MXPA06007853A - Compuestos estereoisomericos y metodos para el tratamiento de desordenes gastrointestinales y del sistema nervioso central. - Google Patents

Compuestos estereoisomericos y metodos para el tratamiento de desordenes gastrointestinales y del sistema nervioso central.

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MXPA06007853A
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Cyrus Becker
Monica Palme
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Aryx Therapeutics
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Abstract

La invencion incluye compuestos estereoisomeros de formula (X) (ver formula): donde las variables estan definidas en este documento, ademas de las composiciones para el tratamiento seguro y efectivo de distintos desordenes gastrointestinales, incluyendo, entre otros, a la gastroparesia, el reflujo gastroesofagico y demas condiciones relacionadas. Los compuestos de la invencion tambien son de utilidad para tratar una variedad de patologias que involucran al sistema nervioso central.

Description

COMPUESTOS ETEREOISOMERICOS Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE DESORDENES GASTROINTESTINALES Y DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Campo de la invención Esta solicitud reivindica la prioridad sobre la Solicitud Provisional de Patente (Provisional Patent Application) de los EE.UU. número 60/534.892, presentada el 7 de enero de 2004, y sobre la Solicitud Provisional de Patente número 60/560.938, presentada el 9 de abril de 2004. Antecedentes de invención Cisaprida es un compuesto de la clase conocida como derivados de la benzamida, cuyo compuesto original es metoclopramida. Las Patentes de los EE.UU. N° 4.962.115 y N° 5.057.525 (denominada "Van Daele" en conjunto e incorporadas por referencia en su totalidad) revelan la información sobre las N- (3-hidroxi-4-piperidenil) benzamidas de la cisaprida. Van Daele revela que estos compuestos, sus sales de adición acida farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisómeras, estimulan la motilidad del sistema gastrointestinal . Como clase, estos derivados de la benzamida presentan acciones farmacológicas importantes . Estas actividades prominentes se deben a sus efectos en los sistemas neuronales que están modulados por el neurotransmisor serotonina. La REF.: 173986 función de este neúrotransmisor y, en consecuencia, la farmacología de los derivados benzamídicos, ha estado ampliamente involucrada en una variedad de estados durante varios años. Por lo tanto, la investigación, ha hecho hincapié en localizar los sitios de producción y almacenamiento de serotonina, así como los correspondientes a sus receptores en el cuerpo humano, con el fin de determinar la conexión existente entre estos sitios y las diversas condiciones o estados patológicos . Al respecto, se ha descubierto que uno de los sitios principales de producción y almacenamiento se encuentra en las células enterocromafines de la mucosa gastrointestinal . Asimismo, se ha descubierto que la serotonina es un poderoso estimulante de la motilidad intestinal ya que estimula el músculo liso del intestino, acelera el tránsito intestinal y disminuye el tiempo de absorción, como en casos de diarrea. Esta acción estimulante también se asocia con náuseas y vómitos . Debido a la modulación que ejercen sobre el sistema neuronal serotonínico en el tubo gastrointestinal, diversos derivados benzamídicos son agentes antieméticos efectivos y generalmente se los emplea para controlar los vómitos durante el tratamiento de cáncer mediante radioterapia o quimioterapia, especialmente cuando se utilizan compuestos considerablemente emetógenos, como el cisplatino. Esta acción se debe seguramente a la capacidad de los compuestos para bloquear las acciones de la serotonina (5HT) en los sitios específicos de acción, denominados receptores 5HT3, designados clásicamente en la literatura científica como receptores serotonínicos M. Es posible que la radioterapia y la quimioterapia provoquen náuseas y vómitos al liberar serotonina de las células enterocromafines dañadas en el tracto gastrointestinal . Esta liberación estimula tanto a las fibras nerviosas vagales aferentes (lo que inicia el reflejo vomitivo) como a los receptores de serotonina en la zona quimiorreceptora desencadenante del área postrema del encéfalo. Aún queda por definir el sitio anatómico de esta acción de los derivados benzamídicos, y si dicha acción es central (SNC) , periférica, o una combinación de ambas (Barnes y col., J. Pharm. Pharmacol. 40:586-588, 1988). La cisaprida, al igual que los demás derivados de la benzamida, serían efectivos como agentes antieméticos por su capacidad para modular la actividad de la serotonina en el receptor 5HT3. Una segunda acción prominente de estos derivados consiste en aumentar la actividad del músculo liso gastrointestinal desde el esófago a través del intestino delgado proximal, lo que acelera el tránsito esofágico y de dicha porción intestinal, además de facilitar el vaciamiento gástrico e incrementar el tono del esfínter esofágico inferior (Decktor y col., Eur. J. Pharmacol. 15 147:313-316, 1988) . Aunque los derivados benzamídicos no son agonistas colinérgicos por sí mismos, los efectos sobre el músculo liso antes mencionados pueden ser bloqueados por agentes antagonistas de los receptores muscarínicos, como la atropina o los inhibidores de la transmisión neuronal del tipo de la tetrodotoxina, que afectan los canales del sodio. Se ha informado que una actividad similar de inhibición opera sobre los efectos contráctiles de la serotonina en el intestino delgado. En la actualidad se cree que los efectos primarios de los derivados benzamídicos sobre el músculo liso son consecuencia de una acción agonista sobre una nueva clase de receptores serotonínicos denominados receptores 5HT4, que se ubican en las interneuronas del plexo mientérico de la pared intestinal . La activación de estos receptores incrementa la subsiguiente liberación de acetilcolina desde las terminales nerviosas parasimpáticas ubicadas en las proximidades de las fibras del músculo liso adyacentes, de modo que es la unión de la acetilcolina con dichos receptores de las membranas del músculo liso el verdadero desencadenante de la contracción muscular. Las Patentes de los EE.UU. N° 6.331.401 y N° 6.632.827 contienen un análisis de los distintos receptores 5HT, entre ellos los 5HT4, que se incorporan por referencia en este documento en su totalidad. La cisaprida se ha utilizado principalmente para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERG) . Esta patología se caracteriza por el reflujo de los contenidos estomacales hacia el esófago. Uno de los factores más importantes en la patogénesis de esta enfermedad consiste en una reducción de la barrera de presión como consecuencia de un fallo del esfínter esofágico inferior. Éste puede deberse a una baja presión basal, la relajación del esfínter o un aumento no compensado de la presión intragástrica. Otros factores en la patogénesis de esta condición incluyen un vaciamiento gástrico retardado, una insuficiente evacuación del esófago debido a peristaltismo deficiente y la naturaleza corrosiva del material del reflujo, que puede causar una lesión en la mucosa esofágica. Se cree que la cisaprida fortalece la barrera antirreflujo y mejora la evacuación esofágica al aumentar la presión del esfínter esofágico inferior e incrementar las contracciones peristálticas . Debido a su actividad como agente procinético, la cisaprida sería efectiva en el tratamiento de la dispepsia, la gastroparesia, el estreñimiento, el íleo posoperatorio y la seudoobstrucción intestinal. La dispepsia es una condición caracterizada por un deterioro del rendimiento o la función digestiva, que puede surgir como síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación asociada a otro desorden, como apendicitis, colecistopatía o malnutrición. La gastroparesia es una parálisis estomacal ocasionada por una anomalía motora en el estómago o por una complicación de patologías, como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica. El estreñimiento es una condición caracterizada por la evacuación dificultosa o infrecuente de las heces como consecuencia de ciertas alteraciones, como ausencia de tono muscular intestinal o espasticidad. El íleo posoperatorio es una obstrucción intestinal debida a la afectación del tono muscular luego de un procedimiento quirúrgico. La seudoobstrucción del intestino se caracteriza por presentar estreñimiento, dolor cólico y vómito, pero sin indicios de obstrucción física. La toxicidad farmacológica es una consideración de importancia en el tratamiento de humanos y animales . Los efectos colaterales tóxicos (efectos adversos) ocasionados por la administración de fármacos incluyen diversas condiciones que varían desde febrícula hasta la muerte. Sólo se justifica farmacoterapia cuando los beneficios del protocolo de tratamiento superan los riesgos potenciales asociados con el tratamiento. Los factores sopesados por el médico comprenden el impacto cualitativo y cuantitativo del medicamento que será utilizado así como el resultado obtenido si el individuo no lo recibiera. Otros factores considerados son la condición física del paciente, el estadio patológico y su antecedente de progresión, y todo efecto adverso conocido asociado al fármaco. Generalmente, la eliminación del fármaco se produce por transformación metabólica y su posterior excreción del cuerpo. Esta transformación puede ocurrir en el espacio intravascular o en el interior de los compartimentos celulares u órganos . El principal sitio del metabolismo del fármaco es el hígado. Los procesos metabólicos pueden clasificarse en reacciones sintéticas o no sintéticas. En el último caso, el medicamento resulta alterado químicamente por oxidación, reducción, hidrólisis, o una combinación de estos procesos. Al conjunto de estos mecanismos se los denomina reacciones de la Fase I. En las correspondientes a la Fase II, también conocidas como reacciones sintéticas o conjugaciones, el fármaco original, o sus metabolitos intermedios, se combinan con sustratos endógenos para provocar una adición o producto conjugado. Los metabolitos formados en este tipo de reacciones típicamente presentan mayor polaridad y son biológicamente inactivos. En consecuencia, se eliminan con más facilidad a través de los ríñones (en la orina) o del el hígado (en la bilis) . Las reacciones sintéticas comprenden glucuronidación, conjugación con aminoácidos, acetilación, sulfonación y metilación. Más del 90% de la dosis de cisaprida se metaboliza por N-desalquilación oxidativa en el nitrógeno del anillo de piperidina o por hidroxilación aromática en los anillos de la benzamida o el 4-fluorofenoxi . Se ha observado que la administración de cisaprida en humanos ocasiona efectos adversos graves, como alteraciones del SNC, incremento de la presión sistólica, interacciones con otros fármacos, diarrea y cólicos . Además se ha informado que la administración IV de cisaprida ha causado otros efectos colaterales no evidenciados cuando se administra por vía bucal (Stacher y col.
[1987] Digestive Diseases and Sciences 32 (11) : 1223-1230) . Se cree que estos efectos son causados por los metabolitos originados en la hidroxilación aromática o desalquilación oxidativa del compuesto, que ocurre en el sistema de detoxificación metabólica del citocromo P450. La cisaprida también está sujeta a cierto número de interacciones entre fármacos como consecuencia del metabolismo de este sistema. Entre julio de 1993 y diciembre de 1999, se informó que la cisaprida (PROPULSID, Janssen Pharmaceutica Products, L.P.) se asoció con al menos 341 casos de arritmias cardíacas graves, que incluyeron taquicardia y fibrilación ventricular, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado y prolongación del intervalo QT. Se reportaron ochenta (80) casos de muerte. Como resultado de estos efectos adversos, el producto se retiró voluntariamente del mercado de los EE.UU.; sin embargo, es posible conseguir este fármaco a través de un programa de investigación con acceso limitado.
Se ha limitado la seguridad de los agonistas de los receptores 5HT4 con actividad procinética gastrointestinal (GI) debido a los efectos cardíacos (prolongación de los intervalos QTc, taquicardia, taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y por las interacciones farmacológicas adversas como consecuencia del metabolismo hepático del citocromo P-450. Un agente procinético GI de esta clase que no presente estos riesgos sería de gran valor en distintas áreas terapéuticas, como ERG y alteraciones del vaciamiento gástrico. Se han descrito ciertos derivados de la cisaprida en la Patente de los EE.UU. N° 6.552.046 y WO 01/093849 (incorporado por referencia en este documento en su totalidad) , serían deseables sin embargo, compuestos con propiedades aún más ventajosas. Ahora se ha descubierto que ciertos estereoisómeros de uno de esos análogos funcionales o estructurales esterificados de la cisapridá tienen propiedades distintivas y especialmente beneficiosas . Breve descripción de la invención La invención brinda compuestos y composiciones de la fórmula (X) , que son análogos esterificados y estereoisoméricos de la cisaprida, para el tratamiento seguro y efectivo de diversas alteraciones gastrointestinales, incluyendo, entre otras, gastroparesia, reflujo gastroesofágico y condiciones relacionadas . Los compuestos de la invención también son de utilidad para tratar una variedad de patologías que involucran al sistema nervioso central. Los compuestos de la invención comprenden aquellos de fórmula X: (X) y sus sales farmacéuticamente aceptables, donde los enlaces en las posiciones 3 y 4 son relativos cis entre sí; L representa' - (C-C6 alquilo)- (en un aspecto, - (C3-C5 alquilo)-), - (C?-C6 alquilo) -C (O) - , o -C(0)-(C?-C6 alquilo)-, donde cada grupo alquílico se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C4 alcoxi, o OH y donde un carbono en la porción alquílica de L podría ser remplazado por -N(R9)~; Rx es halógeno; R2 es amino, NH(Ci-C4 alquilo) o N(C?-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo) ; R3 es OH o C?-C4 alcoxi; R4 es H o metilo; y Rs es -0-C3-C8 cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, -O-arilo, - N(R9) -(C0-C3 alquilo)-C(0) -arilo, o-N(R9) -C0-C6 alquilo-arilo, -O-heteroarilo, N(R9) -C?-C6 (O) -heteroarilo, o -N(R9)-C0-C6 alquilo-heteroarilo, donde cada uno de los grupos cíclicos es insustituido o sustituido en una o más posiciones adecuadas con C?-C6 alquilo, C?-C3 alcoxi, halógeno, C?-C6 haloalquilo, C?-C6 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxi-C?-C4-alquilo, amino, -NH(C-C3 alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) RX?, o -0-(C0-C6 alquilo) -C (O) Rx x, metilsulfona, C0-C6-sulfonamida, o N02; donde R9 en cada ocurrencia es, en forma independiente, H o C?~ C alquilo; Rxx es C?-C6 alquilo, OH, o Rxx representa a C?-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-C6 alquilo), -N(C?-Ce alquilo) (C?-Ce alquilo), - (Co-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquil , -O-heterocicloalquilo, -C?-C3 (0)N(R9) -heteroarilo, o heteroarilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C3 alquilo, Cx- C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o 0CF3, el grupo heteroarilo puede sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?~ Cs alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-Ce alquilo, C?-20 C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3; o Rxx representa a -O-heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-Ce alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3; y R20 es C?-C6 alcoxi (preferentemente C?-C4 alcoxi, más preferentemente metoxi) , o OH. Asimismo, la invención abarca composiciones que incluyen al menos un compuesto de la fórmula (X) y al menos un solvente, vehículo, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de la fórmula (X) son efectivos para el tratamiento o la prevención de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y reducen considerablemente los efectos adversos asociados a la administración de cisaprida. Estos efectos comprenden, entre otros, diarrea, cólico abdominal y elevación de la presión sanguínea y la frecuencia cardíaca. Además, los compuestos y las composiciones de la invención son de utilidad para el tratamiento de vómitos y otras condiciones, incluyendo, entre otras patologías, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo posoperatorio y seudoobstrucción intestinal. Como beneficio agregado, estos métodos de tratamiento también reducen los efectos adversos asociados a la administración de cisaprida. Una ventaja es que los compuestos de la invención consisten en ligandos para los receptores 5HT4 y, por consiguiente, pueden emplearse para tratar condiciones mediadas por dicho receptor. Éstos se ubican en distintas áreas del sistema nervioso central y es posible utilizar su modulación para lograr los efectos moduladores deseados del SNC. Como ventaja, la invención proporciona compuestos estereoisoméricos que contienen una porción éster que no afecta la capacidad de los compuestos para brindar un beneficio terapéutico, pero que los hace más susceptibles a la degradación mediada por esterasas citosólicas o séricas . Esto evita el sistema de detoxificación farmacológica del citocromo P450 asociado a los efectos adversos ocasionados por la cisaprida, además de reducir la incidencia de dichos efectos . Asimismo, la invención brinda métodos de tratamiento que comprenden la administración de los compuestos de la fórmula (X) y una cantidad terapéuticamente efectiva a los individuos que necesitan un tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo posoperatorio y seudoobstrucción intestinal, y condiciones relacionadas .
Como ventaja, los compuestos terapéuticos de la invención son estables respecto a su acumulación y brindan un metabolismo más seguro del fármaco en comparación con otros medicamentos; por lo tanto, dichos compuestos pueden utilizarse con una incidencia más baja de efectos colaterales y toxicidad. En otro aspecto, la invención corresponde a los productos de degradación (preferentemente metabólica) que se forman cuando las esterasas operan sobre los compuestos terapéuticos de la invención. Estos productos pueden emplearse del modo que se describe en este documento para monitorizar la eliminación de dichos compuestos del cuerpo del paciente. En otro punto, la invención provee métodos para sintetizar los compuestos estereoisoméricos terapéuticos, así como métodos intermedios de utilidad para la preparación de los compuestos de interés . Breve descripción de las figuras La figura 1 es un gráfico que representa las Curvas de concentración-respuesta para el Agonismo de ATI-7505, serotonina, cisaprida y ATI 7500 en los receptores 5-HT4. La figura 2 es un gráfico que representa el vaciamiento gástrico de caninos alimentados. Se normalizaron los datos con los tiempos promedio .de control del vehículo correspondientes a los valores de retorno MMC. Los valores representan el promedio + SEM de 5 caninos. *p < 0,05 en comparación con los vehículos control . La figura 3 es un gráfico que representa el metabolismo de ATI-7505 y ATI-7500, con y sin el cofactor NADPH del CYP450 dependiente. Las gráficas muestran las concentraciones (en µM) promedio y el SD de ATI-7505 y ATI-7500. La ATI-7505 (2 µM) se incubó con la proteína microsómica humana (1 mg) en presencia o ausencia del sistema regenerador de NADPH (cofactor) . Descripción detallada de la invención En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X) , donde R5 representa a los grupos -0-C3-C8 cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones los grupos aza-biciclo [2.2.2] octilo, aza-biciclo [3.2.1] octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, indolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, e imidazolidinilo, -O-arilo, -N(R9)-C(O) -arilo, o -N(R9)-C0-Ce alquilo-arilo, donde cada uno de los grupos cíclicos es insustituido o sustituido en una o más posiciones sustituibles con los grupos C?-C3 alquilo, C?-C3 alcoxi, halógeno, C?-C6 haloalquilo, C?-Ce haloalcoxi, hidroxil, hidroxi-C?-C4-alquilo amino, -NH(Ca-C3 alquilo), N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo), -C(0)R??, o N02; donde R9, en cada ocurrencia, representa, en forma independiente, a los grupos H o C-C4 alquilo; y Rxx es C?-C6 alquilo, OH, o Rii representa a C?-C3 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que representan, independientemente entre sí, a C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C-C3 alquilo), -N(C?-C3 alquilo) (C?-C5 alquilo), -C(0)N(R9)- heterocicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones los grupos aza-biciclo [2.2.2] octilo, aza- biciclo [3.2.1] octilo, aza-biciclo-nonilo y aza-biciclo- decilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?~ Cs alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C3 alcoxicarbonil, -C02H, CF3, o OCF3, el grupo heteroarilo se selecciona de los grupos piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo e indolilo, donde los grupos heteroarilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C!-C6 alquilo, C?~ C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C3 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3; o Rxx representa a los grupos -O-heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo se selecciona de los grupos piperidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones. los grupos aza-biciclo [2 . 2 .2] octilo, aza-biciclo [3.2.1] octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo y tetrahidrofuranilo, y donde cada grupo heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X) , donde Ra significa cloro. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X), donde R2 significa amino. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X), donde R3 significa metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X) , donde R4 significa H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X) , donde Rx significa cloro; R2 es amino; R3 significa metoxi; y R4 representa a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (X) , donde Rx significa cloro; R2 es amino; R3 significa metoxi; y R4 representa a H o metilo, y L es - (C4-Ce alquilo) -C(0) - . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (X) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (XI) , que consiste en compuestos de la fórmula (X) donde L is - (CH2) 5-C (O) - : (XI) En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde x significa cloro; R2 es amino; R3 significa metoxi; y R4 representa a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde R5 representa a los grupos -O-heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones los grupos 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con grupos metilo o etilo; y R4 representa a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde R5 representa a -O-heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos piperidinilo, piperazinilo o pirrolidinilo, y cada uno de éstos es insustituido o sustituido en una o dos posiciones con grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, C?-C4 haloalquilo (en un aspecto, CF3) , C?-C4 haloalcoxi (en un aspecto OCF3) , hidroxilo, hidroxilo C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (Cx-C4 alquilo), - (C?-C6 alquilo) -C (O) Rlx, o N02; y R4 representa a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde R5 es -O-heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos indolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo e imidazolidinilo, y cada uno de éstos es insustituido o sustituido en una o dos posiciones con grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, C?-C4 haloalquilo (en un aspecto, CF3) , C?-C4 haloalcoxi (en un aspecto OCF3) , hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) RX1 , o N02; y R4 representa a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI), donde R5 es -O-fenilo, N(R9)-(C0-C6 alquilo) -C(O) -fenilo, o -N(R9)-C0-C4 alquilo-fenilo, donde el grupo fenilo se remplaza con uno o dos grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, C?-C4 haloalquilo (en un aspecto, CF3) , C?-C4 haloalcoxi (en un aspecto OCF3) , hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) Rxx, o N02; y R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde R4 significa H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde R es C-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-C6 alquilo), -N(C?-Ce alquilo) (C?-C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-Ce alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XI) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos .
En otros aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (XII) , esto es, compuestos de la fórmula (X) , de la fórmula-. ß alquiloJ-CíOJRn (xii) , donde R15 es H, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno, C?-Ce haloalquilo (en un aspecto CF3) , C?-C6 haloalcoxi (en un aspecto OCF3) , hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, NH(C?-C5 alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo), metilsulfona, C0-C6-sulfonamida o N02, y R16 es H o -O- (C0-Ce alquilo) -C (O) R1X. En otro aspecto, R15 significa H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo y Rxl es OH. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo y R1X es C-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C alcoxi, amino, -NH(C?-C3 alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos aza- biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza- biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza- biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C3 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C3 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3, y R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo. En otro aspecto, R4, R9, y Rxl representan a los grupos antes definidos y Ra5 es H; Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la - fórmula (XII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo y R1X es C?-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-Ce alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo) o heteroarilo, donde el grupo heteroarilo se selecciona de los . grupos piridilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo e indolilo, donde los grupos heteroarilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C5 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C-C3 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3; y R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo. En otro aspecto, R, R9, y Rxl representan- a los grupos antes definidos y R15 es H; Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XII) , donde R y R9 significa H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XII) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (XIII), esto es, compuestos de la fórmula (XII), de la fórmula: (XIII) , donde R15 representa a los grupos H, C?-C6 alquilo, C-C6 alcoxi, halógeno, C?-C6 haloalquilo (en un aspecto CF3) , C?-C6 haloalcoxi (en un aspecto OCF3) , hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-Ce alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C6 alquilo) , o metilsulfona, C0-C6-sulfonamida, N02, y R6 representa a los grupos H o -O- (C0-C6 alquilo) -C (O) Rxx. En otro aspecto, R15 es H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y R1X es OH, C?-C4 alcoxi (en otro aspecto, C?-C3 alcoxi), o C?-C2 alcoxi-C?-C3 alcoxi-. En otro aspecto, R4, R9, y R1X representan a los grupos antes definidos y R2 es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y Rxl es C?-C4 alcoxi sustituido con amino, -NH(C?-Ce alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (Cx-Ce alquilo) , aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo o 8-aza-biciclo [3.2.1 ]oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo; y R4 representa a los grupos H o metilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o - (C0-C6 alquilo) -C (O) NH-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R4, R9, y Rlx representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro, R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y R1X es C?-C4 alcoxi sustituido con amino, -NH(C?-C6 alquilo), o -N(C?-Ce alquilo) (C?-C6 alquilo) . En otro aspecto, R4, R9, y R1X representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi.
En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y Rxx es C?-C4 alcoxi sustituido con los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o - (C0-C6 alquilo) -C (O) NH-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R, R9, y Rxx representan a los grupos antes definidos y R es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde al menos un sustituyente R4 y R9 es H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIII) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la Fórmula (XIV) , esto es, compuestos de la fórmula (X) , de la fórmula: (XIV) donde R15 representa a los grupos H, C?-C3 alquilo , C?-C6 alcoxi , halógeno, C?-C6 haloalquilo (en un aspecto CF3) , C?-C6 haloalcoxi (en un aspecto OCF3 ) , hidroxilo , hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH (C?-C3 alquilo) , -N (C -C5 alquilo) (C?-C6 alquilo) , etilsulfona, C0-C6-sulfonamida, o N02 y R16 representa a los grupos H o -0- (C0-C6 alquilo) -C (O) Rxx. En otro aspecto, R15 representa al grupo H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y RX1 es OH, Cx-C4 alcoxi (en otro aspecto, Ca-C3 alcoxi), o C?-C2 alcoxi-C?-C3 alcoxi-.
En otro aspecto, R4, R9, y Rxl representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro, R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, al menos un sustituyente R4 y R9 representa al grupo H.
En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y RX1 es C?-C4 alcoxi sustituido con amino, -NH(C?-C6 alquilo), -N(C?-C5 alquilo) (C?~ C6 alquilo) , aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo; y R4 representa a los grupos H o metilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o - (C0-C3 alquilo) -C (O) NH-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R4, R9, y R1X representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y RX1 es C?-C4 alcoxi sustituido con • amino, -NH(C?-C6 alquilo), o -N(C?-C3 alquilo) (C?-C6 alquilo) . En otro aspecto, R4, R9, y RX1 representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y R?l es C?-C4 alcoxi sustituido con los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o - (C0-C6 alquilo) -C (O) H-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R4, R9, y Rxl representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde al menos un sustituyente R4 y R9 es H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XIV) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , esto es, compuestos de la fórmula (X) , de la fórmula : (XV) donde n es 1 ó 2. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , donde R4 representa a los grupos H o metilo, y Rxx es OH, C?-C4 alcoxi (en otro aspecto, C?-C3 alcoxi) o C?-C2 alcoxi-C?-C3 alcoxi-. En otro aspecto, R4 y R1X representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, al menos un sustituyente R4 y R9 representa al grupo H. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y xx es C?-C4 alcoxi sustituido con amino, -NH(C?-C6 alquilo) , -N(C?-C6 alquilo) (Cx-Ce alquilo) , aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo o 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo; y R4 representa a los grupos H o metilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o C(0)NH-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R4, R9, y R1X representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , donde R4 y R9 representan, independientemente entre sí, a los grupos H o metilo, y RX1 es C?-C4 alcoxi sustituido con amino, -NH(C?-Ce alquilo) , o -N(C?-C6 alquilo) (C-C6 alquilo) . En otro aspecto, R4, R9 y Rxx representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , donde R4 representa a los grupos H o metilo, y Rxx es C?-C4 alcoxi sustituido con aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo; y R4 representa a los grupos H o metilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo, o - (C0-C6 alquilo) -C (O) NH-pirid-4-ilo. En otro aspecto, R4, R9, y R1X representan a los grupos antes definidos y Rx es cloro; R2 es amino; y R3 es metoxi. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (XV) , donde se combinan dos o más de los aspectos antes descritos . En otro aspecto, la invención brinda compuestos conforme a cualquiera de las fórmulas (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) o (XV) , donde Rx, R2, y R3 se orientan sobre el anillo fenilo, de la siguiente forma: En otro aspecto, la invención brinda compuestos conforme a cualquiera de las fórmulas (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) o (XV) , donde el enlace 3 presenta la configuración "S" y el enlace 4, la configuración R" . En otro aspecto, la invención brinda compuestos conforme a cualquiera de las fórmulas (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) o (XV) , donde Rx, R2, y R3 se orientan sobre el anillo fenilo, de la siguiente forma: y el enlace 3 presenta la configuración ?S" y el enlace 4, la configuración "R" . En otro aspecto, la invención brinda compuestos conforme a cualquiera de las fórmulas (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) o (XV) , donde el enlace 3 presenta la configuración UR" y el enlace 4, la configuración "S" . En otro aspecto, la invención brinda compuestos conforme a cualquiera de las fórmulas (X) , (XI) , (XII) , (XIII) , (XIV) o (XV) , donde Rl t R2 , y R3 se orientan sobre el anillo fenilo, de la siguiente forma: y el enlace 3 presenta la configuración "R" y el enlace 4, la configuración "S" . En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (X) , donde Rx es cloro; R2 es amino; R3 es metoxi; R4 es H, y Rx, R2, y R3 presentan la siguiente orientación sobre el anillo del fenilo: y L es (C3-C5 alquilo) - donde un carbono podría ser remplazado por -N(R9)-, o - (C2-C3 alquilo) -C (O) - . En otro aspecto, Rx, R2 y R3 se definen y orientan sobre el anillo del fenilo del modo antes descrito, R4 corresponde al modo antes descrito y R5 es -O-heterocicloalquilo, donde el grupo cicloalquilo se selecciona de los grupos aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo o 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo, piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo, donde los grupos piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo son insustituidos o sustituidos en una o dos posiciones con grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alquilo, C?-C4 alcoxi, halógeno, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (0) Rxx, o N02, donde Rxx es Cx-Ce alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-C3 alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C-Ce alquilo), -(C0-C6 alquilo) - C (0) N(R9) -heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo; y R representa a los grupos H o metilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o 0CF3. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (X) , donde Rx es cloro; R2 es amino; R3 es metoxi; R4 es H, y Rx, R2, y R3 presentan la siguiente orientación sobre el anillo fenilo: L es - (C3-C5 alquilo) - donde un carbono podría ser remplazado por -N(R9)-, o - (C2-Ce alquilo) -C (O) - . En otro aspecto, Rx, R2, y R3 se definen y orientan sobre el anillo del fenilo del modo antes descrito, R4 corresponde al modo antes descrito y R5 es heterocicloalquilo, que se selecciona de los grupos aza-biciclo-octilo, en ciertas realizaciones 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo u 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo. En otro aspecto, la invención brinda compuestos de la fórmula (X) , donde Rx es cloro; R2 es amino; R3 es metoxi; R4 es H, y Rx, R2, y R3 presentan la siguiente orientación sobre el anillo fenilo: ° Rl?¿ARa y L es - (C3-C5 alquilo) - donde un carbono podría ser remplazado por -N(R9)-, o - (C2-C6 alquilo) -C (O) - . En otro aspecto, Rx, R2 , y R3 se definen y orientan sobre el anillo del fenilo del modo antes descrito, R4 corresponde al modo antes definido y R5 es -N(R9)-C0-C4 alquilo-arilo o -N(R9)-(C0-C5 alquilo) -C (O) -arilo, donde el grupo arilo es insustituido o sustituido en una o más posiciones sustituibles con C?-C6 alquilo, C?-Ce alcoxi, halógeno, C?-C6 haloalquilo, C?-C3 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, -NH(C?-Ce alquilo), -N(C?-Ce alquilo) (C?-C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C(0)R?, o N02. En otro aspecto, el grupo arilo es un fenilo sustituido con - (C0-Ce alquilo) -C (O) R1X y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, independientemente entre sí, de los grupos C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno CF3, OCF3, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, -NH(CX-C4 alquilo) , -N(C?-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo) , o N02, donde Rxx es C?-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, Cx-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-C6 alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-Ce alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo, o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-Ce alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C3 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3. En un aspecto de preferencia el grupo - (C0-C6 alquilo) -C (O) RX1 se fija a la posición 4 del anillo fenilo. En otro aspecto, la orientación de los enlaces 3 y 4 es la siguiente: Preferentemente, la orientación de los enlaces 3 y 4 es la siguiente: Asimismo, la invención brinda métodos para el tratamiento de vómitos, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, reflujo gastroesofágico o íleo posoperatorio, y el método que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o sal conforme a la fórmula (X) a un paciente que necesite dicho tratamiento. La invención incluye compuestos que son más susceptibles que la cisaprida a la degradación mediada por esterasas citosólicas o séricas, y de este modo evita los efectos adversos asociados al metabolismo mediado por el citocromo P450. Como ventaja, los compuestos terapéuticos de la invención son estables en su almacenamiento, pero tienen una semivida reducida en el entorno fisiológico; por lo tanto, su uso conlleva una incidencia menor de efectos colaterales y toxicidad. Un aspecto preferencial de la invención, es que incluye compuestos estereoisoméricos terapéuticos que son efectivos para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y que contienen un grupo éster susceptible a la degradación mediada por esterasas . Esto permite la degradación química del compuesto y facilita una eliminación eficiente del fármaco del cuerpo del individuo medicado. Preferencialmente, los compuestos estereoisoméricos terapéuticos son metabolizados por el sistema de detoxificación farmacológica de la Fase I . Otro aspecto de la invención corresponde a los productos de degradación (preferentemente degradación metabólica, esto es, metabolitos, en general los ácidos de los esteres originales) producidos cuando una esterasa actúa sobre los compuestos terapéuticos de la invención. La presencia de estos productos en la orina o el suero pueden utilizarse para monitorear la tasa de eliminación del compuesto de un paciente. La degradación de los compuestos de la invención mediada por esterasas es especialmente ventajosa para el metabolismo del fármaco debido a que estas enzimas están ubicuamente distribuidas y su actividad no depende de la edad, el sexo o el estado patológico en el mismo grado al que está sometido el metabolismo hepático oxidativo del medicamento. Además, la invención provee métodos para el tratamiento de desórdenes, como la enfermedad por reflujo gastroesofágico, que incluyen la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un análogo funcional o estructural estereoisomérico de la cisaprida a un individuo que lo necesite. En un aspecto específico, la invención brinda análogos funcionales o estructurales estereoisoméricos y composiciones farmacéuticas de estos compuestos esterificados. Asimismo, la invención provee materiales y métodos para el tratamiento de vómitos y otras condiciones relacionadas, incluyendo, entre otras, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento y seudoobstrucción intestinal, y al mismo tiempo reduce considerablemente los efectos adversos asociados a la administración de cisaprida. Un aspecto preferencial de la invención, es la inclusión de compuestos estereoisoméricos terapéuticos que son efectivos para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo posoperatorio y seudoobstrucción intestinal, los cuales contienen un grupo éster susceptible a la degradación mediada por esterasas que permite la degradación química del compuesto y facilita su eliminación eficiente del individuo medicado. Además, la invención incluye métodos de síntesis de los compuestos únicos y beneficiosos de la invención. En especial, se instruye sobre aquellos métodos para la producción y purificación de dichos estereoisómeros. Dichos métodos, tanto de esterificación como de síntesis y purificación de estereoisómeros son bien conocidos por el técnico capacitado y pueden llevarse a cabo con facilidad empleando la guía suministrada por este documento.
Compuestos preferenciales Preferentemente, la presente invención brinda estereoisómeros aislados del Compuesto I, que contiene tres centros quirales . ácido 6- [4- (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino) -3-metoxi- piperidin-1-il] -hexanoico 1-aza- biciclo [2.2.2] oct-3-il éster Compuesto I En la cisaprida y norcisaprida hay dos centros quirales que están presentes en la configuración cis de los fármacos activos : (±) -Cisaprida (±) -Norcisaprida En consecuencia, la norcisaprida farmacéuticamente activa, por ejemplo, es una mezcla racémica de los dos enantiómeros cis : (-) -Norcisaprida (+) -Norcisaprida En un aspecto, la invención actual está especialmente relacionada con la configuración en el tercer centro quiral, en la porción del quinuclidinol . Este grupo se elimina cuando se efectúa la conversión a metabolito ácido, denominado + Compuesto II en este documento: Compuesto II Los estereoisómeros preferenciales del Compuesto I de la presente invención se fabrican mediante la conjugación del quinuclidinol R o S en norcisaprida (+) - o (-)-, lo que genera los Compuestos III, IV, V y VI . ácido (3R, 4S , 3 ' R) - 6- [4- (4 -Amino-5 -cloro-2-metoxi-benzoilamino) -3-metoxi-piperidin-l-il] -hexanoico 1-aza- biciclo [2.2.2] oct-3-il éster compuesto III: (-) (R) -compuesto I ácido (3S,4R, 3'R) -6- [4- (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino) -3-metoxi-piperidin-l-il] -hexanoico 1 aza- biciclo [2.2.2] oct-3-il éster compuesto IV: (+) (R) -compuesto I ácido (3R,4S, 3'R) -6- [4- (4-Amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino) -3-metoxi-piperidin-l-il] -hexanoico 1 aza- biciclo [2.2.2] oct-3-il éster compuesto V: (-) (S) -compuesto ácido (3S,4R,3'S) -6- [4- (4-Amino-5-cloro-2-metoxi- benzoilamino) -3-metoxi-piperidin-1-il] -hexanoico 1 aza-biciclo [2.2.2] oct-3- il éster compuesto VI: (+) (S) -compuesto I En un aspecto de preferencia, la invención corresponde a los compuestos estereoisoméricamente aislados y a las composiciones que comprenden dichos compuestos . Las formas estereoisoméricas aisladas de los compuestos de la invención están básicamente libres unos de otros (esto es, en exceso estereoisomérico) . En otras palabras, las formas "R" de los compuestos están básicamente libres de las formas ,?S" y, en consencuencia, en exceso estereoisomérico de las formas "S" . Por el contrario, las formas "S" de los compuestos están básicamente libres de las formas WR" y, en consecuencia, en exceso estereoisomérico de las formas "R" . En otro aspecto de la invención, los compuestos estereoisoméricos aislados presentan al menos un 80% de exceso estereoisomérico. En un aspecto de preferencia, los compuestos presentan al menos un 90% de exceso estereoisomérico. En otro aspecto de preferencia, los compuestos presentan al menos un 95% de exceso estereoisomérico. Aún en otro aspecto de preferencia, los compuestos presentan al menos un 97,5% de exceso estereoisomérico. En el aspecto de mayor preferencia, los compuestos presentan al menos un 99% de exceso estereoisomérico. Asimismo, se brindan las formas "(+)" y " (-)" de los compuestos en exceso estereoisomérico. Como se ha descrito en este documento, los distintos estereoisómeros tienen propiedades imprevistas que, como ventaja, pueden emplearse para adecuar el tratamiento a un conjunto particular de circunstancias. Así, por ejemplo, los compuestos que contienen el isómero (3'R) en la porción del éster de quinuclidinil, es decir, los compuestos III y IV, son rápidamente metabolizados por las esterasas en el plasma humano; mientras que el metabolismo de aquéllos que contienen el isómero (3'S), es decir, los compuestos V y VI, es mucho más lento. En consecuencia, los isómeros (3'R) del compuesto I pueden utilizarse cuando se prefiere una acción de duración breve, por ejemplo para estimular la motilidad gástrica en un episodio agudo, como la administración pulsátil en pacientes con gastroparesia aguda o en casos de reflujo gastroesofágico agudo. Otra ventaja del metabolismo rápido mediado por esterasas en metabolitos considerablemente menos activos, es decir, el compuesto II, consiste en la probabilidad reducida de toxicidad e interacciones entre fármacos. En consecuencia, estos isómeros (R) de corta acción pueden emplearse provechosamente como formulación intravenosa para el tratamiento del reflujo gastroesofágico en neonatos prematuros que experimentan una incapacidad apreciable para metabolizar los medicamentos, así como en adultos que no han desarrollado por completo el sistema CYP450. En dichos neonatos, un fármaco de metabolismo rápido operado por otro sistema que no sea el CYP450, p. ej . , uno mediado por esterasas, constituye una gran ventaja. Por otro lado, los isómeros (3'S) del compuesto I se aplican mejor a situaciones crónicas de las mismas patologías, p. ej . , en casos de gastroparesia en pacientes diabéticos o con cáncer que reciben terapia con opiáceos, o en casos de reflujo gastroesofágico crónico en pacientes que requieren asistencia las 24 horas del día. Además de las diferencias en su metabolismo, estos dos isómeros también difieren en la afinidad de fijación a los receptores 5-HT4, y esto sugiere la presencia de actividades diferentes y, en consecuencia, la posibilidad de distintos usos terapéuticos. Por lo tanto, en orden decreciente de afinidad para los receptores 5-HT4, los isómeros pueden clasificarse del siguiente modo (los valores de la constante de unión Ki figuran entre paréntesis) : compuesto IV (1,4 nM) , compuesto VI (3,4 nM) , compuesto III (28 nM) y compuesto V (72 nM) . Estos experimentos de fijación se efectuaron con métodos de desplazamiento por radiomarcado descritos en los manuales estándares y pueden ser fácilmente reproducidos por parte de personas capacitadas en el arte de la biología molecular. Como conclusión de estas consideraciones: cuando las posiciones 3 y 4 son relativas cis entre sí, el compuesto I es una mezcla de 4 isómeros que contienen 2 pares de enantiómeros. El primero de estos pares es el compuesto I (+) (R) y el compuesto I (-) (S) (los compuestos IV y V, respectivamente) ; el segundo está constituido por el compuesto I (-) (R) y el compuesto I (+) (S) (los compuestos III y VI, respectivamente) . Dentro de cada par enantiomérico, cada enantiómero tiene propiedades distintivas con respecto a su tasa de hidrólisis operada por esterasas y con relación a su afinidad con el receptor 5-HT4. Debido a esta diferencia de propiedades, cada elemento presenta un uso terapéutico provechoso que no puede intercambiarse, es decir, son específicos de cada isómero y no pueden aplicarse a la mezcla racémica. Estas diferencias correspondientes a la afinidad con el receptor y a las tasas metabólicas no pueden predecirse y tampoco es posible separar dichas propiedades cuando se realiza una prueba de la mezcla racémica.
Definiciones Conforme al uso conferido por este documento, el término alquilo comprende a los grupos alquílicos con un número designado de átomos de carbono. Estos grupos pueden ser lineales o ramificados. Los ejemplos de "alquilo" comprenden a los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, y demás. Si no se especifica la cantidad de átomos de carbono, la porción "alquílica" tiene entre 1 y 6 carbonos . El término alcoxi representa al grupo alquílico con un número determinado de átomos de carbono unidos a la porción molecular original a través de un puente de oxígeno. Loe ejemplos de este grupo comprenden a los grupos metoxi, etoxi, propoxi e isopropoxi . El término arilo representa al grupo carbocíclico aromático que tiene un único anillo (p. ej . , fenilo) que puede fusionarse opcionalmente o unirse a otros anillos aromáticos o no aromáticos de hidrocarburo. Este grupo comprende a los anillos de condensación múltiple que contienen al menos un anillo aromático (p. ej . , 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo) , donde cada anillo puede estar monosustituido, disustituido o trisustituido con los grupos que se identifican a continuación, así como anillos múltiples que no están fusionados, como, p. ej . , el bifenilo o binaftilo. Los grupos arilo de preferencia de la presente invención son fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo o 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo [a] cicloheptenilo. Los de mayor preferencia son el fenilo, bifenilo y naftilo. El que que más se prefiere es el fenilo. Los grupos arilos de esta invención son insustituidos o, cuando se lo especifica, sustituidos con distintos grupos en una o más posiciones sustituibles . Por ejemplo, estos grupos arilos pueden sustituirse opcionalmente con los grupos C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C?-C6) alquilamino, di(Cx-Ce) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C3alquinilo, C?-C3 haloalquilo, C?-Ce haloalcoxi, amino (C?-C6) alquilo, mono(C?-C6) alquilamino (C?-C6) alquilo o di (C?-Ce) alquilamino (C?-~ C6) alquilo. El término haloalcoxi hace referencia a un grupo alcoxi sustituido con al menos un átomo de halógeno y también sustituido opcionalmente con al menos un átomo adicional de halógeno, donde cada halógeno es, en forma independiente, F, Cl, Br o I. "Los halógenos preferidos son F o Cl. Los grupos haloalcoxi preferidos contienen entre 1 y 6 carbonos, más preferentemente entre 1 y 4 carbonos y de mayor preferencia aún entre 1 y 2 carbonos. Haloalcoxi comprende a los grupos perhaloalcoxi, como OCF3 o OCF2CF3. El término heteroarilo hace referencia a un sistema de anillos aromáticos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de los grupos nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo del heteroarilo puede fusionarse o unirse a uno o más anillos heteroarilos, anillos aromáticos o no aromáticos de hidrocarburo o anillos heterocicloalquilos . Los ejemplos de grupos heteroarilos comprenden, por ejemplo, a los grupos piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo [1, 4] oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobenzisoxazinilo, benzisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobenzisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-N-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, pirrolil N-óxido, pirimidinil N-óxido, piridazinil N-óxido, pirazinil N-óxido, quinolinil N-óxido, indolil N-óxido, indolinil N-óxido, isoquinolil N-óxido, quinazolinil N-óxido, quinoxalinil N-óxido, ftalazinil N-óxido, imidazolil N-óxido, isoxazolil N-óxido, oxazolil N-óxido, tiazolil N-óxido, indolizinil N-óxido, indazolil N-óxido, benzotiazolil N-óxido, benzimidazolil N-óxido, pirrolil N-óxido, oxadiazolil N-óxido, tiadiazolil N-óxido, triazolil N-óxido, tetrazolil N-óxido, benzotiopiranil S-óxido, benzotiopiranil S,S-dióxido. Los grupos heteroarilos preferidos comprenden a los grupos piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, e imidazolilo. Los grupos de mayor preferencia son piridilo, pirrolilo, e indolilo. Los grupos heteroarilos de esta invención son insustituidos o, cuando se lo especifica, sustituidos con distintos grupos en una o más posiciones sustituibles . Por ejemplo, estos grupos heteroarilos pueden sustituirse opcionalmente con, p. ej . , los grupos C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C?-C6) alquilamino, di(Cx-C6) alquilamino, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C?-C6 haloalquilo, C?-C6 haloalcoxi, amino (C?-C6) alquilo, mono (C?-C6) alquilamino (C?-C6) alquilo o di (C?-C6) alquilamino (C?~ C6) alquilo. El término heterocicloalquilo hace referencia a un anillo o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferentemente de los grupos nitrógeno, oxígeno y azufre, donde dicho heteroátomo es un anillo no aromático. El anillo heterocicloalquilo puede fusionarse opcionalmente o unirse con otros anillos heterocicloalquilos o anillos no aromáticos de hidrocarburo o anillos de fenilo. Los grupos heterocicloalquilos preferidos tienen entre 3 y 7 miembros . Los de mayor preferencia tienen entre 5 y 6 miembros . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilos comprenden, p. ej . , a los grupos aza-biciclo [2.2.2] octilo, aza-biciclo [3.2.1] octilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinil S-óxido, tiomorfolinil S,S-dióxido, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, homotiomorfolinil S,S-dióxido, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidrotienil S-óxido, tetrahidrotienil S,S-dióxido y homotiomorfolinil S-óxido. Los grupos heterocicloalquilos preferidos comprenden a los grupos aza-biciclo [2.2.2] octilo, aza-biciclo [3.2.1] octilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, tiomorfolinilo, S, S-dioxotiomorfolinilo, morfolinilo, e imidazolidinilo.
Los más preferidos son aza-biciclo [2.2.2] octilo, aza-biciclo [3.2.1] octilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, y morfolinilo. Los grupos heterocíclicos de esta invención son insustituidos o, cuando se lo especifica, sustituidos con distintos grupos en una o más posiciones sustituibles . Por ejemplo, dichos grupos heterocíclicos pueden sustituirse opcionalmente con, p. ej . , los grupos • C?-C3 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono (C?-C6) alquilamino, di(C?-C6) alquilamino, C2-C6 alquenilo, C2-Ce alquinilo, C-Ce haloalquilo, C?-Ce haloalcoxi, amino (C?-C6) alquilo, mono(C?-C6) alquilamino (Cx-Ce) alquilo, di (C?-Ce) alquilamino (C~ C6) alquilo o =0. El término sales farmacéuticamente aceptables o sus sales farmacéuticamente aceptables hacen referencia a las sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos que son farmacéuticamente aceptables y que incluyen bases y ácidos orgánicos e inorgánicos . Como el compuesto de la presente invención es básico, las sales pueden prepararse con ácidos no tóxicos que sean farmacéuticamente aceptables . Las sales acidas aditivas adecuadas y farmacéuticamente aceptables para el compuesto de la presente invención comprenden a los ácidos acético, bencenosulfónico (besilato) , benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, hidrobrómico, clorhídrico, isetiónico (hidroxietanosulfónico) , láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, ácido galactárico, nítrico, pamoico (o embónico) , pantoténico, fosfórico, succíníco, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y demás. Las sales acidas aditivas preferidas son los cloruros y sulfatos . En el aspecto de mayor preferencia, los análogos funcionales o estructurales de la cisaprida se administran como bases libres o como monoclorhidratos o diclorhidratos . Conforme al uso aquí conferido, los términos tratamiento y tratar abarcan la administración profiláctica del compuesto o una composición farmacéutica que comprende el compuesto ("profilaxis") así como una terapia correctiva para reducir o eliminar una patología o un desorden mencionado en este documento. La administración profiláctica está destinada a la prevención de alteraciones y podría utilizarse para el tratamiento de un sujeto en riesgo de presentar o experimentar uno o más de los desórdenes mencionados en este documento. En consecuencia, según el uso aquí conferido, el término tratamiento, o sus derivados, contemplan la inhibición parcial o completa de dichos estados patológicos, cuando un ingrediente activo de la invención se administra con fines profilácticos o cuando se lo administra luego de la manifestación de una patología. El término profilaxis hace referencia a la administración de uno o más ingredientes activos a un mamífero para protegerlo de algún tipo de alteración mencionada en este documento, además de otras patologías .
El término cantidad terapéuticamente efectiva hace referencia a la cantidad requerida para alcanzar el efecto terapéutico deseado, como: 1) una cantidad suficiente para aliviar la enfermedad por reflujo, 2) una cantidad suficiente para aliviar los vómitos y las náuseas, o 3) una cantidad suficiente para aliviar una condición causada por una disfunción de la motilidad gastrointestinal . Las cantidades terapéuticamente efectivas de análogos funcionales o estructurales de la cisaprida están comprendidas por las cantidades en la dosificación y las pautas en la frecuencia posológica antes descritas . Un mamífero puede ser, p. ej . , un ratón, una rata, un porcino, conejo, caprino, bovino, felino, canino o humano. En un aspecto de preferencia, el mamífero es un humano. El término individuo o individuos hacen referencia a un único mamífero al que se le administra un compuesto de la presente invención. El mamífero puede ser, p. ej . , un ratón, una rata, un porcino, conejo, caprino, bovino, felino, canino o humano. En un aspecto de preferencia, el individuo es un humano . El término cisaprida esterif icada hace referencia a los compuestos terapéuticos de la invención que son análogos estructurales o funcionales de la cisaprida, que contienen un grupo hidrolizable, por lo general un éster, que no afecta la capacidad de estos compuestos para brindar un beneficio terapéutico, pero que los hace más susceptibles a la degradación mediada por hidrolasas, en especial las esterasas citosólicas o séricas, y que reduce la interacción entre el sistema de detoxificación del citocromo P-450 y los compuestos de la cisaprida. El metabolismo de estos compuestos esterificados mediado por esterasas reduce la participación de dicho sistema de detoxificación farmacológica y disminuye o elimina los efectos adversos ocasionados por la cisaprida. El término análogo estructural , según el uso conferido por este documento, significa que el compuesto descrito comparte ciertas características estructurales con el compuesto original. Por ejemplo, un análogo estructural de la cisaprida puede tener una o más características estructurales en común con el compuesto original de este fármaco, tales como un anillo de arilo sustituido que se conecta con uno de piperidina a través de un enlace amida, pero difiere en otros aspectos estructurales, como la inclusión o eliminación de una o más porciones de otros elementos químicos . El término análogo funcional , según el uso conferido por este documento, significa que el compuesto descrito comparte ciertas características funcionales con el compuesto original. Por ejemplo, un análogo funcional de la cisaprida puede tener alguna característica estructural en común con la cisaprida, si es que en realidad la tiene, pero posee una función similar, p. ej . , respecto al agonismo de los receptores 5-HT . El término efectos adversos comprende, entre otros, a las alteraciones gastrointestinales, tales como diarrea, cólicos y molestias abdominales; cansancio; cefalea; presión sistólica elevada; muerte; taquicardia ventricular; fibrilación ventricular; taquicardia ventricular polimorfa en entorchado; prolongación del intervalo QT; incremento de la frecuencia cardíaca; desórdenes neurológicos y del SNC; e interacción de la cisaprida con otros fármacos administrados en forma conjunta, tales como digoxina, diazepam, etanol, acenocumarol, cimetidina, ranitidina, paracetamol y propanolol, entre otros . El término enfermedad por reflujo gastroesofágico , según el uso conferido por este documento, hace referencia a la incidencia, y los síntomas, de aquellas condiciones que ocasionan el reflujo de los contenidos estomacales hacia el esófago. Los términos que provocan un efecto antiemético y terapia antiemética, según el uso conferido por este documento, significan que brindan alivio de las náuseas o vómitos, o previenen dichos síntomas, ya sea inducidos en forma espontánea o asociados a radioterapia o quimioterapia que emplean compuestos emetógenos para el tratamiento de cáncer.
El término tratamiento de una condición ocasionada por una disfunción de la motilidad gastrointestinal , según el uso conferido por este documento, hace referencia al tratamiento de los síntomas y las condiciones asociadas con este desorden que comprenden, entre otras patologías, a la enfermedad por reflujo gastroesofágico, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, íleo posoperatorio y seudoobstrucción intestinal. El término procinético, según el uso conferido por este documento, hace referencia al peristaltismo del tubo digestivo y, en consecuencia, al movimiento y la contracción de los órganos de dicho conducto. El término dispepsia, según el uso conferido por este documento, significa una condición caracterizada por una afectación del rendimiento o la función de la digestión, que puede surgir como un síntoma de una disfunción gastrointestinal primaria o como una complicación ocasionada por otro desorden, como apendicitis, colecistopatía o malnutrición. El término gastroparesia, según el uso conferido por este documento, hace referencia a una parálisis estomacal ocasionada por una anomalía motora en el estómago o por una complicación de otras patologías, como diabetes, esclerosis sistémica progresiva, anorexia nerviosa o distrofia miotónica.
El término estreñimiento, según el uso conferido por este documento, hace referencia a una condición caracterizada por la evacuación dificultosa o infrecuente de las heces como consecuencia de ciertas alteraciones, como ausencia de tono muscular intestinal o espasticidad.
El término íleo posoperatorio, según el uso conferido por este documento, significa una obstrucción intestinal debida a la afectación del tono muscular luego de un procedimiento quirúrgico . El término seudoobstrucción intestinal , según el uso conferido por este documento, hace referencia a una condición caracterizada por síntomas como estreñimiento, dolor cólico y vómito, pero sin indicios de obstrucción física. Preparación de los compuestos La síntesis química de distintos análogos de la cisaprida puede llevarse a cabo conforme a los métodos descritos en la Solicitud de Patente Europea (European Patent Application) N° 0.076.530 A2 publicada el 13 de abril de 1983, las Patentes de los EE.UU. N° 4.962.115 y NQ 5.057.525, y en Van Daele y col., Drug Development Res. 8: 225-232 (1986), cuyas revelaciones se incoporan en este documento por referencia en su totalidad, y modificadas por la incorporación de un grupo éster en un punto conveniente de la síntesis de los compuestos revelados. En WO 01/093849 se incluyen los esquemas de síntesis no limitantes y ejemplificadores para ciertos análogos de la cisaprida esterificada. Asimismo, los siguientes son ejemplos ilustrativos de la invención que no limitan el alcance o el espíritu de los procedimientos específicos descritos en este documento.
Aquéllos capacitados en ' el arte deben considerar la posibilidad de emplear otros materiales iniciales y pasos adicionales para producir los compuestos comprendidos por esta invención, como lo demuestran los ejemplos detallados a continuación. Aquéllos capacitados en el arte también deben reconocer que podría ser necesario el uso de otros solventes o reactivos para alcanzar algunas de las transformaciones antes mencionadas. En ciertas circunstancias, podría ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos para lograr dichas transformaciones. En general, las personas capacitadas en el arte de la síntesis orgánica serán capaces de identificar esta necesidad de grupos protectores, así como las condiciones requeridas para unir y eliminar dichos grupos. Cuando se emplea un grupo protector, será necesario implementar un paso de desprotección. En el arte se conocen y valoran aquellos grupos protectores y metodología apropiados para la protección y desprotección, tales como los descritos por T. Greene en Protecting Groups in Organic Synthesis . A menos que se lo especifique de otro modo, todos los reactivos y solventes presentan un grado comercial estándar y se los utiliza sin purificación adicional . Las personas capacitadas en el arte serán capaces de identificar la atmósfera apropiada para efectuar la reacción, p. ej . , en aire, nitrógeno, hidrógeno, argón y demás.
Ejemplo 1 Preparación del ácido ,6- [4R- (4-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoilamino) -3S-metoxipiperidin-l-il] -hexanoico 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3'R-il éster, sal diclorhidrato (ATI-7505 Sal Diclorhidrato) Rac-Norcisaprida Sal DBT (+)-Norcisaprida en bruto 1. R 2. D (+)-Norcisaprida Base Paso 1: Resolución de la mezcla racémica de norcisaprida Se disolvió el ácido (-) -Dibenzoil-L-tartárico ((-)-DBT, aproximadamente 1 parte por peso) en etanol y se lo filtró para eliminar las partículas residuales. Por otra lado, se disolvió la mezcla racémica de norcisaprida (aproximadamente 0,8 partes por peso) en una mezcla de etanol y agua, y luego se la filtró. Se' calentó el filtrado aproximadamente a 75 °C antes de agregar la solución (-)-DBT. Después de agitar la solución a dicha temperatura durante aproximadamente 30 minutos, se dejó enfriar lentamente la mezcla durante varias horas a unos 5 °C y se recolectó la sal del producto mediante filtración al vacío, y se efectuó el lavado con una mezcla EtOH/H20. Se llevó a cabo la recristalización de la torta húmeda obtenida de EtOH/H20 calentándola aproximadamente a 79 °C y se la dejó enfriar lentamente a 5 °C, como se describió anteriormente. Se recolectó el producto en un filtro al vacío y se lo lavó con una mezcla EtOH/H20 para generar una torta húmeda. Luego se la suspendió en agua y se ajustó el pH hasta alcanzar un valor de 12 con una solución acuosa de NaOH (P/P) al 7%. Se agitó la suspensión resultante durante aproximadamente 3 horas a temperatura ambiente antes de llevar a cabo la filtración al vacío y proceder al lavado con agua del material sólido y su posterior desecación al vacío. Luego se volvió a tratar el producto con ( -) -DBT para formar la sal mediante el mismo procedimiento general antes descrito. Luego se neutralizó la sal aislada con una solución de NaOH del modo antes descrito. Se aisló el producto sobre un filtro y se procedió a su desecación, del modo antes descrito, para generar una base de (+) -norcisaprida (de aproximadamente 0,25 partes por peso). El exceso enantiomérico (e.e.) calculado mediante análisis quiral por HPCL era de aproximadamente 100% de (+) -norcisaprida. La rotación óptica era de aproximadamente +5° (metanol; 25° y 589 nM) , lo que confirma el isómero positivo de la norcisaprida. Paso 2: Acoplamiento con 6-bromohexanoato de etilo (+) -Norcisaprida (aproximadamente 1 parte por peso), carbonato de potasio (aproximadamente 0,48 partes por peso) y ioduro de potasio (aproximadamente 0,063 partes por peso) se suspendieron en etanol anhidro USP (Farmacopea de los Estados Unidos) . El 6-bromohexanoato de etilo (aproximadamente 0,76 partes por peso) se agregó lentamente a la suspensión a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo hasta completar la reacción. Luego de haberla dejado enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se filtró para eliminar, p. ej . , los sólidos inorgánicos, y el filtrado se concentró a presión reducida hasta alcanzar aproximadamente la mitad de su volumen. El producto se precipitó al agregar lentamente el material en bruto sobre agua fría (aproximadamente 13 partes por peso) y agitando la mezcla con rapidez . El precipitado se filtró al vacío y se lo lavó con agua. Luego se lo precipitó dos veces más por disolución en etanol anhidro e incorporándolo lentamente en agua fría del modo antes descrito . La torta húmeda resultante se lavó con n-heptano, se la resuspendió en acetato etílico y n-heptano (1:9; v/v), y se la agitó durante aproximadamente 1 hora y antes del filtrado y la desecación al vacío para alcanzar 0,73 partes por peso del producto acoplado en forma de sólido blanco. Paso 3: Acoplamiento con (R) -3-quinuclidinol y formación de la sal diclorhidrato El éster (1 parte por peso) y el (R) -3-quinuclidinol (aproximadamente 1,12 partes por peso) se suspendieron en tolueno antes de agregar lentamente el etóxido de titanio (IV) (aproximadamente 0,5 partes por peso) a la suspensión previamente agitada. La mezcla se calentó aproximadamente a 91 °C bajo chorro de nitrógeno, y se aplicó vacío parcial al matraz mediante un dispositivo de destilación con el fin de eliminar el etanol en forma azeotrópica. Se agregó más tolueno en la medida necesaria para mantener el volumen mínimo de solvente en el matraz . La reacción se consideró completa luego de 33 horas. La mezcla se enfrió aproximadamente a temperatura ambiente y se la extrajo cinco veces con agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo resultante se redisolvió en EtOH/iPrOH (aproximadamente 1 : 1 v/v) , y se filtró a través de una membrana filtrante de 0,45 micrones para eliminar todas las partículas residuales. El ácido clorhídrico concentrado se agregó lentamente al filtrado previamente agitado para precipitar así el producto deseado en forma de sal diclorhidrato. La suspensión resultante se agitó durante varias horas a temperatura ambiente y se la recolectó mediante filtración al vacío, y luego se la enjuagó con EtOH/iPrOH (1:1; v/v) para generar 0,53 partes por peso de la sal del producto en bruto. La sal diclorhidrato en bruto se resuspendió en etanol, se la calentó a reflujo, y se la dejó enfriar a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 hora. Se recolectó el producto mediante filtración al vacío, se lo enjuagó con etanol y luego se lo desecó al aire. Los sólidos se resuspendieron en etanol y se los calentó aproximadamente a 55 °C para generar una solución transparente antes de agregar isopropanol tibio. Luego se dejó precipitar el producto mediante enfriado lento a temperatura ambiente . La suspensión resultante se agitó durante varias horas antes de proceder con la filtración al vacío y enjuagarla con, p. ej . , isopropanol. El producto de desecó al vacío, al principio a temperatura ambiente durante varias horas y luego aproximadamente a 55 °C, hasta alcanzar peso constante .
Ejemplo 2 Preparación de (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (3S, 4R) -4- (4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-l-il)hexanoato Paso 1: Síntesis de 4- (dibenzilamino) -3-metoxipiperidina-1-carboxilato de etilo (1) : racémico 1 A una solución de 4-amino-3-metoxipiperidina-l-carboxilato de etilo racémico (1 parte por mol) en el DMF se le agregó bromuro de bencilo (aproximadamente 2,2 partes por mol), carbonato de potasio (aproximadamente 2,4 partes por mol) e ioduro de potasio (aproximadamente 0,2 partes por mol), respectivamente . La reacción se calentó aproximadamente a 80 °C. Al cabo de 6 horas, se la diluyó lentamente con agua (aproximadamente 12 partes por volumen) y se la extrajo con, p. ej . , acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se la desecó con anhidro Na2S04. La posterior filtración y concentración del solvente generó el material 1 en forma de aceite amarillo-anaranjado (1 parte por mol) .
Paso 2: Síntesis de N/ N-debenzil-3 -metoxipiperidin-4-amina (2): 1 2 A una solución de 1 se le agregó NaOH (aproximadamente 10 partes por mol) en isopropanol, y la mezcla se agitó y calentó a reflujo. Al cabo de aproximadamente 3 a 5 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el solvente alcohólico se eliminó mediante evaporación rotativa. La mezcla se diluyó con agua y se la extrajo con acetato etílico.
La capa orgánica se lavó con salmuera antes de desecarla con Na2S04 anhidro. La posterior filtración y concentración del solvente generó un aceite en bruto que se purificó con Si02 (CH2C12 : MeOH: NHOH; (aproximadamente) 15:1:0,01) para suministrar así el material 2. Paso 3: Síntesis de (3S,4R) -N, N-dibenzil-3 -metoxipiperidin~4~ amina (3) : 2 3 El ácido (-) -Dibenzoil-L-tartárico (aproximadamente 1,2 partes por peso) se disolvió en etanol antes de agregarlo lentamente a una solución de 2 (aproximadamente 1 parte por peso) . La solución se calentó suavemente y luego se la dejó enfriar a temperatura ambiente para cristalizar el producto.
La sal se filtró y lavó con EtOH/H20 antes de suspenderla en agua y alcalinizarla con una solución de NaOH acuosa (7%, p/p) hasta alcanzar un pH aproximado de 12. La suspensión se agitó enérgicamente a temperatura ambiente y el sólido se filtró, lavó con agua y desecó al vacío para generar el isómero cis 3. Paso 4: Síntesis de 6- ( (3S, 4R) -4- (dibenzilamino) -3-metoxipiperidin-l-il)hexanoato de etilo (4): 3 4 A una solución de 3 (1 parte por mol) en DMF se le agregó bromohexanoato de etilo (aproximadamente 1,2 partes por mol), carbonato de potasio (aproximadamente 1,4 partes por mol) e ioduro de potasio (aproximadamente 0,2 partes por mol) , respectivamente. La reacción se calentó a 80 °C. Al cabo de 8 horas, se la diluyó lentamente con agua (aproximadamente 12 partes por volumen) y se la extrajo con acetato etílico. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se la desecó con anhidro Na2S04. La posterior filtración y concentración del solvente genera el material en bruto. La purificación con Si02 brinda el material alquilado 4.
Paso 5: Síntesis de (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (3S, 4R) -4- (dibenzilamino) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato (5): TI(0Et)4, (R)-Qulnuclidinol tolueno, ? Se agregó tetraetóxido de titanio a una mezcla de 4 (1 parte por mol) y (R) - (-) -3-quinuclidinol (1 parte por mol) en tolueno. La mezcla de la reacción se equipa con una trampa (del tipo "dean-stark" ) antes de calentarla aproximadamente a 90 °C, y luego se aplica vacío parcial (se agrega más tolueno en la medida necesaria para mantener el nivel de solvente requerido) . Luego se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se diluye la reacción con acetato etílico, y finalmente se agrega agua a la mezcla resultante. La capa orgánica se separa, se la lava con salmuera, se la deseca con anhidro Na2S0, se la filtra y concentra. La purificación con Si02 brinda el elemento 5 enantioméricamente enriquecido. Paso 6: Síntesis de (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (3S, 4R) -4-amino-3-methoxypiperidin-l-il)hexanoato (6) : Se agrega una solución de 5 (1 parte por mol) en EtOH al matraz de reacción que contiene paladio sobre carbono (aproximadamente 0,2 partes por mol) . Luego se elimina el aire de la mezcla antes de someterla a condiciones de hidrogenólisis mediante H2 atmosférico. Una vez completada la reacción, el paladio se pasa por una celda de filtrado de celite y luego se lo lava con EtOH. El filtrado se concentra mediante evaporación rotativa para generar el material 6. Paso 7: Síntesis de (R) -quinuclidin-3 - il 6-((3S,4R)-4- (4-amino-2-cloro-6-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin- 1- il) hexanoato (7) : A una solución de, p. ej . , cloroformato de etilo (1 parte por mol) en THF aproximadamente a 0 °C, se le agrega ácido benzoico (1 parte por mol) en porciones. La mezcla se lleva a temperatura ambiente aproximadamente durante 1 hora antes de enfriarla aproximadamente a 0 °C y agregar una solución de 6 gota a gota (1 parte por mol) . Luego, la reacción se lleva a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, ésta se interrumpe mediante la adición de una solución saturada de NaHC03 y se la extrae con EA . La capa orgánica se lava con salmuera, se la deseca con anhidro Na2S04, se la filtra y concentra para generar el producto deseado 7. Ejemplo 3 Síntesis alternativa de ATI-7505: En condiciones acidas, la l-benzilpiperidin-4 -ona (1) y el ácido bromhídrico reaccionan en presencia del ácido acético para generar N-benz i l - 3 -bromopiperidin-4-ona (2) . El tratamiento de 2 con metóxido de sodio y solución metanol brinda el material l-benzil-4 , 4 -dimetoxipiperidin-3 -ol (3) . [La presencia del grupo betaamino anula la posibilidad de una reacción del tipo Favorskii . ] La metilación del grupo hidroxilo se lleva a cabo mediante una base de hidruro seguida por un tratamiento con yodometano en presencia de DMF como solvente, con el fin de producir el material 4. 12 La posterior hidrólisis del acetal con ácido sulfúrico al 1% en presencia de calor genera una piperidina 5, que puede someterse a aminación reductiva mediante, p. ej . , cianoborohidruro y acetato de amonio en metanol para producir l-bencil-3-metoxipiperidin-4-amina (6) . En esta etapa, el material 6 puede someterse a una técnica de resolución quiral. Esto puede ser posible mediante el uso de, p. ej . , (-)-DBT u otra variante de ácido tartárico en presencia de un solvente adecuado para generar un compuesto 7 asimétricamente puro. La protección del grupo BOC en el amino primario del material 7 es posible mediante el uso de anhídrido BOC en presencia de un solvente THF para obtener el material 8. Una reacción de desbencilación por hidrogenólisis con Pd/C en metanol en presencia de hidrógeno atmosférico prepara al proceso para el siguiente paso de alquilación. El tratamiento del 6-bromohexanonitrilo en presencia de una base débil y DMF genera el compuesto 10. La conversión del nitrilo en éster mediante (R) -quinuclidinol en presencia de un ácido diluido genera el material 11. La posterior eliminación del grupo BOC mediante TFA produce un amino libre, que puede someterse a una reacción de acoplamiento con ácido benzoico en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como el cloroformato de etilo, para generar ATI-7505 en forma enantioméricamente pura. 13; ATI-75QS 13 Como alternativa, el compuesto 9 puede alquilarse con 6-bromohexanoato de etilo en presencia de una base débil. La posterior eliminación del grupo BOC genera el compuesto 13.
La transesterificación mediada por titanio del material 13 con (R) -quinuclidinol y tetraetóxido de titanio en solvente tolueno genera ATI-7505. La esterasa Carlsburg hidroliza los esteres que presentan una configuración S y, en consecuencia, no afecta a aquellos con una configuración R. Por lo tanto, el tratamiento de las mezclas diastereoméricas de 14 con la esterasa Carlsburg también puede generar ATI-7505. Ejemplo 4 La norcisaprida (+) y (-) puede fabricarse a partir de su mezcla racémica por resolución de los enantiómeros aplicando medios convencionales, tales como los ácidos de resolución óptica, conforme al método descrito en la Patente de los EE.UU N° 6.147.093, o en la publicación "Enantiomers, Racemates and Resolutions" (Enantiómeros, racematos y resoluciones), de J. Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen (Wiley-Interscience, New York, NY) , o en el estudio de S.H. Wilen y col., Tetrahedron (1977) 33:2725. Se obtuvieron los 4 isómeros en cantidades reducidas en mg mediante la aplicación de cromatografía preparativa seguida por la evaporación del solvente . Este método es de utilidad para preparar pequeñas cantidades con fines analíticos y de caracterización. Es un método estándar de separación habitualmente empleado por los laboratorios analíticos para aislar y caracterizar los metabolitos .
A continuación se describen las vías posibles para la síntesis del Compuesto IV, el Compuesto VI y el (+) -Compuesto II mediante el uso de (+) -norcisaprida como material inicial. Las vías para llegar al Compuesto III, el Compuesto V y el (-) -Compuesto II son idénticas, a excepción del uso de (-) -norcisaprida como material de partida. Ejemplo 5 Producción del (+) -Compuesto II, etil éster Una mezcla equimolar de (+) -norcisaprida y 6-bromohexanoato de etilo (1 equivalente de cada uno) , una cantidad catalítica de KI y K2C03 (2 equivalentes) en DMF, se calienta aproximadamente a 60 °C durante varias horas o hasta que el análisis TLC indique que la reacción está completa. Una vez que se ha enfriado a temperatura ambiente, se agrega agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan, en forma sucesiva, con agua, solución acuosa LiCl al 10% y salmuera, y luego se los deseca con Na2S04. La concentración genera el (+) -Compuesto II, etil éster. Producción del (+) -Compuesto II Una mezcla en bruto del (+) -compuesto II, éster de etilo, conforme a la producción antes descrita (1 equivalente) , KOH (2 M, 5 equivalentes) en MeOH y THF (la cantidad suficiente para lograr la disolución) se agitan a temperatura ambiente aproximadamente entre 1 y 2 horas . El MeOH y el THF se eliminan al vacío, y los residuos • se diluyen con agua. La mezcla se lava con un solvente orgánico, como EtOAc. La capa acuosa se acidifica hasta alcanzar un pH de ~5, mediante la aplicación de HCl. El precipitado se filtra y deseca para generar el (+) -Compuesto II. Producción del Compuesto IV y el Compuesto VI Una mezcla del (+) Compuesto II (1 equivalente), sal HCl (R) -(-) -3-quinuclidinol (1 equivalente), EDAC (1 equivalente) y DMAP (1 equivalente) en DMF se calienta aproximadamente a 50 °C durante una noche. Una vez enfriada y diluida con agua, la mezcla se purifica mediante cromatografía o cristalización para generar el Compuesto IV. El Compuesto VI puede obtenerse del mismo modo, pero usando (S) -(+) -quinuclidinol. Los siguientes compuestos se preparan básicamente conforme a los métodos y procedimientos antes descritos. Los nombres de los compuestos se generaron con el sistema ChemDraw Ultra versión 8.03, comercializado por Cambridgesoft Corporation, o el software ACD Namepro versión 6.0. (3S) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il 6-{ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}hexanoato; (3S) -l-azabiciclo[2.2.2] oct-3-il 6-{ (3R,4S) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}hexanoato; (3£)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 6- { (3R, 4S) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}hexanoato; 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il 6-{ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-i1}hexanoato; ácido 4- [ ( { (3S, 4.R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] benzoico; metil 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; metil 4- [ ({ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; metil 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; etil 4- [ ( { (35, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; isopropil 4- [ ({ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; 2-metoxietil 4- [ ( { (3S, 4JR) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] benzoato; 2-pirrolidin-l-iletil 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; l-metilpiperidin-4-il 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; 2-piperidin-2-iletil 4- [ ({ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; 2- (dimetilamino) etil 4- [ ( { (3S, R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; l-metilpiperidin-3-il 4- [ ({ (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; 2-morfolin-4-iletil 4- [({ (35, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] -benzoato; l,4-dimetilpiperidin-4-il 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) -amino] benzoato; ácido 4- [ ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] benzoico; 2-OXO-2- (piperidin-4-ilamino)etil 4- [ ( { (35, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] benzoato; ácido 1- ( { (3S, 4R) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil)piperidina-4-carboxílico; metil l-({ (35,423) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; metil 1- ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; metil 1- ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; etil 1- ( { (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; 2-metoxietil 1- ( { (3S, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) piperidina-4-carboxilato; ácido 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etil) (metil) amino] metil}benzoico; metil 4- { [ (2- { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etil) (metil) amino] metil}benzoato; metil 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-methoxipiperidin-1-il}etil) amino] -metil}benzoato; isopropil 4- { [ (2- { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etíl) amino] etil} enzoato; Diclorhidrato 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}etil) amino] -metil} enzoato de etilo; (32?)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 4-{ [(2-{ (35,42?) -4- [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etil) amino] carbonil} benzoato; (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (35,42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato; o ácido 6- ( (3S, 42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoico Formulación, administración y usos Las tasas de dosificación y las vías de administración de los compuestos revelados son similares a las que se emplean en el arte y que son conocidas por los artesanos capacitados (véase, p. ej . , Physicians' Desk Reference, 54th Ed. , Medical Economics Company, Montvale, NJ, 2000) . La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un análogo estructural o funcional de la cisaprida para el tratamiento agudo o crónico de las patologías o los desórdenes descritos en este documento varían conforme a la gravedad de la condición tratada, y de acuerdo con su vía de administración. La dosis, y tal vez la frecuencia posológica, también varían según la edad, el peso corporal y la reacción de cada paciente. En general, los márgenes de dosificación total diaria para los análogos funcionales o estructurales de la cisaprida, para las patologías descritas en este documento, se ubican aproximadamente entre 1 mg y 200 mg, en dosis únicas o divididas. Preferentemente, el margen de dosificación diaria debería ubicarse aproximadamente entre 5 mg y 100 mg, en dosis únicas o divididas, y con mayor preferencia, aproximadamente entre 5 mg y 75 mg, también en dosis únicas o divididas. Se prefiere que las dosis sean administradas entre 1 y 4 veces al día. Para el tratamiento del paciente, la terapia debería iniciarse con la dosis inferior, probablemente aproximadamente entre 5 mg y 10 mg, y aumentar la dosis hasta llegar aproximadamente a 50 mg o más, según la reacción global del paciente. Asimismo, se recomienda que los niños, y los pacientes mayores de 65 años, y aquellos con función hepática o renal deficiente, reciban una dosis inicial baja, que será ajustada según la reacción y los niveles sanguíneos de cada individuo. Es posible que en ciertos casos, las personas capacitadas en el arte sean capaces de reconocer la necesidad de administrar dosis que se encuentren fuera de los márgenes antes mencionados . Además, el clínico o médico responsable sabrá cómo y cuándo interrumpir, ajustar o discontinuar la terapia, teniendo en cuenta la reacción de cada paciente.
Los compuestos de la invención pueden formularse conforme a métodos conocidos utilizados en la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles . Las formulaciones se describen en detalle en varias fuentes bien conocidas y a disposición de las personas capacitadas en el arte. Por ejemplo, la publicación Remingtones Pharmaceutical Science, de E.W. Martin, describe las formulaciones que pueden emplearse con los compuestos de la invención. En general, las composiciones de la invención se formulan de manera que una cantidad efectiva de un compuesto o de varios compuestos bioactivos puedan combinarse con un vehículo adecuado que facilite la administración efectiva de la composición. Las composiciones de la invención incluyen composiciones tales como suspensiones, soluciones y elixires; aerosoles; o los vehículos tales como almidón, glúcidos, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, fijadores, agentes disgregantes, y demás, en el caso de las preparaciones bucales sólidas (como polvos, cápsulas y comprimidos) , y se prefieren éstas en comparación con las preparaciones bucales líquidas . Las cápsulas son las preparaciones sólidas de preferencia. Y las de mayor preferencia son los comprimidos . Las cantidades preferidas de un ingrediente activo (esto es, un análogo estructural o funcional de la cisaprida) de formulación sólida son de aproximadamente 5 mg, 10 mg y 25 mg.
Asimismo, los vehículos aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos . Las preparaciones sólidas incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, obleas, supositorios y granulados dispersables . Un vehículo sólido puede estar compuesto por una o más sustancias que pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, fijadores, preservantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales de encapsulación. Las composiciones farmacéuticas reveladas pueden subdividirse en unidades posológicas con cantidades apropiadas del componente activo. La unidad de presentación puede consistir en una preparación envasada, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en contenedores de papel o plástico, o frasquitos (vial) o ampollas. Además, la unidad de la presentación puede consistir en una preparación basada en líquidos o formulada de manera que pueda incorporarse a productos alimenticios sólidos, chicles o pastillas. Además de las formulaciones antes descritas, los compuestos de esta invención pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o dispositivos de administración de un fármaco, tales como los descritos en las Patentes de los EE.UU. N°s: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, cuyas revelaciones se incorporan a este documento por referencia en su totalidad.
Es posible emplear cualquier vía de administración adecuada para suministrarle al paciente una dosis efectiva de un análogo estructural o funcional de la cisaprida. Por ejemplo, las dosis pueden administrarse por vía bucal, rectal, parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa) , transdérmica y otras similares . Las presentaciones incluyen comprimidos, pastillas, dispersiones, suspensiones, cápsulas, parches, y demás . Un aspecto de la invención brinda un método para el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en un mamífero, que al mismo tiempo reduce considerablemente los efectos adversos asociados a la administración de la cisaprida, y que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo funcional o estructural de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un humano que lo necesite. Un aspecto preferido es el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico en humanos. Otro aspecto de la invención brinda una composición para el tratamiento de un humano que padece de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, y que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo estructural y funcional de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . Otro aspecto de la invención brinda un método para provocar un efecto antiemético en un mamífero, que al mismo tiempo reduce considerablemente los efectos adversos asociados a la administración de la cisaprida, y que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo funcional o estructural de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero que necesite una terapia antiemética. Preferentemente, el mamífero es un humano. En otro aspecto adicional, esta invención incluye una composición antiemética para el tratamiento de un mamífero que requiera una terapia antiemética, y que comprende una cantidad efectiva de un análogo estructural o funcional de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Otro aspecto de esta invención incluye un método para el tratamiento de una condición ocasionada por una disfunción de la motilidad gastrointestinal en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un análogo funcional o estructural de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero que requiera el tratamiento de dicha condición. Las condiciones ocasionadas por una disfunción de la motilidad gastrointestinal incluyen, entre otras patologías, a la dispepsia, la gastroparesia, el estreñimiento, el íleo posoperatorio y la seudoobstrucción intestinal . Preferentemente, el mamífero es un humano.
La observación de que la cisaprida ingresa al sistema nervioso central (SNC) y se fija a los receptores 5HT4 indica que este fármaco podría causar efectos mediados por el SNC. La cisaprida es un ligando potente en los receptores 5HT4, y éstos se ubican en varias áreas del SNC. La modulación de los sistemas serotoninérgicos ocasiona diversos efectos conductuales . Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de: 1) desórdenes cognitivos, incluyendo, entre otras patologías, a la enfermedad de Alzheimer; 2) alteraciones conductuales, incluyendo, entre otras, a la esquizofrenia, las manías, el trastorno compulsivo-obsesivo y desórdenes por uso de psicofármacos; 3) alteraciones del estado de ánimo, incluyendo, entre otras, a la depresión y ansiedad; y 4) alteraciones del control de la función autónoma, incluyendo, entre otras, a la hipertensión idiopática y trastornos del sueño . En consecuencia, esta invención también brinda métodos para el tratamiento de alteraciones cognitivas, conductuales, del estado de ánimo o del control de la función autónoma en mamíferos, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una análogo funcional o estructural de la cisaprida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferentemente, el mamífero es un humano.
ATI -7505 se une con gran afinidad a los receptores 5-HT4 Se sabe que el receptor 5-HT4 es el principal subtipo involucrado en la actividad procinética de la cisaprida en el intestino. ATI-7505 presenta una afinidad elevada con el receptor 5-HT4, con un CI50 de bajo valor nanomolar. Como se indica en la tabla 1, la afinidad de ATI-7505 con el receptor 5-HT fue 18 veces mayor que la cisaprida y al menos 360 veces mayor que el principal metabolito de ATI-7505, es decir, ATI-7500.
Tabla 1. Fijación al receptor 5-HT4 Receptor 5-HT4 Cuerpo estriado de cobayo Compuesto CI50 (nM) Ki (nM) nH ATI-7505 8,3 1,4 0,7 ATI-7500 >3000 >500 Cisaprida 150 24,9 0,8 nH, coeficiente de Hill Antagonista de referencia prototípica para el receptor 5 -HT4 [3H] GR113808 ( 0 , 70 nM) ATI -7505 es un agonista parcial muy potente en el receptor humano 5-HT4 ARYx efectuó ensayos in vitro basados en la estimulación de la adelinato ciclasa en células manipuladas genéticamente para lograr una expresión estable del receptor humano 5-HT4. Se comprobó que ATI-7505 era un agonista muy potente del receptor 5-HT4, mientras que su principal metabolito, ATI-7500, era relativamente débil (figura 1 y tabla 2) . El cálculo del CE50 de ATI-7505 (4 nM) fue aproximadamente 10 veces inferior al de la cisaprida (49 nM) , y aproximadamente 100 veces inferior al de ATI-7500 (395 nM) . Teniendo en cuenta su valor Epáx, ATI-7505 presentó un 85% de la eficacia de 5-HT (serotonina) (tabla 2) , lo que demuestra que ATI-7505 es un agonista parcial de los receptores HT. Tabla 2. Potencia y eficacia (actividad intrínseca) en el receptor humano 5-HT4 Potencia Eficacia Compuesto CE50 pCE50 % de 5HT (serotonina) 5-HT 46 7 NA (serotonina) ATI-7505 4 8,45 85 ATI-7500 395 6,40 81 Cisaprida 49 7 77 CE5o/ concentración que ocasiona un incremento máximo del.50% en la actividad de la adenilato ciclasa pCE50, logaritmo negativo de la CE50 ' ATI-7505 acelera el vaciamiento gástrico dé los caninos alimentados . Para caracterizar los efectos de ATI-7505 sobre el vaciamiento gástrico, se llevaron a cabo experimentos en un modelo posprandial en perros conscientes, instrumentados con transductores con indicador de tensión colocados en el estómago y el intestino delgado. El objetivo de los experimentos fue cuantificar el tiempo requerido para que las contracciones migratorias motoras (o persiltálticas) (CMM) regresaran a la línea de base luego de la ingesta de alimentos sólidos. Una reducción del tiempo de regreso de las CMM inducido por el fármaco indicó la finalización temprana del período digestivo como consecuencia de uh vaciamiento gástrico acelerado. Inmediatamente después de completada una CMM en el intestino delgado medio, se infundieron distintas dosis de los fármacos analizados (vehículo, ATI-7505, o cisaprida) por vía IV durante 20 minutos. Al final de la infusión del fármaco, se alimentó a los caninos. Las contracciones intestinales se registraron durante un mínimo de 60 minutos antes de comenzar con la infusión, con el fin de establecer el estado de ayuno y para identificar el inicio de la CMM en el duodeno, y al menos durante 30 minutos posteriores al regreso de la CMM al duodeno. Las comparaciones cuantitativas de los tratamientos se basaron en el tiempo de regreso de la CMM como un índice del vaciamiento gástrico luego de la ingesta de un alimento sólido. Como se resume en la figura 2, ATI-7505 redujo considerablemente el tiempo de retorno de la CMM, lo que indica una aceleración del vaciamiento gástrico en perros normales alimentados. La cisaprida demostró un patrón de acción similar. ATI -7505 aumenta la actividad gástrica y motora del intestino delgado sin causar efectos apreciables en la actividad del colon Se realizaron experimentos en perros conscientes y en ayuno para evaluar el efecto de ATI-7505 en la actividad motora del colon y el intestino delgado en comparación con la cisaprida. Una de las metas específicas fue determinar la posología de ATI-7505 (IV y bucal) que más se aproximaba al patrón y la magnitud de la actividad contráctil ocasionada por la cisaprida con dosis terapéuticas típicas en caninos (0,5 mg/kg IV; 1 mg/kg bucal) . Cuando se las administró por vía IV y bucal, tanto ATI-7505 como la cisaprida causaron efectos procinéticos en el intestino canino. El inicio de la acción generalmente se manifestó dentro del primer o segundo minuto y entre los 25 y 30 minutos, luego de la administración por vía IV y bucal, respectivamente. El efecto de ATI-7505 en la actividad gástrica y motora del intestino delgado semejó el de la cisaprida. Como sucedió con la cisaprida, ATI-7505 causaría una estimulación de la contractilidad antral y del intestino delgado dependiente de la dosis, con un efecto relativamente reducido sobre la actividad motora del colon. Los efectos procinéticos ocasionados por ATI-7505 en el tracto GI superior se produjeron en conjunto con un aumento reducido, pero notable (p < 0,05), de la frecuencia de las contracciones migratorias gigantes (CMG) . ATI-7505 no se asoció con el desarrollo de contracciones migratorias gigantes retrógradas (CGR) . Como sucedió con la cisaprida, ATI-7505 generó un efecto mínimo en las características del complejo motor migratorio (CMM) en el antro, así como en el intestino delgado proximal, medio y distal . Con respecto a la frecuencia del CMM y la duración de la fase III, sólo se observó una diferencia considerable: la ATI-7505 bucal aumentó la frecuencia del CMM en el intestino delgado proximal en comparación con los controles . Los caninos reaccionaron bien a las dosis IV y bucal de ATI-7505 y no se evidenciaron efectos colaterales, tales como diarrea, anorexia o pérdida de peso. En general, los resultaron demostraron que, sobre una base mg/kg, ATI-7505 aproximadamente duplicaba la potencia de la cisaprida. Además, las acciones de ATI-7505, como las de la cisaprida, eran consistentes con un mecanismo involucrado en facilitar la liberación de la acetilcolina de las neuronas entéricas, más que con una acción directa sobre el músculo liso. En conclusión, ATI-7505 aumenta la actividad gástrica y motora del intestino delgado en un modo similar al de la cisaprida, pero sin ocasionar efectos apreciables en la actividad del colon. El metabolismo de ATI-7505 no depende del CYP450 Según los datos obtenidos del agrupamiento de microsomas humanos, ATI-7505 se biotransforma en un único metabolito, ATI-7500, que no sería sometido a un metabolismo adicional. La conversión de ATI-7505 en ATI-7500 no dependía de la presencia de NADPH. En consecuencia, el principal sistema de biotransformación de ATI-7505 no depende de las enzimas CYP450. ATI-7505 no inhibe a las enzimas CYP450 Para poner a prueba el potencial de ATI-7505 o de su principal metabolito, ATI-7500, para actuar como inhibidores de CYP450, estas dos moléculas fueron analizadas mediante el sistema Gentest Supersomes . Conforme a los reportes publicados, la cisaprida presentó una actividad inhibidora considerable de las isoformas enzimáticas de CYP450, CYP3A4, 2D6 y, en menor grado, de 2C9. Ni ATI-7505 ni su principal metabolito, ATI-7500, manifestaron una actividad inhibidora apreciable de estas tres isoformas de CYP450, ni de un panel de otras isoformas que, se sabe, intervienen en el metabolismo de fármacos . ATI-7505 no presenta una afinidad apreciable con el canal cardíaco, IKr La corriente rectificadora demorada del potasio (K+) de rápida activación en humanos (IKr humano) es un canal de K+ codificado por un gen relacionado con el gen humano éter-a-go-go (hERG) . Se sabe que la cisaprida genera prolongaciones del intervalo QT a través de un bloqueo del Ir y, en consecuencia, fue de interés para determinar si ATI-'7505 y ATI-7500 generaban efectos inhibidores considerables en el IKr humano. El sistema de prueba estaba compuesto por células de mamífero HEK-293 que expresan los canales hERG del K+, en las que se cuantifico la corriente del potasio mediante la técnica de pinzamiento zonal de la membrana. A continuación se indica la clasificación de los valores del CI50 : cisaprida (9,5 nM) > ATI-7505 (24.521 nM) > ATI-7500 (204.080 nM) (tabla 3) . En general, las observaciones indican que ATI-7505 presenta un potencial proarrítmico considerablemente inferior a la cisaprida, y sugieren que tanto ATI-7505 como ATI-7500 no presentan una afinidad apreciable con los canales del IKr humano.
Tabla 3. Inhibición de actividad del IKr Actividad del IKr en las células HEK Compuesto % de l?r control CI50 (10.000 nM) ATI-7505 78,0 24 521 ATI-7500 88,9 204 080 Cisaprida 0 9,5 Los datos se normalizaron para alcanzar el % control de la cola IKr (corriente provocada sin presencia de fármaco o vehículo) ATI-7505 no provoca alteraciones elestrofisiológicas considerables en el corazón de cobayos Se analizaron los efectos electrofisiológicos cardíacos de ATI-7505 en corazones de cobayos aislados y perfundidos. El estudio analizó los compuestos ATI-7505, ATI-7500 y cisaprida, que fueron evaluados en concentraciones de hasta 10 000 nM. Se definió el NOEL (nivel sin efecto observado) como la mayor concentración del compuesto analizado que no evidenciaba una respuesta que fuera considerablemente diferente de la línea de base (p < 0,05). Se evaluaron los siguientes 6 parámetros cardíacos: (1) intervalo QT; (2) MAPD9o; (3) intervalo SA; (4) intervalo QRS; (5) intervalo AH; y (6) intervalo HV. Mientras que ATI-7505 generó una modulación muy débil de estos parámetros, su metabolito, ATI-7500, directamente no ocasionó actividad electrofisiológica (tabla 4) . El NOEL para ATI-7500 fue > 10 000 nM para los 6 parámetros cardiovasculares. Como la cisaprida generó un NOEL de 10 nM para los 6 parámetros evaluados, mientras que ATI-7505 presentó un NOEL combinado de 1000 nM, ATI-7505 no tendría la potencia de la cisaprida respecto a la modulación de los parámetros electrofisiológicos cardíacos. En general, las observaciones demuestran que ATI-7505 es considerablemente más seguro que la cisaprida con respecto al potencial de provocar fluctuaciones electrofisiológicas cardíacas de importancia. Tabla 4. Parámetros electrofisiológicos en corazones aislados y prefundidos Parámetro Nivel sin efecto observado (NOEL) electrofisiológico Cisaprida ATI-7505 ATI-7500 Intervalo QT 10 1000 > 10 000 MAPD90 10 1000 > 10 000 Intervalo SA 100 > 10 000 > 10 000 Intervalo QRS 1000 > 10 000 > 10 000 Intervalo AH 1000 > 10 000 > 10 000 Intervalo HV 1000 1000 > 10 000 Parámetros combinados 10 1000 > 10 000 Todas las moléculas se evaluaron en la línea de base, 10, 100, 1000 y 10 000 nM. Se observó una diferencia considerable (p < 0,05) respecto de la línea de base cuando la molécula se analizó con una concentración 10 veces mayor, a excepción de los valores reportados > 10 000 nM.
Metabolismo en preparaciones microsómicas humanas Se estudió el metabolismo de estos compuestos en microsomas humanos agrupados en presencia y ausencia del cofactor NADPH del citocromo P-450 y se monitorearon, con el correr del tiempo, tanto la desaparición del compuesto original como la aparición de su correspondiente metabolito ácido, es decir, el correspondiente isómero del compuesto II. Como se indica en la tabla 5, la esterasa hidrolizó rápidamente a los Compuesto III y IV en sus respectivos metabolitos, (+) -Compuesto II y (-) -Compuesto II. El metabolismo no era dependiente del CYP450 ya que la tasa de hidrólisis no dependía de la presencia de NADPH, que es un factor necesario para que funcione el CYP450. Por el contrario, los (±) -S Compuestos V y VI serían bastante estables en el tiempo y en las mismas condiciones . En este experimento, se evaluó la cantidad de sustrato (compuestos III, IV, V, y VI) restantes en la reacción al cabo de 5, 60 y 90 minutos mediante el método HPLC-MS en tándem. La cantidad restante se relacionó con la aparición del metabolito del compuesto II . La suma del sustrato y el compuesto II restantes fue constante en función del tiempo y se mantuvo igual a la cantidad del material inicial al momento cero, lo que indica que la hidrólisis fue la única reacción metabólica que se produjo. Tabla 5. Compuestos analizados incubados en una preparación microsómica humana en presencia del cofactor NADPH. Se monitorearon durante 90 minutos la cantidad restante del compuesto analizado y la aparición del metabolito del compuesto II.
Metabolismo en sangre fresca humana. Los compuestos analizados se disolvieron en DMSO para generar una solución madre de 12 , 5 M y ésta se diluyó con agua hasta alcanzar una concentración final de 2,5 mM (DMSO/H20 = 20/80) . Se recolectó sangre fresca de 3 donantes humanos en tubos heparinizados y las muestras se almacenaron en hielo hasta su incubación. Se pipetearon alícuotas separadas provenientes de cada donante en tubos centrífuga de 1,5 mi y se los preincubó en un baño agitador de agua a 37 °C durante 5 minutos . Se inició la reacción mediante la adición de 10 µL del compuesto analizado apropiado en cada tubo (con una concentración final = 100 µM) . Las incubaciones se interrumpieron al cabo de 0, 5, 15, 30 y 60 minutos, mediante la adición de acetonitrilo (750 mi) , se las centrifugó a 12 000 rpm durante 2 minutos y se analizaron los sobrenadantes con un sistema HPLC Agilent 1100. Se lograron las separaciones en un Keystone Intersil ODS2, 250X4.6mm, con una columna de 5 m. La fase móvil acuosa estaba compuesta por una solución amortiguadora de 20 mM de acetato de amonio (pH 5,7) y acetonitrilo para la fase orgánica. Se utilizó un gradiente: la condición inicial consistía en acetonitrilo al 20% durante 1 minuto. La concentración de acetonitrilo se aumentó linealmente hasta alcanzar el 90% durante los siguientes 8 minutos y se la mantuvo en este porcentaje durante 1 minuto. Luego se recicló el sistema a las condiciones iniciales durante 1 minuto y se lo mantuvo estable durante 4 minutos antes de la siguiente inyección. El área del pico original se determinó mediante la monitorización de la absorbancia a 240, 254 y 290 nM. Los resultados se expresaron como la cantidad del compuesto inicial restante y los datos fueron sometidos a un análisis cinético mediante el sistema WinNonLin. A continuación, la tabla 6 indica las semividas de cada compuesto .
Tabla 6 Configuración diastereomérica Se entiende que los ejemplos y aspectos descritos en este documento se incluyen únicamente para fines ilustrativos y que sus distintas modificaciones o cambios futuros serán sugeridos a los técnicos capacitados en la disciplina y serán incorporados conforme al espíritu y las disposiciones de esta solicitud y conforme al alcance de las reivindicaciones accesorias. Asimismo, todas las patentes, solicitudes de patentes, solicitudes provisionales, y publicaciones aquí citadas o nombradas se incorporan por referencia en su totalidad de manera que no sean inconsistentes con las aserciones explícitas de esta especificación. La invención, y el modo y el proceso para fabricarla y usarla, se describen en términos exactos, concisos y claros para permitir que todo técnico capacitado en la disciplina a la que corresponde esta invención pueda fabricarla y usarla.
Se entiende que lo expuesto anteriormente describe los aspectos preferenciales de la invención y que pueden efectuarse modificaciones sin que esto afecte el espíritu o el alcance de la invención comprendida por las reivindicaciones. Para señalar y postular específicamente el tema objeto de esta invención, las siguientes reivindicaciones operan como conclusión de esta especificación.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto de la fórmula: (X) y sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque los enlaces en las posiciones 3 y 4 son relativos cis entre sí; L representa a los grupos - (C?-C6 alquilo)- (en un aspecto, - (C3-C5 alquilo)-), - (C?-C6 alquilo) -C (O) -, o -C(0)- (C?-C6 alquilo)-, donde cada grupo alquílico se puede sustituir opcionalmente con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C1-C4 alcoxi, o OH y donde un carbono en la porción alquílica de L podría ser remplazado por -N(R9)-; Ri es halógeno; R2 es amino, NH(C?-C4 alquilo) o N(CX-C4 alquilo) (C?-C4 alquilo) ; R3 es OH o C1-C4 alcoxi ; R4 es H o metilo; y R5 es -0-C3-C8 cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, -O-arilo, - N(R9)-(C0-C6 alquilo) -C(O) -arilo, o ~N(R9)-C0-Ce alquilo-arilo, -O-heteroarilo, N(R9) -C?-C6 (O) -heteroarilo, o -N(R9)-C0-Ce alquilo-heteroarilo, donde cada uno de los grupos cíclicos es insustituido o sustituido en una o más posiciones sustituibles con C?-C3 alquilo, QL-CS alcoxi, halógeno, Cx-C6 haloalquilo, C?-C6 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxi-C?-C4-alquilo, amino, -NH(C?-C3 alquilo), -N(C?.-Ce alquilo) (C?~C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C(0)Rn, o -O-(C0-C6 alquilo) -C (O) Ru, metilsulfona, C0-C6-sulfonamida, o N02; donde R9 en cada ocurrencia es, en forma independiente, H o d.-C4 alquilo; R?a es C?-C6 alquilo, OH, o Rn representa a C!-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(CL-C6 alquilo), -N(C-C3 alquilo) (C?-C6 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo, -O-heterocicloalquilo, -C?-C6 (O) (R9) -heteroarilo, o heteroarilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, Cx-Ce alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, Ca-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3, el grupo heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?~C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3, Ri representa a -O-heterocicloalquilo donde el heterocicloalquilo puede sustituirse opcionalmente con 1, 2, ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3; y R20 es C?~C6 alcoxi (preferentemente Cx-C4 alcoxi, con mayor preferencia metoxi) , o OH.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es cloro.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es amino.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es metoxi.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es cloro; R2 es amino; R3 es metoxi; R4 es H, y Rl f R2, y R3 tienen la siguiente orientación en el anillo fenilo :
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque L es - (C3-C5 alquilo) - donde un carbono podría ser remplazado por -N(R9)-, o - (C2-C6 alquilo) -C (O) - .
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 representa al grupo -O-heterocicloalquilo, donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos aza-biciclo-octilo, aza-biciclo-nonilo, aza-biciclo-decilo, donde el aza nitrógeno puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo, puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo, piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo, donde el grupo piperidinilo, piperazinilo, y pirrolidinilo son insustituidos o sustituidos en una o dos posiciones con grupos que son, independientemente entre sí, C?-C alquilo, C?-C alcoxi, halógeno, C?-C4 haloalquilo, C?-C4 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxi C?-C4 alquilo, amino, -NH(C?-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (C?-C alquilo), - (C0-C3 alquilo) -C(0)RX1, o N02, donde Rxx es C?-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-Ce alquilo), -N(C?-Ce alquilo) (C?-C6 alquilo), -(C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C?-C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C6 alquilo, C-Ce alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 representa a un grupo heterocicloalquilo, que se selecciona de los grupos 1-aza-biciclo [2.2.2] oct-3-ilo, y 8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-ilo, donde el nitrógeno en el grupo 8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-ilo puede sustituirse opcionalmente con los grupos metilo o etilo.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 es -N(R9)-C0-C4 alquilo-arilo o -N(R9) -C (O) -arilo, donde el grupo arilo es insustituido o sustituido en una o más posiciones sustituibles con los grupos C?-C6 alquilo, C?~ Ce alcoxi, halógeno, C?-C6 haloalquilo, C?-C6 haloalcoxi, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, -NH(C?-C6 alquilo), -N(CX-C6 alquilo) (C?-C5 alquilo), - (C0-C3 alquilo) -C (O) R?X, o N02.
11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque el grupo arilo es un fenilo sustituido con - (C0-C3 alquilo) -C(0) Rxx y opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados, independientemente entre sí, de los grupos C?~ C6 alquilo, C?-C6 alcoxi, halógeno CF3, OCF3, hidroxilo, hidroxialquilo, amino, -NH(C-C4 alquilo), -N(C?-C4 alquilo) (C?-C alquilo) , o N02, donde RX1 es C?-C6 alcoxi, opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos que son, independientemente entre sí, C?-C4 alcoxi, amino, -NH(C?-CG alquilo), -N(C?-C6 alquilo) (C?-C3 alquilo), - (C0-C6 alquilo) -C (O) N(R9) -heterocicloalquilo o heterocicloalquilo donde el grupo heterocicloalquilo se selecciona de los grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo, donde los grupos heterocicloalquilos pueden sustituirse opcionalmente con 1, 2 ó 3 grupos que son, independientemente entre sí, halógeno, C-C6 alquilo, C?-Ce alcoxi, hidroxi, hidroxi C?-C3 alquilo, C?-C6 alcoxicarbonilo, -C02H, CF3, o OCF3.
12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el grupo - (C0-Ce alquilo) -C (O) RX1 se fija a la posición 4 del anillo fenilo.
13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (35) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 6-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}hexanoato; (35) -l-azabiciclo[2.2.'2]oct-3-il 6-{ (32?, 45) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}hexanoato; (32?) -1-azabiciclo [2.2.2] oct-3-il 6- { (32?, 45) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-i1}hexanoato; 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il 6-{ (35,42?) -4- examino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}hexanoato; ácido 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] enzoico; metil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-1-il} acetil) amino] benzoato; metil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; metil 4- [ ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; etil 4- [ ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-1-il} acetil) amino] benzoato; isopropil 4- [ ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) amino] benzoato; 2-metoxietil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] benzoato; 2-pirrolidin-l-iletil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] -benzoato; l-metilpiperidin-4-il 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] -benzoato; 2-piperidin-2-iletil 4- [ ( { (3S, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] -benzoato; 2- (dimetilamino) etil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] -benzoato; l-metilpiperidin-3-il 4- [ ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) amino] -benzoato; 2-morfolin-4-iletil 4- [ ( { (3S, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] -benzoato; l,4-dimetilpiperidin-4-il 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) -amino] benzoato; ácido 4- [ ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] benzoico; 2-OXO-2- (piperidin-4-ilamino)etil 4- [ ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}acetil) amino] benzoato; ácido 1- ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) iperidina-4-carboxílico; metil 1- ( { (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; metil 1- ({ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; metil 1- ({ (35,42?) -4- [ ( -amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-1-il} acetil)piperidina-4-carboxilato; etil 1- ( { (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) -amino] -3-metoxipiperidin-l-il} acetil) piperidina-4-carboxilato; 2-metoxietil 1- ( { (35, 42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}acetil) piperidina-4-carboxilato; ácido 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}etil) (metil) amino] metil}benzoico; metil 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2- etoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etil) (metil) amino] metil}benzoato; metil 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}etil) amino] metil}benzoato; isopropil 4-{ [ (2-{ (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro- 2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-l-il}etil) amino] metiljbenzoato; Diclorhidrato etil 4- { [ (2- { (35,42?) -4- [ (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] 3-metoxipiperidin-1-il}etil) amino] -metil}benzoato; (32?) -l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il 4-{ [(2-{ (3S,42?) -4- [(4-amino-5-cloro-2-metoxibenzoil) amino] -3-metoxipiperidin-1-il}etil) amino] carbonil}benzoato; (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (35,42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato; o ácido 6- ( (35,42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-l-il) hexanoico (ATI-7500) .
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (35, 42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) -hexanoato .
15. Una sal de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (35, 42?) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato diclorhidrato.
16. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable conforme a la reivindicación 1 y al menos un vehículo, solvente, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
17. Un método caracterizado porque es para el tratamiento de vómitos, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, reflujo gastroesofágico. o íleo posoperatorio, y que comprende la administración de un compuesto o una sal conforme a la reivindicación 1 a un paciente que lo necesite.
18. Un método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto o la sal se administra por vía intravenosa.
19. Una composición caracterizada porque incluye al menos uno de los siguientes compuestos (R) -quinuclidin-3-il 6- ( (3S, R) -4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato y quinuclidin-3-il 6-((3S,4R)-4- (4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamido) -3-metoxipiperidin-1-il) hexanoato diclorhidrato y al menos un vehículo, solvente, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. Un método caracterizado porque es para el tratamiento de emesis, dispepsia, gastroparesia, estreñimiento, seudoobstrucción intestinal, reflujo gastroesofágico o íleo posoperatorio, y que comprende la administración de un compuesto o una sal conforme a la reivindicación 14 a un paciente que lo necesite.
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