JP2005162673A

JP2005162673A - 二環性ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2005162673A
Application number: JP2003404250A
Authority: JP
Inventors: Seishi Aratake; 誠士荒武; Kimihisa Ueno; 公久上野; Ichiro Miki; 一郎三木; Yoshio Iwase; 美穂岩瀬; Kozue Muramatsu; こずえ村松; Hiroshi Yano; 浩史矢野
Original assignee: Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd
Current assignee: KH Neochem Co Ltd
Priority date: 2003-12-03
Filing date: 2003-12-03
Publication date: 2005-06-23

Abstract

【課題】抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）ならびに／またはTARC及び／もしくはMDCの機能調節作用を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患等のT細胞の関与する各種疾患の治療及び／または予防等に有用な二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を提供すること。
【解決手段】式（I）
【化３６】

［式中、m及びnは同一または異なって、1〜3の整数であり、かつm + nが4以下である整数を表し、
R¹は-NR⁴R⁵（式中、R⁴及びR⁵は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）を表し、
R²は式（II）
【化３７】

で表される基等を表し、
Aは-SO₂-等を表し、
R³は置換もしくは非置換のアリール等を表す］で表す二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）ならびに／またはthymus and activation-regulated chemokine［TARC；CC chemokine ligand 17（CCL17）］及び／もしくはmacrophage-derived chemokine［MDC；CC chemokine ligand 22（CCL22）］の機能調節作用を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患等のT細胞の関与する各種疾患の治療及び／または予防等に有用な二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩に関する。

ピリミジン骨格をその構造中に含む化合物が、抗炎症薬（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）、心臓機能障害治療薬（特許文献４参照）、神経変性または神経疾患治療薬（特許文献５、特許文献６参照）、中枢系疾患治療薬（特許文献７参照）、サイトカイン阻害剤（特許文献８、特許文献９参照）、prostaglandin endoperoxide synthase-2（PGHS-2）、cyclooxygenase-2（COX-2）、cytokine specific binding protein（CSBP）、RKまたはp38キナーゼ阻害剤（特許文献１０参照）、抗炎症剤またはサイトカインp38/mitogen-activated protein kinase（MAPキナーゼ）介在疾患の治療剤（特許文献１１参照）、サイトカイン介在疾患の治療薬（特許文献１２、特許文献１３参照）、アレルギー治療薬（特許文献１４参照）、自己免疫疾患治療薬（特許文献１５参照）、免疫抑制剤（特許文献１６参照）、プロテインキナーゼ阻害剤（特許文献１７参照）、p38キナーゼ阻害剤（特許文献１８参照）、factor Xa阻害剤（特許文献１９、特許文献２０参照）、殺菌剤（特許文献２１参照）、グリコーゲン合成酵素阻害剤（特許文献２２、特許文献２３参照）、ロイコトリエン拮抗剤（特許文献２４参照）、very late activation antigen（VLA）介在疾患治療薬（特許文献２５、特許文献２６参照）、ファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤（特許文献２７参照）、神経性NOシンターゼ阻害剤（特許文献２８参照）、抗腫瘍剤（特許文献２９参照）、オーロラ2キナーゼ阻害剤（特許文献３０参照）、チロシンキナーゼ阻害剤（特許文献３１参照）、SRCキナーゼ阻害剤（特許文献３２、特許文献３３参照）、抗ウィルス薬（特許文献３４参照）、C-C chemokine receptor 4（CCR4）機能モジュレーター（特許文献３５参照）としてそれぞれ知られている。

一方、TARCはT細胞遊走因子として［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、271巻、21514頁（1996年）］、またMDCは単球遊走因子として発見された［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Journal of Experimental Medicine）、185巻、1595頁（1997年）］。特にTARCについては、T Helper 2（Th2）サイトカインで刺激された単球から産生されることから、アレルギー疾患での関与が想定されており［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、271巻、21514頁（1996年）］、その後の解析により、TARC及びMDCはいずれもCCR4のリガンドであることが報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、272巻、15036頁（1997年）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、273巻、1764頁（1998年）］。

また、CCR4はT細胞及び胸腺細胞に発現しているレセプターとしてクローニングされ［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）、218巻、337頁（1996）］、その後の研究により、CCR4は主としてTh2タイプと呼ばれるT細胞に発現していることが報告されている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Journal of Experimental Medicine）、187巻、875頁（1998年）、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Journal of Immunology）、161巻、5027頁（1998年）］。

なお、四級アンモニウム塩構造をその分子中に有するCCR1拮抗薬の例が知られている（非特許文献１、非特許文献２参照）。
国際公開第00/43369号パンフレット国際公開第97/09325号パンフレット国際公開第98/38171号パンフレット国際公開第01/27107号パンフレット国際公開第99/19305号パンフレット欧州特許出願公開第0459819号明細書欧州特許出願公開第0372934号明細書特表平07-503017号公報特開2002-097189号公報特表平10-512555号公報特表2001-500122号公報米国特許第6268370号明細書特表2000-506532号公報国際公開第02/20012号パンフレット国際公開第02/14314号パンフレット特表2001-525406号公報国際公開第02/22602号パンフレット特表2002-508754号公報米国特許第5916891号明細書国際公開第01/32628号パンフレット特開平07-033611号公報国際公開第99/65897号パンフレット国際公開第02/20495号パンフレット特表平05-508845号公報国際公開第02/08201号パンフレット国際公開第02/08203号パンフレット米国特許第5872136号明細書特表平08-504798号公報国際公開第02/20500号パンフレット国際公開第01/21597号パンフレット国際公開第01/17995号パンフレット国際公開第01/00207号パンフレット国際公開第01/00214号パンフレット国際公開第99/41253号パンフレット国際公開第02/30358号パンフレット「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」、1999年、第42巻、p．4680-4694 「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）」、2001年、第44巻、p．1429-1435

本発明の目的は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、TARC及び／またはMDCの機能調節作用（例えば、TARC及び／またはMDCのT細胞への結合阻害作用等）等を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のT細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、じんま疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚そう痒症、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、成人T細胞白血病（ATL）等の白血病、好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、間質性膀胱炎、子宮内膜症、チャーグ‐シュトラウス症候群、敗血症、疼痛、神経痛、インスリン依存性糖尿病（IDDM）、菌状息肉腫（Mycosis fungoides）、接触性皮膚炎、皮膚T細胞リンパ腫等］等の治療及び／または予防、癌の転移抑制等に有用な二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（２８）に関する。
（１）式（I）

｛式中、m及びnは同一または異なって、1〜3の整数であり、かつm + nが4以下である整数を表し、
R¹は-NR⁴R⁵（式中、R⁴及びR⁵は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはR⁴とR⁵が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成するが、ただしR⁴とR⁵は同時に水素原子とはならず、R⁴またはR⁵の一方が水素原子であるとき、R⁴またはR⁵の他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない）を表し、
R²は式（II）

［式中、
rは0〜4の整数を表し、
sは0から置換可能な数を表し、
Gは窒素原子、CH、C(OH)、C(CO₂H)またはC(CN)を表し、
Gが窒素原子であるとき、qは1または2を表し、
GがCH、C(OH)、C(CO₂H)またはC(CN)であるとき、qは0〜2の整数を表し、
Eは単結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-CH₂CH(OH)-、-C(=O)O-または-C(=O)NR⁷-（式中、R⁷は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）を表し、それぞれの定義における左側でGと結合し、
X^Aはハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、または同一の炭素原子上の2つのX^Aが一緒になってオキソを表し、sが2以上であるときそれぞれのX^Aは同一でも異なっていてもよく、
X^aは水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、rが1以上であるときそれぞれのX^aは同一でも異なっていてもよく、
R⁶は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは-NR⁸R⁹（式中、R⁸及びR⁹は同一または異なって、水素原子、イミノ低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアミジノを表す）を表す］または式（III）

［式中、s、r、X^A及びX^aはそれぞれ前記と同義であり、
R¹⁰は置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR^8AR^9A（式中、R^8A及びR^9Aは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）を表し、
Qは-O-、-S-、-CH₂-または-NR⁷-（式中、R⁷は前記と同義である）を表す］で表される基を表し、
Aは単結合、-SO₂-、-OC(=O)-、-OC(=S)-、-SC(=O)-、-SC(=S)-、-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはR³及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）を表し、それぞれの定義における左側でR³と結合し、
（a）Aが単結合であるとき、
R³は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表し、
（b）Aが-SO₂-、-OC(=O)-、-OC(=S)-、-SC(=O)-、-SC(=S)-、-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）であるとき、
R³は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは-NR^8A1R^9A1（式中、R^8A1及びR^9A1はそれぞれ前記R^8A及びR^9Aと同義である）を表すか、Aが-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）であるとき、R^7A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝で表される二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（２）nが2であり、mが1である前記（１）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（３）R⁴が水素原子であり、R⁵が置換もしくは非置換のアラルキルである前記（１）または（２）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（４）R²が式（II）

（式中、q、r、s、X^A、X^a、G、E及びR⁶はそれぞれ前記と同義である）で表される基である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（５）sが0である前記（４）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（６）qが2である前記（４）または（５）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（７）X^aが水素原子である前記（４）〜（６）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（８）R⁶が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR⁸R⁹（式中、R⁸及びR⁹はそれぞれ前記と同義である）である前記（４）〜（７）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（９）R⁶が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（４）〜（７）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）R²が

（式中、q¹及びq²は同一または異なって、0または1を表し、r¹は0〜3の整数を表す）で表される基である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）R³が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）Aが-SO₂-または-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）である前記（１）〜（１１）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）R³が置換もしくは非置換のアリールであり、Aが-SO₂-である前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）R³が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Aが-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）である前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）四級アンモニウム塩がR⁶またはR¹⁰で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-Hal（式中、Zは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Halはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ¹-Hal（式中、Z¹は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Halは前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１８）四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にCH₃-Hal（式中、Halは前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（１９）四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-I（式中、Zは前記と同義であり、Iはヨウ素原子を表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（２０）四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にCH₃-I（ヨウ化メチル）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１）〜（９）及び（１１）〜（１４）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（２１）四級アンモニウム塩が

（式中、q¹、q²及びr¹はそれぞれ前記と同義である）で表される基の右側の窒素原子にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１０）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（２２）四級アンモニウム塩が

（式中、q¹、q²及びr¹はそれぞれ前記と同義である）で表される基の右側の窒素原子にCH₃-I（ヨウ化メチル）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である前記（１０）記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
（２３）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２４）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２５）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するthymus and activation-regulated chemokine［TARC；CC chemokine ligand 17（CCL17）］及び／またはmacrophage-derived chemokine［MDC；CC chemokine ligand 22（CCL22）］の機能調節剤。
（２６）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するTARC（CCL17）及び／またはMDC（CCL22）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（２７）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するT細胞の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
（２８）前記（１）〜（２２）のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療及び／または予防剤。

本発明により、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、TARC及び／またはMDCの機能調節作用（例えば、TARC及び／またはMDCのT細胞への結合阻害作用等）を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のT細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、花粉症、結膜炎、じんま疹、乾癬、アトピー性皮膚炎、皮膚そう痒症、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、成人T細胞白血病（ATL）等の白血病、好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、間質性膀胱炎、子宮内膜症、チャーグ‐シュトラウス症候群、敗血症、疼痛、神経痛、インスリン依存性糖尿病（IDDM）、菌状息肉腫（Mycosis fungoides）、接触性皮膚炎、皮膚T細胞リンパ腫等］等の治療及び／または予防、癌の転移抑制等に有用な二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩が提供される。

以下、式（I）で表される化合物を化合物（I）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（I）〜（III）の各基の定義において、
（i）低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数1〜10のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
（ii）シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。

（iii）低級アルケニルとしては、例えば直鎖状、分岐状または環状の炭素数2〜8のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、2,6-オクタジエニル等が挙げられる。
（iv）低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分岐状の炭素数2〜8のアルキニル、具体的にはエチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等が挙げられる。

（v）アリール及びアリールカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14の単環性、二環性または三環性のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等が挙げられる。
（vi）アラルキル、芳香族複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（i）から水素原子を1つ除いたものと同義であり、イミノ低級アルキルのアルキリジン部分は、前記低級アルキル（i）から同一炭素原子上の水素原子を2つ除いたものと同義である。
（vii）アラルキルのアリール部分としては、前記アリール（v）の定義に加え、例えばシクロアルキルと縮合した二環性縮合環基が挙げられ、具体的にはインダニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプチル等があげられる。

（viii）芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、2-オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。
（ix）脂環式複素環基及び脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基、3〜8員の環が結合したスピロ構造を有し、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む脂環式複素環基等が挙げられ、具体的にはピロリジニル、2-オキソピロリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、ピロリニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、アゾチジニル、ピペリジル、ピペリジノ、4-オキソピペリジノ、2-オキソピペラジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル等があげられる。

（x）隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂環式複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性脂環式複素環基（該単環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性脂環式複素環基（該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはテトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル等が挙げられる。
（xi）R³、R^7A及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む5員または6員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、具体的にはピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル等が挙げられる。
（xii）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を表す。

（xiii）置換低級アルキル及び置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基（a）としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、ハロゲン等が挙げられる］、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基（a）と同義である］、アリールオキシ、置換アリールオキシ｛該置換アリールオキシにおける置換基（b）としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、シクロアルキル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基（a）と同義である］、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基（a）と同義である］、アリールオキシ、アラルキルオキシ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ［該置換モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分における置換基（c）としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルの置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基（a）と同義である］、アリール、置換アリール［該置換アリールの置換基は、前記置換低級アルカノイルにおける置換基（a）と同義である］、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる｝、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ［該置換アラルキルオキシにおける置換基は、前記置換アリールオキシにおける置換基（b）と同義である］、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ［該置換モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分における置換基は、前記モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分における置換基（c）と同義である］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、アミノ、チオ、オキソ、ホルミル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル等が挙げられる。

ここで示したアリール、アリールオキシ及びアラルキルオキシのアリール部分、シクロアルキル、ハロゲン、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびに低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記アリール（v）、シクロアルキル（ii）、ハロゲン（xii）、芳香族複素環基（viii）、脂環式複素環基（ix）及び低級アルキル（i）と同義であり、アラルキルオキシのアルキレン部分は、前記低級アルキル（i）から水素原子を一つ除いたものと同義である。モノもしくはジ低級アルキルアミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニル及びモノもしくはジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（i）と同義であり、ジ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノカルボニル及びジ低級アルキルアミノカルボニルオキシの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。

（xiv）置換アリール、置換アリールカルボニル、置換アラルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換芳香族複素環基、置換ピラゾール-3-イル、置換1,2,4-トリアゾール-3-イル、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキル、R³及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換脂環式複素環基における置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（xiii）の定義で挙げた基に加え、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、アリール、置換アリール、アラルキル、置換アラルキル、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂環式複素環基、置換脂環式複素環基、芳香族複素環アルキル、置換芳香族複素環アルキル、脂環式複素環アルキル及び置換脂環式複素環アルキル等が挙げられる。

ここで示した低級アルキル、低級アルケニル、アリール、芳香族複素環基及び芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分、脂環式複素環基及び脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分、アラルキル、芳香族複素環アルキル及び脂環式複素環アルキルのアルキレン部分ならびにアラルキルのアリール部分は、それぞれ前記低級アルキル（i）、低級アルケニル（iii）、アリール（v）、芳香族複素環基（viii）、脂環式複素環基（ix）、アラルキルのアルキレン部分（vi) ならびにアラルキルのアリール部分（vii）と同義である。また、置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換芳香族複素環アルキル及び置換脂環式複素環アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（i）と同義である］、低級アルコキシ［該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（i）と同義である］、ハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（xii）と同義である］等が挙げられ、置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1〜3の、ハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（xii）と同義である］、ヒドロキシ、低級アルコキシ［該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（i）と同義である］、シアノ等が挙げられる。
（xv）置換アミジノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数1または2の、低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（i）と同義である］、シアノ等が挙げられる。
（xvi）置換可能な数とは、化合物の構造上置換可能である数のことを示すが、0〜3の整数が好ましい。

（xvii）化合物（I）の四級アンモニウム塩は、これらの構造中の窒素原子のうち例えば1〜3個の窒素原子に、例えばZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩であればいずれでもよいが、具体的には化合物（I）におけるR⁶またはR¹⁰で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［-N⁺Hal⁻Z-（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）］等が挙げられる。
中でも、
（1）-NR⁸R⁹または-NR^8AR^9A中のR⁸及びR⁹またはR^8A及びR^9Aが結合している窒素原子、
（2）R²が式（II）で表される基であり、R⁶が置換もしくは非置換の脂環式複素環基［該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ix）の定義中、少なくとも1個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である］または置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル［該脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基（ix）の定義中、少なくとも1個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である］である場合の、該置換もしくは非置換の脂環式複素環基または該置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル中の窒素原子、または
（3）R²が式（III）で表される基であり、R¹⁰が置換もしくは非置換の脂環式複素環基［該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ix）の定義中、少なくとも1個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である］である場合の該脂環式複素環基中の窒素原子
にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［-N⁺Hal⁻Z-（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）］等が好ましい。

化合物（I）の四級アンモニウム塩の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。

次に化合物（I）の四級アンモニウム塩の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。

化合物（I）の四級アンモニウム塩は、通常、対応する化合物（I）を合成し、それを四級アンモニウム塩化することにより得ることができる。
化合物（I）は、例えば以下に示す製造法１〜１３によって得ることができる。
製造法１：
化合物（I）のうち、AがA^a［式中、A^aは前記Aの定義のうち、-SO₂-、-OC(=O)-、-OC(=S)-、-SC(=O)-、-SC(=S)-、-NHC(=O)-または-NHC(=S)-を表す］である化合物（IA）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

［式中、R²、R⁴、R⁵、A^a、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R^3aは前記R³の定義から、水素原子を除いたものと同義であり、Wは-SO₂Cl、-OC(=O)Cl、-OCO₂CO₂R^3a（式中、R^3aは前記と同義である）、-OC(=S)Cl、-SC(=O)Cl、-SC(=S)Cl、-NCOまたは-NCSを表す］
〔工程１〕
市販品としてまたは公知の方法［例えばシンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）、第22巻、1249頁（1992年）；シンセティック・コミュニケーションズ（Synthetic Communications）、第26巻、1657頁（1996年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得られる化合物（IV）を、反応に不活性な溶媒中、2当量から過剰量、好ましくは3〜4当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは2〜6当量の尿素と反応させることにより、化合物（V）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、N,N-ジメチルアセトアミド（DMA）、N-メチルピロリドン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。

塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜100℃の間の温度で、通常1〜60時間行われる。
〔工程２〕
工程1で得られる化合物（V）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰量の塩素化剤と反応させることにより、化合物（VI）を得ることができる。

塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば1,2-ジクロロエタン、THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。

反応は0℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜110℃の間の温度で、通常1〜24時間行われる。
〔工程３〕
工程２で得られる化合物（VI）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1〜6当量、好ましくは2〜4当量のクロロ蟻酸 1-クロロエチルと反応させることにより、化合物（VII）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも1,2-ジクロロエタンが用いられる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。
反応は室温から120℃の間の温度、好ましくは50〜100℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
〔工程４〕
工程３で得られる化合物（VII）を、アルコールで処理することにより、化合物（VIII）を得ることができる。

アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール等が用いられ、通常、これらは溶媒を兼ねて用いられる。
反応は室温から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50℃から溶媒の沸点の間の温度で、通常10分間から10時間行われる。
〔工程５〕
工程４で得られる化合物（VIII）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量、好ましくは1〜4当量の塩基の存在下、1〜5当量、好ましくは1〜2当量のR^3a-W［式中、R^3a及びWはそれぞれ前記と同義である：化合物（IX）］と反応させることにより、化合物（X）を得ることができる。

化合物（IX）は、市販品としてまたは公知の方法［例えばコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得られる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン（DBU）、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、THF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは室温から50℃の間の温度で、通常1時間から1週間行われる。
〔工程６〕
工程５で得られる化合物（X）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量のR⁴R⁵NH［式中、R⁴及びR⁵はそれぞれ前記と同義である：化合物（XI）］と反応させることにより、化合物（XII）を得ることができる。

化合物（XI）は、市販品としてまたは公知の方法［例えばコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHF、ジクロロメタン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の無機塩基、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは室温から50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
〔工程７〕
工程６で得られる化合物（XII）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の化合物（XIII）と反応させることにより、化合物（IA）を得ることができる。

化合物（XIII）は、市販品としてまたは公知の方法［例えばコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得られる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジオキサン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。

反応は室温から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは50〜100℃の間の温度で、通常1時間から1週間行われる。
製造法２：
化合物（I）のうち、Aが単結合であり、かつR³がR^3b（式中、R^3bは前記R³の定義のうち、それぞれ結合部位に-CH₂-を有する、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）である化合物（IB）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。

（式中、R²、R^3b、R⁴、R⁵、m及びnはそれぞれ前記と同義であり、R^3b-iは前記R^3bから末端の-CH₂-を除いたものと同義である）
〔工程８〕
製造法１の工程４で得られる化合物（VIII）に、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の還元剤の存在下、1〜3当量の化合物（XIV）を反応させることにより、化合物（XV）を得ることができる。

還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、固相に担持された水素化ホウ素等を用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも1,2-ジクロロエタンが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは室温から50℃の間の温度で、通常10分間から72時間行われる。
〔工程９〕
製造法１の工程６に示した方法と同様にして、工程８で得られる化合物（XV）を、化合物（XI）と反応させることにより、化合物（XVI）を得ることができる。好ましい反応条件及び化合物（XI）の入手方法は、製造法１の工程６に示したものと同様である。
〔工程１０〕
製造法１の工程７に示した方法と同様にして、工程９で得られる化合物（XVI）を、化合物（XIII）と反応させることにより、化合物（IB）を得ることができる。好ましい反応条件及び化合物（XIII）の入手方法は、製造法１の工程７に示したものと同様である。
製造法３：
化合物（I）のうち、Aが単結合であり、かつR³が水素原子である化合物（IC）は、例えば化合物（IA）のうち、R^3aがtert-ブチルであり、かつA^aが-OC(=O)-である化合物（IA-a）より、以下に示す製造法によって得ることができる。

（式中、R²、R⁴、R⁵、m及びnはそれぞれ前記と同義である）
〔工程１１〕
製造法1で得られる化合物（IA-a）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、過剰量の酸で処理することにより、化合物（IC）を得ることができる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、メタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、蟻酸、酢酸等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常10分間から24時間行われる。
製造法４：
製造法１で得られる化合物（IA）は、製造法３で得られる化合物（IC）から以下に示す製造法によっても得ることができる。

（式中、R²、R³、R^3a、R⁴、R⁵、A^a、W、m及びnはそれぞれ前記と同義である）
〔工程１２〕
製造法１の工程５に示した方法と同様にして、製造法３の工程１１で得られる化合物（IC）を、化合物（IX）と反応させることにより、化合物（IA）を得ることができる。好ましい反応条件及び化合物（IX）の入手方法は、製造法１の工程５に示したものと同様である。
製造法５：
化合物（I）のうち、Aが単結合であり、かつR³がR^3a（式中、R^3aは前記と同義である）である化合物（ID）は、製造法３の工程１１で得られる化合物（IC）から、以下に示す製造法によって得ることができる。

（式中、R²、R^3a、R⁴、R⁵、m、n及びHalはそれぞれ前記と同義である）
〔工程１３〕
製造法３の工程１１で得られる化合物（IC）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から過剰量、好ましくは1〜5当量の塩基の存在下、1当量から過剰量、好ましくは1〜5当量の化合物（XVII）と反応させることにより、化合物（ID）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトン、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHF、DMFまたはDMSOが好ましい。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等の有機塩基、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でも炭酸カリウムが好ましい。

反応温度と所要時間は化合物（XVII）の反応性等に応じて異なるが、反応は通常0℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から120℃の間の温度で、10分間から100時間行われる。
また、R^3aがR^3aの定義中、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基である場合には、触媒量の金属錯体を共存させ反応を促進させることもできる。

金属錯体としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル（BINAP）等の配位子存在下に、例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム（0）［Pd₂(dba)₃］、酢酸パラジウム（II）［Pd(OAc)₂］等のパラジウム錯体を用いることができる。
この場合、用いられる溶媒及び塩基は上記と同様であるが、溶媒としては、中でもトルエン、キシレンまたはDMFが好ましく、塩基としては、中でもカリウムtert-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシドまたはリン酸カリウムが好ましい。

反応は室温から150℃の間の温度、好ましくは50〜120℃の間の温度で、通常1〜100時間行われる。
製造法６：
化合物（I）のうち、R¹、R²またはR³中に置換基としてカルボキシを有する化合物（IF）（該カルボキシの置換位置及び置換数は特に制限されないが、R¹、R²またはR³における各基の定義に従う）は、製造法1に示した方法に加え、製造法１、製造法２、製造法３または製造法４に記載の方法に準じて得られる化合物（I）のうち、R¹、R²またはR³中のそれぞれ対応する部位に置換基として低級アルコキシカルボニル［該低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は前記低級アルキル（i）と同義であり、該低級アルコキシカルボニルの置換位置及び置換数は対応するカルボキシと同じであり、置換数が2以上の場合には低級アルコキシカルボニルの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい］を有する化合物（IE）から、以下に示す方法により得ることができる。
〔工程１４〕
製造法１、製造法２または製造法４で得られる化合物（IE）を、プロトン性溶媒中、化合物（IE）に対してR¹、R²またはR³中の低級アルコキシカルボニルの置換数に対して1当量から過剰量の塩基で処理することにより、化合物（IF）を得ることができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストA-21（ローヌアンドハース社製）、AG1-X8（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン等を用いることができ、中でも水酸化ナトリウムまたはAG 1-X8が好ましい。

プロトン性溶媒の種類は特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、2-プロパノール、n-ブタノール、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常10分間から72時間行われる。

また、化合物（IE）のうち、特に対応する低級アルコキシカルボニルがtert-ブトキシカルボニルである場合には、上記の条件に代え、製造法３の工程１１に示した方法と同様にして、化合物（IF）を得ることができる。なお、化合物（IE）における対応する低級アルコキシカルボニルが2個以上であり、かつ異なる場合には、適宜製造法３の工程１１及び製造法６の工程１４で示した方法を組み合わせて反応を実施することも可能である。
製造法７：
工程７または工程１０で使用するR²-H［化合物（XIII）］のうち、

［式中、q、r、s、X^A、X^a、G及びEはそれぞれ前記と同義であり、R^6aは前記R⁶の定義のうち、式（XIII-a）で表される化合物のR^6aを除いた部分との結合部位が窒素原子である置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR⁸R⁹（式中、R⁸及びR⁹はそれぞれ前記と同義である）を表す］で表される化合物（XIII-a）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

〔式中、q、r、s、X^A、X^a、G、E及びR^6aはそれぞれ前記と同義であり、Vは低級アルキルスルホニルオキシ［該低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（i）と同義である］、置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシ｛該アリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリール（v）と同義であり、置換アリールスルホニルオキシの置換基としては、同一または異なって例えば置換数1〜3のハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（xii）と同義である］、低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（i）と同義である］等が挙げられる｝またはハロゲン［該ハロゲンは前記ハロゲン（xii）と同義である］を表す〕
〔工程１５〕
化合物（XVIII）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量のスルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（XIX）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8 OH^-（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。

スルホン酸ハロゲン化物としては、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホニルクロリド等を用いることができ、スルホン酸無水物としては、例えば無水メタンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸等を用いることができ、これらの中でもメタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間で行われる。

化合物（XVIII）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。
〔工程１６〕
工程１５で得られる化合物（XIX）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1〜10当量、好ましくは2〜5当量の化合物（XX）と反応させることにより、化合物（XXI）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHF、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムtert-ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストA-21（ロームアンドハース社製）、AG 1-X8 OH^-（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもポリビニルピリジンが好ましい。

反応は室温から200℃の間の温度、好ましくは50〜100℃の間の温度で、通常1〜100時間行われる。
〔工程１７〕
工程１６で得られる化合物（XXI）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、化合物（XIII-a）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
製造法８：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

（式中、q、s、X^A及びR^6aはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（XIII-b）は、製造法７に記載の方法または公知の方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of Organic Chemistry）、55巻、8号、2552頁（1990年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、q、s、X^A及びR^6aはそれぞれ前記と同義である）
〔工程１８〕
市販品としてまたは公知の方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクションズ I（Journal of Chemical Society Perkin Transactions I）、641頁（1990年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得られる化合物（XXII）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の還元剤の存在下及び1〜10当量のルイス酸の存在下または非存在下、1〜10当量の化合物（XX）と反応させることにより、化合物（XXIII）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMSO、N-メチルピロリドン、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロエタンが好ましい。

還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等、またはそれらが固相に担持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
ルイス酸としては、例えばチタンテトライソプロポキシド、チタンテトラクロリド、ボロントリフルオリド等を用いることができ、中でもチタンテトライソプロポキシドが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
〔工程１９〕
工程１８で得られる化合物（XXIII）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、化合物（XIII-b）を得ることができる。

酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で行われ、通常1〜48時間で終了する。
製造法９：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

（式中、q、s、X^A及びX^aはそれぞれ前記と同義であり、R^6bは前記R⁶の定義のうち、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表し、raは1〜4の整数を表す）で表される化合物（XIII-c）及び

（式中、q、s及びX^Aはそれぞれ前記と同義であり、R^6cは前記R⁶の定義のうち、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）で表される化合物（XIII-d）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、q、s、ra、X^A、X^a、R^6b及びR^6cはそれぞれ前記と同義であり、R^6dは前記R^6cの定義におけるそれぞれのアルキレン部分から結合部の炭素原子上の水素原子を一つ除いたものと同義である）
〔工程２０〕
化合物（XXIV）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の還元剤の存在下、1〜5当量の化合物（XXV）または化合物（XXVI）と反応させることにより、それぞれ化合物（XXVII-c）または化合物（XXVII-d）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロエタンが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等、またはそれらが固相に坦持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。

反応は0〜100℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
化合物（XXIV）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。
〔工程２１〕
工程２０で得られる化合物（XXVII-c）または化合物（XXVII-d）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、それぞれ化合物（XIII-c）または化合物（XIII-d）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性のものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、THF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。

酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
製造法１０：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

（式中、q、r、s、X^A、X^a及びR⁶はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（XIII-e）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、q、r、s、X^A、X^a及びR⁶はそれぞれ前記と同義である）
〔工程２２〕
化合物（XXIV）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の縮合剤の存在下、1〜5当量の化合物（XXVIII）と反応させることにより、化合物（XXIX）を得ることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたN-ベンジル-N’-シクロへキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることができ、中でもN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドもしくはその塩酸塩またはポリスチレンに担持されたN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドが好ましい。

この反応は、適宜1〜5当量の添加剤の共存下に行われ、添加剤としては、例えばN-ヒドロキシコハク酸イミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも1-ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルム、THFまたはそれらの混合溶媒が好ましい。

反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは室温から80℃の間の温度で、通常1〜120時間行われる。
化合物（XXVIII）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。
〔工程２３〕
工程２２で得られる化合物（XXIX）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、化合物（XIII-e）を得ることができる。

酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1〜48時間行われる。
製造法１１：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

（式中、q、ra、s、X^A、X^a、R⁶及びR⁷はそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（XIII-f）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、q、ra、s、X^A、X^a、R⁶及びR⁷はそれぞれ前記と同義である）
〔工程２４〕
化合物（XXX）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の縮合剤の存在下、1〜5当量の化合物（XXXI）と反応させることにより、化合物（XXXII）を得ることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、N-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたN-ベンジル-N’-シクロへキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることができ、中でもN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドもしくはその塩酸塩またはポリスチレンに担持されたN-エチル-N’-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドが好ましい。

この反応は適宜1〜5当量の添加剤の共存下で行われ、添加剤としては、例えばN-ヒドロキシコハク酸イミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、3-ヒドロキシ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-1,2,3-ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも1-ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルム、THFまたはそれらの混合溶媒が好ましい。

反応は0℃〜150℃の間の温度、好ましくは室温から80℃の間の温度で、通常1〜120時間行われる。
化合物（XXX）及び化合物（XXXI）は、それぞれ市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。
〔工程２５〕
工程２４で得られる化合物（XXXII）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、それぞれ化合物（XIII-f）を得ることができる。

酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は0〜150℃の間の温度、好ましくは0〜50℃の間の温度で、通常1時間から48時間行われる。
製造法１２：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

［式中、r、s、Q、X^A及びX^aはそれぞれ前記と同義であり、R^10aは前記R¹⁰のうち、XIII-gで表される基のR^10aを除いた部分との結合部位が窒素原子である置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR^8AR^9A（式中、R^8A及びR^9Aはそれぞれ前記と同義である）を表す］で表される化合物（XIII-g）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］もしくはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、r、s、V、Q、X^A、X^a及びR^10aはそれぞれ前記と同義である）
〔工程２６〕
製造法７の工程１６に示した方法と同様にして、化合物（XXXIII）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜3当量の塩基の存在下または非存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の化合物（XXXIV）と反応させることにより、化合物（XXXV）を得ることができる。

化合物（XXXIII）は公知の方法［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）、33巻、1406頁（1990年）；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］またはそれに準じた方法によって得ることができる。あるいは上記文献に記載の方法またはそれらに準じた方法によって得られる下記の化合物（XXXVI）

（式中、r、s、X^A及びX^aはそれぞれ前記と同義である）
から、製造法７の工程１５に示した方法と同様にして、化合物（XXXIII）へと導くこともできる。
〔工程２７〕
化合物（XIII-g）は公知の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、579〜580頁、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］またはそれに準じた方法によって、工程２６で得られる化合物（XXXV）から得ることができる。
製造法１３：
工程７または工程１０で使用する化合物（XIII）のうち、

（式中、q、s、X^A、X^a及びR^6aはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物（XIII-h）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］またはそれに準じた方法によって得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。

（式中、q、s、X^A、X^a、R^6a、V及びHalはそれぞれ前記と同義である）
〔工程２８〕
市販品としてまたは公知の方法［ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクションズ I（Journal of Chemical Society Perkin Transactions I）、641頁（1990年）等に記載の方法］またはそれに準じた方法によって得られる化合物（XXII）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の亜鉛の存在下、1〜10当量の化合物（XXXVII）と反応させることにより、化合物（XXXVIII）を得ることができる。

反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばDMF、DMA、N-メチルピロリドン、THF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。
反応は0℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温から溶媒の沸点の間の温度で、通常1〜120時間で行われる。

化合物（XXXVII）は、市販品としてまたは公知の方法［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）；プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法］またはそれに準じた方法によって得ることができる。
〔工程２９〕
工程２８で得られる化合物（XXXVIII）を、反応に不活性な溶媒中、1〜10当量の還元剤で処理することにより、化合物（XXXIX）を得ることができる。

還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、ジボランまたはその各種錯体等を用いることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、2-メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもTHFが好ましい。

反応は−80℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0℃から室温の間の温度で、通常10分間から10時間行われる。
なお、上記反応条件以外にも、例えばコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）等に記載の方法またはそれに準じた方法によって、同様の変換を行うことができる。
〔工程３０〕
製造法７の工程１５に示した方法と同様にして、工程２９で得られる化合物（XXXIX）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは１〜3当量の塩基の存在下または非存在下、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量のスルホン酸ハロゲン化物またはスルホン酸無水物と反応させることにより、化合物（XXXX）を得ることができる。
〔工程３１〕
製造法７の工程１６に示した方法と同様にして、工程３０で得られる化合物（XXXX）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは１〜10当量の塩基の存在下または非存在下、1〜10当量、好ましくは2〜5当量の化合物（XX）と反応させることにより、化合物（XXXXI）を得ることができる。
〔工程３２〕
製造法７の工程１７に示した方法と同様にして、工程３１で得られる化合物（XXXXI）を、反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜10当量の酸で処理することにより、化合物（XIII-h）を得ることができる。
製造法１４：
化合物（I）の四級アンモニウム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。

製造法１〜６で得られる化合物（I）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、1当量から大過剰量、好ましくは1〜20当量のZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、目的とする四級アンモニウム塩を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばTHF、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、1-ブタノ−ル、2-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、DMSO、ニトロメタン、アセトン、メチルエチルケトン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはニトロメタンが好ましい。

反応は−20℃から溶媒またはZ-Halの沸点の間の温度、好ましくは0〜30℃の間の温度で、通常1時間から1週間行われる。
化合物（I）の四級アンモニウム塩、その合成中間体及び原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Comprehensive Organic Transformations, second edition）、ラロック（R. C. Larock）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1999年）に記載の方法］またはそれに準じた方法等によっても行うことができる。

上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（I）の四級アンモニウム塩を得ることができる。
上記製造法における中間体及び生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリナル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロリドポリマーバウンド、ポリ(4-ビニルピリジン)、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばAG 1-X8 OH^-レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いた精製により行うこともできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。

上記製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。例えばこれら原料化合物または中間体を、塩の形態で使用または取得したい場合には、原料化合物または中間体の塩が得られるときはそのまま使用または取得すればよい。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。

化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩の中には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体及び該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
化合物（I）の四級アンモニウム塩の塩を取得したい場合には、化合物（I）の四級アンモニウム塩の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（I）の四級アンモニウム塩が遊離の形で得られるときは化合物（I）の四級アンモニウム塩を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。

また、化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明に包含される。
化合物（I）の四級アンモニウム塩の具体例を第１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。

次に、代表的な化合物（I）の四級アンモニウム塩の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：[¹²⁵I]-TARCのHut78細胞への結合に対する阻害作用
20 mmol/Lヘペス［4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸；HEPES、ナカライテスク］及び0.1 重量/容量% ウシ血清アルブミン（生化学工業）を含むRPMI-1640培地（シグマアルドリッチジャパン）のpH値を炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業）で7.0に調整した（binding / wash buffer）。96ウェル丸底プレート（コーニング・コースター）に、このbinding / wash bufferに懸濁したHut78細胞（ATCC No. TIB-161）60 μL （3 x 10⁵ cells）、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）に10 mmol/Lの濃度で溶解した後、binding / wash bufferで各濃度に希釈した試験化合物溶液20 μL、及びbinding / wash buffer で希釈した810 Bqの[¹²⁵I]-TARC（アマシャムバイオサイエンス）20 μLを加え、全量100 μLとし、室温で2時間反応させた。非特異的結合量の算出には、未標識TARCを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）を試験化合物添加時と同濃度（0.1容量/容量%）で加えた場合の結合量を全結合量とした。[¹²⁵I]-TARCをHut78細胞へ結合させた後、binding / wash bufferで0.3 重量/容量%に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク）50 μLをガラスフィルター（ユニフィルターGF/B96、パッカード・バイオサイエンス）の各ウェルに加え、Filtermate 196（パッカード・バイオサイエンス）を用いて急速ろ過した後、4℃のbinding / wash buffer で洗浄し、細胞に結合していない放射性リガンドを分離した。マイクロシンチ20（パッカード・バイオサイエンス）を各ウェルに50 μLずつ加え、ガラスフィルター上の放射活性をTopcount NXT^TM（パッカード・バイオサイエンス）を用いて測定した。試験化合物の1 μmol/Lにおける結合阻害率（%）を第2表に示す。なお、試験化合物の結合阻害率（%）は以下の式に従って算出した。

全結合量：試験化合物無添加時の[¹²⁵I]-TARC結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：各種濃度での試験化合物添加時の[¹²⁵I]-TARC結合放射能量
非特異的結合量：未標識TARC添加時の[¹²⁵I]-TARC結合放射能量

以上の結果より、本願の、化合物（I）の四級アンモニウム塩はTARCのHut78細胞への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。
一方、TARCやMDCで遊走した細胞はIL-4産生能が高く、IFN-γ産生能が低いことが知られている［インターナショナル・イムノロジー（International Immunology）、11巻、81頁（1999年）］。つまりTh2タイプのT細胞は、アレルギー反応に重要な役割を果たしており、CCR4ならびにそのリガンドであるTARC及びMDCはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる［モレキュラー・イムノロジー（Molecular Immunology）、38巻、881頁（2002年）；アレルギー（Allergy）、57巻、180頁（2002年）］。

例えば、喘息患者においては、末梢血中でのCCR4陽性T細胞の増加［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）、164巻、754頁（2001年）］、末梢血及び喀痰中でのTARCの増加［アレルギー（Allergy）、57巻、173頁（2002年）］、肺の組織中での抗原刺激によるCCR4陽性T細胞の浸潤［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Journal of Clinical Investigation）、107巻、1357頁（2001年）］等が見られる。TARCに対する抗体を投与したマウスでは、喘息の病態が強く抑制され［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Journal of Immunology）、166巻、2055頁（2001年）］、また抗MDC抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病態の抑制作用が示されている［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Journal of Immunology）、163巻、403頁（1999年）］。

好酸球性肺炎患者においては、末梢血中及び肺胞洗浄液中でのTARCの増加が見られる［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine）、165巻、1125頁（2002年）］。
鼻炎患者においては、末梢血中でのTARC濃度の上昇［アレルギー（Allergy）、57巻、180頁（2002年）］とともに、ヒトの鼻粘膜からCCR4リガンドであるTARCが産生されることが知られている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Clinical and Experimental Allergy）31巻、1923頁（2001年）］。

また、角膜の繊維芽細胞をTh2サイトカイン等のIL-4やTNF-αで刺激すると、TARC産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎においてCCR4陽性細胞の関与が想定されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and Biophysical Research Communications）、279巻、1頁（2000年）］。乾癬においても、病変部の皮膚の血管周囲にCCR4陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている［ラボラトリー・インベスティゲーション（Laboratory Investigation）、81巻、335頁（2001年）］。その他、関節リウマチの滑膜組織へのCCR4陽性細胞の浸潤［アースライティス・アンド・リューマチズム（Arthritis and Rheumatism）、44巻、2750頁（2001年）］、全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中でのCCR4陽性細胞の増加［ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（Journal of Leukocyte Biology）、70巻、749頁（2001年）］が報告されている。

また、CCR4は神経細胞、特に後根神経節のサブスタンスPニューロンに発現しており、MDCによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブスタンスPが放出される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Journal of Neuroscience）、21巻、5027頁（2001年）］。また、CCR4ノックアウトマウスにおいては敗血症が起こりにくくなっている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Journal of Experimental Medicine）、191巻、1755頁（2000年）］。さらに、白血病においても、CCR4が発現した細胞が存在することが知られており［ブラッド（Blood）、96巻、685頁（2000年）］、特に成人T細胞白血病(ATL)では顕著にCCR4の発現が見られる［ブラッド（Blood）、99巻、1505頁（2002年）］。

また、アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、重症度に応じたTARC濃度の上昇［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Journal of Allergy Clinical Immunology）、107巻、535頁（2001年）］、及び重症度に応じた末梢血中でのMDC濃度の上昇が報告されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Clinical and Experimental Immunology）127巻、270頁（2002年）］。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、CD4陽性T細胞中に含まれるCCR4陽性細胞の割合の増加が報告されている［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Journal of Investigative Dermatology）117巻、188頁（2001年）］。

また、インスリン依存性糖尿病モデルマウス（NODマウス）において、抗マウスMDC抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Journal of Clinical Investigation）、110巻、1675頁（2002）］。
また、口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス（Candida albicans）に感染した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、CCR4陽性T細胞とMDC産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（American Journal of Pathology）、158巻、1263頁（2000年）］。

また、菌状息肉腫（Mycosis fungoides)でTARCが病態に関与することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（J Am Acad Dermatol）48巻、23頁（2003年）］。
これらのことから、TARC及び／またはMDCの機能を調節する本願の化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。つまりTARC及び／またはMDCのT細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩、例えばTARC及び／またはMDCのCCR4への結合を阻害または拮抗する（CCR4拮抗作用を有する）本願の化合物(I)の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩は、アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等の治療に有効であると考えられる。

また、本願の化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩は、悪性リンパ腫、白血病等の治療剤として期待される。特に、成人T細胞白血病（ATL）や皮膚Ｔ細胞リンパ腫等の治療に有効であると考えられる。
さらに、本願の化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩は、例えば好酸球性肺炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球性増多性鼻炎、子宮内膜症、チャーグ‐シュトラス症候群（Churg-Strauss Syndrome）、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、敗血症、間質性膀胱炎、インスリン依存性糖尿病（IDDM)、口腔内カンジダ症、菌状息肉腫（Mycosis fungoides）、接触性皮膚炎、じんま疹等の治療に有効であると考えられる。

また、本願の化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果、皮膚そう痒症等の治療も期待できる。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内や吸入等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、吸入剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。

化合物（I）の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人1人、1日当たり0.1〜100mg/kg、好ましくは1〜50mg/kgを、3〜4回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。

以下、本発明を実施例及び参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例及び参考例における化合物の番号は第１表に具体例として示した化合物の番号に対応する。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
¹H NMR: JEOL JNM-EX270（270 MHz）またはJEOL JNM-GX270（270 MHz）
MS: Micromass LCTまたはMicromass Quatro（APCI法またはESI法で測定）

参考例１：2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩の合成
工程１
市販の1-ベンジル-4-オキソ-3-ピペリジンカルボン酸エチル塩酸塩（100 g, 0.335 mol）をエタノール（1500 mL）に溶解し、その溶液に尿素（100 g, 1.67 mol）及びナトリウムメトキシド（227 g, 1.18 mol）を添加し、加熱還流下で、24時間反応を行った。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認し、冷却した後、析出した結晶を濾取した。この結晶を水に懸濁させ、塩酸（6 mol/L）を加えることにより、懸濁液のpH値を6.0に調整した。さらに室温で1時間撹拌し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶を減圧下乾燥し、6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン（60 g, 収率70%）を得た。
工程２
工程1で得られた6-ベンジル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジオン（30.0 g, 0.116 mol）にオキシ塩化リン（300 mL）を添加し、加熱環流下で5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、減圧下で過剰のオキシ塩化リンを留去した。残渣にイソプロピルアルコール（300 mL）を加え、結晶を析出させた。析出した結晶を含む懸濁液を加熱還流下で、1時間撹拌し、さらに室温で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥し、6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩（33 g, 収率85%）を得た。
工程３
工程２で得られた6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩（35.0 g, 0.106 mol）を1,2-ジクロロエタン（850 mL）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（14.9 mL, 0.107 mol）及びクロロギ酸-1-クロロエチル（34.1 mL, 0.316 mol）を添加し、加熱還流下で、5時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、反応混合物を冷却し、水を添加して分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン:酢酸エチル＝3:1）で精製し、2,4-ジクロロ-6-(1-クロロエトキシカルボニル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジンの画分を得た。溶媒を留去した後、残渣をメタノール（850 mL）に溶解し、加熱還流下で、1時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の終了を確認した後、反応溶液を濃縮乾固させることにより、2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩〔23.5 g, 6-ベンジル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩からの通算収率95%〕を得た。
¹H NMR (DMSO-d₆)δ(ppm): 3.16 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 10.14 (br s, 2 H).
APCIMS m/z: 205 [M + H]⁺.

6-(2-クロロベンゼンスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-[4-(1-メチルピペリジニオ)ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド（化合物１）の合成
工程１
参考例１で得られた2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン塩酸塩（10.0 g, 41.3 mmol）及びトリエチルアミン（15.8 mL, 124 mmol）をジクロロメタン（200 mL）に溶解し、ジ-tert-ブチルジカルボネート（11.4mL, 49.6 mmol）を加え、室温で20分間攪拌した。得られた反応溶液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、6-tert-ブトキシカルボニル-2,4-ジクロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（9.31 g, 収率 74％）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.51 (s, 9 H), 2.97 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.75 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.56 (s, 2 H).
APCIMS m/z: 305 [M + H]⁺.
工程２
工程１で得られた６-tert-ブトキシカルボニル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（5.00g, 16.4 mmol）をテトラヒドロフラン（100 mL）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（6.30 mL, 49.2 mmol）と2,4-ジフルオロベンジルアミン（3.91 mL, 37.9 mmol）を加えた後、40℃で6時間攪拌した。得られた反応溶液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、1時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥し、6-tert-ブトキシカルボニル-2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（5.58 g, 収率 83%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.49 (s, 9 H), 2.77 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.71 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.71 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 2 H), 7.39-7.48 (m, 1 H).
APCIMS m/z: 411 [M + H]⁺.
工程３
工程２で得られた６-tert-ブトキシカルボニル-2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（2.50 g, 6.10 mmol）をジオキサン（50 mL）に溶解し、その溶液に4-ピペリジノピペリジン（1.74 g, 10.3 mmol）及び炭酸ナトリウム（6.50 g, 61.0 mmol）を加え、90℃で2日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し、炭酸ナトリウムを除去後、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝8：1）で精製した。目的の画分を濃縮乾固し、6-tert-ブトキシカルボニル-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（3.18 g, 収率 96%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.38-1.59 (m, 17 H), 1.80-1.85 (m, 2 H), 2.44-2.76 (m, 9 H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.13 (s, 2 H), 4.60-4.65 (m, 3 H), 4.75-4.79 (m, 2 H), 6.80 (t, J = 9.7 Hz, 2 H), 7.29-7.37 (m, 1 H).
APCIMS m/z: 543 [M + H]⁺.
工程４
工程３で得られた6-tert-ブトキシカルボニル-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（3.18 g, 5.86 mmol）をジクロロメタン（60 mL）に溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸（30 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物IC-1）（2.36g, 収率91%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.3-1.9 (m, 10 H), 2.4-2.6 (m, 5 H), 2.56 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.71 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.60 (s, 2 H), 4.48 (br t, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.65 (d, J= 5.8 Hz, 2 H), 4.76 (m, 2 H), 6.80 (m, 2 H), 7.34 (m, 1 H).
APCIMS m/z: 443 [M + H]⁺.
工程５
工程４で得られた化合物IC-1（0.10 g, 0.23 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（0.06 mL, 0.46 mmol）と2-クロロベンゼンスルホニルクロリド（0.05 g, 0.28 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。得られた反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、1時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥し、6-(2-クロロベンゼンスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物１Ａ）（0.09g, 収率66%）を得た。
¹H NMR(CDCl₃)δ(ppm): 1.41-1.61 (m, 8 H), 1.82-1.87 (m, 2 H), 2.53-2.76 (m, 9 H), 3.57 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.50 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.73-4.77 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.30-7.49 (m, 2 H), 7.50 (d, J = 4.3 Hz, 2 H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 617 [M + H]⁺.
工程６
工程５で得られた化合物１Ａ（0.09 g, 0.15 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解し、その溶液にヨウ化メチル（0.02 mL, 0.3 mmol）を加え、室温で４日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：７mol/Lアンモニア−メタノール溶液＝5：0.9：0.1）で精製し、目的の画分を濃縮乾固し、化合物１（0.06g, 収率56%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.53-1.97 (m, 9 H), 2.15-2.19 (m, 2 H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.94-3.02 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.56 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.69-3.74 (m, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 4.61 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.86-4.99 (m, 3 H), 6.74-6.85 (m, 2 H), 7.31-7.51 (m, 4 H), 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 633 [M - I]⁺.

4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-6-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-[4-(1-メチルピペリジニオ)ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド（化合物２）の合成
実施例１の工程５と同様にして、化合物IC-1（0.10 g, 0.23 mmol）と2-フルオロベンゼンスルホニルクロリドから4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-6-(2-フルオロベンゼンスルホニル)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物２Ａ）（0.09 g, 収率 66%）を得た。
化合物２Ａ
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.45-1.61 (m, 8 H), 1.81-1.85 (m, 2 H), 2.52-2.75 (m, 9 H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.06 (s, 2 H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.72-4.77 (m, 2 H), 6.81 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.16-7.36 (m, 3 H), 7.53-7.61 (m, 1 H), 7.92 (dt, J= 2.0, 7.9 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 601 [M + H]⁺.
続いて、上記で得られた化合物２Ａ（0.09 g, 0.16 mmol）とヨウ化メチルから、実施例１の工程６と同様にして化合物２（0.06 g, 収率56%）を得た。
化合物２
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.52-1.98 (m, 9 H), 2.16-2.20 (m, 2 H), 2.68 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.94-3.03 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.67-3.71 (m, 4 H), 4.09 (s, 2 H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.86-4.95 (m, 3 H), 6.77-6.84 (m, 2 H), 7.17-7.35 (m, 3 H), 7.55-7.64 (m, 1 H), 7.95-8.00 (m, 1 H).
APCIMS m/z: 743 [M + H]⁺.

4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-6-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-[4-(1-メチルピペリジニオ)ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド（化合物３）の合成
実施例１の工程５と同様にして、化合物IC-1（0.10 g, 0.23 mmol）と4-メトキシベンゼンスルホニルクロリドから4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-6-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物３Ａ）（0.11 g, 収率 79%）を得た。
化合物３Ａ
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.38-1.62 (m, 8 H), 1.81-1.86 (m, 2 H), 2.53-2.74 (m, 9 H), 3.30 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.88 (s, 2 H), 4.61-4.63 (m, 3 H), 4.70-4.75 (m, 2 H), 6.79 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 8.9 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 613 [M + H]⁺.
続いて、上記で得られた化合物３Ａ（0.11 g, 0.15 mmol）とヨウ化メチルから、実施例１の工程６と同様にして化合物３（0.09 g, 収率77%）を得た。
化合物３
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.51-1.96 (m, 9 H), 2.13-2.17 (m, 2 H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.90-2.97 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.28 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.60-3.64 (m, 4 H), 3.63 (s, 3 H), 3.87 (s, 2 H), 4.28 (br t, J= 11.6 Hz, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.81-4.86 (m, 2 H), 6.75-6.84 (m, 2 H), 7.01-7.05 (m, 2 H), 7.32-7.35 (m, 1 H), 7.84 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 2 H).
APCIMS m/z: 628 [M - I]⁺.

6-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-[4-(1-メチルピペリジニオ)ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド（化合物４）の合成
実施例１の工程５と同様にして、化合物IC-1（0.10 g, 0.23 mmol）と2,3-ジクロロベンゼンスルホニルクロリドから6-(2,3-ジクロロベンゼンスルホニル)-4-(2,4-ジフルオロベンジルアミノ)-2-(4-ピペリジノピペリジン-1-イル)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物４Ａ）（0.12 g, 収率 79%）を得た。
化合物４Ａ
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.52-1.63 (m, 4 H), 2.01-2.18 (m, 6 H), 2.63-2.79 (m, 9 H), 3.58 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.62 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.70 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.83-4.88 (m, 2 H), 6.77-6.86 (m, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J= 1.4, 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 651 [M + H]⁺.
続いて、上記で得られた化合物４Ａ（0.12 g, 0.15 mmol）とヨウ化メチルから、実施例１の工程６と同様にして化合物４（0.08 g, 収率66%）を得た。
化合物４
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.54-1.97 (m, 9 H), 2.16-2.20 (m, 2 H), 2.67 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.96-3.04 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.59 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.66-3.73 (m, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 4.46 (br t, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.88-4.93 (m, 2 H), 6.78-6.84 (m, 2 H), 7.31-7.42 (m, 2 H), 7.69 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 668 [M - I]⁺.

4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-N-エチル-2-[4-(2-メチルピロリジニオ)エチル-ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド-6-カルボン酸アミド（化合物５）の合成
工程１
実施例１の工程１で得られた6-tert-ブトキシカルボニル-2,4-ジクロロ-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（4.00 g, 13.2 mmol）をテトラヒドロフラン（40 mL）に溶解し、その溶液にトリエチルアミン（5.05 mL, 39.6 mmol）と2,4-ジクロロベンジルアミン（2.70 mL, 19.8 mmol）を加えた後、40℃で6時間攪拌した。得られた反応溶液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、1時間以上攪拌した。析出した結晶を濾取した後、減圧乾燥し、6-tert-ブトキシカルボニル-2-クロロ-4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（4.32 g, 収率 74%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.48 (s, 9 H), 2.76 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.67 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 4.75 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 5.11 (br t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 444 [M + H]⁺.
工程２
工程1で得られた6-tert-ブトキシカルボニル-2-クロロ-4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（1.00 g, 2.26 mmol）をジオキサン（20 mL）に溶解し、その溶液に4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジン（0.70 g, 3.84 mmol）及び炭酸ナトリウム（2.40 g, 22.6 mmol）を加え、90℃で2日間攪拌した。得られた反応溶液を濾過し、炭酸ナトリウムを除去後、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝8：1）で精製した。目的の画分を濃縮乾固し、6-tert-ブトキシカルボニル-4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-2-[4-(2-ピロリジノエチル)-ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（0.57 g, 収率 43%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.10-1.14 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.50-1.56 (m, 3 H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.80-1.85 (m, 4 H), 2.53-2.63 (m, 8 H), 2.74 (dt, J = 13.0, 2.4 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.17 (s, 2 H), 4.62-4.67 (m, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 590 [M + H]⁺.
工程３
工程２で得られた6-tert-ブトキシカルボニル-4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-2-[4-(2-ピロリジノエチル)-ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン（0.57 g, 0.97 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、その溶液にトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、室温で3時間攪拌した。得られた反応溶液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-2-[4-(2-ピロリジノエチル)-ピペリジン-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロピリド[4,3-d]ピリミジン（化合物IC-2）（0.33 g, 収率70%）を得た。
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.10-1.14 (m, 2 H), 1.50-1.56 (m, 3 H), 1.68 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 1.80-1.85 (m, 4 H), 2.53-2.63 (m, 8 H), 2.74 (dt, J = 13.0, 2.4 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 4.62-4.67 (m, 3 H), 4.69 (s, 2 H), 7.17 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 490 [M + H]⁺.
工程４
工程３で得られた化合物IC-2（0.10 g, 0.20 mmol）を酢酸エチル（3 mL）に溶解し、その溶液にエチルイソシアネート（0.02 mL, 0.24 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。得られた反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝5：1）で精製した。目的の画分を濃縮乾固し、4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-N-エチル-2-[4-(2-ピロリジノエチル)-ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド（化合物５Ａ）（0.09g, 収率85%）を得た。
化合物５Ａ
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 1.08-1.48 (m, 2 H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.26-1.68 (m, 5 H), 1.85-1.94 (m, 4 H), 2.63-2.80 (m, 10 H), 3.25-3.35 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.61-4.70 (m, 5 H), 4.90 (br t, 1 H), 7.16 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 561 [M + H]⁺.
続いて、上記で得られた化合物５Ａ（0.09 g, 0.16 mmol）とヨウ化メチルから、実施例１の工程６と同様にして化合物５（0.08 g, 収率68%）を得た。
化合物５
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 0.93-1.04 (m, 2 H), 1.04 (t, J = 6.9 Hz, 3 H), 1.50-1.59 (m, 6 H), 2.00-2.09 (m, 4 H), 2.63 (br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 3.31-3.55 (m, 9 H), 4.19 (s, 2 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.76 (br t, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 560 [M - CH₃I]⁺.

4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-2-[4- (2-メチルピロリジニオ）エチル)ピペリジン-1-イル]-N-プロピル-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジンヨージド-6-カルボン酸アミド（化合物６）の合成
実施例５と同様にして、化合物IC-2（0.10 g, 0.20 mmol）とプロピルイソシアネートから4-(2,4-ジクロロベンジルアミノ)-N-プロピル-2-[4-(2-ピロリジノエチル)ピペリジン-1-イル]-7,8-ジヒドロ-5H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-6-カルボン酸アミド（化合物６Ａ）（0.10 g, 収率91%）を得た。
化合物６Ａ
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 0.93 (t, J = 7.7 Hz, 3 H), 1.09-1.14 (m, 2 H), 1.46-1.58 (m, 5 H), 1.66-1.70 (m, 2 H), 1.74-1.83 (m, 4 H), 2.47-2.52 (m, 6 H), 2.66 (t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.73 (t, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 4.55-4.77 (m, 6 H), 7.17 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1 H).
APCIMS m/z: 575 [M + H]⁺.
続いて、上記で得られた化合物６Ａ（0.09 g, 0.16 mmol）とヨウ化メチルから、実施例１の工程６と同様にして化合物６（0.08 g, 収率69%）を得た。
化合物６
¹H NMR (CDCl₃)δ(ppm): 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.08-1.13 (m, 2 H), 1.54-1.71 (m, 8 H), 2.20-2.29 (m, 4 H), 2.63-2.76 (m, 2 H), 3.09-3.32 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.54-3.72 (m, 9 H), 4.26 (s, 2 H), 4.50-4.55 (m, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 5.74 (br t, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.31-7.35 (m, 3 H).
APCIMS m/z: 574 [M - CH₃I]⁺.

製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方化合物１ 20 mg
ラクトース 143.4 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
計 200 mg

製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方化合物２ 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液適量
水酸化ナトリウム水溶液適量
注射用蒸留水適量
計 2.00 mL

Claims

式（I）

｛式中、m及びnは同一または異なって、1〜3の整数であり、かつm + nが4以下である整数を表し、
R¹は-NR⁴R⁵（式中、R⁴及びR⁵は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはR⁴とR⁵が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成するが、ただしR⁴とR⁵は同時に水素原子とはならず、R⁴またはR⁵の一方が水素原子であるとき、R⁴またはR⁵の他方は置換もしくは非置換のピラゾール-3-イル及び置換もしくは非置換の1,2,4-トリアゾール-3-イルではない）を表し、
R²は式（II）

［式中、
rは0〜4の整数を表し、
sは0から置換可能な数を表し、
Gは窒素原子、CH、C(OH)、C(CO₂H)またはC(CN)を表し、
Gが窒素原子であるとき、qは1または2を表し、
GがCH、C(OH)、C(CO₂H)またはC(CN)であるとき、qは0〜2の整数を表し、
Eは単結合、-O-、-C(=O)-、-CH(OH)-、-CH₂CH(OH)-、-C(=O)O-または-C(=O)NR⁷-（式中、R⁷は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）を表し、それぞれの定義における左側でGと結合し、
X^Aはハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表すか、または同一の炭素原子上の2つのX^Aが一緒になってオキソを表し、sが2以上であるときそれぞれのX^Aは同一でも異なっていてもよく、
X^aは水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、rが1以上であるときそれぞれのX^aは同一でも異なっていてもよく、
R⁶は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは-NR⁸R⁹（式中、R⁸及びR⁹は同一または異なって、水素原子、イミノ低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアミジノを表す）を表す］または式（III）

［式中、s、r、X^A及びX^aはそれぞれ前記と同義であり、
R¹⁰は置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR^8AR^9A（式中、R^8A及びR^9Aは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）を表し、
Qは-O-、-S-、-CH₂-または-NR⁷-（式中、R⁷は前記と同義である）を表す］で表される基を表し、
Aは単結合、-SO₂-、-OC(=O)-、-OC(=S)-、-SC(=O)-、-SC(=S)-、-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表すか、またはR³及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）を表し、それぞれの定義における左側でR³と結合し、
（a）Aが単結合であるとき、
R³は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表し、
（b）Aが-SO₂-、-OC(=O)-、-OC(=S)-、-SC(=O)-、-SC(=S)-、-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）であるとき、
R³は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルまたは-NR^8A1R^9A1（式中、R^8A1及びR^9A1はそれぞれ前記R^8A及びR^9Aと同義である）を表すか、Aが-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）または-NR^7AC(=S)-（式中、R^7Aは前記と同義である）であるとき、R^7A及び隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝で表される二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
nが2であり、mが1である請求項1記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R⁴が水素原子であり、R⁵が置換もしくは非置換のアラルキルである請求項1または2記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R²が式（II）

（式中、q、r、s、X^A、X^a、G、E及びR⁶はそれぞれ前記と同義である）で表される基である請求項1〜3のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
sが0である請求項4記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
qが2である請求項4または5記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
X^aが水素原子である請求項4〜6のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R⁶が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または-NR⁸R⁹（式中、R⁸及びR⁹はそれぞれ前記と同義である）である請求項4〜7のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R⁶が置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項4〜7のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R²が

（式中、q¹及びq²は同一または異なって、0または1を表し、r¹は0〜3の整数を表す）で表される基である請求項1〜3のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R³が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールである請求項1〜10のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
Aが-SO₂-または-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）である請求項1〜11のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R³が置換もしくは非置換のアリールであり、Aが-SO₂-である請求項1〜10のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
R³が置換もしくは非置換の低級アルキルであり、Aが-NR^7AC(=O)-（式中、R^7Aは前記と同義である）である請求項1〜10のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶またはR¹⁰で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-Hal（式中、Zは置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Halはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ¹-Hal（式中、Z¹は置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Halは前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にCH₃-Hal（式中、Halは前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にZ-I（式中、Zは前記と同義であり、Iはヨウ素原子を表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩がR⁶で表される基中のいずれかの窒素原子にCH₃-I（ヨウ化メチル）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項1〜9及び11〜14のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩が

（式中、q¹、q²及びr¹はそれぞれ前記と同義である）で表される基の右側の窒素原子にZ-Hal（式中、Z及びHalはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項10記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
四級アンモニウム塩が

（式中、q¹、q²及びr¹はそれぞれ前記と同義である）で表される基の右側の窒素原子にCH₃-I（ヨウ化メチル）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求項10記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するthymus and activation-regulated chemokine［TARC；CC chemokine ligand 17（CCL17）］及び／またはmacrophage-derived chemokine［MDC；CC chemokine ligand 22（CCL22）］の機能調節剤。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するTARC（CCL17）及び／またはMDC（CCL22）の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するT細胞の関与する疾患の治療及び／または予防剤。
請求項1〜22のいずれかに記載の二環性ピリミジン誘導体の四級アンモニウム塩またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療及び／または予防剤。