CN101402633A - 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通式(I)所示的新的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为5－HT4激动剂的用途，其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Description

苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种新的苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为5-HT4受体活性激动剂的用途。
背景技术
5-HT是一种神经递质，广泛分布于中枢神经系统和周围组织中，5-HT受体至少有7种亚型，各种各样的生理学功能和5-HT与不同受体之间的相互作用有关的。因此，对5-HT受体的亚型进行研究是非常有必要的。
经研究发现5-HT4受体激动剂可用于治疗多种疾病，例如胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病和呼吸暂停综合征。
5-HT4受体激动药分为苯甲酰胺类、苯丙咪唑类和吲哚烷基胺类3种，其中苯甲酰胺类衍生物作用于受神经递质5-羟色胺调制的中枢神经，表现出显著的药理学作用。5-羟色胺的作用和苯甲酰胺类衍生物的药理学与很多疾病有关。因此，越来越多的人将工作重点放在人体内5-羟色胺的产生、储存位置及5-羟色胺受体作用的位置，用以探究这些位置与各种疾病的关系。
临床常用的西沙必利(普瑞博思)和莫沙必利(贝络纳)是新型苯甲酰胺类药物之一。
这类药物主要是通过兴奋肠肌间神经丝节前和节后神经元的5-HT4受体，促进释放乙酰胆碱和增强胆碱能的作用，加强胃肠道平滑肌的蠕动和收缩。在大剂量时，可拮抗5-HT3受体，起到中枢性止呕作用，一般剂量时，是通过促进胃肠动力作用而止吐。这类药物可提高食管下端平滑肌张力和促进食管蠕动，改善胃窦部和十二指肠的协调运动，促进胃排空，还可促进小肠运动及增强功能，增加近端结肠的排空作用，被视为对全消化道平滑肌有促动力作用的全胃肠动力药。主要用于反流性食管炎、功能性消化不良、胃轻瘫、术后胃肠麻痹、功能性便秘及假性肠梗阻患者。由于西沙必利还有轻度拮抗5-HT3和抗D2受体作用，可引起心脏不良反应，发生Q-T时间延长，故有严重心脏病患者、心电图显示Q-T时间延长、低血钾及低血镁者禁用此药。肝肾功能受损、哺乳期妇女及儿童不推荐使用。因可增加地西洋、乙醇、醋硝香豆素、西米替丁及雷尼替丁的吸收，抗胆碱药也可拮抗本品的促胃肠蠕动作用，使用时均应注意这些药物间作用，如出现腹泻时也应减量，进行抗凝治疗时应注意监测凝血时间。莫沙必利为选择性胃肠道5-HT4受体激动药，没有D2受体的拮抗作用，不会引起Q-T时间延长，不良反应减少，主要有倦怠、头晕、稀便、轻微腹痛等，疗效与西沙必利相当，临床作用较广泛普卡必利(Prucalopride，Pru)为苯丙咪唑类药物，具有较高选择性及特异性5-HT4受体作用，增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩，并加速胃排空，有很好的促进消化道运动作用，能够有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动迟缓无力和假性肠阻塞。
WO2005068461公开了作为5-HT4受体激动剂的苯甲酰胺类化合物，尤其公开了下式表示的化合物：
Figure A20081012997800071
ATI-7505是立体异构酯化的西沙必利的类似物，可安全有效的治疗各种胃肠紊乱，包括胃轻瘫，胃食管反流病及相关疾病。此药物也可用于治疗各种中枢神经系统疾病。ATI-7505可用于治疗或预防胃食管反流病，也可大大降低服用西沙必利带来的副作用。这些副作用包括腹泻、腹部痉挛及血压和心率升高等。
另外，此专利公开的化合物及组合物也可用于治疗呕吐和其它疾病。例如消化不良、胃食管反流、便秘、术后肠梗阻和假性肠阻塞。在此治疗过程中，也可降低服用西沙必利所带来的副作用。
ATI-7505作为5-HT4受体的配体，可通过受体介导来治疗疾病。这些受体位于中枢神经系统的一些部位，受体的调制可被用来影响CNS所需要调制。
ATI-7505中所含酯部分不会减损化合物所提供的治疗能力，而是使化合物更容易被血清和/或细胞溶质酯酶所降解，因此可回避细胞色素P450药物解毒系统，而这一系统是与西沙必利引起副作用有关系的，从而降低了副作用的发生。
良好的5-HT4受体激动剂应当与5-HT4受体有力结合，同时对其它受体几乎不显示出亲和性，并且显示出作为激动剂的功能活性。它们应当被胃肠道良好吸收，代谢稳定，并且具备可取的药动学性质。在靶向中枢神经系统中的受体时，它们应当自由穿过血脑屏障，在选择性地靶向外周神经系统中的受体时，它们应当不穿过血脑屏障。它们应当是无毒的，并且证明有很少的副作用。此外，理想的药物候选物将以稳定的、非吸湿性的和容易配制的物理形式存在。
基于5-HT4受体激动剂的目前发展状况，本发明涉及了一系列药效更好，更安全，副作用更小的苯甲酰胺类衍生物。
发明内容
本发明涉及一种由通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20081012997800081
其中：
R1为烷基，优选为甲基、乙基或异丙基；
R2选自氢原子、烷基、环烷基或杂环烷基，优选为氢原子、烷基或杂环烷基，更优选为
Figure A20081012997800082
n是1～5，优选为1～3。
进一步，本发明包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20081012997800083
进一步，本发明包括下述通式(IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20081012997800084
本发明的另一方面是涉及通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)以药学上可接受的游离态或者酸加成盐的形式存在，所述盐为与下列酸形成的盐，所述酸选自：盐酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸、枸橼酸、乙酸或三氟乙酸。
具体地，本发明通式(I)所述的化合物包括以下化合物并不仅限于此：
Figure A20081012997800091
本发明涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt发生偶联反应，得到N-取代叠氮甲基吗啡啉；
Figure A20081012997800093
N-取代叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；
Figure A20081012997800094
室温下，N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条件下，得到苯甲酰胺类衍生物；
Figure A20081012997800095
苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应，或在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物。
本发明进一步涉及通式(I)所示化合物的制备方法，所述方法还可以包括以下步骤：
N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应，得到酯交换化合物；
Figure A20081012997800102
酯交换化合物经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；
Figure A20081012997800103
在室温下，N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下，或进一步在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物。
进一步，本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
再进一步，本发明还涉及通式(I)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自如下疾病的药物中的用途：胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。
更进一步，本发明进一步涉及本发明的药物组合物在制备治疗选自如下的疾病的药物中的用途：胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个独立地选自环烷基或杂环烷基的基团。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠合环或多环稠合环(“稠合”环系意味着系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。环烷基的实例有环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯、环己烷、环己二烯、金刚烷、环庚烷、环庚三烯等。
“杂环烷基”指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或S(O)n(其中n是选自0至2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键。不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等、杂环烷基可以是取代的或未取代的。炔基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个，独立地选自环烷基或杂环烷基。
“可选”或“可选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“可选被烷基取代的芳基”意味着烷基可以但不必存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure A20081012997800121
其中原料苄基缩水甘油醚在甲醇溶剂中与单-(2-氨乙基)硫酸酯在碱性溶液中下反应得到2-苄氧甲基-吗啡啉；室温下，在碱性条件下将2-苄氧甲基吗啡啉，与二碳酸二叔丁酯反应得到N-叔丁氧羰基保护的2-苄氧甲基-吗啡啉；保护的2-苄氧甲基吗啡啉在甲醇溶剂中氢化还原反应得到N-保护的2-羟甲基-吗啡啉；N-保护的2-羟甲基-吗啡啉与对甲苯磺酰氯和三乙胺在室温下反应得到N-保护的2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉；N-保护的2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉在N，N-二甲基甲酰胺溶剂中与叠氮化钠在油浴下反应得到N-保护的叠氮甲基吗啡啉；N-保护的叠氮甲基吗啡啉在二氯甲烷溶剂中与三氟乙酸反应脱去保护基得到叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐；叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt发生偶联反应得到N-取代叠氮甲基吗啡啉；N-取代叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；室温下N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条件下得到苯甲酰胺类衍生物；苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应，或在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物；
或者N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应得到酯交换化合物；酯交换化合物经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；在室温下，N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下，或进一步在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物。
其中：
R1选自烷基；
R2选自氢原子、烷基、环烷基、杂环烷基的基团；
n是1～5。
本发明涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的化合物或其盐和药学载体，或者本发明通式化合物或其盐在制备5-HT4受体激动剂药物中的用途。换言之，本发明还提供含有药物有效剂量的上述化合物的组合物，以及所述的化合物在制备5-HT4受体激动剂中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代甲醇(CD3OD)、氘代氯仿(CDCl3)，内标为三甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQ advantage MAX。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
CD3OD：氘代甲醇；
CDCl3：氘代氯仿；
实施例1
(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸
Figure A20081012997800131
将单-(2-氨基-乙基)硫酸酯(35.2g，250mmol)搅拌下溶解于160ml氢氧化钠水溶液(40％)中，加入(R)苄基缩水甘油醚1a(8.2g，50mmol)甲醇溶液，在50℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入100ml水稀释反应液，加入100ml浓盐酸，用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-2-苯甲氧基甲基吗啡啉1b(5.08g，黄色液体)，产率49％。
MS m/z(ESI)：208.7(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.4-7.2(m，5H)，4.56(s，2H)，3.9(d，1H，J＝11Hz)，3.8-3.35(m，4H)，2.92(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝12.0Hz)，2.85-2.75(m，2H)，2.66(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝12.0Hz)，2.4(s，1H)。
将(R)-2-苯甲氧基甲基吗啡啉1b(2.07g，10mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmol)，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应原料消失，加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁基1c(1.967g，无色透明液体)，产率64％。
MS m/z(ESI)：308.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.25(m，5H)，4.56(s，2H)，3.91-3.88(m，3H)，3.53-3.45(m，4H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，1.46(s，9H)。
将(R)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁基1c(1.02g，3.32mmol)和0.45g钯碳加入反应瓶中，充换氢气3次，在氢气氛下加入10ml乙醇，70℃下搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-2-羟基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1d(0.428g，无色油状物)，产率59％。
MS m/z(ESI)：240.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92-3.88(m，3H)，3.7-3.64(m，1H)，3.60-3.48(m，3H)，2.936(m，1H)，2.75(m，1H)，2.06(m，1H)，1.46(s，9H)。
冰浴下，将(R)-2-羟基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1d(0.217g，1mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(0.324g，1.7mmol)和三乙胺(0.252g，2.5mmol)，在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1e(0.203g，无色粘稠液体)，产率55％。
MS m/z(ESI)：394.3(M+23)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8-7.78(d，2H)，7.36-7.34(d，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.9-3.8(m，3H)，3.61-3.58(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，2.9-2.85(m，1H)，2.7-2.61(m，1H)，2.452(s，3H)，1.45(s，9H)。
将(R)-2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1e(0.186g，0.501mmol)搅拌下溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠(90mg，1.002mmol)，加热至90℃反应3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1f(0.101g，白色雪花状固体)，产率83.4％。
MS m/z(ESI)：243.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92-3.89(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝1.6Hz)，3.65-3.58(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.91-2.8(m，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.0-1.8(br，1H)。
将(R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯1f(0.65g，2.681mmol)搅拌下溶解于30ml二氯甲烷中，加入3ml三氟乙酸，搅拌40分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，得到标题产品(R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐1g(0.318g)，直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92-3.89(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝1.6Hz)，3.65-3.58(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.91-2.8(m，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.0-1.8(br，1H)。
将(R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐1g(0.381g，2.68mmol)搅拌下溶解于50ml乙腈中，加入碳酸钾(1.11g，8.04mmol)，搅拌5分钟后，加入5-溴戊酸乙酯(673mg，3.217mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入水(10ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯1h(676mg，淡黄色透明液体)，产率93.3％。
MS m/z(ESI)：271.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.14-4.12(m，2H)，3.93-3.90(d，1H，J＝11.6Hz)，3.71-3.68(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)，2.38-2.3(m，4H)，2.16-2.10(t，1H，J＝11.2Hz)，1.94-1.89(t，1H，J＝10.8Hz)，1.68-1.64(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.28-1.24(t，3H，J＝7.2Hz)。
将(R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯1h(338mg，1.25mmol)搅拌下溶解于50ml乙醇中，加入40.0mg钯碳，充换氢气3次，在氢气氛下反应过夜。薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品(S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯1i(0.18g，淡黄色油状液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：259.8(M+1)。
将4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(0.158g，0.737mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入(S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯1i(0.18g，0.737mmol)和和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.14g，0.737mmol)。室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯1j(0.2g，白色固体)，产率63.5％。
MS m/z(ESI)：442.3(M+1)。
将(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯1j(0.207g，0.468mmol)搅拌下溶解于30ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.357g，2.81mmol)，室温下加入四乙氧基钛(0.16g，0.702mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入40ml乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸1(57mg，白色固体)，产率23.6％。
MS m/z(ESI)：523.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，6.27(s，1H)，4.87-4.85(m，1H)，4.32(s，2H)，4.12-4.06(q，2H)，3.87-3.86(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.38-3.29(m，1H)，3.0-2.26(m，1H)，2.14-2.10(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.57-1.47(t，3H)。
实施例2
(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸
将(R)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐1g(0.803g，1.88mmol)搅拌下溶解于40ml乙腈中，加入碳酸钾(0.78g，5.64mmol)，搅拌5分钟后，加入6-溴己酸乙酯(0.503g，2.258mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。浓缩反应液，加入300ml二氯甲烷，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯2a(404mg，淡黄色透明液体)，产率75.5％。
MS m/z(ESI)：285.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.15-4.09(q，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.35-2.28(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.9(t，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.45-1.3(m，2H)，1.3-1.2(t，3H)。
将(R)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯2a(1.3g，4.572mmol)搅拌下溶解于50ml乙醇中，加入0.13g钯碳，充换氢气3次，在氢气氛下反应2.5小时后，薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品(S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯2b，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：259.8(M+1)。
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.277g，1.37mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入(S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯2b(0.294g，1.14mmol)和和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.437g，2.28mmol)。室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入400ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯2c(0.119g，白色固体)，产率23.6％。
MS m/z(ESI)：442.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(s，1H)，7.9(m，1H)，6.28(s，1H)，4.4(s，2H)，4.14-4.09(q，2H)，3.88(s，3H)，3.88(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33-2.27(m，4H)，2.09-2.08(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.65-1.61(m，2H)，1.49-1.47(m，2H)，1.34-1.33(m，2H)，1.26-1.23(t，3H)。
将(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯2c(0.119g，0.269mmol)搅拌下溶解于40ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.171g，1.347mmol)，室温下加入四乙氧基钛(92mg，0.404mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入40ml水，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸2(13mg，白色固体)，产率10％。
MS m/z(ESI)：442.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.088(s，1H)，7.98(s，1H)，6.29(s，1H)，4.81-4.79(m，1H)，4.42(s，2H)，3.90-3.88(s，3H)，3.90-3.88(m，1H)，3.70-3.66(m，3H)，3.37-3.34(m，1H)，3.27-3.22(m，1H)，2.92-2.86(m，7H)，2.84-2.75(m，3H)，2.70-2.67(m，2H)，2.34-2.3(m，4H)，2.12-2.07(m，1H)，2.01(m，1H)，1.88-1.83(m，2H)，1.70-1.3(m，9H)。
实施例3
(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸
Figure A20081012997800181
Figure A20081012997800191
将4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(0.295g，1.37mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入(S)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯2b(0.294g，1.14mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.437g，2.28mmol)。室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入400ml二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯3a(0.191g，白色固体)，产率36.8％。
MS m/z(ESI)：456.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.2(m，1H)，8.10(s，1H)，6.28(s，1H)，4.4(s，2H)，4.18-4.06(m，4H)，3.9-3.88(m，1H)，3.71-3.66(m，4H)，3.37-3.34(m，1H)，2.81-2.78(d，1H，J＝11.2Hz)，2.71-2.68(d，1H，J＝11.6Hz)，2.34-2.27(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.67-1.6(m，2H)，1.51-1.46(m，5H)，1.37-1.31(m，2H)，1.27-1.23(m，3H)。
将(S)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯3a(0.191g，0.419mmol)搅拌下溶解于40ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.266g，2.095mmol)，室温下加入四乙氧基钛(143mg，0.628mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入300ml二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((S)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸3(20mg，白色固体)，产率9.13％。
MS m/z(ESI)：537.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.2(s，1H)，8.10(s，1H)，6.27(s，1H)，4.8(m，1H)，4.40(s，2H)，4.1-4.05(q，2H，J＝6.8Hz)，3.88(d，1H，J＝6.4Hz)，3.71-3.66(m，3H)，3.37-3.31(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.92-2.68(m，7H)，2.34-2.3(m，4H)，2.15-2.08(m，1H)，2.02-2.01(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.74-1.69(m，3H)，1.49-1.47(m，3H)，1.49-1.47(t，3H，J＝6.8Hz)，1.4-1.3(m，3H)。
实施例4
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸
Figure A20081012997800201
将单-(2-氨基-乙基)硫酸酯(35.2g，250mmol)搅拌下溶解于60ml氢氧化钠水溶液(40％)中，将50ml的(S)-苄基缩水甘油醚4a(8.2g，50mmol)甲醇溶液加入到上述氢氧化钠溶液中，在50℃反应1小时，再加入100ml氢氧化钠水溶液(40％)，在50-55℃搅拌16小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入100ml水稀释反应液，滴加100ml浓盐酸，用二氯甲烷(500ml×4)萃取，合并有机相，依次用水(300ml)和饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-2-苯甲氧基甲基-吗啉4b(5.08g，黄色液体)，产率49％。
MS m/z(ESI)：208.7(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.4-7.2(m，5H)，4.56(s，2H)，3.9(d，1H，J＝11Hz)，3.8-3.35(m，4H)，2.92(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝12.0Hz)，2.85-2.75(m，2H)，2.66(dd，1H，J1＝10.5Hz，J2＝12.0Hz)，2.4(s，1H)。
将(S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉4b(2.07g，10mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入碳酸钾(1.38g，10mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.27g，15mmol)，室温搅拌过夜，薄层色谱跟踪反应原料消失，加入饱和碳酸氢钠(50ml)溶液，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁基4c(1.967g，无色透明液体)，产率64％。
MS m/z(ESI)：308.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.25(m，5H)，4.56(s，2H)，3.91-3.88(m，3H)，3.53-3.45(m，4H)，3.0-2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，1H)，1.46(s，9H)。
将(S)-2-苯甲氧基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁基4c(5.27g，17.2mmol)搅拌下溶解于200ml乙醇中，加入0.527g钯碳，滴加2滴1N盐酸，充换氢气3次，在氢气氛下于70℃反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×4)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液洗涤(100ml)，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-2-羟基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4d(3.646g，无色或淡黄色液体)，产率97.7％。
MS m/z(ESI)：240.3(M+23)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92-3.88(m，3H)，3.7-3.64(m，1H)，3.60-3.48(m，3H)，2.936(m，1H)，2.75(m，1H)，2.06(m，1H)，1.46(s，9H)。
冰浴下，将(S)-2-羟基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4d(0.217g，1mmol)搅拌下溶解于10ml二氯甲烷中，加入对甲苯磺酰氯(0.324g，1.7mmol)和三乙胺(0.252g，2.5mmol)，在室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)，用二氯甲烷(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4e(0.203g，无色粘稠液体)，产率55％。
MS m/z(ESI)：394.3(M+23)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.8-7.78(d，2H)，7.36-7.34(d，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.9-3.8(m，3H)，3.61-3.58(m，1H)，3.49-3.43(m，1H)，2.9-2.85(m，1H)，2.7-2.61(m，1H)，2.452(s，3H)，1.45(s，9H)。
将(S)-2-(甲苯-4-磺酰氧甲基)-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4e(0.186g，0.501mmol)搅拌下溶解于10ml N，N-二甲基甲酰胺，加入叠氮化钠(90mg，1.002mmol)，加热至90℃反应3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4f(0.101g，无色油状液体)，产率83.4％。
MS m/z(ESI)：243.5(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.95-3.8(m，3H)，3.6-3.5(m，2H)，3.31-3.3(m，2H)，2.94(m，1H)，2.72(m，1H)，1.46(s，9H)。
将(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-羧酸叔丁酯4f(91mg，0.376mmol)搅拌下溶解于5ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸，搅拌10分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，蒸干溶剂，得到标题产品(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐4g，直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.92-3.89(dd，1H，J1＝11.2Hz，J2＝1.6Hz)，3.65-3.58(m，2H)，3.31-3.19(m，2H)，2.91-2.8(m，3H)，2.67-2.62(m，1H)，2.0-1.8(br，1H)。
将(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐4g(2.96g，11.56mmol)搅拌下溶解于50ml乙腈中，加入碳酸钾(4.79g，34.68mmol)，搅拌10分钟后，加入6-溴己酸乙酯(2.84g，12.72mmol)，加热回流1.5-2小时，薄层色谱跟踪反应至原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用二氯甲烷(300ml×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4h(2.914g，无色或淡黄色透明液体)，产率88.8％。
MS m/z(ESI)：285.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.15-4.09(q，2H)，3.92-3.88(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.34-3.24(m，2H)，2.74-2.67(m，2H)，2.35-2.28(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.9(t，1H)，1.65-1.55(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.45-1.3(m，2H)，1.3-1.2(t，3H)。
将(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4h(87mg，0.306mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入9.0mg钯碳，充换氢气3次，在氢气氛下反应过夜。薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4i，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：259.8(M+1)。
将4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.484g，2.4mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4i(0.516g，2.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.767g，4.0mmol)。室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯4j(153mg，白色固体)，产率17.3％。
MS m/z(ESI)：442.7(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(s，1H)，7.9(m，1H)，6.28(s，1H)，4.4(s，2H)，4.14-4.09(q，2H)，3.88(s，3H)，3.88(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.39-3.35(m，1H)，2.81-2.78(m，1H)，2.67(m，1H)，2.33-2.27(m，4H)，2.09-2.08(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.65-1.61(m，2H)，1.49-1.47(m，2H)，1.34-1.33(m，2H)，1.26-1.23(t，3H)。
将(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-己酸乙酯4j(0.125g，0.283mmol)搅拌下溶解于30ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.18g，1.415mmol)，室温下加入四乙氧基钛(97mg，0.424mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-甲氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸4(35mg，白色固体)，产率23.6％。
MS m/z(ESI)：523.7(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.093(s，1H)，7.984(s，1H)，6.29(s，1H)，4.8-4.78(m，1H)，4.39(s，2H)，3.90-3.88(s，3H)，3.90-3.88(m，1H)，3.71-3.65(m，3H)，3.37-3.34(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，2.91-2.65(m，7H)，2.34-2.3(m，4H)，2.12-2.07(m，1H)，2.00-1.99(m，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.69-1.3(m，9H)。
实施例5
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸
Figure A20081012997800231
将(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐4g(0.64g，2.5mmol)和碳酸钾(1.037g，7.5mmol)搅拌下溶解于30ml乙腈中，加入5-溴戊酸乙酯(0.575g，2.75mmol)，加热回流3个小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯5a(0.532g，淡黄色透明液体)，产率78.8％。
MS m/z(ESI)：271.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.14-4.12(m，2H)，3.93-3.90(d，1H，J＝11.6Hz)，3.71-3.68(m，2H)，3.32-3.28(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)，2.38-2.3(m，4H)，2.16-2.10(t，1H，J＝11.2Hz)，1.94-1.89(t，1H，J＝10.8Hz)，1.68-1.64(m，2H)，1.54-1.51(m，2H)，1.28-1.24(t，3H，J＝7.2Hz)。
将(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯5a(532mg，1.97mmol)和53mg钯碳加入反应瓶中，充换氢气3次，搅拌下加入20ml甲醇中，在氢气氛下反应4小时。薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯5b(淡黄色液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：245.2(M+1)。
将(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯5b(0.241g，1.0mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.242g，1.2mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.383g，2.0mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯5c(162mg，白色固体)，产率45％。
MS m/z(ESI)：428.3(M+1)。
将(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯5c(0.16g，0.37mmol)搅拌下溶解于20ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.235g，1.85mmol)，室温下滴加四乙氧基钛(0.127g，0.555mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸5(32mg，淡黄色固体)，产率17％。
MS m/z(ESI)：509.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.08(s，1H)，7.98(s，1H)，6.3(s，1H)，4.85-4.83(m，1H)，4.41(s，2H)，3.90-3.88(s，3H)，3.90-3.88(m，1H)，3.70-3.65(m，3H)，3.33(m，2H)，2.96-2.67(m，7H)，2.36-2.32(m，4H)，2.10-2.07(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)，1.80-1.78(m，1H)，1.66-1.61(m，3H)，1.53-1.48(m，3H)。
实施例6
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)丁酸
将(S)-2-叠氮基甲基-吗啡啉三氟乙酸盐4g(0.64g，2.5mmol)和碳酸钾(1.037g，7.5mmol)搅拌下溶解于30ml乙腈中，加入4-溴丁酸乙酯(0.585g，3.0mmol)，加热回流3个小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失。加入饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(100ml)和饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-丁酸乙酯6a(0.461g，淡黄色透明液体)，产率72％。
MS m/z(ESI)：257.1(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.17-4.10(m，2H，J＝7.2Hz)，3.91-3.88(m，1H)，3.70-3.61(m，2H)，3.34-3.22(m，2H)，2.73-2.66(m，2H)，2.38-2.3(m，4H)，2.17-2.11(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.28-1.24(t，3H，J＝7.2Hz)。
将(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-丁酸乙酯6a(442mg，1.73mmol)和45mg钯碳加入反应瓶中，充换氢气3次，搅拌下加入20ml甲醇中，在氢气氛下反应过夜。薄层色谱跟踪反应，原料消失。抽滤，蒸干溶剂，得到标题产品(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-丁酸乙酯6b(淡黄色液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：231.2(M+1)。
将(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-丁酸乙酯6b(0.199g，0.865mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸(0.209g，1.038mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.332g，1.73mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-丁酸乙酯6c(0.25g，无色透明粘稠状固体)，产率69.8％。
MS m/z(ESI)：414.2(M+1)。
将(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-丁酸乙酯6c(0.25g，0.605mmol)搅拌下溶解于20ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.384g，3.025mmol)，室温下滴加四乙氧基钛(0.207g，0.908mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)丁酸6(40mg，淡黄色固体)，产率13.4％。
MS m/z(ESI)：495.2(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.09(s，1H)，7.89(s，1H)，6.28(s，1H)，4.79-4.77(m，1H)，4.41(s，2H)，3.89-3.88(s，3H)，3.89-3.88(m，1H)，3.68-3.66(m，3H)，3.40-3.2(m，2H)，2.8-2.6(m，7H)，2.38-2.33(m，4H)，2.118-2.11(m，1H)，1.98-1.97(m，2H).1.95-1.91(m，1H)，1.84-1.78(m，3H)，1.70-1.35(m，3H)。
实施例7
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸
Figure A20081012997800261
Figure A20081012997800271
将(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-戊酸乙酯5b(0.242g，1.0mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(0.259g，1.2mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.383g，2.0mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯7a(0.276g，白色粘稠状液体)，产率62.7％。
MS m/z(ESI)：442.2(M+1)。
将(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-戊酸乙酯7a(0.22g，0.5mmol)搅拌下溶解于20ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.318g，2.5mmol)，室温下滴加四乙氧基钛(0.171g，0.75mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)戊酸7(30mg，淡黄色固体)，产率11.5％。
MS m/z(ESI)：523.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.09(s，1H)，6.29(s，1H)，4.87-4.85(m，1H)，4.41(s，2H)，4.09-4.05(q，2H，J＝7.2Hz)，3.9-3.86(m，1H)，3.72-3.65(m，3H)，3.38-3.29(m，4H)，3.00-2.26(m，7H)，2.37-2.33(m，4H)，2.15-2.10(m，2H)，1.97-1.81(m，2H)，1.80-1.71(m，1H)，1.71-1.61(m，3H)，1.58-1.47(t，3H，J＝7.2Hz)，1.58-1.47(m，3H)。
实施例8
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)丁酸
Figure A20081012997800281
将(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-丁酸乙酯6b(0.199g，0.865mmol)搅拌下溶解于20ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(0.209g，1.038mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.332g，1.73mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-丁酸乙酯8a(0.25g，无色透明粘稠状固体)，产率69.8％。
MS m/z(ESI)：414.2(M+1)。
将(R)-5-{2-[(4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酰氨基)-甲基]-吗啡啉-4-基}-丁酸乙酯8a(0.235g，0.55mmol)搅拌下溶解于20ml甲苯中，加入1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(0.35g，2.75mmol)，室温下滴加四乙氧基钛(0.188g，0.825mmol)，加热回流过夜，薄层色谱跟踪反应，原料消失，浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠溶液(50ml)，用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)丁酸8(51mg，淡黄色固体)，产率18.3％。
MS m/z(ESI)：509.4(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(s，1H)，8.08(s，1H)，6.30(s，1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.43(m，2H)，4.11-4.06(q，2H，J＝6.8Hz)，3.89-3.86(m，1H)，3.72-3.64(m，3H)，3.55-3.3(m，2H)，3.21-3.02(m，5H)，2.78-2.75(d，1H，J＝3.2Hz)，2.69-2.66(d，1H，J＝3.6Hz)，2.42-2.34(m，4H)，2.16-2.12(m，1H)，1.96-1.91(m，2H)，1.85-1.76(m，5H)，1.51-1.48(t，3H，J＝6.8Hz)。
实施例9
(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸
Figure A20081012997800282
Figure A20081012997800291
将(S)-6-(2-叠氮基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4h(2.84g，10.0mmol)搅拌下溶解于140ml甲苯中，加入四乙氧基钛(2.28g，10mmol)和1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-醇(5.08g，40mmol)，升至90℃过夜。薄层色谱跟踪反应，至有产物生成，尚有部分原料存在，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯(400ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(200ml)和饱和氯化钠溶液(200ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基6-((S)-2-(叠氮基甲基)吗啡啉)己酸9a(3.252g，黄色油状液体)，产率89％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.82-4.79(m，1H)，3.9-3.89(m，1H)，3.70-3.67(m，3H)，3.3-3.2(m，2H)，2.90-2.87(m，2H)，2.79-2.78(m，2H)，2.72-2.66(m，3H)，2.35-2.31(m，4H)，2.12-2.07(m，1H)，2.02-2.00(m，1H)，1.93-1.88(m，2H)，1.69-1.63(m，3H)，1.53-1.49(m，3H)，1.39-1.35(m，3H)。
将(R)-喹核碱-3-基6-((S)-2-(叠氮基甲基)吗啡啉)己酸9a(1.802g，4.93mmol)搅拌下溶解于100ml异丙醇中，加入钯碳(0.18g，0.493mmol)，充换氢气3次，在氢气氛下室温下反应过夜，薄层色谱跟踪反应，原料基本消失，硅胶抽滤除去钯碳，蒸干溶剂，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基6-((R)-2-(氨基甲基)吗啡啉)己酸9b的粗产品(2.178g，淡黄色液体)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：340.4(M+1)。
将(R)-喹核碱-3-基6-((R)-2-(氨基甲基)吗啡啉)己酸9b(1.67g，4.93mmol)搅拌下溶解于100ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(1.17g，5.42mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.89g，9.86mmol)。室温下搅拌3小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷(400ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(300ml)和饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用正己烷/乙酸乙酯重结晶纯化，得到标题产品(R)-喹核碱-3-基5-((R)-2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸9(2.47mg，白色固体)，产率93.4％。
MS m/z(ESI)：537.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，6.27(s，1H)，4.8(m，1H)，4.40(s，2H)，4.1-4.05(q，2H，J＝6.8Hz)，3.88(d，1H，J＝6.4Hz)，3.71-3.66(m，3H)，3.37-3.31(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.92-2.68(m，7H)，2.34-2.3(m，4H)，2.15-2.08(m，1H)，2.02-2.01(m，1H)，1.93-1.86(m，2H)，1.74-1.69(m，3H)，1.49-1.47(m，3H)，1.49-1.47(t，3H，J＝6.8Hz)，1.4-1.3(m，3H)。
实施例10
(R)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸
Figure A20081012997800301
将(R)-6-(2-氨基甲基-吗啡啉-4-基)-己酸乙酯4i(3.27g，12.68mmol)搅拌下溶解于100ml二氯甲烷中，加入4-氨基-5-氯-2-乙氧基-苯甲酸(3.01g，13.95mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.08g，31.7mmol)。室温下搅拌反应5小时，薄层色谱跟踪反应，原料消失，加入100ml饱和碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(500ml×3)萃取，合并有机相，依次用水(300ml)和饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压浓缩滤液，所得残余物用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸乙酯10a(3.36g，白色固体)，产率58％。
MS m/z(ESI)：456.3(M+1)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.2(m，1H)，8.1(s，1H)，6.28(s，1H)，4.40(s，2H)，4.18-4.06(m，4H)，3.9-3.88(m，1H)，3.71-3.66(m，4H)，3.37-3.34(m，1H)，2.81-2.78(d，1H，J＝11.2Hz)，2.71-2.68(d，1H，J＝11.6Hz)，2.34-2.27(m，4H)，2.15-2.09(m，1H)，1.94-1.89(m，1H)，1.67-1.6(m，2H)，1.51-1.46(m，5H)，1.37-1.31(m，2H)，1.27-1.23(m，3H)。
将(R)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸乙酯10a(0.11g，0.24mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入3ml氢氧化钠溶液(15％)，室温下反应30分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，用冰醋酸将反应液pH调节到3～3.5，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(R)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸10(40mg，白色固体)，产率36％。
MS m/z(ESI)：428.3(M+1)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(s，1H)，6.49(s，1H)，4.15(q，2H)，3.92(m，1H)，3.75-3.55(m，4H)，3.25-3.2(m，1H)，2.90-2.85(m，2H)，2.51(m，2H)，2.35-2.25(m，lH)，2.2l(m，2H)，2.10(m，2H)，1.68-1.54(m，2H)，1.50(t，3H)，1.35(m，2H)。
实施例11
(S)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸
Figure A20081012997800311
将(S)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸乙酯3a(0.1lg，0.24mmol)搅拌下溶解于10ml甲醇中，加入3ml氢氧化钠溶液(15％)，室温下反应30分钟后，薄层色谱跟踪反应，原料消失，用冰醋酸将反应液pH调节到3～3.5，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，抽滤，减压浓缩滤液，用硅胶柱色谱法纯化，得到标题产品(S)-6-(2-((4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰氨基)甲基)吗啡啉)己酸11(40mg，白色固体)，产率36％。
MS m/z(ESI)：428.2(M+1)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(s，1H)，6.49(s，1H)，4.16-4.14(q，2H)，3.93(m，1H)，3.75-3.58(m，4H)，3.38-3.34(m，1H)，2.99-2.88(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)，2.35-2.25(m，1H)，2.25-2.22(m，2H)，2.09-2.05(m，2H)，1.70-1.55(m，2H)，1.52-1.48(t，3H)，1.39-1.35(m，2H)。
测试例：
5-HT4激动剂配体结合率测试报告
实验目的：确定样品的5-HT4受体结合率
实验材料：大鼠纹状体
样品：阳性对照莫沙必利、ATI-7505及实施例1、3、7和9
试剂：[3H]-GR113808(Amersham公司，TRK944-10UCI，370kBq，5μCi，60-85Ci/mmol，20μCi/ml))，GR113808(Sigma，G5918)
实验步骤：
一、取材
1.处死大鼠，取纹状体，置于15倍体积的的Tris-HCl缓冲液(50mM，pH 7.4，4℃)中匀浆，48,000rpm，4℃离心10min。
2.Tris-HCl缓冲液重悬沉淀。
3.测定蛋白浓度，将蛋白浓度调整至30mg/ml，分装冻存于-80℃。
4.每次使用前取出一份，稀释至1mg/ml待用。
二、[3H]-GR113808同位数原液的稀释：
计算得原液浓度为0.23～0.33μM.[3H]-GR113808同位素竞争结合实验的工作浓度约为：0.16nM.10X贮存液稀释方法：取10μl原液，加至1.8ml Tris-HCl缓冲液(50mM.pH 7.4)中.
三、待测样品10X贮存液浓度剃度配置
先将待测样品用Tris-HCl缓冲液配成25mM，然后一次稀释5倍，共得到10个依次稀释五倍的10X贮存样品浓度(5-7、5-6、5-5、5-4、5-3、5-2、5-1、50、5、52mM)。
四、竞争结合实验：
反应试管置于冰上，依次加入各溶液(每个反应做三复管；单位：μl，反应管总体积200μl).
五、结果：
实验结果见表1。
初步实验表明样品与5-HT4受体确有结合。
表1   5-HT4激动剂化合物受体结合率结果
Figure A20081012997800321
Figure A20081012997800331

Claims (16)

1.一种如下述通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为烷基；
R2选自氢原子、烷基、环烷基或杂环烷基；
n是1～5。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为甲基、乙基或异丙基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢原子、烷基或杂环烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1～3。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为
Figure A2008101299780002C2
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括下述通式(IA)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2008101299780002C3
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括下述通式(IB)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2008101299780003C1
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述盐为选自下列酸的盐：盐酸、甲磺酸、硫酸、酒石酸、枸橼酸、乙酸或三氟乙酸。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中包括以下化合物：
Figure A2008101299780003C2
10.
Figure A2008101299780003C3
叠氮甲基吗啡啉三氟乙酸盐在碱性条件下与Br-CH2-(CH2)n-CH2-C(O)OEt发生偶联反应得到N-取代叠氮甲基吗啡啉；
Figure A2008101299780003C4
得到的N-取代叠氮甲基吗啡啉经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；
室温下，N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂1-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐的条件下，得到苯甲酰胺类衍生物；
Figure A2008101299780004C2
苯甲酰胺类衍生物在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应，或在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物。
11.一种如权利要求1所述的通式(I)化合物的制备方法，包括：
N-取代叠氮甲基吗啡啉在甲苯溶剂中与R2-OH经酯交换反应得到酯交换化合物；
Figure A2008101299780004C4
酯交换化合物经氢化还原得到N-取代氨甲基吗啡啉；
Figure A2008101299780004C5
在室温下，N-取代氨甲基吗啡啉与取代的苯甲酸，在缩合试剂-乙基-3-(3-二甲基丙基)碳二亚胺盐酸盐条件下，或进一步在碱性条件下水解，得到通式(I)所示的化合物。
12.一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗选自如下疾病的药物中的用途：胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗哺乳动物个体的由5-HT4受体活性介导的疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求12所述的药物组合物在制备治疗如下疾病的药物中的用途：胃食管反流病、胃肠疾病、胃动力障碍、非溃疡性消化不良、功能性消化不良、肠易激综合征、便秘、消化不良、食管炎、胃食管疾病、恶心、术后肠梗塞、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默病、认知障碍、呕吐、偏头痛、神经疾病、疼痛、心血管疾病、心力衰竭、心律失常、假性肠道阻塞、胃轻瘫、糖尿病或呼吸暂停综合症。
16.根据权利要求12所述的组合物在制备治疗哺乳动物个体的由5-HT4受体活性介导的疾病的药物中的用途。
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