JPWO2005007154A1 - 疼痛の予防及び／または治療剤 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤を提供する。
Description
本発明は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤に関する。
疼痛は外来刺激や器質的疾患により惹起される。疼痛は身体の異常を知らせる警告信号として機能しているが、不快感、機能障害等をもたらすため、患者の生活の質（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）を著しく低下させる。また、疼痛そのものが生体にとって多大な侵襲になり得る。疼痛の治療には、非ステロイド性抗炎症剤等の末梢性鎮痛薬、オピオイド等の中枢性鎮痛薬、循環改善薬、抗うつ薬や抗けいれん薬等を含む鎮痛補助薬、漢方薬等が用いられている。しかし、これらの薬剤においては、症状によっては十分な鎮痛作用が得られなかったり、副作用や耐性等の点で問題がある［ペイン・クリニック（Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃ）、第１６巻、８０９頁（１９９５年）］。
一方、本発明で使用される化合物と同一の構造を有する化合物群は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている（ＷＯ９８／４６５８７、ＷＯ９７／１４６７２）。また該化合物群を有効成分として含有する過活動膀胱治療剤（ＷＯ０２／０７８１０）、膀胱知覚過敏治療剤（ＷＯ０２／０７８１１）及び前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（ＷＯ０２／０７８１２）が知られている。
一方、本発明で使用される化合物と同一の構造を有する化合物群は、膀胱充満時に生ずる排尿間隔の延長作用を有し、神経因性膀胱及び不安定膀胱等をはじめとする種々の疾患または状態における頻尿、尿失禁、尿意切迫感及び残尿感等の治療または改善に有用であることが知られている（ＷＯ９８／４６５８７、ＷＯ９７／１４６７２）。また該化合物群を有効成分として含有する過活動膀胱治療剤（ＷＯ０２／０７８１０）、膀胱知覚過敏治療剤（ＷＯ０２／０７８１１）及び前立腺肥大症に伴う膀胱刺激症状治療剤（ＷＯ０２／０７８１２）が知られている。
本発明の目的は、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ａ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（１１）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
である前記（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２６）疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、疼痛の予防及び／または治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記の置換低級アルキルにおいては、該低級アルキルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。なお置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環基を表し、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの、メチルまたはエチルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル、アリール及びアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、脂肪族環の環状アルキル部分は前記環状アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分として用いることができる。
鎮痛作用の評価には、化学的または物理的な疼痛刺激を動物に与え、その疼痛刺激に対する反応の変化をとらえる方法が用いられる。疼痛の予防及び／または治療剤の鎮痛作用の評価法として最も多く使われている方法の一つがライジング抑制法である。これはマウスの腹腔内に刺激物質を注射して、そのあとに生じる、腹部を収縮させる、または、体をひねり後肢を進展させる特有の苦悶症状（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に対する試験化合物の抑制効果をみる方法である［医薬品開発基礎講座、第５巻、第６号、２８３頁（１９７１年）］。一方、ホルマリンテストは炎症性疼痛モデルの一つで，ホルマリンを後肢に皮下投与することにより作製するものであり、二相性の疼痛行動を示す。この疼痛行動は，皮下投与した後肢をなめたり（ｌｉｃｋｉｎｇ）振り回したり（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）する行動である。第１相は局所神経への直接刺激による急性痛、第２相は第１相の刺激と炎症反応による持続的疼痛刺激により誘導される痛覚過敏と考えられている［ペイン・クリニック（Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃ）、第１５巻、４９８頁（１９９４年）］。この疼痛行動の抑制を観察することで、試験化合物による鎮痛作用が評価できる。
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例において試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド
［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物１という。なお、化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７記載の化合物（１−２５）と同一化合物である。
試験例１：マウスのライジング抑制法による化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはマウス（ｄｄＹ系、雄性、体重１９〜２４ｇ、日本ＳＬＣ）を使用した。マウスを観察用プラスチックビーカー（サンプラスチック製、直径１０．５ｃｍ×高さ１４．５ｃｍ）内に入れ、０．７％酢酸−生理食塩水溶液を体重２０ｇあたり０．２ｍＬ腹腔内に投与した。疼痛反応の指標として投与後１０〜１５分に発現するライジング回数を測定し、溶媒投与群と比較した。化合物１は、濃度が２．５ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、酢酸投与の１時間前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群マウス４匹を使用した。酢酸によるライジング回数は、溶媒投与群では１５．７５±１．２５回であり、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ）投与群では７．２５±２．３９回であった。化合物１投与群では、溶媒投与群と比較して有意な苦悶症状の抑制作用が認められた（図１）。縦軸は酢酸の腹腔内投与により発現したライジング回数を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。なお、化合物１の５〜１００ｍｇ／ｋｇ投与による検討結果から算出された、化合物１の経口投与での５０％有効用量（ＥＤ５０）は３３．１ｍｇ／ｋｇであった。
試験例２：ラットのホルマリンテストによる化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはラット（ＳＤ系、雄性、体重２９０〜３２０ｇ、セアック吉富）を使用した。ホルマリンによる疼痛行動の誘発は山本らの方法［ペイン・クリニック（Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃ）、第１５巻、４９８頁（１９９４年）］に準じて実施した。ラットをボールマンケージ（夏目製作所）に入れて保定し、１０〜１５分間馴化させた。その後、両側後肢をケージから出して運動を妨げない状態にし、３０ゲージの眼内注射針（二プロ医工）を用いて左後足皮下に５％ホルマリン５０μＬを投与した。疼痛反応の指標として、ホルマリン投与側後肢を振る行動（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）の回数を測定した。ホルマリン投与後１〜６分までの５分間は、１〜２分、２〜３分、３〜４分、４〜５分、５〜６分のように１分毎に合計５分間測定した。ホルマリン投与後１０〜６０分は、１０〜１１分、１１〜１２分の１分間ずつの測定数の平均を１０分の測定値とし、同様にして５分毎に、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分の測定値を算出し、１１個の測定値の合計を算出した。測定前及び測定中に強いストレス症状が認められた場合、測定を中止した。化合物１は、濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、ホルマリン投与の３０分前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群ラット４匹を使用した。溶媒投与群及び化合物１投与群について、投与後１〜１０分までを第１相、投与後１０〜６０分までを第２相として、それぞれの測定回数の合計を比較した。ホルマリン投与によるｆｌｉｎｃｈｉｎｇの回数は、溶媒投与群では第１相５８．３±２．１回、第２相９４．０±８．８回であり、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群では第１相４２．３±４．２回、第２相６９．９±１３．８回であった。第１相の反応では、溶媒投与群と比較して化合物１投与群で有意な疼痛行動の抑制作用が認められた（図２）。縦軸は第１相及び第２相におけるホルマリン投与側後肢を振る行動の回数［フリンチング（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）回数］を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。
試験例３：マウスのホルマリンテストによる化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはマウス（ＩＣＲ系、雄性、体重２５〜２７ｇ、日本クレア）を使用した。ホルマリンによる疼痛行動の誘発はＭｏｏｒｅらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１１０巻、２１９頁（１９９３年）］に準じて実施した。マウスを観察用プラスチックビーカー（サンプラスチック）内に入れて馴化させた後に、３０ゲージの眼内注射針（二プロ医工）を用いて、左後足皮下に５％ホルマリン１０μＬを投与した。疼痛反応の指標として、左後足を舐める行動（ｌｉｃｋｉｎｇ）を示した時間（秒）を測定した。第１相としてホルマリン投与後０分から５分、第２相としてホルマリン投与後１５分から３０分に示したｌｉｃｋｉｎｇの合計時間をそれぞれ測定した。化合物１は、濃度が１．０ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、ホルマリン投与の３０分前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群マウス１０匹を使用した。ホルマリン投与によるｌｉｃｋｉｎｇ時間は、溶媒投与群では第１相８５．０±１０．３秒、第２相１６８．０±３０．４秒であり、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群では第１相３９．５±５．３秒、第２相１３５．２±２１．３秒であった。第１相の反応では、溶媒投与群と比較して化合物１投与群で有意な疼痛行動の抑制作用が認められた（図３）。縦軸は第１相及び第２相における左後足を舐める行動の時間［リッキング（ｌｉｃｋｉｎｇ）時間、単位：秒］を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。
上記試験例１〜３において、化合物１は有意な鎮痛作用を示し、これらの結果から化合物（Ｉ）は疼痛の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、その投与経路としては経口または例えば経皮、静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩溶液とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
本発明の化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
本発明は、以下の（１）〜（２７）に関する。
（１）式（Ｉ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ａ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。
（２）式（Ｉａ）
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙａが−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（３）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（４）Ｙａが−ＯＣＨ２−である前記（２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（５）Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（２）〜（４）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（６）Ｒ１が水素原子である前記（２）〜（４）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（７）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（８）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（９）Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である前記（２）、（５）及び（６）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１０）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１１）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（２）〜（９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１２）Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（１３）ｎが０である前記（１２）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１４）Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである前記（１３）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１５）Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
（１６）式（Ｉｂ）
（１７）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１８）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（１９）Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である前記（１６）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２０）Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２１）Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２２）ｐが０である前記（２１）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２３）ｐが２である前記（２１）記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２４）Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２５）Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である前記（１６）〜（１９）のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
（２６）疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）前記（１）〜（２５）のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、疼痛の予防及び／または治療方法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基等が挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等が挙げられる。また、上記の置換低級アルキルにおいては、該低級アルキルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。なお置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノ及び置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキル及び脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノ及びジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニル等が挙げられる。
アリール及びアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチル等が挙げられ、ヘテロアリールとしては、例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル等が挙げられる。
アラルキル及びアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニル等が挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１つまたは２つの窒素原子をその環内に含む複素環基であり、さらに酸素、硫黄等のヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環基を表し、より具体的にはピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリル等が挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は、さらに同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシ等が挙げられる］等であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの、メチルまたはエチルにおける同一炭素原子上に２つの置換基を有し、該２つの置換基が該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成していてもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル及び置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキル、アリール及びアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、脂肪族環の環状アルキル部分は前記環状アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル等が挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノ及び置換アリールアミノにおける置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル等が挙げられる。
置換脂環式複素環基及び置換含窒素複素環基における置換基の定義において、ハロゲン及び低級アルキルはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体及びそれらの混合物も、本発明の疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の疼痛の予防及び／または治療剤の有効成分として用いることができる。
鎮痛作用の評価には、化学的または物理的な疼痛刺激を動物に与え、その疼痛刺激に対する反応の変化をとらえる方法が用いられる。疼痛の予防及び／または治療剤の鎮痛作用の評価法として最も多く使われている方法の一つがライジング抑制法である。これはマウスの腹腔内に刺激物質を注射して、そのあとに生じる、腹部を収縮させる、または、体をひねり後肢を進展させる特有の苦悶症状（ｗｒｉｔｈｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）に対する試験化合物の抑制効果をみる方法である［医薬品開発基礎講座、第５巻、第６号、２８３頁（１９７１年）］。一方、ホルマリンテストは炎症性疼痛モデルの一つで，ホルマリンを後肢に皮下投与することにより作製するものであり、二相性の疼痛行動を示す。この疼痛行動は，皮下投与した後肢をなめたり（ｌｉｃｋｉｎｇ）振り回したり（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）する行動である。第１相は局所神経への直接刺激による急性痛、第２相は第１相の刺激と炎症反応による持続的疼痛刺激により誘導される痛覚過敏と考えられている［ペイン・クリニック（Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃ）、第１５巻、４９８頁（１９９４年）］。この疼痛行動の抑制を観察することで、試験化合物による鎮痛作用が評価できる。
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例において試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド
［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、化合物１という。なお、化合物１は、ＷＯ９８／４６５８７記載の化合物（１−２５）と同一化合物である。
試験例１：マウスのライジング抑制法による化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはマウス（ｄｄＹ系、雄性、体重１９〜２４ｇ、日本ＳＬＣ）を使用した。マウスを観察用プラスチックビーカー（サンプラスチック製、直径１０．５ｃｍ×高さ１４．５ｃｍ）内に入れ、０．７％酢酸−生理食塩水溶液を体重２０ｇあたり０．２ｍＬ腹腔内に投与した。疼痛反応の指標として投与後１０〜１５分に発現するライジング回数を測定し、溶媒投与群と比較した。化合物１は、濃度が２．５ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、酢酸投与の１時間前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群マウス４匹を使用した。酢酸によるライジング回数は、溶媒投与群では１５．７５±１．２５回であり、化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ）投与群では７．２５±２．３９回であった。化合物１投与群では、溶媒投与群と比較して有意な苦悶症状の抑制作用が認められた（図１）。縦軸は酢酸の腹腔内投与により発現したライジング回数を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。なお、化合物１の５〜１００ｍｇ／ｋｇ投与による検討結果から算出された、化合物１の経口投与での５０％有効用量（ＥＤ５０）は３３．１ｍｇ／ｋｇであった。
試験例２：ラットのホルマリンテストによる化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはラット（ＳＤ系、雄性、体重２９０〜３２０ｇ、セアック吉富）を使用した。ホルマリンによる疼痛行動の誘発は山本らの方法［ペイン・クリニック（Ｐａｉｎ Ｃｌｉｎｉｃ）、第１５巻、４９８頁（１９９４年）］に準じて実施した。ラットをボールマンケージ（夏目製作所）に入れて保定し、１０〜１５分間馴化させた。その後、両側後肢をケージから出して運動を妨げない状態にし、３０ゲージの眼内注射針（二プロ医工）を用いて左後足皮下に５％ホルマリン５０μＬを投与した。疼痛反応の指標として、ホルマリン投与側後肢を振る行動（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）の回数を測定した。ホルマリン投与後１〜６分までの５分間は、１〜２分、２〜３分、３〜４分、４〜５分、５〜６分のように１分毎に合計５分間測定した。ホルマリン投与後１０〜６０分は、１０〜１１分、１１〜１２分の１分間ずつの測定数の平均を１０分の測定値とし、同様にして５分毎に、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分の測定値を算出し、１１個の測定値の合計を算出した。測定前及び測定中に強いストレス症状が認められた場合、測定を中止した。化合物１は、濃度が０．３ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、ホルマリン投与の３０分前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群ラット４匹を使用した。溶媒投与群及び化合物１投与群について、投与後１〜１０分までを第１相、投与後１０〜６０分までを第２相として、それぞれの測定回数の合計を比較した。ホルマリン投与によるｆｌｉｎｃｈｉｎｇの回数は、溶媒投与群では第１相５８．３±２．１回、第２相９４．０±８．８回であり、化合物１（３ｍｇ／ｋｇ）投与群では第１相４２．３±４．２回、第２相６９．９±１３．８回であった。第１相の反応では、溶媒投与群と比較して化合物１投与群で有意な疼痛行動の抑制作用が認められた（図２）。縦軸は第１相及び第２相におけるホルマリン投与側後肢を振る行動の回数［フリンチング（ｆｌｉｎｃｈｉｎｇ）回数］を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。
試験例３：マウスのホルマリンテストによる化合物１の鎮痛作用の評価
試験にはマウス（ＩＣＲ系、雄性、体重２５〜２７ｇ、日本クレア）を使用した。ホルマリンによる疼痛行動の誘発はＭｏｏｒｅらの方法［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１１０巻、２１９頁（１９９３年）］に準じて実施した。マウスを観察用プラスチックビーカー（サンプラスチック）内に入れて馴化させた後に、３０ゲージの眼内注射針（二プロ医工）を用いて、左後足皮下に５％ホルマリン１０μＬを投与した。疼痛反応の指標として、左後足を舐める行動（ｌｉｃｋｉｎｇ）を示した時間（秒）を測定した。第１相としてホルマリン投与後０分から５分、第２相としてホルマリン投与後１５分から３０分に示したｌｉｃｋｉｎｇの合計時間をそれぞれ測定した。化合物１は、濃度が１．０ｍｇ／ｍＬとなるように０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ（和光純薬工業）に懸濁し、ホルマリン投与の３０分前に経口投与した。また別途溶媒投与群を設け、各群マウス１０匹を使用した。ホルマリン投与によるｌｉｃｋｉｎｇ時間は、溶媒投与群では第１相８５．０±１０．３秒、第２相１６８．０±３０．４秒であり、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）投与群では第１相３９．５±５．３秒、第２相１３５．２±２１．３秒であった。第１相の反応では、溶媒投与群と比較して化合物１投与群で有意な疼痛行動の抑制作用が認められた（図３）。縦軸は第１相及び第２相における左後足を舐める行動の時間［リッキング（ｌｉｃｋｉｎｇ）時間、単位：秒］を示し、値は平均値±標準誤差を意味する。
上記試験例１〜３において、化合物１は有意な鎮痛作用を示し、これらの結果から化合物（Ｉ）は疼痛の予防及び／または治療剤として有用であると考えられる。
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、活性成分として該化合物を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、その投与経路としては経口または例えば経皮、静脈内等の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等がある。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニット等の賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩溶液とグルコース溶液の混合物からなる担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
本発明の化合物の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質または重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
図１は、マウスの酢酸誘発疼痛行動に対する化合物１（２５ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の作用を示す図である。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
図２は、ラットのホルマリン誘発疼痛行動に対する化合物１（３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の作用を示す図である。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
図３は、マウスのホルマリン誘発疼痛行動に対する化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の作用を示す図である。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
図２は、ラットのホルマリン誘発疼痛行動に対する化合物１（３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の作用を示す図である。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
図３は、マウスのホルマリン誘発疼痛行動に対する化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の作用を示す図である。
＊：Ｐ＜０．０５（溶媒投与群対比のＳｔｕｄｅｎｔ ｔ−検定）
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
２５０ｇの化合物１、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
５００ｇの化合物１、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
１ｇの化合物１及びＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ｍＬ
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
２５０ｇの化合物１、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇ及び黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製Ｐｕｒｅｐｒｅｓｓ Ｃｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ２５ ｍｇ
マンニトール １５９．８５ｍｇ
でん粉グリコール酸ナトリウム １０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４ ｍｇ
黄色三二酸化鉄 ０．１５ｍｇ
２００ ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
５００ｇの化合物１、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方 化合物１ ５０ ｍｇ
ラクトース ３０ ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １０ ｍｇ
ラウリル硫酸ナトリウム １０ ｍｇ
１００ ｍｇ
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
１ｇの化合物１及びＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ｍＬ
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤が提供される。
Claims (27)
- 式（Ｉ）
｛式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３は、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノを表す］、Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｎ（Ｏ）ｍ＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（Ｏ）ｍ（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｒ２は水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。 - 式（Ｉａ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙａは−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−を表し、
Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙ８が−ＯＣＨ２−であるときに、
Ｒ２ａは水素原子、アミノ、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ３及びＲ４は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ３及びＲ４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはハロゲン、アミノ、ヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。 - Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＯＣＨ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙａが−ＯＣＨ２−である請求の範囲２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｒ１が水素原子、ハロゲンまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲２〜４のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｒ１が水素原子である請求の範囲２〜４のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＣＨ２−または−ＯＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−または−ＳＯ２ＣＨ２−である請求の範囲２、５及び６のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−である請求項２、５及び６のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求項２〜９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｒ２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４及びＱはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲２〜１１のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。 - ｎが０である請求の範囲１２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｒ３がメチルであり、Ｒ４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである請求の範囲１３記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｒ１が水素原子であり、Ｙａが−ＣＨ２ＳＯ２−であり、Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ２ａが式（ＩＩＩ）
である請求の範囲２記載の疼痛の予防及び／または治療剤。 - 式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ１及びＸ１−Ｘ２−Ｘ３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙｂは−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の予防及び／または治療剤。 - Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ５＝ＣＲ６−ＣＲ７＝Ｎ（式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＣＲ５＝ＣＲ６−Ｏ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）まの範囲はＣＲ５＝ＣＲ６−Ｓ（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３がＯ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ７＝ＣＲ８（式中、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１６記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙｂが−ＣＨ２Ｏ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙｂが−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- ｐが０である請求の範囲２１記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- ｐが２である請求の範囲２１記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- Ｙｂが−ＣＨ２Ｓ−または−ＣＨ２ＳＯ−である請求の範囲１６〜１９のいずれかに記載の疼痛の予防及び／または治療剤。
- 疼痛の予防及び／または治療剤の製造のための、請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
- 請求の範囲１〜２５のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、疼痛の予防及び／または治療方法。
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