatro respuestas adicionales a la presentación continua de las fibras constituyeron las cuatro respuestas restantes.
En casos donde se observan respuestas positiva o negativa continuas al agotamiento de la serie de fibras, se asignaron valores de 15 g y 0.25 g, respectivamente.
El intervalo de fibras probadas en este modelo no ha demostrado que provoque daño del tejido aunque el estímulo prolongado durante intervalos de tiempo corto puede ocasionar sensibilización y/o habituación, escenarios que conducirían a umbrales disminuidos o aumentados, respectivamente. Por tanto, existe un intervalo mínimo de 1 h entre sesiones de pruebas con no más de 4 sesiones de prueba por día. Para intervalos de prueba, los animales son regresados a sus jaulas luego de todas las sesiones de pruebas. Las sesiones de pruebas durarán no más de una hora. No se harán dos sesiones de pruebas en horas consecutivas. Para llevar al mínimo la incomodidad, la prueba de alodinia mecánica se realiza no más de 4 veces por día.
Prueba térmica: Para medir la hiperalgesia térmica con calor, se proporcionará una fuente de calor radiante Ugo Basile (intensidad I.R. de 40) mediante un foco dirigido sobre la superficie plantar de la pata (Hargreaves et al., Pain 32: 77-88, 1988). Las latencias de retiro de la pata se definen como el tiempo que tarda el animal para retirar su pata de la fuente de calor. Para garantizar que no ocurra daño de tejido, todas las pruebas tendrán un corte de 20 segundos incluso cuando el animal no retire su pata del estímulo de calor. La prueba consiste en tres mediciones de la misma pata, con un intervalo mínimo de 5 minutos entre cada determinación. Para llevar al mínimo la incomodidad, las pruebas térmicas se realizan no más de 3 veces por día.
Pruebas de frío: Para medir la alodinia fría, se aplica una gota de acetona a la superficie plantar de la pata a través del lado inferior del enrejado sobre el cual se encuentran los animales, utilizando una jeringa Hamilton de 50 µL . El proceso se hace 5 veces con un intervalo de 3 min entre cada vez. La agitación vigorosa será registrada como una respuesta positiva. La prueba de la gota de acetona se hace no más de 5 veces durante el transcurso de un estudio (incluida la prueba de la línea base previa a la cirugía) y no más de una vez por día (Kotinen et al., Pain 80: 341-346, 1999).
Ensayos de la función urinaria Cistometría de vejiga: Se anestesia a los animales y se realiza una cistometría transuretral cerrada como se describe previamente (Dmitrieva et al., Neuroscience 78: 449-59, 1997; Cockayne et al., Nature 407: 1011-5, 2000). La vejiga es cateterizada, canulada transuretralmente con un catéter de polipropileno PE-10. Cada cistometrograma consiste en el llenado lentamente de la vejiga con salina normal a través del catéter transuretral, y luego el registro de la presión asociada con el llenado a través de un transductor de presión. Las contracciones mayores que un valor umbral predeterminado son interpretadas como contracciones de micturición. Para cada cistometrograma, se registra el volumen en el que ocurrieron las contracciones activas (umbral de micturición) y el número de contracciones por cistometrograma.
Mediciones del dolor neuropático utilizando el modelo de Chung Bajo anestesia con pentobarbital (60 mg/kg, i.p.) las ratas se colocan en una posición boca abajo sobre una superficie plana, estéril. Se hace una incisión de la línea media desde L4-S2 y se separan los músculos paraespinales izquierdos de los procesos espinosos. Los nervios espinales L5 y L6 se ligan estrechamente con una sutura de seda tratada con silicio 4-0, de acuerdo con el método descrito por Kim y Chung, Pain, 50: 355-363, 1992. Se tiene gran cuidado de no dañar quirúrgicamente el nervio espinal L . Se cierra la piel con clips de heridas y se regresa a los animales a sus jaulas. Las ratas que presentan deficiencias neurológicas post-operatorias prolongadas o deficiente acicalamiento son excluidas de los experimentos. Los animales son evaluados para respuesta a estímulos mecánicos nocivos determinando el umbral de retiro de la pata (PWT) , como se describe más adelante, antes de la cirugía (línea base) , luego inmediatamente antes de y en diferentes puntos de tiempo después de ser administrado con un compuesto heterocíclico fusionado de esta invención (30 mg/kg) en la pata trasera izquierda del animal. Además, otros animales también pueden ser evaluados para hiperalgesia térmica o mecánica, como se describe más adelante.
Eval uación de alodinia táctil : Para evaluar la alodinia táctil, las ratas se colocan en compartimientos de plexiglass claros con un piso de malla de alambre y se dejan habituarse durante un periodo de por lo menos 15 minutos. Después de la aclimatación, una serie de monofilamentos de von Frey se presentan a la superficie plantar de la pata izquierda (operada) de cada rata. La serie de monofilamentos de von Frey consiste en seis monofilamentos de diámetro creciente, con la fibra de diámetro más pequeña presentada primero. Se realizan cinco pruebas con cada filamento, cada prueba separada por aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura un tiempo de 4-8 segundos o hasta que se observa comportamiento de retiro nociceptivo. El encogimiento, retiro de la pata o lamido de la pata son considerados respuestas conductuales nociceptivas .
Respuesta a los estímul os térmicos como una eval uación de la hiperalgesia térmica : Se puede utilizar la prueba plantar para evaluar la hiperalgesia térmica. Para esta prueba, las latencias del retiro de la pata trasera a un estímulo térmico nocivo se determina utilizando un aparato de prueba plantar (disponible en el comercio de Ugo Basile de Italia) siguiendo la técnica descrita por Hargreaves et al., Pain 32: 77-88, 1988. El tiempo máximo de exposición se establece a 32 segundos para evitar daño del tejido y cualquier retiro de la pata dirigido desde la fuente de calor se toma como el punto final. Se determinan tres latencias en cada punto de tiempo y se promedian. Solo se prueba la pata afectada (ipsilateral) . Una latencia creciente de retiro de la pata demuestra reversión de la hiperalgesia.
Respuesta a los estímulos mecánicos como una eval uación de la hiperalgesia mecánica : El ensayo de presión de la pata puede utilizarse para evaluar la hiperalgesia mecánica. Para este ensayo, umbrales de retiro de la pata trasera (PWT) a un estímulo mecánico nocivo se determina utilizando un analgesímetro (modelo 7200, disponible en el comercio de Ugo Basile de Italia) como se describe en Stein et al., Pharmacol . Bi ochem. Behav. 31: 451-455, 1988. El peso máximo que puede ser aplicado a la pata trasera se establece a 250 g y el punto final se toma como el retiro completo de la pata. Se determina el PWT una vez para cada rata en cada punto de tiempo y solo se prueba la pata afectada (ipsilateral) .
Actividad de los compuestos de la invención El ensayo de captación de calcio se hizo como se describe en los párrafos [00341] a [00340] [sic] anteriores. Los datos del % de inhibición para los compuestos representativos se dan en la Tabla 4 siguiente. En la Tabla 4, la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: + el compuesto presenta 0-25% de inhibición a 3 µM ++ el compuesto presenta 25-50% de inhibición a 3 µM +++ el compuesto presenta 50-75% de inhibición a 3 µM ++++ el compuesto presenta 75% o mayor de inhibición a 3 µM * el compuesto presenta 0-25% de inhibición a 10 µM ** el compuesto presenta 25-50% de inhibición a 10 µM *** el compuesto presenta 50-75% de inhibición a 10 µM **** el coitpuesto presenta 75% o mayor de inhibición a 10 µM Tabla 4 ID PM PM Influjo de CA (cale. ) (obs.) P2X2/3C % inhibición a 3 µM/10 µM Por lo menos alguno de los nombres químicos de los compuestos de la invención como se dan y establecen en esta solicitud puede haber sido generado en una forma automatizada durante el uso de un programa de software para nombres químicos, disponible en el comercio y no han sido verificados independientemente. Los programas representativos que hacen esta función incluyen la herramienta de nombramiento Lexichem comercializada por Open Eye Software, Inc. y la herramienta Autonom Software comercializada por MDL, Inc.
A partir de la descripción anterior, diferentes modificaciones y cambios en las composiciones y los métodos de esta invención idearán los expertos en la técnica. Todas estas modificaciones que entran dentro del alcance de las reivindicaciones anexas están destinadas para estar incluidas en la presente.
Todas las publicaciones, que incluye más no se limita a las patentes y solicitudes de patentes, mencionadas en esta especificación se incorporan en la presente para referencia como si cada publicación individual fuera indicada específica e individualmente para estar incorporada para referencia en la presente en su totalidad.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES Un compuesto que tenga la fórmula 1 en donde A y B son independientemente seleccionados de CR2'R2', CO y CS; 2' 2' Y es CR R ; 4 W se selecciona de CR y N; 2 Z se selecciona de O y NR ; L es alquileno de C1-C9 ó heteroalquileno de C?-C9; R es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; 2 R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C8; 2 ' cada R se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, arilo y aralquilo; 4 R se selecciona de H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminodihidroxifosforilo, azido, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tio; y R 4' se selecciona de R4 y -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2', O, S, SO, S02, COO ó CONR2' y L' es alquileno (de Ci-Cß) ; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos. Un compuesto que tenga la fórmula 1 ia en donde A y B se seleccionan independientemente de CR2'R2', CO y CS; 4 W se selecciona de CR y N; 2 Z se selecciona de O y NR ; L es un enlace; R es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cd, cicloalquilo de C3-C8; cada R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-Cß, cicloalquilo de C3-C8, arilo y aralquilo; R es un grupo carbocíclico o un grupo heterocíclico; R se selecciona de H, alquilo, acilo, acilamino, alquilamino, alquiltio, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilarilamino, arilalquiloxi, amino, arilo, arilalquilo, sulfóxido, sulfona, sulfanilo, aminosulfonilo, ariisulfonilo, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo, aminodihidroxifosforilo, azido, carbamoilo, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, dialquilamino, halo, heteroariloxi, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxi, nitro y tio; y R4 ' se selecciona de R4 y -Z'-L'-R4, en donde Z' es un enlace, NR2', 0, S, SO, S02, COO ó CONR2' y 1/ es alquileno (de Ci-Cd) ; o una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos, a condición de que el compuesto no sea: 3-cloro-7-ciclohexil-l- (ciclohexilamino) -5,6,7, 8-tetrahidro-2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo; 7-ciclohexil-l- (ciclohexilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3- (1-piperidinil) -2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo; ó 7-ciclohexil-l- (ciclohexilamino) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-3- (4-morfolinil) -2, 7-naftiridin-4-carbonitrilo. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es alquileno de C1-C9 ramificado, alquileno de C1-C9 sustituido, heteroalquileno de C3.-C9 ramificado ó heteroalquileno de C1-C9 sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde L es alquileno de C1-C9 no sustituido ó heteroalquileno de C1-C9 no sustituido. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es 0. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es NR2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde Z es NH. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en donde R4' es H. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula 2 : en donde W, Z, L, R 1, R3 y R4' son como se define en la reivindicación 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, en donde: W se selecciona de CR y N; Z es NH; 3 R se selecciona de un anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo y bicicloheteroarilo; y R4' es H. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde L se selecciona de: -CH2-, -CHMe-, -CMe2-, -(CH2)2-, -CMe2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)CH2-, -(CH2)2SCH2-, - (CH2) 2-S02CH2-, -CH(CH2CH3)CH2OCH2-, -CH2CHF-, -CH2CF2-, -CH2CH(0H)- y -CH2CO- . 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, en donde L se selecciona de -CH2-, -CHMe-, -CMe2-, ~(CH2)2-, -CMe2-CH2- y -(CH2)3-. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 es arilo, heteroarilo, bicicloarilo, bicicloalquilo ó bicicloheteroarilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 es cicloalquilo sustituido o no sustituido. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 se selecciona de quinolina sustituida o no sustituida, isoquinolina, metilendioxifenilo e indol. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R1 es: en donde el subíndice n' se selecciona de 1-5 y cada uno de R es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde el subíndice n es 1, 2 ó 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde el subíndice n' es 1 ó 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en donde cada Rb se selecciona independientemente de: Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, C02Me, CH2-N- morfolino, CH2-N- (4-Me-piperidino) , CONH2, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t-Bu, SMe, CH=CH-C02H, SOMe, S02Me, S02CF3, S02NH2, SO3H, S03Me y piridilo. 20. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R3 es : en donde el subíndice n' se selecciona de 1-5 y cada uno de R es independientemente seleccionado de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, ariloxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro y tio. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, en donde R3 es: 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, en donde el subíndice n' es 1, 2 ó 3. 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20 ó 21, en donde el subíndice n' es 1 ó 2. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10 ó 21, en donde cada R5 se selecciona independientemente de: Me, Et, Pr, iso-Pr, Ph, Cl, F, CN, OH, OMe, OEt, OPh, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, t- Bu, S02Me, S02CF3 y S03Me . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde RJ es: 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, en donde R3 es: 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde W es CH. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde W es N. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: (2, 3-difluoro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2- il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] - amina; (4-fluoro-3-metil-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; y (2-fluoro-4-trifluorometil-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4,3-d]pirimidin-4-il] -amina; o una sal, solvato, profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: (2-metil-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-cloro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; ciclohexilmetil- [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (2-metoxi-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (3-metoxi-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (2-cloro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; [2-(2-cloro-fenil)-etil]-[6-(5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; [2- (4-metoxi-fenil) -etil] - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; benzo [1, 3] -dioxol-5-ilmetil- [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] - (2-trifluorometoxi-bencil) -amina; [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -fenetil-amina; [2- (3-metoxi-fenil) -etil] - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -fenetil-amina; [2- (4-cloro-fenil) -etil]- [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -fenetil-amina; [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] - (2-p-tolil-etil) -amina; [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] - (4-trifluorometil-bencil) -amina; (2-difluorometoxi-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (4-metoxi-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (3-cloro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; (4-metil-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; (3-fluoro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-il] - [2- (3-trifluorometilfenil) -etil] -amina; (3, 4-difluoro-bencil) - [6- (5-metil-piridin-2-il) - 5,6,7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d] pirimidin-4-il] -amina; [1- (4-fluoro-fenil) -etil] - [6- (5-metil-piridin-2-il) -5, 6, 7, 8-tetrahidro-pirido [4, 3-d]pirimidin-4-il] -amina; una sal, solvato o profármaco, estereoisómero, tautómero o variante isotópica aceptados para uso farmacéutico de éstos. Una composición farmacéutica que contiene un portador aceptado para uso farmacéutico y una cantidad eficaz para uso farmacéutico de un compuesto de la reivindicación 1. 32. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, caracterizada porque el portador es un portador parenteral. 33. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, caracterizada porque el portador es un portador oral. 34. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, caracterizada porque el portador es un portador tópico. 35. La composición farmacéutica de la reivindicación 31, caracterizada porque el portador es un portador parenteral. 36. Un método para la prevención, tratamiento o mejoría en un mamífero de una enfermedad o estado, que consiste en administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o estado, de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31. El método de la reivindicación 36, caracterizado porque la enfermedad o estado se selecciona de: dolor, incluido el dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y cefalea, incluida la migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos, los cuales son mediados por o dan como resultado neuroinflamación, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados, manía depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos en la alimentación, trastornos del sueño y trastornos de la cognición; enfermedades y trastornos neurológicos y neurodegenerativos; epilepsia y trastornos de convulsiones; disfunción de próstata, vejiga e intestino, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad de intestino inflamado, enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías aéreas, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado inflamación, artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, enfermedades y trastornos autoinmunes, comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer y trastornos renales. 38. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es enfermedad de Parkinson. 39. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es enfermedad de Alzheimer. 40. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es dolor. 41. El método de la reivindicación 40, caracterizado porque el dolor se asocia con un estado seleccionado del grupo que consiste en: síndrome de dolor post mastectomía, dolor de muñón, dolor del miembro fantasma, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, dolor de dientes, mordedura de víbora venenosa, mordedura de araña, piquete de insecto, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, distrofia simpática refleja, neuralgia trigeminal, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de ardor de boca, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis segmental, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glosofaringea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia intercostal, neuralgia mamaria, neuralgia de la articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea de seno, cefalea por tensión, trabajo de parto, parto, gas intestinal, menstruación, cáncer y trauma. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es dolor neuropático. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es una enfermedad autoinmune. 44. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es una enfermedad o estado inflamatorio. 45. El método de la reivindicación 37, caracterizado porque la enfermedad o estado es una enfermedad o estado neurológico o neurodegenerativo. 46. Un método para tratar a un mamífero que sufre de por lo menos un síntoma seleccionado del grupo que consiste en: síntomas de exposición a capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a exposición al calor, síndomas de quemaduras o irritación debidos a exposición a la luz, síntomas de quemaduras, broncoconstricción o irritación por exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación por exposición al ácido, el cual consiste en administrar al mamífero una cantidad eficaz para tratar la enfermedad o estado de una composición farmacéutica de la reivindicación 31. 47. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, para uso como farmacéutico. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 30, para uso como farmacéutico en el tratamiento o prevención de una enfermedad o estado seleccionado de: dolor, incluido el dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y cefalea, incluida la migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos, los cuales son mediados por o dan como resultado neuroinflamación, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados, manía depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos en la alimentación, trastornos del sueño y trastornos de la cognición; enfermedades y trastornos neurológicos y neurodegenerativos; epilepsia y trastornos de convulsiones; disfunción de próstata, vejiga e intestino, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad de intestino inflamado, enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías aéreas, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado inflamación, artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, diferentes enfermedades y trastornos autoinmunes, comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer y trastornos renales. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o estado seleccionado de: dolor, incluido el dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y cefalea, incluida la migraña, cefalea en racimos y cefalea por tensión, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos, los cuales son mediados por o dan como resultado neuroinflamación, encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados, manía depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos en la alimentación, trastornos del sueño y trastornos de la cognición; enfermedades y trastornos neurológicos y neurodegenerativos; epilepsia y trastornos de convulsiones; disfunción de próstata, vejiga e intestino, incontinencia urinaria, hesitación urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad de intestino inflamado, enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías aéreas, rinitis alérgica, asma y enfermedad reactiva de las vías aéreas y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; enfermedades y trastornos que son mediados por o dan como resultado inflamación, artritis, artritis reumatoide y osteoartritis, infarto de miocardio, diferentes enfermedades y trastornos autoinmunes, comezón/prurito, psoriasis; obesidad; trastornos de lípidos; cáncer y trastornos renales. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen los compuestos heterocíclicos fusionados que tienen la fórmula ( I ) : 1 donde A, B, L, N, R 1 , R 3 , R 4' , Y y Z son como se define en la presente . Los compuestos y composiciones farmacéuticas de éstos son útiles para la prevención y tratamiento de diversos estados en mamíferos, incluidos los humanos, que consisten, como un ejemplo no limitativo, en dolor, inflamación, trastornos cognitivos, ansiedad, depresión y otros.
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