CN109988169A - 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及八氢吡咯并[3,4‑c]吡咯衍生物及其用途。本发明所述的化合物以及包含该化合物的药物组合物用于拮抗食欲素受体。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在治疗或预防与食欲素受体相关疾病中的用途。
Description
发明领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一类八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物、包含这类化合物的药物组合物，以及它们的使用方法和用途。更具体地说，本发明所述的化合物和药物组合物可作为食欲素受体拮抗剂用于治疗、预防或减轻与食欲素受体相关的疾病。
发明背景
食欲素(orexin)也称为下丘脑泌素、食欲肽，其包括食欲素A和食欲素B(或是下丘脑泌素-1和下丘脑泌素-2)，是一种由下丘脑分泌的神经肽，其主要的生理作用有：1.调节摄食，食欲素可以明显促进进食，并呈剂量依赖反应，且激活了调节进食的神经元；2.参与能量代谢的调节，食欲素可显著增加代谢率；3.参与睡眠-觉醒的调节，食欲素可抑制快速眼球运动睡眠，延长觉醒时间，阻断食欲素的作用可促进睡眠；4.参与内分泌调节，食欲素对垂体激素内分泌的影响很明显；5.与报酬感、学习和记忆相关；6.促进胃酸分泌；7.促进饮水增多；8.升高血压；9.在奖励系统及药物成瘾机制中起重要作用，等(Piper et al.,The nove l brain neuropeptide,orexin-A,modulates the sleep-wake cycle ofrats.Eur.J.Neuroscience,2000,12(2),726-730；and Sakurai,T.,et al.,The neuralcircuit of orexin(hypocretin):Maintaining sleep and wakefulness.Nature ReviewNeuroscience,2007,8:171181)。
食欲素通过作用于食欲素受体(orexin receptor,OXR)而产生生理效应。食欲素受体是一种G-蛋白偶联受体，有两种类型，分别称为OX1受体和OX2受体，其中OX1受体对食欲素A具有选择性，而OX2受体对食欲素A和食欲素B而言是非选择性受体(Sakurai T.et al.,Orexins and orexin receptors:a family of hypothalamic neuropeptides and Gprotein-coupled receptors that regulate feeding behavior.Cell,1998,92(4):573-585)。OX1受体和OX2受体几乎仅存在于脑组织中，并选择性地表达于大脑中，其中OX1受体以高密度表达于蓝斑(locus coeruleus)内，其为去甲肾上腺素能神经元的起核，而OX2受体以高密度表达于结节乳头核中，其为组胺能神经元的起核。OX1受体和OX2受体二者的表达可见于中缝核内，其为血清素能神经元的起核，并可见于腹侧被盖区中，其为多巴胺能神经元的起核。此外，OX2受体表达也可见于负责调节快速眼动睡眠的脑干胆碱能神经元中并对其核活动具有影响(Marcus,J.N.et al.,Differential expression of orexin receptors1and 2in the rat brain.J.Comp.Neurol.,2001,435(1):6-25；and Trivedi,P.et al.,Distribution of orexin receptor mRNAin the rat brain.FEBS Lett.,1998,438(1-2):71-75)。
由此可见，食欲素受体在病理学上具有重要的意义，其与多种疾病相关，例如睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病和高血压等。但是，目前市场上与食欲素受体相关的药物仅有美国默克公司研发的抗失眠药苏沃雷生(Suvorexant)，其为食欲素受体拮抗剂，该药物还曾一度因为安全性问题而遭到美国FDA的拒绝批准。
鉴于此，本发明提供了一类具有食欲素受体拮抗活性的化合物，本发明的化合物具有较好的药效活性，并且毒副作用较小，安全性较高，同时还具有优良的理化性质、药代性质和毒理特性，因此，具备较好的临床应用前景。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明提供了一类具有食欲素受体拮抗活性的化合物，具体涉及八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物，及其药物组合物，所述化合物和药物组合物可以用于预防或治疗与食欲素受体相关的疾病。
本发明化合物对食欲素受体表现出良好的拮抗活性，具有良好的药效、药代性质和/或毒理特性，例如良好的脑/血浆比(brain plasma ratio)、良好的生物利用度、良好的代谢稳定性、低毒副作用和高安全性等。同时，本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等的优良特性，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进。
具体地说：
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：U、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有如本发明所述的含义；
条件是当U为-O-时，R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，U为-O-、-NH-或-C(Ru)＝N-。
在一实施方案中，R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)。
在一实施方案中，R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)。
在一实施方案中，Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)。
在一实施方案中，R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在一实施方案中，R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)。
在一实施方案中，R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)。
在一实施方案中，本发明涉及的化合物，其为式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Ra和R6具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，本发明涉及的化合物，其为式(IIb)所示的化合物或式(IIb)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，Ra和R6具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，本发明涉及的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、Ru和R6具有如本发明所述的含义。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环或3-6元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环和3-6元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环或3-6元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环和3-6元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R1、R2和与其相连的碳原子一起构成苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被一个或多个Ra取代。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一实施方案中，式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)中的R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
在一实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一实施方案中，本发明所述的药物组合物任选地包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂或它们的任意组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病。
在一实施方案中，所述与食欲素受体相关的疾病为睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于拮抗食欲素受体。
另一方面，本发明涉及式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明提供的化合物可作为较好的食欲素受体拮抗剂。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一实施方案”指一个或多个实施方案。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构或基团是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，其中所述取代意味着发生在所给结构或基团上任何化合价允许的合理的位置。本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、-N3、-CN、-NH2、-OH、-SH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烷氧基、-C(＝O)-烷氨基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、烷硫基、烷氨基、羟基取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，等等。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构或基团中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代基可以在基团各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自的一个或多个具体取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置进行取代。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“不饱和”或“不饱和的”表示部分含有一个或多个不饱和度。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。例如，结构式“-C(＝O)NR9R9a”和结构式“R9R9aN-S(＝O)2-”两者之间R9和R9a的具体选项互相之间不受影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“D”表示单个氘原子。
术语“杂原子”表示一个或多个氧(O)，硫(S)，氮(N)，磷(P)或硅(Si)，包括氮(N)，硫(S)和磷(P)任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CF3、-CF2CF3、-CH2CF2CHF2等。在一实施方案中，“卤代烷基”为较低级的C1-4卤代烷基，其中所述“C1-4卤代烷基”包含氟取代的C1-4烷基、氯取代的C1-4烷基、溴取代的C1-4烷基、碘取代的C1-4烷基，等等。具体的，卤素原子取代的C1-4烷基包含-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2Br、-CHBr2、-CBr3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH2F、-CF2CHF2、-CF2CF3、-CHFCF3、-CHFCHF2、-CHFCH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CF2CHF2等等。所述卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-OCF3、-OCF2CF3、-OCH2CF2CHF2等。所述卤代烷氧基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)，乙硫基(EtS、-SCH2CH3)，等等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1,2-二羟基乙基，等等。
术语“n元”或“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环基或6元杂环基，而环己基是6个原子组成的环烷基或6元环烷基。
术语“碳环基”或“碳环”在此处可交换使用，表示含有3-12个环碳原子的，单价或多价的单环、双环或者三环体系，其中环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。碳双环基包括螺碳双环基和稠合碳双环基，合适的碳环基基团包括，但并不限于，环烷基、环烯基和环炔基。在一实施方案中，碳环基包含3-8个环碳原子；在又一实施方案中，碳环基包含3-6个环碳原子。碳环基基团的实例包括，但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-1-烯基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己二烯基，等等。所述碳环基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，表示包含3-12个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中环上一个或多个原子独立地被杂原子所替换，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但一个芳香性环都不能有。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基的实例包括，但不限于：环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、1,3-二氧环戊基、二硫环戊基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基，等等。杂环基中-CH2-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-10个环原子，或6个环原子的，单价或多价的单环、双环或三环的碳环体系，其中至少一个环是芳香族的。芳基基团通常，但不必须地通过芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、蒽基，等等。所述芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-14个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的(即5-6元)，单价或多价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
杂芳基基团的实例包括，但并不限于，2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-硫代二唑基、1,3,4-硫代二唑基、1,2,5-硫代二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基，等等。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.,McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,New York；andEliel,E.and Wilen,S,“Stereochemistry of Organic Compounds”,John Wiley & Sons,Inc,New York,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的，前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aube,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs asNovel Delivery Systems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series；Roche et al.,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987；Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews Drug Discovery,2008,7,255-270,and Hecker et al,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,J.Med.Chem.,2008,51,2328-2345,每篇文献通过引用包含于此。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指能够引发个体的生物学或医学响应(例如降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病发展，或预防疾病等)的本发明化合物的量。
本发明涉及取代的(八氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基甲酮化合物、其药学上可接受的盐、其药物组合物及其药物制剂，它们具有食欲素受体拮抗作用，可作为食欲素受体拮抗剂用于预防或治疗与食欲素受体相关的疾病，例如睡眠障碍、精神病学、神经病学和神经变性障碍、药物依赖、成瘾、认知障碍、运动障碍、饮食失调，等。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、盐和药学上可接受的前药都包含在本发明范围内。
式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这些互变异构体都包括在本发明范围内。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
此外，当本发明的化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也包括在本发明的范围内。类似地，本发明化合物的水合物或溶剂化物的药学上可接受的盐也包括在本发明的范围内。
式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示化合物可以以盐的形式存在。在一实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。本发明的药学上可接受的盐可以用常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分来合成。一般而言，该类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适宜碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适宜酸反应来进行制备。该类反应通常在水或有机溶剂或二者的混合物中进行。一般地，在适当的情况中，需要使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。在例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第20版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,(1985)；和“药用盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)”,Stahl andWermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)中可找到另外一些适宜盐的列表。
本发明化合物是碱性的，因此一般能够通过用合适的酸处理来形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、单宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、依托酸盐、甲磺酸盐、已磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和萘-2-磺酸盐，等。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明所述化合物包括同位素富集的本发明所定义的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H、14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。该类同位素富集的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用例如2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描术(PET)或包括药物或底物组织分布测定的单光子发射计算机断层成像术(SPECT)，或可用于患者的放疗中。18F富集的化合物对PET或SPECT研究而言是特别理想的。同位素富集的式(I)或式(II)所示化合物可以通过本领域技术人员熟悉的常规技术或本发明中的实施例和制备过程所描述使用合适的同位素标记试剂替代原来使用过的未标记试剂来制备。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示化合物的中间体。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示化合物或式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、佐剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams & Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams &Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
技术人员掌握本领域的知识和技能，以使他们能选择用于本发明的适当量的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在大量技术人员可获得的资源，他们描述药学上可接受的赋形剂，并用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington'sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook ofPharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited),and The Handbook ofPharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
在Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia ofPharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,New York中披露了用于配置药学上可接受的组合物的各种载体，和用于其制备的公知技术，这些文献各自的内容通过引用并入本发明。除任何诸如因产生任何不期望的生物作用，或以有害方式与药学上可接受组合物中的任何其它成分发生相互作用而与本发明化合物不相容的任何常用载体外，关注其应用属于本发明的范围。
本发明化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
也应认识到，本发明的某些化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
在一实施方案中，本发明化合物可以配制成口服剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成吸入剂型。在另一实施方案中，本发明化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一实施方案中，本发明化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一实施方案中，本发明化合物可以配制成局部给药剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。肠溶片是用能抗胃酸作用但在肠中溶解或崩解的物质包衣的压制片，从而防止了活性成分接触胃的酸性环境。肠包衣包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、紫胶、氨化紫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。糖衣片为糖衣包围的压制片，其可利于掩盖令人不愉快的味道或气味并且能防止片剂氧化。薄膜包衣片为用水溶性物质的薄层或薄膜覆盖的压制片。薄膜包衣包括，但不限于，羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素酯。薄膜包衣赋有和糖包衣相同的一般特性。复压片为经过超过一个压缩周期制备的压制片，包括多层片、和压制包衣或干包衣片。
片剂剂型可以由呈粉末、结晶或颗粒状的活性成分单独的或与本发明描述的一种或多种载体或赋形剂组合来制备，所述载体和赋形剂包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂。增香剂和甜味剂在形成咀嚼片和锭剂时特别有用。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。所述硬明胶胶囊也称为干填充胶囊(DFC)，由两段组成，一段塞入另一段中，因此完全包封了活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的、球形壳，比如明胶壳，其通过加入甘油、山梨醇或类似的多元醇塑化。软明胶壳可以包含防腐剂来预防微生物生长。合适的防腐剂为如本发明所述的那些，包括尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体、半固体和固体剂型可以包囊在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和混悬剂。包含这样的溶液的胶囊可以如在美国专利U.S.Pat.Nos.4,328,245；4,409,239和4,410,545中描述的来制备。所述胶囊也可以采用如本领域技术人员已知的涂层，从而改善或维持活性成分的溶出。
本发明提供的药物组合物可以以液体和半固体剂型来提供，包括乳剂、溶液、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂为二相系统，其中一种液体以小球形式完全分散在另一种液体中，其可以是水包油型或油包水型。乳剂可以包括药学上可接受的非水液体和溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的助悬剂和防腐剂。含水醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，比如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；和具有一个或多个羟基的水溶性溶剂，比如丙二醇和乙醇。酏剂是透明的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是浓的糖例如蔗糖的水溶液，并且还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，在聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以精确方便地给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。在一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于用干粉剂对患者吸入给药的剂型。在又一实施方案中，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于通过喷雾器对患者吸入给药的剂型。通过吸入递送至肺的干粉组合物通常包含精细粉末状的本发明所公开的化合物和一种或多种精细粉末状的药学上可接受的赋形剂。特别适合用作干粉剂的药学上可接受的赋形剂为本领域技术人员所知晓，其包括乳糖、淀粉、甘露醇、和单-、二-和多糖。精细粉末可通过例如微粉化和研磨制备得到。一般来说，尺寸减小的(如微粉化的)化合物可以通过约1至10微米的D50值(例如，用激光衍射法测量的)来定义。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如PharmaceuticalResearch,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。例如，油膏剂、乳膏剂和凝胶剂可以用水或油基质，和适合的增稠剂和/或凝胶剂和/或溶剂来配置。这样的基质可以包括，水，和/或油例如液体石蜡和植物油(例如花生油或蓖麻油)，或溶剂例如聚乙二醇。根据基质性质使用的增稠剂和凝胶剂包括软石蜡、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇、羊毛脂、蜂蜡、聚羧乙烯和纤维素衍生物，和/或单硬脂酸甘油脂和/或非离子型乳化剂。
本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。此外，本发明所公开的化合物可以与在实现药物的控制释放中使用的一类生物可降解的聚合物结合，例如，聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
预期用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括，但不限于，含水运载体、水混溶性运载体、非水运载体、抗微生物剂或抗微生物生长的防腐剂、稳定剂、溶解增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、多价螯合剂或螯合剂、防冻剂、冷冻保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
本发明提供的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化释放形式。
本发明提供的药物组合物可以配制成单剂量或多剂量给药。所述单剂量制剂被包装在安瓿剂、小瓶或注射器中。所述多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。所有的肠胃外制剂都必须是无菌的，如本领域已知和实践的。
本发明提供的药物组合物可以与不会损害预期的治疗作用的其它活性成分共同配制，或者与补充预期的作用的物质共同配制。
在一实施方案中，本发明的治疗方法包括对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物。本发明各实施方案包括通过对有需要的患者给予安全有效量的本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，来治疗本发明提及的疾病。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以通过任何适合的给药途径来给药，包括全身给药和局部给药。全身给药包括口服给药、胃肠外给药、透皮给药和直肠给药。典型的胃肠外给药是指通过注射或输注给药，包括静脉内、肌内和皮下注射或输注给药。局部给药包括施用于皮肤以及眼内、耳、阴道内、吸入和鼻内给药。在一个实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是口服给药。在另一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是吸入给药。还在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以是经鼻内给药。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
本发明化合物可以与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗焦虑剂、环吡咯酮、咪唑并吡啶、吡唑并嘧啶、弱安定剂、褪黑激素激动剂和拮抗剂、褪色素能药剂、苯二氮巴比妥酸盐、5HT-2拮抗剂等等联合使用，例如：阿地唑仑、二烯丙巴比妥、螺旋萘哌酮、阿普唑仑、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、苯他西泮、太息定、溴替唑仑、丁氨苯丙酮、丁螺环酮、布塔巴比妥、布塔比妥、卡普脲、卡波氯醛、甜菜碱氯醛、水合氯醛、利眠宁、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌酮、氯氮氯乙双酯、氯氮平、环丙西泮、去郁敏、环庚吡喹醇、安定、氯醛柳胺、双丙戊酸、可他敏、多虑平、艾司唑仑、氯乙基戊烯炔醇、甲苄咪唑、非诺班、氟硝西泮、氟西泮、氟伏沙明、氟苯氧丙胺、磷安定、导眠能、哈拉西泮、羟嗪、丙咪嗪、氯羟去甲安定、氯甲西泮、马普替林、氯安眠酮、褪黑激素、甲苯巴比妥、安宁、安眠酮、咪达氟、咪达唑仑、尼法唑酮、尼索氨酯、硝基安定、去甲替林、去甲羟基安定、仲醛、帕罗昔汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、环丙二氮异丙嗪、异丙酚、普罗替林、四氟硫安定、瑞氯西泮、咯利普兰、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利哒嗪、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑苯二氮、曲匹泮、三甲氧苯醋酰胺、三氯乙磷酸、三氟拉嗪、三甲氧苯酰吗啉、三甲丙咪嗪、乌达西泮、文拉法新、扎来普隆、唑拉西泮、唑吡坦以及它们的盐和组合物等等，或者本发明化合物可以在给药的同时联合使用物理方法例如光疗法或电刺激。
此外，本发明化合物可以以前药形式给药。在本发明中，本发明化合物的“前药”是对患者给药时，最终能在体内释放出本发明化合物的功能性衍生物。以前药形式给予本发明化合物时，本领域技术人员可实施下列方式中的一种及以上：(a)变更化合物的体内起效时间；(b)变更化合物的体内作用持续时间；(c)变更化合物的体内输送或分布；(d)变更化合物的体内溶解度；及(e)克服化合物所面临的副作用或其他难点。用于制备前药的典型的功能性衍生物，包含在体内以化学方式或酶的方式裂解的化合物的变体。包含制备磷酸盐、酰胺、酯、硫代酯、碳酸盐及氨基甲酸盐的这些变体对本领域技术人员来讲是众所周知的。
本发明化合物及药物组合物的用途
本发明所述的化合物和药物组合物作为食欲素受体拮抗剂，对预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病是有效的，可用于制备拮抗食欲素受体的药品。
与食欲素受体相关的疾病可选自所有类型的睡眠障碍、所有类型的精神病学、神经病学和神经变性障碍、所有类型的压力相关综合症、所有类型的成瘾(尤其是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、所有类型的在健康人群中和在精神疾病患者和神经系统疾病患者中的认知功能障碍、所有类型的进食或饮水障碍，等。
在一实施方案中，与食欲素受体相关的疾病包含睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压。
在一实施方案中，与食欲素受体相关的疾病可选自睡眠障碍，其包含所有类型的失眠症、发作性嗜睡症和其他的过度嗜睡疾病、深眠状态、睡眠相关的肌张力障碍、不安腿综合症、睡眠性呼吸暂停综合症、昼夜节律障碍、时差综合征、轮班工作综合征与睡眠时相延迟或提前综合征或精神疾病相关的失眠，等。
在一实施方案中，与食欲素受体相关的疾病可选自精神病学、神经病学和神经变性障碍，其包含抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、帕金森氏病、痴呆或精神发育迟缓，等。
在一实施方式中，与食欲素受体相关的疾病可选自认知功能障碍，其包含在正常的、健康的、年轻的、成人的或者老年的人群中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降，或者在精神病、神经病、心血管和免疫系统疾病患者中瞬间发作或慢性发作的所有类型的注意、学习和记忆功能下降，等。
应当理解的是，在如压力或恐惧等某些环境条件(其中，压力可能具有社会来源如社会压力或具有生理来源如生理压力，包括由恐惧产生的压力)促进或加速任何如前所述的病症或疾病的情况下，本发明的化合物对治疗这些环境调节的病症或疾病是有用的。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
本发明化合物的一般合成方法
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(IIa)、式(IIb)或式(III)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如AldrichChemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1HNMR谱使用Bruker 400 MHz或600 MHz核磁共振谱仪记录。1HNMR谱以CDC13、DMSO-d6、D2O、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26 ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，brs(broadened singlet，宽的单峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doubletof doublet of doublets，双双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1 x 30mm,3.5微米,6 min,流速为0.6 mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210 nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80 mmDAC)，在210 nm/254 nm下，用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
CH2Cl2、DCM 二氯甲烷 g 克
CDC13 氘代氯仿 min 分钟
DMSO 二甲基亚砜 h 小时
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 NaH 氢化钠
EtOAc、EA 乙酸乙酯 NaHCO3 碳酸氢钠
CH3CN 乙腈 K2CO3 碳酸钾
CH3OH、MeOH 甲醇 Na2SO4 硫酸钠
H2O 水 μL、μl 微升
D2O 氘水、重水 mL、ml 毫升
Et3N 三乙胺 PE 石油醚(60-90 ℃)
DMF N,N-二甲基甲酰胺 RT、rt、r.t. 室温
mmol、mM 毫摩尔 Boc、BOC 叔丁氧羰基
nM 纳摩尔 HCl 盐酸
μM 微摩尔 Saline 生理盐水
HCl in EA 氯化氢-乙酸乙酯、盐酸的乙酸乙酯溶液
HATU 2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
下列合成方案描述了制备本发明化合物的步骤。除非另外说明，R1、Ra和Ru具有如本发明所述的定义。
合成方案1
步骤1：
步骤2：
步骤3：
本发明化合物(5)可以通过合成方案1描述的方法制备得到：
步骤1：化合物(1)与2,2,2-三氟乙醇或者2,2-二氟乙醇发生亲核取代反应得到化合物(2)；
步骤2：不同卤代芳香化合物和六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯通过亲核反应得到化合物(3)，化合物(3)脱去Boc保护基得到化合物(4)；
步骤3：化合物(4)与化合物(2)通过缩合反应得到目标化合物(5)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1(5-(5-氟-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
步骤1)2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸的合成
于50mL三口瓶中，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、2,2,2-三氟乙醇(435μL,6mmol)，0℃下加入氢化钠(180mg,60％分散于液态石蜡,4.5mmol)，维持在0℃下搅拌0.5小时。将氢化钠(180mg,60％分散于液态石蜡,4.5mmol)和2-氟吡啶-3-羧酸(423mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中(浑浊液)，0℃下滴加到该反应体系，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后停止反应，缓慢加水淬灭，加入1N HCl至pH＝2，使用乙酸乙酯萃取(3*30mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯洗脱)分离得到标题化合物为灰白色固体(611mg,92％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:222.15[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.39(dd,J＝3.9,0.8Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,5.3Hz,1H),4.98(q,J＝8.3Hz,2H).
步骤2)5-(5-氟-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
的合成
称取碳酸钾(2.10g,15.0mmol)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.06g,4.99mmol)，2-氯-5-氟苯并[d]恶唑(1g,5.9mmol)于100mL单口瓶，加入乙腈(20mL)，于95℃下开始回流过夜，TLC检测原料点基本消失。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥之后浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到标题化合物为淡红色固体(1.09g,63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:348.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.72(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),3.90(s,2H),3.77–3.52(m,4H),3.46–3.23(m,2H),3.05(s,2H),1.47(s,9H).
步骤3)5-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑盐酸盐的合成
称量5-(5-氟-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.09g,3.14mmol)于100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(7mL)，随后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mol/L,7mL,21mmol)。约3小时后，TLC检测仍有少量原料剩余。抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2*10mL)，收集滤饼用油泵抽干得到标题化合物为白色固体(0.75g,84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:248.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):7.44(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(t,J＝8.3Hz,1H),4.04(dd,J＝11.1,7.0Hz,2H),3.79(d,J＝9.5Hz,2H),3.66(dd,J＝11.6,6.4Hz,2H),3.41(s,2H),3.35–3.21(m,2H).
步骤4)(5-(5-氟-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,
2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
称取2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(255mg,1.1532mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.50mL,3.6mmol)，随后加入HATU(439mg,1.16mmol)，搅拌二十分钟后加入5-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑的盐酸盐(300mg,1.05mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物为浅红色固体(296mg,54％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:451.00[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.73(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.06(dt,J＝4.8,3.9Hz,2H),6.72(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),4.84(d,J＝7.1Hz,2H),3.98(dt,J＝7.3,6.4Hz,2H),3.87(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.77–3.58(m,3H),3.52(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.29(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),3.23–3.05(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.4,161.54,160.2(d,J＝237.0Hz),156.6,147.9,145.2,144.1(d,J＝14.0Hz),138.3,123.5(q,J＝276.0Hz),120.7,118.67,108.64(d,J＝11.0Hz),107.1(d,J＝26.0Hz),103.43(d,J＝26.0Hz),62.0(q,J＝36.0Hz),51.4,50.8,50.6,49.7,42.4,41.1；
HPLC:99.43％.
实施例2(5-(5-氯-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(184mg,0.83mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.35mL,2.5mmol)，溶解。随后加入HATU(318mg,0.836mmol)，搅拌二十分钟后加入5-氯-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑的盐酸盐(200mg,0.758mmol)并置于室温搅拌过夜。停止反应，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*15mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为白色固体(233mg,66％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.05[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.22(d,J＝3.4Hz,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),7.03–6.96(m,1H),4.85(d,J＝7.9Hz,2H),4.08–3.94(m,2H),3.88(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.78–3.59(m,3H),3.42(ddd,J＝92.8,11.0,4.8Hz,2H),3.23–3.07(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.4,161.2,156.6,148.0,147.7,144.7,138.3,129.4,120.7,120.4,118.6,116.5,109.3,62.0(q,J＝36.0Hz),51.4,50.8,50.6,49.7,42.4,41.1；
HPLC:98.38％.
实施例3(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-(5-氟苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的合成
步骤1)2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤1所描述的方法制备得到，于50mL三口瓶中，氮气保护下加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、2,2-二氟乙醇(0.9mL,14mmol)，0℃下加入氢化钠(425mg,60％分散于液态石蜡,10.6mmol)，维持在0℃下搅拌0.5小时。然后将氢化钠(425mg,60％分散于液态石蜡,10.6mmol)和2-氟吡啶-3-羧酸(1g,7.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中(浑浊液)，0℃下滴加到该反应体系，滴加完毕后升至室温搅拌过夜。TLC检测反应完成后停止反应，缓慢加水淬灭，加入1N HCl至pH＝2，使用乙酸乙酯萃取(3*30mL)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯洗脱)分离得到标题化合物为白色固体(0.96g，67％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:204.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.46(d,J＝7.4Hz,1H),8.41–8.31(m,1H),7.17(dd,J＝7.4,5.0Hz,1H),6.23(tt,J＝55.2,3.9Hz,1H),4.78(td,J＝13.4,3.9Hz,2H).
步骤2)(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-(5-氟苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯
并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，称取2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(235mg,1.16mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(5mL)、三乙胺(0.5mL,3.6mmol)，溶解。随后加入HATU(439mg,1.16mmol)，搅拌二十分钟后加入5-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑的盐酸盐(300mg,1.05mmol)并置于室温搅拌过夜。停止反应，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*15mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物为白色固体(228mg,43％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:433.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.73(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.7,4.3Hz,1H),7.06(dt,J＝4.8,3.9Hz,2H),6.72(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),4.84(d,J＝7.1Hz,2H),3.98(dt,J＝7.3,6.4Hz,2H),3.87(dd,J＝10.9,7.3Hz,1H),3.77–3.58(m,3H),3.52(dd,J＝11.0,4.4Hz,1H),3.29(dd,J＝11.1,5.2Hz,1H),3.23–3.05(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.7,161.6,160.1(d,J＝236.0Hz),157.3,148.1,145.3,144.3(d,J＝14.0Hz),138.1,120.6,118.1,113.1(t,J＝240.0Hz),108.61(d,J＝10.0Hz),107.04(d,J＝26.0Hz),103.42(d,J＝27.0Hz),64.30(t,J＝29.0Hz),51.5,50.8,50.7,49.7,42.4,41.1；
HPLC:99.17％.
实施例4(5-(5-氯-苯并[d]恶唑-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(255mg,1.255mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(6mL)、三乙胺(0.52mL,3.8mmol)、溶解。随后加入HATU(476mg,1.25mmol)，搅拌二十分钟后加入5-氯-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯并[d]恶唑的盐酸盐(300mg,1.138mmol)并置于室温搅拌过夜。停止反应，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*15mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(乙酸乙酯洗脱)得到标题化合物为白色固体(330mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:449.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.21(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(ddd,J＝9.9,7.8,3.4Hz,2H),6.13(tt,J＝55.4,3.9Hz,1H),4.75–4.47(m,2H),4.04–3.93(m,2H),3.88(dd,J＝10.9,7.4Hz,1H),3.76–3.59(m,3H),3.53(dd,J＝11.0,4.6Hz,1H),3.31(dd,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.23–3.05(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.7,161.2,157.3,148.1,147.7,144.7,138.1,129.4,120.6,120.4,118.1,116.4,113.14(t,J＝240.0Hz),109.3,64.3(t,J＝29.0Hz),51.5,50.8,50.7,49.7,42.4,41.1；
HPLC:99.14％.
实施例5(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
步骤1)5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即称取2-氯-6-氟-喹唑啉(670mg,3.669mmol)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.17g,5.51mmol)、碳酸钾(1.54g,11.0mmol)于50mL单口瓶，加入乙腈(20mL)，置于95℃下开始回流过夜，TLC检测原料点基本消失。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*50mL)，无水硫酸钠干燥之后浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3/1)得到标题化合物为黄色固体(0.81g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:359.30[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(s,1H),7.61(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),7.46(td,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),3.94(d,J＝5.4Hz,2H),3.66(d,J＝11.4Hz,4H),3.36(dd,J＝30.7,9.0Hz,2H),3.03(s,2H),1.47(s,9H).
步骤2)6-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉盐酸盐的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即称量5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.81g,2.3mmol)于100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(6mL)，随后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mol/L,6mL,18mmol)。约3小时后，TLC检测原料几乎反应完全，真空下去除溶剂并干燥得到标题化合物为黄色固体(0.68g,99％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:259.10[M+H]+；
1HNMR(400MHz,D2O)δ(ppm):9.34(s,1H),7.77(t,J＝6.0Hz,3H),4.11(dd,J＝12.1,7.3Hz,2H),3.88(d,J＝11.7Hz,2H),3.69(dd,J＝12.1,7.1Hz,2H),3.46–3.30(m,4H).
步骤3)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三
氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(280mg,1.266mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(6mL)、三乙胺(0.56mL,4mmol)，随后加入HATU(481mg,1.266mmol)，搅拌二十分钟后加入6-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉的盐酸盐(340mg,1.316mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色固体(410mg,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.97(s,1H),8.23–8.15(m,1H),7.72(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),7.45(td,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,2.6Hz,1H),7.05(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),4.99–4.70(m,2H),4.08–3.95(m,2H),3.90(dd,J＝11.7,7.3Hz,1H),3.79–3.54(m,4H),3.28(dd,J＝10.9,5.1Hz,1H),3.22–2.99(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.3,160.6(d,J＝5.0Hz),157.8(d,J＝1.0Hz),157.4(d,J＝242.0Hz),156.6,149.5,147.7,138.2,127.8(d,J＝7.0Hz),124.1(d,J＝25.0Hz),123.5(q,J＝276.0Hz),121.0,119.1(d,J＝8.0Hz),118.5,110.3(d,J＝21.0Hz),61.9(q,J＝36.0Hz),51.0,50.8,50.1,50.0,42.2,40.8；
HPLC:99.64％.
实施例6(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-(6-氟喹唑啉-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(257mg,1.266mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(6mL)、三乙胺(0.5mL,3.6mmol)，溶解。随后加入HATU(481mg,1.266mmol)，搅拌二十分钟后加入6-氟-2-(六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)喹唑啉的盐酸盐(340mg,1.316mmol)并置于室温搅拌过夜。停止反应，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到标题化合物为黄色固体(400mg,69％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:444.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.98(s,1H),8.19(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.60(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),7.45(td,J＝8.9,2.8Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.02(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.14(tt,J＝55.5,4.1Hz,1H),4.57(td,J＝13.4,3.9Hz,2H),4.13–3.83(m,3H),3.79–3.53(m,4H),3.29(dd,J＝11.0,4.8Hz,1H),3.21–3.02(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):165.6,160.6(d,J＝4.5Hz),157.8,157.4(d,J＝243.0Hz),157.3,149.4,147.8,137.9,127.7(d,J＝7.5Hz),124.1(d,J＝25.5Hz),120.9,119.0(d,J＝9.0Hz),118.1,113.2(t,J＝240.0Hz),110.4(d,J＝21.0Hz),64.3(t,J＝30.0Hz),51.1,50.9,50.1,50.0,42.1,40.8；
HPLC:99.10％.
实施例7(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
步骤1)(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的合
成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即称取2-氯-4,6-二甲基嘧啶(1.5g,11.00mmol)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.5g,7.10mmol)、碳酸钾(3g,21.49mmol)于50mL单口瓶，加入乙腈(20mL)，置于85℃下回流过夜。TLC检测，原料点基本消失。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*50mL)，无水硫酸钠干燥之后浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(1.45g,64％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:319.20[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.29(s,1H),3.83(d,J＝6.2Hz,2H),3.58(dd,J＝23.2,14.0Hz,4H),3.32(dd,J＝25.4,9.8Hz,2H),2.96(s,2H),2.31(s,6H),1.46(s,9H).
步骤2)2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即称量5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.45g,4.55mmol)于100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，随后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mol/L,10mL,30mmol)。约1小时后，TLC检测原料点消失，停止反应，直接旋干溶剂得到标题化合物为白色固体(1.00g,86％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:219.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):6.74(s,1H),3.94(dd,J＝11.8,7.2Hz,2H),3.68(ddd,J＝18.5,11.8,4.7Hz,4H),3.42–3.22(m,4H),2.45(s,6H).
步骤3)(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,
2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取三乙胺(0.84mL,6.1mmol)、2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(446mg,2.0169mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(10mL)溶解。随后加入HATU(767mg,2.0171mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(400mg,1.83mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为白色固体(380mg,49％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:422.10[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.25–8.15(m,1H),7.70(d,J＝7.3Hz,1H),7.10–7.01(m,1H),6.30(s,1H),4.93(d,J＝8.3Hz,1H),4.82–4.64(m,1H),3.93(ddd,J＝19.0,12.0,7.7Hz,2H),3.79(dd,J＝11.4,7.5Hz,1H),3.62(dt,J＝10.8,8.4Hz,3H),3.48(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.22(dd,J＝10.7,4.8Hz,1H),3.10–2.94(m,2H),2.30(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):167.0,165.3,160.6,156.6,147.7,138.2,123.5(q,J＝278.0Hz),121.0,118.5,108.9,61.9(q,J＝36.0Hz),51.0,50.6,50.0,49.8,42.1,40.8,24.0；
HPLC:96.38％.
实施例8(5-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取三乙胺(0.68mL,4.9mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(330mg,1.62mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(7mL)溶解。随后加入HATU(619mg,1.62mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(323mg,1.48mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为白色固体(349mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:404.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.26–8.09(m,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.02(dd,J＝7.1,5.2Hz,1H),6.31(s,1H),6.13(ddd,J＝55.6,29.9,4.1Hz,1H),4.57(ddd,J＝17.2,12.4,5.1Hz,2H),3.91(ddd,J＝19.0,12.1,7.6Hz,2H),3.79(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),3.72–3.55(m,3H),3.49(dd,J＝11.6,4.7Hz,1H),3.23(dd,J＝10.9,4.7Hz,1H),3.14–2.95(m,2H),2.30(s,6H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):167.0,165.60,160.5,157.4,147.8,137.9,121.0,118.0,113.2(t,J＝238.5Hz),108.9,64.4(t,J＝30.0Hz),51.1,50.7,50.1,49.9,42.1,40.8,24.0；
HPLC:97.93％.
实施例95-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
步骤1)5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即称取2-溴嘧啶(1.5g,9.44mmol)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3g,14.1mmol)、碳酸钾(3.95g,28.3mmol)于100mL单口瓶，加入乙腈(30mL)，置于95℃下回流过夜。TLC检测，原料点基本消失。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*50mL)，无水硫酸钠干燥之后浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1)得到标题化合物为白色固体(2.20g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:291.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝4.5Hz,2H),6.50(t,J＝4.6Hz,1H),3.82(d,J＝4.9Hz,2H),3.65(d,J＝5.5Hz,2H),3.52(dd,J＝11.4,2.7Hz,2H),3.32(dd,J＝29.4,9.3Hz,2H),2.99(s,2H),1.45(s,9H).
步骤2)2-(嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即称量5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(2.2g,7.6mmol)于100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(18mL)，随后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mol/L,18mL,54mmol)。约1小时后，TLC检测原料点消失，停止反应，直接旋干溶剂干燥得到标题化合物为白色固体(2.10g,100％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:191.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,D2O)δ(ppm):8.52(d,J＝5.4Hz,2H),6.99(t,J＝5.4Hz,1H),3.95(dd,J＝11.8,7.3Hz,2H),3.68(ddd,J＝19.0,12.0,4.9Hz,4H),3.43–3.24(m,4H).
步骤3)5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧
基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取三乙胺(1.4mL,10mmol)、2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(730mg,3.3mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(18mL)溶解。随后加入HATU(1.26g,3.31mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(730mg,3.3mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为白色固体(685mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:394.20[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.32(d,J＝4.8Hz,2H),8.19(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.71(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.05(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),6.52(t,J＝4.8Hz,1H),5.03–4.68(m,2H),3.93(ddd,J＝19.1,12.2,7.6Hz,2H),3.78(dd,J＝11.6,7.3Hz,1H),3.72–3.53(m,3H),3.45(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),3.27–3.00(m,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):165.3,160.3,157.7,156.6,147.7,138.2,123.6(q,J＝276.0Hz),121.0,118.5,109.7,61.9(q,J＝36.0Hz),51.0,50.5,50.0,49.8,42.1,40.8；
HPLC:97.82％.
实施例10(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)(5-(嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取三乙胺(0.56mL,4mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(257mg,1.26mmol)于50mL单口瓶，加入二氯甲烷(6mL)溶解。随后加入HATU(481mg,1.26mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(294mg,2.54mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*15mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为白色固体(340mg,59％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:376.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.34(d,J＝4.7Hz,2H),8.25–8.10(m,1H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(dd,J＝7.1,5.1Hz,1H),6.54(t,J＝4.7Hz,1H),6.12(tt,J＝55.6,4.1Hz,1H),4.57(td,J＝13.4,3.8Hz,2H),3.93(ddd,J＝19.7,12.1,7.6Hz,2H),3.81(dd,J＝11.5,7.4Hz,1H),3.65(ddd,J＝16.4,12.3,4.8Hz,3H),3.48(dd,J＝11.6,4.5Hz,1H),3.26(dd,J＝10.9,4.8Hz,1H),3.17–2.94(m,2H)；
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ(ppm):165.7,159.7,157.6,157.4,147.9,138.0,120.8,118.1,113.5(t,J＝240.0Hz),109.7,64.3(t,J＝30.0Hz),51.0,50.7,50.0,50.0,42.1,40.8；
HPLC:97.97％.
实施例11(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
步骤1)5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯
的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即称取2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(1.22g,6.99mmol)、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.93g,9.09mmol)、碳酸钾(2.93g,21mmol)于50mL单口瓶，加入乙腈(20mL)，置于95℃下回流过夜。TLC检测，原料点消失。加水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(3*40mL)，无水硫酸钠干燥之后浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5/1)得到标题化合物为白色固体(1.30g,53％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:351.25[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.38(s,1H),3.99–3.73(m,8H),3.54(dd,J＝31.8,21.9Hz,4H),3.31(dd,J＝38.4,8.7Hz,2H),2.94(s,2H),1.46(s,9H).
步骤2)2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯盐酸盐的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即称量5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.28g,3.65mmol)于100mL单口瓶中，加入二氯甲烷(10mL)，随后滴加盐酸的乙酸乙酯溶液(3.0mol/L,10mL,30mmol)。3小时后，TLC检测原料点消失，停止反应，直接旋干溶剂干燥得到标题化合物为白色固体(1.27g,97％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:251.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.46(s,1H),3.81(s,6H),3.72(dd,J＝11.6,6.7Hz,2H),3.53(dd,J＝11.8,2.7Hz,2H),3.39(d,J＝5.3Hz,2H),3.05(d,J＝14.0Hz,4H).
步骤3)(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,
2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即称取2-(2,2,2-三氟乙氧基)烟酸(486mg,2.19mmol)于50mL单口瓶，随后依次加入二氯甲烷(12mL)、三乙胺(1mL,7.2mmol)、HATU(837mg,2.2mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(600mg,2.4mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应完，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(490mg,45％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.10[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.20(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.72(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.06(dd,J＝7.3,5.0Hz,1H),5.40(s,1H),4.84(dd,J＝16.7,8.3Hz,2H),4.03–3.88(m,2H),3.88(d,J＝9.7Hz,6H),3.79(dd,J＝11.8,7.3Hz,1H),3.62(ddd,J＝17.0,12.3,5.1Hz,3H),3.46(dd,J＝11.8,4.7Hz,1H),3.25(dd,J＝10.9,5.0Hz,1H),3.14–2.91(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):171.9,165.39,159.7,156.6,147.7,138.2,123.5(q,J＝276.0Hz),121.1,118.5,77.6,62.0(q,J＝36.0Hz),53.3,51.0,50.3,50.0,49.7,42.1,40.7；
HPLC:99.83％.
实施例12(5-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)(2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲酮的合成
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，称取2-(2,2-二氟乙氧基)烟酸(447mg,2.2mmol)于50mL单口瓶，随后依次加入二氯甲烷(12mL)、三乙胺(1mL,7.2mmol)、HATU(837mg,2.2mmol)，搅拌二十分钟后加入2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)八氢吡咯并[3,4-c]吡咯的盐酸盐(600mg,2.4mmol)并置于室温搅拌过夜。TLC检测原料基本反应，加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取(3*20mL)，无水硫酸钠干燥有机相，旋干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(397mg,38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:436.30[M+H]+；
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.19(dd,J＝4.9,1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.03(dd,J＝7.2,5.1Hz,1H),6.13(tt,J＝55.6,4.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.58(td,J＝13.4,3.9Hz,2H),3.99–3.87(m,2H),3.86(d,J＝6.9Hz,6H),3.79(dd,J＝11.8,7.4Hz,1H),3.71–3.54(m,3H),3.46(dd,J＝11.8,4.8Hz,1H),3.25(dd,J＝10.9,4.8Hz,1H),3.11–2.91(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):171.9,165.6,159.7,157.4,147.8,137.9,121.0,118.1,113.2(t,J＝239.0Hz),77.6,64.4(t,J＝30.0Hz),53.3,51.1,50.4,50.01,49.7,42.1,40.7；
HPLC:99.80％.
生物试验
实施例A本发明化合物对人源化OX1受体的拮抗作用实验
试验方法
运用荧光检测法检测本发明化合物对激动剂诱导的细胞钙流的影响来评价本发明化合物对表达在中国仓鼠卵巢细胞(CHO)上的人源化OX1受体的拮抗能力。将细胞悬浮于DMEM培养基(invitrogen)中，然后以2×104细胞/孔的密度分布在微孔反应板中。将含有荧光探针(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒与20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸(invitrogen)的Hank平衡盐溶液(HBSS,invitrogen)(pH＝7.4)加入到上述微孔反应板中，然后与细胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。将反应板置于细胞荧光工作站中(CellLux,PerkinElmer)，并加入测试化合物或参照拮抗剂或Hank平衡盐溶液，5min后再加入3nM食欲素A或Hank平衡盐缓冲液(空白对照)，然后测量荧光强度的变化，其与细胞内游离钙离子浓度的变化成正相关。实验结果以相对于对照组3nM食欲素A的抑制百分比表示。
通过系列浓度的实验测试获得量效曲线，从而计算出IC50值。
实验结果表明，本发明化合物对OX1受体表现出较好的拮抗作用。
实施例B本发明化合物对人源化OX2受体的拮抗作用实验
试验方法
运用荧光检测法检测本发明化合物对激动剂诱导的细胞钙流的影响来评价本发明化合物对表达在HEK-293细胞上的人源化OX2受体的拮抗能力。将细胞悬浮于DMEM培养基(invitrogen)中，然后以3×104细胞/孔的密度分布在微孔反应板中。将含有荧光探针(Fluo4NW,Invitrogen)、丙磺舒和20mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸的Hank平衡盐缓冲液(HBSS,invitrogen)(PH＝7.4)加入到上述微孔反应板中，然后与细胞一起于37℃孵育60min，再于22℃孵育15min。将反应板置于细胞荧光工作站中(CellLux,PerkinElmer)，并加入测试化合物或参照拮抗剂或Hank平衡盐溶液，5min后再加入10nM食欲素B或Hank平衡盐缓冲液(空白对照)，然后测量荧光强度的变化，其与细胞内游离钙离子浓度的变化成正相关。实验结果以相对于对照组10nM食欲素B的抑制百分比表示。
通过系列浓度的实验测试获得量效曲线，从而计算出IC50值。实验结果如表1所示。
表1本发明实施例提供的化合物对OX2受体的拮抗作用实验结果
实验结果表明，本发明化合物对OX2受体表现出较好的拮抗作用。
实施例C大鼠、犬和猴子静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在大鼠、犬和猴子体内的药代动力学研究进行了评估，动物信息详见表A。
表A本发明受试动物信息表
试验方法
将本发明化合物以5％DMSO+5％Kolliphor HS 15+2％(2％HCl)+88％Saline的盐水溶液或10％DMSO+10％Kolliphor HS 15+80％生理盐水溶液的形式，对受试动物进行给药。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg或2mg/kg，然后在给药后的时间点为0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。对于灌胃给药组，给药剂量为2.5mg/kg或5mg/kg，然后在给药后的时间点为0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24小时时静脉取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下离心10分钟，收集血浆溶液，并于-20℃或-70℃下保存。阳性对照为suvorexant。
对上述各组收集获得的血浆溶液进行LC/MS/MS分析。
试验结果表明，本发明化合物在大鼠、犬或猴子体内具有较好的药代动力学性质。
实施例D本发明化合物潜在的致QT间期延长作用的评估
试验方法
通过检测本发明化合物是否阻滞hERG通道来评估本发明化合物潜在的致QT间期延长作用，具体实验方法如下：
将精确称取的本发明化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，配制成10.0mM的最高浓度的溶液，然后用hERG FP Assay Buffer(Invitrogen)稀释成初始浓度为120.0μM的溶液；将hERG Tracer Red原液(Invitrogen)和阳性对照品E-4031原液(Invitrogen)分别用hERGFP Assay Buffer(Invitrogen)稀释成初始浓度为4.0nM和120.0μM的溶液。往384孔板中，加入2.5μL初始浓度的本发明化合物或2.5μL初始浓度的阳性对照品E-4031(阳性对照组)或2.5μL hERG FP Assay Buffer(阴性对照组)、5μL hERG Membrane和2.5μL hERG TracerRed溶液，空白对照组加入5μL hERG FP Assay Buffer和5μL hERG Membrane，使得本发明化合物、E-4031和hERG Tracer Red的测试终浓度分别为30.0μM、30.0μM和1.0nM，每一组测试做4个复孔。然后将384孔板放入25℃，250rpm的震荡仪(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小时，用多功能酶标仪(PHERAStarFS,BMG LABTECH)测量各孔的荧光偏振值，计算化合物对hERG通道的相对抑制率和50％抑制浓度(IC50)。
在E-4031作为阳性对照的情况下，若30.0μM的本发明化合物对hERG通道的相对抑制率小于50％，则本发明化合物对hERG通道的IC50大于30.0μM。若30.0μM的本发明化合物对hERG通道的相对抑制率大于50％，则需对本发明化合物做剂量曲线滴定，具体方法如下：
将上述初始浓度为120μM的本发明化合物溶液和E-4031溶液，分别用hERG FPAssay Buffer进行5倍梯度稀释，稀释成120.0μM、24.0μM、4.8μM、960.0nM、192.0nM、38.4nM、7.7nM和1.5nM共8个待测浓度，每个待测浓度做2个复孔。往384孔板中加入2.5μL待测浓度的本发明化合物或2.5μL待测浓度的阳性对照品E-4031(阳性对照组)或2.5μL hERGFP Assay Buffer(阴性对照组)、5μL hERG FP Membrane和2.5μL hERG Tracer Red溶液，空白对照组加入5μL hERG FP Assay Buffer和5μL hERG Membrane。然后将384孔板放入25℃，250rpm的震荡仪(PHMP-4,Grant-sio)中孵育4小时，用多功能酶标仪(PHERAStarFS,BMGLABTECH)测量各孔的荧光偏振值，以E-4031荧光偏振值的最大值和最小值进行校正，GraphPad软件计算本发明化合物的IC50。
实验结果表明，本发明化合物对hERG通道基本没有抑制活性，提示该化合物引起QT间期延长的风险小。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中：
U为-O-、-NH-或-C(Ru)＝N-；
R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)；
R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)；
Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)；
或者R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代；
或者R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代；
各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)；
R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6卤代烷基、C3-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-6烷基)、-C(＝O)-(C1-6烷氧基)或-C(＝O)-(C1-6烷氨基)；和
条件是当U为-O-时，R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环或3-8元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C8碳环和3-8元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IIa)或(IIb)所示的化合物或式(IIa)或(IIb)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(III)所示的化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)；
R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)；
Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)；
或者R1、R2和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环或3-6元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环和3-6元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代；
或者R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环或3-6元杂环，所述C6-C10芳基、5-10元杂芳基、C3-C6碳环和3-6元杂环独立任选地被一个或多个Ra取代；
各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)；
R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4卤代烷基、C3-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷氨基、C1-4羟基取代的烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)-(C1-4烷氧基)或-C(＝O)-(C1-4烷氨基)。
6.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R1为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；
R2为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；
Ru为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；
或者R1、R2和与其相连的碳原子一起构成苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被一个或多个Ra取代；
或者R2、Ru和与其相连的碳原子一起构成苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，所述苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、环戊基、环己基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立任选地被一个或多个Ra取代；
各Ra独立地为D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3。
7.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中R3、R4和R5各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2；
R6为H、D、F、Cl、I、-OMe、-CN、-NH2、-OH、-NO2、-COOH、-C(＝O)NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3、正丙基氧基、异丙基氧基、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCF2CF3、甲硫基、乙硫基、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH2OH、-C(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)NHCH3或-C(＝O)N(CH3)2。
8.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8任意一项所述的化合物；
所述药物组合物任选地包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂或它们的任意组合。
10.权利要求1-8任意一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻与食欲素受体相关的疾病；
其中，所述与食欲素受体相关的疾病为睡眠障碍、抑郁症、焦虑症、恐慌症、强迫症、情感性神经病、抑郁性神经病、焦虑性神经病、心境障碍、惊恐发作障碍、行为失常、情绪紊乱、创伤后应激障碍、性功能障碍、精神病、精神分裂症、狂躁性抑郁、精神错乱、痴呆、药物依赖、成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、运动障碍、饮食失调、头痛、偏头痛、疼痛、消化系统疾病、癫痫、炎症、心血管疾病、糖尿病、代谢疾病、免疫相关疾病、内分泌相关疾病或高血压。
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2017
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