JP4022519B2

JP4022519B2 - そう痒の予防または治療剤

Info

Publication number: JP4022519B2
Application number: JP2003543591A
Authority: JP
Inventors: 賢一林; 俊司市川; 啓唐沢
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-13
Publication date: 2007-12-19
Anticipated expiration: 2022-11-13
Also published as: WO2003041704A1; US20040248926A1; JPWO2003041704A1; CA2466790A1; EP1444980A1

Description

技術分野
本発明は、そう痒の予防または治療剤に関する。
背景技術
慢性蕁麻疹やアトピー性皮膚炎などのアレルギー性皮膚疾患だけでなく、慢性腎不全、肝性胆汁うっ滞、造血障害、内分泌疾患、悪性腫瘍などの全身性疾患にも皮膚そう痒を伴うことが知られている［ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）、３９巻、２１８−２２３頁（１９９０年）］。そう痒の原因物質の一つとしてヒスタミンが考えられているが、抗ヒスタミン剤は臨床的に一部のそう痒に有効ではあるが全てを抑制することはできない。
一方、尿失禁治療薬として膀胱収縮間隔の延長作用を有する三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩が知られている（ＷＯ９７／１４６７２、ＷＯ９８／４６５８７）。
発明の開示
本発明の目的は、アレルギー性皮膚疾患や全身性疾患に伴うそう痒の予防または治療剤を提供することにある。
本発明は、
（１）式（Ｉ）
｛式中、Ｒ^１は、水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンを表し、
Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３は、ＣＲ^５＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は、同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換の低級アルカノイルアミノまたはハロゲンを表す］、Ｎ（Ｏ）_ｍ＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義であり、ｍは０または１を表す）、ＣＲ^５＝ＣＲ^６−Ｎ（Ｏ）_ｍ＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ^５＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝Ｎ（Ｏ）_ｍ（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびｍはそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ^５＝ＣＲ^６−Ｏ（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）、ＣＲ^５＝ＣＲ^６−Ｓ（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）、Ｏ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）、Ｓ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）またはＯ−ＣＲ^７＝Ｎ（式中、Ｒ^７は前記と同義である）を表し、
Ｙは−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは０〜２の整数を表す）、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−または−ＯＣＨ_２−を表し、
Ｒ^２は水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す｝で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２）式（Ｉａ）
［式中、Ｒ^１およびＸ^１−Ｘ^２−Ｘ^３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙ^ａは−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−または−ＯＣＨ_２−を表し、
Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−または−ＳＯ_２ＣＨ_２−であるときに、
Ｒ^２ａは水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または置換もしくは非置換の含窒素複素環基を表し、
Ｙ^ａが−ＯＣＨ_２−であるときに、
Ｒ^２ａは水素、トリフルオロメチル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノ、モノ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換もしくは非置換の低級アルキル）置換アミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のアラルキルアミノ、置換もしくは非置換のアリールアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の含窒素複素環基または式（ＩＩ）
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なって水素、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の環状アルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ^３およびＲ^４が隣接する炭素原子と一緒になって環状アルキルを形成してもよく、Ｑはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アミノまたはハロゲンを表す）を表す］である三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（３）Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＳＣＨ_２−、−ＳＯＣＨ_２−または−ＳＯ_２ＣＨ_２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（４）Ｙ^ａが−ＯＣＨ_２−である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（５）Ｒ^１が水素、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたはハロゲンである（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（６）Ｒ^ｌが水素である（２）〜（４）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（７）Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＣＨ_２−または−ＯＣＨ_２−である（２）、（５）または（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（８）Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−または−ＳＯ_２ＣＨ_２−である（２）、（５）または（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（９）Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−である（２）、（５）または（６）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１０）Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＳ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１１）Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＣＲ^５＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１２）Ｒ^２ａが式（ＩＩ）
（式中、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４およびＱはそれぞれ前記と同義である）である（２）〜（１１）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１３）ｎが０である（１２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１４）Ｒ^３がメチルであり、Ｒ^４がトリフルオロメチルであり、Ｑがヒドロキシである（１３）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１５）Ｒ^１が水素であり、Ｙ^ａが−ＣＨ_２ＳＯ_２−であり、Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＳ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）であり、Ｒ^２が式（ＩＩＩ）
である（２）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１６）式（Ｉｂ）
［式中、Ｒ^１およびＸ^１−Ｘ^２−Ｘ^３はそれぞれ前記と同義であり、Ｙ^ｂは−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２Ｓ−、−ＣＨ_２ＳＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）を表し、Ｒ^２ｂは式（ＩＩＩ）
を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１７）Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＣＲ^５＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ^５＝ＣＲ^６−ＣＲ^７＝Ｎ（式中、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１８）Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＣＲ^５＝ＣＲ^６−Ｏ（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）またはＣＲ^５＝ＣＲ^６−Ｓ（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（１９）Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３がＯ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）またはＳ−ＣＲ^７＝ＣＲ^８（式中、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ前記と同義である）である（１６）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２０）Ｙ^ｂが−ＣＨ_２Ｏ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２１）Ｙ^ｂが−（ＣＨ_２）_ｐ−（式中、ｐは前記と同義である）である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２２）ｐが０である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２３）ｐが２である（２１）項に記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２４）Ｙ^ｂが−ＣＨ＝ＣＨ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、
（２５）Ｙ^ｂが−ＣＨ_２Ｓ−または−ＣＨ_２ＳＯ−である（１６）〜（１９）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤、および
（２６）そう痒の予防または治療に有用な薬理学的組成物の製造のための、（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用に関する。
さらに、本発明は、
（２７）（１）〜（２５）項のいずれかに記載の三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を投与する工程を含む、そう痒の予防または治療方法に関する。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を、化合物（Ｉ）という。他の式番号で表される化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜８のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−ドリメチルプロピル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルカノイルアミノにおける低級アルカノイルとしては、例えば炭素数１〜６のアルカノイル、より具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどが挙げられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
アリールおよびアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチルなどが包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。
アラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
複素環基としては、例えば脂環式複素環基、含窒素複素環基などが挙げられる。脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニルなどが挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄などのヘテロ原子を含んでいてもよく、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリルなどが挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、置換数１〜置換可能な数の（好ましくは１〜６の、より好ましくは１〜４の）、例えばヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］、アリール、置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基と同義である）、アラルキル、置換アラルキル（該置換アラルキルにおける置換基は、後記の置換アラルキルにおける置換基と同義である）、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］などが挙げられる。また、上記において置換低級アルキル上の同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。さらに置換低級アルキルが置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキルまたは置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］であってもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルカノイルアミノおよび置換低級アルケニルにおける置換基の定義において、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、アリールは前記と同義である。環状アルキルおよび脂肪族環の環状アルキル部分としては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられる。
置換複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数１〜６のアルキル、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどが挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
低級アルコキシ、モノ（低級アルキル）置換アミノおよびジ（低級アルキル）置換アミノにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐している炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
アリールおよびアリールアミノのアリール部分としては例えばフェニル、ナフチルなどが包含され、ヘテロアリールとしては例えばピリジル、フリル、チエニル、キノリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリルなどが挙げられる。
アラルキルおよびアラルキルアミノのアラルキル部分としては、例えば炭素数７〜１２のアラルキル、より具体的にはベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えばテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、クロマニルなどが挙げられる。含窒素複素環基は、例えば１〜２の窒素原子をその環内に含む複素環であり、さらに酸素、硫黄などのヘテロ原子を含んでいてもよく、且つその環内の窒素原子が隣接するカルボニル基と結合している複素環を表し、例えばピロリジニル、ピペコリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリルなどが挙げられる。
環状アルキルとしては、例えば炭素数３〜８の環状アルキル、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる。また置換低級アルキルが、置換メチルまたは置換エチルである場合は、その置換基は同一または異なって、例えば置換数１〜３の、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］、環状アルキル、置換環状アルキル［該置換環状アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、低級アルコキシなどが挙げられる］であってもよい。さらに置換メチルまたは置換エチルの同一炭素原子上の２つの低級アルキルが該炭素原子と一緒になって脂肪族環を形成してもよい。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、モノ（置換低級アルキル）置換アミノ、ジ（置換低級アルキル）置換アミノ、置換低級アルケニル、および置換環状アルキルにおける置換基の定義において、ハロゲン、環状アルキルおよび脂肪族環の環状アルキル部分、アリール、ならびにアラルキルはそれぞれ前記と同義であり、低級アルキル、モノ（低級アルキル）置換アミノ、ジ（低級アルキル）置換アミノ、および低級アルコキシにおける低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲンなどが挙げられる。
置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アラルキル、置換アラルキルアミノおよび置換アリールアミノにおける置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
置換脂環式複素環基および置換含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲンなどが挙げられる。
置換脂環式複素環基および置換含窒素複素環基における置換基の定義において、低級アルキル、ハロゲンはそれぞれ前記と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（Ｉａ）および化合物（Ｉｂ）の薬理学的に許容される塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。
本発明で用いられる三環式化合物は、前記刊行物に開示された方法、またはそれらに準じて製造することができ、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離・精製することができる。
本発明で用いられる三環式化合物の塩を取得したいとき、当該三環式化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離塩基の形で得られる場合には、当該遊離塩基を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸を加え塩を形成させれば良い。
なお、本発明で用いられる三環式化合物の中には光学異性体が存在し得るものもあるが、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も、本発明の予防または治療剤の有効成分として用いることができる。
また、本発明で用いられる三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩は、水、または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明の予防または治療剤の有効成分として用いることができる。
次に、化合物（Ｉ）の代表的化合物の薬理作用を試験例により説明する。試験例１において試験化合物としては、（Ｓ）−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［（Ｓ）−（＋）−３，３，３−ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］および２−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５，５，１０−トリオキソ−４，１０−ジヒドロチエノ［３，２ｃ］［１］ベンゾチエピン−９−イル）プロパンアミド［２−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５，５，１０−ｔｒｉｏｘｏ−４，１０−ｄｉｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎｏ［３，２ｃ］［１］ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｐｉｎ−９−ｙｌ）ｐｒｏｐａｎａｍｉｄｅ］を用いた。以下、上記化合物を本明細書において、それぞれ化合物１および２という。試験例２〜３における試験化合物としては、化合物１を用いた。なお、化合物１および２は、それぞれＷＯ９８／４６５８７中の化合物（１−２５）および（３−１２）と同一化合物である。
試験例１：マウスのコンパウンド（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）４８／８０誘発そう痒行動に対する抑制作用
実験は、クライシ（Ｋｕｒａｉｓｈｉ）らの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、２７５巻、２２９−２３３頁（１９９５年）］に準じて行った。
実験には、雄性ｄｄＹ系マウス１９−２２ｇ（日本エスエルシー供給）を使用した。マウスは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックケージに２５−２６匹ずつ収容し、市販の固型飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
マウスの右側背肩部皮下にコンパウンド４８／８０（シグマ社製）の溶液（０．１ｍｇのコンパウンド４８／８０を生理食塩水１ｍＬに溶解した溶液）を０．１ｍＬ投与後、マウスを個別の透明容器に入れた。直後より１時間８ミリビデオカメラレコーダーで行動を録画した。ビデオを再生し、皮下投与直後から１時間後までの右後肢による掻き行動回数を５分または１０分刻みでカウントし、５分または１０分毎の累積回数を測定した。マウスは約１秒間に数回掻き、この一連の行動を１回としてカウントした。
化合物１および化合物２は０．５重量／容量（ｗ／ｖ）％メチルセルロース水溶液で３ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁させた。化合物１の懸濁液は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製した。溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液）または投与用懸濁液もしくは溶液は、コンパウンド４８／８０皮下投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。溶媒投与群をコントロール群とした。
第１表および第２表にコンパウンド４８／８０誘発そう痒行動に対する化合物１（３−３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）および化合物２（各３０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の抑制作用の結果を示す。
試験結果によれば、化合物１および化合物２はマウスのコンパウンド４８／８０誘発そう痒行動を抑制した。
試験例２：ラットのポリ−Ｌ−アルギニン（ｐｏｌｙ−Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）誘発そう痒行動に対する抑制作用
実験は、ハヤシ（Ｈａｙａｓｈｉ）らの方法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４２５巻、２１９−２２７頁（２００１年）］に準じて行った。
実験には、雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット５週齢（日本エスエルシー供給）を使用した。ラットは室温１９〜２５℃、湿度３０〜７０％、一日１２時間照明（午前７時〜午後７時）の飼育室にて、プラスチックケージに４−６匹ずつ収容し、市販の固型飼料と水を自由に摂取させて飼育した。
背部を剃毛したラットを１匹ずつ観察用のアクリルケージ（２００ｘ１４５ｘ１７０ｍｍ）に入れ、３０分間馴化させた。肩甲骨間皮内にポリ−Ｌ−アルギニン（シグマ社製）の溶液（４ｍｇのポリ−Ｌ−アルギニンを生理食塩水１ｍＬに溶解した溶液）を５０μＬ投与し、直後より３０分間８ミリビデオカメラレコーダーで行動を録画した。ビデオを再生し、皮内投与直後から３０分後までの皮内投与部位付近への両後肢による掻き行動回数をカウントした。ラットは約１秒間に数回掻き、この一連の行動を１回としてカウントした。
化合物１は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で０．１または１ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁させた。化合物１の０．１ｍｇ／ｍＬ懸濁液は０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液でさらに希釈し、目的濃度の投与用懸濁液または溶液を調製した。溶媒（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液）または投与用懸濁液もしくは溶液は、ポリ−Ｌ−アルギニン皮内投与の２時間前に１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。溶媒投与群をコントロールとした。
第３表にポリ−Ｌ−アルギニン誘発そう痒行動に対する化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）の抑制作用を示す。
試験結果によれば、化合物１はラットのポリ−Ｌ−アルギニン誘発そう痒行動を抑制した。
試験例１および試験例２において、化合物１はそれぞれのそう痒行動を抑制した。一方、試験例１で示したマウスのコンパウンド４８／８０誘発そう痒行動にヒスタミンは関与する［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、３５１巻、１−５頁（１９９８年）］が、試験例２で示したラットのポリ−Ｌ−アルギニン誘発そう痒行動にはヒスタミンは関与しない［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、４２５巻、２１９−２２７頁（２００１年）］ことが知られている。従って、化合物１は抗ヒスタミン剤が有効なそう痒だけでなく無効なそう痒にも有効であることが示された。また、化合物２もマウスのコンパウンド４８／８０誘発そう痒行動を抑制したことから、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そう痒の予防または治療剤として有用であることが示唆される。
試験例３：急性毒性試験
雄性ｄｄ系マウス（体重２０±１ｇ）を１群３匹用い、試験化合物を経口または腹腔内投与した。投与後７日目の死亡状況を観察し、最小致死量（ＭＬＤ）値を求めた。
その結果、化合物１のＭＬＤは、経口投与で＞１０００ｍｇ／ｋｇであった。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩はそのままあるいは各種の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成物は、例えば活性成分として、有効な量の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成物は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。
経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの有用な薬理学的に許容される担体が使用できる。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。カプセル剤、錠剤、散剤および顆粒剤などは、例えばラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には好ましくは固体の製薬担体が用いられる。
また、注射剤は、例えば蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物からなる担体などを用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記製薬形態で経口的にまたは注射剤などとして非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、１〜９００ｍｇ／６０ｋｇ／日、好ましくは１〜２００ｍｇ／６０ｋｇ／日が適当である。
以下に、実施例によって本発明の態様を説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製した。
化合物１の２５０ｇ、マンニトール１５９８．５ｇ、でん粉グリコール酸ナトリウム１００ｇ、軽質無水ケイ酸１０ｇ、ステアリン酸マグネシウム４０ｇおよび黄色三二酸化鉄１．５ｇを常法により混合した。この混合物を用い、径８ｍｍの杵を有する打錠機（菊水社製ＰｕｒｅｐｒｅｓｓＣｏｒｒｅｃｔ−１２型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２５ｍｇを含有する）を得た。
処方を第４表に示す。
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製した。
化合物１の５００ｇ、ラクトース３００ｇ、軽質無水ケイ酸１００ｇおよびラウリル硫酸ナトリウム１００ｇを常法により混合した。この混合物をカプセル充填機（Ｚａｎａｓｉ社製、ＬＺ−６４型）により、ハードカプセル１号（１カプセルあたり１００ｍｇ容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分５０ｍｇを含有する）を得た。
処方を第５表に示す。
実施例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の１ｇを精製ダイズ油１００ｇに溶解させ、精製卵黄レシチン１２ｇおよび注射用グリセリン２５ｇを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で１０００ｍｌとして練合・乳化する。得られた分散液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍｌずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方を第６表に示す。
産業上の利用可能性
本発明により、三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤が提供される。

Claims

式（Ｉａ）
［式中、X¹-X²-X³は-S-CH=CH- を表し、
Y^aは-CH ₂ SO ₂ - を表し、
R^2aは式（ＩＩ）
（式中、nは0または1であり、R³およびR⁴は、同一または異なってC _1-6アルキルまたはハロゲン置換 C _1-6 アルキルを表し、Qはヒドロキシを表す）を表す］で表される三環式化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するそう痒の予防または治療剤。
nが0である請求項１記載のそう痒の予防または治療剤。
R³がメチルであり、R⁴がトリフルオロメチルである請求項２記載のそう痒の予防または治療剤。