MXPA06007287A - Compuestos bicicloheteroarilamina como ligandos de canal de ion y usos de los mismos - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de amina que tienen una fórmula representada por lo siguiente:los compuestos pueden prepararse como composiciones farmacéuticas y pueden utilizarse para la prevención y tratamiento de una variedad de condiciones en mamíferos incluyendo humanos, incluyendo como ejemplo no restrictivo dolor, inflamación, lesión traumática y otros.

Description

COMPUESTOS BICICLOHETEROARILAMINA COMO LIGANDOS DE CANAL DE ION Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta ¡nvención describe compuestos amina novedosos de la clase de tetrahidronaftiridinas y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Esta invención también describe métodos para la prevención y/o tratamiento de condiciones relacionadas con inflamación en mamíferos, tales como (pero sin limitarse a) artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveítis, asma, infarto del miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal aguda, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, usando los compuestos amina y composiciones farmacéuticas de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Estudios de trayectorias de señalización en el cuerpo han revelado la existencia de canales de ¡on y buscan explicar su papel. Los canales de ion son proteínas de membrana integrales con dos características distintivas: son activadas (abiertas y cerradas) mediante señales específicas tales como voltaje de membrana o la unión directa de ligandos químicos y, una vez abiertas, conducen iones a través de la membrana celular en velocidades muy altas. Existen muchos tipos de canales de ion. Basados en su selectividad para iones, se pueden dividir en canal de calcio, canal de potasio, canal de sodio, etc. El canal de calcio es más permeable a los iones de calcio que otros tipos de iones, el canal de potasio selecciona iones de potasio sobre otros iones, y etcétera. Los canales de ion también se pueden clasificar de acuerdo a sus mecanismos de activación. En un canal de ion activado con voltaje, la probabilidad de abertura depende de la membrana de voltaje, en vista de que en un canal de ion activado con voltaje, la probabilidad de abertura se regula mediante mediante la unión de moléculas pequeñas (los ligandos). Después de que los canales de ion activados con ligandos reciben señales desde el ligando, se pueden considerar como "receptores" para ligandos. Los ejemplos de canales de ion regulados con ligando incluyen el canal nAChR (receptor acetilcolina nicotínico), canal GluR (receptor glutamato), canal de potasio sensible a ATP, canal activado de proteína G, canal activado de nucleótido cíclico, etc. Las proteínas del canal de potencial de receptor transiente (TRP) constituyen una gran y diversa familia que se expresa en muchos tejidos y tipos de células. Esta familia de canales media la respuesta a factores de crecimiento de nervios, feromonas, olfato, tono de vasos sanguíneos y estrés metabólico, et al., y los canales se encuentran en una variedad de organismos, tejidos y tipos de células que incluyen células neuronales y del músculo suave, no excitables. Además, las proteínas del canal relacionado con TRP están implicadas en varias enfermedades, tales como varios tumores y trastornos neurodegenerativos y lo similar. Véase por ejemplo, Minke, et al., APStracts 9:0006P (2002). Los nociceptores son neuronas aferentes primarias especializadas y las primeras células en unas series de neuronas que llevan a la sensación de dolor. Los receptores en estas células se pueden activar mediante diferentes estímulos químicos o físicos nocivos. Las funciones esenciales de los nociceptores incluyen la transducción de estímulos nocivos dentro de despolarizaciones que activan los potenciales de acción, conducción de potenciales de acción de sitios sensoriales primarios para sinapsas en el sistema nerviosos central, y la conversión de los potenciales de acción en liberación del neurotransmisor en terminales presinápticas, todos de los cuales dependen de canales de ¡on. Una proteína de canal TRP de Interés particular es el receptor vaniloide. También conocido como VR1 , el receptor vaniloide es un canal de catión no selectivo que se activa o sensibiliza mediante unas series de estímulos diferentes que incluyen capsaicina, calor y estimulación acida y productos de metabolismo bicapa de lípido (anandamida), y metabolitos de lipoxigenasa. Véase, por ejemplo Smith et al., Nature, 418: 186-190 (2002). El VR1 no discrimina entre cationes monovalentes, sin embargo, exhibe una preferencia notable para cationes divalentes con una secuencia de permeabilidad de Ca2+>Mg2+>Na+ = K+ = Cs+. Ca2+ es especialmente importante para la función de VR1 , como Ca2+ extracelular media la desensibilización, un procedimiento que aumenta una neurona para adaptar a estímulos específicos mediante la disminución de su respuesta total para una señal química o física particular. El VR1 es altamente expresado en neuronas sensitivas primarias en ratas, ratones y humanos, e inerva muchos órganos viscerales que incluyen la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones. También se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales que incluyen la CNS, núcleos, riñon, estómago y células T. El canal VR1 es un miembro de la superfamilia de canales de ion con dominios expandidos de seis membranas, con homología más alta para la familia de TRP de canales de ¡on. Los ratones noqueados de gen VR1 se han mostrado por tener sensibilidad sensorial reducida a estímulos térmicos y ácidos. Véase, por ejemplo, Caterina, et al., Science, 14:306-313 (2000). Estos soportan el concepto de que VR1 contribuye no solamente a la generación de respuestas de dolor sino también al mantenimiento de la actividad basal de nervios sensitivos. Los agonistas y antagonistas de VR1 tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varios génesis o etiologías, por ejemplo, dolor inflamatorio y neuropático, agudo, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada, y cefalea por tensión). También son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de antritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveítis, asma, infarto del miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neuropático), lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos del sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípido, y aterosclerosis. Los compuestos, tales como aquellos de la presente invención, que interactúan con el receptor vaniloide así pueden jugar un papel en el tratamiento o prevención o mejoramiento de estas condiciones. Una amplia variedad de compuestos Vaniloides de estructuras diferentes son conocidos en la técnica, por ejemplo aquellos descritos en los números de solicitud de patente europea, EP 0 347 000 y EP 0 401 903, número de solicitud de patente UK GB 2226313 y solicitud de patente internacional, número de publicación WO 92/09285. Los ejemplos particularmente notables de compuestos vaniloides o moduladores del receptor vaniloide son capsaicina o trans 8-metil-N-van¡l¡l-6-nonenamida que se aislan de la planta de pimienta, capsazepina (Tetrahedron, 53, 1997, 4791 ) y olvanil o N-(4-hidroxi-3-metoxibencil)oleamida (J. Med. Chem., 36, 1993, 2595). La solicitud de patente internacional, número de publicación WO 02/08221 describe diaril piperazina y compuestos relacionados que unen con alta selectividad y alta afinidad a receptores vaniloide, especialmente receptores vaniloide tipo I, también conocidos como capsaicina o receptores VR1. Los compuestos están citados para ser útiles en el tratamiento de condiciones de dolor crónico y agudo, comezón e incontinencia urinaria. La solicitud de patente internacional, números de publicación WO 02/16317, WO 02/16318 y WO 02/16319 sugieren que los compuestos que tienen una alta afinidad para el receptor vanlloide son útiles para el tratamiento de úlceras duodenales estomacales. WO 02/053558 describe ciertos derivados de quinazolona como antagonistas del receptor adrenérgico alfa 1A/B, y WO 03/076427 y WO 04/041259 ambos describen compuestos de la misma clase para el uso en el tratamiento de disfunción sexual femenina. WO 04/56774 describe ciertos análogos de arilamida del ácido bifenil-4-carboxílico sustituido que tienen la aplicación posible como moduladores del receptor. También, WO 03/104230 describe ciertos derivados de pirimidina bicíclica, y la solicitud publicada de E.U.A. serie No. 20030092908 y WO 02/087513 describe inhibidores de PDE7 heterocíclicos fusionados. Los números de patente de E.U.A. US 3,424,760 y US 3,424,761 ambos describen unas series de 3-ureidopirrolidinas que son citadas para exhibir el sistema nerviosos central, analgésico y actividades psicofarmacológicas. Estas patentes específicamente describen los compuestos 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-fenil urea y 1-(1-fenil-3-pirrolidinil)-3-(4-metoxifenil)urea respectivamente. Las solicitudes de patente internacional, números de publicación WO 01/62737 y WO 00/69849 describen unas series de derivados de pirazol que se establecen por ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con el subtipo Y5 del receptor NPY, tal como la obesidad. WO 01/62737 específicamente describe el compuesto 5-amino-N-isoquinolin-5-il-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida. WO 00/69849 específicamente describe los compuestos 5-metil-N-quinolin-8-il-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-7-il-1 -[3-trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-3-il-1 -[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 -[3-(tr¡fluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-quinolin-5-il-1 -[3- (trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1 -(3-clorofenil)-N-isoquinolin-5-iI-5-metil-1 H-pirazoI-3-carboxamida, N-isoquinolin-5-il-1 -(3-metoxifenil)-5-metll-1 H-pirazol-3-carboxamlda, 1 -(3-fluorofenll)-N-isoquinoI¡n-5-il-5-metil-1 H-pirazol-3-carboxamida, 1-(2-cloro-5-trifluorometiifenil)-N-isoquinolin-5-il-5-metil-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-(3-metilisoquinolin-5-il)-1 -[3- (trifluorometil)fenil]-1 N-pirazol-3-carboxamida, 5-metil-N-(1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-1-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxamida. El número de solicitud de patente alemana 2502588 describe unas series de derivados de piperazina. Esta solicitud específicamente describe el compuesto N-[3-[2-(dietilamino)etil]-1 ,2-dihidro-4-metil-2-oxo-7-quínolin¡l]-4-fenil-1-piperaz¡nacarboxamida. Hemos descubierto que ciertos compuestos tienen potencia inesperada y selectividad como antagonistas de VR1. Los compuestos de la presente invención se consideran por ser particularmente beneficiosos como antagonistas de VR1 como ciertos compuestos que exhiben solubilidad acuosa mejorada y estabilidad metabólica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha encontrado que los compuestos de tetrahidronaftatiridina son capaces de modificar canales de ion de mamíferos tales como el canal de catión VR1. Este descubrimiento lleva a compuestos novedosos que tienen valor terapéutico. También esto lleva a composiciones farmacéuticas que tienen las aminas de la presente invención como ingredientes activos y a su uso para tratar, prevenir o mejorar una escala de condiciones en mamíferos tales como, pero sin limitarse a dolor de varias génesis o etiologías, por ejemplo, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático, dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada, y cefalea por tensión). Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio e hiperalgesia asociada y alodinia. Estos son útiles para el tratamiento de dolor neuropático e hiperalgesis asociada y allodinia (por ejemplo, neuralgia trigeminal o herpética, neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpatéticamente y síndromes de desaferentación tales como avulsión de plexos braquial). Los compuestos de la presente invención también son útiles como agentes anti-inflamatorios para el tratamiento de artritis, y como agentes para tratar la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveítis, asma, infarto del miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, trastornos renales, obesidad, trastornos alimenticios, cáncer, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de sueño, cognición, depresión, ansiedad, presión sanguínea, trastornos de lípido, y aterosclerosis. En un aspecto, esta ¡nvención provee compuestos de tetrahidronaftiridina que son capaces de modificar canales de ¡on, in vivo. Los canales de ion representativos así modificados incluyen canales activados con voltaje y canales activados con ligando, que incluyen canales de catión tales como canales vaniloide. En consecuencia, en un primer aspecto de la invención, los compuestos amina se describen que son capaces de modificar canales de ¡on, in vivo, que tienen una fórmula (I): en donde: A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2R4, CO, CS, NR1, y NR2; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2R4, NR1, y NR2; W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no pueden ser N; R1 se selecciona de alifátíco sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de de alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco de los mismos; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. Más particularmente, ahí se provee un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: 1 en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2R2 , CO, CS, y NR 2¿'.; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2 R2 y NR2 ; W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no pueden ser N; R1 se selecciona de alifático sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; cada uno de R2 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C Cß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C-i-Ce sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. En una modalidad adicional A, B y Y todos pueden representar CH2. En un aspecto adicional, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de tetrahidronaftiridina de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En este aspecto de la invención, la composición farmacéutica puede comprender uno o más de los compuestos amina descritos aquí. Además, los compuestos amina de la presente ¡nvención útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos aquí, son todos aceptables farmacéuticamente como preparados y usados. En un aspecto adicional de la invención, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a o que padece de una condición de entre estos listados aquí, y particularmente, dicha condición puede estar asociada con, por ejemplo, artritis, uveítis, asma, infarto del miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal aguda, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, el método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas allí mismo descritas. En aún otro método del aspecto de tratamiento, esta ¡nvención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a o que padece de una condición que da origen a respuestas de dolor o que describe desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de nervios sensitivos. Los compuestos de amina de la invención tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de diversas génesis o etiologías, por ejemplo, dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de reflejo, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dolor de limbo imaginario, dolor post-masectomia, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías iatrogénicas inducidas por quimioterapia y otras), dolor viceral, (tal como el asociado con enfermedades de reflejo gastroesofageal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tal como migraña, cefalea acuminada, y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta ¡nvención provee métodos de tratamiento de una mamífero susceptible a o que padece de enfermedades y trastornos neurodegenerativos tales como, por ejemplo enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o resultan en neuroinflamación tal como, por ejemplo lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente mediados tales como, por ejemplo manía de depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño, y trastornos de cognición, epilepsia y trastornos de secuestro; disfunción de próstata, vejiga e intestino tales como, por ejemplo incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostática benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, tales como, por ejemplo artritis y osteoartritis reumatoide, infarto del miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/pruritos tales como, por ejemplo psoriasis, alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos de lípido; cáncer; presión sanguínea; lesión de medula espinal, y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para el tratamiento de la condición o prevención de la condición de una o más de las composiciones farmacéuticas allí mismo descritas. En aspectos adicionales, esta invención provee métodos para sintetizar los compuestos amina de la invención, con protocolos sintéticos representativos y trayectorias descritas después o aquí. Otros objetivos y ventajas llegarán a ser aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de una consideración de la descripción detallada siguiente que precede con referencia a los siguientes dibujos ilustrativos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 : una gráfica demuestra la actividad del compuesto 1 en la inhibición de una corriente de calcio ¡ntracelular inducida por capsaicina. La gráfica presenta una curva de respuesta de dosis desarrollada usando electrofisiología. Figura 2: una gráfica demuestra la actividad del compuesto 1 en la inhibición de la hiperalgesia térmica, como medida por la latencia incrementada de la separación del dolor. La gráfica describe el intervalo de tiempo en el cual toma lugar la separación del dolor, se mide en la línea de base y dos horas después de la estimulación.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Cuando se describen los compuestos, las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos que usan dichos compuestos y composiciones, los siguientes términos tienen los siguientes significados a menos que se indique de otra manera. Se debe entender que, consistente con el campo de la presente invención, cualquiera de los radicales definidos aquí y/o expuestos posteriormente se pueden sustituir con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas tienen la intención de incluir dichos radicales sustituidos dentro de su campo. A manera de ejemplo no limitativo, los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo halo (tal como fluoro, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, alquenilo de C2.6, alquinilo de C3-6, alcoxi de C-?-6, arilo y dialquilamino de C-|.6. "Acilo" se refiere a un radical -C(O)R, donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y lo similar. "Acilamino" se refiere a un radical -NR'C(O)R, donde R' es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, formilamino, acetilamino, ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino, bencilcarbonilamino y lo similar. "Aciloxi" se refiere al grupo -OC(O)R donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo. "Alquenilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(O)2-. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR donde R es alquilo. Particularmente los grupos alcoxi incluyen, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentox¡, n-hexoxi, 1 ,2-dimetilbutoxi, y lo similar. "Alcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definción de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, heteroarilo, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alcoxicarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)OR' donde R es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, y R' es alquilo o cicloalquilo. "Alifático" se refiere a compuestos o grupos orgánicos hidrocarbilo caracterizados por un arreglo recto, ramificado o cíclico de los átomos de carbono constituyentes y una ausencia de instauración aromática. Los alifáticos incluyen, sin limitación, alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo y alquinileno. Los grupos alifáticos típicamente tienen de 1 ó 2 a cerca de 12 átomos de carbono. "Alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes particularmente que tienen hasta cerca de 11 átomos de carbono, más particularmente como un alquilo inferior, de 1 a 8 átomos de carbono y aún más particularmente, de 1 a 6 átomos de carbono. La cadena hidrocarburo puede ser ya sea ser de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo iso-butilo, tere-butilo, n-hexilo, n-octilo, terc-octilo y lo similar. El término "alquilo ¡nferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo" también ¡ncluye "cicloalquilo" como se define posteriormente. "Alquilo sustituido" ¡ncluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, heteroarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes particularmente que tienen hasta 11 átomos de carbono y más particularmente de 1 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada. Este término se ejemplifica por grupos tales como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH2CH2CH2- y -CH(CH3)CH2-) y lo similar. "Alquileno sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquileno que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alquenilo" se refiere grupos hidrocarbilo ¡nsaturados olefínicamente monovalentes preferiblemente que tienen hasta 11 átomos de carbono, particularmente, de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (-CH=CH2), n-propenilo (-CH2CH=CH2), isopropenilo (-C(CH3)=CH2), vinilo y vinilo sustituido, y lo similar. "Alquenileno" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados olefínicamente divalentes particularmente que tienen hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración olefínica. Este término se ejemplifica por grupos tales como etenileno (-CH=CH-), los isómeros de propileno (por ejemplo, -CH=CHCH2- y -C(CH3)=CH- y -CH=C(CH3)-) y lo similar. "Alquinilo" se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados acetilenicamente particularmente que tienen hasta cerca de 11 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 6 átomos de carbono que pueden ser de cadena recta o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de instauración de alquinilo. Los ejemplos no limitativos particulares de grupos alquinilo incluyen acetilenico, etinilo (-C=CH), propargilo (-CH2C=CH), y lo similar. "Alquinilo sustituido" ¡ncluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo alquinilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Alcanoilo" como se usa aquí, que puede incluir "acilo", se refiere al grupo R-C(O)-, donde R es hidrógeno o alquilo como se define anteriormente. "Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado por la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono único de un sistema de anillo aromático de origen. Los grupos arilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de aceantrileno, acenaftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaleno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenantreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftaleno, y lo similar. Particularmente, un grupo arilo comprende de 6 a 14 átomos de carbono. "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo arilo que puede opcionalmente estar sustituido con 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aicoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Arilo fusionado" se refiere a un arilo que tiene dos de sus carbonos de anillo en común con un segundo anillo arilo o con un anillo alifático. "Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, como se define anteriormente, sustituido con uno o más grupos alquilo, como se define anteriormente. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriomente, sustituido con un o más grupos arilo, como se define anteriormente. "Ariloxi" se refiere a grupos -O-arilo en donde "arilo" es como se define anteriormente. "Alquilamino" se refiere al grupo alquil-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno y alquilo. "Arilamino" se refiere al grupo aril-NR'-, en donde R' se selecciona de hidrógeno, arilo y heteroarilo. "Alcoxiamino" se refiere a un radical -N(H)OR donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-alcoxi donde alcoxi es como se define aqui. "Alquilarilamino" se refiere a un radical -NRR' donde R representa un grupo alquilo o cicloalquílo y R' es un arilo como se define aquí. "Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(O)2R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiisulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y lo similar. "Alquilsulfinilo" se refiere a un radical -S(O)R donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, butilsulfinilo y lo similar. "Alquiltio" se refiere a un radical -SR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como se define aquí y opcionalmente puede estar sustituido como se define aquí. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, y lo similar. "Amino" se refiere al radical -NH2. "Amino sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere al grupo -N(R)2 donde cada R independientemente se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. Cuando ambos grupos R son hidrógeno, -N(R)2 es un grupo amino. "Aminocarbonilo" o "amido" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R independientemente es hidrógeno, alquilo, arilo y cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo aquileno. "Aminocarbonilamino" se refiere al grupo -NRC(O)NRR donde cada R independientemente es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde dos grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Aminocarboniloxi" se refiere al grupo -OC(O)NRR donde cada R independientemente es hidrógeno, alquilo, arilo o cicloalquilo, o donde los grupos R se unen para formar un grupo alquileno. "Arilalquiloxi" se refiere a un radical -O-arilalquilo donde arilalquilo es como se define aquí. "Arilamino" significa un radical -NHR donde R representa un grupo arilo como se define aquí. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(O)-O-arilo donde arilo es como se define aquí. "Ariisulfonilo" se refiere a un radical -S(O)2R donde R es un grupo arilo o heteroarilo como se define aquí. "Azido" se refiere al radical -N3. "Carbamoilo" se refiere al radical -C(O)N(R)2 donde cada grupo R independientemente es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo, como se define aquí, que puede estar opcionalmente sustituido como se define aquí. "Carboxi" se refiere al radical -C(O)OH.

"Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C(O)OH. "Cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a cerca de 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico único o anillos condensados múltiples, que incluyen sistemas de anillo fusionados y con puente, que opcionalmente pueden estar sustituidos con de 1 a 3 grupos alquilo. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo único, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 1-metilciclopropilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y lo similar, y estructuras de anillo múltiples tales como adamantanilo, y lo similar. "Cicloalquilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- y aril-S(O)2-. "Cicloalcoxi" se refiere al grupo -OR donde R es cicloalquilo.

Dichos grupos cicloalcoxi incluyen, a manera de ejemplo, ciclopentoxi, ciclohexoxi y lo similar. "Cicloalquenilo" se refiere a grupos hidrocarbilo cíclicos que tienen de 3 a 10 átomos de carbono y que tienen un anillo cíclico único o anillos condensados múltiples, que incluyen sistemas de anillo fusionado y con puente y que tienen por lo menos uno y particularmente de 1 a 2 sitios de insaturación olefínica. Dichos grupos cicloalquenilo incluyen, a manera de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciciohexenilo, ciclopentenilo, ciclopropenilo, y lo similar. "Cicloalquenilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo cicloalquenilo que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Cicloalquenilo fusionado" se refiere a un cicloalquenilo que tiene dos de sus átomos de carbono del anillo en común con un segundo anillo alifático o aromático y que tiene su instauración olefínica localizada para impartir aromaticidad al anillo cicloalquenilo. "Cianato" se refiere al radical -OCN. "Ciano" se refiere al radical -CN. "Dialquilamino" significa un radical -NRR' donde R y R' independientemente representan un grupo alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo suslituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicioheteroalquilo, clcloheteroalquilo sustituido, heteroailo, o heteroarilo sustituido como se define aquí. "Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustituido o no sustituido. "Etileno" se refiere a -(C-C)- sustituido o no sustituido. "Etinilo" se refiere a -(CsC)-. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Los grupos halo preferidos son ya sea fluoro o cloro. "Hidroxi" se refiere al radical -OH. "Nitro" se refiere al radical -NO2. "Sustituido" se refiere a un grupo en que uno o más átomos de hidrógeno son cada uno independientemente reemplazados con el(los) mismo(s) o diferente(s) sustituyente(s). Los sustituyentes típicos incluyen, pero no se limitan a, -X, -R14, -O", =O, -OR14, -SR14, -S", =S, -NR14R15, =NR14, -CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3> -S(O)2O", -S(O)2OH, -S(O)2R14, -OS(O2)O-, -OS(O)2R14, -P(O)(O")2, -P(O)(OR14)(O-), -OP(O)(OR14)(OR15), -C(O)R14, -C(S)R14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R15, -C(O)O", -C(S)OR14, -NR16C(O)NR14R15, -NR16C(S)NR14R15, -NR17C(NR16)NR14R15 y -C(NR16)NR14R15, donde cada X es independientemente un halógeno; cada R14, R15, R16 y R17 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -NR18R19, -C(O)R18 o -S(O)2R18 u opcionalmente R18 y R19 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo cicioheteroalquilo o cicioheteroalquilo sustituido; y R18 y R19 independientemente son hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, alquilo sustituido, arilalquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, alquilo sustituido, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido. Los ejemplos de arilos sustituidos representativos incluyen lo siguiente: En estas formulas uno de R6 y R7pueden ser hidrógeno y por lo menos uno de R6 y R7 es cada uno independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicioheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi, alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR10COR11, NR10SOR11, NR10SO2R14, COO-alquilo, COO-arilo, CONR10R11, CONR10OR11, NR10R11, SO2NR10R11, S-alquilo, S-alquilo, SO-alquilo, SO2.alquilo, S-arilo, SO-arilo, SO2-arilo; o R6' y R7 se pueden unir para formar un anillo cíclico (saturado o insaturado) de 5 a 8 átomos, opcionalmente que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo N, O, o S. R10, R11, y R12 independientemente son hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, perfluoroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, alquilo sustituido o hetero o lo similar. "Hetero" cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo han sido reemplazados por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Hetero se puede aplicar a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tal como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo, cicioheteroalquilo, arilo, por ejemplo, heteroarilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, y lo similar que tienen de 1 a 5, y especialmente de 1 a 3 heteroátomos. "Heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monovalente derivado mediante la remoción de un átomo de hidrógeno de un átomo único de un sistema de anillo heteroaromático de origen. Los grupos heteroarilo típicos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, arsindol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, cinnolina, furano, imidazol, indazol, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, piran, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidína, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, tetrahidroquinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y lo similar. Particularmente, heteroarilo puede incluir otros sistemas de anillo saturado, y por lo tanto se puede derivar de indolina, indolizina, tetrahidroquinolina, y tetrahidroisoquinolina. Preferiblemente, el grupo heteroarilo está entre 5-20 miembros heteroarilo, con 5-10 miembros heteroarilo siendo particularmente preferidos. Los grupos heteroarilo particulares son aquello derivados de tiofeno, pirrol, benzotiofeno, benzofurano, indol, piridina, pirimidina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, tetrahidroisoquinolina, imidazol, oxazol y pirazina. Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O, y S, donde R4 es como se define aquí. Los ejemplos de cicloheteroalquilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de CR42, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de NR4, O y S, y donde R6 es R2, R2 y R4 son como se definen aquí. Los ejemplos de cicloheteroalquenilos representativos incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de CR4, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, N, NR4, O y S, donde R4 es como se define aquí. Los ejemplos de arilo representativo que tiene átomos hetero que contienen la sustitución incluyen los siguientes: en donde cada X se selecciona de C-R4, CR42, NR4, O y S; y cada Y se selecciona de carbonilo, NR4, O y S, donde R4 es como se define aquí. "Sustituyente hetero" se refiere a una funcionalidad que contiene halo, átomo O, S o N que puede estar presente como un R4 en un grupo CR4 presente como sustituyentes directamente en W o Z de los compuestos de esta invención o pueden estar presentes como un sustituyente en el arilo "sustituido", grupos heteroarilo y alifático presentes en los compuestos. Los ejemplos de sustituyentes hetero incluyen; - halo, - NO2, -NH2, -NHR, -N(R)2, -NRCOR, -NRSOR, -NRSO2R, OH, CN, CO2R, - CO2H, -O-R, -CON(R)2, -CONROR, SO3H, -S-R, -SO2N(R)2, -S(0)R, y -S(O)2R, en donde cada R independientemente es un arilo o alifático, opcionalmente con sustitución. Entre los sustituyentes hetero que contienen grupos R, se da preferencia a aquellos materiales que tienen grupos R arilo y alquilo como se define aquí. Donde sea posible, cada R puede incluir hidrógeno. También, donde sea posible, dos grupos R cuando en el mismo átomo pueden juntarse para formar un anillo heterocíclico de 3-8 átomos. Por ejemplo, dos grupos R de NR2, SO2NR2, y CONR2 pueden juntarse, junto con el átomo N, para formar un anillo N-morfolino, N-pirrolo, N-piperidino, y N-pirazolilo. Los sustituyentes hetero preferidos son aquellos listados anteriormente. Como se usa aquí, el término "cicioheteroalquilo" se refiere a un anillo no aromático heterocíclico estable y anillos fusionados que contienen uno o más heteroátomos independientemente seleccionados de N, O, y S. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y necesitan solamente incluir un anillo heterocíclico. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, piperazinil, homopiperazinil, piperidinil y morfolinil, y se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos: -Q ? ?^ A. Í ( 1 r / ~? ^ í T-M V opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O), alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. Los grupos de sustitución incluyen carbonilo o tiocarbonilo que proveen, por ejemplo, derivados de lactam y urea. En los ejemplos, M es CR7, NR2, O o S; Q es O, NR2 o S, donde R2 es como se define aquí. R7 y R8 independientemente se seleccionan del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Dihidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)2. "Dihidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un radical dihidroxifosforilo en donde uno o ambos de los grupos hidroxilo están sustituidos. Los sutituyentes adecuados se describen con detalle posteriormente. "Aminohidroxifosforilo" se refiere al radical -PO(OH)NH2. "Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un aminohidroxifosforilo en donde el grupo amino está sustituido con uno o dos sustituyentes. Los sutituyentes adecuados se describen con más detalle posteriormente. En ciertas modalidades, el grupo hidroxilo también puede estar sustituido. "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR donde R es alquilo. "Tioalcoxi sustituido" incluye aquellos grupos descritos en la definición de "sustituido" aquí, y particularmente se refiere a un grupo tioalcoxi que tiene 1 o más sustituyentes, por ejemplo de 1 a 5 sustituyentes, y particularmente de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, aminocarboniloxi, ariio, ariloxi, azido, carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- y aril-S(O)2-. "Sulfanilo" se refiere al radical HS-. "Sulfanilo sustituido" se refiere a un radical tal como RS- en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfonilo" se refiere al radical divalente -S(O2)-. "Sulfonilo sustituido" se refiere a un radical tal como S(O2)-R en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Aminosulfonilo" o "sulfonamida" se refiere al radical H2N(O2)S-, y "aminosulfonilo sustituido" "sulfonamida sustituida" se refiere a un radical tal como R2N(O2)S- en donde cada R indpendientemente es cualquier sustituyente descrito aquí.

"Sulfóxido" se refiere al radical divalente -S(O)-. "Sulfóxido sustituido" se refiere a un radical tal como S(O)-R, en donde R es cualquier sustituyente descrito aquí. "Sulfona" se refiere al grupo -SO2R. En modalidades particulares, R se selecciona de H, alquilo inferior, alquilo, arilo y heteroarilo. "Tioariloxi" se refiere al grupo -SR donde R es arilo. "Tioceto" se refiere al grupo =S. "Tiol" se refiere al grupo -SH. Un experto ordinario en la técnica de síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico químicamente posible, estable, si es aromático o no aromático, se determina por el tamaño del anillo, el grado de instauración y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos hasta que el anillo heteroaromático sea químicamente posible y estable. "Aceptable farmacéuticamente" significa aprobar mediante una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listada en la farmacopea de E.U.A. u otra farmacopea reconocida generalmente para el uso en animales, y más particularmente en humanos. "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto de origen. Dichas sales incluyen: (1 ) sales de adición acida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar, o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y lo similar; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto de origen ya sea es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion de tierras alcalinotérreas, o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y lo similar. Las sales además incluyen, a manera de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, las sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y lo similar. El término "catión farmacéuticamente aceptable" se refiere a un contraión catiónico aceptable, no tóxico de un grupo funcional ácido. Dichos cationes se ejemplifican por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y lo similar. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el cual un compuesto de la ¡nvención se administra. "Que previene" o "prevención" se refiere a una reducción en el riesgo dé adquirir una enfermedad o trastorno (es decir, que causa que por lo menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimenta o despliega síntomas de la enfermedad). "Profármacos" se refiere a compuesto, que incluyen derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos separables y llegan a ser mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster colínico y lo similar, esteres N-alquilmorfolinílicos y lo similar. "Solvato" se refiere a formas del compuesto que están asociadas con un solvente, usualmente por una reacción de solvólisis. Los solventes convencionales incluyen agua, etanol, ácido acético y lo similar. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y se pueden solvatar o hidratar. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, y además incluyen tanto solvatos estoiquiométricos como solvatos no estoiquiométricos. "Sujeto" incluye humanos. Los términos "humano", "paciente" y "sujeto" se usan de manera intercambiable aquí. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para el tratamiento de una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente efectiva" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad, y la edad, peso, etc., del sujeto a ser tratado. "Que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una modalidad, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, que detiene o que reduce el desarrollo de la enfermedad o por lo menos uno de los síntomas clínicos de la misma). En otra modalidad "que trata" o "tratamiento" se refiere a mejorar por lo menos un parámetro físico, que no puede ser visible por el sujeto. En aún otra modalidad, "que trata" o "tratamiento" se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estabilización de un síntoma visible), como fisiológicamente (por ejemplo, la estabilización de una parámetro físico), o ambos. En aún otra modalidad, "que trata" o "tratamiento" se refiere a retardar el comienzo de la enfermedad o trastorno, o aún prevenirlos. También se entiende que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza de la secuencia de unión de sus átomos o el arreglo de sus átomos en el espacio son llamados "isómeros".

Los isómeros que difieren en el arreglo de sus átomos en el espacio son llamados "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes en el espejo de otro son llamados "diastereómeros" y aquellos que son imágenes en el espejo no super-imponibles uno de otro son llamados "enantiómeros". Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro diferentes grupos, es posible un par de enatiómeros. Un enantiómero se puede caracterizar por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuencia R- y S- de Cahn y Prelog, o por la manera en la cual la molécula gira el plano de luz polarizado y se designa como d extra rotatoria o levorotatoria. (es decir; como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir ya sea como enantiómero individual o como una mezcla del mismo. Una mezcla que contiene proporciones iguales de enantiómeros se llama una "mezcla racémica" "Tautómeros" se refiere a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones p y un átomo (usualmente H). Por ejemplo, los enoles y cetonas son tautómeros porque se interconvierten fácilmente mediante tratamiento con ya sea ácido o base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci- y nitro- de fenilnitrometano, que son de manera similar formadas mediante tratamiento con ácido o base. Las estructuras enol-ceto representativas y el equilibrio se ¡lustran posteriormente: Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para la unión de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; dichos compuestos por lo tanto se pueden producir como estereoisómeros (R)- o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nombre de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones tiene la intención de incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otras, de los mismos. Los métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.

Los compuestos La presente invención provee compuestos tetrahidronaftiridina útiles para la prevención y/o tratamiento de una escala amplia de condiciones, entre estas, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, uveítis, asma, infarto del miocardio, el tratamiento y profilaxis de síndromes de dolor (agudo y crónico o neurpático), lesión cerebral traumática, lesión de médula espinal, trastornos neurodegenerativos, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos o condiciones autoinmunes en mamíferos. En una primera modalidad, la presente invención provee compuestos tetrahidronaftiridina de acuerdo a la fórmula (I): en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2R4, CO, CS, NR1, y NR2; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2R4, NR1, y NR2; W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no sean N; R1 se selecciona de alifático sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxi, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. Más particularmente aquí se provee un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2 R2 , CO, CS, y NR2'; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2 R2 y NR2 , W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no sean N; R1 se selecciona de alifático sustituido y no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; cada una de R2 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) pueden, por ejemplo ser además definidos como sigue: cuando A, B y Y todos son CH2s entonces R3 no es alcoxi-4-quinazolinon-2-ilo; cuando A, B y Y todos son CH2s, W es N, Z es CR4, entonces R4 no es alquilamino, dialquilamino o alquilarilamino; y cuando A es CO, entonces R3 no es hidrógeno, alquilo o fenilo no sustituido. A, B y Y adecuadamente representan independientemente CR2 R2'. R1 adecuadamente es arilo o heteroarilo sustituido; R2 es H o alquilo ¡nferior, por ejemplo, H; y R3 es arilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, R3 es arilo sustituido. Cuando R3 representa arilo sustituido, adecuadamente la sustitución en arilo se selecciona independientemente de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. La sustitución en arilo también adecuadamente se selecciona independientemente de Cl, F, CF3, Me, OMe, SO2R2', NR2'R2', y SO2NR2 R2'. La sustitución en arilo también adecuadamente se selecciona independientemente de 4-halo, 4-amido, 4-alquilo y 4-alcoxi. La sustitución en arilo puede, por ejemplo, ser en la posición 2 o 4. Alternativamente R1 puede representar arilo o heteroarilo sustituido; R2 es H o alquilo inferior, por ejemplo H; y R3 es heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R3 puede ser piridilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo R3 puede ser 2-piridilo sustituido. La sustitución en 2-piridilo puede ser, por ejemplo, en la posición 3. Alternativamente la sustitución en 2-piridilo puede ser en la posición 4. Alternativamente la sustitución en 2-piridilo puede ser en la posición 5. Alternativamente la sustitución en 2-piridilo puede ser en la posición 6. Por ejemplo, R3 puede representar 2-piridilo 3,5- o 3,4-disustituido Adecuadamente, las sustituciones en 2-piridilo independientemente se seleccionan de halo, amido, alquilo, alcoxi, ciano, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. Las sustituciones también independientemente se seleccionan de Cl, F, CN, CF3, Me, OMe, S02R2 , NR2 R2 , y SO2NR2 R2. Las sustituciones también independientemente se seleccionan de Cl, CN, CF3, NR1R2 y SO2NR1R2. En ciertas modalidades de la invención W y Z ambos son CR4. Alternativamente W es CR4 y Z es N. Alternativamente, W es N y Z es CR4.

Adecuadamente R4 se selecciona de H, ciano, amido, y un grupo representado por X-(CR2 R2 )n-R3 ; en donde X es un enlace, O, S, SO, SO2, o NR2 ; cada R2' se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido o cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sustituyente hetero entonces n es por lo menos 2. En una modalidad particular, R4 puede ser X-(CR2 R2 )n-R3 , donde X puede ser un enlace, cada R2 puede ser H; y n es 0-4. Alternativamente, X puede ser O, S, SO o SO2; cada R2 puede ser H; y n es 2-4. En una modalidad, R3 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, en una modalidad particular, R3 es un sustituyente hetero. En una modalidad específica, R3' se selecciona de COOH, SO2Me, SMe, OH, OEt, OMe, NEt2, NHSO2Me, CONH2, CONMe2 y S02NMe2. Por ejemplo R4 puede representar H. En modalidades adicionales de la presente invención, R1 es arilo sustituido y R2 es H. Adecuadamente, la sustitución en arilo independientemente se selecciona de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, y dialquilamino, por ejemplo independientemente se selecciona de t-Bu, iso-Pr, OMe, OCF3, Br y NR1R2. Por ejemplo, la sustitución es en la posición 3 o la posición 4. Por ejemplo, R1 es arilo 3,4-disustituido. En otras modalidades de la invención R1 es heteroarilo sustituido y R2 es H. Por ejemplo, R1 es piridilo sustituido, por ejemplo 2-piridilo; por ejemplo en donde la sustitución en piridilo se selecciona de la posición 3, la posición 4 y la posición 5. Por ejemplo, R1 es 2-piridilo 3,4- o 3,5-disustituido. Alternativamente R1 es 3-piridilo sustituido; por ejemplo la sustitución en piridilo es en la posición 4 ó 5. Las sustituciones en piridilo pueden, por ejemplo, independientemente ser seleccionadas de halo, amido, alquilo, alcoxi, ciano, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. Adecuadamente, las sustituciones independientemente se pueden seleccionar de t-Bu, Cl, F, iso-Pr, OMe, OCF3, OCHF2, SO2CF3, SO2R2', SO2NR2'R2', CN, C(Me)2CN y NR1R2. Adecuadamente, las sustituciones independientemente se pueden seleccionar de alquilo, trihaloalquilo, alcoxi, y dialquilamino, por ejemplo, independientemente se seleccionan de t-Bu, iso-Pr, OMe, OCF3, Br y NR1R2. A, B y Y pueden, por ejemplo, todos representar CH2. Alternativamente A puede representar CO, y B y Y pueden representar CH2. Alternativamente, B puede representar CO, y A y Y pueden representar CH2. Refiriéndose además a los compuestos de la fórmula (I), en ciertas modalidades, z es CH o CX3 donde X es halo. También refiriéndose a los compuestos de la fórmula (I), en ciertas modalidades, R3 puede ser fenilo sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, pirrol sustituido o no sustituido, di-piridina sustituida o no sustituida, o metil piridina halo-sustituida. También refiriéndose a los compuestos de la fórmula (I), en ciertas modalidades, uno de R1 o R2 es H y el otro de R1 y R2 puede ser arilo, arilo sustituido o no sustituido (especialmente arilo hetero-sustituido), piridina sustituida o no sustituida, especialmente t-butil piridina. En una modalidad adicional, la presente invención provee compuestos aril amina de acuerdo a la fórmula (2): ¿ en donde A, B y Y independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR1, NR2, y CR1R4; W y Z independientemente se seleccionan de CR1R4, CO, NR1, NR2, O, S y S02; R1 se selecciona de alifático sustituido y no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C-pCß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. Adecuadamente W y Z independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR1, NR2, O, S, y SO2.

En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (2), A, B y Y independientemente se seleccionan de CO, NR2 , y CR2 R2 ; W y Z independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR2 , O, S y S02; y cada una de R2 se selecciona del hidrógeno, alquilo de CrCß sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, A, B y Y cada uno representa CH2. En aún una modalidad adicional, la presente invención provee compuestos amina de acuerdo a la fórmula (3): en donde A, B y Y independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR1, NR2, y CR1R4; W se selecciona de CR1R4, CO, NR1, NR2, O, S y S02; R1 se selecciona de alifático sustituido y no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrCß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. Adecuadamente, W independientemente se selecciona de CH2. CO, NR1, NR2, O, S y S02. En una modalidad particular del compuesto de la fórmula (3), A, B y Y independientemente se seleccionan de CO, NR2 , y CR2 R2 ; W y Z independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR2 , O, S y S02; y cada uno de R2 se selecciona del hidrógeno, alquilo de CrCß sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, ariío sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido. Refiriéndose ahora al compuesto de la fórmula (3), en modalidades específicas, W es O, R3 es una pirindina, uno de R1 o R2 es H y el otro de R1 y R2 es un arilo sustituido con hetero. En una modalidad particular que relaciona a compuestos de la fórmula (2), la ¡nvención ¡ncluye un compuesto amino capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2R4, CO, CS, NR1 y NR2, Y independientemente se selecciona de CH2, CR2R4, NR1 y NR2; R1 se selecciona de alifático sustituido y no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. En una modalidad particular de los compuestos anteriores, A y B independientemente se seleccionan de CR2 R2 , CO, CS, y NR2 ; Y independientemente se selecciona de CR2 R2 , y NR2'; y cada uno de R2 y R2 se seleccionan de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido. Entre los compuestos descritos anteriormente por la fórmula (1 ), existe una preferencia general para materiales en donde R3 es un arilo de 6 miembros o anillo heteroarilo. En una modalidad particular, los compuestos de acuerdo con la fórmula (1 ) se pueden describir mediante la siguiente fórmula: en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2R4, CO, CS, NR1 y NR2, Y independientemente se selecciona de CH2, CR2R4, NR1 y NR2; W se selecciona de CR4 y N; Z es CR4; R1 se selecciona de alifático sustituido y no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido; R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxlcarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanllo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y m se selecciona de 0-4: o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos; y estereoisómeros y tautómeros de los mismos. Adecuadamente m se puede seleccionar de 0 a 3. En una modalidad particular del compuesto de la fórmula variante anterior, A, B y Y son CR2 R2 ; W se selecciona de CR4 y N; Z es CR4; R2 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido. Adecuadamente A, B y Y todos pueden ser CH2s, y m se selecciona de 0-3. Los compuestos variantes adicionales de esta fórmula pueden comprender lo siguiente: en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. En esta variante, m puede, por ejemplo representar 0; n puede, por ejemplo, representar 0; R5 puede, por ejemplo, ser seleccionado de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe; 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2'R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. Adecuadamente, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe; 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. Adecuadamente, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-¡so-Pr, 4-OMe, 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo, representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. Adecuadamente, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe, 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo, representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. Adecuadamente, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe, 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo, representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3. Adecuadamente, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe, 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; m puede, por ejemplo, representar 0; y n puede, por ejemplo, representar 0; en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquilamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y m y n independientemente se seleccionan de 0-3; y en donde R5 se selecciona de R4, t-Bu, iso-Pr, CF3, dialquílamino, Br, OCF3, OCHF2, y Cl; y n es de 0-3. En las estructuras anteriormente mencionadas, W y Z pueden, por ejemplo, ambas representar CR4. Alternativamente, W puede representar N y Z puede representar CR4. Adecuadamente R4 se selecciona de H, ciano, amido, y un grupo representado por X-(CR2 R2 )n-R3 ; en donde X es un enlace, O, S, SO, S02, o NR2 ; cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C Cd sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de un hidrógeno, un sustituyenmte hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sustituyente hetero entonces n es por lo menos 2. En una modalidad particular, R4 puede ser X-(CR2 R2 )n-Rr, donde X puede ser un enlace, cada R2' puede ser H; y n es 0-4. Alternativamente X puede ser O, S, SO o S02; cada R2 puede ser H; y n es 2-4. En la modalidad anterior, R3 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, y en una modalidad particular, R3" es un sustituyente hetero. En una modalidad específica, R3 se selecciona de COOH, S02Me, SMe, OH, OEt, OMe, NEt2, NHS02Me, CONH2, CONMe2 y S02NMe2. Por ejemplo R4 puede rerpresentar H. Adecuadamente A, B y Y todos son CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CHCH3, y Y es CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CO y Y es CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CO y CS y Y es NR2. Los compuestos variantes adicionales se definen mediante la fórmula: en donde R1 es heteroarilo y R5' se selecciona de Cl, CF3, F, OMe, S02Me y S02CF3.

Adecuadamente, R1 se selecciona de piridilo sustituido o no sustituido. Adecuadamente la sustitución se selecciona de t-Bu, Cl, F, iso-Pr, OMe, OCF3, OCHF2, SO2CF3, S02R2', S02NR2'R2', CN, C(Me)2CN, y NR2'R2'. Alternativamente, R se puede seleccionar de indolil sustituido o no sustituido, bencimidazolil, indazolil, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina. En un aspecto particular de la invención, el compuesto se describe mediante la siguiente fórmula: en donde R1 se selecciona de H, alquilo, y un grupo representado por -(CR2'R2')n-R3"; cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de un hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 2-5.

En una modalidad particular, R4 es -(CR2 R2')n-R3" y cada R2' puede ser H, en el que por ejemplo, n puede ser 2-4. R3 también puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo. Particularmente, R3 puede ser sustituido o no sustituido, en donde R2 es como se define aquí. En una mdalidad particular adicional, R3 es un sustituyente hetero, y más particularmente, R3 se selecciona de COOH, SMe, S02Me, OH, OEt, OMe, NEt2, halo, NHS02Me, CONH2, CONMe2, S02NH2, y S02NMe2. En una modalidad, W y Z son ambos CR4. Alternativamente, W es N y Z es CR4. Adecuadamente R4 se selecciona de H, ciano, amido, y un grupo representado por X-(CR2 R2')n-R3 ; en donde X es un enlace, O, S, SO, S02 o NR2 , cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrCe sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de un hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sutituyente hetero entonces n es por lo menos 2. En una modalidad particular, R4 puede ser X-(CR2 R2')n-R3"; donde X puede ser un enlace, cada R2 puede ser H; y n es 0-4. Alternativamente, X puede ser O, S, SO o S02; cada R2 puede ser H, y n es 2-4. En la modalidad anterior, R3 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, y en una modalidad particular, R3 es un sustituyente hetero. En una modalidad específica, R3 se selecciona de COOH, S02Me, SMe, OH, OEt, OMe, NEt2, NHS02Me, CONH2, CONMe2 Y S02NMe2. Por ejemplo R4 puede representar H. Adecuadamente A, B y Y son todas CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CHCH3 y Y es CH2. Los ejemplos no limitativos particulares de compuestos correspondientes a la variante estructural allí descrita, son como sigue: En el caso de todos los compuestos anteriores, R5 se puede seleccionar de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-¡so-Pr, 4-OMe, 4-OCF3, 4-OCHF2, 4-S02CF3, 4-S02R2', 4-S02NR2'R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-dlCI y 4-NR2 R2'. En el caso todos los compuestos W y Z pueden, por ejemplo, ambos representar CR4. Alternativamente W puede representar N y Z puede representar CR4. Adecuadamente R4 se selecciona de H, ciano, amido y un grupo representado por X-(CR2'R2')n-R3 "; en donde X es un enlace, O, S, SO, S02 o NR2'; cada R2' se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrCß sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de un hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenílo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sutituyente hetero entonces n es por lo menos 2. En una modalidad particular, R4 puede ser X-(CR2 R2')n-R3 ; donde X puede ser un enlace, cada R2 puede ser H; y n es 0-4. Alternativamente, X puede ser O, S, SO o S02; cada R2 puede ser H, y n es 2-4.

En la modalidad anterior, R3 puede ser cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo, y en una modalidad particular, R3 es un sustituyente hetero. En una modalidad específica, R3 se selecciona de COOH, S02Me, SMe, OH, OEt, OMe, NEt2, NHS02Me, CONH2 y CONMe2. Por ejemplo R4 puede representar H. Adecuadamente A, B y Y son todos CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CHCH3, y Y es CH2. Alternativamente A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CO y Y es CH2. ' Alternativamente A y B indpendientemente se seleccionan de CO y CS y Y es NR2. Los compuestos variantes adicionales dentro del campo de la presente invención se exponen de manera no limitativa posteriormente aquí y en los ejemplos. Se debe entender que estos ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se construyen como que limitan esta invención de cualquier manera. Los compuestos adicionales relacionados a la fórmula 3 de la invención se exponen posteriormente.

En ciertos aspectos, la presente invención provee profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo a las formulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos separables metabólicamente y llegan a ser mediante solvólisis o bajo condiciones fisiológicas los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos, in vivo. Dichos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster colínico y lo similar, esteres N-alquilmorfolínico y lo similar. Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas acidas como derivadas de ácido, pero la forma sensible acida aún ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad de tejido, o liberación retardada en el organismo mamífero (véase, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Ámsterdam 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos para profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo esteres preparados mediante la reacción del ácido de origen con un alcohol adecuado, o amidas preparadas mediante la reacción del compuesto ácido de origen con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mezclados. El alifático simple o esteres aromáticos, amidas y derivados de anhídridos de grupos ácidos colgantes en los compuestos de esta invención son profármacos preferidos. En algunos casos es deseable preparar profármacos del tipo de éster doble tales como esteres (aciloxi)alquílicos o esteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos. Los preferidos son esteres de alquilo de d a C8, alquenilo de C2-C8, arilo, arilo de C7-C-?2 sustituido y de arilalquilo de C7-C-|2 de los compuestos de la ¡nvención.

Composiciones farmacéuticas Cuando se emplean como farmacéuticos, los compuestos amina de esta ¡nvención usualmente se administran en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar en una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprende por lo menos un compuesto activo. En general, los compuestos de esta ¡nvención se administran en una cantidad farmacéuticamente efectiva. La cantidad del compuesto actualmente administrado usualmente se determinará por un doctor, en vista de las circunstancias relevantes, que incluyen la condición a ser tratada, la elección de la vía de administración, la administración del compuesto actual, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente, y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar mediante una variedad de vías que incluyen, oral, rectal, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. Dependiendo de la vía de suministro, los compuestos de esta ¡nvención preferiblemente se formulan como ya sea composiciones inyectables u orales o como bálsamo, como lociones o como parches todos para administración transdérmica. Las composiciones para la administración oral pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones líquidas a granel, o polvos a granel. Más comúnmente, sin embargo, las composiciones estén presentes en formas de dosificación unitaria para facilitar la dosificación exacta. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades discretas físicamente como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Las formas de dosificación unitaria típicas incluyen ampolletas o jeringas pre-rellenadas, pre-medidas de composiciones líquidas o pildoras, tabletas, cápsulas o lo similar en el caso de composiciones sólidas. En cada una de las composiciones, el compuesto ácido furansulfónico es usualmente un componente menor (de cerca de 0.1 a cerca de 50% en peso o preferiblemente de cerca de 1 a cerca de 40% en peso) con el sobrante siendo varios vehículos o portadores y que procesan ayuda útil para la formación de la forma de dosificación deseada. Las formas líquidas adecuadas para administración oral pueden incluir un vehículo acuoso o no acuoso adecuado con reguladores de pH, agentes de suspensión y dispersión, colorantes, saborizantes y lo similar. Las formas sólidas pueden incluir, por ejemplo, cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de una naturaleza similar; un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de sílice coloidal; un agente endulzante tal como sucrosa o sacarina; o un agente saborizante tal como menta, salicilato de metilo o saborizante de naranja. Las composiciones inyectables se basan típicamente en solución salina estéril inyectable o solución salina regulada de pH con fosfato u otros portadores inyectables conocidos en la técnica. Como anteriormente, el compuesto activo en dichas composiciones es típicamente un componente menor, aún siendo de cerca de 0.05 a 10% en peso con el sobrante siendo el portador inyectable y lo similar. Las composiciones trasdérmicas típicamente se formulan como ungüentos o cremas tópicos que contienen el(los) ingrediente(s) activo(s), generalmente en una cantidad que varía de cerca de 0.01 a cerca de 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca de 20% en peso, preferiblemente de cerca de 0.1 a cerca de 10% en peso, y más preferiblemente de cerca de 0.5 a cerca de 15% en peso. Cuando se fórmula como un ungüento, los ingredientes activos típicamente serán combinados con ya sea una base parafínica o de ungüento miscible en agua. Alternativamente, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con, por ejemplo una base de crema de aceite en agua. Dichas formulaciones transdérmicas son bien conocidas en la técnica y generalmente incluyen ingredientes adicionales para aumentar la penetración de estabilidad de los ingredientes activos o la formulación. Todas las formulaciones transdérmicas conocidas y los ingredientes se incluyen dentro del campo de esta invención. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico. En consecuencia, la administración transdérmica se puede realizar usando un parche ya sea del tipo depósito o de membrana porosa, o de una variedad de matriz sólida. Los componentes descritos anteriormente para composiciones administrables oralmente, inyectables o administrares tópicamente son ' meramente representativos. Otros materiales así como técnicas de procesamiento y lo similar se exponen en la parte 8 de Remington's Pharmaceutical Sciences. 17 th edición, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, que se incorpora aquí para referencia. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar en formas de liberación mantenida o de sistemas de suministro de fármaco de liberación mantenida. Una descripción de materiales de liberación mantenida representativos se pueden encontrar en Reminqton's Pharmaceutical Sciences. Los siguientes ejemplos de formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de esta invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes composiciones farmacéuticas.

Formulación 1 - tabletas Un compuesto de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación de peso aproximada de 1 :2. Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante.

La mezcla se forma en tabletas de 240-270 mg (80-90 mg de compuesto amida activo por tableta) en una prensa de tabletas.

Formulación 2 - cápsulas Un compuesto de fórmula I se mezcla como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1 :1. La mezcla se rellena en cápsulas de 250 mg de compuesto amida activo por cápsula).

Formulación 3 - líquido Un compuesto de fórmula I (125 mg), sucrosa (1.75 g) y goma xantano (4 mg) se mezclan, se pasan a través de una malla U.S. No. 10, se tamizan y después se mezclan con una solución hecha previamente de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio (11 :89, 50 mg) en agua. Se añade benzoato de sodio (10 mg) saborizante, y color se diluye con agua y se añade con agitación. Agua suficiente entonces se añade para producir un volumen total de 5 ml.

Formulación 4 - tabletas El compuesto de la fórmula I se mezcla como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seco en una relación en peso aproximada de 1 :2.

Una cantidad menor de estearato de magnesio se añade como un lubricante. La mezcla se forma en tabletas de 450-900 mg (150-300 mg de compuesto amida activo) en una prensa de tabletas.

Formulación 5 - invección El compuesto de la fórmula I se disuelve o suspende en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril regulada de pH a una concentración de aproximadamente 5 mg/ml.

Formulación 6 - tópica Alcohol estearílico (250 g) y un petrolato blanco (250 mg) se funden a cerca de 75°C y después una mezcla de un compuesto de la fórmula I (50 g) metilparaben (0.25 g), propilparaben (0.15 g), sulfato laurilo de sodio (10 g), y propilenglicol (120 g) disueltos en agua (cerca de 370 g) se añade y la mezcla resultante se agita hasta cuajarse.

Métodos de tratamiento Los compuestos amida presentes se usan como agentes terapéuticos para el tratamiento de condiciones en mamíferos. En consecuencia, los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta ¡nvención encuentran uso como terapéuticos para la prevención y/o tratamiento de condiciones neurodegenerativas, autoinmunes e inflamatorias en mamíferos que incluyen humanos. " En un método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a o que sufre de una condición asociada con artritis, uveítis, asma, infarto del miocardio, lesión cerebral traumática, lesión de medula espinal aguda, alopecia (pérdida de cabello), enfermedad inflamatoria del intestino y trastornos autoinmunes, el método comprende la administración de una cantidad efectiva de una o más composiciones allí mismo descritas. En aún otro método de aspecto de tratamiento, esta invención provee un método de tratamiento de un mamífero susceptible a o que padece de una condición que da origen a respuestas de dolor o que describe desproporciones en el mantenimiento de la actividad basal de nervios sensitivos. Las aminas presentes tienen uso como analgésicos para el tratamiento de dolor de varias génesis o etiologías, por ejemplo, dolor inflamatorio, agudo (tal como dolor asociado con osteoartritis y artritis reumatoide); varios síndromes de dolor neuropático (tales como neuralgia post-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de reflejo, neuropatía diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromalgia, dolor de limbo imaginario, dolor post-mastectomia, neuropatía periférica, neuropatía de VIH, y neuropatías iatrogénicas inducidas por quimioterapia y otras), dolor viceral, (tales como los asociados con enfermedades de reflejo gastroesofageal, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, pancreatitis, y varios trastornos ginecológicos y urológicos), dolor dental y cefalea (tales como migraña, cefalea acuminada, y cefalea por tensión). En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención provee métodos de tratamiento de un mamífero susceptible a o que padece de enfermedades y trastornos neurodegenerativos tales como, por ejemplo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que están mediados por o resultan en neuroinflamación tales como, por ejemplo lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos mediados centralmente, tales como, por ejemplo manía de depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño y trastornos de cognición; epilepsia y trastornos de secuestro; disfunción de próstata, vejiga e intestino tales como, por ejemplo incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos de las vías respiratorias tales como, por ejemplo, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades y trastornos que están mediados por o que resultan en inflamación, tales como, por ejemplo artritis y osteoartritis reumatoide, infarto del miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/pruritos tales como, por ejemplo psoriasis, alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos de lípido; cáncer; presión sanguínea; lesión de medula espinal, y trastornos renales, el método comprende la administración de una cantidad efectiva para el tratamiento de la condición o prevención de la condición de una o más de las composiciones farmacéuticas allí mismo descritas. Como un aspecto de la invención aquí se proveen los compuestos de amina presentes para el uso como un farmacéutico especialmente en el tratamiento o prevención de las condiciones y enfermedades anteriormente mencionadas. También se provee el uso de un compuesto amina presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una de las condiciones y enfermedades anteriormente mencionadas. Los niveles de dosis de inyección varía de cerca de 0.1 mg/Kg/hora a por lo menos 10 mg/Kg/hora, todos de cerca de 1 a cerca de 120 horas y especialmente de 24 a 96 horas. Una pildora grande precargada de cerca de 0.1 mg/Kg acerca de 10 mg/Kg o más también se puede administrar para realizar los niveles de estado estables adecuados. La dosis total máxima no se espera que exceda cerca de 2 g/día para un paciente humano de 40 a 80 Kg. Para la prevención y/o tratamiento de condiciones a largo plazo, tales como condiciones autoinmunes y neurodegenerativas, el régimen para el tratamiento usualmente se extiende por muchos meses o años entonces se prefiere la dosificación oral para la conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosificación oral, uno de cinco y específicamente dos de cuatro y típicamente tres dosis orales por día son regímenes representativos. Usando estos patrones de dosificación, cada dosis provee de cerca de 0.01 a cerca de 20 mg/Kg de derivado de amida, con dosis preferidas cada una provee de cerca de 0.1 a cerca de 10 mg/Kg y especialmente cerca de 1 a cerca de 5 mg/Kg. Las dosis transdérmicas generalmente se seleccionan para proveer niveles de sangre similares o inferiores que se realizan usando la dosis de inyección. Cuando se usan para prevenir el principio de una condición neurodegenerativa, autoinmune o inflamatoria, los derivados de amida de esta invención se administrarán a un paciente en riesgo de desarrollar la condición, típicamente en la opinión y bajo la supervisión de un médico, en niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes en riesgo de desarrollar una condición particular generalmente incluyen aquellos que tiene una historia familiar de la condición, o aquellos quienes han sido identificados mediante pruebas o exámenes genéticos a ser susceptibles particularmente a desarrollar la condición. Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el agente activo exclusivo o se pueden administrar en combinación con otros agentes, que incluyen otros derivados de amida activos.

Procedimientos sintéticos generales Los compuestos de tetrahidronaftiridina de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de inicio disponibles fácilmente usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde las condiciones de procedimiento preferidos o típicos (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, relación molar de reactivos, solventes, presiones, etc.) se dan, otras condiciones de procedimiento se pueden usar a menos que se establezca de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero dichas condiciones se pueden determinar por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. De manera adicional, como será aparente para aquellos expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para prevenir que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores, y su introducción y remoción, se describen en T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, segunda edición, Wiley, New York, 1991 , y las referencias citadas en esta. Los derivados de amida de esta ¡nvención, por ejemplo, se pueden preparar mediante la reacción de un derivado de cloro con una amina sustituida apropiadamente y el producto se aisla y se purifica mediante procedimientos estándar conocidos. Dichos procedimientos incluyen (pero no se limitan a recristalización, cromatografía de columna o HPLC. Los siguientes esquemas se presentan con detalles como la preparación de tetrahidronaftiridinas representativas que se han listado anteriormente. Los compuestos de las invención se pueden preparara a partir de materiales de inicio y reactivos conocidos o comercialmente disponibles por un experto en la técnica de síntesis orgánica.

ESQUEMA SINTÉTICO 1 Varios derivados de N-sust¡tuida-7-(pirid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina se preparan usando un procedimiento general descrito posteriormente. En consecuencia, el clorhidrato de 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo se hace reaccionar con acetato de formamidina para producir 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d)pir¡midin-4(4aH)-ona, la cual, a su vez, se hace reaccionar con POCI3 para producir el derivado de 4-cloro. El derivado de cloro intermedio entonces se condensa con anilina o amina sustituida para proporcionar la N-sustituida-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina deseada. La desbencilación usando proedimientos estándar conocidos en la técnica seguida por el desplazamiento nucleofílico de una 2-halo-piridina apropiada produce la N- sustituida-7-(pir¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina apropiada. Como un ejempo un representativo, la síntesis de N-(4-terc-butilfen¡l)-7-(3-clorop¡rid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina se describe en el esquema 1.

ESQUEMA SINTÉTICO 2 Inversamente, los derivados de N-sustituida-7-(piridin-2-¡l)- 5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-4-amina se preparan mediante la primera desprotección de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4(4aH)-ona y al hacer reaccionar el producto con una 2-haIo-piridina apropiada para proporcionar 7-(pirid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4(4aH)-ona que se hace reaccionar con POCI3 seguido por la condensación con una anilina o amina apropiada para producir la N-sustituida-7-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina apropiada. Como un ejemplo representativo, la síntesis de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin- 2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina se describe en el esquema 2.

ESQUEMA SINTÉTICO 3 Los derivados de pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona 2-sustituida se preparan usando la secuencia sintética proporcionada posteriormente. El 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona se forma mediante la reacción de clorhidrato de 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo con tiourea. Este derivado de metilito intermedio entonces se somete a la secuencia sintética resumida anteriormente (esquema 2) para proporcionar el derivado de N-sustituida-7-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(met¡lito)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina apropiada, que se oxida al derivado de sulfona correspondiente y a su vez reacciona con un nucléofilo apropiado para proporcionar el derivado de 2-sustituida-N-sustituida-7-(piridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina análogo. Como un ejemplo representativo, la síntesis de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidro-2-metoxipirido[3,4-d]pirimidin-4-amina se describe en el esquema 3.

ESQUEMA SINTÉTICO 4 Inversamente, el clorhidrato de 2-cloroacetamida se hace reaccionar con un nucleófilo apropiado para formar un derivado de amidina apropiado. La amidina se hace reaccionar con clorhidrato de 1-bencil-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo para producir el derivado de 2-sustituida-N-sustituida-7-(pir¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina intermedio. Esta pirido[3,4-d]pirimidin-4-amína intermedia entonces se somete a la secuencia de reacción descrita en el esquema 2 para producir el derivado de N-sustituida-7-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-4-amina 2-sustituida apropiadamente. Como un ejemplo representativo, la síntesis de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-clorop¡ridin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-2-(morfolinometil)pirido[3,4-d]pirimid¡n-4-amina se describe en el esquema 4.

ESQUEMA SINTÉTICO 5 La N-aril-sustituida-5,6,7,8-tetrahidro-7-arilpirido[3,4-d]pirim¡din-4-amina apropiada, obtenida mediante el siguiente esquema sintético 2, se prepara mediante la reacción de la correspondiente N-sustituida-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina con un ácido aril borónico apropiado en la presencia acetato de cobre y trietilamina. Como un ejemplo representativo, la preparación de N-(4-(trifIuorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-m-tolilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina se describe en el esquema 5.

ESQUEMA SINTÉTICO 6 Los derivados de 7-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-1-sustituido)quinolin-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina apropiados de preparan iniciando a partir de 1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-7-nitroquinolina. El derivado de nitroquinplina se hace reaccionar con el agente de alquilación apropiado para proporcionar la nitroquinolina N:sustituida, la cual se reduce usando procedimientos estándar conocidos en la técnica para producir el derivado de 7-aminoquinolina. El derivado de aminoquinolina resultante entonces se condensa con la 4-cloro-7-(piridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina apropiada para proporcionar el derivado de 7-(piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimet¡l-1-sustituida)qu¡nolin-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina deseado. Como un ejemplo representativo, la preparación del derivado de N-morfolionetil se describe en el esquema 6.

ESQUEMA SINTÉTICO 7 Una secuencia similar de reacciones que usan amidinas sustituyentes, y expuesta en el esquema presentado posteriormente, da origen a productos 2-sustituidos. Por ejemplo, la amidina de trifluorometilo se puede emplear en la secuencia similar de reacciones para producir productos 2-trifluorometil sustituidos.

ESQUEMA SINTÉTICO 8 De manera similar, otra secuencia de reacciones, como se describe en el esquema 8, que usa amidinas sutituidas se puede emplear para preparar derivados 2-sustiuidos.

Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no se construyen de cualquier manera como limitando el campo de esta invención. En los ejemplos posteriores, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera). Las sintasas de estos compuestos representativos se llevan a cabo de acuerdo con los métodos expuestos anteriormente usando los reactivos apropiados, materiales de inicio y métodos de purificación conocidos por aquellos expertos en la técnica.

Compuestos ejemplares de la invención Los siguientes compuestos se han preparado de acuerdo a los métodos de la invención. Los compuestos correspondientes se han descrito anteriormente y en las reivindicaciones. A menos que se indique de otra manera, las reacciones en microondas se llevan a cabo en modelos de microondas Emrys Optimizer o Smith Creator fabricados por Personal Chemistry, Inc.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 7-(3-cloropiridin-2-¡l)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6 .8-tetrahidropiridor3.4- dlpirimidin-4-amina A. 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-djpirimidin-4(3H)-ona Se suspende clorhidrato de 1-bencil-3-etoxicarbonil-4-piperidona (12.89 g, 43.3 mmol) en una solución de metóxido de sodio en metanol (25% p/p, 50 ml, 216.2 mmol) y se añade acetato de formaldehído (5.4 g, 51.9 mmol) a la mezcla. Se calienta a reflujo la mezcla de reacción hasta que se consuma todo el material de inicio (2 h). Se remueve el metanol bajo vacío, y se disuelve el sólido blanco resultante en una mezcla 3:1 de cloroformo:isopropanol. Se lava la mezcla con agua y salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (9.4 g, 90%). EM: M+H = 242. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.29 (t, 5.8 Hz, 2H); 2.61 (t, 5.8 Hz, 2H); 3.26 (s, 2H); 3.64 (s, 2H); 7.21 - 7.36 (m, 6H); 7.96 (s, 1 H).

B. 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrah¡dropirido 3,4-d1pirimidina Se disuelve 7-bencil-5,6,7,8-tetrah¡dro-3H-pirido[3,4-d]pirimidin-4-ona (9.4 g, 39 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro y se agita bajo atmósfera de N2(g). Se añade a la mezcla POCI3 (29 ml, 312 mmol), seguido por N,N-dimetilanilina (4.75 g, 39 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas y se remueven los solventes bajo vacío para proporcionar un residuo rojo. Se disuelve el residuo en 20 ml de acetato de etilo y se añaden 20 ml de agua. Se neutraliza solución con hielo y NaHC03 sólido. Después de la neutralización, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04 y se remueven los solventes bajo vacío. Se purifica el residuo rojo resultante usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como cristales amarillos (3.8 g, 38%).

EM: M+H = 260. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.80 (t, 5.6 Hz, 2H); 2.92 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.57 (s, 2H); 3.76 (s, 2H); 7.24 - 7.40 (m, 5H); 8.80 (s, 1 H).

C. 7-bencil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,617,8-tetrahidrop¡ridor3,4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-djpirimidina (0.6 g, 2.3 mmol) en dioxano anhidro (2 ml) y se añade 4-(trifluorometil)anilina (0.43 ml, 3.45 mmol), seguido por Hl/H20 (0.2 ml, 47%). Se calienta la mezcla a 130°C en un tubo sellado durante 10 minutos en un microondas (modelo Smith creator, Personal Chemistry). Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar el compuesto deseado como un sólido amarillo (800 mg, 91 %) que se usa como tal para la siguiente etapa. M + H = 385.

D N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-N-(4-trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.5 g, 3.9 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (1.5 g, 20% en peso). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) (60 PSI) durante 30 días. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 1.0 g de material como sólido amarillo (87%), que se usa como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 295. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.68 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.05 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.84 (s, 2H); 3.66 (d, 8.6 Hz, 2H); 7.94 (d, 8.6 Hz, 2H); 8.46 (s, 1 H), 8.61 (s, 0.8 H). 7-(3-cloropirid¡n-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡ridof3,4-dlp¡r¡midin-4-amina Se disuelve N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (700 mg, 3.4 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1 ) (2 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (1.5 g, .2 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.87 ml, 5.1 mmol). Se calienta la mezcla en un tubo sellado a 150°C en microondas (Modelo, Personal Chemlstry) durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (340 mg, 26%). EM: M+H = 406. H RMN (DMSO-d6) d 2.92 (t, 5.6 Hz, 2H), 3.63 (t, 5.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.08 (dd, 7.6 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.67 (d, 8.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 7.94 (d, 8.4 Hz, 2H), 8.28 (dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.91 (brs, 1 H).

EJEMPLO 2 N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5<6 ,8-tetrahidropiridof314-d1pirimidin-4- amma Una mezcla de 4-terc-butilbencenamina (0.312 ml, 1.98 mmol) y 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡dina (0.467 g, 1.80 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 1.B. en acetonitrilo (2 ml) se calienta en un tubo sellado a 170°C en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) durante cinco minutos. En el enfriamiento a temperatura ambiente, se forma un precipitado. Se diluye la mezcla con hexano (5 ml) y se colecta el precipitado mediante filtración para proporcionar 0.576 g del compuesto del titulo como un sólido canela. EM: M + H = 373.

EJEMPLO 3 Clorhidrato de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-¡l)-5.6 ,8- tetrahidropiridof3,4-dlpirimidin-4-amina A. N-(4-terc-but¡lfenil)-5,617,8-tetrahidrop¡ridof3,4-d1pirimidin-4-amina Una mezcla de N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-4-am¡na (0.359 g, 0.96 mmol), preparada como se describe en el ejemplo 2, formlato de amonio (0.304 g, 4.82 mmol) y paladio (10% en peso, en carbono activado, 40 mg) en MeOH (5 ml) se agita a temperatura ambiente durante una hora y después a 60°C durante dos horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se filtra sobre celite. Se concentra el filtrado bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se disuelve en agua. Se extrae la mezcla dos veces con una mezcla 3:1 de cloroformo:isopropanol. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad para proporcionar 0.26 g (96%) del compuesto del titulo que se usa directamente sin purificación adicional. EM: M + H = 283.

B. Clorhidrato de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridoí3,4-d]pirimidin-4-amina Una mezcla de N-(4-terc-butilfen¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-4-amina 0.173 g, 0.61 mmol), 2,3-dicloropiridina (0.91 g, 0.61 mmol) y carbonato de potasio (0.234 g, 1.84 mmol) en DMF se calienta en un tubo sellado en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) a 200°C durante 2 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se diluye con agua (30 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran para dejar un aceite. Se purifica el producto mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para obtener 0.035 g del compuesto del titulo como un aceite amarillo claro. Se disuelve el aceite en 1 ml de acetato de etilo y se trata con HCl 1.0 M en dietil éter (0.09 ml). Se colecta el sólido resultante mediante filtración, se lava con dietil éter y se seca para proporcionar 0.030 g de sólido amarillo claro. EM: M+ H = 394. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 2.83 (t, 5.6 Hz, 2H), 3.74 (t, .6 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.10 (dd, 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.42-7.50 (m, 4H), 7.92 (dd, 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.26 (dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.04 (brs, 1 H).

EJEMPLO 4 Clorhidrato de N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-(trifluorometippiridin-2-il)-5.6 .8- tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 3, anterior, mediante el calentamiento de una mezcla de 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0.108 g, 0.59 mmol), N-(4-terc-butilfenil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-4-amina (ejemplo 3.A) (0.112 g, 0.40 mmol) y carbonato de potasio (0.16 g, 1.19 mmol) en DMF (2 ml) durante 1 hora. EM: M+ H = 428. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 2.81 (t, 5.2 Hz, 2H), 3.62 (t, 5.6 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.28 (dd, 7.6 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 7.43 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, 8.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, 4.9 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 9.72 (brs, 0.7H).

EJEMPLO 5 Clorhidrato de N-(4-terc-bu.ilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro- 2-(metoximetil)piridor3,4-dlpirimidin-4-amina A. 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)piridor314-d1pirimidin-4(3H)-ona Una mezcla de clorhidrato de 1-bencil-3-etoxicarbonil-4-piperidona (0.285 g, 0.96 mmol), clorhidrato de 2-cloroacetamida (0.149 g, 1.16 mmol) y metóxido de sodio (1.9 mi de una solución de 25% p/p en metanol) y metanol (0.5 ml) se calienta en un tubo sellado en microondas (modelo Emrys Optimizer model, Personal Chemistry) a 100°C durante 15 minutos. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida para dejar un sólido café. Se toma el sólido en agua (30 ml) y se extrae con una mezcla 3:1 de cloroformo:isopropanoI (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad para dejar el compuesto del titulo (0.196 g, 72%) que se usa directamente sin purificación adicional. EM: M + H = 286.

B. 7-benc¡l-4-cloro-5,6,718-tetrahidro-2-(metoximet¡l)pír¡do[3,4-djpirimidina.

Una mezcla de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirim¡d¡n-4(3H)-ona (2.01 g, 7.04 mmol), oxicloruro de fósforo (5.16 ml, 56.35 mmol) y N,N-dimetilanilina (0.89 ml, 7.04 mmol) en 1 ,2-dicloroetano se calienta a 80°C durante dos horas. Se deja enfriar la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre hielo triturado (100 ml). Se hace básica la mezcla (pH = ~8) mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrae con acetato de etilo (200 ml). Se seca la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra para dejar un aceite obscuro que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para producir 1.76 g (82%) del compuesto del titulo como un aceite café. EM: M + H = 304.

O N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6.7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titutlo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 2, anterior, usando 7-bencil-4-cloro-5, 6,7,8-tetrah¡dro-2-(metoximetil)p¡rido[3,4-d]pirimid¡na (0.583 g, 1.92 mmol), 4-terc-butilbencenamina (0.33 ml, 2.11 mmol) y acetonitrilo (3 ml) para proporcionar 0.524 g (66%) del compuesto del titulo como un polvo blanco EM: M + H = 417.

D. Clorhidrato de N-(4-terc-but¡lfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d1pirim¡din-4-amina Se prepara el compuesto del titulo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 3.A, usando N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.453 g, 1.09 mmol), formiato de amonio (0.69 g, 10.87 mmol), paladio, 10% en peso en carbono activado (100 mg) y MeOH (15 ml). Se obtienen 0.334 g (94%) del compuesto del titulo como una espuma blanca. EM: M+ H = 327.

E. Clorhidrato de (4-terc-butil-fen¡l)-í7-(3-cloro-pir¡din-2-il)-2-metoximetil-5,6,7,8-tetrahidro-piridof3,4-dlpir¡midin-4-in-amina Se prepara el compuesto del titulo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 3.B, usando N-(4-terc-butlfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.105 g, 0.32 mmol), 2,3-dicloropiridina (0.071 g, 0.48 mmol), carbonato de potasio (0.13 g, 0.96 mmol) y DMF (2 ml) y se calienta la mezcla de reacción durante 1 hora. Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro (15 mg, 10%). EM: M+ H = 438. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 2.80 (t, 4.8 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.62 (t, 4.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.28 (dd, 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, 8.8 Hz, 2H), 8.17 (dd, 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.57 (dd, 4.9 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 9.8 (brs, 0.6 H).

EJEMPLO 6 Clorhidrato de (4-terc-butil-fenil)-f2-metoximetil-7-(3-trifluorometil-piridin- 2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-piridor314-d1pirimidin-4-¡n-amina Se prepara el compuesto del titulo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 5, usando 2-cloro-3-(trifluorometil)piridina (0.084 g, 0.46 mmol), N-(4-terc-butilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.101 g, 0.31 mmol), del ejemplo 5.D., carbonato de potasio (0.128 g, 0.93 mmol) en DMF (2 ml). Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. EM: M+ H = 472. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.30 (s, 9H), 2.81 (t, 5.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.74 (t, 5.6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 7.09 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1 H). 7.43 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, 8.8 Hz, 2H), 7.91 (dd, 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.25 (dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 9.83 (brs, 0.5 H).

EJEMPLO 7 Clorhidrato de (2,3-dihidro-benzop ,41dioxin"6-il)-r7-(3,3,3-trifluoro-propil)- 5,6,7,8-tetrahidro-piridor3,4-d1pirimidin-4-¡p-amina A. 7-bencil-5,6.7.8-tetrahidro-N-(2.3-dihidrobenzorbip ,41dioxin-6-il)piridor3,4-dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo usando el procedimiento general expuesto en el ejemplo 2, usando 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-amina (0.32 ml, 2.63 mmol) y 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina, preparadas como se describe en el ejemplo 1.B. (0.621 g, 2.39 mmol) en acetonitrilo (3 ml). Se obtiene el compuesto del titulo como un sólido café (0.756 g, 84%). EM: M + H = 375.

E 1 -(4-(2,3-dihidrobenzoíbip ,41dioxin-6-ilamino)-5,6-dihidropiridof3,4-d1pirimidin-7(8H)-il-3,3,3-trifluoropropan-1 -ona Una mezcla de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-(2,3-dih¡drobenzo[b][1 ,4]d¡oxin-6-il)p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.742 g, 1.98 mmol), formiato de amonio (1.25 g, 19.83 mmol) y paladio, 10% en peso en carbono activado (75 mg) en metanol (10 ml) se calienta a 60°C durante 2 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se filtra sobre celite. Se concentra el filtrado bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se disuelve en agua. Se extrae la mezcla dos veces con una mezcla 3:1 de cloroformo:propanol. Se secan los extractos orgánicos sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad para proporcionar 0.55 g (98%) de un sólido blanco. Se disuelve el sólido (0.240 g, 0.84 mmol) en DMF (5 ml). Se añade a esta solución ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (0.10 ml, 1.10 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.21 g, 1.10 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.148 g, 1.10 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.37 ml, 2.11 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se vierte en agua (50 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo (50 ml). Se lava la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, agua y salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. Se concentra el solvente para dejar un aceite que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente acetato de etilo/hexano) para proporcionar 0.180 g (54%) del cmpuesto del titulo como un sólido blanco. EM: M + H = 395.

C. Clorhidrato de 7-(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7.8-tetrahidro-N-(2,3-d¡h¡drobenzo[b1f1 ,4ldioxin-6-il)piridor3,4-dlpirimidin-4-amina Una solución de 1-(4-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-ilam¡no)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-il)-3,3,3-trifluoropropan-1-ona (0.069 g, 0.17 mmol) en THF (5 ml) se enfría a 0°C bajo nitrógeno. Se añade hidruro de litio aluminio (0.85 ml de una solución 1.0M en THF, 0.85 mmol) y se agita la mezcla a 0°C durante 1 hora. La mezcla se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente con agitación toda la noche y después se enfría nuevamente a 0°C. Se añade gota a gota agua (1 ml). Después de cinco minutos, se añade NaOH 10N (1 ml) y se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente. Se añade agua (3 ml). Después de extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. Se concentra el solvente para dejar un aceite que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente acetato de etilo/hexano). El aceite incoloro así obtenido (0.020 g) se disuelve en éter dietílico y se trata con HCl 1.0M en dietil éter (0.05 ml), para producir un sólido que se tritura con dietil éter y se seca para producir el producto (17 mg). EM: M + H = 381. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.90-3.10 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 2H), 4.20-4.90 (m, 8H), 6.85 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, 8.4 Hz, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 (d, 2.5 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 9.08 (brs, 0.8H).

EJEMPLO 8 (4-terc-butil-fenil)-f7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-5,6 ,8-tetrahidro- piridof3,4-d1pirimidin-4-¡p-amina Una mezcla de N-(4-terc-butilfenil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡din-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 3.A. (0.066 g, 0.23 mmol), 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridína (Ponticello et al., J. Org. Chem., 44(17), 1979), (0.088 g, 0.47 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.041 mi, 0.23 mmol) se calienta en un tubo sellado vía microondas (modelo Emrys Opitimizer, Personal Chemistry) durante 30 minutos a 150°C. Se enfría a temperatura ambiente la mezcla y se vierte en agua (20 ml). Se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran para dejar un aceite que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice (gradiente de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (0.049g, 48%). EM: M + H = 438. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.29 (s, 9H), 2.82 (t, 5.7 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.57 (t, 5.7 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.34-(d, 8.7 Hz, 2H), 7.43 (dd, 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.34 (dd, 7.9 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.66 (dd, 4.7 Hz, 1.8 Hz, 1H).

EJEMPLO 9 r7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-piridor3,4-d1pir¡midin- 4-¡n-(4-trifluorometil-fenil)-amina La N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- djpirimidin-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 1.D. (0.100 g, 0.34 mmol) se disuelve en una mezcla de d¡oxano/N,N-dimetilacetamida (10:1 ) (1.1 ml). Se añade a la solución 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina (Ponticello et al, J. Org. Chem., 44(17), 1979) (0.128 mg, 0.67 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.09 ml, 0.51 mmol). Se calienta la mezcla vía microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) a 150°C durante 20 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua (20 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, y se concentran para dejar un sólido. Se purifica el sólido mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (75 mg, 49%). EM: M + H = 450. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.90 (t, 5.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.58 (t, 5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.44 (dd, 7.9 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.35 (dd, 7.9 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.67 (dd, 4.7 Hz, 1.9 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H).

EJEMPLO 10 7-(3-(etilsulfonil)piridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6 .8- tetrahidropiridor3,4-dlpirimidin-4-amina A. 2-cloro-3-(etilsulfonil)piridina Se disuelve 2-cloropiridin-3-am¡na (6.1 g, 48 mmol) en etanol (40 ml) y se añade HBF (20 ml, 50%) a 0°C. Después de la agitación durante 5 minutos, se añade gota a gota una solución de NaNO3 (3.5 g) en agua manteniendo una temperatura de <5°C. Entonces se añade éter y se precipitan las sales, se filtran y se lavan con éter para proporcionar cristales rosas (8.6 g, 82%). Se disuelven los cristales en acetonitrilo a 0°C y se añade etantiolato de sodio (50 mmol, 4.2 g) y se agita durante 24 horas. Se evapora el solvente después de la filtración y se purifica el residuo por HPLC para proporcionar el material como un sólido naranja (0.8 g, 10%). Entonces se disuelve el material en cloroformo (30 ml) y se añade m-CPBA (3.2g, 9.3 mmol) y se agita la mezcla durante toda la noche. Se neutraliza la solución con NaHC03 y se seca la capa orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora para proporcionar el producto como un polvo blanco (0.5 g, 51 %). EM: M + H = 206.

B. 7-(3-(etilsulfonil)piridin-2-in-N-(4-(trifluorometil)fenin-5, 6,7.8-tetrahidropiridor3,4-dlp¡rimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 1.D. (0.100 g, 0.34 mmol), 2-cloro-3-(etilsulfonil)piridina (0.140 g, 0.68 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.09 ml, 0.51 mmol) para obtener 0.062 g de un sólido blanco. EM: M + H = 464. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.98 (t, 7.4 Hz, 3H), 2.89 (t, 5.6 Hz, 2H), 3.50 (q, 7.4 Hz, 2H), 3.59 (t, 5.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.44 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.02 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.33 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.67 (dd, 4.7 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H).

EJEMPLO 11 r7-(3-fluoro-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-piridor3,4-d1pirimidin-4-¡n-(4- trifluorometil-fenil)-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(trifluorometil)fen¡l)-5, 6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 1.D. (0.15 g, 0.51 mmol), 2-cloro-3-fluoropiridina (0.134 g, 0.10 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.133 ml, 0.76 mmol) y se calienta la mezcla de reacción 9 horas a 170°C para obtener 0.062 g de un sólido blanco. EM: M + H = 390.

EJEMPLO 12 (4-trifluorometil-fenil)-f7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro- piridor3,4-d pirimid¡n-4-¡p-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 1.D. (0.150 g, 0.51 mmol), 2-cloro-3-(trifluoromet¡l)pir¡d¡na (0.185 g, 0.10 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0.133 ml, 0.76 mmol) y se calienta la mezcla de reacción 6 horas a 180°C para obtener 0.130 g de un sólido amarillo claro. EM: M + H = 440. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.85 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, 5.8 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.22 (dd, 7.8 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, 8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, 8.7 Hz, 2H), 8.12 (dd, 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.55 (dd, 4.9 Hz, 1.7 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H).

EJEMPLO 13 (4-terc-butil-fenil)-r7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-morfolin-4-ilmetil-5,6,7,8- tetrahidro-piridor3,4-d1pirimidin-4-ill-amina A. 2-morfolinoetano-1 ,1 -diamina Se añade hidruro de sodio (2.4 g, 60 mmol, 60%) a la solución de morfolina (5.2 g, 60 mmol) en THF (40 ml, anhidro) y se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se añade clorhidrato de cloroacetamidina (2.58 g, 20 mmol) a esta solución en una porción y se agita a 50°C toda la noche. Se remueve el solvente bajo presión reducida y el residuo de aceite café obscuro se usa directamente en la siguiente etapa.

B, 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinometil)pirido[3,4-dlpirimidin-4(4aH)-ona Se disuelve clorhidrato de N-bencil-3-oxo-4-piperidinacarboxilato de etilo (2.98 g, 10 mmol) y 2-morfolinoetano-1 ,1 -diamina (-20 mmol) en la solución de metóxido de sodio en metanol (12 ml, 25% en peso) y se agita a 100°C en un tubo sellado durante 4 horas. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en agua (100 ml) y se extrae por CHCI3 e ¡-PrOH (3:1 , 5 x 80 ml), se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo, el residuo sólido café directamente se pasa a la siguiente etapa. EM: .341.4 C. 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinometil)pirido[3,4-dlpirimidina Se añade N,N-dimetilanilina (1.2 g, 10 mmol) y oxicloruro de fósforo (12.2 g, 80 mmol) a la solución de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinometil)pirido[3,4-d]pirimidin-4(4aH)-ona (-10 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (30 ml, anhidro) y se agita en un baño de aceite precalentado a 90°C durante 30 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en hielo, se neutraliza por bicarbonato de sodio sólido, se extrae mediante acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo y el residuo de aceite café directamente se pasa a la siguiente etapa. EM: M + H = 359.2.

C? N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6,7.8-tetrahidro-2- (morfolinometil)piridor3,4-d1pirimidin-4-amina La solución de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinometil)p¡rido[3,4-d]pirimidina (358 mg, 1 mmol) y 4-terc-butilanilina (179 mg, 1.2 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 5 minutos. Se remueve el solvente y se disuelve el residuo en agua, se extrae medíante acetato de etilo, se seca sobre sulfato de sodio y se purifica mediante cromatografía de columna. Se obtiene el producto como una espuma blanca (120 mg, 25%). EM: M + H = 372.1.

N-(4-terc-butílfen¡l)-5,6,7.8-tetrahidro-2- (morfolinometil)piridor3,4-d]pirimidin-4-amina Se añade hidróxido de paladio cantidad catalítica en polvo de carbono (20% Pd, humedad ea. 60%) a la solución de N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfol¡nometil)p¡rido[3,4-d]p¡r¡midin-4-amina (240 mg, 0.51 mmol) en metanol y se agita en atmósfera de hidrógeno toda la noche a temperatura ambiente. Se filtra la solución de reacción a través de celite y el filtrado se concentra para producir el producto como un polvo blanco (150 mg, 77%). EM: M + H = 382.3.

F. N-(4-terc-butilfen¡l)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7,8-tetrahidro-2- (morfol¡nometil)pirido[3,4-d1pirimidin-4-amina La solución de diisopropiletilamina (35 mg, 0.27 mmol), N-(4-terc-but¡lfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinometil)p¡rido[3,4-d]p¡rimidin-4-amina (70 mg, 0.18 mmol) y 2,3-dicloropiridina (54 mg, 0.36 mmol) en dioxano (2 ml) y N,N-dietilacetamida (0.2 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna, se obtiene el producto como una espuma amarilla ligera (27 mg, 31 %).

EM: M + H = 493.5. 1H RMN CDCI3 d 1.33 (s, 9H), 2.67-2.69 (m 4H), 2.76-2.79 (m 2H), 3.69 (s, 2H), 3.76-3.80 (m 6H), 4.54 (s, 2H), 6.35 (br s, 1 H), 6.84-6.88 (m 1 H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.57-7.63 (m 3H), 8.18-8.20 (m 1 H).

EJEMPLO 14 N-(4-(difluorometoxi)fenil)-516 ,8-tetrahidro-7-(3-(metilsulfonil)piridin-2- il)piridof3,4-d1pirimidin-4-amina F^F A. 7-bencil-N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5,6.7,8-tetrahidropiridof3,4-d]pirimidin-4-amina Una mezcla de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-djpirimidina preparada como se describe en el ejemplo 1.B. (1.09 g, 4.21 mmol) y 4-(difluorometoxi)bencenamina (1.34 g, 8.42 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 ml) se calienta en un tubo sellado a 100°C durante 16 horas. Se enfria la suspensión obscura a temperatura ambiente y se diluye con dietléter. Se colecta el sólido mediante filtración y se tritura con acetato de etilo:hexano (1 :9) y se seca para proporcionar un sólido canela (1.3 g, 81 %) que se usa directamente. EM: M + H = 383.

B^ N-(4-(difluorometox¡)fenip-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-dlpirimidin-4-amina 7-bencil-N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.01 g, 2.65 mmol), formiato de amonio (1.67 g, 26.46 mmol) y paladio, 10% en peso en carbono activado (100 mg) en metanol (20 ml) se calientan a 60°C durante 1 hora. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se filtra sobre celite. Se concentra el filtrado bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco que se toma en bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a sequedad para proporcionar 0.82 g de un sólido canela. Se purifica adicionalmente el compuesto mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de metanohcloroformo (0- 20%) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco. EM: M + H = 293.

N (4-(difluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-(3- (metilsulfonil)piridin-2-il)pirido[3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5, 6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-4-amina (0.088 g, 0.30 mmol), 2-cloro-3-15 (metilsulfonil)piridina (Ponticello et al., J. Org. Chem, 44(17), 1979) (0.115 mg, 0.60 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.079 ml, 0.45 mmol) para obtener 0.085 g del compuesto del titulo como un sólido amarillo claro. EM: M + H = 448 1H RMN (DMSO-d6) d 2.93 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.51 (t, 20 5.8 Hz, 2H), 4.31(s, 2H), 7.12 (d, 8.9 Hz, 2H), 7.15 (t, 75 Hz, 1 H), 7.51 (dd, 7.9 Hz, 4.9 Hz, 1 H), 7.68 (d, 8.9 Hz, 2H), 8.36 (dd, 7.9 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.74 (dd, 4.9 Hz, 1.8 Hz, 1 H).

EJEMPLO 15 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5,6,7,8- tetrahidropiridof3,4-d pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.091 g, 0.31 mmol), 2,3-dicloropiridina (0.092 g, 0.62 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.081 ml, 0.47 mmol) y se calienta la mezcla de reacción durante 10 horas a 170°C para obtener 0.038 g de un sólido amarillo claro. EM: M + H = 404. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.89 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, 5.8 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.07 (dd, 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H), 7.14 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.16 (t, 75 Hz, 1 H), 7.67 (d, 9.0 Hz, 2H), 7.89 (dd, 7.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H).

EJEMPLO 16 N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6 ,8-tetrahidro-7-(3-(isopropilsulfonil)piridin- 2-il)piridor3,4-dlpirimidin-4-amina A. 2-cloro-3-(isopropilsulfonil)piridina Se disuelve 2-cloropiridin-3-amina (6.1 g, 48 mmol) en etanol (40 ml) y se añade HBF (20 ml, 50%) a 0°C. Después de la agitación durante 5 minutos, una solución de NaN02 (3.5 g) en agua (20 ml) se añade gota a gota manteniendo la temperatura de <5°C. Entonces se añade éter y se precipitan las sales, se filtran y se lavan con éter para proporcionar cristales rosas (8.6 g, 82%). Se disuelven los cristales en acetonitrilo a 0°C y se añade 2-propanotiolato de sodio (4.9 g, 50 mmol) y se agita por 24 horas. Se evapora la solución después de la filtración y se purifica el residuo por HPLC para proporcionar el material como un sólido naranja (0.98g, 11 %). Entonces se disuelve el material en cloroformo (30 ml) y se añade mCPBA (3.7 g, 10.6 mmol) y se agita la mezcla toda la noche. Se neutraliza la solución con NaHC03 y se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar el producto como un polvo blanco (0.7 g, 59%). EM: M + H = 220.

EL N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-(isoprop¡lsulfonil)piridin-2-il)piridor3,4-d1pir¡midin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 9 usando N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina preparada como se describe en el ejemplo 1-D: (0.073 g, 0.25 mmol), 2-cloro-3-(isopropilsulfonil)piridina (0.070 g, 0.32 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.082 ml, 0.47 mmol) para obtener 0.073 g de un sólido blanco. EM: M + H = 478. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.06 (d, 6.9 Hz, 6H), 2.88 (t, 5.8 Hz, 2H); 3.58 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.94 (hepteto, 6.9 Hz, 1 H), 4.36 (s, 2H), 7.44 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1 H), 7.68 (d, 8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, 8.6 Hz, 2H), 8.33 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 8.67 (dd, 4.7 Hz, 1.8 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H).

EJEMPLO 17 7-(3-cloro-piridin-2-il)-N4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro- piridor3 A- dlpi rimidina- •2,4-diamina A, 2-am¡no-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin- 4(4aH)-ona La suspensión de clorhidrato de N-bencil-3-oxo-4-piperidina-carboxilato de etilo (2.98 g, 10 mmol) y clorhidrato de guanidina (1.15 g, 12 mmol) en la solución de metóxido de sodio en metanol (11.5 ml, 25% en peso) se agita a 100°C en un tubo sellado toda la noche antes de remover el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en agua (10 ml) y se extrae mediante CHCL3 e i-PrOH (3:1 , 5 x 80 ml), se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo, se obtiene el producto como un polvo amarillo claro (2.45 g, 96%). EM: M + H = 257.2 B. 2-bencil-5-cloro-1 ^.S^-tetrahidroisoquinolinA-amina Se añade N,N-dimetilanilina (1.4 g, 11.4 mmol) y oxicloruro de fosforo (14 g, 91.2 mmol) a la solución de 2-amino-7-bencil-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4(4aH)-ona (2.9 g, 11.4 mmol) em 1 ,2-dicloroetano (23 ml, anhidro) y se agita en un baño de aceite precalentado a 90°C durante 45 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en hielo, se neutraliza por carbonato de sodio sólido, se extrae mediante acetato de etilo, y se disuelve el semisólido café obscuro en metanol. La solución de acetato de etilo y metanol combinada se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo y se obtiene el producto como un sólido café claro (2.6 g, 83%). EM: M + H = 275.2.

O 2-bencil-N5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,2,3.4-tetrahidroisoquinolina-5,7-diamina Se añade yoduro de sodio (252 mg, 1.68 mmol) y ácido yodhídrico (1 ml, 47% solución acuosa) a la solución de 2-bencil-5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinolin-7-amina (380 mg, 1.4 mmol) y 4-aminobenzotrifluoruro (446 mg, 2.8 mmol) en dioxano (10 ml) y se agita la mezcla de reacción a 100°C toda la noche antes de remover el solvente in vacuo. Se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio y se purifica mediante cromatografía de columna. Se obtiene el producto como un aceite café (440 mg, 79%). EM: M + H = 400.2 D. N5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5,7-diamina Se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (864 mg, 6 mmol) a la solución de 2-bencil-N5-(4-(trifluorometil)fen¡l)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5,7-diamina (1.2 g, 3 mmol) y diisopropilamina (774 mg, 6 mmol) en 1 ,2-dlcloretano (30 ml, anhidro) a 0°C. Después de la adición, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en metanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durate 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo, y se lava el residuo sólido mediante dietíléter. Se obtiene el producto como un sólido café claro (834 mg, 90%). EM: M + H = 310.2.

JE 7-(3-cloropiridin-2-il)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-dlpirimidina-2,4-diamina La solución de diisopropiletilamina (97 mg, 0.75 mmol), N5-(4-(trifluorometil)fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-5,7-diamina (155 mg, 0.5 mmol) y 2,3-dicloropiridina (148 mg, 1.0 mg) en dioxano (2 ml) y N,N-dietilacetamida (0.2 ml) se irradia con microondas a 180°C durante 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna, se obtiene el producto como un sólido naranja claro (10 mg, 5%). EM: M + H = 421.4. 1H RMN CDCI3 d 2.72 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.77 (br s, 2H), 6.45 (br s, 1 H), 6.84-6.88 (m, 1 H), 7.56-7.63 (m, 3H), 7.74-7.76 (m 2H), 8.18-8.20 (m, 1H).

EJEMPLO 18 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpiridor3,4-d1pirimidin-4- amina A. 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpir¡dof3,4-d|pirimidin-4-amina 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidina preparada como se describe en el ejemplo 1.B. (1.0 g, 3.86 mmol) se disuelve en acentonitrilo anhidro (3 ml) y se añade anilina (0.39 ml, 4.24 mmol). Se calienta la mezcla a 180°C durante 600s en un microondas (modelo, Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Se remueven los solventes bajo vacío para proporcionar el compuesto deseado como un polvo beige (1.5 g, cuant). Se usa el producto crudo para la etapa subsecuente. EM: M + H = 317.

B. 5,6,7,8-tetrah¡dro-N-fenilpirido[3,4-djp¡rimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.5 g, 3.8 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (1.5 g, 20% en peso). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) (60 PSI) durante 1 día. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 0.95 g del material como un sólido amarillo (cuant.), que se usa como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 227.

O 7-(3-cloropir¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpiridor3.4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (500 mg, 2.2 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1 ) (2 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (423 mg, 2.86 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.38 ml, 2.2 mmol). Se calienta la mezcla a 150°C en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (190 mg, 27%). EM: M + H = 338. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.88 (t, 5.8 Hz, 2H), 3.62 (t, 5.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H); 7.03-7.10 (m, 2H); 7.28-7.34 (m 2H), 7.63-7.67 (m 2H); 7.88 (dd, 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H); 8.28 (dd, 4.8 Hz, 1.7 Hz, 1 H); 8.40 (s, 1 H); 8.58 (s, 1 H).

EJEMPLO 19 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)-516,7,8-tetrahidropiridor3,4- dlpirimidin-4-amina Y HN -Y A. 7-bencil-N-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-djpirimidina (0.25 g, 0.97 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 ml) y se añade 4-fluorobenzanamina (0.10 ml, 1.06 mmol). Se calienta la mezcla a 200°C durante 600s en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry). Se remueven los solventes bajo vacío para proporcionar el producto deseado como un polvo beige (0.313 g, 97%). Se usa el producto crudo para la etapa subsecuente. EM: M + H = 335.

JB. N-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d1p¡rimidin-4-amina HN - N HNAA Se disuelve 7-bencil-N-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-4-amina (0.64 g, 1.9 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (0.5 g, 20% en peso). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) (60 PSI) durante 1 día. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 0.47 g del material como cristales grises (cuant.), que se usan como tales para la siguiente etapa. EM: M + H = 245.

C 7-(3-cloropiridin-2-in-N-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se disuelve N-(4-fluorofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡midin-4-amina (0.47 g, 1.92 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1 ) (3 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (420 mg, 2.86 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.38 mi, 2.2 mmol). Se calienta la mezcla a 150°C en un microondas Personal Chemistry durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHCO3 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2SO4, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (200 mg, 30%).

EM: M + H = 356. 1H RMN (DMS0-d6) d 2.88 (t, 5.4 Hz, 2H); 3.61 (t, 5.4 Hz, 2H); 4.38 (s, 2H); 7.08 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1 H); 7.12-7.19 (m 2H); 7.61-7.67 (m 2H); 7.89 (dd, 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1 H); 8.28 (dd, 4.7 Hz, 1.4 Hz, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H).

EJEMPLO 20 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8- tetrahidropiridor3,4-dlpirimidin-4-amina A. 7-bencil-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡dof3,4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-djpirimidina (0.5 g, 1.93 mmol) en dioxano anhidro (3 ml) y se añade 6-trifluorometilpiridin-3-ilamina (469 mg, 2.9 mmol), seguido por Hl/H20 (0.3 ml, 47%). Se calienta la mezcla a 130°C durante 600s en microondas Personal Chemistry. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. Y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na S0 , se filtra y evapora para proporcionar el producto como un sólido naranja (700 mg, 95% crudo). Se usa el producto crudo para la etapa subsecuente. EM: M + H = 386.

B. N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡dof3,4-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-N-(6-(tr¡fluorometil)piridin-3-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.7 g, 4.4 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (0.2 g, 20% en peso). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) (60PSI) durante 1 día. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 1.3 g (cuant.) como un aceite naranja, que se usa como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 296.

C. 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(6-(trifluorometinpiridin-3-il)-5, 6.7.8-tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se disuelve N-(6-(trifluorometil)pir¡d¡n-3-il)-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina (130 mg, 0.44 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1 ) (2 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (98 mg, 0.66 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.11 ml, 0.66 mmol). Se calienta la mezcla a 150°C en un microondas Personal Chemistry durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (50 mg, 28%). EM: M + H = 407. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.95 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.63 (t, 5.6 Hz, 2H); 4.45 (s, 2H); 7.09 (dd, 7.8 Hz, 4.6 Hz, 1 H); 7.85 (d, 8.7 Hz, 1 H); 7.90 (dd, 7.8 Hz, 1 H); 8.29 (dd, 4.6 Hz, 1.6 Hz, 1 H); 8.44 (dd, 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1 H); 8.54 (s, 1 H); 9.05 (d, 2.4 Hz, 1 H); 9.15 (s, 1 H).

EJEMPLO 21 N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6.7.8-tetrahidro-7-(3- (metilsulfonil)pir¡din-2-il(piridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado en el ejemplo 20. C usando N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (140 mg, 0.47 mmol), 2-cloro-3-(metilsulfonil)pirid¡na (Ponticello, JOC, 44(17), 1979) (0.115 g, 0.06 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.17 ml, 0.98 mmol) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (55 mg, 26%). EM: M + H = 451. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.99 (t, 5.7 Hz, 2H); 3.53 (t, 5.7 Hz, 2H); 3.33 (s, 3H); 4.39 (s, 2H); 7.52 (dd, 7.8 Hz, 4.7 Hz, 1 H); 7.85 (d, 8.7 Hz, 1 H); 8.37 (dd, 7.8 Hz, 1.9 Hz, 1 H); 8.46 (dd, 8.7 Hz, 2.3 Hz, 1 H); 8.56 (s, 1 H); 8.74 (dd, 4.7 Hz, 1.9 Hz, 1 H); 9.04 (d, 2.3 Hz, 1 H), 9.07 (s, 1 H).

EJEMPLO 22 7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7.8-tetrahidro-N-(4- (trifluorometilsulfonil)fenil)piridof3,4-dlpirimidin-4-amina , 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-(4- (tr¡fluorometilsulfonil)fenil)piridof3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo sustancialmente de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 20.A, usando 7-bencil-4-cloro- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (0.2 g, 0.77 mmol), y 4-(trifluorosulfonil)anilina (0.27 g, 1.2 mmol) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido café (278 mg, 82%).

EM: M + H = 449.

B. 5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-(trifluorometilsulfonil)feniQpirido[314-dlpirimidin-4-amina Se disuelve 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-(4- (trifluorometilsulfonil)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (270 mg, 0.55 mmol) en cloroformo anhidro (10 ml) y se añade 1-cloroetilcloroformiato (0.18 ml, 1.65 mmol). Después de la agitación durante 30 minutos, se añade N,N-diisopropiletilamina (0.24 ml, 1.65 mmol) y se agita la mezcla durante 2 horas adicionales. Se remueve el cloroformo bajo vacío y se añaden 30 ml de metanol y se calienta la mezcla durante 30 minutos. Al finalizar la reacción, se remueve el metanol y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora para proporcionar el producto (163 mg, 83%). Se usa el material crudo para la siguiente etapa. M + H = 359.

O 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(4- (trifluorometilsulfonil)fen¡l)pirido 3,4-dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 20. C usando 5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-am¡na (160 mg, 0.45 mmol), 2,3-dicloropiridina (135 mg, 0.9 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.16 ml, 0.9 mmol) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (40 mg, 19%). EM: M + H = 470.

EJEMPLO 23 5,6 .8-tetrahidro-7-(3-(metilsulfonil)piridin-2-il)-N-(4- (trifluorometilsulfonil)fenil)piridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 20. C. usando 5,6,7,8-tetrahidro-N-(4-(tr¡fluorometilsulfonil)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (308 mg, 0.86 mmol), 2-cloro-3-(metilsulfonil)piridina (Ponticello, JOC, 44(17), 1979) (0.200 g, 1.04 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.25 ml, 1.43 mmol) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (75 mg, 19%).

EM: M + H = 450. 1H RMN (DMSO-d6) d 3.0 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.31 (s, 3H); 3.53 (t, 5.6 Hz, 2H); 4.41 (s, 2H); 7.51 (dd, 7.8 Hz, 4.8 Hz, 1 H); 8.02 (d, 9.0 Hz, 2H); 8.20 (d, 9.0 Hz, 2H); 8.37 (dd, 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H); 8.64 (s, 1 H); 8.74 (dd, 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1 H); 9.28 (s, 1 H).

EJEMPLO 24 r7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-metilsulfanil-516,7,8-tetrahidro-piridof3,4- d1pirimidin-4-in-(4-trifluorometil-fenil)-amina A. 7-benc¡l-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d1pirimidin-4(4aH)-ona La suspensión de clorhidrato de N-bencil-3-oxo-4-piperidina-carboxilato de etilo (8.9 g, 30 mmol) y tiourea (4.56 g, 60 mmol) en la solución de metóxido de sodio en metanol (34 ml, 25% en peso) se agita a 100°C en un tubo sellado toda la noche. Se añade gota a gota yodometano (5.1 g, 42 mmol) a la mezcla de reacción después de enfriarla a temperatura ambiente y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en agua (100 ml) y se extrae con CHCl3 e i-PrOH (3:1 , 10 x 40 ml), se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo, se obtiene el producto como un polvo beige (7.6 g, 88%). EM: M + H = 287.9.

E 7-bencil-4-cloro-5.6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)piridor3,4-dlpirimidina Se añade N,N-dimetilanilina (3.23 g, 26.6 mmol) y oxicloruro de fósforo (32.6 g, 213 mmol) a la solución de 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metil¡to)p¡r¡do[3,4-d]pirimidin-4(4aH)-ona (7.6 g, 26.6 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (20 ml, anhidro) y se agita en un baño de aceite precalentado a 90°C durante 1 hora. Se vierte la mezcla de reacción en hielo, se neutraliza por carbonato de sodio sólido, se extrae mediante acetato de etilo y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el. solvente in vacuo y el residuo de aceite café claro se pasa directamente a la siguiente etapa.

C. 7-bencil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6.7,8-tetrahidro-2- (metiltio)pirido[3,4-dlpirimidin-4-amina Se añade yoduro de sodio (3.9 g, 26 mmol) y ácido yodhídrico (10 ml, 47% solución acuosa) a la solución de 7-bencil-4-cloro-5, 6,7,8-tetrah¡dro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (8.0 g, 26 mmol) y 4-aminobenzotrifluoruro (5.06 g, 0.031 mol) en dioxano (100 ml) y se agita la solución de reacción a 100°C toda la noche. El sólido así formado se filtra, se lava mediante acetato de etilo y dietiléter y se seca in vacuo. Se obtiene el producto como un sólido en forma de aguja blanco (8.2 g, 73%). EM: M + H = 431.7.

EX N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6,7,8-tetrahidro-2- (metiltio)piridof3,4-dlpirimidin-4-amina Se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (572 mg, 4 mmol) a la solución de 7-bencil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (860 mg, 2 mmol) y diisopropilamina (516 mg, 4 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 ml, anhidro) a 0°C. Después de la adición, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en mtanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve el sovente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava mediante solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo y se tritura el residuo mediante dietiléter para producir el producto como un sólido beige (454 mg, 67%). EM: M + H = 340.7.

E 7-(3-cloropir¡din-2-¡n-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6.7.8-tetrahidro-2-(met¡ltio)p¡ridof3,4-d1pirimidin-4-amina La solución de diisopropiletilamina (252 mg, 1.95 mmol), N-(4- (trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (443 mg, 1.3 mmol) y 2,3-dicloropiridina (386 mg, 2.6 mmol) en dioxano (5 ml) y N,N-dietilacetamida (0.5 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna, se obtiene el producto como un sólido beige (100 mg, 17%). EM: M + H = 452.0. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.45 (s, 3H), 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 7.02-7.05 (m 1 H), 7.68-7.70 (m 2H), 7.85-7.87 (m 1 H), 7.94-7.96 (m, 2H), 8.23-8.24 (m 1 H), 8.85 (s, 1 H).

EJEMPLO 25 r7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-metanosulfonil-5.6,7,8-tetrahidro-piridof3,4- d1pirimidin-4-il1-(4-trifluorometil-fenil)-amina Se añade m-CPBA (148 mg, 0.6 mmol, 70%) a la solución de 7-(3-cloropiridina-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina del ejemplo 24 (92 mg, 0.2 mmol) en etanol (5 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava mediante una solución acuosa de bicarbonato de sodio, solución acuosa hidrosulfuro de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio. Después se purifica mediante cromatografía de columna, se obtiene el prducto como un polvo blanco (16 mg, 17%). EM: M + H = 484.0. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.90 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.04-7.08 (m 1 H), 7.73-7.76 (m 2H), 7.88-7.90 (m 1 H), 7.95-7.97 (m 2H), 8.24-8.26 (m 1 H), 9.36 (s, 1H).

EJEMPLO 26 6- 3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6.7.8-tetrahidro-2.6- naftiridin-1-amina A. 7-bencil-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina x^x Se disuelve el 2-bencil-5-bromo-1 ,2,3,4-tetrah¡dro-2,6-naft¡rid¡na (véase WO 03/076427) (250 mg, 0.82 mmol) en 1 ml de tolueno anhidro. Se añade a la mezcla Pd2(dba)3 (10% mol, 85 mg) y PdCI2(DPPF) (33 mg, 5 % mol), seguido de NaOtBu (118 mg, 1.23 mmol). Después de mezclar durante 5 minutos, se añade 4-(trifluorometil)anilina (0.153 ml, 1.23 mmol) y se calienta la mezcla a 160°C durante 1200s en un microondas Personal Chemistry. Se filtra la mezcla de reacción y se evapora el solvente y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café-morado. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (288 mg, 92%). EM: M + H = 384.

B. N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1-amina Se disuelve 6-benc¡l-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftirid¡n-1-amina (280 mg, 0.73 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (0.2 g, 20% en peso). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2 (60 PSI) durante 1 día. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 0.21 g de material como cristales grises (cuant.), que se usan como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 294.

C. 6-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina Se disuelve N-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 -amina (200 mg, 0.68 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1) (3 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (200 mg, 1.36 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0.24 ml, 1.36 mmol). Se calienta la mezcla a 150°C en un microondas Personal Chemistry durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04, se filtra y se evapora para proporcionar un residuo café. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etikxhexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo blanco (76 mg, 27%). EM: M + H = 405.

EJEMPLO 27 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-5.6 ,8-tetrahidro-2- metoxipiridof3,4-dlpirimidin-4-amina Se añade metóxido de sodio (16 mg, 0.3 mmol) a la suspensión de 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2- (metilsulfonil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina del ejemplo 25 (100 mg, 0.2 mmol) en metanol (5 ml, anhidro) y se agita a 60°C toda la noche. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio. Después de la concentración, el residuo sólido de tritura mediante dietiléter para producir el producto como un polvo blanco (70 mg, 81 %). EM: M + H = 435.8. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 4.32 (s, 2H), 7.01-7.04 (m 1 H), 7.67-7.69 (m 2H), 7.84-7.87 (m 1 H), 8.00-8.02 (m 2H), 8.22-8.23 (m 1 H), 8.83 (s, 1 H).

EJEMPLO 28 N-(4-terc-but¡lfenil)-7-(3-cloropiridin-2-¡l)-5.6.7.8-tetrahidro-2- (metiltio)piridof3,4-d1pirimidin-4-amina A. N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2- (metiltio)pirido[3,4-d1pirimid¡n-4-amina La solución de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-2- (metiltio)pirido[3,4-d]pirimidina (915 mg, 3 mmol) del ejemplo 24.B. y 4-terc-butilanilina (537 mg, 3.6 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 10 minutos. El sólido así formado se filtra y se lava con hexanos. Se obtiene el producto como un sólido café claro (750 mg, 60%). EM: M + H = 418.9.

B. N-(4-terc-butilfenil)-5.6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pir¡dor3.4-dlpirimidin-4-amina Se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (732 mg, 5.12 mmol) a la solución de N-(4-terc-butilfenil)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.07 g, 2.56 mmol) y diisopropiletilamina (660 mg, 5.12 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (10 ml, anhidro) a 0°C. Después de la adición, se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en metanol (10 ml) y se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava mediante solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo y se tritura el residuo mediante dietiléter para producir el producto como un sólido café claro (303 mg, 36%). EM: M + H = 329.4.

C. N-(4-terc-but¡lfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6,7,8-tetrahidro-2-(met¡lt¡o)p¡ridor3,4-d]pirimidin-4-amina La solución de diisopropiletilamina (235 mg, 1.82 mmol), N-(4-terc-butilfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (300 mg, 0.91 mmol) y 2,3-dicloropiridina (270 mg, 1.82 mmol) en dioxano (5 ml) y N,N-dietilacetamida (0.5 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua, salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se purifica mediante cromatografía de columna, se obtiene el producto como un sólido beige (100 mg, 25%). EM: M + H = 439.9. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 3.43 (s, 3H), 2.73 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.01-7.04 (m 1 H), 7.33-7.35 (m 2H), 7.60-7.62 (m 2H), 7.84-7.86 (m 1 H), 8.22-8.24 (m 1 H), 8.46 (s, 1 H).

EJEMPLO 29 N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6 ,8-tetrahidro-2- metoxipirido[3,4-d1pirimidin-4-amina Se añade m-CPBA (148 mg, 0.6 mmol) a la solución de N-(4-terc-butilfen¡l)-7-(3-cloropir¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metilt¡o)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina del ejemplo 28. C. (88 mg, 0.2 mmol) en etanol (7 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido así formado se filtra y se seca in vacuo (50 mg). Se suspende este sólido en metanol (5 ml) y se añade metóxido de sodio (9 mg, 0.165 mmol) y se agita a 60°C toda la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en acetato de etilo, se lava con agua, solución acuosa de hidrosulfito de sodio, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se purifica mediante columna para producir el producto como un sólido blanco (33 mg, 39%). EM: M + H = 424.1. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.28 (s, 9H), 2.72 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 7.01-7.02 (m 1 H), 7.33-7.35 (m 2H), 7.62-7.64 (m 2H), 7.84-7.86 (m 1 H), 8.22-8.24 (m 1 H), 8.44 (s, 1 H).

EJEMPLO 30 (7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-piridor3,4-d1pirimidin-4-il)-(2,3-dihidro- benzoH ,41dioxin-6-il)amina Se prepara el compuesto del titulo com se describe en el ejemplo 7A. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.90 (brs, 2H); 3.3-3.60 (m 4H); 4.01 (brs, 2H); 4.20 (brs, 2H); 4.40 (brs, 2H); 6.82 (d, 8.8 Hz, 1 H); 7.06 (dd, 8.8 Hz, 2.5 Hz, 1 H); 7.22 (d, 2.5 Hz, 1 H); 7.46-7.51 (m, 3H); 7.66-7.71 (m 2H); 8.40 (s, 1 H); 8.72 (s, 1 H).

EJEMPLO 31 7-bencil-N-(4-(trifluorometinfenil)-5.6.7,8-tetrahidro-2- (metoximetil)p¡rídor3,4-d1pirimidin-4-amina Se añade yoduro de sodio (720 mg, 4.8 mmol) y ácido yodhídrico (2.0 ml, 47% solución acuosa) a la solución de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8- tetrah¡dro-2-(metox¡metil)pirido[3,4-d]pirimidina como se prepara para el ejemplo 5.B. (1.2 g, 4.0 mmol) y 4-aminobenzotrifluoruro (1.3 g, 8 mmol) en dioxano (20 ml) y se agita la solución de reacción a 100°C toda la noche. Se remueve el solvente in vacuo y se disuelve el residuo en agua Se añade carbonato de sodio sólido a la solución a un pH>7 entonces se extrae mediante acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna para producir el producto como un sólido beige (910 mg, 54%). EM: M + H = 428.8. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.71-2.72 (m 2H), 2.87-2.79 (m 2H), 3.33 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 7.29-7.30 (m 1 H), 7.34-7.37 (m 4H), 7.65-7.67 (m 2H), 8.03-8.05 (m 2H), 8.73 (s, 1 H).

EJEMPLO 32 7-(3-cloropiridin-2-il)-N2-(2-(dimetilamino)etil)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)- 5,6,7,8-tetrahidropiridof3,4-dlpirimidina-2,4-diamina La solución de 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-2-(metilsulfonil)pirido[3,4,-d]pirim¡din-4-amina del ejemplo 25 (50 mg, 0.1 mmol) y unsim-dimetiletilendiamina (100 mg, 1.1 mmol) en DMSO se irradia por microondas a 150°C durante 10 minutos. Se vierte la mezcla de reacción en agua y se extrae mediante acetato de etilo. Los sólidos entre dos fases se filtran y se disuelve este sólido en metanol y el sólido no disuelto se filtra. Se concentra el filtrado para producir el producto como un polvo beige (20 mg, 41 %). EM: M + H = 492.1. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.32 (s, 6H), 2.58-2.59 (m 2H), 2.72 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.35-3.41 (m, 2H), 3.63 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.56 (brs, 1 H), 7.00-7.03 (m 1 H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 1 H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.22-8.23 (m 1 H), 8.45 (s, 1 H).

EJEMPLO 33 7-(3-cloropiridin-2-il)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6 ,8-tetrahidro-N2-(2- morfolinoetil)piridor3.4-dlpirimidina-2,4-diamina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 32.

EM: M + H = 533.7. 1H RMN DMSO-d6 d 2.32-2.38 (m, 4H), 2.45-2.47 (m, 2H), 2.70-2.73 (m, 2H), 3.34-3.38 (m, 2H), 3.53-3.55 (m, 4H), 3.62-3.64 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 6.56 (br s, 1 H), 7.00-7.03 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m 2H), 7.83-7.85 (m 1 H), 8.02-8.04 (m, 2H), 8.22-8.24 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H).

EJEMPLO 34 7-(3-cloropirid¡n-2-il)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6 ,8-tetrahidro-N2.N2- dimetilpiridofS^-dlpirimidina^ -diamina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 32. EM: M + H = 448.7. 1H RMN DMSO-d6 d 2.71 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 3.65 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 6.99-7.02 (m 1 H), 7.63-7.65 (m 2H), 7.82-7.84 (m, 1 H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.20-8.22 (m 1 H), 8.49 (s, 1 H).

EJEMPLO 35 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-516,7,8-tetrahidro-2- (metoximetil)piridor3,4-d1pirimidin-4-amina A. N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido|'3,4-djpirimidin-4-amina Se añade gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (543 mg, 3.8 mmol) a la solución de 7-bencil-N-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina del ejemplo 31 (820 mg, 1.9 mmol) y diisopropiletilamina (490 mg, 3.8 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (5 ml, anhidro) a temperatura ambiente. Después de la adición, la mezcla de reacción se agita a 60°C durante 2 horas en la atmósfera de nitrógeno. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en metanol (10 ml) y se agita a 60°C durante 1 hora. Se remueve el solvente in vacuo, se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava mediante una solución acuosa de bicarbonato de sodio, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se remueve el solvente in vacuo y el residuo aceitoso naranja claro se toma directamente para ia siguiente etapa. EM: M + H = 339.0.

E 7-(3-cloropir¡din-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximet¡i)pir¡do[3,4-dlpirimidin-4-amina.

La solución de diisopropiletilamina (490 mg, 3.8 mmol), N-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximetil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (-1.9 mmol) y 2,3-dicloropiridina (562 mg, 3.8 mmol) en dioxano (5 ml) y N,N-dietilacetamida (1.0 ml) se irradia en microondas a 180°C durante 10 horas. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna, se obtiene el producto como un sólido beige (102 mg, 12%). EM: M + H = 450.4. 1H RMN DMSO-d6 d 2.85 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.70 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 7.66-7.68 (m, 2H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.23-8.24 (m, 1H), 8.82 (s, 1H).

EJEMPLO 36 S.e .d-tetrahidro-N^.S-dihidrobenzorbip^ldioxin-S-ilW-m- tolilpiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se disuelve 5,6,7,8-tetrahidro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina del ejemplo 7 (110 mg, 0.39 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se añade a la mezcla ácido m-tolilborónico (105 mg, 0.78 mmol), Cu(OAc)2 (141 mg, 0.78 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 ml) y 390 mg de tamizado molecular 4A activado, molido. Se agita la mezcla durante 6 horas y se remueve el solvente bajo vacío. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como polvo rojizo (14 mg, 9.6%). EM: M + H = 375.

EJEMPLO 37 4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6.7.8- tetrahidropiridof3,4-d1pirimidina-2-carbonitrilo Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 32. EM: M + H = 430.5. 1H RMN DMSO-d6 d 2.50 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 7.05-7.08 (m, 1 H), 7.75-7.77 (m, 2H), 7.87-7.90 (m, 3H), 8.24-8.26 (m, 1 H), 9.29 (s, 1 H).

EJEMPLO 38 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-(quinolin-3-il)piridof3,4-d1pirimidin-4-amina Se añade yoduro de sodio (434 mg, 2.9 mmol) y ácido clorhídrico (0.4 ml, 47% solución acuosa) a la solución de 7-bencil-4-cloro-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina preparada como en el ejemplo 1 (500 mg, 1.93 mmol) y 3-aminoquinolina (418 mg, 2.9 mmol) en dioxano (4 ml) y se trata la mezcla de reacción en microondas a 150°C durante 20 minutos antes de remover el solvente. Se suspende el residuo en agua, se añade carbonato de sodio sólido a un pH>8; se extrae mediante acetato de etilo y se remueve el solvente in vacuo. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna para producir el producto como un sólido beige (405 mg, 58%). EM: M + H = 368.0. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.75-2.77 (m, 2H), 2.80-2.83 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 1 H), 7.34-7.40 (m, 4H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.44 (s, 1 H), 8.70 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 9.13 (d, J= 2.0 Hz, 1 H).

EJEMPLO 39 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6 ,8-tetrahidro-N-fenetilpiridor3,4-dlpirimidin-4- amina A. 5,6,7.8-tetrahidrop¡ridor3.4-dlpirimidin-4(3H)-ona Se disuelve 7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (1.5 g, 6.2 mmol) en metanol (25 ml) y se añade hidróxido de paladio (1.5 g, 20%). Se agita la mezcla en un agitador Parr bajo atmósfera de H2(g) (60 PSI) durante 3 días. Se filtra la mezcla a través de celite y se evapora para proporcionar 0.9 g del material como un sólido amarillo (96%), que se usa como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 152.

B. 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridoí314-djpirimid¡n-4(3H)-ona Se disuelve 5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (600 mg, 4.0 mmol) en una mezcla de dioxano/N,N-dimetilacetamida (4:1 ) (2 ml). Se añade a la mezcla 2,3-dicloropiridina (1.8 g, 12.0 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.7 ml, 4.0 mmol). Se calienta la mezcla a 150°C en un microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry), durante 16 horas. Se remueven los solventes bajo vacío y se disuelve el residuo en acetato de etilo y se lava con NaHC03 sat. y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S0 , se filtra y se evapora para proporcionar un sólido amarillo (900 mg, 86%), que se usa como tal para la siguiente etapa. EM: M + H = 263.

(X 4-cloro-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-djpirimdina Se disuelve 7-(3-clorop¡rid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona (900 mg, 3.4 mmol) en 1 ,2-dicloroetano anhidro (100 ml) y se agita bajo atmósfera de N2(g). Se añade a la mezcla POCI3 (2.6 ml, 27 mmol), seguido por N,N-dimetilanilina (0.44 ml, 3.49 mmol). Se calienta a reflujo la mezcla durante 2 horas y se remueven los solventes bajo vacío para proporcionar un residuo rojo. Se disuelve el residuo en 20 ml de acetato de etilo y se añaden 20 ml de agua. Se neutraliza la solución con hielo y NaHC03 sólido. Después de la neutralización, se añade acetato de etilo y se lava la capa orgánica con agua y salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na2S04 y se remueven los solventes bajo vacío. Se purifica el residuo rojo resultante usando un gradiente de acetato de etilo:hexano(0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como cristales amarillos (0.31 g, 32%). EM: M + H = 281.

D. 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenetilpiridoí3,4-djpirimidin-4-amina Una mezcla de 4-cloro-7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡na (0.025 g, 0.09 mmol) y 2-feniletanamina (0.065 ml, 0.51 mmol) en acetonitrilo (1 ml) se calienta en un recipiente sellado vía microondas (modelo Emrys Optimizer, Personal Chemistry) a 180°C durante 10 minutos. Se enfría la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se concentra a sequedad. Se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco (19 mg). EM: M + H = 336.

EJEMPLO 40 N-(4-clorofenetil)-7-(3-cloropiridin-2-ip-5,6.7,8-tetrahidropiridor3,4- dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 25 minutos. EM: M + H = 400.

EJEMPLO 41 N-(4-clorobencil)-7-(3-cloropirid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4- dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados. EM: M + H = 386.

EJEMPLO 42 N-(3.4-diclorofenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7.8-tetrahidropiridor3.4- dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y añadiendo ácido clorhídrico (0.1 ml) y Nal (0.013 g, 0.09 mmol) a la mezcla de reacción y calentando durante 30 minutos. EM: M + H = 406.

EJEMPLO 43 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-5.6.7,8-tetrahidropiridor3,4- dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 60 minutos.

EM: M + H = 406.

EJEMPLO 44 c N-(4-triflurometil)fenil)-5,6.7.8-tetrahidro-7-fenilpiridor3,4-d1pirimidin-4- amina Se disuelve el (5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-(4-trifluorometilfenil)amina (100 mg, 0.34 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se añade a la mezcla ácido fenilborónico (83 mg, 0.68 mmol), Cu(Oac)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 ml). Se agita la mezcla durante 6 horas y se remueve el solvente bajo vacío. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como polvo rojizo (8.0 mg, 6.0%). EM: M + H = 385. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.90 (t, 5.8 Hz, 2H); 3.61 (t, 5.8 Hz, 2H); 4.27 (s, 2H); 6.80-6.85 (m, 1 H); 7.15-7.20 (m, 2H); 7.26-7.32 (m, 2H); 7.71 (d, 8.8 Hz, 2H); 7.96 (s, 8.8 Hz, 2H); 8.50 (s, 1 H); 8.82 (s, 1 H).

EJEMPLO 45 N-f4-ftrifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-o-tolilpiridor3,4-d]pirimidin- 4-amina Se disuelve N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡midin-4-am¡na (100 mg, 0.34 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se añade a la mezcla ácido o-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu(OAC)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 ml). Se agita la mezcla durante 6 horas y se remueve el solvente bajo vacío. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo rojizo (6.0 mg, 5%). EM: M + H = 385.

EJEMPLO 46 N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-m-tolilpirido[3,4-d1pirimidin- 4-amina Se disuelve N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.34 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se añade a la mezcla ácido m-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu(OAC)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 ml). Se agita la mezcla durante 6 horas y se remueve el solvente bajo vacío. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo rojizo (6.2 mg, 5%). EM: M + H = 385. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.30 (s, 3H); 2.89 (t, 5.6 Hz, 2H); 3.58 (t, 5.6 Hz, 2H); 4.25 (s, 2H); 6.65- (d, 7.6 Hz, 1 H); 6.94-7.01 (m 2H); 7.14-7.19 (m 1 H); 7.71 (d, 8.8 Hz, 2H); 7.97 (d, 8.8 Hz, 2H); 8.50 (s, 1 H); 8.81 (s, 1 H).

EJEMPLO 47 N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7.8-tetrahidro-7-p-tolilpiridor3,4-d1pirimidin- 4-amina Se disuelve N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0.34 mmol) en THF anhidro (2 ml). Se añade a la mezcla ácido p-tolilborónico (92 mg, 0.68 mmol), Cu(OAC)2 (124 mg, 0.68 mmol) y trietilamina (0.68 g, 0.095 ml). Se agita la mezcla durante 6 horas y se remueve el solvente bajo vacío. Se purifica el residuo usando un gradiente de acetato de etilo:hexano (0-100%) para proporcionar el compuesto deseado como un polvo rojizo (12.8 mg, 10%). EM: M + H = 385. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.23 (s, 3H); 2.88 (t, 5.7 Hz, 2H); 3.54 (t, 5.7 Hz, 2H); 4.21 (s, 2H); 7.07 (d, 9.1 Hz, 2H); 7.10 (d, 9.1 Hz, 2H); 7.7 (d, 8.7 Hz, 2H); 7.96 (d, 8.7 Hz, 2H); 8.49 (s, 1H); 8.80 (s, 1 H).

EJEMPLO 48 7-(3-cloropiridin-2-il)-2-etox¡-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5.6.7.8- tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo de acuerdo al procedimiento proporcionado para el ejemplo 27. EM: M + H = 450. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.28-1.32 (m, 3H), 2.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 3.67 (t, J= 5.6 Hz, 2H); 4.24 - 2.32 (m, 4H); 7.01-7.05 (m, 1 H); 7.68-7.70 (m 2H), 7.85-7.87 (m, 1 H), 7.98-7.80 (m, 2H); 8.23-8.24 (m 1 H), 8.80 (s, 1 H).

EJEMPLO 49 N-f6-terc-butilpirídin-3-il)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7.8- tetrahidropiridoF3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 60 minutos. EM: M + H = 395.

EJEMPLO 50 N-(3-(trifluorometil)fenetil)-7-(3-cloropirid¡n-2-il)-5.6,7.8- tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 60 minutos. EM: M + H = 434.

EJEMPLO 51 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(3-fenilpropil)piridor3,4- dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 60 minutos. EM: M + H = 380.

EJEMPLO 52 7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7.8-tetrahidro-N-(2-fenoxietil)piridor3.4- dlpirimidin-4-amina ci X-^ Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 39 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados y calentando la mezcla de reacción durante 60 minutos. EM: M + H = 382.

EJEMPLO 53 7-(ciclohexilmetil)-5.6.7,8-tetrahidro-N-(quinolin-3-il)piridof3,4-dlpirimidin- 4-amina Se añade diisopropiletilamina (258 mg, 2 mmol) a la solución de 5,6,7,8-tetrahidro-N-(quinolin-3-¡l)p¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-4-amina (55 mg, 0.2 mmol) y (bromometil)ciclohexano (177 mg, 1 mmol) en etanol (2 ml) y se agita a 80°C durante 48 h. Se remueve el solvente in vacuo, y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna para producir el producto como un polvo naranja claro (7 mg, 9.5%). EM: M + H = 374.1. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.84-0.99 (m, 2H), 1.07-1.29 (m, 6H), 1.58-1.69 (m, 5H), 1.75-1.78 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 7.54-7.65 (m 2H), 7.91-7.97 (m, 2H), 8.46 (s, 1 H), 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), EJEMPLO 54 5,6,7, 8-tetrahidro-7-fenetil-N-(quinolin-3-il)piridof3,4-dlpirimidin-4-amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 53 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados. EM: M + H = 382.2. 1H RMN DMSO-d6 d 2.73-2.78 (m, 4H), 2.85-2.88 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 7.27-7.30 (m, 4H), 7.55-7.58 (m, 1 H), 7.61-7.66 (m, 1 H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.47 (s, 1 H), 8.71 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.13 (d, J= 2.2 Hz, 1 H).

EJEMPLO 55 5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-fenilpropil)-N-(quinolin-3-il)piridor3.4-d1pirimidin-4- amina Se prepara el compuesto del titulo siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 53 y usando los reactivos y materiales de inicio apropiados. EM: M + H = 396.2. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.83-1.88 (m, 2H); 2.49-2.53 (m, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.76-2.77 (m, 4H); 3.48 (s, 2H), 7.16-7.31 (m, 5H), 7.54-7.65 (m, 2H), 7.90-7.97 (m, 2H), 8.46 (s, 1 H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.13 (d, J= 2.4 Hz, 1 H).

EJEMPLO 56 2-(4-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6.7,8-tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4- ilamino)fenil)-2-metilpropanonitrilo Una mezcla de 4-cloro-7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡na (40 mg, 0.14 mmol), 2-(4-aminofenil)-2-metilpropanonitrilo (100 mg, 0.63 mmol) (preparado de acuerdo a la referencia: Axon, C.A. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1992, 2203), y acetonitrilo (0.5 ml) se calienta con microondas a 180°C durante 60°C minutos. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía para proporcionar el sólido amarillo claro (50 mg, 58%).

EM: M + H = 405. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.59 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H, J= 4.8, 1.6 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.74 (dd, 2H, J= 6.8, 2.0 Hz), 7.46 dd, 2H, J=6.8, 2.0 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J= 8.0, 4.4 Hz), 4.36 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.81 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.68 (s, 6H).

EJEMPLO 57 4-4-(trifluorometil)fenilamino)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-2-ol Se añade hidruro de sodio (40 mg, 1 mmol, 60%) a la solución de 2-(metanosuldonil)etanol (124 mg, 1 mmol) en DMF (5 ml, anhidro) y se agita a temperatura ambiente duante 10 minutos. Se añade esta solución (0.6 ml) a la solución de 7-(3-cloropir¡din-2-íl)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2-(metilsulfonil)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina (50 mg, 0.1 mmol) en DMF (1 ml) y se irradia con microondas a 150°C durante 20 minutos. Se remueve el solvente in vacuo y se purifica el residuo mediante cromatografía de columna para producir el producto como un sólido café claro (5 mg, 12%). EM: M + H = 422.4. 1H RMN (DMS0-d6) d 2.62 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 7.04-7.07 (m 1 H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.86-7.88 (m 1 H), 8.03-8.05 (m, 2H), 8.23-8.25 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 11.01 (s, 1 H).

EJEMPLO 58 7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-dlpirimidin-4-ilamino)- 4,4-dimetilisoquinolin-1 ,3(2H, 4H)-diona Una mezcla de 4-cloro-7-(3-cloropir¡d¡n-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (7.5 mg), 7-amino-4,4-dimetilisoquinolina-1 ,3(2H, 4H)-diona (30 mg) (preparada de acuerdo a la referencia: Snow, R. J. et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 3394), y acetonitrilo (0.5 ml) se calienta con microondas a 180°C durante 60 minutos. Se remueve el solvente y se purifica el residuo mediante cromatografía para proporcionar un sólido blanco (6 mg). EM: M + H = 449. 1H RMN (DMSO-d6) d 11.31 (s, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H, J= 4.8 Hz), 8.10 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.87 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.64 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1 H, J= 8.0, 4.8 Hz), 4.37 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.84 (s, 2H), 1.52 (s, 6H).

EJEMPLO 59 A. 1 -(3,4-dihidro-4,4-dimetil-7-nitroquinolin-1 (2H)-il)etanona: A una solución agitada de 1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetil-7-nitroquinolina (Rami et al, WO 03/068749) (500 mg, 2.42 mmol), DMAP (5 mg) en piridina (2 ml) se añade anhídrido acético (0.46 ml, 4.9 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 horas, y después se calienta a 60°C durante 5 horas. Después del enfriamiento, se trata la mezcla con agua y se extrae con EtOAc. Se lavan las capas orgánicas combinadas con NaHC03, HCl 1 N, salmuera, se secan y se evaporan. Se purifica el residuo mediante cromatografía para proporcionar el sólido amarillo claro (550 mg, 92%). EM: M + H = 249.

B. 1-(7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilquinolin-1(2H)-¡l)etanona Se agita una mezcla de compuesto nitro (530 mg, 2.14 mmol), Pd-C al 10% (30 mg), MeOH (10 ml) en atmósfera de H2 (1 atm) durante 2 horas. Se filtra la mezcla y se evapora el filtrado bajo presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía para producir un sólido amarillo claro (380 mg, 82%). EM: M + H = 219.

O 1-(7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3.4-dlpirimidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-4,4-dimetilquinolin-1(2H)-il)etanona Una mezcla de cloruro (20 mg, 0.071 mmol), 1-(7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilquinol¡n-1(2H)-¡l)etanona (40 mg, 0.18 mmol), y acetonitrilo (0.5 ml) se calienta con microondas a 180°C durante 60 minutos. Se diluye la mezcla con EtOAc (50 ml), se lava con NaHC03 acuoso, salmuera, se seca y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía para proporcionar el producto (15 mg). EM: M + H = 463.

D. 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7.8-tetrahidro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetilqu¡nolin-7-il)piridof3,4-dlpirimidin-4-amina Una mezcla de 1-(7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-4-ilamino)-3,4-dihidro-4,4-dimetilquinolin-1(2H)-il)etanona (10 mg), acetonitrilo (2 ml), y HCl 5 N (0.5 ml) se calienta a 90°C durante 3 horas. Se trata la solución enfriada con NaHC03 acuoso saturado, se extrae con EtOAc (15 ml x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan y se evaporan. Se purifica el residuo mediante TLC para proporcionar un sólido blanco (7 mg). EM: M + H = 421. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.33 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.14 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J= 7.6, 4.8 Hz), 7.01 (d, 1 H, J= 8.0 Hz), 6.78 (d, 1 H, J= 1.6 Hz), 6.68 (dd, 1 H, J= 8.4, 2.0 Hz), 5.70 (s, 1 H), 4.32 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.17 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.60 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.19 (s, 6H).

EJEMPLO 60 7-(3-cloropiridin-2-il)-5.6.7.8-tetrahidro-N-(1,2,3.4-tetrahidro-1 ,4.4- trimetilquinolin-7-il)piridof3,4-d1pirimidin-4-amina Una mezcla de cloruro (15 mg, 0.053 mmol), 1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4,4-trimetilquinolln-7-am¡na (30 mg, 0.16 mmol), y acetonitrilo (0.5 ml) se calienta con microondas a 180°C durante 60 minutos. Se diluye la mezcla con EtOAc (50 ml), se lava con NaHC03 acuoso, salmuera, se seca y se concentra. Se purifica el residuo mediante TLC para proporcionar el producto como una espuma blanca. EM: M + H = 435. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.35 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.21 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J= 8.4 Hz), 7.03 (dd, 1 H, J= 7.6, 4.8 Hz), 6.99 (dd, 1H, J= 8.4, 2.4 Hz), 6.84 (d, 1 H, J= 1.6 Hz), 4.33 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J= 5.6 H), 3.18 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 2.82 (s, 3H), 2.77 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.70 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.22 (s, 6H).

EJEMPLO 61 1-(7-(7-(3-cloropiridin-2-ii)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3,4-d1pirimidin-4- ilamino)-3,4-dihidro-4.4-dimetilisoquinolin-2(1 H)-il)etanona A. 112,3,4-tetrahidro-4,4-dimetilisoquinolin-7-amina Se añade a una mezcla de L¡AIH (800 mg, 21 mmol) y THF anhidro (30 ml) una solución de 0°C de 7-amino-4,4-dimetilisoquinolina-1 ,3(21-1, 4H)-diona (500 mg, 2.5 mmol) en THF (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo N2 durante 24 horas, y entonces se trata cuidadosamente con THF húmeda, NaOH acuoso al 10%, y se filtra a través de celite. Se concentra el filtrado y se disuelve el residuo en EtOAc (150 ml). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na2S0 ), y se evapora. Se purifica el residuo mediante cromatografía de columna para proporcionar el compuesto del titulo (270 mg,.63%). EM: M + H = 177.

B. 1-(7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilisoquinolin-2(1 H)-il)etanona Se añade a una solución agitada de 1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetilisoquinolin-7-amina (200 mg, 1.14 mmol) y Et3N (0.12 ml) en CH2CI2 (10 ml) en -15°C a una solución de anhídrido acético (70 µl) en CH2CI2 (1 ml). Se agita la mezcla a -15°C durante 30 minutos, y después se calienta lentamente a temperatura ambiente y se agita toda la noche. Se diluye la mezcla con CH2CI2 (50 ml), se lava con NaHC03 acuoso saturado, salmuera, se seca y se concentra. Se purifica el residuo mediante cromatografía para proporcionar el producto como una espuma. EM: M + H = 219. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.00 (m 1 H), 6.43 (m 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.88 y 4.90 (s, 2H), 4.51 y 4.45 (s, 2H), 3.38 y 3.37 (s, 2H), 2.09 y 2.05 (s, 3H), 1.16 y 1.10 (s, 6H).

O 1-(7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridor3.4-dlpir¡m¡din-4-ilam¡no)-3,4-dihidro-4,4-dimetilisoquinolin-2(1 H)-il)etanona.

Una mezcla de cloruro (35 mg, 0.12 mmol), 1-(7-amino-3,4-dihidro-4,4-dimetilisoquinolin-2(1 H)-il)etanona (80 mg, 0.37 mmol), y acetonitrilo (1.5 ml) se calienta con microondas a 180°C durante 60 minutos. Se trata la mezcla con solución de Na2C03 acuosa y se extrae con EtOAc (30 ml x 3). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secan, y se evaporan. Se purifica el residuo mediante TLC para proporcionar el producto como un sólido amarillo claro (18 mg). EM: M + H = 463. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.45 y 8.44 (s, 1 H), 8.40 y 8.39 (s, 1H), 8.24 (m 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 7.53-7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 4.67 y 4.61 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.68 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.13 y 2.09 (s, 3H), 1.25 y 1.19 (s, 6H).

EJEMPLO 62 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6.7,8-tetrahidro-N-(1,2.3.4-tetrahidro-4,4- d¡metilisoquinolin-7-il)pirido[3,4-dlpirimid¡n-4-am¡na Una mezcla de 1-(7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)-3,4-d¡hidro-4,4-d¡metil¡soquinolin- 2(1 H)-il)etanona (10 mg), acetonitrilo (2 ml), y HCl 5N (0.5 ml) y se calienta toda la noche a 90°C. Se trata la solución enfriada con Na2CO3 acuoso, se extrae con EtOAc (15 ml x 3). Se lavan las capas orgánicas con salmuera, se secan y se evaporan. Se purifica el residuo mediante TLC para proporcionar un sólido amarillo claro (5 mg). EM: M + H = 421. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.42-8.36 (m, 2H), 8.24 (dd, 1 H, J= 4.4, 1.6 Hz), 7.86 (dd, 1 H, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.45 (m, 1 H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 1 H), 4.34 (s, 2H), 3.92 y 3.63 (s, 2H), 3.67 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 2.82 y 2.57 (s, 2H), 2.78 (t, 2H, J= 5.6 Hz), 1.26 y 1.24 (s, 6H). Además los compuestos amina ejemplificados anteriormente, los siguientes compuestos descritos posteriormente, que comprenden varias aminas sustituidas de esta invención, se pueden preparar usando el procedimiento y esquemas sintéticos descritos anteriormente, o alguna modificación de estos, y los materiales de inicio, reactivos apropiados, y métodos de purificación correspondientes conocidos para aquellos expertos en la técnica.

Los siguientes ejemplos biológicos, los ejemplos 63-67, se ofrecen para ¡lustrar la presente invención y no se construyen de cualquier manera como limitando su campo. En los ejemplos posteriores, todas las temperaturas están en grados Celsius (a menos que se indique de otra manera).

EJEMPLO 63 Barrido de alto rendimiento de antagonistas de VR1 para la determinación de eficacia in vitro usando un ensayo imaginario de calcio La proteína VR1 es un canal de ¡on activado con calor que intercambia cerca de 10 iones de calcio para varios iones de sodio resultantes en la despolarización de la membrana neuronal y los niveles de ion de calcio intracelular elevados. Por lo tanto la actividad funcional de los compuestos del receptor VR1 se pueden determinar mediante la medición de cambios en niveles de calcio intracelular en 293 células que expresan las variantes del receptor VR1 insensibles a capsaicina. Una tinta radiométrica de longitud de onda doble, Fura2, se usa como un indicador de niveles relativos de iones de calcio en un formato de 96 pozos usando un fluorómetro de barrido superior de banco con fluidicos integrados y control de temperatura (Flex Station, Molecular Devices). Una tinta radiométrica de longitud de onda doble, Fura2, se usa como un indicador de niveles relativos de [Ca2+] en un formato de 96 pozos usando un fluorómetro de barrido superior de banco con fluídlcos integrados y control de temperatura (Flex Station, Molecular Devices). Las células HEK 293 que expresan hVR1 se hacen crecer en PDL placas de pared negra de 96 pozos, en la presencia de un medio DMEM que contienen Penstrep al 5%, Glutamax al 5%, 200 ug/ml de Higromicina, Blasticida 5 µg/ml y FBS inactivado con calor al 10%. Antes del ensayo, las células se cargan con 5 µg/ml de Fura2 en solución salina normal a 37°C durante 40 minutos. Entonces las células se lavan con solución salina normal para remover la tinta. El ensayo consiste de dos etapas; una fase de pre-tratamiento seguida de una fase de tratamiento. En la fase de tratamiento, se añaden 50 µl de una solución del compuesto a las células. Inmediatamente después, 50 µl del compuesto de prueba en presencia de agonista (una solución salina más 10 mM de ácido cítrico regulado de pH a pH de 5.7 con HCl) se añade. Fura 2 se excita a 340 y 380 nM para indicar la concentración de calcio relativa. Los cambios en las mediciones de longitud de onda se hacen a través del curso del experimento en intervalos de 4 segundos sobre un periodo de 3 minutos. La relación de fluorescencia de las excitaciones a 340 nM y 380 nM se registra para análisis. Se miden las respuestas como relación de fluorescencia pico después de la adición del agonista al compuesto menos la relación de fluorescencia de línea de base antes del tratamiento y se calcula para cada concentración probada usando el software SoftMaxPro. Se expresan los datos como porcentaje de inhibición calculado como sigue: Porcentaje de inhibición = 1 - (Respuesta del compuesto con agonista) - (Respuesta de control salino) x 100 (Respuesta de agonista - Respuestas de control salino) Para establecer el IC50 de cada compuesto, los compuestos se prueban en concentraciones que varían de 10 nM a 3.3 µM. Entonces se determina una curva de respuesta de dosis, de la cual se calcula el IC50 de cada compuesto. Las fuerzas relativas de los porcentajes de los valores de inhibición y los ICsos correspondientes se exponen en el cuadro 1, posterior.

CUADRO 1 Para propósitos del cuadro 1 , la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: "+" el compuesto de exhibe 0-25% de inhibición de influjo de ion de calcio inducido mediante estimulación de capsaicina. "++" el compuesto exhibe 26-50% de inhibición de influjo de ion de calcio inducido mediante estimulación de capsaicina. "+++" el compuesto exhibe 51 -75% de inhibición de influjo de ion de calcio inducido mediante estimulación de capsaicina. "++++" el compuesto exhibe 76% o más de inhibición de influjo de ion de calcio inducido mediante estimulación de capsaicina. "****" el compuesto exhibe valores de IC5o < 100 nM. "***" el compuesto exhibe valores de IC50 101-500 nM. "**" el compuesto exhibe valores de IC50 de 501-1000 nM. "*" el compuesto exhibe valores de IC50 < 1000 nM. IA - inactivo. NT - No probado en este modelo. Se debería hacer notar sí embargo, que los compuestos se prueban en ensayos de unión de capsaicina, y esta actividad consistente con la utilidad establecida de los compuestos de la invención, se observan.

EJEMPLO 64 Registro de pinza de voltaje de dos electrodos usando el dispositivo Opus Express (Axon Instruments/Molecular devices Corporation) Preparación de oocito Ovarios de Xenopus obtenidos de NASCO se aislan mediante disociación enzimática usando colagenasa (Worthington, 2 mg/ml). Entonces los oocitos se inyectan individualmente con ARN de HsVR1 (0.5 µg/µl). Los oocitos inyectados se almacenan en solución incubadora de oocito estándar, ND96, que contiene 96 mM de NaCI, 2 mM de KCl, 1 mM de MgCI2, 0.3 mM de CaCI2 y 50 µg/ml de Gentamicin a 16°C. La corriente de VR1 inducida de capsaicina se observa en oocitos 4-5 días después de la inyección. Ocho oocitos se colocan en las cámaras de registro. Cada oocito se empala mediante 2 electrodos de vidrio que tienen resistencias de 0.5 a 1 MOhm cuando se rellenan con una solución de KCl 3M. El progreso del electrodo y el empalamiento de oocito son bajo control de software (OpusXpress 1.1 , Axon Instruments). La expresión de VR1 en los oocitos se verifica usando capsaicina de 250 nM. El suministro de la solución de prueba a los oocitos durante el experimento también es bajo control de software. Se preparan las soluciones en placas de 96 pozos y se pipetean robóticamente en cámaras de registro de oocito mediante una pipeta de 8 canales. Se exponen los oocitos a varias aplicaciones de 250 µl de 250 nM de capsaicina hasta que se obtenga una amplitud de corriente estable con cada aplicación. Un conjunto de placas de 96 pozos que contiene las soluciones de prueba se prepara de manera que la secuencia de la aplicación de la solución a los oocitos es como sigue: 250 µls de 250 nM de capsaicina se sigue mediante varios lavados por minuto con solución salina estándar. Entonces se añade 1 ml del compuesto de prueba en una concentración de prueba particular, seguida inmediatamente por 250 µl del compuesto en la misma concentración más 250 nM de capsaicina. La corriente de VR1 inducida por capsaicina se registra en la presencia y ausencia del compuesto de prueba de cada concentración. Las concentraciones de prueba estándar varían de 0.3 a 2000 nM. Las mediciones cuantitativas del bloque de corriente de VR1 se llevan a cabo al calcular el área bajo la curva descrita mediante la corriente interior. Los números resultantes para las corrientes inducidas por capsaicina en la presencia de la concentración del compuesto incrementado se normalizan para la corriente máxima obtenida. Estos puntos entonces se grafican en una escala logarítmica y se fijan mediante una función Hill. Los valores IC5u- para cada compuesto probado entonces se calculan del acceso de Hill resultante. Todos los compuestos que inhiben la corriente inducida de capsaicina mayor de 50% se consideran positivos. Los datos obtenidos para los compuestos probados en este ensayo se exponen en el cuadro 2, posterior. Los datos de respuesta de dosis IC50 para el compuesto 1 también están representados en la figura 1.

CUADRO 2 Para propósitos del cuadro 2, la actividad de cada compuesto se expresa como sigue: "****" el compuesto exhibe valores de IC50 < 100 nM. "***" el compuesto exhibe valores de IC5o 101-500 nM. "**" el compuesto exhibe valores de IC50 501-1000 nM. "*" el compuesto exhibe valores de IC50 de > 1000 nM.

EJEMPLO 65 Hiperalgesia térmica Ratas macho Sprague Dawley obtenidas de Charles River, San Diego, CA se adquieren de 150-175 g, y se guardan por lo menos una semana antes de la prueba. Se induce el dolor mediante la inyección de 100 µl de 2% de carrageenan en 0.9% de solución salina sub-Q en la pata trasera derecha mientras los animales están bajo anestesia de isofluorano. Entonces los animales se dosifican durante 1 hora después con una concentración de 30 mg/kg del compuesto 1. Dos horas más tarde, después de la aclimatación en las cámaras de prueba durante 20-30 minutos, se prueban los animales en ambas patas traseras para la latencia de la separación de la pata usando aparatos de prueba térmica. Se conducen 2-3 ensayos con 10 minutos entre ensayos. Como demuestra la figura 2, una dosis del compuesto 1 en 30 mg/Kg incrementa significativamente la latencia de la separación de la pata demostrando la hiperalagesia inversa o térmica. La figura describe el tiempo en segundos hasta que los animales se separan de la estimulación térmica en la línea de base y dos horas después de la administración del vehículo de suministro, compuesto de control, y la dosis de 30 mg/kg del compuesto 1.

EJEMPLO 66 Perfil farmacocinético El perfil farmacocinético del compuesto 1 se evalúa siguiendo la administración oral e intravenosa en ratas. Las ratas macho Sprague-Dawley obtenidas de Charles River, San Diego, CA se aclimatan durante 24 horas. Los compuestos de esta invención se formulan en una concentración de 0.5 mg/ml durante la IV administración en una dosis de 1 mg/Kg y 1 mg/ml para la administración oral en una dosis de 5 mg/Kg. Todos los animales se pesan antes de la dosificación. El peso del cuerpo se usa para calcular la dosis actual para cada animal. La dosis intravenosa se administra a través del catéter de vena yugular en menos de 1 minuto. El volumen de dosis oral es de 1.5 ml para todas las ratas PO administrada a través de lavados orales. Para la dosificación IV, las muestras de sangre se colectan usando una jeringa pre-heparinizada vía el catéter de la arteria carótida antes de la dosificación y en t= 2, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 360, y 480 minutos post dosificación. Para la dosificación de PO, se colectan las muestras de sangre usando una jeringa pre-heparinizada vía catéter de arteria carótida antes de la dosificación en t= 5, 15, 30, 60, 120, 180, 360, y 480 minutos pos dosificación. Se obtienen 250 ul de sangre en cada punto de tiempo para cada animal. Volúmenes ¡guales de solución salina normal 0.9% se vuelven a poner para prevenir la deshidratación. Las muestras de sangre completas se mantienen en hielo hasta la centrifugación. Se centrifugan las muestras de sangre a 14,000 rpm, 10 minutos a 4°C, y la capa de plasma superior se transfiere en un frasco limpio y se almacena a -80°C. Se analiza el plasma. Las propiedades PK de la rata se exponen en el cuadro 3, posteriormente.

CUADRO 3 EJEMPLO 67 Análisis de unión de proteína de plasma Las membranas de Harvard/Amika con un peso molecular de corte de 5,000 se lavan con dH2O entonces se colocan en PBS con pH 7.4 suministrado por Gibco. Se dejan las membranas remojar durante 1 hora. Una muestra del artículo de prueba se combina con Warfarin, Atropina a 2 mM en DMSO. El artículo de prueba entonces se dosifica en plasma humano en citrato de sodio, plasma de rata, y plasma de ratón para una concentración final de 10 µM (0.5% de DMSO v/v). Las membranas pre-remojadas entonces se colocan en cámaras de diálisis, se añaden 500 µl de PBS de un lado de la cámara, y 500 µL de la matriz que contiene el artículo de prueba se añaden al otro lado de la cámara. Entonces las cámaras de colocan en un oscilador calentado, cerrado que se precalienta a 37°C y se deja alcanzar el equilibrio por lo menos 22 horas. Después de 22 horas se muestrean ambos lados. 100 µl del lado donador se añade a 500 µl de PBS. 100 µl del lado de PBS se añaden a 20 µl de matriz fresca. Entonces las muestras se rompen con acetonitrilo 1 :1 y se centrifugan a 10,000 RPM durante 10 minutos. 100 µl de sobrenadante se colocan en frascos de LC/MS para análisis. Se preparan estándares en una mezcla de plasma:PBS 1 :5 a concentraciones de 5, 1.5, 0.5, 0.15, 0.05, 0.015 y 0.005 µM. Las muestras y los estándares se colocan en frascos de HPLC y se ensayan mediante LC/MS. Los valores de unión de proteína se calculan como sigue: % unión = [(concentración en donador - concentración en receptor)/ (concentración en donador)] X 100 % de recuperación = [(concentración en donador + concentración en receptor)/ (concentración inicial normal)] X 100 De lo anterior, la unión de proteína de plasma de rata y humana que demuestra el compuesto 1 es mayor del 99.9%.

De la descripción anterior, varias modificaciones y cambios en las composiciones y métodos de esta invención ocurrirán para aquellos expertos en la técnica. Todas las modificaciones que llegan a estar dentro del campo de las reivindicaciones anexas tiene la intención de ser incluidas aquí. Todas las publicaciones, que incluyen pero no se limitan a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta especificación se incorporan aquí para referencia como si cada publicación individual se indica específicamente e individualmente para ser incorporada para referencia aquí como totalmente expuesta.

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: 1 en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2 R2 , CO, CS, y NR2'; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2 R2' y NR2'; W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no pueden ser N; R1 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, cada uno de R2 y R2 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 2.- Un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A y B independientemente se seleccionan de CH2, CR2 R2 , CO, CS, y NR2 ; Y independientemente se selecciona de CH2, CR2 R2 y NR2', W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no sean N; R1 se selecciona arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, cada una de R2 y R2 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; con la condición de que cuando A, B y Y todos son CH2s entonces R3 no es alcoxi-4-quinazollnon-2-¡lo; cuando A, B y Y todos son CH2s, W es N, Z es CR4, entonces R4 no es alquilamino, dialquilamlno o alquilarilamino; y cuando A es CO, entonces R3 no es fenilo no sustituido; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 3.- Un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A, B y Y son CR R ; W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no pueden ser N; R1 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, cada uno de R2 y R2 independientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C-pCß sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxlcarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 4.- Un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A y B y Y son CR2 R2 , W y Z independientemente se seleccionan de CR4 y N, con la condición de que W y Z ambos no sean N; R1 se selecciona arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, cada una de R2 y R2 indepe3ndientemente se selecciona de hidrógeno, alquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalqullo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; además con la condición de que cuando A, B y Y todos son CH2s entonces R3 no es alcoxi-4-quinazolinon-2-ilo; cuando A, B y Y todos son CH2s, W es N, Z es CR4, entonces R4 no es alquilamino, dialquilamino o alquílarilamino; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo sustituido; R2 es H; y R3 es arilo sustituido o no sustituido. 6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R3 es arilo sustituido. 7 '.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la sustitución en arilo independientemente se selecciona de halo, amido, alquilo, alcoxi, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. 8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque la sustitución en arilo independientemente se selecciona de Cl, F, CF3, Me, OMe, SO2R2', NR2 R2', y SO2NR2'R2'. 9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque la sustitución en arilo es en la posición 2 ó 4. 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es arilo o heteroarilo sustituido; R2 es H; y R3 es heteroarilo sustituido o no sustituido. 11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R3 es piridilo sustituido o no sustituido. 12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R3 es 2-piridiIo sustituido. 13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la sustitución en 2-piridilo es en la posición 3. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque la sustitución en 2-piridilo es en la posición 4, 5 ó 6. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R3 es 2-piridilo 3,5 o 3,4-disustituido. 16.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 13, 14, o 15, caracterizado además porque las sustituciones en 2-piridlo independientemente se seleccionan de halo, amido, alquilo, alcoxi, ciano, sulfonilo sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. 17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque las sustituciones en 2-piridilo independientemente se seleccionan de Cl, F, CN, CF3, Me, OMe, SO2R2 , NR2'R2', y SO2NR2 R2'. 18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W y Z ambos son CR4s. 19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es CR4 y Z es N. 20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque W es N y Z es CR4. 21.- El compuesto de conformidad ya sea con la reivindicación 18 ó 20 caracterizado además porque R4 independientemente se selecciona de H, ciano, amido, y un grupo representado por X-(CR2 R2 )n-R3 ; en donde X es un enlace, O, S, SO, SO2, o NR2 ; cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido o cicloalquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquílo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicloheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sustituyente hetero entonces n es por lo menos 2. 22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque R4 es X-(CR2 R2 )n-R3 ". 23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque X es un enlace, cada R2 es H; y n es 0-4. 24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque X es un O, SO o SO2; cada R2 es H; y n es 2-4. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarilo. 26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R3 es un sustituyente hetero. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque R3 se selecciona de COOH, SO2Me, SMe, OH, OEt, OMe, NE-2, NHSO2Me, CONH2, CONMe2 y S02NMe2. 28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R4 representa H. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es arilo sustituido y R2 es H. 30.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque la sustitución es en la posición 3 o la posición 4. 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque R1 es arilo 3,4-disustituido. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque R1 es heteroarilo y R2 es H. 33.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1 es piridilo sustituido. 34.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque R1 es 2-piridilo sustituido. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque la sustitución en piridilo se selecciona de la posición 3, la posición 4 y la posición 5. 36.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R1 es 3-piridilo sustituido. 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque la sustitución en piridilo es en la posición 4 ó 5. 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque R1 es 2-piridlo 3,4- o 3,5-disustituido. 39.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque las sustituciones en piridilo independientemente se seleccionan de halo, amido, alquilo, alcoxi ciano, sulfonilo, sulfonamidilo, haloalquilo y trihaloalquilo. 40.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque las sustituciones independientemente se seleccionan de t-Bu, Cl, F, iso-Pr, OMe, OCF3, OCHF2, SO2CF3, SO2R2', SO2NR2'R2', CN, C(Me)2CN y NR1R2. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque A, B y Y todas son CH2s. 42.- Un compuesto amina capaz de modificar canales de ion, in vivo, que tiene una fórmula: en donde A y B y Y son CR2'R2'; W se selecciona de CR4 y N; Z es de CR4; R1 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido, cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonílo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; y m se selecciona de 0-4. 43.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el compuesto se describe mediante la fórmula: en donde R -.5° de 4-t-Bu, 4-CI, 4-F, 4-iso-Pr, 4-OMe; 4-OCF3, 4-OCHF2, 4- SO2CF3, 4-SO2R2', 4-SO2NR2 R2', 4-C(Me)2CN, 3,4-diCI y 4-NR2 R2'; y R5 se selecciona de Cl, F, CF3, SO2Me y SO2CF3. 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque W y Z ambos son CR4s. 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque W es N y Z es CR4. 46.- El compuesto de conformidad ya sea con la reivindicación 44 ó 45, caracterizado además porque R4 independientemente se selecciona de H, ciano, amido, y un grupo representado por X-(CR2 R2 )n-R3 ; en donde X es un enlace, O, S, SO, SO2, o NR2 ; cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicioheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 0-4; con la condición de que cuando X es diferente de un enlace, R3 es sustituyente hetero entonces n es por lo menos 2. 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado además porque R4 es X-(CR2 R2 )n-Rr. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X es un enlace, cada R2 es H; y n es 0-4. 49.- Ei compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque X es un O, SO o SO2; cada R2 es H; y n es 2-4. 50.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R3" es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo, arilo o heteroarílo. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R3 es un sustituyente hetero. 52.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado además porque R3 se selecciona de COOH, SO2Me, SMe, OH, OEt, OMe, NE-2, NHSO2Me, CONH2, CONMe2 y SO2NMe2. 53.- El compuesto de conformidad con ya sea las reivindicaciones 44 ó 45, caracterizado además porque R4 representa H. 54.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque A y B independientemente se seleccionan de CH2 y CHCH3 y Y es CH2. 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado además porque el compuesto se define mediante la fórmula: en donde R1 es heteroarilo y R5' se selecciona de Cl, CF3, F, OMe, S02Me y SO2CF3. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R1 se selecciona de piridilo sustituido o no sustituido. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado además porque la sustitución se selecciona de t-Bu, Cl, F, iso-Pr, OMe, OCF3, OCHF2, SO2CF3, SO2R2', SO2NR2'R2', CN, C(Me)2CN, y NR2'R2'. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque R1 se selecciona de indolil sustituido o no sustituido, bencimidazolil, indazolil, tetrahidroquinolina y tetrahidroisoquinolina. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado además porque el compuesto se describe mediante la fórmula: en donde R1 se selecciona de H, alquilo, y un grupo representado por -(CR2 R2 )n-R3 "; cada R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de CrC6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de un hidrógeno, un sustituyente hetero y arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicioheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicloheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo; y n se selecciona de 2-5. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado además porque R4 es -(CR2 R2 )n-R3 . 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado además porque R2 es H; y n es 2-4. 62.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 61 , caracterizado además porque R3 es cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo o heteroarilo. 63.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque R3 es sustituido o no sustituido, donde R2 es como se define en la reivindicación 3. 64.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque R3 es un sustituyente hetero. 65.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado además porque R3 se selecciona de COOH, SO2Me, SMe, OH, OEt, OMe, NE-2, NHSO2Me, CONH2, CONMe2 y SO2NMe2. 66.- El compuesto de conformidad con ya sea las reivindicaciones 55 ó 59, caracterizado además porque W y Z ambos son CR4s. 67.- El compuesto de conformidad con ya sea las reivindicaciones 55 ó 59, caracterizado además porque W es N y Z es CR4. 68.- El compuesto de conformidad con ya sea las reivindicaciones 55 ó 59, caracterizado además porque R4 representa H. 69.- Un compuesto amina capas de modificar los canales de ion, in vivo, que tiene la fórmula en donde A y B y Y independientemente se seleccionan de CO, NR2, y CR2 R2 W y Z independientemente se seleccionan de CH2, CO, NR2'; O, S y SO2; R1 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido; cada una de R2 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C-|-C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicioheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicioheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 70.- Un compuesto amina capas de modificar los canales de ¡on, in vivo, que tiene la fórmula en donde A y B y Y independientemente se seleccionan de y CR2 R2 , CO, CS, y NR2 ; Y independientemente se selecciona de CR2 R2 , y NR2 ; R1 se selecciona de arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido; cada una de R2 y R2 se selecciona de hidrógeno, alquilo de C C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y aralquilo sustituido o no sustituido; R3 se selecciona de alquilo de C-?-C6 sustituido o no sustituido, arilo, heteroarilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquenilo, bicicloalquilo, bicicioheteroalquilo, bicicloalquenilo, bicicioheteroalquenilo, bicicloarilo, y anillo bicicloheteroarilo. R4 se selecciona de H, alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, acilamino sustituido o no sustituido, alquilamino sustituido o no sustituido, alquiltio sustituido o no sustituido, alcoxi sustituido o no sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo sustituido, alquilarilamino sustituido o no sustituido, arilalquiloxi, arilalquiloxi sustituido, amino, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, sulfóxido sustituido o no sustituido, sulfona sustituida o no sustituida, sulfanilo sustituido o no sustituido, aminosulfonilo sustituido o no sustituido, ariisulfonilo sustituido o no sustituido, ácido sulfúrico, éster del ácido sulfúrico, dihidroxifosforilo sustituido o no sustituido, aminodihidroxifosfolilo sustituido o no sustituido, azido, carboxi, carbamoilo sustituido o no sustituido, carboxilo, ciano, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicioheteroalquilo sustituido o no sustituido, dialquilamino sustituido o no sustituido, halo, heteroariloxi, heteroarilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, hidroxi, nitro, y tio; o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y estereoisómeros y tautómeros del mismo. 71.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste de 10 10 72.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de 7-(3-cloropir¡din-2-il)-N-(4-trifluorometil)fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina ;N-(4-tert-butilfenil)-7-bencil-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-tert-but¡lfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4-amina; N-(4-tert-butilfenil)-7-(3-(trifluorometil)p¡ridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina;N-(4-tert-butil-fenil)-[7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-metoximetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; N-(4-terc-butil-fenil)-[2-metoximetil-7- (3-trlfluorometil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirido[3,4-d]p¡rimidin-4-il]-amina ;7-(3,3,3-trifluoropropil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-terc-butil-fenil)-[7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pinrido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; [7-(3-metanosulfonil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [3,4-d]pirimidin-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-amina; 7-(3-(etilsulfonil)piridin-2-il)-N-(4-trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; [7-(3-fluoro-p¡ridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [3, 4-d]pirimidin-4-il]-(4- trif luoro metil-fenil)-amina; (4-trifluoromet¡l-fenil)-[7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrah¡dro-pir¡do[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(morfolinomet¡l)pirido[3,4-d]p¡rimidin-4- amina; N-(4-(difluorometoxi)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-(metilsulfonil)piridin-2-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(difluorometoxi) fenif)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7, 8-tetrahidro-7-(3-(isoprop¡lsulfonil)piridin-2-il)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-¡l)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-fenilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-fluorofenil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(6- (trifluoromet¡l)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡din-4-amina; N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-(metilsulfonil)piridin-2- il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(4- (trifluorometilsulfonil)fenil)pirido [3,4- d]pirimidin-4-amina ; 5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-(metilsulfon¡l)piridin-2-¡l)-N-(4-(trifluorometilsulfonil)fenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina ;7- (3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluoromet¡l)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)pirido[3,4-d]pinmidin-4-amina; [7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-metanesulfonil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-(4-trifluorometil-fen¡l)-amina6-(3-clorop¡r¡din-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahldro-2,6-naftiridin-1-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrah¡dro-2-metoxip¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina ;N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropir¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metoxipir¡do[3,4-d]pirimidin-4-amina; (7-benc¡l-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-¡l)-(2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)-amina; 7-bencíl-N-(4-(trífluorometil)fenil)-5,6,7,8- tetrahidro-2-(metox¡metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-N2-(2-dimet¡lamino)etil)-N4-(4-tr¡fluorometil) fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido [3,4-d] pirimidina-2,4-diamina; 7-(3-cloropirid¡n-2-il)-N4-(4-(trifluorometil)fenil) -5,6,7,8-tetrahidro-N2-(2-morfolinoetil)p¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡dina-2,4-diamina; 7-(3-cloropir¡d¡n-2-il)-N4-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-N2,N2-dimet¡lpirido [3,4-d]pirimidina-2,4-diamina; 7-(3-clorop¡ridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metoximet¡l)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 5,6,7,8-tetrahidro-N-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-6-il)-7-m-tolilpirido [3,4-d]pir¡midin-4-amina; 4-(4-(Trifluorometil)fenilamino)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidina-2-carbonitrilo ;7-bencil-5,6,7,8-tetrahidro-N-(quinolin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidro-N-fenetilpirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-clorofenetil)-7-(3-clorop¡ridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-clorobencil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(3,4-diclorofenil)-7-(3-cloropir¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-clorop¡ridin-2-il)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rimidin-4-amina;N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-7-fenilpir¡do[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-(trifluorometil)fenil)- 5,6,7,8-tetrahidro-7-fen¡lp¡rido[3,4-d]pirimidin-4-am¡na; N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-7-o-tol¡lpirido[3,4-d]pirim¡din-4-amina; N-(4-(tr¡fluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-m-tolilpirido[3,4-d] pirimidin-4-amina; N-(4-(trifluorometil)fen¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-7-p-tolilpirido [3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-2-etoxi-N-(4-trifluorometil)fenil) - 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(6-terc-butilpiridin-3-il)-7- (3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(3- (trifluorometil)fenetil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(3-fenilpropil) p¡rido[3,4-d]p¡rimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(2-fenoxietil)pirido[3,4-d]pirimid¡n-4- amina; 7-(ciclohexilmetil)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(quinolin-3-il) pirido[3,4-d]pir¡midin-4-amina; 5,6,7,8-tetrahidro-7-fenetil-N-(qu¡nolin-3-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 5,6,7,8-tetrahidro-7-(3-fenilpropiI)-N-(quinolin-3-il)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 2-(4-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)fenil)-2-metilpropanonitrilo; 4-(4-(trifluorometil)fenilamino)-7-(3-cloropir¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d] pirimidin-2-ol; 7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4-ilamino)-4,4- dimetilisoquinolina-1 ,3(2H, 4H)-diona; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5, 6,7,8-tetrah¡dro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-d¡metilquinolin-7-il)pirído[3,4-d] pirimidin-4-amina; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-1 ,4,4-trimetilquinolin-7-il)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina; 1 -(7-(7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-4-ilamino)-3,4-dih¡dro-4,4-dimetílisoquinolin-2(1 H)-il)etanona; 7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-N-(1 ,2,3,4-tetrahidro-4,4-dimetilquinolin-7-il)pirido [3,4-d]pirimidin-4-amina; y sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 73.- Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 7-(3-cloropirid¡n-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4- djpirimidin-4-amina; N-(4-terc-butil-fenil)-[7-(3-cloro-piridin-2-il)-2-metox¡metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; N-(4-terc-butil-fenil)-[7-(3-metanosulfonil-pir¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirimidin-4-il]-amina; [7-(3-Metanosulfonil-piridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3,4-d]pirim¡din-4-il]-(4-trifluorometil-fenil)-am¡na; 7-(3-(etilsulfonil)p¡ridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-4-amina; N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(metiltio)p¡rido[3,4-d]pirimidin-4-amina; N-(4-terc-butilfenil)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidro-2-metoxipir¡do[3,4-d]pir¡midin-4-amina ;7-(3-cloropiridin-2-il)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidro-2-(metox¡metil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-am¡na; 4-(4-(trifluoro metil) fenilamino)-7-(3-cloropiridin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina-2-carbonitrilo; 7-(3-cloropirid¡n-2-il)-2-etox¡-N-(4-(trifluorometil)fenil)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d] pirimidin-4-amina; y las sales, solvatos y estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos. 74.- Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva farmacéuticamente aceptable de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 , 69 ó 70. 75.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, caracterizada además porque el portador se selecciona de un portador parenteral, un portador tópico y un portador oral. 76.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74 para la preparación de un medicamento para prevenir tratar o mejorar en un mamífero una enfermedad o condición. 77.- El uso que se reclama en la reivindicación 76, en donde la enfermedad o condición es una condición de dolor. 78.- El uso que se reclama en la reivindicación 76, en donde la enfermedad o condición se selecciona de una enfermedad autoinmune, una enfermedad o condición inflamatoria y una enfermedad o condición neurológica o neurodegenerativa. 79.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-73, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición seleccionada de: dolor que incluye agudo, inflamatorio y neuropático, dolor crónico, dolor dental y cefalea que incluye migraña, cefalea acuminada y cefalea por tensión enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple; enfermedades y trastornos que son mediados por o resultan en neuroinflamación, lesión cerebral traumática, apoplejía, y encefalitis; enfermedades y trastornos neuropsiquiátricos centralmente, manía de depresión, enfermedad bipolar, ansiedad, esquizofrenia, trastornos alimenticios, trastornos de sueño, y trastornos de cognición, epilepsia y trastornos de secuestro; disfunción de próstata, vejiga e intestino, incontinencia urinaria, indecisión urinaria, hipersensibilidad rectal, incontinencia fecal, hipertrofia prostética benigna y enfermedad inflamatoria del intestino; enfermedad y trastornos respiratorios y de las vías respiratorias, rinitis alérgica, asma y enfermedad de las vías respiratorias reactiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades y trastornos que son mediados por o que resultan en inflamación, tales como, por ejemplo artritis y osteoartritis reumatoide, infarto del miocardio, varias enfermedades y trastornos autoinmunes, uveítis y aterosclerosis; comezón/pruritos psoriasis, alopecia (pérdida de cabello); obesidad; trastornos de lípido; cáncer; presión sanguínea; lesión de medula espinal, y trastornos renales. 80.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición se selecciona de enfermedad de parkinson, enfermedad de Alzheimer, lesión cerebral traumática, y apoplejía. 81.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es dolor. 82.- El uso que se reclama en la reivindicación 79, en donde la enfermedad o condición es dolor neuropático. 83.- El uso de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 74, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero que sufre de por lo menos un síntoma seleccionado del grupo de síntomas de exposición a la capsaicina, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición al calor, síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición a la luz, síntomas de quemaduras broncoconstricción o irritación debido a la exposición a gas lacrimógeno, y síntomas de quemaduras o irritación debido a la exposición a ácido. 84.- El uso que se reclama en la reivindicación 83, en donde el dolor esta asociado con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de dolor post-mastectomía, dolor de muñón, dolor del limbo imaginario, dolor neuropático oral, dolor de Charcot, dolor de muelas, mordedura de serpiente venenosa, mordedura de araña, picadura de insecto, neuralgia post-herpética, neuropatía diabética, neuralgia simpática de reflejo, neuralgia trigeminal, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromalgias, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestésica, síndrome de la boca quemada, neuropatía periférica bilateral, causalgia, neuritis ciática, neuritis periférica, polineuritis, neuritis fragmentaria, neuritis de Gombault, neuronitis, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craneal, neuralgia geniculada, neuralgia glossofaringea, neuralgia migrañosa, neuralgia idiopática, neuralgia de intercostales, neuralgia mamaria, neuralgia de articulación mandibular, neuralgia de Morton, neuralgia nasocilíar, neuralgia occipital, neuralgia roja, neuralgia de Sluder, neuralgia esplenopalatina, neuralgia supraorbital, neuralgia vidiana, cefalea de seno, cefalea por tensión, dolores de alumbramiento, alumbramiento, gas intestinal, menstruación, cáncer, y trauma.