CN101007814A - 吡咯并六元杂环化合物及其在医药上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(I)表示的吡咯并六元杂环化合物或其生理上可接受的盐，其中通式中的取代基如说明书所示，以及含有该衍生物的组合物。本发明还涉及其制法和制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类吡咯并六元杂环化合物，特别是结构新颖的2(2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物，其制备方法及其含有它们的药物组合物和所述衍生物作为治疗剂特别是作为蛋白激酶抑制剂的用途。
背景技术
蛋白激酶(Protein kinases，PKs)在信号传导过程中具有非常重要的作用。它能将ATP的γ-磷酸基转移到功能蛋白的特定氨基酸残基上，引发一系列生物反应。按照在磷酸化过程中作为底物的氨基酸类别，蛋白激酶可分为丝氨酸-苏氨酸激酶(STKs)和酪氨酸激酶(PTKs)。
酪氨酸磷酸化机理普遍存在于信号传导过程中，调控着诸如有丝分裂、细胞周期进程和分化等多种细胞功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596；Cadena and Gill，1992，FASEB J.6：2332-2337；Schlessinger and Ullrich，1992，Neuron 9：383-391；Vandergeer et al.，1994，Annu.Rev.Cell Biol.10：251-337)。当蛋白酪氨酸激酶在变异、失控的情况下表达，或在不正常的高水平下表达时，可以将正常细胞转变为肿瘤显型(neoplastic phenotype)(Chiao etal.，1994，Cancer Metast.Rev.9：63-80；Hunter，1991，Cell64：249-270)。
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是主要作用于血管内皮细胞的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成等多种功能(Hanks and Hunter，1995，FASEB J.9：576-596)。VEGF是目前所知最有效的、直接作用的血管生成素蛋白(angiogenic protein)，是一种可扩散的内皮细胞特异性有丝分裂素和血管生长因子(Ferrara N et al.，EndocrRev，1997，18，4-25；Tofimura T et al.，Hum Pharthol，1998，29，986-991)。目前所知VEGF家族包括6个成员：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盘生成因子(PDF)，均为二聚体糖蛋白形式，且均含有规则的8个胱氨酸残基的空间构型，具特异性，被认为是“胱氨酸结”(cysteine knot)。李凌等(李凌等.生物化学与生物物理学报，2002，34(1)，21-27)发现恶性肿瘤细胞高水平表达VEGF，并且还发现肿瘤细胞也高水平表达Flk-1，提示肿瘤局部存在VEGF自分泌与旁分泌通路。VEGF的表达与一些实体瘤的微血管密度具有相关性，并且组织中VEGF的浓度与某些实体瘤的预后有关，如乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠癌。已知缺氧是刺激VEGF产生的重要因素，在肿瘤细胞中缺氧诱导VEGF基因表达不光是基因转录率的提高，还有VEGF mRNA稳定性的增强。VEGFR家族已明确有VEGFR-1/Fit-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR和VEGFR-4/FIt-43种，VEGFR-1和VEGFR-2为细胞表面酪氨酸激酶受体，主要位于肿瘤血管内皮细胞表面。血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)及血管内皮生长因子受体(vascularendothelial growth factor receptor，VEGFR)在肿瘤新生血管形成过程中起着重要作用成为抗肿瘤生物治疗的一个重要靶点。
目前以VEGF和VEGFR为靶点的肿瘤治疗主要有以下五种：1.基因治疗(Ellis LMet al.J Biol Chem1998，273，1052-1057)：VEGF和VEGFR对于肿瘤血管新生起正调节作用。通过基因治疗，使VEGF和VEGFR表达减少，或阻断其信号转导通路，从而抑制二者发挥生物学活性。2。抗VEGF/VEGFR单克隆抗体(Gordon M et al.ProcAm Soc Clin Oneol，I998，I7，2IIa)：应用VEGF及VEGFR的单克隆抗体，可封闭已分泌的VEGF及VEGFR，阻止VEGF诱发的内皮信号转导，抑制血管的形成。3小分子抑制物：由sugen公司开发研制的su系列化合物。4。可溶性VEGFR：可溶VEGFR仅具有与VEGF结合能力，却无信号转导功能。5。导向治疗：VEGF的两个主要受体Fit一1和Flk-1/KDR在肿瘤血管内皮细胞中过度表达，而VEGFR在相邻正常组织血管内皮中几乎不能检出。因此，VEGF和VEGFR为肿瘤的导向治疗提供了特异性较高的靶点，VEGF可与其他抗肿瘤药物、毒素、放射性核素等联用，用于肿瘤的导向治疗。
本发明的目的在于在酪氨酸激酶抑制剂SU-11248以及专利文献(US-6599902B2)报道的生物活性相当不错的吡咯环稠合结构X的基础上，设计具有通式(I)所示的类似物。本发明的化合物同现有技术中具体公开的化合物具有较大的结构差异，且表现出优良的使用效果和作用。
发明内容
本发明的目的在于提供通式(I)所示的吡咯并六元杂环化合物或其盐，特别是酪氨酸激酶抑制剂2(2-氧代吲哚啉-3-亚基)甲基-6，7-二氢-1H-吡咯[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮结构类化合物以及它们的互变异构体、生理上可以接受的盐、代谢产物和代谢前体或者前药、它们调节蛋白激酶的活性，其中所述互变异构体包括E构型和Z构型。
其中：
A和B同是碳原子或者氮原子；
当A和B是氮原子，则R5和R7无取代；
R1和R2分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-COOR9、-CONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-SOR8、-SO2R9、-SO2NR9R10或者-P(＝O)(OR9)(OR10)；
R3选自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rNR9R10或者-(CH2)nNR9R10、其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或者-NR9R10所取代；
当A、B是碳原子时，则R5、R6、R7、R8分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-SR9、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NSO2R9、-SO2NR9R10、-(CH2)nCOOR9、-(CH2)nCONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-NHCOOR10、-OCOOR9、-OCONR9R10、-CN或者-NO2，其中芳基、杂芳基、杂环烷基官能团可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基或者卤素取代；
R9和R10各自分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R9和R10可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或者-NR9R10所取代；
R11是氢原子或者烷基；
n是2～6；
r是1～6。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是A、B同是氮原子，R5和R7无取代。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R1是氢原子或烷基。
在本发明的通式(I)所述的化合物或其盐中，优选的是R2是氢原子或烷基。
本发明典型化合物包括但不限于：
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；和
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮。
本发明的又一目的在于提供所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐制备方法，所述方法包括以下步骤：
将化合物a按照下式生成化合物c；
所述的化合物c经LiOH选择性水解成化合物d；
将化合物f经硼烷的选择性还原成化合物g；
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代；
将化合物g经路易斯酸三甲基铝的催化环合成化合物h；
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代。
在上述方法中所述的杂环包括吗啡啉环。
本的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如本发明的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明的再一目的在于提供本发明化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
为了制备本发明(I)所述的化合物，本发明主要用下述一般合成方法来完成：
以易得或者市售的原料乙酰乙酸叔丁酯a为起始原料，在醋酸存在下与亚硝酸钠反应得到化合物b；化合物b与3-羰基-戊二酸二乙酯在锌粉作用下经KnorrPyrrole成环得到化合物c；以四氢呋喃、甲醇为溶剂，化合物c在氢氧化锂水溶液作用下发生酯水解得到化合物d；化合物d在三氟乙酸作用下脱羧得到化合物e；化合物e与不同的胺发生酰胺化反应得到化合物f；化合物f经硼烷的选择性还原得到化合物g；化合物g在路易斯酸三甲基铝作用下环合得到化合物h；然后，使化合物h与三氯氧磷进行甲酰化反应得到化合物i；最后，化合物i与不同的吲哚酮缩合即得到通式(I)所示的目标化合物，其中的关键技术是硼烷的选择性还原底物f以及路易斯酸三甲基铝的催化环合底物g，特别是后者，先有技术中未见报道此类吡咯并六元内酰胺结构的构建方法。此外LiOH的选择性水解底物c效果相当好，而且能与除去原料中含有的少量Knorr Pyrrole成环副产物。
其中，通式(I)分子中双键的构型为Z构型(顺式)，这一点通过核磁数据可以推断。通常在吡咯环上NH的化学位移为9ppm左右，而得到的化合物中吡咯环上的NH在14ppm左右，主要原因是吡咯环上的NH与临近的吲哚酮羰基的氧具有分子内氢键作用，导致NH的化学位移移向低场。这一点在专利WO0160814(Su-11248)中也进行了描述。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如本发明通式(I)所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及本发明通式(I)所示化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并不限制本发明的范围。
在以下的实施例中，化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代二甲基亚砜(DMSO-D6)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪。
激酶VEGFR平均抑制率的测定使用HTScan酶标仪(Cell Signaling公司)。
激酶EGFR/HER-2平均抑制率的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
DMSO-D6：氘代二甲基亚砜；
CDCl3：氘代氯仿；
制备实施例：
实施例1
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
2-肟基-3-羰基-丁酸叔丁酯
冰浴条件下，将3-羰基-丁酸叔丁酯1a(32g，0.2mol)，冰醋酸(60ml)加入到250ml三口烧瓶中，搅拌下逐滴滴加亚硝酸钠溶液(20ml，10mol/L，0.2mol)，控制反应温度为0～5℃。滴加结束后，于冰水浴中反应1小时，彻去冰水浴，在室温下继续反应约3小时，点板跟踪(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝15∶10∶2)原料基本反应完全，反应结束，得到标题产物2-肟基-3-羰基-丁酸叔丁酯1b的溶液，直接投下一步反应。
第二步
5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯
取一个250ml的三颈烧瓶，配有温度计，滴液漏斗，称取3-羰基-戊二酸二乙酯(40g，0.2mmol)，冰醋酸(90ml)于三口瓶中，搅拌下升温至65℃，加入1/8量的锌粉(共26g，0.4mmol)，再滴加1/8量的第一步反应液1b，水浴控制体系温度不能上升太快，待温度低于65℃后，再加入1/8量的锌粉及1/8量的第一步反应液。如此重复至锌粉及第一步反应液1b全部加完。升高温度至75℃，反应约2小时后点板(正己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝15∶10∶2)跟踪反应结束。搅拌条件下，将反应液倒入100ml冰水中，继续搅拌至室温，过滤除掉未反应的锌粉，用乙酸乙酯(100ml×3)提取反应液，合并有机相，依次用水(100ml×3)、饱和碳酸氢钠水(100ml×4)溶液、饱和氯化钠水溶液(100ml×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题产物5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1c(60g，油状产物)，产率88.5％。
MS：340.3(M+1)。
第三步
5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯
在1000ml的单口瓶中依次加入5-乙氧羰甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1c(30g，88.5mmol)，四氢呋喃(268ml)及甲醇(134ml)，搅拌下加入氢氧化锂水溶液(197ml，2.36mol/L，0.465mol)，室温条件下反应1.5小时，点板跟踪至原料完全消失。将反应液减压浓缩除去大部分四氢呋喃及甲醇后，向浓缩液加水(200ml)，然后用乙醚(100ml×5)萃取混合液，水相转移至1000ml的单口瓶中，冰浴搅拌下滴加20％的盐酸至pH为1～3，有大量淡黄色沉淀析出，抽滤，固体用少量乙醚洗涤，真空干燥，得到标题标题产物5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1d(20g，淡黄色固体)，产率72.3％。
第四步
2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氮气氛下，在1000ml的三口瓶中依次加入5-羧甲基-3-甲基-1氢-吡咯-2，4-二羧酸-2-叔丁酯-4-乙酯1d(6.3g，0.02mol)，二氯甲烷(600ml)及三氟乙酸(120ml，1.55mol)，加热回流2.5小时，点板跟踪至原料反应完全。将三口瓶冷却至室温后置于干冰-乙醇浴，冷却至-25℃，搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(100ml，15.5mol/L，1.55mol)，保持体系温度低于-30℃，滴完后测pH为5～6，用二氯甲烷萃取混合液(100ml×7)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗(25mL×1)，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题产物2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(3.6g，灰白色固体)，产率85.7％。
第五步
2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(21.1g，10mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(5ml)及二氯甲烷(50ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入二乙基乙二胺(12.3g，11mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(5g，26mmol)及1-羟基苯并三唑(1.5g，11mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1f(28.1g，无色油状物)，产率90.9％。
第六步
2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[(2-二乙胺基-乙氨基甲酰)-甲基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1f(310mg，1mmol)溶解于无水四氢呋喃(2ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(3ml，1mol/L，3mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(2ml，1mol/L)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1g(300mg，浅褐色油状物)，直接投下一步反应。
第七步
5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将2-[2-(2-二乙胺基-乙氨基)乙基]-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1g(295mg，1mmol)搅拌下溶解于甲苯(5ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(1ml，2mol/L，2mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加盐酸溶液(3ml，1mol/L)和冰水(10ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1h(242 mg，红褐色油状物)，产率97％。
第八步
5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
氩气氛下，在一个50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(2ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(104μl，1.1mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1h的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(249mg，1mmol，溶解于1.2ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛“(105mg，浅红色油状物)，产率38％。
第九步
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
在10ml的单口瓶中，依次加入5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i(74mg，0.267mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.267mmol)及乙醇(0.66ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.1ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮1(60mg，浅黄色固体)，产率54.8％。
MS m/z(ESI)：411.4(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，1H，Ar
H)，7.74(s，1H，C
H)，6.95(td，1H，Ar
H)，，6.85～6.88(m，1H，Ar
H)，3.62(t，2H，C
H 2)，3.48(t，2H，C
H 2)，3.45(t，2H，C
H 2)，2.99(t，2H，C
H 2)，2.53(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.49(q，4H，2x NC
H 2)，0.97(t，6H，2x NCH2 C
H 3).
实施例2
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛li作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮2(55mg，浅黄色固体)，产率：91.7％。
MS m/z(ESI)：427.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，1H，ArH)，7.78(s，1H，CH)，7.16(dd，1H，Ar
H)，6.89(d，1H，Ar
H)，3.61(t，2H，C
H 2)，3.45(t，2H，C
H 2)，3.42(t，2H，C
H 2)，3.00(t，2H，C
H 2)，2.54(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.51(q，4H，2x NC
H 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 C
H 3)。
实施例3
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式与5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮3(56mg，红棕色固体)。产率：98.77％。
MS m/z(ESI)：471.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，1H，Ar
H)，7.78(s，1H，C
H)，7.28(dd，1H，Ar
H)，，6.85(d，1H，Ar
H)，3.62(t，2H，C
H 2)，3.48(t，2H，C
H 2)，3.43(t，2H，C
H 2)，3.00(t，2H，C
H 2)，2.54(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.50(q，4H，2x NC
H 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 C
H 3)。
实施例4
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺
化合物5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(文献：US6,114,371、US1997-810659)，再由等当量的乙酰氯酰化制备而成。
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺4(36 mg，浅黄色固体)，产率：30.8％。
MS m/z(ESI)：468.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H，C
H)，7.58(d，1H，Ar
H)，7.39(d，1H，Ar
H)，3.63(t，2H，C
H 2)，3.38(t，2H，C
H 2)，3.01(t，2H，C
H 2)，2.96(t，2H，C
H 2)，2.65(q，4H，2x NC
H 2)，2.54(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.11(s，3H，NHCOC
H 3)，1.02(t，6H，2x NCH2 C
H 3)。
实施例5
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺
化合物-5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮与等当量的乙酰氯反应制备而成。
重复本发明实施例1第一步至第八步的相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺5(38 mg，浅黄色固体)，产率：32％。
MS m/z(ESI)：468.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.68(s，1H，N
H)，7.80(d，1H，Ar
H)，7.64(s，1H，C
H)，7.59(d，1H，Ar
H)，3.66(t，2H，C
H 2)，3.38(t，2H，C
H 2)，3.01(t，2H，C
H 2)，2.96(t，2H，C
H 2)，2.52(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.50(q，4H，2x NC
H 2)，2.10(s，3H，NHCOC
H 3)，1.20(t，6H，2x NCH2C
H 3)。
实施例6
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛li作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮6(42mg，暗红色固体)，产率：61.8％。
MS m/z(ESI)：426.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，N
H)，10.66(s，1H，N
H)，7.52(d，1H，Ar
H)，7.36(s，1H，C
H)，6.36(d，1H，Ar
H)，5.30(br s，1H，N
H 2)，3.61(t，2H，C
H 2)，3.32(t，2H，C
H 2)，3.17(t，2H，C
H 2)，2.96(t，2H，C
H 2)，2.45(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.64(q，4H，2x NC
H 2)，1.01(t，6H，2x NCH2C
H 3)。
实施例7
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
化合物5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到(文献：US6,114,371、US1997-810659)。
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮7(49mg，桔红色固体)，产率：64.1％。
MS m/z(ESI)：426.2(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.81(s，1H，N
H)，7.57(s，1H，C
H)，6.96(d，1H，Ar
H)，6.30(d，1H，Ar
H)，3.61(t，2H，C
H 2)，3.35(t，2H，C
H 2)，3.17(t，2H，C
H 2)，2.98(t，2H，C
H 2)，2.54(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.50(q，4H，2x NC
H 2)，0.97(t，6H，2xNCH2 C
H 3)。
实施例8
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺8(56mg，浅黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：486.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.75(s，1H，N
H)，10.95(s，1H，N
H)，7.60(s，1H，C
H)，7.02(d，1H，Ar
H)，6.87(d，1H，Ar
H)，6.78(d，1H，Ar
H)，3.62(t，2H，C
H 2)，3.46(t，2H，C
H 2)，3.33(t，2H，C
H 2)，3.00(t，2H，C
H 2)，2.95(s，3H，SO2C
H 3)，2.55(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.50(q，4H，2x NC
H 2)，0.99(t，6H，2x NCH2 C
H 3)。
实施例9
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛li作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与5-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺9(52mg，浅黄色固体)，产率：57.9％。
MS m/z(ESI)：450.3(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，1H，N
H)，7.84(s，1H，C
H)，7.49(s，1H，Ar
H)，7.28(d，1H，Ar
H)，6.83(d，1H，Ar
H)，3.63(t，2H，C
H 2)，3.47(t，2H，C
H 2)，3.37(t，2H，C
H 2)，3.00(t，2H，C
H 2)，2.59(q，4H，2x NC
H 2)，2.51(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.03(s，3H，C
H 3)，1.00(t，6H，2x NCH2 C
H 3)。
实施例10
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮
重复本发明实施例1第一步至第八步相同的反应步骤，不同的是使用上述第八步中所得到的化合物5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛1i作原料，按照本发明实施例1第九步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮的反应，则得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮10(53mg，黄色固体)，产率：39.4％。
MS m/z(ESI)：538.4(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H，嘧啶环上C
H)，7.69(dd，1H，Ar
H)，7.36～7.39(m，3H，2×Ar
H与C
H)，3.61(t，2H，C
H 2)，3.44(t，2H，C
H 2)，3.01(t，2H，C
H 2)，2.83(t，2H，C
H 2)，2.51(q，4H，2x NC
H 2)，2.37(s，3H，吡咯环上C
H 3)，0.96(t，6H，2x NCH2 C
H 3)。
实施例11
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第五步所述相同方式，将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(1.27g，6mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(3ml)及二氯甲烷(30ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入2-吡咯烷-1-基-乙胺(0.83ml，6.6mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(3g，12mmol)及1-羟基苯并三唑(0.9g，6mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(20ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠溶液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11a(1.898g，棕黄色油状物)，产率100％。
第二步
4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第六步所述相同方式，氩气氛下，在一个25ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11a(1.843g，6mmol)溶解于无水四氢呋喃(12ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(18ml，1mol/L，18mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11b(1.441g，棕黄色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第七步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吡咯烷-1-基乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯11b(1.441g，4.92mmol)搅拌下溶解于甲苯(22.5ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(5.1ml，2mol/L，10.2mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加盐酸溶液(20ml)和冰水(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11c(0.719g，棕色油状物)，产率59.2％。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
按照实施例1第八步所述相同方式，氩气氛下，在一个50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(1.26ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(115μl，3.2mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加3-甲基-5-(吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11c的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(0.719g，2.91mmol，溶解于3ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(20ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d(0.411g，棕色油状物)，产率51.37％。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第九步所述相同方式，在一个10ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-4-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d(81mg，0.79mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(44mg，0.79mmol)及乙醇(0.48ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.06ml)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝500∶20∶1)，得到标题产物2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮11(24mg，红棕色固体)，产率7.4％。
MS m/z(ESI)：(M+1)。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ13.77(s，1H，N
H)，10.93(s，1H，N
H)，7.80(s，1H，Ar
H)，7.76(s，1H，C
H)，6.95(td，1H，Ar
H)，6.84～6.87(m，1H，Ar
H)，3.62(t，2H，C
H 2)，3.52(t，2H，C
H 2)，3.01(t，2H，C
H 2)，2.60(t，2H，C
H 2)，2.55(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.51(q，4H，2x NC
H 2)，1.67～1.70(m，4H，吡咯烷上2×C
H 2)。
实施例12
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例11第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物-甲基-4-氧-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛11d作原料，按照本发明实施例11第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮12(12mg，红棕色固体)，产率：4.6％。
MS m/z(ESI)：(M+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H，N
H)，10.63(s，1H，N
H)，7.53(d，1H，Ar
H)，7.35(s，1H，C
H)，6.35(d，1H，Ar
H)，5.30(br s，1H，N
H 2)，3.60(t，2H，C
H 2)，3.5 1(t，2H，C
H 2)，2.96(t，2H，C
H 2)，2.60(t，2H，C
H 2)，2.51(s，3H，吡咯环上C
H 3)，2.47(q，4H，2xNC
H 2)，1.64～1.69(m，4H，吡咯烷上2×C
H 2)。
实施例13
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
第一步
4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第五步所述相同方式，将2-羧甲基-4-甲基-1氢-吡咯-3-羧酸乙酯1e(2.67g，12.67mmol)溶解于N’N-二甲基甲酰胺(6.5ml)及二氯甲烷(65ml)的混合溶液中，冰浴冷却，搅拌下依次向反应液中加入2-吗啡啉-4-基-乙胺(1.81g，13.9mmol)、N-乙基-N’-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺(4.84g，25.34mmol)及1-羟基苯并三唑(1.71g，12.67mmol)，反应体系自然升至室温，搅拌过夜。次日点板跟踪至原料1e完全消失后，搅拌下向反应液中加入冷水(50ml)，静置分液，二氯甲烷萃取反应液(50ml×3)，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×1)，水(50mL×1)，饱和氯化钠浴液(50mL×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13a(3.48g，棕褐色粘性固体)，产率85％。
第二步
4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯
按照实施例1第六步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基乙氨基甲酰)-甲基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13a(3.48g，10.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(20ml)中，室温搅拌下缓慢滴加硼烷的四氢呋喃溶液(32.4ml，1mol/L，32.4mmol)，继续搅拌1小时后，加热回流5小时。点板跟踪至原料基本消失后，向反应液中倒入冰水(5ml)，滴加盐酸溶液(15ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠溶液调节pH为10。乙酸乙酯(10ml×5)萃取反应液，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13b(3.08g，深酒红色油状物)，直接投下一步反应。
第三步
3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第七步所述相同方式，氩气氛下，在一个100ml的三口瓶中，将4-甲基-2-[(2-吗啡啉-4-基-乙氨基)-乙基]-1-氢-吡咯-3-羧酸乙酯13b(3.08g，10mmol)搅拌下溶解于甲苯(50ml)中，再向其中缓慢加入三甲基铝的甲苯溶液(10ml，2mol/L，20mmol)溶液。室温搅拌下反应1小时后，加热回流4小时，点板跟踪至原料消失，冰浴冷却反应液至0℃，缓慢滴加冰水(50ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％氢氧化钠水溶液调节pH为12。反应液用二氯甲烷(25ml×5)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗(15ml×1)，有机相经硅藻土过滤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到标题产物3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13c(2.31g，红棕色油状物)，直接投下一步反应。
第四步
3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛
按照实施例1第八步所述相同方式，氩气氛下，在50ml的单口瓶中加入无水N’N-二甲基甲酰胺(1.68ml)，冰浴冷却至0℃，搅拌下缓慢滴加三氯氧磷(0.9ml，9.65mmol)，滴加完毕后于室温下搅拌15分钟，再继续冰盐浴冷却，向反应瓶中滴加3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13c的无水N’N-二甲基甲酰胺溶液(2.31g，8.77mmol溶解于10.5ml N’N-二甲基甲酰胺中)，保持反应温度为0℃反应2小时，点板跟踪至原料消失后，向反应液中加入冰水(5ml)淬灭反应，搅拌5分钟，再用10％的氢氧化钠溶液调节pH值12。反应液用二氯甲烷(15ml×6)萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液(15ml×1)洗涤，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到标题产物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d(0.55g，红褐色固体)，产率17.5％。
MS m/z(ESI)：292.2(M+1)。
1HNMR(CHCl3-D6，400MHz)10.595(s，1H，-NH)，9.598(s，1H，-CHO)，3.730～3.614(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.000～2.966(t，2H，-CH2-)，2.628(s，3H，-CH3)，2.603～2.569(t，2H，-NCH2-)，2.540～2.531(m，4H，2×-NCH2-)。
第五步
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
按照实施例1第九步所述相同方式，在一个10ml的单口瓶中，依次加入3-甲基-4-氧-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d(0.052g，0.15mmol)，5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.04ml，0.4mmol)及乙醇(0.4ml)，搅拌5分钟后，滴加无水哌嗪(0.04ml，0.4mmol)，室温搅拌过夜，有大量固体产生。次日，点板跟踪至原料基本消失，减压抽滤，固体用无水乙醇洗(0.2ml×5)，用硅胶柱色谱法纯化所得固体(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)，得到标题产物2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮13(30mg，黄色固体粉末)，产率38％。
MS m/z(ESI)：425.2(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.767～7.761(d，1H，-ArH)，7.742～7.734(d，1H，-CH＝C)，6.974～6.928(dd，1H，-ArH)，6.885～6.853(dd，1H，-ArH)，3.633～3.474(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.021～2.987(t，2H，-CH2-)，2.530(s，3H，-CH3)，2.465～2.428(t，2H，-NCH2-)，2.338～2.319(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例14
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮14(31mg，黄色固体)，产率：38.8％。
MS m/z(ESI)：441.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.975～7.971(d，1H，-ArH)，7.790～7.783(d，1H，-CH＝C)，7.173～7.148(dd，1H，-ArH)，6.907～6.886(dd，1H，-ArH)，3.632～3.507(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.023～2.989(t，2H，-CH2-)，2.538(s，3H，-CH3)，2.473(t，2H，-NCH2-)，2.436(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例15
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氯-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮15(35mg，红色固体)，产率：39.8％。
MS m/z(ESI)：485.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)8.101(s，1H，-ArH)，7.795～7.787(d，1H，-CH＝C)，7.301～7.276(dd，1H，-ArH)，6863～6.843(dd，1H，-ArH)，3.632～3.506(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.023～2.990(t，2H，-CH2-)，2.540(s，3H，-CH3)，2.468(t，2H，-NCH2-)，2.430(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例16
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺
化合物5-氟-7-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(文献：US6114371、US1997-810659)，再由等当量的乙酰氯酰化制备而成。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺16(33mg，桔黄色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：482.1(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.740(s，1H，-CH＝C)，7.587～7.571(d，1H，-ArH)，7.391～7.368(d，1H，-ArH)，3.635～3.512(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.036～3.002(t，2H，-CH2-)，2.535(s，3H，-CH3)，2.466～2.450(t，2H，-NCH2-)，2.428(m，4H，2×-NCH2-)，2.090(s，3H，-CH3CO-)。
实施例17
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺
化合物-5-氟-6-乙酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮与等当量的乙酰氯反应制备而成。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式进行该原料与5-氟-6-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺17(35mg，棕黄色固体)，产率：39.3％。
MS m/z(ESI)：482.4(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.801～7.773(d，1H，-ArH)，7.633(s，1H，-CH＝C)，7.600～7.584(d，1H，-ArH)，3.623～3.498(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.005～2.973(t，2H，-CH2-)，2.511(s，3H，-CH3)，2.465(t，2H，-NCH2-)，2.429(m，4H，2×-NCH2-)，2.100(s，3H，-CH3CO-)。
实施例18
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-6-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮18(40mg，棕红色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：440.5(M+1)。
1HNMR(MeOH-D6，400MHz)7.500(s，1H，-CH＝C)，6.786～6.758(dd，1H，-ArH)，6.345～6.312(dd，1H，-ArH)，3.718～3.630(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.036～3.002(t，2H，-CH2-)，2.610～2.576(t，2H，-NCH2-)，2.550(m，4H，2×-NCH2-)，2.535(s，3H，-CH3)。
实施例19
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
化合物5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮由5-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮经浓硫酸/浓硝酸硝化后钯/碳/氢气还原得到(文献：US6,114,371、US1997-810659)。
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-氟-7-氨基-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮19(35 mg，暗红色固体)，产率：43.8％。
MS m/z(ESI)：440.5(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)7.530～7.502(d，1H，-ArH)，7.339(s，1H，-CH＝C)，6.363～6.344(d，1H，-ArH)，3.611～3.494(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，2.970～2.937(t，2H，-CH2-)，2.482(t，2H，-NCH2-)，2.461(s，3H，-CH3)，2.450(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例20
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲磺酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，则得到标题产物N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺20(42mg，黄色固体)，产率：47.8％。
MS m/z(ESI)：500.5(M+1)。
H-NMR(DMSO-D6，400MHz)7.605(s，1H，-CH＝C)，7.046～7.027(d，1H，-ArH)，6.886～6.866(d，1H，-ArH)，6.795～6.775(d，1H，-ArH)，3.648～3.485(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.021(t，2H，-CH2-)，2.955(s，3H，-CH3SO2)，2.543(s，3H，-CH3)，2.474(t，2H，-NCH2-)，2.443(m，4H，2×-NCH2-)。
实施例21
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应步骤，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧代-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与5-甲酰胺-1，3-二氢-吲哚-2-酮的反应，得到标题产物N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺21(60mg，黄色固体)，产率：71.2％。
MS m/z(ESI)：464.4(M+1)。
H-NMR(DMSO-D6，400MHz)7.835(s，1H，-CH＝C)，7.498～7.490(d，1H，-ArH)，7.293～7.267(dd，1H，-ArH)，6.843～6.822(d，1H，-ArH)，3.599～3.507(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.017～2.983(t，2H，-CH2-)，2.535(s，3H，-CH3)，2.474(t，2H，-NCH2-)，2.438(m，4H，2×-NCH2-)，2.033(s，3H，-CH3CO-)。
实施例22
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮
重复本发明实施例13第一步至第四步相同的反应，不同的是使用上述第四步中所得到的化合物3-甲基-4-氧-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-甲醛13d作原料，按照本发明实施例13第五步所述相同方式使得该原料与4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]嘧啶-6-酮的反应，得到标题产物4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮22(33mg，棕黄色固体)，产率：37.9％。
MS m/z(ESI)：552.6(M+1)。
1HNMR(DMSO-D6，400MHz)8.312(s，1H，-CH＝N)，7.707～7.684(dd，1H，-ArH)，7.397～7.333(m，3H，-ArH；-CH＝C)，3.632～3.497(m，8H，2×-OCH2-；2×-CONCH2-)，3.041～3.007(t，2H，-CH2-)，2.460(t，2H，-NCH2-)，2.423(m，4H，2×-NCH2-)，2.376(s，3H，-CH3)。
测试例：
激酶抑制活性的测定
针对靶点VEGFR，检测方式为时间分辨荧光分析法(Time-resolved Fluorescence，TRF)，使用Cell Signaling公司的HTScanTMVEGF-R2Kinase Assay Kit (Cat.No.7788)，实验灵敏度高。经过多次实验条件的摸索，确定在30μl反应体系中，使用重组VEGFR2蛋白6U，底物浓度为1.5μM，抑制化合物浓度为10μM作为筛选模型的基本参数，对待测化合物进行筛选；
针对靶点EGFR/HER-2，使用CALBIOCHEM公司的K-LISATM PTK ScreeningKit(Cat.No.539701)及EGFR/HER-2作用E Y底物包被的96孔ELISA板，每孔反应使用激酶(rat spleen extract)0.25-1μg，同时使用抑制化合物浓度为50μM的实验条件作为筛选平台的基本参数，对待测化合物进行筛选。
本发明测得化合物的EGFR/HER-2及VEGFR的平均激酶抑制率见表1
表1 EGFR/HER-2及VEGFR的平均激酶抑制率
Claims (9)
1.一种由通式(I)表示的吡咯并六元杂环化合物或其盐：
其中：
A和B同是碳原子或者氮原子；
当A和B是氮原子，则R5和R7无取代；
R1和R2分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、-COOR9、-CONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-SOR8、-SO2R9、-SO2NR9R10或者-P(＝O)(OR9)(OR10)；
R3选自烷基、三氟甲基、芳基或芳烷基；
R4选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-(CH2)n(OCH2CH2)rR11、-[CH2CH(OH)]rNR9R10或者-(CH2)nNR9R10，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯或者-NR9R10所取代；
当A、B是碳原子时，则R5、R6、R7、R8分别选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、-OR9、-O[CH2CH2O]rR11、-SR9、-NR9R10、-SOR9、-SO2R9、-NSO2R9、-SO2NR9R10、-(CH2)nCOOR9、-(CH2)nCONR9R10、-C(＝S)NR9R10、-COR9、-NR9COR10、-NHCOOR10、-OCOOR9、-OCONR9R10、-CN或者-NO2，其中芳基、杂芳基、杂环烷基官能团可以进一步被一个或多个烷基、烷氧基或者卤素取代；
R9和R10各自分别选自氢原子、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基或者杂环烷基可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、羟基、氨基、酰胺基、胺酰基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸或者羧酸酯所取代；
同时，R9和R10可以形成一个4～8元杂环基；其中5～8元杂环内可以进一步含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上可以进一步被一个或多个的烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、酰胺基、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环烷基、羧酸、羧酸酯、卤素或者-NR9R10所取代；
R11是氢原子或者烷基；
n是2～6；
r是1～6。
2.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中A、B同是氮原子，R5和R7无取代。
3.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中R1是氢原子或烷基。
4.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中R2是氢原子或烷基。
5.根据权利要求1或2所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐，其中包括：
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
5-(2-二乙胺基-乙基)-2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5-氟-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[5-(2-二乙胺基-乙基)-3-甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮；
2-(5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1基-乙基)1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氟-2-氧-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-氯-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-7-基}乙酰胺；
N-{5-氟-3-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-6-基}乙酰胺；
2-(6-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮；
2-(7-氨基-5-氟-2-氧代-1，2-二氢-吲哚-3-亚基-甲基)-3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-1，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-4-酮
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-甲磺酰胺；
N-{3-[3-甲基-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-2-氧代-2，3-二氢-1氢-吲哚-5-基}-乙酰胺；和
4-(3-氯-4-氟-苯胺)-5-[3-甲基-5-(2-吗啡啉-4-基-乙基)-4-氧代-4，5，6，7-四氢-1氢-吡咯[3，2-c]吡啶-2-亚基-甲基]-5，7-二氢-吡咯[2，3-d]-嘧啶-6-酮。
6.根据权利要求1所述的吡咯并六元杂环化合物或其盐的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将化合物a按照下式生成化合物c；
所述的化合物c经LiOH选择性水解成化合物d；
将化合物f经硼烷的选择性还原成化合物g；
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代；
将化合物g经路易斯酸三甲基铝的催化环合成化合物h；
其中，R4为氢原子或者(CH2)nNR7R8，其中n＝2或者3，R7和R8是烷基，或者两者一起形成5、6含氮原子的杂环，或者该杂环进一步被取代。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述的杂环包括吗啡啉环。
8.一种药物组合物，其包括药物有效剂量的如权利要求1～3中任何一项所述的化合物或其盐和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求1～3中任何一项所述的化合物或其盐在制备蛋白激酶抑制剂中的用途。
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |