BRPI0619540A2 - compostos de quinazolinona, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo para a produção de um composto - Google Patents

compostos de quinazolinona, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e processo para a produção de um composto Download PDF

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BRPI0619540A2
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c6alkyl
alkyl
phenyl
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BRPI0619540-7A
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Gurdip Bhalay
Andrew James Culshaw
Edward Karol Dziadulewicz
Christopher Thomas Brain
Timothy John Ritchie
David Beattie
Kamlesh Jagdis Bala
Alice Brewer
Glyn Hughes
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Novartis Ag
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Abstract

COMPOSTOS DE QUINAZOLINONA, SEU USO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE OS COMPREENDE E PROCESSO PARA A PRODUçãO DE UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a compostis de quinazolinona da fórmula em que R~2~, R~3~, R~5~, R~6~, R~7~ e R~8~ são como definidos no relatório descritivo e nas reivindicações, na forma livre ou na forma de sal, a processos para sua preparação e ao seu uso como fármacos, particularmente no tratamento de distúrbios que melhoram com a administração de antagonistas de TRPV1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE QUINAZOLINONA, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE E PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPOSTO".
A presente invenção refere-se a derivados de quinazolinona co- mo antagonistas de vaniloide, a processos para preparar os mesmos, ao seu uso como fármacos e a composições farmacêuticas contendo os mesmos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um com- posto de quinazolinona da fórmula
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
R2 é selecionado de
(a) C1-C8alquila, C3-C6cicloalquila, (C1-C6alquil)amino ou di-(C1- C6alquil)amino;
ou
(b) NH2, hidróxiC1-C6alquilamino-, aminoC1-C6alquilamino, C2-C6alquenila, di(trifluorometil)C1-C6alquila, R9-O-(C1 -C6alquil)- onde a cadeia alquila é opcionalmente substituída com trifluorometila, (NC)-C1-Cealquil-, (R10R11N- )C1-C6alquil-, (C1-C6alquil)-SO2-(C1-C6alquil)-, onde R9, R10 e Rn são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila halogênio- substituído, hidróxi C1-Cealquila, ciano ou um grupo -(C=O)-R2a, onde R2a é C1-Cealquila; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1 -C6 alquil-, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes seleciona- dos de C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=0)-N-R10R11, =O e fenila;
R3 é selecionado de
(a'):
fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independente- mente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1- C6alquila halogênio-substituído, hidróxiC1-C6alquila, ciano ou um grupo - C(=0)-R3a, onde R3a é C1-C6alquila; ou (b'):
C1-C6alquila, (NC)-C1-C6alquil-, R9-0-(C1-C6alquil)-, R9-0-(C1-C6alquil)-0- (C1-C6alquil)-,R10R11N-(C1-C6alquil)-, R10R11N-(C=O)C1-C6alquil)-, ou (C1- C6alquil)-S02-(C1-C6alquil)-, onde R9, R10 e R11 são cada um independente- mente H ou C1-C6 alquila; ou
fenila não-substituída, fenila substituída com um ou dois substituintes sele- cionados de -(C1-C6alcoxi)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6alquila)-, -S02-(C1- C6alquila), R9-O-(C=O)-, onde R9, R10 e R11 são como definidos acima, ou com fenila halo-substituído ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sa- turado ou insaturado tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente incluindo um outro substituinte selecionado de halo, ou fenila substituída com três ou quatro substituintes selecionados de halo, hidróxila, e C1-C6alquila; ou
um anel cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-C6alquil-, e que é opcional- mente substituído com um ou dois substituintes selecionados de C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N- R10R11, e fenila; ou
benzila, ou fenil(C1-C6alquila)-, fenóxi-(C1-C6alquila)- ou fenil(C=0)-(C1- C6alquila)-, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9- O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; ou
a um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, dire- tamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-C6 alquil-, con- tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de ?, O and S, e opcio- nalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de C1- C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N- R10R11, =O e fenila; ou um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocíclico, diretamen- te preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-C6 alquil-, contendo zero, um, dois ou três heteroátomos selecionados de ?, O e S1 e opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de C1-C6alquila, C1C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R 10R11, e fenila;
R7 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, (C1- C6alquila)amino, um grupo
<formula>formula see original document page 4</formula>
um grupo
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R7a é C1-C6alquila ou C1-C6alquila halogênio-substituído, ou um grupo
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R7b é benzila ou feniletila; e
R5, Re e Rg são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, C2-C6alquenila, C2-Cealquinila, hidróxi, C1-C6alquila hidróxi- substituído, C1-C6alcóxi, C3-C6cicloalquila, ciano, -C(=O)H, fenila, (C3- C6cicloalquila)C1-C6alquila, (C3-C6cicloalquila)C1-C6alcóxi, (C1- C6alcóxicarbonilamino)C1-C6alcóxi ou (C1-Cealquilcarbonilamino)C1-C6alcóxi, (amino) C1-C6alcóxi, (dimetilamino)C1-C6alcóxi, ou (C1-C6alcóxicarbonil) C1- C6alcóxi, e Rs é ainda adequadamente (C3-C6cicloalquila)C1-C6alquila hidró- xi-substituído, fenilC1-C6alquila hidróxi-substituído, heteroarilC1-C6alquila hidróxi-substituído, C1-C6alquilcarbonila, C1-C6alcóxiC1-C6alcóxi ou heteroa- rilC1-C6alquila, na forma livre ou na forma de sal, contanto que, na fórmula (I), quando R2 é selecionado do grupo (a), R3 é selecionado do grupo (b') e quando R3 é se- lecionado do grupo (b), R3 é selecionado do grupo (a'), e excluindo os com- postos onde R7 é hidróxila e R5, R6 e R8 são cada um independentemente hidrogênio e R2 é isopropila e R3 é piridin-5-ila substituída na posição 2 com Cl ou CN.
Em um outro aspecto da presente invenção, também é fornecido um composto de fórmula (I) onde R2 é fenilC1-C6alquilóxicarbonilaminoC1- C6alquila.
Se pelo menos um átomo de carbono assimétrico estiver presen- te em um composto da fórmula I, tal composto pode existir na forma otica- mente ativa ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo na forma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos e suas misturas, inclusive as misturas racêmicas, fazem parte da presente invenção. Os compostos de fórmula I são úteis como antagonistas de vani- loides, isto é, eles apresentam atividade de antagonista vaniloide humano, e, mais particularmente, eles demonstram antagonismo no receptor de TRPVI. Como tal eles são indicados no tratamento de doenças e condições nas quais a atividade de receptor vaniloide desempenha um papel ou é indicada. Nos compostos de fórmula I, certos substituintes podem ser pre- feridos, independente, coletivamente, ou em qualquer combinação ou sub- combinação, sujeitos às condições acima,
-é de preferência uma ligação dupla;
Em certas modalidades, no composto de fórmula I, R2 pode ser de preferência C1-C8alquila ou cicloalquila, mais preferivelmente C1-C6 alqui- la, por exemplo C1-C4 alquila. Um valor particularmente preferido para R2 é isopropila. Em outras modalidades, R2 pode ser de preferência NH2 ou C2- Cealquenila, por exemplo C2-C4alquenila, tal como isopropenila. Quando R2 é um anel heterocíclico como descrito acima ele tem de preferência 5 ou 6 membros com um ou dois heteroátomos selecionados de Ν, O e S; um subs- tituinte preferido para o anel heterocíclico é C1-C6alquila, por exemplo C1- C4alquila tal como metila; onde o anel heterocíclico está preso ao anel qui- nazolinona via C1-C6ealquiIa, C1-C4alquila tal como propila, etila, e, mais pre- ferivelmente metila, é preferida. Exemplos de anéis heterocíclicos adequa- dos incluem piridina, furanila, isoxazol, pirrolidona, imidazol, tiofeno, morfoli- na, pirazina, pirrol, piperidina e tiazol.
Onde R2 é fenilCrCealquilóxicarbonilaminoC1-C6alquila, este é adequadamente 1 -benzilóxicarbonilaminoetila.
De preferência, R2 é isopropila, etila, terc-butila, hidróxi- isopropila, dimetilamino ou 2-isopropenila, especialmente isopropila.
Quando R3 é C1-C6alquila, (NC)-C1-C6alquil-, R9-0-(C1- C6alquila)-, Rg-O-ÍCrCealquilaJ-O-ÍCrCealquilaJ-.R^RuN-ÍCrCealquila)-, RioRiiN-(C=OHC1-CeaIquiIa)-, ou (C1-C6alquila)-S02-(C1-C6alquila)-, onde R9, R10 e Rn são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila, ele pode ser de preferência um dos seguintes:
C1-C9aIquiIa, por exemplo C1-C4alquila, tal como isopropila, propila, metilbuti- Ia;
(NC)-C1-C6alquil-, por exemplo (NC)-C1-C4alquila, tal como acetonitrila; R9-0-(C1-6alquila), por exemplo R9-0-(CrC4alquila), tal como hidróxietila, metóxietila;
R10RnN-(C1--C6alquila)-, por exemplo Ri0RnN-(C1-C4alquila)-, tal como dime- tilaminoetila, metilaminoetila;
RioRiiN-(C=0)-(CrC6alquila)-, tal como RioRnN-(C=OHCrC4alquila), tal como dimetilacetamida;
R9-0-(C1--C6alquila)-0-(CrC6alquila)-, tal como R9-0-(CrC4alquila)-0-(C1- C4alquila)-, tal como hidróxietóxietila;
(C1-C6alquila)-S02-(C1-C6alquila)-, tal como (C1-C4alquila)-S02-(C1- C4alquila)-, tal como metilsulfoniletila;
quando R3 é fenila não-substituída ou fenila substituída de acordo com o acima descrito, ele pode ser de preferência um dos seguintes: fenila não-substituída;
C1-C6 alcóxi fenila, por exemplo C1-C4 alcóxi fenila, tal como metóxifenila; ou Fenila substituída com halogênio de acordo com o acima descrito; tal como fenila substituída com halogênio, por exemplo cloro, e com Ri0RnN-(C1- C6alquila)-, por exemplo R10R11N-(C1-C4alquila)-, tal como dimetilaminometi- la, ou fenila substituída três ou quatro vezes onde os substituintes são sele- cionados de halo, por exemplo cloro e flúor, hidróxila, metóxi, trifluorometila e metila;
Fenila substituída com um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros saturado ou insaturado tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, por exemplo oxazol, ou
Fenila substituída com fenila halo-substituído, por exemplo flúor-bifenila; quando R3 é cicloalquila como definido acima ele pode ser de preferência um dos seguintes:
C3-C6 cicloalquila diretamente preso ao anel quinzolinona, por exemplo ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila;
C3-C6 cicloalquila presa ao anel quinzolinona via C1-C6alquila, por exemplo C1-C4alquila, tal como propila, isopropila, etila ou, particularmente, metila; C3-C6 cicloalquila substituída tendo por exemplo um único substituinte sele- cionado de-(C=0)0Rg, por exemplo -(C=O)OC1-C6alquila tal como - (C=0)0C1-C4alquila, por exemplo -(C=O)OMe ou, particularmente, - (C=O)OEt;
quando R3 é benzila, ou fenil(C1-C6alquila)-, fenóxi-(C1-C6alquila)- ou fe- nil(C=0)-(C1-C6alquila)-, cada um como definido acima, ele pode ser de pre- ferência um dos seguintes: benzila;
benzila substituída com um ou dois substituintes selecionados de C1- C6alquila, por exemplo C1-C4 alquila tal como metila, C1-C6alcóxi, por exem- plo C1-C4 alcóxi tal como metóxi,
feniletila;
fenilpropila;
fenil(C=0)-(C1-C6alquila)-, por exemplo fenil(C=0)-(C1-C4alquila)-, tal como -CH2-(C=O)-Ph;
quando R3 é um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insa- turado, como definido acima, ele pode ser de preferência um dos seguintes:
i) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insatu- rado, diretamente preso ao anel quinazolinona;
ii) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insatu- rado, preso ao anel quinzolinona via um Iigador metila ou etila;
iii) um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insatu- rado, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso ao anel quinzolinona via um Iigador metila ou etila, contendo um ou dois heteroátomos seleciona- dos de Ν, O e S;
iv) qualquer um de i)-iii) acima substituído com um substituinte selecionado de ciano, C1-C6alquila, por exemplo C1-C4alquila, tal como etila ou, particularmente, metila, halo, por exemplo flúor ou, particularmente, clo- ro, halo fenila, por exemplo flúor- ou, particularmente, clorofenila; R9-O- (C=O)-, por exemplo C(O)OMe ou, particularmente, C(O)OEt, ou =0;
v) qualquer um de i)-iv) acima onde o anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, é selecionado de piridina, furanila, iso- xazol, pirrolidona, imidazol, tiofeno, morfolina, pirazina, pirrol, piperidina e tiazol;
quando R3 é um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocícli- co como descrito acima, ele pode ser de preferência um dos seguintes:
i) um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocícli- co tendo zero, um ou dois heteroátomos selecionados de Ν, O e S;
ii) um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocí- clico de acordo com i) diretamente preso ao anel quinazolinona;
iii) um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocí- clico de acordo com i) preso ao anel quinzolinona via um Iigador metila ou etila;
iv) um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocí- clico de acordo com ii) ou iii) opcionalmente substituído com um substituinte selecionado de halo, por exemplo flúor ou, de preferência, cloro, ou hidróxila;
v) um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocí- clico de acordo com ii), iii) ou iv), selecionado de naftaleno, benzotiazol, ben- zodioxol e quinolina; e
quando R3 é selecionado do grupo (a1), ele é de preferência feni- la substituída com cloro, bromo, C1-C4alquila, hidróxi, C1-C4alcóxi ou (C3-C6cicloalquila)CrC4alcóxi;
Onde R3 é fenila substituída, os substituintes são de preferência, 4-cloro, 4-cloro-3-flúor, 4-metila, 4-metilcarbonila, 4-iodo, 4-etila, 4-cloro-2- flúor, 4-ciano-3-metóxi, 4-cloro-3-hidróxi, 4-cloro-3-propóxi, 4-cloro-3- metóximetila, 4-cloro-3-hidróximetila ou 4-ciano.
Onde R3 é piridila substituída, o piridila é de preferência 3- substituído e os substituintes são de preferência 2-cloro, 2-bromo, 2- trifluorometila, 2-ciano, 2-cloro-3-metila, 2-cloro-3-hidróxi, 2-ciano-3-metóxi, 2,3-dicloro, 2-triflurometil-3-metila, 2-trifluorometil-3-metóxi, 2-ciano-3-metila, 2-cloro-3-iodo ou 2-metila.
De preferência, R3 é fenila, piridila ou pirimidila, onde cada anel é substituído com um ou dois halo, trifluorometila, C1-Cealquila, C1-C6alcóxi, C1-C6alcóxiC1-C6alquila, C1-C6hidróxialquila, C1-C6alquilcarbonila, ciano ou hidróxila, ou R3 é indazolila ou 1-oxo-indan-5-ila.
R5 é de preferência hidrogênio ou hidróxila, mais preferivelmente hidrogênio. R6 é de preferência hidrogênio ou hidróxila, mais preferivelmente hidrogênio. R7 é de preferência hidróxila ou amino, mais preferivelmente hidróxila. R8 é adequadamente hidrogênio, halogênio, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, hidróxi, C1-C6alquila hidróxi-substituído, C1-C6alcóxi, C3- C6cicloalquila, ciano, -C(=0)H, fenila, (C3-C6cicloalquila)C1-C6alquila, (C3- C6cicloalquila)C1-C6alcóxi, (C1-C6alcóxicarbonilamino)C1-C6alcóxi ou (C1- C6alquilcarbonilamino)C1-C6alcóxi, (amino) C1-C6alcóxi, (dimetilamino)C1- C6alcóxi, ou (C1-C6alcóxicarbonil) CrCealcóxi. R8 também é adequadamente
- hidrogênio, - fenila,
- CrC6alquila hidróxi-substituído, por exemplo 1-hidróxipropila, 1-hidróxietila, 1-hidróxi-2-metil-propila, 1-hidróxibutila, 1-hidróxi-2-metil-propila, 1-hidróxi- 2,2dimetil-propila, hidróximetila ou 1 -hidróxi-1 -metil-etila,
- (C3-C6cicloalquila)C1-C6alquila hidróxi-substituído, onde a cicloalquila é se- lecionada de ciclopropila, ciclobutila e ciclo-hexila, e onde o alquila hidróxil- substituído é adequadamente 1-hidróximetila, - fenilC1-C6alquila hidróxi-substituído, por exemplo 1-hidróxifeniletila ou 1- hidróxibenzila,
- heteroarilC1-C6alquila hidróxi-substituído, por exemplo 1-hidróxi - 2- ou 3- piridilmetila,
- C1-C6alquilcarbonila, por exemplo etilcarbonila, propila, carbonila, isopropil- carbonila ou metilcarbonila,
- C1-C6alcóxiC1-C6alcóxi, por exemplo metóxietóxi, ou
- heteroarilC1-C6alquila, por exemplo 2-piridilmetila.
R8 é mais preferivelmente hidrogênio, ou C1-C1 alquila hidróxi-substituído, por exemplo hidróximetila, 1-hidróxietila, ou 1-hidróxipropila.
"C1-C6alquila" significa C1 a C6-alquila de cadeia reta ou ramificada; "C1- C6alquila" C1 a C6-alquila significa de cadeia reta ou ramificada; e "C1- C4alquila" significa C1 a C6-alquila de cadeia reta ou ramificada; por exem- plo, metila etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc- butila.
"C2-C6alquenila" significa C2 a C6-alquenila de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, etenila, n-propenila ou isopropenila.
"C1-C6alcóxi" significa C1 a C6-alquil-óxi de cadeia reta ou ramificada, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi ou isopropóxi.
"Halo" significa halogênio que pode ser I, Br, Cl ou F.
"Hidróxi esterificado" significa acilóxi, de preferência C1-C6alcanoilóxi, mais preferivelmente C1-C4alcanoilóxi.
"Hidróxi eterificado" significa C1-C6alcóxi, de preferência C1-C4alcóxi.
"Heteroarila" significa anel aromático de 5 - 6 membros compreendendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio e enxofre conforma apropriado, por exemplo piridila ou pirmidi-ila.
Os compostos de quinazolinona da invenção existem na forma livre ou na forma de sal. A invenção também inclui os compostos de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal.
De acordo com um aspecto alternativo, é fornecido um processo para preparar um compostos de fórmula (II) intermediário, onde R1 é H ou um grupo protetor adequado e onde R2 é como descrito acima. <formula>formula see original document page 11</formula>
Os compostos de fórmula (II) são úteis na preparação dos com- postos da presente invenção ou dos compostos descritos no documento W02005120510, esses compostos estando aqui incorporados para benefício desta invenção em sua integridade.
Um composto de fórmula (II) pode ser preparado a partir de um composto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde R1 é um grupo protetor adequado por uma série de etapas de óxidação e redução / acilação ilustradas no esquema 1. Esquema 1:
<formula>formula see original document page 11</formula>
O documento WO2005120510 descreve a síntese de compostos de fórmula (II) onde R1 é H a partir de compostos de fórmula (III) onde Ri é H pelos métodos descritos acima. Os inventores descobriram agora que o rendimento total de produção do composto (II) é aumentado onde o compos- to de fórmula (II) é protegido na posição OH por um grupo protetor adequa- do.
Grupos protetores adequados incluem aqueles selecionados de C1-6alquila, por exemplo metila, C1-6 aralquila, por exemplo benzila, C1- 6alcóxiC1-6alquila, por exemplo metóximetila ou metóxietóximetila, C1- 6aralcóxiC1-6alquila, por exemplo benzilóximetila, C1-6trialquilsililalcóxiC1- ealquila, tetra-hidropiranila, C1-6trialquilsilila, por exemplo tri-isopropilsilila ou t-butildimetilsilila, ou diarilC1-6alquilsilila, por exemplo t-butildifenilsilila.
Um composto de fórmula (III) pode ser preparado a partir do composto correspondente onde Ri é H por métodos de proteção tradicio- nais.
Com referência ao esquema, a etapa de óxidação pode ocorrer diretamente no grupo metila ou em um derivado dialquilaminovinílico deriva- tizado. A óxidação pode ser efetuada por reagente de óxidação adequado, por exemplo KMn04, em condições tradicionais. O derivado dialquilaminovi- nílico derivatizado pode ser preparado a partir do derivado metílico corres- pondente por tratamento com o reagente de Bredereck (t-butóxi bis(dimetilamino) metano em condições tradicionais. A etapa de redução pode ser efetuada por qualquer agente redutor adequado, por exemplo um metal tal como ferro, zinco ou estanho, em condições tradicionais e a acila- ção pode ser efetuada por qualquer agente acilante adequado, por exemplo R2COCI em condições tradicionais.
Um composto de fórmula (II) onde Ri é H pode ser preparado a partir de uma forma protegida de um composto de fórmula (II) por métodos de desproteção tradicionais bastante conhecidos pelos versados na técnica. Alternativamente, a forma protegida de um composto de fórmula (II) pode ser levada para a etapa seguinte para preparar compostos da invenção ou simi- lares sem desproteção, seguido de desproteção como etapa final.
Por conseguinte, é fornecido um processo para a produção de um composto de fórmula (II) onde R1 é H ou um grupo protetor adequado and R2 é selecionado de
(a) C1-C8alquila, O3-C6CiCloaIquiIa, (C1-C6alquila)amino ou di-(C1- C6alquila)amino;
ou
(b) NH2, hidróxiC1-C6alquilamino-, aminoC1-Cealquilamino, C2- C6alquenila, di(trifluorometil)C1-C6alquila, R9-0-(C1-C6alquila)- onde a cadeia alquila é opcionalmente substituída com trifluorometila, (NC)-C1-C6aIquiI-, (RioRnN-)C1-C6alquil-, (C1-C6alquila)-S02-(C1-C6alquila)-, onde R9, R10 e Rn são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila halogênio-substituído, hidróxi C1-C6alquila, ciano ou um grupo -(C=O)-R2a, onde R2a é C1-C6alquila; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, sa- turado ou insaturado, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso a- través de -C1-C6 alquil-, contendo um, dois ou três heteroátomos seleciona- dos de Ν, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois ou três substitu- intes selecionados de CrC6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10Ri 1, =O e fenila;
a partir de um composto de fórmula (III) por uma das seguintes etapas se- qüenciais:
a) óxidação usando um agente óxidante adequado, redução u- sando um agente redutor adequado e acilação com um agente acilante ade- quado; ou
b) redução usando um agente redutor adequado, acilação com um agente acilante adequado e óxidação usando um agente óxidante ade- quado; ou
c) conversão do grupo metila em um grupo dialquilaminovinila usando um agente adequado, óxidação usando um agente óxidante ade- quado, redução usando um agente redutor adequado e acilação com um agente acilante adequado; ou
d) redução usando um agente redutor adequado, acilação com um agente adiante adequado, conversão do grupo metila em um grupo dial- quilaminovinila usando um agente adequado, e óxidação usando um agente óxidante adequado, seguido de desproteção opcional do grupo protetor em condições tradicionais.
A presente invenção também fornece processos para preparar compostos de fórmula (I), como definido acima, da maneira representada nos esquemas reacionais a seguir.
O Esquema 2 a seguir aplica-se à produção de uma ampla gama de compostos da invenção mas está exemplificado com compostos onde R2 é isopropila, R5, R6, e Re são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila.
Esquema 2:
<formula>formula see original document page 14</formula>
O Esquema 3 a seguir aplica-se à produção de uma ampla gama de compostos da invenção mas está exemplificado com compostos onde R3 é clorofenila, R5, R6 e Rs são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila. Esquema 3:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Outros compostos de fórmula I podem ser preparados de manei- ra análoga ao método acima.
O Esquema 4 a seguir aplica-se à produção de uma ampla gama de compostos mas está exemplificado onde R3 é fenila substituída com R1 R5, R6 e Rs são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila. Esquema 4:
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Esquema 5 a seguir aplica-se à produção de uma ampla gama de compostos da invenção, mas está exemplificado onde R3 é fenila substi- tuída com R, R5, R6 e Rs são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila.
Quinazolinonas N-substituídas em R2 e substituídas em R3. Esquema 5
<formula>formula see original document page 15</formula>
O Esquema 6 aplica-se a uma ampla gama de substituintes mas está exemplificado onde R3 é fenila substituída com R1 R5, R6 e Re são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila, para ilustrar a síntese de quinazolinonas substituídas em R2 e R3:
Esquema 6:
O Esquema 7 aplica-se a uma ampla gama de substituintes, mas está exemplificado onde R3 é fenila substituída com R, R5, R6 e R8 são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila, para ilustrar a síntese de quinazolinonas substituídas em R2 e R3:
Esquema 7:
O Esquema 8 aplica-se a uma ampla gama de substituintes, mas está exemplificado onde R3 é fenila substituída com R, R5 e R6 são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila, para ilustrar a síntese de quinazolinonas substi- tuidas em R2 , R3 e R8:
Esquema 8:
<formula>formula see original document page 17</formula>
As etapas reacionais subsequentes incluem redução do aldeído ou reação com um reagente organometálico. O hidróxialquil- ou hidróxiaril- composto pode então ser oxidado ou reduzido.
O Esquema 9 aplica-se a uma ampla gama de substituintes, mas está exemplificado onde R3 é fenila substituída com R, R5 e R6 são cada um hidrogênio e R7 é hidróxila, para ilustrar a síntese de quinazolinonas substi- tuídas em R2, R3 e R8:
Esquema 9:
<formula>formula see original document page 17</formula>
As etapas reacionais subsequentes usando o 8-iodo- composto incluem reações de acoplamento cruzado mediadas por paládio.
Tratamento das misturas reacionais de acordo com os proces- sos acima e purificação dos compostos obtidos dessa maneira podem ser realizados de acordo com procedimentos conhecidos.
Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir das ba- ses livres de maneira conhecida, e vice-versa. Compostos de fórmula (I) na forma oticamente pura podem ser obtidos a partir de racematos correspondentes de acordo com procedimen- tos bastante conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral. Alternativa- mente, é possível usar materiais de partida oticamente puros.
Misturas estereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastere- ômeros, podem ser separadas em seus isômeros correspondentes de ma- neira conhecida per se por meio de métodos de separação adequados. As misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus di- astereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografi- a, distribuição de solvente e procedimentos similares. Esta separação pode ocorrer no nível de um composto de partida ou em um composto de fórmula (I). Enantiômeros podem ser separados através da formação de sais diaste- reoméricos, por exemplo, pela formação de um sal com um ácido quiral e- nantiomericamente puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com Iigantes quirais.
Em quaisquer etapas processuais adicionais, realizadas da ma- neira desejada, os grupos funcionais dos compostos de partida que não de- vem participar na reação podem estar presentes na forma desprotegida ou podem ser protegidos, por exemplo, por um ou mais dos grupos protetores mencionados abaixo. Os grupos protetores são então total ou parcialmente removidos de acordo com um dos métodos descritos nesta invenção.
Os grupos protetores já podem estar presentes nos precursores e devem proteger os grupos funcionais de interesse contra reações secun- dárias indesejadas. Constitui uma característica dos grupos protetores o fato de eles poderem ser usados prontamente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo, em condições análogas a condições fisiológicas, e pelo fato de eles não estarem presentes nos produ- tos finais. O versado na técnica sabe, ou pode facilmente estabelecer, quais grupos protetores são adequados com as reações mencionadas acima e abaixo.
A proteção de tais grupos funcionais por grupos protetores, os grupos protetores, e suas reações de remoção estão descritos, por exemplo, em obras de referência tradicionais, tais como J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e NY (1973); T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY (1981); The Pep- tides; Volume 3, E. Gross & J. Meienhofer, Eds., Aeademic Press, Londres e NY (1981); Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemis- try), Houben Weyl, 4a Edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974); H.D. Jakubke & H. Jescheit, Aminosauren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Ba- sei (1982); e Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivati- ves), Georg Tnieme Veriag., Stuttgart (1974).
Todas as etapas processuais descritas nesta invenção podem ser realizadas em condições reacionais conhecidas, de preferência nas con- dições especificamente mencionadas, na ausência ou geralmente na pre- sença de solventes ou diluentes, de preferência inertes aos reagentes usa- dos e capazes de dissolver os mesmos, na ausência ou presença de catali- sadores, agentes de condensação ou agentes neutralizadores, por exemplo, trocadores de íons, tipicamente trocadores de cátions, por exemplo, na for- ma de H+, dependendo do tipo de reação e/ou reagentes à temperatura re- duzida, normal ou elevada, por exemplo na faixa de -100°C a cerca de 190°C, de preferência de cerca de -80°C a cerca de 150°C, por exemplo, entre 80°C e 60°C, à temperatura ambiente, entre -20°C e 40°C ou no ponto de ebulição do solvente usado, à pressão atmosférica ou em um vaso fe- chado, onde apropriado à pressão reduzida, e/ou em uma atmosfera inerte, por exemplo, em uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Um outro aspecto desta invenção refere-se ao fato de os com- postos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis terem ativi- dade farmacológica benéfica e, portanto, serem úteis como fármacos. Em particular, os compostos de fórmula (I) apresentam atividade antagonista de vaniloide humano. Mais particularmente, os compostos de fórmula (I) são ativos no receptor de TRPVI conforme demonstrado por sua capacidade de inibir capsaicina e/ou ativação de pH baixo do canal iônico de TRPVI da se- guinte maneira:
Células K1 de ovário de hamster chinês (CHO-K1), transfecta- das para expressar o receptor de TRPVI humano, de rato ou porquinho-da- índia, são cultivadas em meio alfa de Meio Essencial Mínimo (MEM) sem nucleosídeos suplementado com soro de bezerro fetal (10%), L-glutamina a 2 mM, 100 IU/ml de penicilina, 100 ug/ml de estreptomicina e 350-700 de pg/ml de geneticina. Todos os reagentes são fornecidos pela Invitrogen. As células são cultivadas em balões T-175 ou placas de 96 ou 384 comparti- mentos de fundo transparente e mantidas a 37°C em uma incubadora com 90% umidificada com uma atmosfera de 5% de CO2 e 95% de ar, As células são trocadas duas vezes por semana e para experimentação, as células são recolhidas a aproximadamente 80% de confluência e plaqueadas sobre pla- cas de observação ("view plates") a 35.000 - 40.000 células por poço em 100 μl de meio e cultivadas por uma noite.
Ensaio de Mobilização de Cálcio
No dia do ensaio, o meio é aspirado e as células são lavadas com solução salina balanceada de Hank a 10 mM (HBSS) tamponada com N-2-(hidróxietilpiperazina-N'-[ácido 2-etano-sulfônico] (HEPES), pH 7,4. As células são então incubadas com um corante de ligação sensível ao cálcio e fluorescente, tipicamente fluo-4/ΑΜ (da Molecular Probes), misturado em HBSS tamponado com HEPES, contendo pluronic F-127 com ou sem pro- benicid. Para o ensaio de pH, o HEPES é omitido e o pH do HBSS é ajusta- do em 7,4. Depois da lavagem, as células são incubadas com compostos de teste (misturado em HBSS, pH 7,4), em duplicata. O receptor TRPV1 é esti- mulado pela adição de capsaicina a uma concentração EC80 aproximada ou uma solução tamponada de pH baixo [ácido 2-[N-morfolino] etanossulfônico a 60 mM (MES) em HBSS] para dar um pH final de 5,5. As respostas celula- res são acompanhadas em uma leitora de placas fluorescente, tipicamente uma Molecular Devices Flexstation. A resposta na presença do antagonista é calculada como a percentagem da resposta de controle à capsaicina ou pH baixo e é graficamente representada contra a concentração de antagonista. Os valores de IC5o (concentrações de antagonista que inibem as respostas ao pH 5,5 ou à capsaicina em 50%) são estimados por análise de regressão não-linear para curvas sigmoidais-logísticas. Estes valores são a média arit- mética (média e desvio padrão médio) de pelo menos três experiências in- dependentes.
Um exemplo específico de um ensaio de mobilização de cálcio é o seguinte:
No dia do ensaio de capsaicina, o meio é aspirado e as células são lavadas com 100 μΙ de solução salina balanceada de Hank (HBSS) tam- ponada a 10 mM com N-2-(hidróxietilpiperazina-N'-[ácido 2-etano-sulfônico] (HEPES), pH 7,4. As células são então incubadas por 40 - 60 minutos com 2,3 μM de um corante de iigação de cáicio fiuo-4/ΑΜ (da Molecular Probes), misturado em HBSS tamponado com HEPES, contendo 0,01% de pluronic F-127 e probenicid a 2 mM. Para o ensaio de pH, o HEPES é omitido e o pH do HBSS é ajustado em 7,4. Depois de serem lavadas duas vezes com 100 μΙ de tampão de ensaio, as células são incubadas por 10 minutos com 100 μΙ de compostos de teste (misturado em HBSS, pH 7,4), em duplicata. A placa é então colocada em uma Molecular Devices Flexstation. O receptor TRPV1 é estimulado pela aplicação de capsaicina ou pH baixo. Para testar o efeito dos compostos quanto a um possível antagonismo, a capsaicina é usada a uma concentração ECso aproximada de 0,05 μΜ. Para as experiências de pH, uma solução tamponada de pH baixo [ácido 2-[N-morfolino] etanossulfô- nico a 60 mM (MES) em HBSS] é adicionada aos compartimentos de ensaio para dar um pH final de 5,5.
Para as determinações dos valores de IC50 de antagonista (con- centrações de antagonista que inibem as respostas a um pH 5,5 ou capsai- cina em 50%), pelo menos 10 concentrações de antagonista são medidas em duplicata. A resposta na presença do antagonista é calculada como a percentagem da resposta de controle à capsaicina ou pH baixo e é grafica- mente representada contra a concentração de antagonista. O IC50 é estima- do por análise de regressão não-linear para curvas sigmoidais-logísticas pe- lo software Activity-Base (v5.0.10) ou Microcal Origin (v7.03). Estes valores são a média aritmética (média e desvio padrão médio) de pelo menos três experiências independentes.
Os agentes da invenção são úteis na prevenção e no tratamento de doenças e condições nas quais a ativação de VR1 humano desempenha um papel ou está implicada, e portanto são suscetíveis a tratamento pela modulação (de preferência antagonismo) de receptores de VR1. Tais condi- ções incluem, em particular, dor aguda ou crônica de origem somática ou visceral, doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, incontinência urinária ou bexiga hiperativa, doenças inflamatórias de pele, distúrbios infla- matórios do trato gastrointestinal, diabetes, obesidade e doenças associadas à obesidade, distúrbios psiquiátricos, e tratamento das conseqüências de exposição a agonisías de VRI.
Os agentes da invenção são particularmente úteis no tratamento ou na prevenção de dor crônica com um componente inflamatório tal como artrite reumatoide; dor óssea e articular (osteoartrite); dor pós-cirúrgica ou associada a trauma incluindo dor de dente por exemplo subsequente à ex- tração do terceiro molar, dor pós-mastectomia e dor associada a entorses ou fraturas; dor músculo-esquelética tal como fibromialgia; síndromes de dor miofascial; cefaleia, inclusive enxaqueca, cefaleia por tensão aguda ou crô- nica, cefaleia em cacho, dor temporomandibular, e dor do seio maxilar; dor de ouvido; dor de episiotomia; queimaduras, e especialmente hiperalgesia primária associada às mesmas; dor profunda e visceral, tal como dor cardía- ca, dor muscular, dor ocular, dor orofacial, dor abdominal, dor ginecológica, tal como dismenorreia, e dor de parto; hemorroidas; dor associada ao trato urogenital tal como cistite e vulvadinia; dor crônica associada à lesão nervo- sa e/ou doenças que afetam o sistema nervoso, tal como dor neuropática associada à neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuropatia indu- zida por quimioterapia, amputações ("dor do membro-fantasma"), compres- são de um nervo e avulsões do plexo braquial, dor lombar, ciática e espondi- Iite anquilosante, distrofia reflexa simpática e outras lesões nervosas crôni- cas; síndromes dolorosa complexa regional; glossodinia ou síndrome da bo- ca ardente; dor do sistema nervoso central, tal como dor devido à lesão no cordão espinhal ou no tronco cerebral, esclerose múltipla ou derrame; gota; dor na cicatriz; dor associada a carcinoma, freqüentemente denominada dor do câncer; dor associada à neuropatia induzida por vírus (por exemplo HIV), abuso de álcool e de narcóticos; dor e outros sintomas associados queima- dura de sol ou UV1 exposição a um agonista de VR1 (por exemplo capsaici- na, ácido, gás lacrimejante, calor lesivo ou spray de pimenta) mordida de cobra, aranha ou inseto e picada de água-viva.
Distúrbios gastrointestinais a serem tratados de acordo com a invenção incluem aqueles associados à hipersensibilidade gastrointestinal, dor visceral e/ou respostas motoras alteradas (inclusive secreção de eletróli- tos/água) tais como distúrbios intestinais funcionais e distúrbios gastrointes- tinais funcionais, que inciuem síndrome do intestino irritado (IBS), dispepsia funcional, azia, doença do refluxo não-erosivo, pseudo-obstrução intestinal, edema abdominal funcional, e dor abdominal funcional; outras condições associadas à hipersensibilidade visceral que incluem doença do refluxo gas- troesofágico e êmese, esofagite, dor visceral pós-operatória, íleo pós- operatório, espasmos do músculo liso visceral, colite ulcerativa, doença de Crohn, úlceras, constipação crônica, diarréia, saciedade prematura, dor epi- gástrica, náusea, vômito, borbulhação, incontinência anal, urgência fecal e hipersensibilidade retal, gastroparesia, por exemplo gastroparesia diabética, pancreatite e doença de Hirschsprung.
Incontinência urinária ("Ul") ou bexiga hiperativa a ser tratada de acordo com a invenção é um termo amplo que cobre uma gama de distúr- bios e sintomas que incluem Ul de urgência, Ul por estresse, Ul mista de urgência/por estresse, Ul neurogênica, hiper-reflexia detrusora da bexiga (hiperatividade detrusora neurogênica), instabilidade do detrusor (hiperativi- dade detrusora idiopática), complacência reduzida da bexiga, fraqueza do esfíncter uretal, obstrução da saída da urina, cistite intersticial, nefrite, uveí- te, urgência sensorial, urgência motora, noctúria, e dor visceral associada à bexiga.
Os agentes da invenção também são úteis como agentes para a terapia doenças hiper-reativas, inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas que incluem asma, doença inflamatória das vias aéreas, por exemplo doen- ça pulmonar obstrutiva crônica ou doença obstrutiva das vias aéreas (COPD ou COAD), síndrome da angústia respiratória do adulto (ARDS), bronquite crônica, pneumoconiose, por exemplo aluminose, antracose, asbestose, ca- licose, ptilose, siderose, silicose, tabacose, bissinose; rinite inclusive rinite alérgica tal como rinite sazonal ou perene, e rinite não-alérgica; tosse, seja idiopática ou associada a doenças respiratórias tais como COPD, asma, fi- brose cística, câncer, ou distúrbios gastrointestinais tais como refluxo gas- troesofágico.
Os agentes da invenção também podem ter benefício terapêuti- co em distúrbios inflamatórios da pele, por exemplo psoríase e eczema, ou coceira ae origem inespecííica; dermatiíe de contato e hipersensíbiíidade; doenças autoimunes ou inflamatórias, que incluem doença de Crohn, colite ulcerativa e síndrome de Gullian Barre; sensibilidade química múltipla, doen- ças neurológicas como ansiedade, distúrbios do pânico, depressão, esquizo- frenia, cognição, mal de Parkinson e mal de Alzheimer; perda de cabelo; di- abetes; obesidade e doenças associadas ao diabetes; como antiespasmódi- cos, por exemplo para o tratamento de espasmo do trato gastrointestinal ou útero; para a terapia de choque séptico, por exemplo como agentes anti- hipovolêmicos e/ou anti-hipotensivos; edema cerebral.
Para as indicações acima mencionadas, a dosagem apropriada naturalmente vai variar dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição sendo tratada. No entanto, em geral, está indicado que resultados satisfatórios em animais são obtidos a uma dosagem diária variando de cer- ca de 0,05 a cerca de 150, de preferência de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo, seres humanos, uma dosagem diária indicada está na faixa de cerca de 0,5 a cerca de 5.000, de preferência de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um composto de fórmula (I), convenientemente administrada, por exemplo, em doses fracionadas até quatro vezes ao dia ou na forma de liberação sistemá- tica. Os agentes da invenção podem ser administrados in vivo seja isolados ou em combinação com outros agentes farmacêuticos, por exemplo agentes eficazes no tratamento de doenças e condições nas quais a ativa- ção de VR1 humano desempenha um papel ou está envolvida. Uma combi- nação adequada consiste em um composto da presente invenção com um composto selecionado da classe ou unidades da lista que se segue: antagonistas de Dopamina D2, por exemplo domperidona, metoclopramida e itoprida;
agonistas do receptor de 5HT4, por exemplo cisaprida, cinitaprida, mosapri- da, renzaprida, prucaloprida, tegaserod, e os compostos descritos nos do- cumentos WO 2005068461 (Aryx), por exemplo AT-7505, US 2005228014 e VVO 2005080389 (Tneravance), por exempio TDi-2749, ÜS 2006100426, US 2006100236, US 2006135764, US 20060183901, WO 200610827, WO 2006094063, WO 2006090224, W02006090279, US 2005277671, WO 2005092882, WO 2005073222, JP 2005104896, JP 2005082508, WO 2005021539, JP 2004277319, JP 2004277318, WO 2004026869 e EP 1362857;
agonistas de 5HT3, por exemplo pumosetrag;
antagonistas do receptor de CCKa, por exemplo lóxiglumida e dexlóxiglumida;
agonistas do receptor de Motilina, por exemplo motilina, atilmotilina, eritromi- cina, alemcinal, mitemcinal, KOS-2187 e compostos descritos no documento WO 2005060693;
antagonistas de μ-opioides, por exemplo alvimopan e metilnaltrexona; agonistas de opioides, por exemplo asimadolina, Ioperamida e codeína;
antagonistas do receptor de CRF-1, por exemplo GSK876008 e os compos- tos descritos nos documentos WO 2004069257, WO 9940089, US 6844351, WO 2005013997, WO 2005014557, WO 2005023806, WO 2005026126, WO 2005028480, WO 2005044793, WO 2005051954, WO 2005051954, WO 2005115399, WO 2005028480, WO 2005023806, WO 2006044958, US 20060211710 e WO 2006108698;
antagonistas do receptor de glutamato, por exemplo AZD9272 e compostos descritos nos documentos WO 9902497, WO 2000020001, WO 200304758 e WO 2005030723;
antagonistas do receptor de neuroquinina, por exemplo casopitant, nepadu- trent, saredutant, DNK-333, SLV-317, SLV321, SLV317 e os compostos descritos nos documentos EP 96-810237;
antagonistas do receptor de 5ΗΪ3, por exemplo alosetron, cilansetron, ramo- setron, azasetron, ondansetron, granisetron tropisetron e DDP225; antagonistas de Histamina H2, por exemplo famotidina, cimetidina, rantidina e nizatidina;
antagonistas de Histamina H4, por exemplo JNJ7777120, JNJ10191584 e os compostos descritos nos documentos US 2006111416, WO 2006050965, WO 2005092066, WO 2005054239 ÜS 2005070550, US 2005070527 e EP 1505064;
inibidores da bomba de prótons, por exemplo omeprazol, lansoprazol, rabe- prazol, tentoprazol, pantoprazol, esomeprazol, revaprazan soraprazan e AGN201904;
ativadores dos canais de cloreto, por exemplo lubiprostona;
ativadores da guanilato ciclase, por exemplo linaclotida;
antagonistas muscarínicos, por exemplo darifenacina, solifenacina, atropina, dicicloverina, butila brometo de hicosina, propantelina, óxibutinina, brometo de cimetrópio, brometo de pinavério e brometo de otilônio;
Antiespasmócidos, por exemplo mebeverina, tiropramida, alverina e óleo de menta;
laxativos estimulantes, por exemplo bisacodi;
laxativos osmóticos, por exemplo carvão vegetal ativado com sorbitol, lactu- lose, hidróxido de magnésio e solução salina tamponada com fosfato;
amolecedores fecais, por exemplo concentrado de senna, parafina líquida e óleo de amendoim;
Absorventes e suplementos à base de fibras, laxantes formado- res de volume à base de fibras tais como farelo de trigo, metilcelulose, palha de Plantago ovata (ispaghula Nusk) e estercúlia;
Antiácidos, por exemplo antiácidos à base de alumínio, magné- sio e cálcio, preparações contendo simeticona e alginato; relaxantes do Gl1 por exemplo resina de colestiramina; compostos à base de bismuto, por exemplo subsalicilato de bismuto; antagonistas do receptor de vaniloide, por exemplo os compostos descritos nos documentos WO 2002076946, WO 2004033435, WO 2005121116 e WO 2005120510;
Anticonvulsivantes, por exemplo carbamazepina, oxcarbemaze- pina, lamotrigina, gabapentina, e pregabalina;
NSAIDS, por exemplo aspirina, acetometafeno, ibuprofeno, diclofenaco, na- proxeno, flurbiprofeno, indometacina, piricoxam, cetoprofeno, sulindaco e diflunisal;
inibidores de COX-2 por exempio ceiecóxib, rofecóxib, iumiracóxib, vaiaecó- xib, etoricóxib e os compostos descritos nos documentos WO 2004048314; Opiáceos, por exemplo morfina, buprenorfina, diamorfina, di-hidrocodeína, fentanila e petidina;
moduladores de GABAb, por exemplo baclofeno racêmico e (R)-baclofeno, AZD3355, XP19986 e os compostos descritos nos documentos WO 2006001750 e WO 2004000856;
ligantes do receptor de CB, por exemplo os compostos descritos nos docu- mentos WO 2002042248 e WO 2003066603;
bloqueadores dos canais de cálcio, por exemplo ziconotida, AGI0-003, PD- 217014 e os compostos descritos nos documentos WO 2006038594, WO 2006030211 e WO 2005068448;
bloqueadores dos canais de sódio, por exemplo lamotrigina e os compostos descritos nos documentos WO 2006023757, WO 2005097136, JP 2005206590 e WO 2005047270;
antidepressivos tricíclicos, por exemplo clomipramina, amoxapina, nortripili- na, amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepina, trimipramina e protripili- na;
inibidores seletivos da reabsorção de serotonina, por exemplo fluoxetina, paroxetina, citaprolam, sertalina, fluvoxamina, duloxetina; agentes ansiolíticos, por exemplo milnaciprano, tianeptina, MCI-225 e dexto- fisopam;
antagonistas de CGRP, por exemplo olcegepant e cizolirtina; antagonistas de 5HTid, por exemplo almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano e zolmatriptano; e antagonistas do receptor de bradiquinina, por exemplo os compostos descri- tos nos documentos WO 2000075107, WO 2002092556 e WO 20050851298.
As composições farmacêuticas para administração separada dos participantes da combinação e para a administração em uma combinação fixa, isto é, uma única composição galênica compreendendo pelo menos dois participantes de combinação, de acordo com a invenção podem ser preparadas de maneira conhecida per se e são aqueias adequadas para administração entérica, tal como oral ou retal, e parenteral a mamíferos, in- clusive o homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um participante de combinação farmacologicamente ativo isolado ou em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parenteral.
As composições farmacêuticas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 99,9%, de preferência de cerca de 20% a cerca de 60%, dos componentes ativos. As preparações farmacêuticas para a terapia com- binação para administração entérica ou parenteral são, por exemplo, aque- las em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos incluindo com- primidos revestidos com açúcar, cápsulas, supositórios e ampolas. Estes são preparados de maneira conhecida, per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de misturação, granulação, revestimento com açú- car, dissolução ou liofilização. Será observado que conteúdo da unidade de um participante de combinação contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não precisa em si constituir uma quantidade eficaz visto que a quantidade eficaz necessária pode ser atingida pela administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
Um outro aspecto da presente invenção envolve as novas com- posições compreendendo um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), na forma livre ou na forma de sal.
De acordo com o acima exposto, a presente invenção também fornece:
(1) um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal para uso como um bloqueador do receptor de vaniloide, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações particulares discriminadas acima;
(2) um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal para o tratamento de uma doença ou condição na qual o receptor de vaniloi- de desempenha um papel ou está implicado;
(3) um método para o tratamento de qualquer uma das indica- ções particulares discriminadas acima em um indivíduo com necessidade ao mesmo que compreende administrar uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal;
(4) um método para o tratamento ou a prevenção de uma doen- ça ou condição na qual o receptor de vaniloide desempenha um papel ou está implicado compreendendo administrar a um mamífero com necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal;
(5) Uso de um composto de fórmula (I) na forma livre ou na for- ma de sal para a produção de um medicamento para o tratamento ou a pre- venção de uma doença ou condição na qual a atividade do receptor de vani- loide desempenha um papel ou está implicada;
(6) um método como descrito acima compreendendo a coadmi- nistração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de um antagonista do receptor de vaniloide , por exemplo, um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal e uma segunda substância medicamentosa, a referida segunda substância medicamentosa sendo, por exemplo, para uso em qualquer uma das indica- ções particulares discriminadas acima; e
(7) uma combinação compreendendo uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de fórmula (I) na forma livre ou na forma de sal e uma segunda substância medicamentosa, a referida segunda substân- cia medicamentosa sendo, por exemplo, para uso em qualquer uma das in- dicações particulares discriminadas acima.
Nos exemplos que se seguem, que não se destinam a limitar, de forma alguma, o escopo da presente invenção, são usadas as seguintes a - breviações:
A invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir.
Os exemplos a seguir foram preparados usando o processo descrito neste relatório.
<formula>formula see original document page 30</formula>
<table>table see original document page 30</column></row><table> <table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table> <table>table see original document page 33</column></row><table> <table>table see original document page 34</column></row><table> <table>table see original document page 35</column></row><table> <table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table>
Abreviações
BEMP - 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3- BEMP dimetilper-hidro-1,3,2- diaza fosforina; BOP-CI - cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico; n-BuLi-n- butil-lítio; t-BuOH-t-butanol; t-BuOK-terc-butóxido de potássio; DBU - 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM - diclorometano; DMAP - 4- dimetilaminopiridina; DMF - dimetilformamida; DMSO - sulfóxido de dimetila; DPPP - 1,3-bis(difenilfosfina)propano; EtOAc-acetato de etila; EtOH - etanol; Et2O-éterdietílico; Et3SiH - trietilsilano; HMDS - hexametila di-silazano; HOBt -monohidrato de 1-hidróxibenzotriazol; HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência; IPA-álcool isopropílico; MeOH - metanol; NEt3 - trietilamina; PS-EDCI-cloridrato de N-(3-dimetilamniopropil)-N'-etilcarbodi- imida suportado em polímero; TFA-ácido trifluoroacético; THF - tetra- hidrofurano; TIPSCI-cloreto de tripropilsilila
Preparação de Exemplos Específicos - Condições Experimentais Gerais
LCMS são registrados em um sistema Agilent 1100 LC com uma coluna analítica Phenomenex Gemini C18 3,0 χ 50 mm, 3 μΜ eluindo com 5- 95% de acetonitrila + 0,1% de NH3 em água + 0,1% de NH3 durante 2,5 mi- nutos, com ionização por electrospray com íons negativos ou 5-95% de ace- tonitrila + 0,1% de TFA em água + 0,1% de TFA durante 2,5 minutos com ionização por electrospray com íons positivos. A taxa de fluxo da fase móvel para experiências de LCMS é 1 ml min"1. [M+H]+ refere-se a pesos molecu- lares monoisotópicos. HPLC quiral preparatória é realizada usando uma co- luna semipreparatória Chiralpak-AD, Chiralcel-OD ou Chiralcel-OJ 25cm χ 20mm, 10 μΜ eluindo com n-hexano isocrático:EtOH freqüentemente com a adição de 0,1% de TFA à fase móvel para melhorar a seletividade. Os pares enantioméricos separados são arbitrariamente designados ent1 (tempo de retenção mais curto) e ent2 (tempo de retenção mais longo), respectivamen- te. As reações com micro-ondas são realizadas usando um reator de micro- ondas Personal Chemistry Emrys Optimiser®.
Preparação de Intermediários:
Intermediário A 2-Cloro-3-(4-clorofenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 40</formula>
N-(4-Cloro-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benzamida:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Uma suspensão de ácido 4-metóxi-2-nitro-benzoico (2,5 g, 12,68 mmols) e cloreto de sulfurila (4,6 ml, 63,2 mmols) em tolueno (100 ml) é agi- tada a 90°C por 1 hora. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, o solvente é removido a vácuo e o sólido resultante é tratado com 4-cloro- fenilamina (0,153 g, 1,19 mmol) em THF (100 ml) e em seguida agitado à temperatura ambiente por uma noite. A mistura é distribuída entre água e acetato de etila e a porção orgânica é separada, seca (MgS04) e concentra- da a vácuo para dar o composto do título como um sólido marron. (MH+ 307)
A2) 2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma suspensão de N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benzamida (A1) (2,5 g, 8,15 mmols) e ferro (1,9 g, de malha 315, 32,6 mmols) em ácido acético glacial (100 ml) é agitada a 60°C por 20 minutos. Depois de esfriar para a temperatura ambiente, a mistura é diluída com água e extraída com acetato de etila (3 vezes). Os extratos orgânicos combinados são secos (Mg- SO4) e concentrados a vácuo para dar o composto do título como um sólido esbranquiçado pálido. (MH+ 277).
A3) 3-(4-Cloro-fenil)-7-metóxi-1H-quinazolina-2,4-diona:
<formula>formula see original document page 41</formula>
Uma suspensão de 2-amino-N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-benza- mida (A2) (0,1 g, 0,36 mmol) em THF (4 ml) é tratada com fosgênio (510 μΙ de fosgênio a 20 % p/v em tolueno, 1,04 mmol) e em seguida aquecida u- sando radiação com micro-ondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 100°C por 90 minutos. A suspensão resultan- te é filtrada para dar o composto do título como um sólido branco. (MH+ 303,2).
A4) 2-Cloro-3-(4-clorofenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 41</formula> Uma suspensão de 3-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-1H-quinazolina-2,4- diona (A3) (0,4 g, 1,32 mmol) em óxicloreto de fósforo (20 ml) é aquecida usando radiação com micro-ondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 120°C por 30 minutos seguido de 150°C por 60 minutos. A mistura resultante é concentrada a vácuo e o produto bruto resultante é triturado com éter dietílico seco para dar o composto do título como um sólido bege. (MH+ 321,1). Intermediário B 2-Metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenilamina
<formula>formula see original document page 42</formula>
B1) Tri-isopropil-(4-metil-3-nitro-fenóxi)-silano:
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de 4-metil-3-nitrofenol (10 g, 65,2 mmols) em DMF (30 ml) é adicionado imidazol (8,89 g, 130 mmols). A solução é resfria- da (O°C) e tratada com uma solução de cloreto de tri-isopropilsilila (13,9 ml, 65,2 mmols) em DMF (10 ml) e agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura reacional é despejada em água (100 ml) e extraída com éter dietílico (2 χ 100 ml). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com água (100 ml), ácido cítrico (100 ml), salmoura (50 ml), secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo.
O produto bruto é levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. B2) 2-Metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenilamina
<formula>formula see original document page 42</formula>
A uma solução de tri-isopropil-(4-metil-3-nitro-fenóxi)-silano (B1) (5 g, 16,15 mmols) em etanol (30 ml) é adicionado cloreto de estanho (II) (18,22 g, 80,7 mmols) e a mistura resultante é agitada à temperatura ambi- ente por uma noite. A mistura reacional é despejada em água e o pH é ajus- tado em pH 7 - 8 pela adição de uma solução de hidrogenocarbonato de só- dio. Forma-se uma emulsão que é filtrada a vácuo e o produto é extraído com acetato de etila (3 χ 100 ml). As porções orgânicas são combinadas, lavadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas (MgSO^ e concentra- das a vácuo para dar o composto do título como um óleo marron. O produto bruto é levado para a etapa seguinte sem purificação posterior. Intermediário C Ácido 2-lsobutirilamino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico
Uma solução compreendendo 2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi- fenilamina (B2) (80 g, 0,286 mol) em DCM (500 ml) é tratada com TEA (43,8 ml, 0,315 mol) e em seguida em gotas com cloreto de isobutirila (33 ml, 0,315 mol) durante 30 minutos. A mistura reacional é agitada por uma noite e em seguida lavada com água (2 χ 200 ml), salmoura (50 ml), seca (Mg- S04) e concentrada a vácuo. O produto bruto é dissolvido em um volume mínimo de n-hexano em ebulição e em seguida deixado repousar à tempera- tura ambiente por 2 dias. A suspensão de produto resultante é filtrada e Ia- vado com n-hexano frio para dar o produto título como um sólido cristalino incolor.
C2) Ácido 2-lsobutirilamino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico: <formula>formula see original document page 44</formula>
A uma solução quente de N-(2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenil)- isobutiramida (C1) (5 g, 14,3 mmols) em 2-metilpropan-2-ol/água (140 ml de uma mistura 1:1) é adicionado cuidadosamente e aos poucos permanganato de potássio (11,3 g, 71,5 mmols) durante 1 hora. A mistura reacional é dei- xada esfriar para a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A mistura é então distribuída entre acetato de etila (100 ml) e HCl a 2 M (100 ml) e agi- tada por 20 minutos antes da separação. A camada aquosa é ainda extraída com acetato de etila (2 χ 70 ml) e as porções orgânicas combinadas são Ia- vadas com água (100 ml), salmoura (100 ml), secas (MgS04) e concentra- das a vácuo para dar o composto do título. (MH+380,4)
Intermediário D
4-Cloro-2-dimetilaminometil-fenilamina:
<formula>formula see original document page 44</formula>
D1) (5-Cloro-2-nitro-benzil)-dimetil-amina:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Uma solução de 5-cloro-2-nitro-benzaldeído (1 g, 5,38 mmols) em THF (10 ml) é tratada com dimetilamina a 2 M em THF (2,69 ml, 5,38 mmols). A solução é resfriada (O°C) e em seguida triacetóxiboroidreto de sódio (1,59 g, 7,54 mmols) é cuidadosamente adicionado. A mistura reacio- nal é agitada por uma noite e em seguida diluída com água (50 ml). O produ- to é extraído com acetato de etila (3 χ 50 ml) e as porções orgânicas combi- nadas são lavadas com água (50 ml), salmoura (50 ml), secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para dar o composto do título como um óleo amarelo. (ΜΗ+215).
D2) 4-Cloro-2-dimetilaminometil-fenilamina:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Este composto é preparado de maneira análoga à 2-metil-5-tri- isopropilsilanilóxi-fenilamina (B2) substituindo tri-isopropil-(4-metil-3-nitro- fenóxi)-silano (B1) por (5-cloro-2-nitro-benzil)-dimetii-amina (D1). Intermediário E
4-Cloro-3-dimetilaminometil-fenilamina:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Este composto é preparado de maneira análoga à 4-cloro-2- dimetilaminometil-fenilamina (Intermediário D) substituindo 5-cloro-2-nitro- benzaldeído por 2-cloro-5-nitro-benzaldeido.
Intermediário F
2-Cloro-3-metil-5-piridin-3-ilamina:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Uma mistura de 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (1,0 g, 5,8 mmols) e di-hidrato de cloreto de estanho (II) (6,5 g, 29,0 mmols) é refluxada em E- tOH (50 ml) por 2 horas. A mistura reacional é concentrada a vácuo e em seguida distribuída entre CH2Cl2 e NaOH a 2 Μ. A fase orgânica é lavada 20 com água, salmoura e seca (MgS04). A fase orgânica é concentrada a vá- cuo para dar o composto do título. (400MHz CDCl3) 1H nmr δΗ 7,72 (1H, d), 6,90 (1H, d), 3,63 (2H, brs), 2,30 (3H, s).
Intermediário G
5-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina:
<formula>formula see original document page 45</formula> G1) 3-Metil-5-nitro-2-trifluorometil-piridina:
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma mistura de 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina (2,0 g 11,6 mmols) e pó de cobre (4,4 g, 69,6 mmols) em dimetilacetamida (20 ml) é adicionado dibromodifluorometano (5 ml, 54,8 mmols). A mistura reacional é aquecida a 100°C por 18 horas. A mistura reacional é diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado é lavado com água, salmoura e seco (MgS04) e em segui- da concentrado a vácuo. O material bruto é purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (50 : 1 a 25 : 1) como o eluen- te para dar o composto do título. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 9,32 (1H, d), 8,49 (1H, d), 2,69 (3H, s).
G2) 5-Metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina:
<formula>formula see original document page 46</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao inter- mediário F substituindo 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 3-metil-5-nitro-2- trifluorometil-piridina (G1). 1H nmr δΗ (400MHz CDCI3) 7,93 (1H, d), 6,83 (1H, d), 3,95 (1H, bs), 2,40 (3H, s).
Intermediário H
5-Metóxi-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina:
<formula>formula see original document page 46</formula>
O intermediário do título é preparado de maneira análoga à 5- metil-6-trifluorometil-piridin-3-ilamina (intermediário G) substituindo 2-cloro-3- metil-5-nitropiridina por 2-cloro-3-metóxi-5-nitro-piridina. 1H nmr δΗ (400MHz CDCl3) 7,70 (1 Η, d), 6,60 (1 Η, d), 4,04 (1 Η, br s), 3,89 (3H, s).
Intermediário I
5-Amino-3-metil-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 47</formula>
I1) 3-Metil-5-nitro-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Uma mistura de 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina (1,0 g, 5,8 mmols) e cianeto de cobre (I) em dimetilacetamida (4 ml) em um vaso de reação de micro-ondas é aquecida no micro-ondas a 200°C por 2 horas. A mistura rea- cional é distribuída entre EtOAc e água e em seguida filtrada para remover o material insolúvel. A fase orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. Purificado por cromatografia rápida em sílica-gel u- sando iso-hexano : EtOAc (10 : 1) como o eluente para dar o composto do título. 1H nmr δΗ (400MHz CDCI3) 9,37 (1H, d), 8,51 (1H, d), 2,73 (3H, s).
12) 5-Amino-3-metil-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 47</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao inter- mediário F substituindo 2-cloro-3-metil-5-nitropiridina por 3-metil-5-nitro- piridina-2-carbonitrila (11). 1H nmr δΗ (400MHz CDCI3) 7,98 (1H, d), 6,82 (1H, d), 4,14 (2H, br s), 2,47 (3H, s).
Intermediário J
5-Amino-3-metóxi-piridina-2-carbonitrila: <formula>formula see original document page 48</formula>
O intermediário do título é preparado de acordo com o documen- to US 2004/0077605 A1 (p281) partindo de 3-metóxipiridina. (400MHz CD- Cl3) 1H nmr δΗ 7,72 (1H1 d), 6,50 (1H, d), 4,27 (2H, br s), 3,92 (3H, s).
Intermediário K
5-Amino-3-metóxi-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 48</formula>
K1) 2-Cloro-3-iodo-5-nitro-piridina:
<formula>formula see original document page 48</formula>
2-hidróxi-3-iodo-5-nitropiridina (2,0 g, 7,52 mmols) é adicionada a uma mistu- ra de POCI3 (0,7 ml, 7,52 mmols) e quinolina (0,44 ml, 3,76 mmols) à tempe- ratura ambiente. A mistura reacional é aquecida a 120°C por 2 horas. A mis- tura reacional é então resfriada até 96°C e é cuidadosamente resfriada brus- camente pela adição em gotas de água (32 ml). A mistura reacional é resfri- ada até a temperatura ambiente e filtrada. O sólido recolhido é dissolvido em EtOAc e seco (MgSO4) e em seguida concentrado a vácuo para dar o com- posto do título.
K2) 5-Amino-3-metóxi-piridina-2-carbonitrila:
<formula>formula see original document page 48</formula>
O intermediário do título é preparado de maneira análoga ao in- termediário F substituindo 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina por 2-cloro-3-iodo- 5-nitro-piridina (K1). Intermediário L 4-Cloro-3-propóxi-fenilamina: <formula>formula see original document page 49</formula>
1-Cloro-4-nitro-2-propóxi-benzeno:
<formula>formula see original document page 49</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-nitro-fenol (500 mg, 2,89 mmols), 1- bromopropano (355 mg, 2,89 mmols) e carbonato de potássio (593 mg, 4,34 mmols) é aquecida em 2-butanona (10 ml) a 40°C por 2 horas. A mistura reacional é diluída com NaOH a 1 N (20 ml) e extraída com CH2Cl2 (2 χ 40 ml). A fase orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar o com- posto do título.
L2) 4-Cloro-3-propóxi-fenilamina:
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução de 1-cloro-4-nitro-2-propóxi-benzeno (L1) (500 mg, 2,33 mmols) em ácido acético glacial (30 ml) é adicionado pó de ferro (384 mg, 6,98 mmols). A mistura reacional é aquecida a 60°C por 2 horas. A mistura reacional é concentrada a vácuo, diluída com água (60 ml) e extraí- da com EtOAc (3 χ 50 ml). Os orgânicos são combinados, secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para dar o composto do título. [M+H]+ 186.
Intermediário M
3-(4-Cloro-3-clorometil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona: <formula>formula see original document page 50</formula>
Μ1) (5-Amino-2-cloro-fenil)-metanol:
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário do título é preparado de maneira análoga ao in- termediário F substituindo 2-cloro-3-metil-5-nitro-piridina por (2-cloro-5-nitro- fenil)-metanol.
M2) 3-(4-Cloro-3-clorometil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin- 4-ona:
<formula>formula see original document page 50</formula>
O intermediário do título é preparado de maneira análoga ao e- xemplo 4 substituindo 4-cloro-3-flúor-fenilamina por (5-amino-2-cloro-fenil)- metanol (M1) para dar o composto do título.
Intermediário N 2-piridil-lítio:
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de 2-bromopiridina (30,5 μl, 0,32 mmol) em Et2O seco (10 ml) a -78 0C é adicionado em gotas n-BuLi (128 μl, 0,32 mmol; 2,5 M em hexano) durante 5 minutos. A solução laranja é agitada a -78°C por 10 minutos e em seguida usada como uma solução para a reação subsequente.
Intermediário O 3-piridil-lítio: <formula>formula see original document page 51</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao inter- mediário N substituindo 2-bromopiridina por 3-bromopiridina.
Intermediário P
2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Cloreto de 4-Metóxi-2-nitro-benzoíla:
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma suspensão de ácido 4-metóxi-2-nitrobenzoico (8,0 g, 40,5 mmols) em CH2CI2 (250 ml) contendo DMF (2 gotas) é adicionado em gotas cloreto de oxalila (3,8 ml, 44,6 mmols). A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O solvente da reação é removido a vácuo para dar o composto do título como um sólido branco.
P2) N-(4-Cloro-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benzamida:
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de cloreto de 4-metóxi-2-nitro-benzoíla (P1) (8,8 g, 40,8 mmols) em THF (200 ml) à temperatura ambiente é adicionada 4- cloroanilina (5,73 g, 44,9 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatu- ra ambiente por 18 horas. O solvente da reação é removido a vácuo para dar o composto do título. Ρ3) 2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma suspensão de N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benza- mida (P2) (7,8 g, 25,4 mmols) em EtOH (125 ml) é adicionado di-hidrato de cloreto de estanho (II) (28,7 g, 127 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional é despejada em á- gua (350 ml) e basificada para pH 7 com uma solução saturada de NaHCO3. A suspensão é deixada sedimentar e o líquido sobrenadante é decantado e extraído com EtOAc (2 χ 200 ml). Os orgânicos são combinados, secos (MgS04) e concentrados a vácuo até a secura para dar o composto do título. [M+H]+ 277. Intermediário Q
Ácido 2-(2.2-Dimetil-propionilamino)-4-metóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de ácido 2-amino-4-metóxi-benzoico (500 mg 2,9 mmols) e trietilamina (560 μΙ, 4 mmols) em CH2Cb (5 ml) é adicionado em gotas cloreto de pivaloíla (370 μΙ, 4 mmols). A mistura reacional é agita- da à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional é despejada em água (10 ml), a camada orgânica é separada e seca (MgSO4), concen- trada a vácuo para dar o composto do título. [M+H]+ 252. Intermediário R
Ácido 2-(2-Hidróxi-2-metil-propionilamino)-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico: <formula>formula see original document page 53</formula>
R1) 2)2,2-Triflúor-N-(2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenil)-acetamida:
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de 2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenilamina (B2) (7,35 g, 26,3 mmols) em CH2CI2 (100 ml) é adicionada piridina (2,29 g, 29,0 mmols) à temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada para O0C em um banho de gelo e anidrido trifluoroacético (6,09 g, 29,0 mmols) é adicio- nado em gotas. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente com agitação durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com água e extraída com CH2CI2. A fase orgânica é lavada com HCI a 0,1 M a- quoso, água, salmoura e seca (MgSO,*). Concentrada a vácuo e em seguida purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (10:1) como o eluente para dar o composto do título. (400MHz CDCb) 1H nmr δΗ 7,64 (1 Η, br s), 7,52 (1H, d), 7,07 (1H, d), 6,72 (1H, d de d), 2,23 (3H, s), 1,29 (3H, m), 1,10 (8H, d).
R2) Ácido 2-(2,2,2-Triflúor-acetilamino)-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoi- co:
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de 2,2,2-triflúor-N-(2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi- fenil)-acetamida (8,0 g, 21,3 mmols) (R1) em t-BuOH (125 ml) e água (100 ml) resfriada até O0C em um banho de gelo é adicionada aos poucos KMn04 (16,8 g, 107 mmols). A mistura reacional é deixada esquentar até a tempera- tura ambiente com agitação por 16 horas. A mistura reacional é tratada com HCI a 2 M (200 ml) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, diluída com EtOAc (400 ml) e filtrada através de celite® (agente de filtro). A fase or- gânica é separada, lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). O solvente é removido a vácuo para dar o composto do título. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 12,15 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,10 (1H, d), 6,78 (1H, d de d), 1,35 (3H, m), 1,15 (18H, d). R3) Ácido 2-Amino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de ácido 2-(212,2-triflúor-acetilamino)-4-tri- isopropilsilanilóxi-benzoico (6,60 g, 16,3 mmols) (R2) em MeOH (50 ml) à temperatura ambiente é adicionada uma solução aquosa de K2CO3 a 10% (10 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Mais solução aquosa de K2CO3 a 10% (20 ml) é adicionada e a mistura rea- cional é aquecida a 50°C por 6 horas. A solução é neutralizada até pH 7 com HCI a 2 M e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, sal- moura e seca (MgSO4). O solvente é removido a vácuo para dar o composto do título. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 7,82 (1H, d), 6,24 (1H, d de d), 6,15 (1H, d), 1,30 (3H, s), 1,12 (18H, d). A uma solução de ácido 2-amino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico (550 mg, 1,78 mmols) (R3) em piridina seca (5 ml) é adicionada em gotas uma solução de acetato de 1-clorocarbonil-1-metilaetila (293 mg, 1,78 mmol) em CH2Cb (2 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional é distribuída entre CH2Cb and 1M a HCl. A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). Concentrada a vácuo e em seguida purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (2 : 1) como o eluente. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 12,52 (1H, s), 8,40 (1H, d), 8,00 (1H, d), 6,61 (1H, d de d), 2,20 (3H, s), 1,75 (6H, s), 1,33 (3H, m), 1,13 (18H, d).
R5) Ácido 2-(2-Hidróxi-2-metil-propionilamino)-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 55</formula>
A uma solução de ácido 2-(2-acetóxi-2-metil-propionilamino)-4- tri-isopropilsilanilóxi-benzoico (300 mg, 0,69 mmol) (R4) em MeOH (10 ml) é adicionado K2CO3 (284 mg, 2,06 mmols) e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é distribuída entre EtOAc e HCI a 1 Μ. A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). O solvente é removido a vácuo e o produto bruto é triturado com iso-hexano : EtOAc (3:1) para dar o composto do título. [M+H]+ 396.
Intermediário S
2-Amino-N-(4-ciano-fenil)-4-metóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 55</formula>
Cloreto de 4-Metóxi-2-nitro-benzoíla: <formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de ácido 4-metóxi-2-nitro-benzoico (10,0 g, 51 mmols) em CH2CI2 (500 ml) é adicionado em gotas cloreto de oxalila (4,8 ml, 54 mmols) seguido de DMF (1 ml). A mistura reacional é agitada à tempera- tura ambiente por 1 hora. O solvente da reação é removido a vácuo para dar o composto do título.
S2) N-(4-Ciano-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benzamida:
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de cloreto de 4-metóxi-2-nitro-benzoíla (5,11 g, 23,7 mmols) (S1) em CH2CI2 (200 ml) resfriada até 0°C é adicionada 4- aminobenzonitrila (2,94 g, 24,9 mmols) seguida de trietilamina (6,9 ml, 50 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 h e em seguida concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com HCI a 2 M, água, seguida de uma solução saturada de NaHC03.
S3) 2-Amino-N-(4-ciano-fenil)-4-metóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de N-(4-ciano-fenil)-4-metóxi-2-nitro-benzamida (S2) (6,57 g, 22 mmols) em MeOH (250 ml) é adicionado formiato de amônio (13,86 g, 220 mmols) seguido de 10% de paládio sobre carvão. A mistura reacional é aquecida até o refluxo e em seguida agitada à temperatura am- biente por 1 hora. A mistura reacional é filtrada através de Celite® (agente de filtro) e concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado com água, seco (MgSO4) e concentrado a vácuo. A purificação é realizada usan- do um cartucho Isolute® SCX (troca catiônica) eluindo com NH3 a 2 N/MeOH para dar o composto do título.
Intermediário T
N-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-acriloilaminoM-tri-isopropilsilanilóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma suspensão de ácido 4-metóxi-2-nitro-benzoico (10 g, 50,72 mmols) em HBr aquoso a 48% (100 ml) e ácido acético glacial (100 ml) é aquecida a 130°C por 16 horas. A mistura reacional é então aquecida a 150°C por 6 horas. A mistura reacional é parcialmente concentrada a vácuo, filtrada e dissolvida em EtOAc. Lavada com NaHCOs saturado (100 ml), salmoura (100 ml) e seca (MgS04). Concentrada a vácuo para dar o com- posto do título como um sólido branco.
T2) Cloreto de 4-Hidróxi-2-nitro-benzoíla:
<formula>formula see original document page 57</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao inter- mediário S1 substituindo o ácido 4-metóxi-2-nitro-benzoico pelo ácido 4- hidróxi-2-nitro-benzoico (T1). A mistura reacional é concentrada a vácuo e usada bruta na etapa seguinte.
T3) N-(4-Cloro-fenil)-4-hidróxi-2-nitro-benzamida: E-11961 -127 DB <formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de 4-cloranilina (2,1 g, 16,4 mmols) em CH2CI2 (25 ml) é adicionada lentamente uma solução de cloreto de 4-hidróxi-2-nitro- benzoíla (3,3 g, 16,4 mmols) (T2) em CH2CI2. Trietilamina (1,66 g, 16,4mmols) é adicionada e a mistura reacional é agitada à temperatura am- biente por 1 hora. A mistura reacional é diluída com CH2CI2 e água, e em seguida filtrada através de Celite® (agente de filtro). A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). Concentrada a vácuo para dar o com- posto do título.
T4) N-(4-Cloro-fenil)-2-nitro-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de N-(4-cloro-fenil)-4-hidróxi-2-nitro-benzamida (2,4 g, 8,2 mmols) (T3) e imidazol (1,12 g, 16,4 mmols) em DMF seca (20 ml) à temperatura ambiente é adicionado lentamente TIPSCI (1,58 g, 8,2 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é distribuída entre Et2O e HCI a 0,5 Μ. A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSO4). Concentrada a vácuo e purifi- cada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (10 : 1) como o eluente para dar o composto do título. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 7,58 (2H, d), 7,51 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,20 (1H, d de d), 1,32 (3H, m), 1,14 (18H, d).
T5) 2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 58</formula> A uma solução de N-(4-cloro-fenil)-2-nitro-4-tri-isopropilsilanilóxi- benzamida (1,2 g, 2,68 mmols) (T4) em EtOH (50 ml) é adicionado di-hidrato de cloreto de estanho (II) (3,0 g, 13,4 mmols). A mistura reacional é refluxa- da por 2 horas. O solvente é removido a vácuo e o resíduo é distribuído en- tre CH2CI2 e NaOH a 2 Μ. A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgS04). Concentrada a vácuo e purificada por cromatografia rápida usando iso-hexano : EtOAc (10 : 1) como o eluente. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 7,62 (1H, s), 7,51 (2H, d), 7,34 (3H, m), 6,27 (1H, d de d), 6,22 (1H, d), 5,61 (2h, s), 1,29 (3H, m), 1,13 (18H, d).
T6) N-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-acriloilamino)-4-tri-isopropilsilanilóxi- benzamida:
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 2-amino-N-(4-cloro-fenil)-4-tri-isopropilsi- lanilóxi-benzamida (100 mg, 0,24 mmol) (T5) e trietilamina (48 mg, 0,48 mmol) em CH2Cb (10 ml) é adicionado em gotas cloreto de metacriloíla (37 mg, 0,36 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura reacional é diluída com CH2CI2, lavada com HCI a 1 M, água, NaHCO3 saturado, salmoura e seca (MgSO4). Concentrada a vá- cuo para dar o composto do título. (400MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 11,60 (1 Η, s), 8,40 (1 Η, d), 7,77 (1 Η, s), 7,53 (3H, m), 7,38 (2H, d), 6,64 (1H, d de d), 6,00 (1H, s), 5,51 (1H, s), 2,10 (3H, s), 1,32 (3H, m), 1,13 (18H, d).
Intermediário U
Ácido 2-lsobutirilamino-6-metóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 59</formula> O intermediário do título é preparado de maneira análoga ao in- termediário Q substituindo o ácido 2-amino-4-metóxi-benzoico pelo ácido 2- amino-6-metóxi-benzoico e cloreto de pivaloíla pelo cloreto de isobutiríla, respectivamente.
Intermediário V
2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Acido 2-Amino-4,6-dimetóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de ácido 2,4-dimetóxi-6-nitro-benzoico (4,0 g, 17,62 mmols) em MeOH (40 ml) e DMF (4 ml) são adicionados 10% de pa- ládio sobre carvão (0,8 g). A mistura reacional é submetida à hidrogenação catalítica 0,035 MPa (0,35 bar) por 24 horas à temperatura ambiente. A mis- tura reacional é filtrada através de Celite® (agente de filtro) e o filtrado é con- centrado a vácuo até a secura para dar o composto do título. [M+H] 198.
V2) 5,7-Dimetóxi-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona:
A uma solução de ácido 2-amino-4,6-dimetóxi-benzoico (4,0 g, 20,3 mmols) (V1) em THF (60 ml) em uma atmosfera de nitrogênio resfriada até 0°C é adicionado trifosgênio (1,8 g, 6,1 mmols). A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente com agitação por 2 horas. A mistura reacional é despejada lentamente em uma mistura de gelo-água (70 ml) e em seguida filtrada e lavada com água para dar o composto do título. [M+H]+ 224. V3) 2-Amino-N-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetóxi-benzamida:
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 5,7-dimetóxi-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4- diona (500 mg, 2,2 mmols) (V2) em dimetilacetamida (5 ml) é adicionado DMAP (26,8 mg, 0,22 mmol) seguido de 4-cloroanilina (711 mg, 5,6 mmols). A mistura reacional é aquecida a 110°C por 16 horas. A mistura reacional é diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc, lavada com salmoura e seca (MgS04). Concentrada a vácuo e seca em alto vácuo por 16 horas para dar o composto do título. [M+H]+ 307.
Intermediário W
Ácido 4-Hidróxi-2-isobutirilamino-5-metóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 61</formula>
W1) Ácido 2-Amino-4-hidróxi-5-metóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 61</formula>
Uma solução de ácido 4-benzil-5-metóxi-2-nitro-benzoico (5,0 g, 16,48 mmols) em MeOH (100 ml) contendo 10% de paládio sobre carvão (0,5 g) é submetida à hidrogenação catalítica 0,035 MPa (0,35 bar) à tempe- ratura ambiente por 24 horas. A mistura reacional é filtrada através de Celi- te® (agente de filtro), sendo lavada com MeOH. O filtrado é concentrado a vácuo até a secura para dar o composto do título. [M+H]+ 184. W2) Ácido 4-Hidróxi-2-isobutirilamino-5-metóxi-benzoico: O intermediário do título é preparado de maneira análoga ao in- termediário Q substituindo o ácido 2-amino-4-metóxi-benzoico pelo ácido 2- amino-4-hidróxi-5-metóxi-benzoico (W1).
<formula>formula see original document page 62</formula>
PREPARAÇÃO DE EXEMPLOS
Exemplo 1
3-(4-Cloro-fenil)-2-dietilamino-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona
Uma suspensão de 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metóxi-3H-quinazo- lin-4-ona (Intermediário A) (0,113 g, 0,353 mmol) em dietilamina (1,5 ml) e THF (0,5 ml) é aquecida usando radiação com micro-ondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 150°C por 2 horas. A mistura reacional é diluída com uma solução saturada de hidrogeno carbo- nato de sódio e acetato de etila e agitada até que todo o sólido tivesse dis- solvido. A camada orgânica é separada e a porção aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados a vácuo para dar o produto bruto que é recristalizado a partir de acetato de etila para remover o material de partida não reagido. O sólido é ainda purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:acetato de etila (100:0, em volume) mudando para diclorometano:acetato de etila (90:10, em volume), para dar o composto do título.
1b) 3-(4-Cloro-fenil)-2-dietilamino-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona: <formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-2-dietilamino-7-metóxi-3H- quinazolin-4-ona (0,057 g, 0,161 mmol) em HBr (4 ml de uma solução aquo- sa a 47%) é aquecida até 130°C por 5 horas e em seguida deixada esfriar até a temperatura ambiente por uma noite. A suspensão bruta é despejada em uma solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio e extraí- da duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano:acetato de etila (95:5, em volume) mudando para diclorome- tano.acetato de etila (50:50, em volume), para dar o composto do título como um sólido cristalino branco. (MH+ 344,2).
Exemplo 2
Éster benzílico do ácido {(R)-1-[3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolin-2-il]-etil)-carbâmico
2a) Éster benzílico do ácido [(R)-1-(2-Metil-5-tri-isopropilsilanilóxi- fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico:
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de ácido (R)-2-benzilóxicarbonilamino-propiônico (3,19 g, 14,3 mmols) em DCM (200 ml) é adicionado EDCI suportado em polímero (20,7 g, 28,6 mmols) seguido de HOBt (2,18 g, 14,3 mmols). A mis- tura é agitada delicadamente por 30 minutos e em seguida tratada com uma solução de 2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenilamina (Intermediário B) (4 g, 14,3 mmols) em DCM (10 ml). A mistura reacional é deixada agitar suave- mente por 3 dias e em seguida filtrada para remover a resina suportada em polímero. A resina é lavada com DCM (100 ml) e MeOH (100 ml) e o filtrado é concentrado a vácuo. O resíduo bruto é dissolvido em DCM (100 ml) e la- vado com água (100 ml), salmoura (100 ml), seco (MgSO4) e concentrado a vácuo para dar o composto do título como um óleo vermelho-escuro. (MH+ 485,5)
2b) Ácido 2-((R)-2-Benzilóxicarbonilamino-propionilamino)-4-tri-isso- propilsilanilóxi-benzoico:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Este composto é preparado de maneira análoga ao ácido 2- isobutirilamino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico (Intermediário C) substituindo a N-(2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenil)-isobutiramida (C1) pelo éster benzí- lico do ácido [(R)-1-(2-metil-5-tri-isopropilsilanilóxi-fenilcarbamoil)-etil]- carbâmico (2a).
2c) Éster benzílico do ácido {(R)-1-[3-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-7-tri-iso- propilsilanilóxi-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-etil}-carbâmico:
<formula>formula see original document page 64</formula>
Ácido 2-((R)-2-Benzilóxicarbonilamino-propionilamino)-4-tri- isopropilsilanilóxi-benzoico (0,105 g, 0,204 mmol) e 4-cloro-fenilamina (31,2 mg, 0,244 mmol) em MeCN (3 ml) são tratados com tricloreto de fósforo (71,1 μl, 0,816 mmol) e em seguida aquecidos usando radiação com micro- ondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 100°C por 60 minutos. Depois de repousar à temperatura ambiente por 2 dias, a mistura reacional é despejada em água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio, salmoura, secas (MgSO4) e concentradas a vácuo para dar um sólido branco. O sólido é lavado com hexano e filtrado para dar o composto do título. Exemplo 3
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona 3a) Ácido 2-lsobutirilamino-4-nitro-benzoico:
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução fria (O0C) de ácido 2-amino-4-nitro-benzoico (25 g, 0,137 mol) em DCM (500 ml) é adicionado TEA (42,0 ml, 0,302 mol) se- guido da adição em gotas de cloreto de isobutiríla (173 ml, 0,166 mol). De- pois de agitar à temperatura ambiente por uma noite, a mistura reacional é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (200 ml), uma solução de cloreto de amônio (200 ml) e salmoura (200 ml). A porção orgânica é seca (MgSO4) e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com um gradiente de solvente de acetato de etila:metanol (100:0, em volume) mudando para acetato de etila:metanol (90:10, em volume). O sólido resultante é dissolvido em acetato de etila (50 ml) e lavado com HCI a 1 M (20 ml), seco (MgSO4) e concentra- do a vácuo para dar o composto do título. (MH+253,0).
3b) 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-7-nitro-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução agitada de ácido 2-isobutirilamino-4-nitro-benzoico (21,3 g, 0,085 mol) em MeCN ( 290 ml) é tratada com 4-cloro-fenilamina (12,96 g, 0,10 mol) seguido de mais MeCN (100 ml). Depois de agitar à tem- peratura ambiente por 30 minutos, tricloreto de fósforo (22 ml, 0,25 mol) é adicionado em gotas durante 15 minutos e em seguida a mistura reacional é aquecida até 70°C por 90 minutos. O solvente é removido a vácuo e o resí- duo é distribuído entre acetato de etila (300 ml) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (200 ml). A porção orgânica é separada, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. O resíduo é lavado com éster isopropílico (100 ml) e
filtrado para dar o composto do título. (MH+344,20).
3c) 7-Amino-3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-7-nitro-3H- quinazolin-4-ona (26,04 g, 0,076 mol) em ácido acético glacial (775 ml) é tratada com pó de ferro (19,05 g, 0,34 mol) e agitada a 60°C por 1 hora. De- pois de esfriar até a temperatura ambiente, HCl a 2 M é adicionado para res- friar bruscamente qualquer pó de ferro remanescente. O solvente é removido a vácuo e uma mistura de 1 : 1 água : HCI a 2 M (500 ml) é adicionada ao resíduo resultante. A mistura é extraída com acetato de etila (3 χ 500 ml) e os extratos orgânicos combinados são secos (MgSO4) e concentrados a vá- cuo. O resíduo é lavado com éter isopropílico (100 ml) e filtrado para dar o composto do título. (MH+ 300,2)
3d) 3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 66</formula>
Uma mistura fria (0°C) compreendendo 7-amino-3-(4-cloro-fenil)- 2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (18,57 g, 0,059 mol) em ácido sulfúrico con- centrado/água (59 ml de uma mistura 2:3) é adicionada em gotas a uma so- lução de nitrito de sódio (6,07 g, 0,089 mol) em água (16,7 ml) para garantir que a temperatura não ultrapasse 5°C. A mistura é agitada por 45 minutos e em seguida tratada lentamente com ácido sulfúrico concentrado/água (71 ml de ácido/46 ml de água). A mistura reacional é agitada e aquecida até 150°C por 2 horas e em seguida deixada esfriar até a temperatura ambiente. Uma solução de NaOH (71 g, em 300 ml de água) é adicionada para neutralizar a mistura que é extraída com acetato de etila (3 χ 250 ml). Os extratos orgâni- cos são combinados, secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo é lavado com éter isopropílico (100 ml) e filtrado para dar o composto do título. (MH+ 301).
Exemplo 4
3-(4-Cloro-3-flúor-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-auinazolin-4-ona
Ácido 2-lsobutirilamino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico (Interme- diário C) (0,5 g, 1,32 mmol) e 4-cloro-3-flúor-fenilamina (0,21 g, 1,45 mmol) em MeCN (4 ml) são tratados com tricloreto de fósforo (0,23 ml, 2,6 mmols) e em seguida aquecidos usando radiação com micro-ondas em um reator de micro-ondas Personal Chemistry Emrys® Optimizer a 100°C por 80 minutos. Depois de repousar à temperatura ambiente por 2 dias, a mistura reacional é despejada em água e extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de hidrogeno carbonato de só- dio, salmoura, secas (MgSO-O e concentradas a vácuo para dar um sólido branco. O sólido é lavado com hexano e filtrado para dar o composto do títu- lo. [MH+333,3]
Exemplos 5-30
Estes compostos, isto é, 3-(6-Cloro-piridin-3-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 5), 3-(6-Bromo-piridin-3-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (400MHz 20 DMSO) 1H nmr δΗ (400MHz CDCI3) 10,6 (1H, s), 8,6 (1H, s), 8,1 (1H, d), 7,9 (1H), 7,75 (1H, d), 7,0-6,9 (2H, m), 2,55-2,4 (1H, m), 1,15-1,05 (6H, m); (E- xemplo 6),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (E- xemplo 7),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 8),
5-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridina-2-carbonitríla (E- xemplo 9),
3-(4-Acetil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-(Exemplo 10), 7-Hidróxi-3-(4-iodo-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 11) 4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla (Exemplo 12), 3-(2-Cloro-pirimidin-5-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 13), 3-(4-Etil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona(Exemplo 14),
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona(Exemplo 15
Hidróxi-3-(1H-indazol-6-il)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 16), 3-(4-Cloro-2-flúor-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 17),
3-(6-Cloro-5-metil-piridin-3-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (E- xemplo 18),
3-(6-cloro-5-metóxi-piridin-3-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (E- xemplo 19),
4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-2-metóxi-benzonitríla(4- iodo-fenil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 20),
3-(4-Cloro-3-hidróxi-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 21),
3-(5,6-Dicloro-piridin-3-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 22),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(5-metil-6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H-quin ona (Exemplo 23),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(5-metóxi-6-trifluorom ona (Exemplo 24),
5-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metil-piridina-2- carbonitríla (Exemplo 25),
5-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-3-metóxi-piridina-2- carbonitríla (Exemplo 26),
3-(6-Cloro-5-iodo-piridin-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona(Exem- pio 27),
3-(4-cloro-3-propóxi-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 28),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(1 -oxo-indan-5-il)-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 29),
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(6-metil-piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona; 1H nmr δΗ (400 MHz DMSO) 10,6 (1H, s), 8,5 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 7,0-6,9 (2H, m), 2,6 (3H, s), 1,2-1,0 (7H, m) (Exemplo 30) são preparados de maneira análoga ao exemplo 4 substituindo 4-cloro-3- flúor-fenilamina pela amina apropriada. Aqueles que não se encontram co- mercialmente disponíveis estão descritos na seção de preparação de inter- mediários.
Exemplo 31:
Exemplo 31a
3-(4-Cloro-3-metóximetil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-guinazolin-4-ona:
A 3-(4-cloro-3-clorometil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazo- lin-4-ona (intermediário M) (100 mg, 0,28 mmol) é adicionado 1 : 1 MeOH : 1N NaOH (10 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas para dar o composto do título como o produto principal. [M+H]+ 359.
Exemplo 31 b
3-(4-Cloro-3-hidróximetil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona
O composto do título é preparado de acordo com a preparação 31a para dar o composto do título como o produto secundário. [M+H]+ 345.
Exemplo 32
(+/-)-4-í7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-auinazolin-3-ill- benzonitríla:
a) 4-(8-Formil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma mistura de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il)-benzonitríla (exemplo 12) (0,5 g, 1,64 mmol), hexametilenotetramina (1,63g, 11,6 mmols) e ácido acético glacial (20 ml) é aquecida a 120°C por 2 horas. A mistura reacional é concentrada a vácuo HCI a 5 M (20 ml) é adi- cionado e a mistura reacional é refluxada por 1 hora. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e em seguida despejada em gelo. A solução/suspensão é extraída com EtOAc1 lavada com água, seguida de solução saturada de NaHC03, salmoura e seca (MgSO4. Concentrada a vácuo para dar o composto do título. [M+H]+ 334.
b) (+/-)-4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il]-benzonitríla:
A uma solução de 4-(8-formil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (32a) (0,3 g, 0,90 mmol) em THF seco (20 ml) a 0°C é adicionado brometo de etilmagnésio (1,35 ml, 1 M em THF). A mistura reacional é resfriada bruscamente com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, salmoura e seca (MgSO,*). Concentrada a vá- cuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano :
EtOAc (4:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 364.
Exemplos 33-56
Estes compostos, isto é, (+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1 -hidróxi-etil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- piridina-2-carbonitríla (exemplo 33),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- piridina-2-carbonitríla (exemplo 34),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin- 3-il]-piridina-2-carbonitríla (exemplo 35),
(+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-pi 3-il)-3H-quinazolin-4-ona (400MHz DMSO) 1H nmrôH 10,75 (1H, s), 9,0 (1H, s), 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,0 (1H, d), 6,5 (1H, m), 5,25 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,15 (1H, m), 1,15 (6H, d), 0,95 (3H, d), 0,9 (3H, d); (exemplo 36),
(+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-pirid quinazolin-4-ona (exemplo 37),
(+/.)-8-(Ciclopropil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluoromeW piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (exemplo 38),
(+/-)-4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil^ropil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazoli 3-il]-benzonitríla (Exemplo 39), (+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin- 3-il)-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 40),
(+/-)-8-(Ciclobutil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometN 3-il)-3H-quinazolin-4-ona (500MHz DMSO) 1H nmr δΗ 10,65 (1H, br), 8,96 (1H, m), 8,38 (1H, m), 8,20 (1H, d), 7,89 (1H, d), 7,01 1H, 8,70), 6,44 (1H, br), 5,46 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,48 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,99-1,75 (2H, m), 1,15 (6H, m); (Exemplo 41),
(+/-)-4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il]-benzonitríla (Exemplo 42),
(+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-3-(6-trm piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 43), (+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(1-hidró quinazolin-4-ona (Exemplo 44),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-N piridina-2-carbonitríla (Exemplo 45),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazoH 3-il]-3-metil-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 46),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolm il]-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 47),
(+/-)-8-(Ciclo-hexil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil- piridin-3-il)-3H-quinazolin-4-ona 400MHz (DMSO) 10,7 (1H, s), 9,0 (1H, q), 8,4 (1H, m), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,0 (1H, d), 6,45 (1H, bs), 5,3 (1H, s), 2,45 (1H, m), 1,9 (2H, m), 1,7 (4H, m), 1,45 (1H, m), 1,25 (3H, m), 1,1 (6H, d); (Exemplo 48),
(+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-8-(ciclo-hexil-hidró quinazolin-4-ona (Exemplo 49), (+/-)-5-[8-(Ciclobutil-hidróxi-metN)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolm 3-il]-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 50),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il]-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 51), (+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quin 4-ona (Exemplo 52),
(+/-)-7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-3-(6-metil-piri^ 3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 53),
(+/-)-5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin- 3-il]-3-metóxi-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 54), (+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(1-hidró ona; (Exemplo 55), (+/-)-4-[7-Hidróxi-8-(1 -hidróxi-etil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- benzonitríla (Exemplo 56),
são preparados de maneira análoga ao exemplo 32 substituindo 4-(7-hidróxi- 2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla (exemplo 12) pela quinazo- linona apropriada, seguido de tratamento do aldeído formado com o reagen- te de Grignard apropriado em condições similares. Exemplo 57: Exemplo 57a
4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzoni- tríla: (ent1)
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto do título é preparado por HPLC quiral preparatória de (+/-)-4-[7-hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- benzonitríla (32) para dar o composto do título. [M+H]+ 364. Exemplo 57b
4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-Quinazolin-3-il]- benzonitríla: (ent 2) O composto do título é preparado por HPLC quiral preparatória de (+/-)-4-[7-hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-i benzonitríla (30). [M+H]+ 364.
Exemplos 58-79
Estes compostos, isto é, 4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-iso benzonitríla (ent 1) (Exemplo 58),
4-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- benzonitríla (ent 2) (Exemplo 59),
7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (Exemplo 60),
7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropi (ent 2) (Exemplo 61),
5-[7-Hidróxi-8-(1 -hidróxi-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il]-piridina-2-carbonitríla (ent 1) (Exemplo 62),
5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2,2-dimetil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il]-piridina-2-carbonitríla (ent 2) (Exemplo 63),
5-[8-(Ciclobutil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- piridina-2-carbonitríla (ent 1) (Exemplo 64),
5-[8-(Ciclobutil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- piridina-2-carbonitríla (ent 2) (Exemplo 65),
5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- piridina-2-carbonitríla (ent 1) (Exemplo 66),
5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-ill· piridina-2-carbonitríla (ent 2) (Exemplo 67),
5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- 3-metil-piridina-2-carbonitríla (ent 1) (Exemplo 68), 5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-i 3-metil-piridina-2-carbonitríla (ent 2) (Exemplo 69), 5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropi carbonitríla (ent 1) (Exemplo 70), 5-[7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridina-2- carbonitríla (ent 2) (Exemplo 71),
8-(Ciclobutil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridina-2- 3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (Exemplo 72),
8-(Ciclobutil-hidróxi-metil)-7-hidróxi-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridina-3-il)- 3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (Exemplo 73), 7-Hid róxi-8-( 1-hid róxi-3-metil-butil)-2-isopro 3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (Exemplo 74), 7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-3-metil-butil)-2-isopro 3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (Exemplo 75), 7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropi 3H-quinazolin-4-ona (ent 1) (exemplo 76),
7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-2-metil-propil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil^irW 3H-quinazolin-4-ona (ent 2) (exemplo 77),
7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)-3H- quinazolin-4-ona (ent 1) (exemplo 78),
7-Hidróxi-8-(1-hidróxi-butil)-2-isopropil-3-(6-trifluorometil-piridin-3-i quinazolin-4-ona (ent 2) (exemplo 79), são preparados de maneira análoga ao exemplo 57. Exemplo 80
7-Hidróxi-8-hidróximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-auinazolin-4-ona:
a) 7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil-3,4-di-hidro-quinazolina-8- carbaldeído:
<formula>formula see original document page 74</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- pio 32a substituindo 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitríla (exemplo 12) por 7-hidróxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4- ona (exemplo 8). [M+H]+ 323.
b) 7-Hidróxi-8-hidróximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma suspensão de 7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil-3,4-di- hidro-quinazolina-8-carbaldeído (100 mg, 0,29 mmol) (80a) em MeOH (5 ml) é adicionado NaBH4 (11 mg, 0,29 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional é resfriada brusca- mente com uma solução de ácido cítrico a 10% e extraída com CH2Cb, seca (MgSO4) e em seguida concentrada a vácuo. Purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (2 :1 a 4 : 1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 325.
Exemplo 81
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-hidróximetil-2-isoproDil-3H-quinazolin-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga à prepa- ração 80 substituindo 7-hidróxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (e- xemplo 8) por 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (e- xemplo 15). [M+H]+ 345.
Exemplo 82
4-(7-Hidróxi-8-hidróximetil-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 80 substituindo 7-hidróxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (exem- plo 8) por 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla (e- xemplo 12). [M+H]+ 336.
5-(7-Hidróxi-8-hidróximetil-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridina-2- carbonitríla:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- pio 80 substituindo 7-hidróxi-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (exem- plo 8) por 5-(7-hidróxi-2-isopropil-4-
oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridina-2-carbonitríla (Exemplo 9). [M+H]+ 337. Exemplo 84
4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-8-propionil-4H-auinazolin-3-il)-benzonitríla:
A uma solução de 4-[7-hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitríla (32b) (118 mg, 0,32 mmol) em CH2CI2 (5 ml) é adicionado clorocromato de piridínio (104 mg, 0,49 mmol). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacio- nal é diluída com Et2O (20 ml) e agitada por 5 minutos. A mistura é filtrada e concentrada a vácuo. Purificada por cromatografia rápida em sílica-gel u- sando iso-hexano : EtOAc (3:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 362. Exemplos 85-88 Estes compostos, isto é,
5-(8-Butiril-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridina-2- carbonitríla (Exemplo 85),
5-[7-Hidróxi-2-isopropil-8-(3-metil-butiril)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-piridina-2- carbonitríla (Exemplo 86),
4-(7-Hidróxi-8-isobutiril-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla (E- xemplo 87),
7-Hidróxi-8-isobutiril-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 88), são preparados de maneira análoga ao exemplo 84 substituindo 4-[7-hidróxi-
8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitríla (32b) pela quinazolinona 8-(hidróxialquila)-substituída apropriada.
Exemplo 89
(+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(hidróxil-fenil-metil)-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona:
a) 3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-3,4-di-hidro- quinazolina-8-carbaldeído: <formula>formula see original document page 77</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 32a substituindo 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitríla (exemplo 12) por 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (exemplo 15). [M+H]+ 343.
b) (+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(hidróxil-fenil-metil)-2-isopropil- 3H-quinazolin-4-ona: QBA906-NX-1 E-15985-082 KB
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo- 3,4-di-hidro-quinazolina-8-carbaldeído (89a) (70 mg, 0,20 mmol) em THF seco : Et2O (5 ml : 10 ml) a -78°C em uma atmosfera de nitrogênio é adicio- nado em gotas fenil-lítio (0,22 ml, 0,45 mmol; 2 M em Et2O). A mistura rea- cional é aquecida até a temperatura ambiente e extraída com EtOAc (2 χ 20 ml). Os orgânicos são combinados, lavados com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secos (MgSO4). Concentrados a vácuo e em seguida purificados por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (5 : 2) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 421.
Exemplo 90
(+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(hidróxi-piridin-2-il-metil)-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 89b substituindo fenil-lítio por 2-piridil-lítio (intermediário N). [M+H]+ 422.
Exemplo 91
(+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(hidróxil· quinazolin-4-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 89b substituindo fenil-lítio por 3-piridil-lítio (intermediário O). [M+H]+ 433. Exemplo 92
(+/-)-3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-8-(1-hidróxi-2-piridin-2-il-etil)-2-isopro quinazolin-ona:
A uma solução de di-isopropilamina (94 μΙ, 0,67 mmol) em Et2O seco (10 ml) a O0C é adicionado em gotas n-BuLi (268 μΙ, 0,67 mmol; 2,5 M em hexano). A mistura reacional é agitada a 0°C for 20 minutos, e em segui- da uma solução de 2-picolina (63 μΙ, 0,64 mmol) em Et2O seco (3 ml) é adi- cionada em gotas. A mistura reacional é agitada a 0°C por 1 hora e em se- guida adicionada a uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-4- oxo-3,4-di-hidro-quinazolina-8-carbaldeído (89a) (100 mg, 0,29 mmol) em THF seco (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a -78°C. A mistura reacio- nal é agitada a -78°C por 2 horas e em seguida tratada com uma solução saturada de NH4CI (20 ml) e aquecida até a temperatura ambiente. O produ- to é extraído com EtOAc (3 χ 20 ml), os orgânicos são combinados, lavados com água (20 ml), salmoura (20ml) e secos (MgSO4). Concentrados a vácuo e em seguida purificados por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso- hexano : EtOAc (2:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 435.
Exemplo 93
4-(8-Acetil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla: a)4-(7-Hidróxi-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitríla:
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quina- zolin-3-il)-benzonitríla (exemplo 12) (5,0 g, 16,4 mmols) em CH2CI2 (300 ml) resfriada para 0o C é adicionada N-iodossuccinimida (4,42 g, 19,7 mmols). A mistura reacional é agitada a O0C por 2 horas. A mistura reacional é despe- jada em água e a fase orgânica inferior é separada, lavada com água, sal- moura e seca (MgS04). A fase orgânica é concentrada a vácuo para dar o composto do título. [M+H]+ 432.
b) 4-(8-Acetil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-guinazolin-3-il)- benzonitríla:
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 4-(7-hidróxi-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (93a) (1,0 g, 2,3 mmols) em DMF (13 ml) são adicionados DPPP (210 mg, 0,5 mmol), carbonato de potássio (368 mg, 2,80 mmols), seguido de éter butíla vinílico (1,5 ml) e água (2 ml). Acetato de pa- ládio (II) (52 mg, 0,23 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida no micro-ondas a 80°C por 1 hora. Mais DPPP (210 mg, 0,5 mmol), carbona- 15 to de potássio (368 mg, 2,80 mmols), éter butíla vinílico (1,5 ml) e acetato de paládio (II) (52 mg, 0,23 mmol) são adicionados. A mistura reacional é aque- cida no micro-ondas a 80°C por 1 hora. A mistura reacional é despejada em água (100 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 100 ml). Os extratos são combina- dos, lavados com salmoura e secos (MgSO4). Concentrados a vácuo e em 20 seguida purificados por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso- hexano : EtOAc (4:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 348.
Exemplo 94
3-(4-Cloro-fenil')-7-hidróxi-8-iodo-2-isoproDil-3H-auinazolin-4-ona:
A uma solução de 4-(8-acetil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (93b) (100 mg, 0,29 mmol) em THF seco (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a O0C é adicionado brometo de metilmag- nésio (192 μΙ, 0,58 mmol; 3 M em Et2O). A mistura reacional é agitada a 0°C por 2 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamente com uma solução saturada de NH4CI, diluída com Et2<3 e filtrada. A camada orgânica é sepa- rada, lavada com salmoura e seca (MgSO4). O material bruto é recristalizado a partir de MeOH para dar o composto do título. [M+H]+ 364.
Exemplo 95
8-Acetil-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-Quinazolin-4-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- pio 93 substituindo 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitríla (exemplo 12) por 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona (exemplo 15). [M+H]+ 35
Exemplo 96
4-(7-Hidróxi-2-isopropil-8-metóximetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)benzonitríla: a) 4-[8-Formil-2-isopropil-7-(4-metóxi-benzilóxi)-4-oxo-4H- quinazolin-3-ill-benzonitríla:
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 4-(8-formil-7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (1,90 g, 5,7 mmols) (32a) em DMF (40 ml) em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente é adicionado aos pou- cos K2CO3 (2,4 g, 17,1 mmols) seguido de brometo de 4-metóxibenzíla (1,64 ml, 11,4 mmols). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional é diluída com água (150 ml) e extraída com CH2Cb (2 x 80 ml). Os orgânicos são combinados, lavados com salmoura, secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. Triturados com EtOAc (40 ml) e filtrados para dar o composto do título. [M+H]+ 454.
b) 4-[8-Hidróximetil-2-isopropil-7-(4-metóxi-benzilóxi)-4-oxo-4H- auinazolin-3-in-benzonitríla: <formula>formula see original document page 81</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga ao (80b) substituindo 7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-3-p-tolil-3,4-di-hidro-quinazolina-8- carbaldeído (80a) por 4-[8-formil-2-isopropil-7-(4-metóxi-benzilóxi)-4-oxo-4H- quinazolin-3-il]-benzonitríla (96a). [M+H]+ 456.
c) 4-[2-lsopropil-7-(4-metóxi-benzilóxi)-8-metóximetil-4-oxo-4H- quinazolin-3-in-benzonitríla:
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução de 4-[8-hidróximetil-2-isopropil-7-(4-metóxi- benzilóxi)-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitríla (96b) (200 mg, 0,44 mmol) em THF seco (10 ml) é adicionado NaH (26 mg, 0,66 mmol; dispersão a 60% em óleo mineral). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional é resfriada para 0°C e Mel (60μl, 0,97 mmol) é adicionado. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura am- biente com agitação por 16 horas. Mais NaH (13,2 mg, 0,33 mmol) é adicio- nado e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 15 minutos antes da adição de Mel (30μl, 0,49 mmol) à temperatura ambiente. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 5 horas. A mistura reacional é resfriada bruscamente com MeOH (10 ml), concentrada a vácuo e distribu- ida entre EtOAc (20 ml) e água (20 ml). A camada orgânica é separada e seca (MgSO4). Concentrada a vácuo e em seguida purificada por cromato- grafia rápida em sílica-gel usando CH2CI2 : MeOH (99 : 1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 470.
d) 4-(7-Hidróxi-2-isopropil-8-metóximetil-4-oxo-4H-quina2olin-3- il)benzonitríla: 4-[2-isopropil-7-(4-metóxi-benzilóxi)-8-metóximetil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]- benzonitríla (148 mg, 0,32 mmol) (96c) é dissolvida em 5% de TFA/CH2CI2 (5 ml) e a mistura reacional é agitada em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 72 horas. A mistura reacional é neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 (10 ml) e extraída com CH2CI2 (2 χ 20 ml). Os extratos orgânicos são combinados, lavados com salmoura e secos (MgS04). Concentrados a vácuo e em seguida purificados por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (3:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 350.
Exemplo 97
7-Hidróxi-2-isopropil-8-(2-metóxi-etóximetil)-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona:
Um frasco de micro-ondas é carregado com 7-hidróxi-8- hidróximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (100 mg, 0,31 mmol) (80b) e 2-metóxietanol (3 ml). A mistura reacional é aquecida a 130°C em um micro-ondas por 15 minutos. A mistura reacional é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtO- Ac (5 : 1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 383. Exemplo 98
7-Hidróxi-2-isopropil-8-metóximetil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona:
Um frasco de micro-ondas é carregado com 7-hidróxi-8- hidróximetil-2-isopropil-3-p-tolil-3H-quinazolin-4-ona (100 mg, 0,31 mmol) (80b) e MeOH seco (3 ml). A mistura reacional é aquecida a 130°C em um micro-ondas por 10 minutos. A mistura reacional é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (5:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 339.
Exemplo 99
4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-8-fenil-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla: A uma solução de 4-(7-hidróxi-8-iodo-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (50 mg, 0,12 mmol) (93a) em tolueno (1 ml) é adicionado K2CO3 (48 mg, 0,35 mmol) em água (1 ml). Ácido fenilborônico (21,2 mg, 0,17 mmol) é adicionado seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (6,7 mg, 0,0058 mmol). A mistura reacional é aquecida em um micro- ondas a 100°C por 30 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc e água. A fase orgânica é separada, lavada com água e seca (MgSO4). Con- centrada a vácuo e em seguida purificada por cromatografia rápida em síli- ca-gel usando iso-hexano : EtOAc (4 : 1 a 2 : 1) como o eluente. Triturada com MeOH e o sólido formado é removido por filtração para dar o composto do título. (400 MHz CDCI3) 1H nmr δΗ 8,22 (1H,d); 7,87 (2H,d); 7,38-7,57 (5H,m); 7,19 (1H,d); 5,93 (1H,s); 2,50 (1H,m); 1,02 (6H,d). Exemplo 100
4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-8-Dropil-4H-auinazolin-3-il)-benzonitríla:
A uma solução de (+/-)-4-[7-hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il]-benzonitríla (243 mg, 0,69 mmol) (32b) em CH2CI2 seco (3 ml) é adicionado Et3SiH (170 μΙ, 1,06 mmol). A solução é res- friada para 0°C e tratada com TFA (1,24 ml, 16,7 mmol). A mistura reacional é aquecida em um micro-ondas a 100°C por 10 minutos. A mistura reacional é neutralizada com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com CH2CI2 (2 χ 20 ml). Os orgânicos são combinados, lavados com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secos (MgSO4). A mistura reacional é concentrada a vácuo e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (3:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 348. Exemplo 101
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-8-piridin-2-ilmetil-3H-quinazolin-4-ona: O composto do título é preparado de maneira análoga à prepa- ração 100 substituindo (+/-)-4-[7-hidróxi-8-(1-hidróxi-propil)-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il]-benzonitríla (32b) por (+/-)-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-8- (hidróxi-piridin-2-il-metil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (90). [M+H]+ 406 Exemplo 102
3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-7-hidróxi-3H-auinazolin-4-ona: a) 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-amino-N-(4-cloro-fenil)-4-metóxi-benzamida (intermediário P) (500 mg, 0,36 mmol) é suspensa em ortopropionato de trietíla (7 ml) e aquecida a 100°C em um micro-ondas por 3 horas. A mistura reacional é ainda aqueci- da a 140°C em um micro-ondas por 2 horas. A mistura reacional é deixada repousar à temperatura ambiente por 72 horas. O composto cristalino é iso- lado por filtração. [M+H] 315.
b) 3-(4-Cloro-fenil)-2-etil-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma suspensão de 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-7-metóxi-3H- quinazolin-4-ona (102a) (50 mg, 0,16 mmol) em HBr aquoso a 48% (3 ml) é aquecida a 120°c em um micro-ondas por 1 hora. A mistura reacional é res- friada até a temperatura ambiente, filtrada e lavada com água (2 χ 5ml) para dar o composto do título. [M+H]+ 301. Exemplo 103
2-terc-Butil-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona: a) 2-terc-Butil-3-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 84</formula>
O intermediário do título é preparado de maneira análoga à pre- paração 4 substituindo o intermediário C2 pelo ácido 2-(2,2-dimetil- propionilamino)-4-metóxi-benzoico (intermediário Q) e a 4-cloro-3-flúor- fenilamina pela 4-cloroanilina respectivamente. [M+H]+ 343. b) 2-terc-Butil-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona: <formula>formula see original document page 85</formula>
O composto do título é preparado de maneira análoga à prepa- ração 102b substituindo a 3-(4-cloro-fenil)-2-etil-7-metóxi-3H-quinazolin-4- ona (102a) pela 2-terc-butil-3-(4-cloro-fenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (103a). [M+H]+329.
Exemplo 104
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(1-hidróxi-1-metil-etil)-3H-guinazolin-4-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga à prepa- ração 4 substituindo o ácido 2-isobutirilamino-4-tri-isopropilsilanilóxi-benzoico (intermediário C) pelo ácido 2-(2-hidróxi-2-metil-propionilamino)-4-tri- isopropilsilanilóxi-benzoico (intermediário R) e a 4-cloro-3-flúor-fenilamina pela 4-cloroanilina respectivamente. [M+H]+ 331.
Exemplo 105
4-(2-Dietilamino-7-hidróxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla:
a) 4-(7-Metóxi-2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H-quinazolin-3-il)- benzonitríla:
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de 2-amino-N-(4-ciano-fenil)-4-metóxi-benzamida (500 mg, 1,87 mmol) (intermediário S) em CH2Cb é adicionado trifosgênio (556 mg, 1,87 mmol). A mistura reacional é aquecida por 1 hora a 100°C em um micro-ondas. A mistura reacional é resfriada, filtrada e o sólido é lavado com CH2CI2 e seco para dar o composto do título. Sem íon de massa,
b) 4-(2-Dietilamino-7-metóxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla: A uma suspensão de 4-(7-metóxi-2,4-dioxo-1,4-di-hidro-2H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (293 mg, 1 mmol) (105a) em MeCN (10 ml) é adicionado BOP-CI (331 mg, 1,3 mmol) seguido de DBU (226μΙ, 1,5 mmol) e dietilamina (522μΙ, 5 mmols). A mistura reacional é aquecida em um micro- ondas por 2 horas a 80°C. A mistura reacional é resfriada, concentrada a vácuo e o resíduo é suspenso em EtOAc. Filtrado, lavado com EtOAc e o filtrado é seco (MgSO4) e concentrado a vácuo. Purificado por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (10:1 a 4 : 1) como o eluen- te para dar o composto do título. Sem íon de massa.
c) 4-(2-Dietilamino-7-hidróxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla:
A uma solução de 4-(2-dietilamino-7-metóxi-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitríla (260 mg, 0,75 mmol) (105b) em DMF (7 ml) é adicionado metóxido de sódio (122 mg, 2,25 mmols) e 1-dodecanotiol (612 μΙ, 2,55 mmols). A mistura reacional é aquecida a 100°C por 1 hora e em seguida resfriada e diluída com água. Extraída com EtOAc, seca (MgSO4) e concentrada a vácuo. Purificada por cromatografia rápida em sílica-gel u- sando iso-hexano : EtOAc (10 :1 a 4 : 1) como o eluente para dar o compos- to do título. [M+H]+ 335.
Exemplo 106
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropenil-3H-quinazolin-4-ona:
A uma suspensão de N-(4-Cloro-fenil)-2-(2-metil-acriloilamino)-4- tri-isopropilsilanilóxi-benzamida (100 mg, 0,21 mmol) (intermediário T) em EtOH (1 ml) é adicionado H2SO4 concentrado (~ 4 gotas) e a mistura reacio- nal é aquecida em um micro-ondas a 100°C por 30 minutos. A mistura rea- cional é distribuída entre CH2Cb e água e em seguida passada através de um separador de fases Isolute®. Concentrada a vácuo e purificada por cro- matografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (2:1) para dar o composto do título. [M+H]+ 313.
Exemplo 107
3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-5-metóxi-3H-quinazolin-4-ona:
o composto do titulo e preparado de maneira analoga a prepa- ração 4, substituindo o intermediário C2 pelo ácido 2-isobutirilamino-6- metóxi-benzoico (intermediário U) e a 4-cloro-3-flúor-fenilamina por 4- cloroanilina respectivamente. [M+H] 329.
Exemplo 108
3-(4-Cloro-fenil)-5,7-di-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona:
a) 3-(4-Cloro-fenil)-2-isopropil-5,7-dimetóxi-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solucao de 2-amino-N-(4-cloro-fenil)-4,6-dimetoxi-benza- mida (700 mg, 2,29 mmols) (intermediário V) em 1,1,1-trimetóxi-2- metilpropano (5 ml) é aquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura reacional é evaporada a vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa (C18) u- sando MeCN : H2O contendo 0,1% de TFA como o eluente. Purificada ainda por cromatografia rápida em sílica-gel usando iso-hexano : EtOAc (2:1) como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 359.
b) 3-(4-Cloro-fenil)-5,7-di-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona:
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-2-isopropil-5,7-dimetóxi-3H- quinazolin-4-ona (84 mg, 0,24 mmol) (108a) em CH2Cl2 seco (5 ml) em uma atmosfera de nitrogênio a O0C é adicionado BBr3. A mistura reacional é dei- xada esquentar até a temperatura ambiente com agitação por 4 dias. A mis- tura reacional é resfriada para O0C e uma solução saturada de NaHCCh é adicionada. Extraída com CH2CI2, lavada com salmoura e seca (MgSO4).
Concentrada a vácuo e purificada por cromatografia de fase reversa (C18) usando MeCN : H2O contendo 0,1% de TFA como o eluente para dar o composto do título. [M+H]+ 331.
Exemplo 109
3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-6-metóxi-3H-quinazolin-4-ona:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 4, substituindo o intermediário C2 pelo ácido 4-hidróxi-2-isobutirilamino- 5-metóxi-benzoico (intermediário W) e a 4-cloro-3-flúor-fenilamina pela 4- cloroanilina respectivamente para dar o composto do título. [M+H]+ 345.
Exemplo 110
15 3-(4-Cloro-fenil)-6.7-di-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona:
Uma solução de 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-6-metóxi- 3H-quinazolin-4-ona (109) (100 mg, 0,29 mmol) em HBr aquoso a 48% (1,5 ml) e ácido acético glacial (1,5 ml) é aquecida no micro-ondas a 100°C por 1 hora, seguido de 130°C por 2 horas. A mistura reacional é resfriada até tem- peratura ambiente e em seguida tratada com uma solução de NaOH a 1 M até atingir um pH 6-7. Extraída com EtOAc (3x10 ml), os orgânicos são combinados, lavados com salmoura (20 ml), secos (MgSO4) e concentrados a vácuo. Recristalizados a partir de (1 : 1) MeCN : H2O (4 ml) para dar o composto do título. [M+H]+ 331.
Exemplo 111
4-(7-Amino-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitríla:
O composto do título é preparado de maneira análoga ao exem- plo 3 substituindo a 4-cloroanilina pela 4-aminobenzonitríla. [M+H]+ 305. Os compostos a seguir, isto é, 2-amino-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 111) 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-pirrolidin-1-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 112) 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-morfolin-4-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 113) 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(2-hidróxi-etilamino)-3H-quinazolin-4 -ona e (Exemplo 114)
2-(2-amino-etilamino)-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exem- plo 115)
5-(2-dimetilamino-7-hidróxi-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-piridina-2-carbonitríla, (Exemplo 116)
3-(4-cloro-benzil)-2-dimetilamino-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 117)
2-dimetilamino-7-hidróxi-3-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, podem ser preparados de maneira análoga à 3-(4-cloro-fenil)-2-dietilamino- 7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 1) substituindo a dietilamina pela amina apropriada. Alguns destes exemplos também podem requerer a subs- tituição de 2-cloro-3-(4-clorofenil)-7-metóxi-3H-quinazolin-4-ona (Intermediá- rio A) por um material de partida alternativo preparado de maneira análoga ao intermediário A com a anilina/alquilamina apropriada na etapa A1. Os compostos a seguir, isto é,
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(2,2,2-triflúor-1-trifluorometil-etil)-3H-quinazolin-4- ona, (Exemplo 118)
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(1-hidróxi-etil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 119)
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 120)
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(2,2,2-triflúor-1-hidróximetil-etil)-3H-quinazoli ona, (Exemplo 121)
[3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-acetonitríla, (E- xemplo 122)
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-metóximetil-3H-quinazolin-4-ona, 3-(4-cloro-fenil)-2-dimetilaminometil-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 123)
2-(1-amino-etil)-3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 124)
3-(4-cloro-fenil)-2-furan-2-ilmetil-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 125)
3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2-(1-metil-1H-imidazol-2-ilmetil)-3H-quinazolin-4- ona, (Exemplo 126)
2,3-bis-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 127) podem ser preparados de maneira análoga ao éster benzílico do ácido {(R)- 1-[3-(4-Cloro-fenil)-7-hidróxi-4-oxo-3,4-di-hidro-quinazolin-2-il]-etil}-carbâmico (Exemplo 2) substituindo o ácido (R)-2-benzilóxicarbonilamino-propiônico (3,19 g, 14,3 mmols) pelo ácido apropriado. Compostos contendo um grupo hidroxila livre devem ser protegidos usando, por exemplo, um reagente tal como cloreto de tri-isopropilsilíla da maneira descrita na preparação de tri- isopropil-(4-metil-3-nitro-fenóxi)-silano (B1).
Os compostos a seguir, isto é, 3-(4-Cloro-3-dimetilaminometil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4- ona, (Exemplo 128)
3-(4-Cloro-2-flúor-5-hidróxi-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 129)
3-(4-Cloro-2,5-dimetóxi-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (E- xemplo 130)
3-(4-Cloro-2-flúor-3-metil-6-trifluorometil-fenil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H- quinazolin-4-ona, (Exemplo 131)
3-[4-(4-Cloro-fenil)-tiazol-2-il]-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (E- xemplo 132)
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(3-metil-isoxazol-5-il)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 133)
3-(5-Cloro-benzotiazol-2-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (E- xemplo 134)
3-(5-Cloro-tiazol-2-il)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 135)
7-Hidróxi-2-isopropil-3-(1-metil-piperidin-4-il)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 136)
7-Hidróxi-2-isopropil-3-propil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 137)
7-Hidróxi-2,3-di-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 138) 7-Hidróxi-3-(2-hidróxi-etil)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 139) 7-Hidróxi-3-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-2-isopropil-3H-quinazoliri-4-ona, (Exem- plo 140) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(2-metilamino-etil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 141) 3-Furan-3-ilmetil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 142) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-piridin-4-ilmetil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 143) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-piridin-3-ilmetil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 144) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-pirrolidin-1 -ilmetil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 145) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(1-fenil-etil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 146) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-[2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-etil]-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 147) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(2-oxo-2-fenil-etil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 148) 1 -[2-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-etil]-pirrole-2,5-diona, (Exemplo 149) 3-(2-Cloro-benzil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 150) 3-Benzo[1,3]dioxol-4-ilmetil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (E- xemplo 151) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-naftalen-1-ilmetil-3H-quinazolín-4-ona (Exemplo 152) 3-(4-terc-Butil-benzil)-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 153) 3-Benzotiazol-2-ilmetil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 154) 3-Ciclopropilmetil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 155) 3-Ciclobutilmetil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 156) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-isoxazol-3-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 157) 3-Ciclopentil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 158) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-piridin-4-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 159) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-piridin-2-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 160) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-pirazin-2-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 161) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(3-metil-isoxazol-5-il)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 162)
3-Ciclo-hexil-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 163) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(4-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 164) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(3-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 165) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(2-metóxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 166) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-(5-metil-pirazin-2-ilmetil)-3H-quinazolin-4- ona, (Exemplo 167)
3-Benzo[1,3]dioxol-5-il-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 168)
7-Hídróxi-3-(3-hidróxi-naftalen-2-il)-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exem- plo 169)
7-Hídróxi-2-isopropil-3-naftalen-1 -il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 170) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-isoquinolin-1 -il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 171) 7-Hidróxi-2-isopropil-3-quinolin-8-il-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 172) 3-Benzotiazol-6-il-7-hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona, (Exemplo 173) éster metílico do ácido 4-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzoico, (Exemplo 174)
éster metílico do ácido 2-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- tiofeno-3-carboxílico, (Exemplo 175) e éster etílico do ácido 2-(7-Hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- ciclopentanocarboxílico, (Exemplo 176)
podem ser preparados de maneira análoga à 3-(4-cloro-3-flúor-fenil)-7- hidróxi-2-isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 4) substituindo a 4-cloro-3- flúor-fenilamina pela anilina apropriada. Alguns destes compostos também podem ser preparados de maneira análoga à 3-(4-cloro-fenil)-7-hidróxi-2- isopropil-3H-quinazolin-4-ona (Exemplo 3) substituindo a 4-cloro-fenilamina (etapa 1 b) pela anilina apropriada. Aqueles que não se encontram comerci- almente disponíveis estão descritos na preparação da seção Intermediários.

Claims (10)

1. Composto de quinazolinona, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 93</formula> em que é uma ligação simples ou uma ligação dupla; R2 é selecionado de (a) C1-C8alquila, C3-C6cicloalquila, (C1-C6alquila)amino ou di-(C1- C6alquila)amino; ou (b) NH2, hidróxiC1-C6alquilamino-, aminoC1-Cealquilamino, C2-C6alquenila, di(trifluorometil)C1-C6alquila, R9-0-(C1-C6alquila)- onde a cadeia alquila é opcionalmente substituída com trifluorometíla, (NC)-C1-C6alquil-, (R10R11N-) C1-C6alquil-, (C1-C6alquila)-S02-(C1-C6alquila)-, onde R9, R10 e R11 são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila halogênio- substituído, hidróxi C1-C6alquila, ciano ou um grupo -(C=O)-R2a, onde R2a é C1-C6alquila; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de - C1-C6 alquil-, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de ?, O eS,e opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecio- nados de C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, =O e fenila; R3 é selecionado de (a'): fenila substituída com um, dois ou três substituintes cada um independente- mente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1- C6alquila halogênio-substituído, hidróxiC1-C6alquila, ciano ou um grupo - C(=O)-R3a, onde R3a é C1-C6alquila; ou (b1): C1-C6alquila, (NC)-C1-CeaIquiI-, R9-O-(C1-C6alquila)-, R9-O-(C1-C6alquila)-O- (C1-C6alquila)-,RioRnN-(C1-C6alquila)-, R1OR11N-(C=OHC1-C6alquila)-, ou (C1-CealquiIa)-SO2-(C1-C6alquila)-, onde R9, R10 e R11 são cada um indepen- dentemente H ou C1-C6 alquila; ou fenila não-substituída, fenila substituída com um ou dois substituintes sele- cionados de -(C1-C6alcóxi)-, R10R11N-, R10R11N-(C1-C6alquila)-, -SO2-(C1- C6alquila), R9-O-(C=O)-, onde R9, R10 e R11 são como definidos acima, ou com fenila halo-substituído ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros sa- turado ou insaturado tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente incluindo um outro substituinte selecionado de halo, ou fenila substituída com três ou quatro substituintes selecionados de halo, hidróxila, e C1-C6alquila; ou um anel cicloalquila tendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-Cealquil-, e que é opcional- mente substituído com um ou dois substituintes selecionados de C1- C6alquila, C1-C6alcoxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N- R10R11, e fenila; ou benzila, ou fenil(C1-C6alquila)-, fenóxi-(C1-C6alquila)- ou fenil(C=O)-(C1- C6alquila)-, opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de C1-C6alquila, C1-Cealcoxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9- O-(C=O)-, -(C=O)-N-R10R11, e fenila; ou a um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, dire- tamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-C6 alquil-, con- tendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O e S, e opcional- mente substituído com um, dois ou três substituintes selecionados de C1- C6alquila, C1-Cealcoxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O-(C=O)-, -(C=O)-N- R10R11, =O e fenila; ou um anel fundido de 9 ou 10 membros aromático ou heterocíclico, diretamen- te preso ao anel quinazolinona ou preso através de -C1-C6 alquil-, contendo zero, um, dois ou três heteroátomos selecionados de N, O e S, e opcional- mente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes selecionados de C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10RiiN-, R9-O-(C=O)-, - (C=O)-N-R10R11, e fenila; R7 é hidróxi, hidróxi esterificado, hidróxi eterificado, amino, (C1- C6alquila)amino, um grupo <formula>formula see original document page 95</formula> ou um grupo <formula>formula see original document page 95</formula> onde R7a é C1-C6alquila ou C1-C6alquila halogênio-substituído, ou um grupo <formula>formula see original document page 95</formula> onde R7b é benzila ou feniletila; e R5, Re e Rs são cada um independentemente hidrogênio, halogênio, C1- C6alquila, C2-C6alqueníla, C2-C6alquiníla, hidróxi, C1-C6alquila hidróxi- substituído, C1-C6alcóxi, C3-C6cicloalquila, ciano, -C(=O)H, fenila, (C3- C6Cicloalquila)C1-C6alquila, (C3-C6cicloalquiIa)C1-C6alcoxi, (C1- C6alcóxicarbonilamino)C1-C6alcóxi ou (C1-C6alquilcarbonilamino)C1-C6alcoxi, (amino) C1-C6alcoxi, (dimetilamino)C1-C6alcóxi, ou (C1-C6alcoxicarbonil) C1- C6alcóxi, e R8 é ainda adequadamente (C3-C6cicloalquiIa)C1-C6alquila hidró- xi-substituído, fenilC1-C6alquila hidróxi-substituído, heteroarilC1-C6alquila hidróxi-substituído, C1-C6alquilcarbonila, C1-C6alcoxiC1-C6alcoxi ou heteroa- rilC1-C6alquila, na forma livre ou na forma de sal, contanto que, na fórmula (I), quando R2 for selecionado do grupo (a), R3 for selecionado do grupo (b') e quando R3 seja selecionado do grupo (b), R3 seja selecionado do grupo (a') e excluindo os compostos nos quais R7 é hidróxila e R5, Re e Re são cada um independen- temente hidrogênio e R2 é isopropila e R3 é piridin-5-íla substituída na posi- ção 2 com Cl ou CN.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 é isopropila, etila, t-butíla, hidróxi-isopropila, dimetilamino ou 2-isopropeníla.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R3 é fenila, piridíla ou pirimidíla, onde cada anel é substi- tuído por um ou dois halo, trifluorometíla, C1-C6alquila, C1-C6alcóxi, C1- C6alcóxiC1-C6alquila, C1-C6hidróxialquila,C1-C6alquilcarboníla, ciano ou hi- dróxila, ou R3 é indazolíla ou 1-oxo-indan-5-íla,
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 e R6 são hidrogênio.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R7 é hidróxila ou amino.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Re é hidrogênio ou CrC6alquila hidróxi- substituído.
7. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição, na qual a ativação do receptor vaniloide desempenha um papel ou está envolvida.
8. Método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição, na qual a ativação do receptor vaniloide desempenha um papel ou está envolvida, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a um mamífero com necessidade da mesma uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de quinazolinona da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 6, da fórmula I, na forma livre ou na forma de um sal farmaceutica- mente aceitável, em associação com um veículo ou diluente farmacêutico.
10. Processo para a produção de um composto de fórmula (II) <formula>formula see original document page 96</formula> em que R1 é H ou um grupo protetor adequado e R2 é selecionado de (a) C1-C8alquila, C3-C6Cicloalquila, (C1-C6alquila)amino ou di-(C1- C6alquila)amino; ou (b) NH2, hidróxiCrC6alquilamino-, aminoC1-C6alquilamino, C2-C6alquenila, di(trifluorometil)C1-C6alquila, R9-0-(C1-C6alquila)- onde a cadeia alquila é opcionalmente substituída com trifluorometíla, (NC)-C1-C6alquil-, (R10RnN- )C1-C6alquil-, (C1-C6alquila)-SO2-(C1-C6alquila)-, onde R9, R10 e Rn são cada um independentemente H ou C1-C6 alquila; fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada um independentemente selecionado do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1-C6alquila halogênio- substituído, hidróxi C1-C6alquila, ciano ou um grupo -(C=O)-R2a, onde R2a é C1-C6alquila; ou um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, saturado ou insaturado, diretamente preso ao anel quinazolinona ou preso através de - C1-C6 alquil-, contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, e opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes selecio- nados de CrC6alquila, C1-C6alcóxi, hidróxi, ciano, halo, R10R11N-, R9-O- (C=O)-, -(C=0)-N-R10Rn, =O e fenila; o referido processo sendo caracterizado pelo fato de que é a partir de um composto de fórmula (III) <formula>formula see original document page 97</formula> por uma das seguintes etapas seqüenciais: a) óxidação usando um agente óxidante adequado, redução u- sando um agente redutor adequado e acilação com um agente acilante ade- quado; ou b) redução usando um agente redutor adequado, acilação com um agente acilante adequado e óxidação usando um agente óxidante ade- quado; ou c) conversão do grupo metila em um grupo dialquilaminoviníla usando um agente adequado, óxidação usando um agente óxidante ade- quado, redução usando um agente redutor adequado e acilação com um agente acilante adequado; ou d) redução usando um agente redutor adequado, acilação com um agente acilante adequado, conversão do grupo metila em um grupo dial- quilaminoviníla usando um agente adequado, e óxidação usando um agente óxidante adequado, seguido de desproteção opcional do grupo protetor em condições tradicionais.
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