CN103874686B - 用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)的哌啶衍生物和组合物 - Google Patents

用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nampt)的哌啶衍生物和组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于抑制NAMPT的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。本发明示例性化合物如下所示。

Description

用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的哌啶衍生物和 组合物
优先权声明
本申请要求2011年5月9日提交的美国临时申请61／483,937和2011年7月28日提交的美国临时申请61／512,546的优先权，将这两篇美国临时申请全部引入到本申请中作为参考。
技术领域
本发明涉及用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(nicotinamidephosphoribosyltransferase，“NAMPT”)的化合物和组合物、它们的合成、应用和解毒剂。
背景技术
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在细胞能量代谢和细胞信号传导中都发挥基本作用。在能量代谢中，吡啶环的化学性质使NAD在由多种脱氢酶催化的氢化物转移反应中容易接受和捐赠电子。
在下面的专利申请中已描述了制备用作烟酰胺烯腺嘌呤基核苷酸的形成的抑制剂的一类(包括数种亚类)化合物和它们作为抗肿瘤剂的用途，所述专利申请为；WO00／50399、WO97／48695、WO97／48696、WO97／48397、WO99／31063、WO99／31060、WO99／31087、WO99／31064、WO00／50399和WO03／80054。
这些抑制剂中的一种即(E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(也称作APO866、FK866、WK175或WK22.175且在下文中称作FK866[国际非专利药品名称])在所述文献中被作为抗癌药物着重描述。FK866可被用于治疗牵涉细胞凋亡失调的疾病例如癌症。现有技术已证明，FK866干扰烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(在本申请下文中也称作NAD)的生物合成并诱导凋亡细胞死亡而无任何DNA损伤效应。
另外，FK866((E)-N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺)在HepG2细胞中诱导细胞凋亡，但对细胞能量代谢不具有初始作用(primary effect)。(Hasmann M，Schemainda I.FK866，a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor ofNicotinamide Phosphoribosyltransferase，Represents a NovelMechanismforInduction of Tumor Cell Apoptosis.Cancer Res2003；63：7436-7442.[PubMed：14612543])。FK866抑制NAMPT并耗尽NAD的细胞但不引起即刻细胞毒性，这暗示，对于抗依赖烟酰胺来合成NAD的癌细胞来说，FK866是有前景的药物。NAMPT-FK866复合物的晶体结构揭示了所述化合物在NAMPT的烟酰胺结合位点结合以抑制其活性。已在鼠肾细胞癌模型中对FK866进行测试且已证明其表现出抗肿瘤、抗转移和抗血管形成活性(Drevs J，et al.Antiangiogenic potency of FK866／K22.175，a new inhibitor ofintracellularNAD biosynthesis，in murine renal cell carcinoma.Anticancer Res2003；23：4853-4858.[PubMed：14981935])。
在小鼠乳癌模型中，FK866也诱导肿瘤生长延迟和肿瘤放射敏感性增强，伴随着NAD水平、pH和能量状态的剂量依赖性降低。在THP-1和K562白血病细胞系中，已观察到FK866对抗肿瘤药1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍鎓(MNNG)-诱导的细胞死亡的化学增敏作用(PogrebniakA，et al.Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesisinhibitor，FK866，in combination with antineoplastic agents.Eur J Med Res2006；11：313-321.[PubMed：17052966])。
在异种移植物模型中评价GMX1777的效力且通过液相色谱／质谱测量GMX1778的药代分布及其对烟酰胺腺嘌呤二核苷酸细胞水平的作用。
(Beauparlant P.，et al.Preclinical development of the nicotinamidephosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777.AnticancerDrugs.2009June.20(5)：346-54)。
GMX1777为GMX1778的水溶性静脉内给药的前药，所述GMX1778是Gemin X从LEOPharma在许可得到的(LEO编号分别为：EB1627和CHS828)。这些化合物和其它取代的氰基胍具有式1所示的结构。本发明没有一个化合物是氰基胍。
式1：
具有确定的药理学作用的取代的氰基胍：
A细胞毒素CHS828；
B钾通道开放剂吡那地尔(B1)和12g如Perez-Medrano et al中所述的化合物(B2)；和
C组胺-II受体拮抗剂西咪替丁。(来自et al.BMC ResearchNotes20092：114doi：10.1186／1756-0500-2-114)。
最近，CHS-828已被确认为NAMPT抑制剂(Olesen UH，et al.Anticancer agentCHS-828inhibits cellular synthesis ofNAD.Biochem Biophys Res Commun2008；367：799-804.[PubMed：18201551])。已证明，CHS-828这种化合物有效抑制宽范围肿瘤细胞系的细胞生长，但CHS-828的该抑制作用的详细机制仍未确定(Ravaud A，et al.Phase I studyand guanidine kinetics of CHS-828，a guanidine-containing compound，administered orally as a single dose every3weeks in solid tumors：an ECSG／EORTC study.Eur J Cancer2005；41：702-707.[PubMed：15763645])。FK866和CHS-828目前都处于癌症治疗的临床试验中。
抑制NAMPT的药物具有多种用途。
缺少NAMPT表达强烈地影响T淋巴细胞和B淋巴细胞的发育。发明人通过使用该蛋白的突变体形式和充分表征的药理学抑制剂(FK866)证明，NAMPT在遗传毒性应激过程中调节细胞活力的能力需要其酶活性。总体上，这些数据证明NAMPT参予在对遗传毒性／氧化应激的细胞抗性中且其可赋予免疫系统细胞在应激情境例如炎症过程中存活下来的能力。(Rongvaux，A.，et al.The Journal of Immunology，2008，181：4685-4695)。
NAMPT也可对与高血糖水平、氧化应激和老化有关的内皮细胞(EC)有影响。还认为，NAMPT可使增殖的人EC抗老化氧化应激和高血糖氧化应 激且使增殖的人EC生产性使用过量血糖以支持复制型寿命和血管生成活性。
发明内容
本发明一个方面提供针对哺乳动物中的NAMPT途径的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，所述化合物为式I化合物：
其中
R为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环烷基、芳基烷基-、(杂芳基)烷基-、(C3-C8环烷基)烷基-、(C3-C8环烯基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(杂芳基氧基)烷基-、(C3-C8环烷基氧基)烷基-、(C3-C8环烯基氧基)烷基-或(杂环烷基氧基)烷基-，其中所述杂芳基和杂环烷基各自的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自可独立取代有芳基或杂芳基或与芳基或杂芳基稠合，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基中的任意一个为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
G为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、 -N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1和R2是相同的或它们是不同的且独立选自H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、直链或支链C1-C4羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基且其中所述杂芳基和杂环烷基中的杂原子独立选自N、O和S中的一个或多个，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O，进一步地其中R1和R2可为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、羟基烷基-、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、羧基、(烷氧基烷基)氨基-、氨基烷基-、氨基羰基-、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基；
R3为H、烷基或芳基烷基-；
A为芳基、杂芳基、杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
Q为C(O)、S(O)、S(O)2、-CH2-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-S(O)2-NH-或-N(H)-S(O)2-；
n为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1或2；
m为0或1；
s为0或1；和
t为0或1；
及其药用盐、溶剂化物、酯、异构体和前药。
本发明另一个方面为式II化合物：
其中
W为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R为芳基或杂芳基二环，其中每个所述杂芳基的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，其中所述芳基和杂芳基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、(烷氧基烷基)氨基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
G为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-NR1R2，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自任选取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、芳基氧基、(烷氧基烷基)氨基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R1和R2是相同的或它们是不同的且独立选自H、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基且其中所述杂芳基和杂环烷基中的杂原子独立选自N、O和S中的一个或多个，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O，进一步地其中R1和R2可为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、烷基、羟基烷基、-烷氧基、羟基、羟基烷基、羧基、(烷氧基烷基)氨基、氨基烷基-、氨基羰基、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、 杂环烷基、芳基和杂芳基；
R3为H、烷基或芳基烷基；
n为4、5或6；
或其药用盐。
本发明另一个方面提供在有此需要的受试者(例如人)中通过抑制NAMPT来治疗疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
本发明另一个方面提供在患者中通过抑制所述患者中的NAMPT来治疗、预防、抑制或消除疾病或病症的方法，所述方法包括给药治疗有效量的至少一种本发明化合物，其中所述疾病或病症选自癌症、卵巢癌、乳癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、炎性障碍、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、骨质疏松、皮炎、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、心血管意外、动脉粥样硬化、糖尿病、肾小球肾炎、代谢综合征、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌、肾癌、尿道和膀胱癌、头和颈癌、脑和中枢神经系统癌症。
另一个优选实施方案为包含本发明药用化合物的药物制剂，所述药物制剂在给药于人后提供肿瘤负荷和／或转移的降低。所述药物制剂可通过口服手段或其它适当的手段来给药。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中治疗卵巢癌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中治疗结肠癌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中治疗乳癌的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中治疗白血病的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中在手术切除和／或放射疗法前或在手术切除和／或放射疗法后治疗结肠癌的方法，所述方法包括 向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中在手术切除和／或放射疗法前或在手术切除和／或放射疗法后治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂，包括用或不用地塞米松进行的辅助疗法以治疗恶心。
另一个实施方案为在有此需要的受试者(例如人)中在手术切除和／或放射疗法前或在手术切除和／或放射疗法后治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者给药有效量的本发明化合物或药物制剂，包括用一种或多种其它治疗剂或它们的药用盐进行的辅助疗法。所述其它治疗剂的非限制性实例包括细胞毒性剂(例如但不限于DNA干扰剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类(例如泰索帝或泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、开普拓(camptostar)或托泊替康)；微管蛋白干扰剂(例如紫杉醇、多西紫杉醇或埃坡霉素)；激素药物(例如他莫昔芬)；胸苷酸合成酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶或5-FU)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺或环磷酰胺)；法尼基蛋白转移酶抑制剂，例如SARASARTM、(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，-6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基]哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酰胺或SCH66336)、替吡法尼(tipifarnib)(或R115777，来自JanssenPharmaceutical s)、L778，123(法尼基蛋白转移酶抑制剂，来自Merck&Company，Whitehouse Station，N.J.)或BMS214662(法尼基蛋白转移酶抑制剂，来自Bristol-MyersSquibb Pharmaceuticals，Princeton，N.J.)；信号转导抑制剂，例如(来自AstraZeneca Pharmaceuticals，England)、(EGFR激酶抑制剂)、EGFR抗体(例如C225)或(C-abl激酶抑制剂，来自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，N.J.)；干扰素，例如(来自Merck&Company)或(来自Merck&Company)；激素疗法复合剂；芳香酶复合剂；阿糖胞苷、阿霉素、癌得星和吉西他滨。
其它抗癌(也称为抗肿瘤)剂包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、雷可瓦宁(leucovirin)、奥沙利铂(来自Sanofi-SynthelaboPharmaceuticals，France)、喷司他 丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、光辉霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀、百克沙(Bexxar)、万泽瓦林(Zevalin)、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆钠、艾比特思(Erbitux)、脂质体、噻替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、来罗唑、氟维司群、依西美坦、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225及Campath、5-氟尿嘧啶和亚叶酸，包含或不包含5-HT3受体抑制剂(例如多拉司琼、格拉司琼或昂丹司琼)，包含或不包含地塞米松。
如果配制为固定剂量，这种组合产物使用在本申请所述剂量范围内的(或本领域技术人员已知的)本发明化合物和在其剂量范围内的其它药物活性剂或治疗剂。例如，已经发现，CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)在诱导细胞凋亡方面与已知细胞毒性剂协同作用(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不合适时，本发明化合物也可与已知抗癌症或细胞毒性剂顺序给药。在任何联合治疗中，不限制本发明给药顺序；式(I)化合物可在已知抗癌症或细胞毒性剂的给药之前或之后给药。例如，周期蛋白依赖激酶抑制剂夫拉平度(Flavopiridol)的细胞毒性活性受与抗癌剂的给药顺序的影响。Cancer Research，(1997)57，3375。这种技术在本领域技术人员及主治医师的技术范围内。
通过给药流体(例如水)、袢性利尿药、一种或多种化疗剂或抗肿瘤剂(如亚叶酸和氟尿嘧啶)和辅助化疗剂(例如非格司亭和红细胞生成素)或任何前述组合，可增进前述任意方法。
又一实施方案是向有此需要的受试者(例如人类)给药本发明化合物的方法，所述方法包括向受试者给药本发明药物制剂。
又一实施方案是通过混合至少一种本发明药用化合物和任选的一种或多种药用添加剂或赋形剂来制备本发明药物制剂的方法。
对于从本发明所述的化合物制备药物组合物，惰性的药用载体可为固体 或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉末剂和片剂可包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体是本领域已知的，例如，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂可作为适于口服给药的固体剂型使用。药用载体的实例和各种组合物的制备方法可参见A.Gennaro(ed.)，Remington′s PharmaceuticalSciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pa。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。可作为实例提及的是用于肠胃外注射的水或水-丙二醇溶液剂，或添加增甜剂和不透明剂用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，其可与药用载体如惰性压缩气体(如氮气)组合。
还包括意图在即将使用之前转化成液体形式制剂用于口服或肠胃外给药的固体形式制剂。这种液体形式包括溶液、混悬液和乳液。
本发明化合物也可透皮递送。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气雾剂和／或乳剂的形式且可包含在基质或贮器型的透皮贴剂中，对于这种目的，其为本领域中常用的。
本发明化合物也可皮下递送。
优选地，将化合物口服或静脉内给药。
优选地，所述药物制剂为单位剂量形式。采用此形式时，将所述制剂细分成含有适当活性组分量(例如实现期望目的的有效量)的合适大小的单位剂量。
根据具体应用，单位剂量制剂中的活性化合物的量可在从约1mg至约1000mg内变化或调整，优选在从约1mg至约500mg内变化或调整，更优选在从约1mg至约250mg内变化或调整，更加优选在从约1mg至约25mg内变化或调整。
根据患者的需要和所治疗的病症的严重性，可改变使用的实际剂量。针对具体情况确定合适的剂量方案在本领域的技术范围内。为方便起见，可视需要将总日剂量在白天分开并分份给药。
本发明化合物和／或其药用盐的给药量和频率将考虑因素如患者的年龄、病症和体型大小及治疗的症状的严重性，根据主治医师的判断来调节。对于口服给药，通常推荐的日剂量方案可为约1mg／日至约500mg／日，优选 1mg／日至200mg／日，分成2-4份分份剂量。
定义
当在上文和整个公开中使用时，除非另有指明，应将以下术语理解为具有以下含义。如果缺少了一个定义，那么以本领域技术人员已知的常规定义为准。
″患者″包括人和动物。
″哺乳动物″是指人和其它哺乳动物。
术语″抑制剂″是指阻断或以其它方式干扰特定的生物活性的分子如化合物、药物、酶活化剂或激素。
术语″有效量″或″治疗有效量″是指足以提供希望的生物结果的试剂的量。该结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和／或减轻，或任何其它希望的生物系统的变化。例如，治疗用途的″有效量″是指包含本申请披露的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中，适当的″有效″量可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此，表达方式″有效量″通常是指活性物质具有治疗效果时的量。在本发明情况中，活性物质是烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)形成的抑制剂。
本申请使用的术语″治疗(treat)″或″处置(treatment)″与术语″预防(prevent)″同义，意在表示推迟疾病发展、防止疾病发展和／或降低将会发展或预期会发展的所述症状的严重性。因此，这些术语包括改善已有的疾病症状、预防另外的症状、改善或预防症状的潜在的代谢原因、抑制障碍或疾病，例如，阻止障碍或疾病的发展、减轻障碍或疾病、使障碍或疾病退行、减轻由疾病或障碍导致的病症，或使疾病或障碍的症状停止。
″药用的″或″药理上可接受的″是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质，即，可将所述物质给药于个体，而不会导致任何不希望的生物作用或不会以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何组分相互作用。
″载体物质″或也被称为″赋形剂″的物质包括药剂学中任何常用的赋形剂并应基于希望的剂型的相容性和释放分布特征来选择。示例性载体物质包括，例如，粘合剂、助悬剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。″药学上可相容的载体物质″可包括，例如，阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、糊精-麦芽糖复合剂、甘油、硅酸镁、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢 二钾、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉等。参见，例如，Hoover，John E.，Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa。1975。
本申请使用的术语″受试者″包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、非人灵长类如黑猩猩及其它猿类和猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本发明一个实施方案中，哺乳动物为人。
本申请使用的“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链的饱和、部分饱和或不饱和(例如烯基和炔基)的链。在一个实施方案中，″烷基″为饱和的。应当理解的是，当术语″烷基″用在另一个基团中时，所述基团中的烷基部分为饱和、部分不饱和或不饱和的。例如，″芳烷基″包括Ph-CH＝CH-。代表性的饱和烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等及较长的烷基基团例如庚基和辛基等。烷基可为未取代或取代的。含有三个或更多个碳原子的烷基可为直链、支链或环状的。本申请使用的“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。
本申请使用的″烯基″包括其中具有一个或多个双键的未支化或支化的烃链。烯基中的双键可与另一个不饱和基团非共轭或共轭。示例性的烯基包括但不限于(C2-C8)烯基，例如乙烯基、乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基等。烯基可为未取代或取代的。
术语″羟基烷基″是指如上定义的烷基，其中所述烷基中的至少一个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被OH代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基及本申请以下实施例所具体说明的那些羟基烷基。
术语″氰基烷基″是指如上定义的烷基，其中所述烷基中的至少一个氢原子被氰基(-CN)代替。
本申请使用的″炔基″包括其中具有一个或多个叁键的未支化或支化的烃链。炔基中的叁键可与另一个不饱和基团非共轭或共轭。合适的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基、4-丁基-2-己炔基等。炔基可为未取代或取代的。术语″卤代烷基″是指如上定义的烷基，其中所述烷基中的至少一个氢原子被卤素原子(优选为氟或氯且最优选为氟)代替。卤代烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子代替的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基及本申请以下实施例所具体说明的那些卤代烷基。优选的卤代烷基包括单氟代、二氟代或三氟代的甲基、乙基或丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基和三氟甲基。
术语″三氟甲基″、″磺酰基″和″羧基″分别包括CF3、SO2和CO2H。
术语″羟基″是指OH基团；
术语″氧代″是指＝O基团。
本申请使用的术语″烷氧基″包括-O-(烷基)，其中烷基如上定义。
本申请使用的术语″氨基烷基″是指以下基团，其具有一个或多个氮原子和在所述氮原子上的一个或多个如上定义的烷基。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-，其中所述芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基包含低级烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。与母体部分的连接是通过所述烷基。
″杂芳基烷基″是指通过烷基部分(如上定义)与母核连接的本申请定义的杂芳基部分。合适的杂芳基烷基的非限制性实例包括吡啶-2-基甲基、喹啉基甲基等。
″杂环基烷基″是指通过烷基部分(如上定义)与母核连接的本申请定义的杂环基部分。合适的杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
还应当注意的是，在本申请上下文、方案、实施例和表格中化合价未被满足的任何碳原子及杂原子被认为具有足够数目的氢原子以满足所述化合价。
当任何变量(例如芳基、杂环基、R2等)在任何组成部分中或在结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义独立于其在其它每次出现时的定 义。
本申请使用的术语″组合物″意在包括包含特定量的特定成分的产品及由特定量的特定成分的组合直接或间接得到的任何产品。
本申请使用的术语“氘”是指氢的稳定同位素，其具有奇数个质子和奇数个中子。
本申请使用的术语“卤代”是指具有至少一个卤素的取代基，所述卤素选自氟、氯、溴和碘。
本申请使用的术语“氰基”是指以下取代基，其具有通过叁键与氮原子连接的碳原子。
本申请使用的术语“氨基”是指含有至少一个氮原子的取代基。
本申请使用的术语“(氨基)烷氧基”是指具有至少一个氨基和至少一个烷氧基的取代基。
本申请使用的术语“芳基氧基”是指形式为Ar-O-的取代基，其中Ar为本申请定义的芳基。
本申请使用的术语“亚甲基二氧基”表示具有结构式-O-CH2-O-的官能团，其通过两个化学键经由氧与分子连接。
本申请使用的“烷氧基烷基”表示-(烷基)-O-(烷基)，其中每个“烷基”独立为如上定义的烷基。
本申请使用的术语“(烷氧基烷基)氨基”表示以下取代基，其具有至少一个如上定义的烷氧基烷基和至少一个如上定义的氨基。
本申请使用的术语“螺杂环烷基”是指以螺合方式与杂环烷基连接的不含有杂原子的螺合基团。非限制性实例为如下所示的部分：
本申请使用的术语“杂螺杂环烷基”是指以螺合方式与杂环烷基连接的含有杂原子例如O、N或S的螺合基团。非限制性实例为如下所示的部分：
本申请使用的术语“芳基”是指单环或稠合多环或螺合多环的芳族碳环(环结构所具有的环原子都为碳)，其中每个环具有3-24个环原子。芳基的示 例性实例包括但不限于以下部分：
等。
示例性的取代的芳基包括：
等。
本申请使用的术语“杂芳基”是指单环或稠合多环的芳族杂环(环结构所具有的环原子选自碳原子及氮、氧和硫杂原子)，其中每个环具有3-24个环原子。杂芳基和取代的杂芳基的示例性实例包括但不限于以下部分：
等。
术语“二环杂芳基”是指以下结构，其所具有的原子位于稠合在一起的两个环中，其中至少两个原子为所述两个环所共有且所述两个环中的至少一个为杂芳基环。二环杂芳基的非限制性实例包括包含1、2、3或4个独立选自N、S或O的杂原子的5-14元二环杂芳基基团。二环杂芳基的示例性实例包括但不限于：
等。
二环杂芳基的其它实例包括但不限于：
这些二环杂芳基可如本申请定义的那样被取代。
本申请使用的术语“环烷基”是指饱和、不饱和或部分饱和的单环或稠合多环或螺合多环的碳环，其中每个环具有3-24个环原子。环烷基的示例性实例包括但不限于以下部分：
等。
本申请使用的术语“杂环烷基”是指单环或稠合多环或螺合多环的环结构，其为饱和、不饱和或部分饱和的且每个环具有选自C原子及N、O和S杂原子的3-24个环原子。杂环烷基和取代的杂环烷基的示例性实例包括但不限于：
等。
本申请使用的数字范围意在包括按顺序的所有数字。例如，表达为“由0至4”的范围包括0、1、2、3和4。
本申请使用的术语″取代″是指所描述的基团或部分带有一个或多个合适的取代基。
本申请使用的术语″未取代″是指所描述的基团不带有取代基。
本申请使用的术语″任选取代″是指所描述的基团为未取代的或被一个或多个取代基取代。
当显示为多官能部分时，与母核的连接点通过短线来标出。例如，(环烷基氧基)烷基-是指烷基为与母核的连接点而环烷基通过氧基与烷基连接。
表达方式″辅助化疗剂″一般是指治疗、减轻、缓解或改善化疗剂的副作用的试剂。所述试剂包括改变血细胞生长和成熟的那些试剂。辅助化疗剂的实例包括但不限于非格司亭(filgrastim)和促红细胞生成素(erythropoietin)。其它所述辅助化疗剂包括抑制与给药化疗剂相关的恶心的那些辅助化疗剂，例如5-HT3受体抑制剂(例如多拉司琼、格拉司琼或昂丹司琼)，包含或不包含地塞米松。
术语″化疗剂″和″抗肿瘤剂″通常是指治疗、预防、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、矫正、改善、改进或影响恶性肿瘤和它们的转移的试剂。所述试剂(也称为″抗肿瘤剂″)的实例包括但不限于泼尼松、氟尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶(5-FU))、阿那曲唑、比卡鲁胺、卡铂、顺铂、苯丁酸氮芥、顺铂、卡铂、多西紫杉醇、多柔比星、氟他胺、干扰素α、来曲唑(letrozole)、亮丙瑞林、甲地孕酮、丝裂霉素、奥沙利铂、紫杉醇、普利霉素(plicamycin)(MithracinTM)、他莫昔芬、噻替派、托泊替康、戊柔比星、长春碱、长春新碱和前述任意试剂的任意组合。其它所述试剂在后面描述。
″烟酰胺磷酸核糖基转移酶″(也被称为NAMPT、NMPRT、NMPRTase或NAmPRTase)(国际命名法：E.C。2.4.2.12)是从天然前体烟酰胺生物合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)中的重要酶。
必须注意的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式″一个(a)″、″一种(an)″和″所述(the)″包括复数形式的所指物，除非上下文另有明确说明。
当作为治疗剂使用时，可将本申请所述的烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)形成的抑制剂与一种或多种生理学上可接受的赋形剂一起给药。生理学上可接受的载体或赋形剂是将化合物添加到其中以溶解化合物或以其它方式促进所述化合物的给药的制剂。
本发明剂型可含有本发明一种或多种化合物的混合物且可包含本领域技术人员已知的另外的物质作为药物赋形剂。所述药物赋形剂包括例如以下：可结合至递送试剂溶液(delivery agent solution)中的稳定添加剂。对于一些药物，所述添加剂的存在促进试剂在溶液中的稳定性和分散性。稳定添加剂的使用浓度范围可为约0.1-5％(W／V)，优选为约0.5％(W／V)。稳定添加剂 的合适的但非限制性的实例包括阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙二醇、羧酸及其盐和聚赖氨酸。优选的稳定添加剂为阿拉伯胶、明胶和甲基纤维素。
酸化剂(乙酸、冰乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、稀盐酸、苹果酸、硝酸、磷酸、稀磷酸、硫酸、酒石酸)；气雾推进剂(丁烷、二氯二氟-甲烷、二氯四氟乙烷、异丁烷、丙烷、三氯一氟甲烷)；空气置换剂(二氧化碳、氮气)；醇变性剂(苯甲地那铵、甲基异丁基酮、蔗糖八乙酸酯)；碱化剂(浓氨水、碳酸铵、二乙醇胺、二异丙醇胺、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺)；消结块剂(参见助流剂)；消泡剂(二甲硅油、西甲硅油)；抗微生物防腐剂(苯扎氯铵、苯扎氯铵溶液、苄索氯铵(benzelthonium chloride)、苯甲酸、苄醇、对羟基苯甲酸丁酯、西吡氯铵、三氯叔丁醇、氯甲酚、甲酚、脱氢乙酸、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯钠(methylparaben sodium)、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、苯甲酸钾、山梨酸钾、对羟苯甲酸丙酯、对羟苯甲酸丙酯钠、苯甲酸钠、脱氢乙酸钠(sodium dehydroacetate)、丙酸钠、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚)；抗氧化剂(抗坏血酸、维生素c棕榈酸酯(acorbyl palmitate)、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、二羟基丙硫醇、没食子酸丙酯、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、生育酚赋形剂)；缓冲剂(乙酸、碳酸铵、磷酸铵、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸、柠檬酸钾、偏磷酸钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、柠檬酸钠、乳酸钠溶液、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠)；胶囊润滑剂(参见片剂和胶囊润滑剂)；螯合剂(依地酸二钠、乙二胺四乙酸和盐、依地酸)；包衣剂(羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素、明胶、药用釉料、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、甲基纤维素、聚乙二醇、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米醇溶蛋白)；着色剂(焦糖、红着色剂、黄着色剂、黑着色剂或共混物、氧化铁)；络合剂(乙二胺四乙酸和盐(EDTA)、依地酸、龙胆酸乙醇酰胺、硫酸羟喹啉)；干燥剂(氯化钙、硫酸钙、二氧化硅)；乳化剂和／或增溶剂(阿拉伯胶、胆固醇、二乙醇胺(助剂)、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂醇、卵磷脂、单-和二-甘油酯、单乙醇胺(助剂)、油酸(助剂)、油醇(稳定剂)、泊洛沙姆、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯、聚山 梨酯20(polysorbate20)、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、丙二醇二乙酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂酸、三乙醇胺、乳化蜡)；助滤剂(粉状纤维素、精制硅土)；矫味剂和香料(茴香脑、苯甲醛、乙基香草醛、薄荷脑、水杨酸甲酯、谷氨酸一钠、橙花油、薄荷、薄荷油、欧薄荷醑(peppermint spirit)、玫瑰花油、浓玫瑰水、麝香草酚、妥卢香脂酊、香草、香草酊、香草醛)；助流剂和／或消结块剂(硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、滑石)；保湿剂(甘油、己二醇、丙二醇、山梨糖醇)；增塑剂(蓖麻油、二乙酰单甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、单-和二-乙酰单甘油酯、聚乙二醇、丙二醇、三醋汀、柠檬酸三乙酯)；聚合物(例如醋酸纤维素、烷基纤维素、羟基烷基纤维素、丙烯酸聚合物和共聚物)；溶剂(丙酮、醇、稀醇、水合戊烯、苯甲酸苄酯、丁醇、四氯化碳、氯仿、玉米油、棉籽油、乙酸乙酯、甘油、己二醇、异丙醇、甲醇、二氯甲烷、甲基异丁基酮、矿物油、花生油、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、丙二醇、芝麻油、注射用水、无菌注射用水、无菌冲洗用水、纯净水)；吸着剂(纤维素粉、炭、精制硅土)；二氧化碳吸着剂(氢氧化钡石灰、碱石灰)；硬化剂(氢化蓖麻油、十八醇十六醇混合物、鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、硬脂、石蜡、聚乙烯赋形剂、硬脂醇、乳化蜡、白蜡、黄蜡)；助悬剂和／或增粘剂(阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、单硬脂酸铝、膨润土、精制膨润土、岩浆膨润土(magma bentonite)、卡波姆934p、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠12、角叉菜胶、微晶纤维素和羟甲基纤维素钠纤维素、糊精、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、甲基纤维素、果胶、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇海藻酸酯、二氧化硅、胶体二氧化硅、海藻酸钠、西黄蓍胶、黄原胶)；增甜剂(阿司帕坦、葡聚糖结合剂、右旋糖、赋形剂右旋糖、果糖、甘露醇、糖精、糖精钙、糖精钠、山梨糖醇、山梨醇溶液、蔗糖、可压缩糖、糖果用的糖、糖浆)；片剂粘合剂(阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮、预胶化淀粉、糖浆)；片剂和／或胶囊剂稀释剂(碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、纤维素粉、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖赋形剂、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶化淀 粉、蔗糖、可压缩糖、糖果用的糖)；片剂崩解剂(海藻酸、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、淀粉、预胶化淀粉)；片剂和／或胶囊剂润滑剂(硬脂酸钙、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸镁、轻质矿物油、聚乙二醇、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、纯化硬脂酸、滑石、氢化植物油、硬脂酸锌)；张度剂(右旋糖、甘油、甘露醇、氯化钾、氯化钠)；媒介物：矫味和／或增甜的(芳香酏剂、复方苯甲醛酏剂、等醇酏剂(iso-alcoholic elixir)、薄荷水、山梨糖醇溶液、糖浆、吐鲁香脂糖浆)；媒介物：油脂性的(扁桃仁油、玉米油、棉籽油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油、轻质矿物油、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、橄榄油、花生油、桃仁油、芝麻油、大豆油、角鲨烷)；媒介物：固体载体(糖球)；媒介物：无菌的(抑菌性注射用水、抑菌性氯化钠注射液)；增粘剂；斥水剂(环甲硅油、二甲硅油、西甲硅油)；及润湿剂和／或增溶剂(苯扎氯铵、苄索氯铵、西吡氯铵、多库酯钠、壬苯聚醇9、壬苯聚醇10、辛苯聚醇9、泊洛沙姆、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)、氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇10油醚、聚氧乙烯(20)、十六烷基-十八烷基醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、聚山梨醇20、聚山梨醇40、聚山梨醇60、聚山梨醇80、十二烷基硫酸钠、单月桂酸脱水山梨糖醇酯、单油酸去水山梨糖醇酯、单棕酸脱水山梨醇酯、单硬脂酸脱水山梨醇酯、泰洛沙泊(tyloxapol))。该列表不是排它性的，相反，其仅代表可用在本发明剂型中的赋形剂类别和具体赋形剂。
具有所披露式的化合物可形成盐，所述盐也在本发明范围内。除非另有说明，当提及本申请中具有所述式的化合物时，应理解为其包括对其盐的提及。本申请使用的术语″盐(一种或多种)″是指与无机和／或有机酸形成的酸式盐及与无机和／或有机碱形成的碱式盐。另外，当具有所述式的化合物含有碱性部分(例如但不限于，吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于，羧酸)时，可形成两性离子(″内盐″)且所述两性离子(″内盐″)包含在本申请使用的术语″盐(一种或多种)″中。优选为药用(即，无毒的，生理学上可接受的)盐，但其它盐也是有用的。具有所述式的化合物的盐可例如通过以下方法形成：在介质中使具有所述式的化合物与一定量的(例如等量的)酸或碱反应，所述介质为例如盐在其中析出的介质或为含水介质(反应后冻干)。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，通常被认为适于从碱性药物化合物形成药学上有用的盐的酸在例如以下文献中讨论：P.Stahl et al，Camille G.(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge et al，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P. Gould，InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson et al，The Practice ofMedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；and in The Orange Book(Food&DrugAdministration，Washington，D.C.on their website)。将这些披露内容引入到本申请中作为参考。
示例性碱式盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱(例如有机胺)如二环己基胺、叔丁胺形成的盐，和与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可将碱性含氮基团用试剂如低级烷基卤化物(例如甲基-、乙基-和丁基-的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基-、月桂基-和硬脂基-的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基-和苯乙基-的溴化物)和其它试剂季铵化。
对于本发明，所有所述酸式盐和碱式盐预期为本发明范围内的药用盐且所有酸式盐和碱式盐被认为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药用酯也被认为是本发明一部分。本发明化合物的药用酯包括下面的组：(1)对羟基进行酯化所获得的羧酸酯，其中所述酯的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)，烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)，芳烷基(例如苄基)，芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)，芳基(例如任选取代有例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯及(5)磷酸单酯、磷酸二酯或磷酸三酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
本发明也包括本发明化合物的前药和溶剂化物。有关前药的讨论参见T.Higuchiand V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14of theA.C.S.Symposium Series，and in Bioreversible Carriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press。术语″前药″是指体内转化成本发明所述式化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物的化合物(例如药物前体)。这种转化可通过各种机理发生(例如通过代谢或化学过程)，例如，通过在血液内水解。有关其前药用途的讨论参见T.Higuchi and W.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，and in BioreversibleCarriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明所述式化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，则前药可包含通过用例如以下基团替换酸基团的氢原子所形成的酯：例如，(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、巴豆内酯-4-基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基及哌啶子基(C2-C3)烷基、吡咯烷子基(C2-C3)烷基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
类似地，如果本发明所述式化合物或其药用盐、水合物或溶剂化物含有醇官能团，则前药可用例如以下基团替换醇基团的氢原子形成，所述基团为例如：(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰基氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(从半缩醛形式的碳水化合物除去羟基所得到的基团)等。
如果本发明所述式化合物结合有胺官能团，则前药可通过用例如以下基团替换胺基团的氢原子来形成，所述基团为例如：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰 基为天然的α-氨基酰基或天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY2)Y3，其中Y2为(C1-C4)烷基及Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或-N-单(C1-C6)烷基氨基烷基或-N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4为H或甲基及Y5为-N-单(C1-C6)烷基氨基-吗啉代或-N，N-二(C1-C6)烷基氨基-吗啉代、-N-单(C1-C6)烷基氨基-(哌啶-1-基)或-N，N-二(C1-C6)烷基氨基-(哌啶-1-基)或-N-单(C1-C6)烷基氨基-(吡咯烷-1-基)或-N，N-二(C1-C6)烷基氨基-(吡咯烷-1-基)等。
一种或多种本发明化合物可以按非溶剂化形式存在及按与药用溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在；预期的是本发明包括溶剂化形式和非溶剂化形式。″溶剂化物″是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合涉及不同程度的离子键或共价键，包括氢键。在一些情况下，所述溶剂化物是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子结合在结晶固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相和可分离的溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″是溶剂分子为H2O的溶剂化物。
可任选地将一种或多种本发明化合物转化成溶剂化物。溶剂化物的制备是公知的。因此，例如，M.Caira et al，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯中由水制备抗真菌剂氟康唑(fluconazole)的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备描述于E.C.van Tonder et al，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article12(2004)；及A.L.Bingham et al，Chem.Commun.，603-604(2001)中。通常的非限制性方法包括在高于环境温度的温度将期望量的本发明化合物溶于期望的溶剂(有机溶剂或水或它们的混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却溶液，接着通过标准方法分离出晶体。分析技术例如红外光谱显示了在作为溶剂化物(或水合物)的晶体中存在溶剂(或水)。
不同式化合物及其盐、溶剂化物、酯和前药可以按它们的互变异构形式(例如酰胺形式或亚胺醚形式)存在。所有这些互变异构形式也包括在本发明范围内，构成了本发明部分。
不同式化合物可含有不对称或手性中心，因此所述化合物可以按不同的立体异构形式存在。预期的是，不同式化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)构成了本发明部分。另外，本发明包括所有几何异构 体和位置异构体。例如，如果不同式化合物结合有双键或稠环，则顺式-和反式-形式及混合物也包含在本发明范围内。
可基于非对映异构体的物理化学差异通过本领域已知的方法(例如通过色谱法和／或分级结晶)将非对映异构体的混合物分离成它们单独的非对映异构体。对映异构体可如下分离：通过使对映异构体混合物与合适的光学活性化合物(例如手性助剂如手性醇或莫希尔酰氯(Mosher’s acid chloride))反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离所述非对映异构体且将单独的非对映异构体转化成(例如水解成)相应的纯对映异构体。另外，不同式化合物中的一些可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)且被认为是本发明一部分。对映异构体也可使用手性HPLC柱来分离。
还可能的是，不同式化合物也可以按不同的互变异构形式存在且所有所述形式包含在本发明范围内。同样，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物也包含在本发明范围内。
如同位置异构体(例如吡啶-4-基和吡啶-3-基)那样，本发明化合物(包括所述化合物的盐、溶剂化物、酯和前药及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可以由于不同取代基上的不对称碳而存在的那些异构体，包括对映异构形式(即使不存在不对称碳时也可存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式落入本发明范围内。例如，如果不同式化合物包含双键或稠环，则顺式-和反式-形式及其混合物涵盖在本发明范围内。同样，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式包含在本发明中。本发明化合物的各个立体异构体可，例如，基本上不含其它异构体，或可例如按外消旋物形式混合，或可与所有其它立体异构体，或其它经选择的立体异构体混合。本发明手性中心可具有S或R构型，如由IUPAC1974推荐标准所定义。预期的是，术语″盐″、″溶剂化物″、″酯″、″前药″等的使用同等地应用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，所述同位素标记的本发明化合物与本申请描述的那些化合物相同，除了以下事实：一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可结合至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟 和氯的同位素，例如它们的同位素分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、 31P、32P、35S、18F和36C1。
一些同位素标记的不同式化合物(例如用3H和14C标记的那些化合物)用在化合物和／或底物组织分布测定中。由于氚代(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素易于制备和可检测性，因此它们是特别优选的。另外，用较重同位素如氘(即，H)取代可得到由于较大代谢稳定性(例如提高的体内半衰期或降低的剂量要求)而带来的治疗优势并因此在一些情况中可为优选的。同位素标记的不同式化合物大体上可通过执行与本申请下文在方案中和／或在实施例中公开的操作相似的操作来制备，其中用适当同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
不同式化合物及不同式化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的多晶型形式意在包括在本发明中。
本发明益处包括口服给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括静脉内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括腹膜内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括壁内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括肌内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括皮下给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括肿瘤内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括鞘内给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括硬膜下给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成抑制剂。
本发明益处包括眶周给药最佳量的烟酰胺磷酸核糖基转移酶生物合成 抑制剂。
基于这些结果，本发明对于为患有以下疾病的患者设计新治疗策略具有重要涵义，所述疾病为：癌症(包括白血病和实体瘤)、炎性疾病、骨质疏松症、动脉粥样硬化；肠易激综合征和本申请披露的或本领域技术人员已知的其它病症。
实施方案的描述
本发明一个方面涉及本申请披露的化合物。
本发明一个方面涉及化合物，其为或可为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂。
本发明一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除肿瘤的药物中的用途。
本发明一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除癌症的药物中的用途。
本发明一个方面涉及烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、CNS癌症、膀胱癌、胰腺癌和霍奇金病。
本发明还描述了合成本发明化合物的一种或多种方法。
本发明还描述了本发明化合物的一种或多种用途。
本发明还描述了本发明化合物与辅助剂如与TNF、GCSF或其它化疗剂一起使用的一种或多种用途。
本发明还描述了本发明药物组合物的一种或多种用途。
本发明一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
本发明一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗炎性疾病如肠易激综合征或炎性肠病的药物中的用途。
本发明一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗骨病如骨质疏松症的药物中的用途。
本发明一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制备用于治疗心血管系统疾病如动脉粥样硬化的药物中的用途。
本发明一个方面涉及作为烟酰胺磷酸核糖基转移酶形成的抑制剂在制 备用于治疗由升高水平的NAMPT导致的疾病或病症的药物中的用途。
所述疾病或病症为选自以下的一种或多种：癌症、卵巢癌、乳癌、子宫癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、膀胱癌、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、病毒感染、人免疫缺陷病毒、肝炎病毒、疱疹病毒、单纯疱疹、炎性障碍、肠易激综合征、炎性肠病、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨关节炎、骨质疏松、皮炎、特应性皮炎、银屑病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、心血管意外、动脉粥样硬化、糖尿病、肾小球肾炎、代谢综合征、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、鳞状上皮细胞癌、肾癌、尿道和膀胱癌、头和颈癌、脑和中枢神经系统癌症(CNS)。
本发明化合物可用于治疗增殖性疾病，例如但不限于癌症、自身免疫疾病、病毒疾病、真菌疾病、神经性／神经变性障碍、关节炎、炎症、抗增殖(例如眼视网膜病变)、神经元、脱发和心脏血管疾病。
更具体地，所述化合物可用于治疗各种癌症，包括(但不限于)下列：癌，包括膀胱癌、乳癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头和颈癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状上皮细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴母细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；髓细胞谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、脊髓增殖异常综合征和前髓细胞性白血病；间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺毛囊癌和卡波西肉瘤。
本发明化合物可诱导或抑制细胞凋亡。
本发明化合物也可用于化学预防癌症。化学预防被定义为通过阻断初始的致突变事件，或通过阻断已经经历发作的恶化前细胞的进展或抑制肿瘤复发来抑制浸润性癌症的发展。
本发明另一方面是抑制动物中的NAMPT途径的方法，所述方法包括向有此需要的动物给药药用量的本发明化合物。
本发明另一方面是包含本发明化合物的药物制剂。
本发明另一实施方案包括本发明药物制剂，其中所述药物制剂在给药于人类后使肿瘤负荷降低。
本发明又一实施方案是药物制剂，其还包含一种或多种抗肿瘤剂、化疗剂或辅助化疗剂。
本发明药物制剂还可包含治疗有效量的辅助化疗剂。
所述辅助化疗剂可为改变血细胞生长和成熟的药物。辅助化疗剂的非限制性实例为非格司亭、聚乙二醇化非格司亭和红细胞生成素。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗或预防与细胞的过度生长速度相关的障碍的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明药物制剂。障碍的非限制性实例包括癌症或恶性肿瘤的转移。
本发明另一方面是在患有癌症或与异常分裂细胞相关的其它障碍的哺乳动物中抑制肿瘤细胞生长和限制分裂速率的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明药物制剂。
本发明另一实施方案是在有此需要的哺乳动物中治疗由肿瘤的过度生长或向骨的转移导致的骨痛的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药有效量的本发明药物制剂。
本发明又一实施方案是将含有NAMPT-抑制剂的化合物给药于有此需要的哺乳动物的方法，所述包括向所述哺乳动物给药本发明药物制剂。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。
本发明又一实施方案是制备药物制剂的方法，其包括将本发明至少一种药用化合物和任选的一种或多种药用赋形剂或添加剂混合。
本发明另一个方面涉及药物组合物，其包含本发明化合物和细胞救援剂(rescuing agent)。在本发明一个实施方案中，所述细胞救援剂选自烟酰胺、烟酸和烟酰胺单核苷酸。
本发明还涉及本发明化合物的合成方法。
本发明化合物
本发明涉及具体分子及其药用盐或异构体。本发明还涉及可用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)的分子及其药用盐、溶剂化物、酯、前药或 异构体。
本发明涉及如本申请所述的化合物及其药用盐、溶剂化物、酯、前药或异构体和包含一种或多种如本申请所述的化合物及其药用盐或异构体的药物组合物。本发明一个方面提供针对哺乳动物中的NAMPT途径的化合物、组合物、试剂盒和解毒剂，所述化合物为式I化合物：
其中
R为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环烷基、芳基烷基-、(杂芳基)烷基-、(C3-C8环烷基)烷基-、(C3-C8环烯基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(杂芳基氧基)烷基-、(C3-C8环烷基氧基)烷基-、(C3-C8环烯基氧基)烷基-或(杂环烷基氧基)烷基-，其中所述杂芳基和杂环烷基各自的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自可独立取代有芳基或杂芳基或与芳基或杂芳基稠合，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基中的任意一个为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
G为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R1和R2是相同的或它们是不同的且独立选自H、直链或支链C1-C7烷基、直链或支链C1-C7烷氧基、直链或支链C1-C4羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基且其中所述杂芳基和杂环烷基中的杂原子独立选自N、O和S中的一个或多个，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O，进一步地其中R1和R2可为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、羟基烷基-、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、羧基、(烷氧基烷基)氨基-、氨基烷基-、氨基羰基-、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基；
R3为H、烷基或芳基烷基-；
A为芳基、杂芳基、杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
Q为C(O)、S(O)、S(O)2、-CH2-C(O)-、-N(H)-C(O)-、-S(O)2-NH-或-N(H)-S(O)2-；
n为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1或2；
m为0或1；
s为0或1；和
t为0或1；
及其药用盐、溶剂化物、酯、前药或异构体。
在另一个实施方案中，其中m＝0且s＝1的式I化合物为式IA化合物：
其中
R为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环烷基、芳基烷基-、(杂芳基)烷基-、(C3-C8环烷基)烷基-、(C3-C8环烯基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(杂芳基氧基)烷基-、(C3-C8环烷基氧基)烷基-、(C3-C8环烯基氧基)烷基-或(杂环烷基氧基)烷基-，其中所述杂芳基和杂环烷基各自的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自可独立取代有芳基或杂芳基或与芳基或杂芳基稠合，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基中的任意一个为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
G为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
R3为H、烷基或芳基烷基-；
A为芳基、杂芳基、杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
Q为C(O)、S(O)、S(O)2、-N(H)-C(O)-、-S(O)2-NH-或-N(H)-S(O)2-；
n为0、1、2、3、4、5或6；
z为0、1或2；和
t为0或1；
及其药用盐、溶剂化物、酯、前药或异构体。
在另一个实施方案中，其中m＝0、t＝1且s＝1的式I化合物为式IB化合物：
其中
R为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环烷基、芳基烷基-、(杂芳基)烷基-、(C3-C8环烷基)烷基-、(C3-C8环烯基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(杂芳基氧基)烷基-、(C3-C8环烷基氧基)烷基-、(C3-C8环烯基氧基)烷基-或(杂环烷基氧基)烷基-，其中所述杂芳基和杂环烷基各自的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自可独立取代有芳基或杂芳基或与芳基或杂芳基稠合，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基中的任意一个为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
n＝0、1、2、3、4、5或6；
A为芳基、杂芳基、杂环烷基或C3-C8环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)- 芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；
Q为C(O)、S(O)、S(O)2或-CH2-C(O)；
G为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；和
z为0、1或2。
在另一个实施方案中，其中n＝4、m＝0、t＝1且s＝1的式I化合物为式IC化合物：
其中
R为芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、杂环烷基、芳基烷基-、(杂芳基)烷基-、(C3-C8环烷基)烷基-、(C3-C8环烯基)烷基-、(杂环烷基)烷基-、(芳基氧基)烷基-、(杂芳基氧基)烷基-、(C3-C8环烷基氧基)烷基-、(C3-C8环烯基氧基)烷基-或(杂环烷基氧基)烷基-，其中所述杂芳基和杂环烷基各自的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基各自可独立取代有芳基或杂芳基或与芳基或杂芳基稠合，进一步地其中所述芳基、杂芳基和杂环烷基中的任意一个为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、烷基羟基、羟基、烷基羟基、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
A为或
Q为C(O)、S(O)2或-CH2-C(O)；
G为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或任选独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基-、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CHzF3-z、-OCHzF3-z、-烷基、-烯基、-炔基、-烷氧基、羟基、-烷基羟基、芳基氧基-、(烷氧基烷基)氨基-、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、-环烷基、-杂环烷基、-芳基和-杂芳基；和
z为0、1或2。
在进一步的实施方案中，本发明化合物具有通式II：
其中
W为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R为芳基或二环杂芳基，其中每个所述杂芳基的杂原子数为1、2或3个且所述杂原子独立选自N、S或O，其中所述芳基和杂芳基各自任选取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-烷基、烷氧基、羟基、羟基烷基、(烷氧基烷基)氨基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O；
G为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基或-NR1R2，其中所述芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基各自为未取代的或独立取代有1、2、3或4个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基-、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、 -C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、芳基氧基、(烷氧基烷基)氨基、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R1和R2是相同的或它们是不同的且独立选自H、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C4羟基烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和环烷基且其中所述杂芳基和杂环烷基中的杂原子独立选自N、O和S中的一个或多个，条件是没有两个相邻的环杂原子都为S或都为O，进一步地其中R1和R2可为未取代的或任选独立取代有一个或多个取代基，所述取代基可相同或不同并独立选自氘、卤素、氰基、氨基、氨基烷基、(氨基)烷氧基、-CONH2、-C(O)NH(烷基)、-C(O)N(烷基)2、-C(O)NH(芳基)、-C(O)N(芳基)2、-CF3、-CHF2、-CH2F、烷基、羟基烷基、-烷氧基、羟基、羟基烷基、羧基、(烷氧基烷基)氨基、氨基烷基-、氨基羰基、-CHO、-N(R3)-C(O)-烷基、-N(R3)-C(O)-芳基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
R3为H、烷基或芳基烷基；
n为4、5或6；
或其药用盐。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，W为-C(O)-。在另一个实施方案中，W为-S(O)2-。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，n为4。在另一个实施方案中，n为5。在另一个实施方案中，n为6。在另一个实施方案中，n为7。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，R3为H。在另一个实施方案中，R3为Me。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，R选自任选取代的噻吩并吡啶、任选取代的1H-吡咯并吡啶、任选取代的吡咯并吡啶、任选取代的咪唑并吡啶、任选取代的吡唑并吡啶、任选取代的喹啉和任选取代的呋喃并吡啶。在一个实施方案中，R为1H-吡咯并吡啶。在一个实施方案中，R为1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，R为吡咯并吡啶。在一个实施方案中，R为1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，R为咪唑并吡啶。在一个实施方案中，R为噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，R为吡唑并吡啶。在一个实施方案中，R为吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基。在一个实施方案中，R为喹啉。在一个实施方案中，R为喹啉-6-基。在一个实施方 案中，R为呋喃并吡啶。在一个实施方案中，R为呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，R取代有1-3个卤素、羟基、氨基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷基。在一个实施方案中，R为未取代的。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，G选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，所述基团任选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和巯基。在一个实施方案中，G为苯基、噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、哌啶-4-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、环己基、苯并二氧戊环、苯并噻吩、苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基或1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基，所述基团任选取代有1-3个取代基，所述取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和巯基。在一个实施方案中，G为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基。在一个实施方案中，G为1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，G为噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，G为呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基。在一个实施方案中，G为苯基，其取代有1-3个取代基，所述取代基选自Cl、F、MeO、EtO、CF3O、CHF2O、CF3、Me、iPr-O和吡唑-1-基。在一个实施方案中，G为噻唑-4-基，其取代有1-3个取代基，所述取代基选自Me、苯基、CF3和吡啶-3-基。在一个实施方案中，G为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，其取代有1-3个取代基，所述取代基选自Me、甲氧基甲基、CF3O-或巯基。
在其中化合物具有通式II的实施方案中，R为噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基或吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基且G为苯基、噻唑-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吲哚-2-基、吲哚-6-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、哌啶-4-基、呋喃-3-基、噁唑-4-基、吡啶-2-基、环己基、苯并二氧戊环、苯并噻吩、苯并噻唑、咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基或1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基，所述基团任选取代有1-4个取代基，所述取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、酰基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、烷氧基烷基和巯基。
在式I、IA、IB、IC和II化合物中，各个部分是独立选择的。
以下实施方案涉及式I、IA、IB和IC。对于未具体定义的任意部分， 以先前的定义为准。另外，这些实施方案中的芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基、环烯基和杂环烯基部分可如先前所述那样独立为未取代的或为任选取代的或为任选稠合的。本申请所列一个或多个实施方案可与其它实施方案组合以得到新的实施方案。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为芳基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为杂芳基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为C3-C8环烷基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为C3-C8环烯基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为杂环烷基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为芳基烷基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(杂芳基)烷基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(C3-C8环烷基)烷基且n、m、t、s、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(C3-C8环烯基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(杂环烷基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(芳基氧基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(杂芳基氧基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(C3-C8环烷基氧基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(C3-C8环烯基氧基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(杂环烷基氧基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、X、Q和G如本申请所定义，t＝1且A为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、X、Q和G如本申请所定义，t＝1且A为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、X、Q和G如本申请所定义，t＝1且A为杂环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、X、Q和G如本申请所定义，t＝1且A为C3-C8环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为0。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为1。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为3。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为4。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为5。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义且n为6。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、s、t、A、Q和G如本申请所定义且m为0。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择 的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为C(O)。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为S(O)。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为-N(H)-S(O)2-。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为-S(O)2-N(H)-。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t和G如本申请所定义，s＝1且Q为-N(H)-C(O)-。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、t、A、X和G如本申请所定义且s为0。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m和Q如本申请所定义且G为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为杂环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为-N(R1R2)。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为苯基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为萘基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为吡咯并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为噻吩并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为吲唑基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为吡唑并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为咪唑并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为咪唑并吡唑基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为四唑并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为二氮杂萘基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为苯并二唑基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为苯并噻唑基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为呋喃并吡啶基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(吡啶基氧基)甲基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(吡啶基)烷基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(吡啶基)乙基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R为(吡咯并吡啶基)甲基且n、m、s、t、X、A、Q和G如本申请所定义。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、t、X、Q和G如本申请所定义且A为苯基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、t、X、Q和G如本申请所定义且A为哌啶基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、n、m、s、X、Q和G如本申请所定义且t为0。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t、s和Q如本申请所定义且G为苯基，其中所述苯基如先前所定义那样为取代的或未取代的。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、t、s和Q如本申请所定义且G为四氢萘基，其中所述苯基如先前所定义那样为取代的或未取代的。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t、R2和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)且R1为H。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)且-R2为哌啶基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)且-R2为喹啉基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)，R1为H且-R2为吗啉基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)，R1为H且-R2为哌啶基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)，R1为H且-R2为喹啉基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、A、n、R1和Q如本申请所定义，G为-N(R1R2)且-R2为吗啉基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为哌啶基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择 的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为8-氧杂-3-氮杂二环辛烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为二氢苯并二氧杂环己二烯基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为吲唑基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X、A、n、m、s、t和Q如本申请所定义且G为1-氧代-异色烯基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，t＝1且A和R都为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，t＝1且A和R都为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，R为杂芳基，t＝1且A为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，R为(杂芳基)烷基，t＝1且A为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，R为(杂芳基氧基)烷基，t＝1且A为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、s、X、G和Q如本申请所定义，R为芳基，t＝1且A为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、X和G如本申请所定义，t＝1，A和R都为芳基，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、X和G如本申请所定义，t＝1，A和R都为杂芳基，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、X和G如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为杂芳基，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、X和G如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基)烷基，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m、X和G如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基氧基)烷基，s＝1且Q为S(O)2。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基氧基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基氧基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基氧基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为杂芳基，s＝1，Q为S(O)2且G为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为杂芳基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为杂芳基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂芳基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择 的，n、m和X如本申请所定义，t＝1，A为芳基，R为(杂芳基)烷基，s＝1，Q为S(O)2且G为杂环烷基。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，s、t、R、X、A和G如本申请所定义，m＝1且n＝3。
本发明另一个实施方案提供以下化合物，其中所述各个部分是独立选择的，R、X和G如本申请所定义，m＝1，t＝0，s＝0且n＝6。
在另一个实施方案中，本发明进一步通过表1所示化合物来说明：
表1
实施例
以下内容为本发明一些实施方案的示例性但非限制性实施例。
在以下方案和本申请其它处使用的定义为：
BOP：4-(3-(吡啶-3-甲基)脲基)苯亚磺酸铵
CDCl3：氘代氯仿
δ：化学位移(ppm)
DCM：二氯甲烷
DIEA：N，N-二异丙基乙基胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
EDCI：N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
GF／F：玻璃微纤维滤纸
1H NMR：质子核磁共振
HOAc：乙酸
HATU：2-(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-1，1，3，3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐
HOBT：1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物
HPLC：高压液相色谱
MHz：兆赫
KOAc：乙酸钾
i-PrOH：异丙醇
LC-MS：液相色谱／质谱
(M+1)：质量+1
m-CPBA：间氯过氧苯甲酸
MeOH：甲醇
N2：氮气
NaHCO3：碳酸氢钠
MgSO4：硫酸镁
PTLC：制备性薄层色谱
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
化合物的制备
本发明化合物可通过有机合成领域技术人员公知的多种方式来制备。例如，本发明化合物可使用下述方法及合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员知晓的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下述那些方法。本发明化合物酰胺-磺酰胺(III)可按照方案1所示的步骤来合成。
方案1
化合物III可如下得到：在范围为-78℃至200℃的温度在偶联剂例如EDCI、HATU或HOBt和碱(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR或KOR)存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷、N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、二烷基醚、环状醚、DMSO或N-甲基吡咯烷-2-酮中用II处理I(X＝OH)。可选择地，可在范围为-78℃至200℃的温度在碱例如TEA存在下在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用II处理化合物I(X＝Cl)。
化合物(III)也可按照方案2所示的步骤来合成。
方案2
化合物V可如下得到：在范围为-78℃至200℃的温度在偶联剂例如EDCI、HATU或HOBt和碱(例如K2CO3、Cs2CO3、NR1R2R3、NaOR或KOR)存在下在惰性溶剂例如二氯甲烷、N，N-二烷基甲酰胺、N，N-二烷基乙酰胺、二烷基醚、环状醚、DMSO或N-甲基吡咯烷-2-酮中用II处理I(X＝OH)。可选择地，可在范围为-78℃至200℃的温度在碱例如TEA存在下在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中用II处理化合物I(X＝Cl)。用酸例如TFA或HCl除去化合物V中的保护基，然后在范围为-78℃至200℃的温度在碱例如TEA存在下在惰性溶剂(例如二氯甲烷)中与VI反应，得到所需要的化合物III。
将本申请披露的所有文章和参考文献(包括专利)引入到本申请中作为参考。
进一步通过下面的实施例来说明本发明，所述实施例不应被理解为是在范围或主旨上将本发明限定为所述实施例中描述的具体操作。本领域技术人员会意识到，可改变起始物质并采用额外步骤以产生本发明所涵盖的化合物，这一点通过下面的实施例得到证明。除非另有说明，所有试剂和溶剂都是标准商业级的且不经进一步纯化即使用。
在一些情况下，可能有必要保护一些反应性官能团来实现上述转化中的一些。大体上，对保护基的需求及连接和除去所述基团的条件对有机合成领域的技术人员而言是显而易见的。
代表性酰胺类似物的制备
这些实施例说明了代表性的取代的脲-磺酰胺类似物的制备。
实施例1
N-(4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中将1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(100mg，0.617mmol)和(4-(4-氨基丁基)哌啶-1-基)(苯基)甲酮(161mg，0.617mmol；根据Galli U.；Ercolano，E.；Carraro，L.；Blasi Roman，C.R.；Sorba，G.；Canonico，P.L.；Genazzani，A.A.；Tron，G.C.；Billington，R.A.Synthesis and biological evaluation ofisosteric analogues ofFK866，an inhibitor of NAD salvage.ChemMedChem2008，3，771-779来制备)加到二甲基甲酰胺(5.0ml)中，得到浅黄色混悬液。依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(220mg，0.577mmo1)和二异丙基乙基胺(0.089ml，0.510mmol)且将混悬液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入装有水和乙酸乙酯的分液漏斗中。分离水相并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。所得残余物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(76mg，31％)。
1H NMR：(d6-DMSO，300MHz)δH11.94(s，1H)，8.88(s，1H)，8.59(t，1H)，8.19(d，2H)，7.39(m，3H)，7.31(m，3H)，7.20(s，1H)，4.43(m，1H)，3.51(m，1H)，3.26(m，2H)，2.96(m，1H)，2.70(m，1H)，1.70(m，2H)，1.51(m，3H)1.29(m，4H)， 1.05(m，2H)。LCMS：405.2(MH+)。
实施例2
N-(4-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
A.4-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)丁基氨基甲酸叔丁酯：
在250mL圆底烧瓶中将4-(氮杂环丁烷-3-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(1g，4.38mmol)和三乙胺(1.343mL，9.64mmol)加到二氯甲烷(体积为50mL)中，然后滴加苯甲酰氯(0.508mL，4.38mmol)。反应通过TLC来监测且当结束时，反应混合物用二氯甲烷稀释并倒入分液漏斗中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机物并减压浓缩且用Biotage纯化，得到1.178g粗产物。物质再次用Biotage纯化，得到381mg产物(26％收率)。 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，6.77(t，1H)，4.43(t，1H)，4.09(t，1H)，3.89(dd，1H)，3.64(dd，1H)，2.89(q，2H)，2.58(m，1H)，1.55(m，2H)，1.35(m11H)，1.18(m，2H)。LC-MS(ESI)：355(M+Na)。
B.(3-(4-氨基丁基)氮杂环丁烷-1-基)(苯基)甲酮：
在100mL圆底烧瓶中将4-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(381mg，1.146mmol)加到二氯甲烷(比例为1.000且体积为12.00mL)／TFA(比例为1.000且体积为12.00mL)中且在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且残余物用二氯甲烷再次稀释并再次浓缩。然后残余物用二氯甲烷稀释并倒入分液漏斗中。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离底层，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到261mg粗产 物，其不经进一步纯化即使用(98％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.59(m，2H)，7.45(m，3H)，4.33(t，1H)，4.09(t，1H)，3.89(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.39(宽单峰，2H)，2.58(m，3H)，1.53(m，2H)，1.35(m，4H)。LC-MS(ESI)：233(M+1)。
C.N-(4-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰 胺：
在100mL圆底烧瓶中将(3-(4-氨基丁基)氮杂环丁烷-1-基)(苯基)甲酮(260mg，1.119mmol)、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(181mg，1.119mmol)和HATU(638mg，1.679mmol)加到DMF(体积为10mL)中，然后加入DIEA(0.430mL，2.462mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后减压浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并倒入分液漏斗中。有机层用2MNaOH水溶液洗涤。分离底层，减压浓缩并用Biotage纯化，得到258.9mg产物(62％收率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.01(s，1H)，8.94(s，1H)，8.63(t，1H)，8.22(d，1H)，7.62(m，2H)，7.44(m，4H)，7.25(s，1H)，4.35(t，1H)，4.12(t，1H)，3.90(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.30(m，2H)，2.60(m，1H)，1.59(m，4H)，1.28(2H)。
LC-MS(ESI)：377(M+1)。
实施例3
N-(4-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
步骤A：在0℃向4-(吡咯烷-3-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(0.993g，4.10mmol)和三乙胺(1.343mL，9.64mmol)于DCM(50mL)中的溶液中滴加苯甲酰氯(0.476mL，4.10mmol)。历时16小时使反应混合物缓慢温热至环境温度。混合物用水和DCM稀释并分离各层。有机层依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并用MgSO4干燥。残余物通过Biotage(EtOAc／己烷梯度)来纯化，得到(4-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(474mg，33％)，其为无色油状物。
步骤B：向4-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(474mg，1.368mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(10mL)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用二氯甲烷稀释并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(3-(4-氨基丁基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮(64mg，19％)。
步骤C：向(3-(4-氨基丁基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲酮(64mg，0.260mmol)、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(42.1mg，0.260mmol)和HATU(148mg，0.390mmol)于DMF(5mL)中的混合物中加入DIEA(0.100mL，0.572mmol)。将混合物在环境温度搅拌16小时，然后减压浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用1N NaOH水溶液(2×)洗涤且干燥(MgSO4)。粗混合物通过Biotage(DCM／MeOH梯度)来纯化，得到N-(4-(1-苯甲酰基吡咯烷-3-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺，其为白色固体(75mg，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.05(宽单峰，1H)，8.94(d，1H)，8.63(dt，1H)，8.21(d，1H)，7.49-7.36(m，6H)，7.25(d，1H)，3.68-3.21(m，5H)，3.08-2.99(m，1H)，2.17-1.89(m，2H)，1.61-1.20(m，7H)。LC-MS(ESI)：391.17(M+1)。
实施例4
N-(6-(4-氯苯氧基)己基)喹啉-6-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中将喹啉-6-羧酸(100mg，0.577mmol)和6-(4-氯苯氧基)己-1-胺(132mg，0.577mmol)加到二甲基甲酰胺(5.8ml)中，得到浅黄色混悬液。先后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(220mg，0.577mmol)和二异丙基乙基胺(0.089ml，0.510mmol)并将混悬液在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。所得残余物通过快速柱色谱(用乙酸乙酯洗脱)来纯化，得到标题化合物(125mg，57％)。
1H NMR：(d6-DMSO，300MHz)δH8.98(d，1H)，8.70(t，1H)，8.48(m，2H)，8.16(dd，1H)，8.07(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.28(d，2H)，6.93(d，2H)，3.96(t，2H)，3.33(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)，1.42(m，4H)。LCMS：383.0(MH+)。
实施例5
N-(2-(联苯-4-基）乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中将1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(200mg，1.233mmol)、2-(联苯-4-基)乙胺(243mg，1.233mmol)和HATU(469mg，1.233mmol)加到DMF(体积为10mL)+DIEA(0.431mL，2.467mmol)中。将反应混合物搅拌过夜，减压浓缩并直接用Biotage纯化，得到273mg含有少量杂质的产物。再次通过Biotage，得到215.9mg产物，其是纯净的(除含有些许DIEA盐外)。在10％MeOH／CH2Cl2中稀释物质并用碳酸氢钠水溶液洗涤。物质形成乳液。排干二氯甲烷，然后加入EtOAc。再次形成乳液。设法分离有机层，然后合并并浓缩，得到159.6mg纯净的产物(37％收率)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ12.08(宽单峰，1H)，9.24(t，1H)，8.94(s，1H)，8.21(d，1H)，7.63(m，4H)，7.31-7.46(m，7H)，4.55(d，2H)。LC-MS(ESI)：328(M+1)。
实施例6
N-(4-(苄基氧基)苯乙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
在100ml烧瓶中将1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(100mg，0.617mmol)和2-(4-(苄基氧基)苯基)乙胺HCl(195mg，0.740mmol)加到DMF(10ml)中，得到浅黄色混悬液。加入HATU(352mg，0.925mmol)和DIEA(319mg，2.467mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。加入水并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层并用水(3×20mL)洗涤。分离有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。进行Biotage纯化，得到140mg产物(61％)。
1H NMR(DMSO-d6).δ13.00(s，1H)，9.30(s，1H)，9.00(m，1H)，8.37(d，H)，7.78(d，1H)，7.52(s，1H)，7.30-7.47(m，5H)，7.18(d，2H)，6.90(d，2H)，5.02(s，2H)，3.37(m，2H)，2.80(m，2H)。LC-MS：472.25(M+1)。
实施例7
N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺：
A.4-(3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向100ml烧瓶中加入4-(3-氨基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.032mmol)和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(167mg，1.032mmol)于DMF(10ml)中的溶液。加入HATU(510mg，1.341mmol)和DIPEA(0.721ml，4.13mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。混合物用水稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层并用水(3×20mL)洗涤。分离有机物，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗产物，其通过Biotage来纯化，得到300mg产物(75％)。1HNMR(DMSO-d6).δ：12.35(s，1H)，9.08(s，1H)，8.75(m，1H)，3.87-3.91(m，2H)，3.23-3.30(m，4H)，1.49-1.63(m，5H)，1.32(s，9H)，1.20-1.24(m，2H)，0.90-0.98(m，2H)。LC-MS：387.22(M+1)。
B.N-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺TFA盐：
向100ml烧瓶中加入4-(3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.776mmol)和TFA／DCM(1∶1，30ml)。将混合物在室温搅拌过夜，除去溶剂，加入乙醚，过滤并干燥，得到300mg粗产物(97％)。
1H NMR(DMSO-d6).δ13.27(s，1H)，9.44(s，1H)，9.05(m，1H)，8.45(d，1H)，7.88(d，1H)，7.64(s，1H)，3.21-3.33(m，4H)，2.83(m，2H)，1.78(m，2H)，1.54(m，3H)，1.26(m，4H)。LC-MS：287.14(M+1)。
C.N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺：
向N-(3-(哌啶-4-基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺TFA盐和吡啶(20mL)于20ml DCM中的溶液中加入苯甲酰氯(211mg.1.499mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，加入EtOAc，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。进行Biotage纯化，得到37mg产物(13％)。
1H NMR(CDCl3).δ9.03(s，1H)，8.40(d，1H)，7.42(d，1H)，7.40(s，1H)，7.22(m，5H)，7.10(s，1H)，6.64(s，1H)，4.52(m，1H)，4.00(m，1H)，3.45(m，2H)，3.10(m，1H)，2.75(m，4H)，1.82(m，5H)，1.75(m，4H)。LC-MS：391.17(M+1)。
实施例8
N-(4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺
A.4-(4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
将2-(4-溴丁基)异二氢吲哚-1，3-二酮(3.33g，11.8mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g，11.8mmol)和Et3N(4.9ml，35.4mmol)于CH3CN(50mL)中的混合物回流加热16小时。将混合物冷却并蒸发溶剂。将残余物在EtOAc(70mL)和水(70mL)之间分配。有机层用盐水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发。残余物通过快速柱(1∶1己烷／EtOAc)来纯化，得到无色油状物(3.91g，85％)。
1H NMR(CDCl3，)δ：7.83(dd，2H)，7.71(dd，2H)，3.71(t，2H)，3.41(t，4H)，2.34-2.38(m，6H)，1.67-1.70(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，1.45(s，9H)。
LC-MS M+1∶388.12。
B.4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向4-(4-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.91g，10.1mmol)于EtOH(60mL)中的溶液中加入无水肼(3.23mL，100mmol)且将混合物在环境温度搅拌24小时。除去溶剂并向固体中加入EtOAc(40mL)和己烷(40mL)且将混悬液在室温搅拌2小时。过滤混合物且固体用1∶1己烷／EtOAc(20mL)洗涤。蒸发滤液，得到浅黄色油状物(2.41g，93％)。
1H NMR(CDCl3，δ)：3.42(t，4H)，3.25(宽单峰，2H)，2.69(t，2H)，2.32-2.38(m，6H)，1.41-1.48(m，13H)。LC-MS M+1∶258.19。
C.4-(4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯：
向4-(4-氨基丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(258mg，1mol)、Et3N(0.42mL，3mol)和1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(163mg，1mmol)于DCM(20mL)和DMSO(4mL)中的溶液中加入HBTU(380mg，1mmol)。将混合物在环境温度搅拌过夜并蒸发溶剂。向残余物中加入NaHCO3(30mL)和EtOAc(30mL)。分离各层且有机层用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥并蒸发。残余物通过快速柱(100∶8∶0.8DCM／MeOH／NH4OH)来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(272mg，68％)。1H NMR(CDCl3，δ)：8.94(s，1H)，8.33(d，1H)，7.38(d，1H)，7.29(t，1H)，7.02(s，1H)，3.53(q，2H)，3.36-3.41(m，4H)，3.14(q，1H)，2.30-2.37(m，6H)，1.54-1.72(m，4H)，1.43(s，9H)。LC-MS M+1∶402.22。
D.N-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐：
向4-(4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(272mg，0.68mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中加入4N HCl／二噁烷(2mL，8mmol)且将混合物在50℃加热3小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂且残余物用乙醚洗涤，得到浅黄色固体(216mg，94％)。1H NMR(D2O，δ)：9.02(s，1H)，8.20(d，1H)，7.82(d，1H)，7.39(s，1H)，3.40-3.60(m，8H)，3.34(t，2H)，3.2(t，2H)，2.80(s，1H)，1.69-1.76(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)。LC-MS M+1∶302.24。
E.N-(4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺：
向N-(4-(哌嗪-1-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺三盐酸盐(82mg，0.2mmol)、苯甲酸(25mg，0.2mmol)和Et3N(0.14ml，1mmol)于二噁烷和DMA(5∶1，6mL)中的溶液中加入HBTU(76mg，0.2mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。干燥(Na2SO4)有机层，然后浓缩且残余物通过制备性TLC(100∶7∶0.7DCM／MeOH／NH4OH)来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(47mg，58％)。1H NMR(DMSO-d6，δ)：11.97(宽单峰，1H)，8.90(s，1H)，8.61(t，1H)，8.19(d，1H)，7.33-7.43(m，5H)，7.23(s，1H)，3.26-3.58(m，9H)，2.30-2.38(m，5H)，1.48-1.55(m，3H)。LC-MS M+1∶406.17。
实施例9
N-(4-(1-((4-氯苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰 胺
A.4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.86g，20mmol)和Et3N(6.7mL，48mmol)于DCM(80mL)中的溶液通过冰浴而冷却至0℃。滴加MeSO2Cl(2.75g，24mmol)同时维持内部温度低于10℃。将混合物在0℃再搅拌2小时，然后用水(40mL)淬灭。将混合物转移到分液漏斗中并分离各层。有机层用NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩。浅黄色油状物(6.17g，96％)不经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(CDCl3，δ)：4.22(t，2H)，4.09(t，2H)，3.00(s，3H)，2.57(t，2H)，1.74-1.81(m，2H)，1.52-1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，1.29-1.43(m，3H)，1.05-1.14(m，2H)。
B.4-(3-氰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向4-(3-((甲基磺酰基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.17g，19.2mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入KCN固体(1.56g，24mmol)且将混合物在85℃加热过夜。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc(80mL)和水(80mL)之间分配。分离各层且有机层用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液并浓缩。残余物通过快速柱(1∶1EtOAc／己烷)来纯化，得到标题化合物，其为无色油状物(3.61g，74％)。1H NMR(CDCl3，δ)：4.09(m，2H)，2.68(t，2H)，2.34(t，2H)，1.60-1.72(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.42(m，3H)，1.06-1.15(m，2H)。
C.4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向4-(3-氰基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g，4.76mmol)于2MNH3／MeOH(30mL)中的溶液中加入兰尼镍(0.5mL，50％于水中)。将混合物在50磅／平方英寸的压力下氢化4小时。混悬液用硅藻土过滤且蒸发滤液，得到标题化合物，其为无色油状物(1.2g，100％)。
1H NMR(CDCl3)，δ：4.07(m，2H)，2.66(t，2H)，1.58-1.72(m，4H)，1.45(s，9H)，1.22-1.44(m，7H)，1.01-1.15(m，2H)。LC-MS M+1∶257.20。
D.4-(4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向4-(4-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(677mg，2.64mmol)于二噁烷(12ml)中的溶液中加入1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(430mg，2.64mmol)于DMSO／Et3N(8∶2，6mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌5分钟。缓慢加入HBTU(1.0g，2.64mmol)于CH3CN(10mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。浓缩有机层且残余物通过快速柱(100∶7∶0.7DCM／MeOH／NH4OH)来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(706mg，67％)。1H NMR(CDCl3，δ)：9.62(宽单峰，1H)， 9.00(d，1H)，8.39(d，1H)，7.36(dd，1H)，6.92(s，1H)，6.29(宽单峰，1H)，4.06(m，2H)，3.51(q，2H)，2.66(t，2H)，1.61-1.68(m，4H)，1.45(s，9H)，1.25-1.44(m，5H)，1.02-1.12(m，2H)。LC-MS M+1∶401.23。
E.N-(4-(哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c批吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐：
向4-(4-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(706mg，1.76mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中加入4N HCl／二噁烷(4.5mL，18mmol)且将混合物在50℃加热3小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂且残余物用乙醚洗涤，得到浅黄色固体(580mg，98％)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)：9.46(s，1H)，9.17(t，1H)，8.97(宽单峰，1H)，8.76(宽单峰，1H)，8.43(d，1H)，7.87(d，1H)，7.71(s，1H)，4.35(宽单峰，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.31(q，2H)，3.16-3.19(m，2H)，2.88(宽单峰，1H)，2.77(t，2H)，1.74(d，2H)，1，48-1.56(m，2H)，1.22-1.33(m，3H)。LC-MS M+1∶301.25。
F.N-(4-(1-((4-氯苯基)磺酰基)哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲 酰胺
向N-(4-(哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐(75mg，0.2mmol)和Et3N(0.11mL，0.8mmol)于二噁烷和DMA(5∶1，6mL)中的溶液中加入4-氯苯磺酰氯(42mg，0.2mmol)于DCM(2mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物在EtOAc(10mL)和水(10mL)之间分配。干燥有机层(Na2SO4)，然后浓缩且残余物通过制备性TLC(100∶7∶0.7DCM／MeOH／NH4OH)来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(71mg，75％)。 1H NMR(DMSO-d6，δ)：11.93(宽单峰，1H)，8.88(s，1H)，8.56(t，1H)，8.18(d，1H)，7.70(d，4H)，7.32(d，1H)，7.19(s，1H)，3.59(d，2H)，3.24(q，2H)，2.18(t，2H)，1.68(d，2H)，1.47(t，2H)，1.08-1.27(m，7H)。LC-MS M+1∶475.21。
实施例10
N-(3-((1-(2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲 酰胺
A.4-(3-(1H-吡咯并[3，2- c ]吡啶-2-甲酰氨基)丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：
向1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-羧酸(62.8mg，0.387mmol)和4-(3-氨基丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.387mmol)于DMF(8mL)中的混合物中先后加入BOP(188mg，0.426mmol)和DIEA(0.081mL，0.464mmol)，得到浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。粗品的LCMS显示出主要产物(75％)。真空浓缩反应混合物以除去DMF。残余物用EtOAc稀释并用5％AcOH洗涤。分离各层。水层用EtOAc反萃取。合并的EtOAc萃取物用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到灰白色固体(200mg，86％收率，HPLC纯度＞95％)。粗品不经进一步纯化即用于下一步反应。LC-MS：403.14(M+H)。
B.N-(3-(哌啶-4-基氧基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙 酸盐：
将4-(3-(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰氨基)丙氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.5mmol)溶解在8mL DCM中，然后加入三氟乙酸(2mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。LC-MS分析表明反应结束。真空除去溶剂。将残余物吸收在DCM／MeOH的混合物中并减压干燥，得到所需产物(235mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.28(s，1H)，9.46(s，1H)，9.05(s，1H)，8.45(d，1H)，7.87(d，1H)，7.64(s，1H)，3.49-3.38(m，5H)，3.13(s，2H)，2.96(s，2H)，1.90-1.65(m，6H)。LC-MS：302.04(M+H)。
C.N-(3-((1-(2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基)氧基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2- 甲酰胺：
向N-(3-(哌啶-4-基氧基)丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-2-甲酰胺TFA盐(100mg，0.240mmol)和三乙胺(0.134mL，0.961mmol)于DCM(7mL)中的混合物中加入2-氟苯甲酰氯(38.1mg，0.240mmol)，得到浅黄色溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示主要峰为所需产物。反应混合物用DCM稀释并仅用水和盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物溶解在DMSO中并用反相HPLC纯化，得到所需产物(12.2mg，12％收率)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.00(s，1H)，8.52(s，1H)，8.31(d，1H)，7.74(s，1H)，7.54(d，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.21-7.08(m，2H)，4.15(s，1H)，3.66-3.50(m，7H)，3.13(s，1H)，2.00-1.66(m，6H)。LCMS：425.16(M+H)。
测定：
测定实施例1
生物化学抑制测定
NAMPT蛋白纯化
在大肠杆菌细胞中产生重组的经His标记的NAMPT，用镍柱纯化并用XTALBiostructures所提供的尺寸排阻柱进一步纯化。
NAMPT酶反应
在具有V形底的96孔板中在缓冲液A(50mM Hepes(pH7.5)、50mMNaCl、5mM MgCl2和1mM THP)中进行NAMPT酶反应。在另一块稀释板中如下进行化合物滴定：对化合物的DMSO溶液进行连续稀释以制备100×原液。将含有33nM NAMPT蛋白的缓冲液A(89μL)加到1μL100×化合物板[带有对照(例如DMSO或空白)]中。将化合物和酶的混合物在室温孵育15分钟，然后向测试孔中加入10μL10×底物和辅助因子在缓冲液A中的溶液以使最终浓度为1μM NAM、100μM5-磷酸-D-核糖1-二磷酸(PRPP)和2.5mM腺苷5’-三磷酸(ATP)。使反应在室温进行30分钟，然后如下淬灭：加入甲酸和L-胱硫醚的11μL溶液以使最终浓度为1％甲酸和10μM L-胱硫醚。背景和信号强度如下确定：向酶和辅助因子的淬灭前混合物中加入(或不加入)NMN的连续稀释液。
对NMN的量化
基于质谱的测定用于测量Nampt反应产物(NMN)和内部对照(L-胱硫醚)。NMN和L-胱硫醚使用Biocius Lifesciences所提供的服务通过RapidFire系统来检测。简言之，使NMN和L-胱硫醚在0.1％甲酸中与石墨碳柱结合，在30％乙腈缓冲液中洗脱并注射到Sciex4000质谱仪中。用电喷雾离子化使样品中的组分离子化并检测阳离子。NMN的Q1(母体离子)质量和Q3(碎片离子)质量分别为334.2和123.2。L-胱硫醚的Q1和Q3分别为223.1和134.1。通过以下方法对碎片进行量化和分析。
抑制百分比(％)使用以下方法来确定。
首先，对于每个孔，通过NMN信号除以L-胱硫醚信号而相对于L-胱硫醚信号对NMN信号进行归一化。对来自背景孔的信号进行平均并从测试板中扣除。然后用化合物处理的细胞的抑制百分比(％)通过使用以下公式来测定：
抑制百分比(％)＝100-100*x／y
其中x表示化合物处理孔的平均信号且y表示DMSO处理孔的平均信号。
IC50使用Excel和以下公式来确定：
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物浓度1时的抑制百分比(％))／(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物浓度1，Y表示化合物浓度2，XX表示在化合物浓度1(X)时的抑制百分比(％)且YY表示在化合物浓度2(Y)时的抑制百分比(％)。抑制NAMPT的本发明化合物具有低于1μM的IC50值、更优选低于0.1μM的IC50值和最优选低于0.01μM的IC50值。化合物的结果提供在下表2中。
测定实施例2
体外细胞增殖测定
在96孔板中将A2780细胞以1×103个细胞／孔接种在180μL培养介质(10％FBS、1％青霉素／链霉素／两性霉素B、RPMI-1640)中，其中加入和不加入β-烟酰胺单核苷酸(NMN)或烟酰胺(NAM)。在37℃和5％CO2孵育过夜后，在另一块稀释板中如下进行化合物滴定：对化合物的DMSO溶液进行连续 稀释以制备1000×原液。然后将化合物在培养介质中进一步稀释至10×最终浓度，然后将20μL每种稀释液加到接种板[带有对照(例如DMSO和空白)]中以使最终体积为200μL。DMSO在每个孔中的最终浓度为0.1％。然后将板在37℃在5％CO2孵育箱中孵育72小时。然后使用磺酰罗丹明B(SRB)测定对活细胞的数目进行评价。将细胞在4℃固定1小时，其中加入50μL30％三氯乙酸(TCA)以使最终浓度为6％TCA。板用H2O洗涤四次并干燥至少1小时，然后向每个孔中加入1O0μL4％SRB／1％乙酸溶液并在室温孵育至少30分钟。然后板用1％乙酸洗涤三次，干燥并用100μL10mM Tris-Base溶液处理。然后在微量板读数器中读取板在570nm的吸光度。在仅含有介质的另一块板中得到背景。
确定抑制百分比(％)的方法
首先，对来自背景板的信号进行平均，然后将背景从测试板中扣除。然后用化合物处理的细胞的抑制百分比(％)通过使用以下公式来测定：
抑制百分比(％)＝100-100*x／y
其中x表示用化合物处理的细胞的平均信号且y表示用DMSO处理的细胞的平均信号。
确定IC50值的公式：
IC50＝10^(LOG10(X)+(((50-在化合物浓度1时的抑制百分比(％))／(XX-YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y))))
其中X表示化合物浓度1，Y表示化合物浓度2，XX表示在化合物浓度1(X)时的抑制百分比(％)且YY表示在化合物浓度2(Y)时的抑制百分比(％)。
细胞毒性的特异性
对NAMPT的抑制可通过加入NAM或NMN来逆转。化合物的特异性通过在化合物和NAM或NMN存在下的细胞存活测定来确定。抑制百分比使用上述方法来确定。
抑制NAMPT的本发明化合物具有低于1μM的IC50值、优选低于0.1μM的IC50值和最优选低于0.01μM的IC50值。化合物的结果提供在下表2中。
表2

Claims (29)

1.式II化合物或其药用盐，所述式II化合物为：
其中
W为-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；
R选自噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基、喹啉-6-基和呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基；
G选自咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基和呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基；
R3为H；
n为4、5或6。
2.权利要求1的化合物，其中W为-C(O)-。
3.权利要求1的化合物，其中W为-S(O)2-。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中n为4。
5.权利要求4的化合物，其中G为噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基。
6.权利要求4的化合物，其中G为咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基。
7.一种具有烟酰胺磷酸核糖基转移酶抑制剂活性的化合物或其药用盐，所述化合物选自：
N-(4-{1-[(3,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-环己基羰基哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{4-[1-(丙-2-磺酰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丙基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟-5-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-苯甲酰基氮杂环丁烷-3-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(呋喃-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-环己基羰基哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{4-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟-3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲氧基-3-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-环己基羰基哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(丙-2-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-2-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氰基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-(吡啶-3-磺酰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(甲基硫基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(呋喃-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{4-[1-({1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并
[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-({1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(甲基硫基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}呋喃并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[2-(4-苯基苯基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-(5-甲基-1,2-噁唑-4-磺酰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(丙-2-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(丙-2-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,5-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-({1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[6-(4-氯苯氧基)己基]喹啉-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{4-[(3-甲氧基苯基)羰基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,6-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{[4-({4-[(吡咯烷-1-基)羰基]苯基}磺酰基)苯基]甲基}噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯-2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-乙氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-乙酰基哌啶-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[5-(丙-2-基)吡啶-2-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-({噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,5-二氟苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氯-4-甲氧基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,4-二氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-氟-3-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{4-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-乙氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基]咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲氧基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2,3-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-{2-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-{4-[1-({咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)哌啶-4-基]丁基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3-氟-2-甲基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(3,4-二氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(1H-吡唑-1-基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(甲基硫基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-4-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-甲基吡嗪-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{1-[(1,3-苯并噻唑-6-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(4-{4-[(3-氯苯基)羰基]哌嗪-1-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-苯并噻吩-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[3-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(呋喃-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氰基苯基)磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(1H-吲哚-5-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氯苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)噻吩并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[6-(三氟甲基)吡啶-3-磺酰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(3-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(4-氟苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-[4-(1-{[4-(丙-2-基)-1,3-噁唑-5-基]羰基}哌啶-4-基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}丁基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺
N-(4-{1-[(5-氟-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基}丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求7的至少一种化合物或其药用盐和至少一种药用载体。
9.权利要求7的至少一种化合物或其药用盐在制备用于抑制烟酰胺磷酸核糖基转移酶的药物中的用途。
10.权利要求7的至少一种化合物或其药用盐在制备用于治疗、预防、抑制或消除疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、病毒感染、炎性障碍、肠易激综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、银屑病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、心血管意外、动脉粥样硬化和代谢综合征。
11.权利要求10的用途，其中所述代谢综合征为糖尿病。
12.权利要求10的用途，其中所述炎性障碍选自炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、皮炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和肾小球肾炎。
13.权利要求10的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
14.权利要求12的用途，其中所述皮炎为特应性皮炎。
15.权利要求10的用途，其中所述疾病为选自以下的癌症：白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、中枢神经系统癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌和胰腺癌。
16.权利要求15的用途，其中所述淋巴瘤为霍奇金病。
17.权利要求10的用途，其中所述疾病为由以下病毒导致的病毒感染：人免疫缺陷病毒、肝炎病毒和疱疹病毒。
18.权利要求17的用途，其中所述疱疹病毒为单纯疱疹。
19.权利要求8的组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途，其中所述疾病或病症选自癌症、病毒感染、炎性障碍、肠易激综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、骨质疏松、银屑病、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、移植物抗宿主病、阿尔茨海默病、心血管意外、动脉粥样硬化和代谢综合征。
20.权利要求19的用途，其中所述代谢综合征为糖尿病。
21.权利要求19的用途，其中所述炎性障碍选自炎性肠病、类风湿性关节炎、骨关节炎、皮炎、银屑病性关节炎、强直性脊柱炎和肾小球肾炎。
22.权利要求19的用途，其中所述癌症为多发性骨髓瘤。
23.权利要求21的用途，其中所述皮炎为特应性皮炎。
24.权利要求19的用途，其中所述疾病为选自以下的癌症：白血病、淋巴瘤、卵巢癌、乳癌、子宫癌、肾癌、结肠癌、宫颈癌、肺癌、前列腺癌、皮肤癌、中枢神经系统癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌和胰腺癌。
25.权利要求24的用途，其中所述淋巴瘤为霍奇金病。
26.权利要求19的用途，其中所述疾病为由以下病毒导致的病毒感染：人免疫缺陷病毒、肝炎病毒和疱疹病毒。
27.权利要求26的用途，其中所述疱疹病毒为单纯疱疹。
28.权利要求8的药物组合物，其还包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂。
29.权利要求28的药物组合物，其中所述一种或多种其它治疗剂选自顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、开普拓、托泊替康、紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、替吡法尼、西妥昔单抗、 芳香酶复合剂、胞嘧啶阿拉伯糖苷、阿霉素、癌得星、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟脲嘧啶脱氧核苷、阿糖胞苷、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、光辉霉素TM、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、雷洛昔芬、屈洛昔芬、六甲嘧胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、百克沙、万珂、泽瓦林、三氧二砷、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆钠、艾比特思、脂质体、噻替派、曲妥单抗、氟维司群、依西美坦、利妥昔单抗、Campath、亚叶酸、地塞米松、比卡鲁胺、卡铂、苯丁酸氮芥、来曲唑、甲地孕酮和戊柔比星。
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