ES2920702T3 - Compuestos de heteroarilo como inhibidores de cinasas - Google Patents

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Ruyong Wang
Junqing Li
Jianjia Zheng
Xin Lian
Xuan Gong
Yueli Fu
Xinshan Kang
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Abstract

Proporcionados en este documento hay compuestos de heteroarilo de la fórmula (i) que tienen actividad en una proteína receptor tirosina quinasa, en la que se establecen en la descripción R1, R2, R3, A, Q, Z, X y W en la descripción, así como solvatos, así como solvatos. hidratos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de heteroarilo como inhibidores de cinasas
La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad para la solicitud de patente china n.° de serie 201810212171.9 presentada el 15 de marzo de 2018 y n.° 201810835038.9 presentada el 2 6 de julio de 2018.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad inhibidora de cinasas y a su uso en el campo de la medicina. Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de heteroarilo que tienen actividad de proteína tirosina cinasa. La información proporcionada tiene como único objetivo ayudar a la comprensión del lector. Ni la información proporcionada ni las referencias citadas se admiten como técnica anterior a la presente invención.
Antecedentes de la invención
La proteína tirosina cinasa puede catalizar una diversidad de restos de tirosina de proteínas de sustrato para fosforilar, y desempeña un papel importante en la modulación del crecimiento, la proliferación y la diferenciación celular. La actividad de cinasa anómala está asociada con muchas enfermedades humanas, incluyendo el cáncer, enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias. Como mediadora de la señalización celular, la proteína tirosina cinasa puede ser una posible diana de los inhibidores de cinasas de molécula pequeña para la modulación de la función celular, lo que se utiliza para el diseño de fármacos.
Uno de los principales aspectos de la actividad de PTK (forma siglada de protein tyrosine kinase, proteína tirosina cinasa) es su vinculación con los receptores de factores de crecimiento. Los receptores de factores de crecimiento son proteínas de la superficie celular. Cuando se unen a un ligando factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento se convierten en una forma activa que interactúa con proteínas en la superficie interna de la membrana celular. Esto conduce a la fosforilación de restos de tirosina del receptor y otras proteínas, y a la formación dentro de la célula de complejos con una diversidad de moléculas de señalización citoplasmáticas que, a su vez, efectúan numerosas respuestas celulares, tal como la división celular (proliferación), la diferenciación celular, el crecimiento celular y la expresión del metabolismo del microentorno extracelular, etc. Para un análisis más completo, véase Schiessinger y Ullrich, Neuron, 9:303-391 (1992), que se incorpora por referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se expusiera completamente en el presente documento.
Los receptores de factores de crecimiento con actividad de PTK se conocen como receptor tirosina cinasa (los "RTK", forma siglada de receptor tyrosine kinase). Comprenden una gran familia de receptores transmembrana con una actividad biológica diversa. En la actualidad, se han identificado al menos 19 subfamilias distintas de RTK. Un ejemplo de estas es la subfamilia denominada los RTK "HER", que incluyen a EGFR (del inglés, epithelial growth factor receptor, receptor de factor de crecimiento epitelial), HER2, HER3 y HER4. Estas proteínas RTK consisten en un dominio de unión a ligando glucosilado extracelular, un dominio transmembrana y un dominio catalítico citoplasmático intracelular que puede fosforilar restos de tirosina en las proteínas.
Otra subfamilia de RTK está consiste en el receptor de la insulina (IR, del inglés insulin receptor), el receptor del factor insulínico de crecimiento I (IGF-1R, de inglés insulin-like growth factor I receptor) y el receptor relacionado con la insulina (IRR, del inglés insulin receptor-related receptor). IR e IGF-1R interactúan con insulina, IGF-I e IGF-II para formar un heterotetrámero de dos subunidades a glucosiladas completamente extracelulares y dos subunidades p que atraviesan la membrana celular y que contienen el dominio de tirosina cinasa.
Una tercera subfamilia de RTK denominada grupo de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGFR", del inglés platelet derived growth factor receptor), la cual incluye PDGFR a, PDGFR p, Flt 3, c-kit y c-fms. Estos receptores consisten en dominios extracelulares glucosilados compuestos por números de bucles variables de tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular en donde el dominio de tirosina cinasa está interrumpido por secuencias de aminoácidos no relacionadas.
Otro grupo que, por su similitud con la subfamilia PDGFR, a veces se incluye en el último grupo es la subfamilia de receptores de cinasa de hígado fetal ("flk", del inglés fetus liver kinase). Se cree que el grupo está formado por receptor de dominio de inserción de cinasa-cinasa hepática fetal 1 (KDR/FLK-1, del inglés kinase insert domain-receptor fetal liver kinase-1), flk-1R, flk-4 y tirosina cinasa similar a fms (flt-1, del inglés fms-like tyrosine kinase).
Otro miembro de la familia de receptores de factores de crecimiento tirosina cinasa es el subgrupo de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ("FGF", del inglés fibroblastgrowth factor). El grupo consiste en cuatro receptores, FGFR1-4, y siete ligandos, FGF1-7. Si bien aún no está bien definido, parece que los receptores consisten en un dominio extracelular glucosilado que contiene un número variable de bucles de tipo inmunoglobulina y un dominio intracelular en que la secuencia de tirosina cinasa está interrumpida por regiones de secuencias de aminoácidos no relacionadas.
Otro miembro más de la familia de receptores de factores de crecimiento tirosina cinasa es el subgrupo de receptores del factor de crecimiento endotelial vascular ("VEGF", del inglés vascular endothelial growth factor). VEGF es una glucoproteína dimérica similar a PDGF, pero tiene distintas funciones biológicas y distinta especificidad de células diana in vivo. En particular, actualmente se cree que el VEGF desempeña un papel esencial en la vasculogénesis y la angiogénesis.
Otro miembro más del grupo de receptores de factores de crecimiento tirosina cinasa es MET, a menudo denominado c-Met, también conocido como receptor tirosina cinasa del factor de crecimiento de hepatocitos humanos (hHGFR, del inglés human hepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase). Se cree que c-Met desempeña un papel en el crecimiento del tumor primario y la metástasis.
Un listado más completo de las subfamilias de RTK conocidas se describe en Plowman et al., DN&P, 7(6): 334-339 (1994), que se incorpora por referencia, incluyendo cualquier dibujo, como si se expusiera completamente en el presente documento.
El receptor del factor estimulante de colonias 1 (CSF-1R, del inglés colony stimulating factor 1 receptor), también conocido como receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSFR, del inglés macrophage colony stimulating factor receptor) y CD115 (del inglés differentiation cluster 115, grupo de diferenciación 115), es una proteína de la superficie celular codificada por el gen de CSF-1R (también conocido como c-fms) en el cuerpo humano. c-fms es una proteína tirosina cinasa receptora transmembrana tipo III (proteínas tirosina cinasas receptoras, las RPTK (del inglés receptor protein tyrosine kinases), que regula las reacciones de la cascada de transducción de señales clave que regulan el crecimiento y la proliferación celular. El receptor consiste en cinco dominios de inmunoglobulina (IG), un dominio transmembranas y un dominio de cinasa citoplasmática separado, separado por la parte de inserción de la cinasa.
c-fms era originalmente un miembro de la familia de genes aislados de la cepa Susan McDonough del virus del sarcoma felino. El protooncogén celular FMS (c-fms, del inglés cellular feline McDonough sarcoma, sarcoma McDonough felino celular) codifica el receptor del factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF). c-fms es esencial para el crecimiento y la diferenciación de la estirpe de monocitos-macrófagos, y tras la unión del M-CSF al dominio extracelular de c-fms, el receptor se dimeriza y transautofosforila restos de tirosina citoplásmicos.
M-CSF, descrito originalmente por Robinson y colaboradores (Blood. 1969, 33:396-9), es una citocina que controla la producción, diferenciación y función de los macrófagos. M-CSF estimula la diferenciación de las células progenitoras en monocitos maduros y prolonga la supervivencia de los monocitos. Adicionalmente, M-CSF potencia la citotoxicidad, la producción de superóxido, la fagocitosis, la quimiotaxia y la producción secundaria de citocinas de factores adicionales en monocitos y macrófagos. Los ejemplos de tales factores adicionales incluyen el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, del inglés granulocyte colony-stimulating factor), interleucina 6 (IL-6 ) e interleucina 8 (IL-8 ). El M-CSF estimula la hematopoyesis, impulsa la diferenciación y proliferación de células progenitoras de osteoclastos y tiene profundos efectos sobre el metabolismo de los lípidos. Adicionalmente, el M-CSF es importante en el embarazo. Fisiológicamente, en la placenta se producen grandes cantidades de M-CSF, y se cree que el M-CSF desempeña un papel esencial en la diferenciación de los trofoblastos (Motoyoshi, Int J. Hematol. 1998, 67:109-22). Los niveles séricos elevados de M-CSF al principio del embarazo pueden participar en los mecanismos inmunitarios responsables del mantenimiento del embarazo (Flanagan y Lader, Curr Opin Hematol. 1998, 5:181-5).
Existen dos tipos de receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas relacionados con c-fms y c-kit, a (alfa) (es decir, pdgfra) y p (beta) (pdgfrb) (PDGF). El gen que codifica para pdgfra se ubica en el 4q11-q12 cromosómico, en la misma región del cromosoma 4 que el oncogén que codifica c-kit. Los genes que codifican pdgfra y c-fms parecen haber evolucionado a partir de un gen ancestral común mediante duplicación de genes, puesto que estos dos genes están unidos en tándem en el cromosoma 5. Están orientados de cabeza a cola, con el exón 5 prima del gen de c-fms ubicado a solo 500 pb del último exón 3 prima del gen que codifica pdgfra. La observación de que la producción de M-CSF, el principal factor de crecimiento de macrófagos, está aumentada en los tejidos durante la inflamación señala un papel de c-fms en enfermedades, tales como, por ejemplo, enfermedades inflamatorias. Más particularmente, debido a que se encuentran niveles elevados de M-CSF en la enfermedad, la modulación de la actividad de c-fms puede mejorar la enfermedad asociada con niveles elevados de M-CSF.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos con actividad inhibidora de tirosina cinasa.
La presente invención describe compuestos que comprenden al menos un compuesto de Fórmula (Ib).
Figure imgf000004_0001
En donde:
R3 se selecciona entre H, halógeno, fenilo Ce-Cío, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo C3-C6;
los hidrógenos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R7 de forma independiente, y los grupos
R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros;
W se selecciona entre arilo Ce-Cío, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en los anillos pueden estar sustituidos con uno o más grupos R7 independientemente;
R7 se selecciona entre H, halógeno, OH, NO2, CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-C6), Oheterocicloalquilo (C3-C6), alquilo C1-C5 , C=C, CeC, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-Ce, NR5Re, -C(O)alquilo
(C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2 , SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n=0, 1 o 2; y los
dos grupos R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros;
Cada R5 y Re se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 , C(O)alquilo C1-C3 , S(O)2alquilo (C1-C3) o S(O)2cicloalquilo (C3-Ce); o R5 y Re se combina juntos para formar un anillo de 3-6 miembros;
En algunas realizaciones, R3 en la fórmula (Ib) se selecciona entre H, halógeno; W se selecciona entre fenilo o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos con uno o más grupos R7 independientemente, y los dos grupos R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros; R7 se selecciona entre halógeno, OH, NO2 , CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-C6), Oheterocicloalquilo (C3-C6), alquilo C1-C5, C=C, CeC, cicloalquilo C3-Ce, heterocicloalquilo C3-C6, N(alquilo (C1-C2))2, NHalquilo (C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo
(C1-C3), en donde n=0 , 1 o 2.
En algunas realizaciones, R3 en la fórmula (Ib) se selecciona entre fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo C3-Ce, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, OH, NO2, CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-Ce), Oheterocicloalquilo (C3-Ce), alquilo C1-C5, C=C, cicloalquilo C3-Ce, heterocicloalquilo C3-Ce, N(alquilo (C1-C2))2 , NHalquilo (C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo
(C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n=0, 1 o 2; W se selecciona entre fenilo
o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos con uno o más grupos
R7 independientemente, y uno de los grupos sustituidos debe seleccionarse entre NH2 , N(alquilo (C1-C2))2, NHalquilo
(C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2 , SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en
donde n=0, 1 o 2, y los grupos adyacentes en R7 o W pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros; En algunas realizaciones adicionales, R3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, piridilo, en donde los hidrógenos en el anillo pueden
estar sustituidos por halógeno, CN, Oalquilo (C1-C3), alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo (C1-C5), heterocicloalquilo C3-C6 , N(alquilo (C1-C2))2 , NHalquilo (C1-C2); y los grupos sustituidos adyacentes en R3 pueden
unirse para formar un anillo de 5-7 miembros. En aún otras realizaciones, R3 se selecciona entre pirazolilo, piridilo, en
donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, CN, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo (C1-C5), heterocicloalquilo C3-C6 y los grupos adyacentes sustituidos en R3 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
En algunas realizaciones, R3 en la fórmula (Ib) se selecciona entre fenilo, pirazolilo, piridilo, en donde los hidrógenos
en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, CN, Oalquilo (C1-C3), alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo
(C1-C5), heterocicloalquilo C3-C6, N(alquilo (C1-C2))2, NHalquilo (C1-C2); y los grupos sustituidos adyacentes en R3 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros; W se selecciona entre fenilo, en donde los hidrógenos en el anillo está sustituido con uno o más grupos R7 independientemente, y uno de los grupos sustituidos debe seleccionarse
entre N(alquilo (C1-C2))2, C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n=0 , 1 o 2 , y los grupos sustituidos adyacentes en W pueden unirse para formar un
anillo de 5-7 miembros. En algunas realizaciones adicionales, R3 se selecciona entre pirazolilo, piridilo, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, CN, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-Ce, heteroalquilo (C1-C5), heterocicloalquilo C3-Ce y los grupos adyacentes sustituidos en R3 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros; W se selecciona entre fenilo, en donde los hidrógenos en el anillo está sustituido con uno o más grupos R7 independientemente, y uno de los grupos sustituidos debe seleccionarse entre N(alquilo (C1-C2))2 , C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n=0, 1 o 2, y los
grupos sustituidos adyacentes en W pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
Más específicamente, los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre uno cualquiera de los siguientes compuestos:
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-doro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-cianobenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,5-diclorobenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-etinilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(isopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(ciclopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilfosforil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metilnicotinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-fluoro-5-metilbenz amida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-cloro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(etilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-cloro-3-metoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxiciclopentil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxiciclobutil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-4-clorofenil)-2-cloro-3-metilbenzamida
N-(3-((R)-1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-((2-hidroxiciclohexil)amino)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-fluorofenil)-2-cloro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxiciclohexil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(ciclopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(isopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(ciclopentilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)quinolina-3-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)isoquinolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)quinolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-ciclopropilnicotinamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-3-il)-2-cloro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-cianociclopropil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclobutilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(pirrolidin-1-il)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-4-carboxamida 1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-5-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-fluoropicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-6-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(difluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-6-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-cloro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-doro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-4-clorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(6-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-2-il)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-4-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(4-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-2-il)-3-metilbenzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-clorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetil-5-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metiltiazol-2-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-1-(ferc-butN)-1H-pirazol-4-carboxairiida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzofuran-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indolo-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-5-(ferc-butN)isoxazol-3-carboxairiida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-2-oxoindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metilsulfonil)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetil-5-(metilsulfonil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)-4-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2',3'-dihidroespiro[ciclopropano-1,1'-indeno]-6 '-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
metil (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-cloro-3-(dimetilamino)benzamida (R)-3-((3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-etilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-isopropilnicotinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indolo-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2H-espiro[benzofuran-3,1'-ciclopropano]-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida (R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(l-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(l-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)-4-metilbenzamida
(R)-N-(3-(l-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-cidopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(-thylamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-6'-(4-metilpiperazin-1-il)-[3,3'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,4'-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-cidopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-doro-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-fluoro-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciano-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida (R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N1-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)isoftalamida
N-(3-((R)-1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfinil)benzamida
La composición farmacéutica de la presente invención contiene al menos una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de la fórmula anterior (Ib) y al menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición farmacéutica de la invención se puede aplicar a la fabricación farmacéutica.
Un compuesto de la fórmula anterior (Ib) o una composición farmacéutica del mismo puede usarse en un método para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o sal, en donde el crecimiento celular anormal es preferentemente tumoral.
Un compuesto de la fórmula anterior (Ib) o una composición farmacéutica del mismo puede usarse en el tratamiento y prevención del melanoma mediado por la cinasa CSF-1R, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de hígado y cáncer de pulmón no microlítico, comprendiendo el uso administrar una cantidad terapéuticamente eficaz a un compuesto objeto de fórmula (Ib) o una composición farmacéutica del mismo.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la preparación de un medicamento para tratar el crecimiento celular anormal en un mamífero, en donde el crecimiento celular anormal es preferentemente un tumor.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y prevención de tumores mediados por la cinasa CSF-1R.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la invención se administran en combinación con agentes quimioterapéuticos, radiación y/o inmunoterapia contra el cáncer.
Definiciones
A menos que se indique otra cosa, los siguientes términos usados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones tienen los significados que se describen a continuación. Las variables definidas en esta sección, tales como R y similares, son solo para referencia dentro de esta sección y no pretenden tener el mismo significado que se puede usar fuera de esta sección de definiciones. Además, muchos de los grupos definidos en el presente documento pueden estar opcionalmente sustituidos. El listado en esta sección de definiciones de sustituyentes típicos es ilustrativo y no pretende limitar los sustituyentes definidos en otras partes dentro de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones.
"Cm-Cn" se refiere a los átomos de carbono contenidos en m-n.
"Alquilo" se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado o enlazador que incluye grupos de cadena lineal y cadena ramificada de 1 a 2 0 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 12 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo inferior" se refiere específicamente a un grupo alquilo con 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen -(CH2)3-, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, y similares. El alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes típicos incluyen cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, nitro, sililo, amino y -NRxRy, donde Rx y Ry se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, carbonilo, acetilo, sulfonilo, trifluorometanosulfonilo y, combinados, un anillo heteroalicíclico de cinco o seis miembros.
"Heteroalquilo" incluye radicales alquilo opcionalmente sustituidos en los que uno o más átomos de la cadena esquelética es un heteroátomo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, silicio, fósforo o combinaciones de los mismos. El o los heteroátomos se pueden colocar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo heteroalquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH2-O-CH3 ,-CH2-CH2-O-CH3, -OCH2-, -CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3 ,-NCH2CH2-, -CH2-CH2-NH-CH3 , -CH2-CH2-N(CH3)-CH3 ,-CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3 , -CH2-CH2-S(O)2-CH3. Además, pueden ser consecutivos hasta dos heteroátomos, tales como por ejemplo, -CH2-NH-OCH3.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico de carbono de 3 a 8 miembros, un anillo bicíclico condensado de 5 miembros/ 6 miembros o de 6 miembros/ 6 miembros totalmente de carbono, o un anillo condensado multicíclico (un sistema de anillos "condensados" significa que cada anillo en el sistema comparte al menos un átomo de carbono adyacente cada uno con el otro anillo en el sistema) grupo en el que uno o más de los anillos pueden contener uno o más enlaces dobles pero ninguno de los anillos tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos cicloalquilo son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexadieno, adamantano, cicloheptano, cicloheptatrieno y similares. Un grupo cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes típicos incluyen alquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxi, O-carboxi, O-carbamilo, N-carbamilo, Camido, N-amido, nitro, amino y -NRxRy, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo se obtienen de, pero no se limitan a, los siguientes:
Figure imgf000008_0001
"Cicloalquilalquilo" o "alquilcicloalquilo" significa un radical alquilo, como se define en el presente documento, sustituido con un grupo cicloalquilo. Los grupos cicloalquilalquilo o alquilcicloalquilo no limitantes incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, metilciclobutilo y similares.
"Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que consta de al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-, 2- o 3-butenilo y similares.
"Arilo" se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos de anillos condensados de 6 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftalenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sustituido o sin sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes típicos incluyen halo, trihalometilo, alquilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, C-carboxi, O-carboxi, Ocarbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, sulfinilo, sulfonilo, amino y -NRxRy, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo monocíclico o de anillo fusionado de 5 a 12 átomos en el anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo C, y, además, que tiene un sistema de electrones n completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo sin sustituir son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, purina, tetrazol, triazina y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los sustituyentes típicos incluyen alquilo, cicloalquilo, halo, trihalometilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, carbonilo, tiocarbonilo, sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, sulfinilo, sulfonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, amino y -NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es suficientemente estable para unirse a un compuesto de la invención, formularse en una composición farmacéutica y administrarse posteriormente a un paciente que lo necesite.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos típicos incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000009_0001
"Heteroalicíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo monocíclico de anillo condensado o espiro que tiene en el anillo anillos de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que uno o dos átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)n (en donde es 0, 1 o 2), siendo C los átomos restantes del anillo. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, los anillos no tienen un sistema de electrones n completamente conjugado. Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adecuados incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000009_0002
El grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido con carboxi, éster hidroxi, o mono o dialquilamino.
"Hidroxi" se refiere a un grupo OH.
"Alcoxi" se refiere tanto a un grupo O-(alquilo) como a un O-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. El grupo alquilo o cicloalquilo puede estar sustituido o sin sustituir, y los sustituyentes típicos incluyen un grupo halógeno y similares. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, difluorometoxi y similares.
"Ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo o un -O-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, y similares, y derivados de los mismos.
"Mercapto" se refiere a un grupo SH.
"Alquiltio" se refiere a un grupo -S-(alquilo) o un grupo -S-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
"Ariltio" se refiere a un grupo S-arilo o un S-heteroarilo, como se define en el presente documento. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio, y similares y derivados de los mismos.
"Acilo" o "carbonilo" se refiere a un grupo -C(O)R", donde R" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, trihalometilo, cicloalquilo sin sustituir, arilo opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, trihalometilo, alcoxi inferior, halo y grupos -NRxRy, heteroarilo (unido a través de un anillo de carbono) opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, halo y grupos -NRxRy y heteroalicíclico (unido a través de un anillo de carbono) opcionalmente sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo inferior, trihaloalquilo, alcoxi inferior, halo y grupos -NRxRy. Los grupos acilo representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo y similares.
"Aldehído" se refiere a un grupo acilo en el que R" es hidrógeno.
"Tioacilo" o "tiocarbonilo" se refiere a un grupo C(S)R", con R" como se ha definido anteriormente.
Un grupo "tiocarbonilo" se refiere a un grupo C(S)R", con R" como se ha definido anteriormente.
Un grupo "C-carboxi" se refiere a un grupo -C(O)OR", con R" como se ha definido anteriormente.
Un grupo "O-carboxi" se refiere a un grupo a-OC(O)R", con R" como se ha definido anteriormente.
"Éster" se refiere a un grupo -C(O)OR" con R" como se ha definido en el presente documento, excepto que R" no puede ser hidrógeno.
Grupo "acetilo" se refiere a un grupo -C(O)CH3.
Grupo "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor o cloro.
Grupo "trihalometilo" se refiere a un grupo metilo que tiene tres sustituyentes halo, tal como un grupo trifluorometilo. "Ciano" se refiere a un grupo -C=N.
Un grupo "sulfinilo" se refiere a un grupo -S(O)R" en donde, además de ser como se ha definido anteriormente, R" también puede ser un grupo hidroxi.
Un grupo "sulfonilo" se refiere a un grupo -S(O)2R" en donde, además de ser como se ha definido anteriormente, R" también puede ser un grupo hidroxi.
Un grupo "fosfonoílo" se refiere a un grupo -P(O)RxRy, en donde Rx y Ry se selecciona entre alquilo o alcoxi.
"S-sulfonamido" se refiere a un grupo -S(O)2NRxRy, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"N-sulfonamido" se refiere a un grupo -NRxS(O)2Ry, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
Grupo "O-carbamilo" se refiere a un grupo -OC(O)NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"N-carbamilo" se refiere a un grupo RyOC(O)NRx-, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"O-tiocarbamilo" se refiere a un grupo -OC(S)NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"N-tiocarbamilo" se refiere a un grupo RyOC(S)NRx-, con Ry y Rx como se ha definido anteriormente.
"Amino" se refiere a un grupo -NRxRy, en donde Rx y Ry son los dos hidrógeno.
"C-amido" se refiere a un grupo -C(O)NRxRy con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"N-amido" se refiere a un grupo RxC(O)NRy, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"-amido-" se refiere a un grupo -C(O)NRy-, con Rx y Ry como se ha definido anteriormente.
"Nitro" se refiere a un grupo -NO2.
"Imina" se refiere a un grupo -N=C-.
"Haloalquilo" significa un alquilo, preferentemente alquilo inferior, que está sustituido con uno o más átomos de halo iguales o diferentes, por ejemplo,-CH2Cl, -CF3 ,-CH2CF3 , -CH2CCl3 y similares.
"Hidroxialquilo" significa un alquilo, preferentemente alquilo inferior, que está sustituido con uno, dos o tres grupos hidroxi; por ejemplo, hidroximetilo, 1 o 2-hidroxietilo, 1,2-, 1,3-o 2,3-dihidroxipropilo y similares.
"Aralquilo" significa alquilo, preferentemente alquilo inferior, que está sustituido con un grupo arilo como se ha definido anteriormente; por ejemplo,-CH2fenilo, -(CH2)2fenilo, -(CH2)3fenilo, CH3CH(CH3)CH2fenilo y similares y derivados de los mismos.
Grupo "heteroaralquilo" significa alquilo, preferentemente alquilo inferior, que está sustituido con un grupo heteroarilo; por ejemplo, -CH2piridinilo, -(CH2)2pirimidinilo, -(CH2)3 imidazolilo y similares y derivados de los mismos.
"Monoalquilamino" significa un radical -NHR donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir; por ejemplo, metilamino, (1 -metiletil)amino, ciclohexilamino y similares.
"Dialquilamino" significa un radical -NRR donde cada R es independientemente un grupo alquilo o cicloalquilo sin sustituir; dimetilamino, dietilamino, (1 -metiletil)-etilamino, ciclohexilmetilamino, ciclopentilmetilamino y similares.
El término "heteroátomo" se refiere a un átomo distinto de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos se seleccionan normalmente de forma independiente entre oxígeno, azufre, nitrógeno, silicio y fósforo, pero no se limitan a estos átomos. En realizaciones en las que están presentes dos o más heteroátomos, los dos o más heteroátomos pueden ser iguales entre sí, o algunos o todos los dos o más heteroátomos pueden ser diferentes entre sí.
La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo referenciado puede estar sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente e independientemente seleccionados entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona, arilsulfona, ciano, halo, acilo, nitro, haloalquilo, fluoroalquilo, amino, incluyendo grupos amino mono y disustituidos, y los derivados protegidos de los mismos.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descrita a continuación puede, aunque no necesariamente, suceder y que la descripción incluye casos en los que el hecho o la circunstancia sucede y casos en los que no. Por ejemplo, "grupo heterociclo opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo puede estar presente, pero no necesariamente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.
El término "aceptable" o "farmacéuticamente aceptable", con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente sobre la salud general del sujeto que se está tratando o que no anula la actividad biológica o las propiedades del compuesto, y es relativamente no tóxico.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, o al menos uno de los síntomas clínicos de una enfermedad o trastorno, es suficiente para afectar tal tratamiento para la enfermedad, trastorno o síntoma. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, la enfermedad, trastorno, y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, severidad de la enfermedad, trastorno, y/o síntomas de la enfermedad o trastorno, la edad del sujeto a tratar, y/o el peso del sujeto a tratar. Una cantidad apropiada en cualquier caso dado puede ser fácilmente evidente para los expertos en la técnica o capaz de determinarse mediante experimentación rutinaria.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto original. Dichas sales incluyen:
(1 ) sales de adición de ácido, que puede obtenerse por reacción de la base libre del compuesto parental con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L) málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares; o
(2 ) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto parental o bien se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
Como se usa en el presente documento, cuando cualquier variable aparece más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por tanto, pueden existir en forma de estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, cualquier estructura química dentro del alcance de la especificación representada, en su totalidad o en parte, con una configuración relativa abarca todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en los enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas para el experto en la materia.
Los compuestos de fórmula (Ib) incluyen, pero no se limitan a isómeros ópticos de compuestos de fórmula (Ib), racematos y otras mezclas de los mismos. En esas situaciones, los enantiómeros individuales o diastereómeros, es decir, las formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante resolución de los racematos. La resolución de los racematos se puede lograr, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, por ejemplo, una columna de cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC). Además, los compuestos de fórmula (Ib) incluyen formas Z y E (o formas cis y trans) de compuestos con dobles enlaces. Cuando los compuestos de Fórmula (Ib) existen en varias formas tautoméricas, las entidades químicas de la presente invención incluyen todas las formas tautoméricas del compuesto.
Los compuestos de la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a, compuestos de fórmula (Ib) y todas sus formas farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos citados en el presente documento incluyen sales, solvatos, formas cristalinas (incluyendo polimorfos y clatratos), quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Como se usa de ahora en adelante, el término "compuesto" abarca no solo el compuesto en sí mismo, sino también una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo, un quelato del mismo, un complejo no covalente de los mismos, un profármaco de los mismos y mezclas de cualquiera de los anteriores.
Como se ha señalado anteriormente, los profármacos también están dentro del alcance de las entidades químicas, por ejemplo, derivados de éster o amida de los compuestos de Fórmula (Ib). El término "profármacos" incluye cualquier compuesto que se convierta en un compuesto de fórmula (Ib) cuando se administre a un paciente, por ejemplo, tras el procesamiento metabólico del profármaco. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, acetato, formiato y benzoato y derivados similares de grupos funcionales (tales como grupos alcohol o amina) en los compuestos de Fórmula (Ib).
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de composición por administración oral, por inhalación, rectal o parenteral administrada a pacientes que necesitan tal tratamiento. Para la administración oral, se puede preparar en una forma de dosificación sólida, tales como comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, etc., o una forma de dosificación líquida tal como agentes acuosos, suspensión a base de aceite, jarabe, etc. Para administración parenteral, el compuesto/composición farmacéutica es una solución inyectable, un agente acuoso o una suspensión a base de aceite. Preferentemente, la forma de dosificación es comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, supositorios, aerosoles nasales e inyecciones, y más preferentemente, es una dosis oral.
Las formas de dosificación del compuesto y la composición farmacéutica desvelada en la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales en la industria farmacéutica. Por ejemplo, el principio activo se mezcla con uno o más excipientes y después se le da la forma de dosificación deseada.
Ejemplos
La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita, mediante los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de fórmula (Ib) de la presente invención.
Los siguientes ejemplos solo se usan para desvelar las realizaciones preferidas de la presente invención, para ayudar a los técnicos en la materia a comprender bien, pero no se usan para limitar el espíritu y el alcance de la presente invención. En los ejemplos de la presente invención, el enfoque o los métodos o similares son convencionales en la técnica sin especificación. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante, pero no se limitan a, uno o más de los siguientes esquemas generales de reacción:
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 2-amino-3-hidrógeno-5-cloropiridina
Figure imgf000013_0001
1 2 3 4 "
Etapa 1: A la solución de 2-amino-3-hidrógeno-5-cloropiridina (19,8 g, 180,0 mmol) en THF (200 ml) se le añadió N,N'-carbonil diimidazol (43,8 g, 270,0 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C y se agitó durante 16 h. Después de que la reacción se completara, la mezcla se purificó por cromatografía en columna para dar 17,63 g de 2,3-dihidropiridino[2,3-d][1,3]azol-2-cetona, rendimiento: 72 %.
Etapa 2: A la solución de 2,3-dihidropiridino[2,3-d][1,3]azol-2-cetona en DMF (90 ml) a 0 °C, se le añadió NCS (12,3 g, 91,8 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota en 60 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y reaccionó durante 3 h. A la mezcla de reacción se le añadieron 150 ml de agua enfriada con hielo y se agitó durante 30 min. El sólido se recogió por filtración para dar el producto deseado (1 2 , 0 g).
Etapa 3: A la solución de 7,7 g de KOH en 80 ml de agua enfriada con hielo se le añadió 6-clorooxazolo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (11,0 g, 64,5 mmol), la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y se ajustó a pH~ 8 con ácido clorhídrico concentrado en un baño de agua enfriada con hielo. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua. Después del secado, se obtuvo 2-amino-3-hidrógeno-5-cloropiridina en forma de un sólido de color amarillo (5,1 g).
Ejemplo de referencia 2:
Síntesis de 3-((3-aminobencil)oxi)-5-cloropiridin-2-amina
Figure imgf000013_0002
Etapa 1: A la solución de 3-aminobencilalcohol (6,2 g, 50,0 mmol) y NaHCO3 (6,3 g, 75,0 mmol) en 50 ml de MeCN, se le añadió Boc2O (13,1 g, 60,0 mmol) gota a gota durante 30 min. Después de agitar a temperatura ambiente durante 16 h, la muestra se purificó por cromatografía en columna para dar (3-(hidroximetil)fenil)carbamato de tere-butilo 6 en forma de un aceite de color amarillo (11 , 8 g).
Etapa 2: A la solución de 6 (5 g, 22,4 mmol) y TEA (12,54 ml, 89,6 mmol) en DCM (100 ml), se le añadió MsCl (3,47 ml, 44,8 mmol) en DCM (20 ml) gota a gota durante 20 min a -15 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 0 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 ml de agua y se agitó durante 5 min. Se recogió la fase orgánica, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado 7 (1,86 g, 27,6%).
Etapa 3: Al disolvente de acetona (30 ml) se le añadieron 7 (1,86 g, 6,18 mmol), 4 (896 mg, 6,18 mmol) y CsCO3 (2,619 g, 8,03 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C y se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna y se secó al vacío para dar un sólido de color amarillo 8 (810 mg, 37,5 %).
Etapa 4: A la solución de 8 (810 mg, 2,3 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió HCl 12 N (0,5 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante 16 h, después se concentró al vacío. El residuo se mezcló con tolueno (5 ml), después se volvió a concentrar a sequedad al vacío para dar un sólido de color blanco, que es el clorhidrato de 9 (650 mg, 98,3%), CL-EM [M+H]-m/z: 250.
Ejemplo de referencia 3:
Síntesis de los compuestos 20-29
Figure imgf000014_0001
Al matraz se le añadieron 9 (57 mg, 0,2 mmol), R-COOH (1,2 equiv., 0,24 mmol), EDCI (58 mg, 0,3 mmol), DMAP (5 mg, 0,04 mmol) en DCM (5 ml) sucesivamente, seguido de DIPEA (77 mg, 0,6 mmol) con agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y se purificó por cromatografía en columna para dar el producto.
Tabla 1
Figure imgf000014_0002
continuación
Figure imgf000015_0002
Ejemplo de referencia 4:
Síntesis de (S)-(3-(1-hidroxietil)fenil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000015_0001
Al matraz seco de tres bocas se le añadieron R-metil-CBS-oxazaborolidina (0,2 equiv.), BMS (10 M, 2,0 equiv.) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se agitó a 25 °C durante 30 min. Después se enfrió a -30 °C, se añadió gota a gota carbamato de (3-acetilfenil)tere-butilo en DCM durante 30 min. La mezcla se continuó agitando durante 3 h a -30 °C. La TLC se usó para controlar la reacción. Después de que la reacción se completara, se interrumpió añadiendo MeOH durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h, después se concentró al vacío, se purificó por cromatografía en columna (EP/AE = 3:1) y se secó al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro. CL-EM [M+Na]-m/z: 260.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de los compuestos 54-71
Figure imgf000016_0001
Etapa 1: Al ácido sulfúrico concentrado (100 ml) enfriado a -10 °C, se le añadió 2-amino-3-fluoro-5-cloropiridina (10 g, 68,2 mmol) con agitación. Después de la disolución, la mezcla se continuó agitando a -10 °C durante 15 min. Después, se añadió lentamente una solución de 50 ml de peróxido de hidrógeno al 30 % y la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 72 h, después se vertió en 500 ml de salmuera enfriada con hielo al 13 % con agitación y se extrajo con 200 ml de EA tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico hasta que la fase acuosa fue alcalina, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado, 2-nitro-3-fluoro-5-cloropiridina (2,8 g, 23,3 %).
Etapa 2: A la solución de 31 (1,0 g, 4,2 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (517,0 mg, 4,6 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió 2-nitro-3-fluoro-5-cloropiridina (741,0 mg, 4,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de 10 g de gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (1,50 g, 95 %).
Etapa 3: La suspensión de 34 (1,50 g, 3,8 mmol), cloruro férrico anhidro (60 mg, 0,38 mmol) y carbono activado (200 mg) en 10 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 15 min. Después, se añadió hidrato de hidrazina (solución acuosa al 80 %, 600 mg, 9,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, se vertió en 100 ml de salmuera al 13 % y se extrajo con 50 ml EA tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera tres veces, se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para dar un sólido de color blanco (1,0 g, 2,5 mmol). El sólido se disolvió de nuevo en 10 ml de metanol y se añadió 1 ml de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se vertió en 100 ml una solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con 50 ml EA tres veces. La fase orgánica combinada se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a sequedad al vacío para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (602 mg).
Etapa 4: La síntesis de los compuestos 54-71 fue un procedimiento similar al del ejemplo 3.
Tabla 2
Figure imgf000017_0001
(continuación)
Figure imgf000018_0001
(continuación)
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 6
La síntesis de los compuestos 72-164 fue un procedimiento similar al del compuesto 54-71
Tabla 3
Figure imgf000019_0002
(continuación)
Figure imgf000020_0001
(continuación)
Figure imgf000021_0001
(continuación)
Figure imgf000022_0001
(continuación)
Figure imgf000023_0001
(continuación)
Figure imgf000024_0001
(continuación)
Figure imgf000025_0001
(continuación)
Figure imgf000026_0001
(continuación)
Figure imgf000027_0001
(continuación)
Figure imgf000028_0001
(continuación)
Figure imgf000029_0001
(continuación)
Figure imgf000030_0001
(continuación)
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 7
Síntesis de los compuestos 168-195:
Figure imgf000032_0001
Etapa 1: A la solución de 165 (2,64 g, 10,0 mmol), 166 (3,12 g, 15,0 mmol) y x-phos (954 mg, 2,0 mmol) en dioxano (100 ml), se le añadió la solución de K3PO4 (6,57 g, 30,0 mmol) en agua (10 ml). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 3 veces y se añadió acetato de paladio (225 mg, 1,0 mmol), después se desgasificó de nuevo. Después, la mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en salmuera al 13 % y se extrajo con EA dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavó con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un aceite de color pardo.
Etapa 2: A la solución de 167 (62 mg, 0,2 mmol), ArCOOH (1,2equiv.), HATU (1,5equiv.) en DCM (2 ml) se le añadió TEA (3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna o PTLC.
Tabla 4
Figure imgf000032_0002
(continuación)
Figure imgf000033_0001
(continuación)
Figure imgf000034_0001
(continuación)
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 8
La síntesis de los compuestos 199-208 fue un procedimientos similares al de los compuestos 168-195:
Figure imgf000035_0001
Tabla 5
Figure imgf000035_0003
continuación
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 9
Síntesis de (R)-N-(3-(1 -((2-amino-5-(1 -(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: Procedimiento similar a la etapa 1 del ejemplo 7.
Etapa 2: A la solución de sustrato (0,2 mmol) en metanol se le añadió ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 h, y después se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió con éter y el sólido se recogió por filtración para dar el producto deseado.
Ejemplo 10
La síntesis de los compuestos 212-217 fue un procedimiento similar al de los compuestos 168-195
Tabla 6
Figure imgf000037_0002
Ejemplo de referencia 11
Síntesis de los compuestos 222-226
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La síntesis de los compuestos 222-226 fue un procedimientos similares al de los compuestos 54-71.
Tabla 7
Figure imgf000038_0002
continuación
Figure imgf000039_0002
Ejemplo de referencia 12
Síntesis de N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: A la solución de 3-aminoacetofenona (5,0 g, 37,0 mmol) en DCM (60 ml) se le añadieron ácido 3-metilbenzoico (5,0 g, 37,0 mmol), DMAP (0,9 g, 7,4 mmol) y EDCI (10,6 g, 55,5 mmol) sucesivamente. Se enfrió y se añadió DIPEA (14,3 g, 111 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con EA, y se lavó con agua una vez, se diluyó ácido clorhídrico tres veces y salmuera una vez sucesivamente. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para dar un sólido de color blanco (9,2 g, 98 %).
Etapa 2: A la solución de 228 (2,0 g, 7,9 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió NaBH4 (320 mg, 8,4 mmol) cuidadosamente en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3: A la solución de 229 (100 mg, 0,39 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió t-BuOK (44 mg, 0,39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después se añadió 2-nitro-3-fluoro-5-cloropiridina (69 mg, 0,39 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se interrumpió con gel de sílice (1 g) y se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (153 mg, 95 %).
Etapa 4: A la solución de 230 (153 mg, 0,37 mmol) en metanol (5 ml) se le añadieron cloruro férrico anhidro (6 mg), carbono activado (20 mg). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 15 min, después se añadió hidrato de hidrazina (solución acuosa al 80%, 0,1 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (20 ml), se extrajo con EA tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para dar el producto deseado (118 mg, 84 %).
Ejemplo de referencia 13
Síntesis de N-(3-(((5-cloro-2-(metilamino)piridin-3-il)oxi)metil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: A la solución de 3 (853 mg, 5,0 mmol) y K2CO3 (1,037 g, 7,5 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió Mel (1,065 g, 7,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en salmuera, se extrajo con EA y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 2: A la suspensión del producto de la etapa 1 en agua (20 ml), se le añadió KOH (1,4 g, 25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó a pH~ 6 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (735 mg, 93 % durante dos etapas).
Etapa 3: Al matraz se le añadieron 233 (317 mg, 2,0 mmol), CsCO3 (978 mg, 3,0 mmol) y acetona (20 ml). Después, se añadió 234 (648 mg, 3,0 mmol) con agitación. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. Después de un periodo de refrigeración, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se añadió agua y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EP/AE=1:1) para dar un sólido de color blanco (485 mg, 83 %). El sólido se volvió a disolver en EtOH (20 ml) y a la solución se le añadieron SnCl2 (1,86 g, 8,3 mmol) y ácido clorhídrico diluido (0,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h, después se enfrió y se diluyó con agua enfriada con hielo. La mezcla se ajustó a pH~14 con hidróxido sódico y se extrajo con EA tres veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (EP/AE=1:1) para dar un sólido de color blanco (345 mg, 76 %).
Etapa 4: Se siguió un procedimiento similar al del ejemplo 3 para llegar al compuesto del título, con la CL-EM [M+H]-m/z 398.
Ejemplo de referencia 14
Síntesis de N-(3-(((2-aminopiridin-3-il)oxi)metil)fenil)-3-metilbenzamida.
Figure imgf000040_0002
Se siguió un procedimiento similar al del ejemplo 3 para llegar al compuesto del título, con CL-EM [M+H]-m/z 334. Ejemplo de referencia 15
Síntesis de 5-(((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)metil)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-amina
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: A 238 (5,0 g, 26,2 mmol) se le añadió SOCI2 (10 ml), la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se retiró SOCh a presión reducida y el SOCh residual se retiró mediante destilación azeotrópica con tolueno. El producto en bruto obtenido se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: A la solución enfriada con hielo de 240 (4,0 g, 26,2 mmol), TEA (5,3 g, 52,4 mmol) en DCM (50 ml), se le añadió 239 en DCM (20 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente durante una noche, después se lavó con agua tres veces, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EP/AE=4:1) para dar un sólido de color blanco (6,2 g, 73 %).
Etapa 3: A la suspensión de LiAlH4 (1,9 g, 50 mmol) en dioxano (25 ml), se le añadió 241 (1,63 g, 5,0 mmol) en dioxano (10 ml) gota a gota a 10 °C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió cuidadosamente una solución acuosa al 15 % de hidróxido sódico (25 ml) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El sólido formado se retiró por filtración y se lavó con EA. La solución orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar un líquido viscoso (327 mg, 23 %).
Etapa 4: Se siguió un procedimiento similar a las etapas 3 y 4 del ejemplo 12 para llegar al compuesto del título, con la CL-EM [M+H]-m/z 410.
Ejemplo de referencia 16
Síntesis de 5-cloro-3-((3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)oxi)piridin-2-amina
Figure imgf000041_0002
Etapa 1: A la suspensión de 244 (5,0 g, 32,9 mmol) en MeCN, se le añadieron K2CO3 (6,8 g, 49,4 mmol) y 4-metoxibencilcloruro (7,7 g, 49,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (7,5 g, 83 %).
Etapa 2: A la solución de 245 (1,0 g, 3,7 mmol) en MeOH (10 ml), se le añadió NaBH4 (141 mg, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 h, después se diluyó con agua y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se siguió un procedimiento similar de las etapas 3 y 4 al ejemplo 2 para llegar al compuesto del título, con la CL-EM [M+H]-m/z 401.
Ejemplo de referencia 17
Síntesis de 5-cloro-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenoxi)piridin-2-amina
Figure imgf000042_0001
Etapa 1: A la solución 245 (1,0 g, 3,7 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió ácido 3-cloroperoxibenzoico (1,3 g, 7,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Los insolubles se retiraron por filtración y se lavaron con una solución de carbonato sódico dos veces. El filtrado se secó y se concentró, después se añadieron MeOH (20 ml) y MeONa (500 mg, 9,3 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche. La mayoría del disolvente se retiró a presión reducida y se añadió agua al residuo, se ajustó a pH~4-5 con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con EA. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (547 mg, 57 %).
Etapa 2: Se siguió un procedimiento similar a las etapas 3 y 4 del ejemplo 12 para llegar al compuesto del título con CL-EM [M+H]-m/z 387.
Ejemplo de referencia 18
Síntesis de N-(3-(((3-amino-6-cloropirazin-2-il)oxi)metil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000042_0002
Se siguió un procedimiento similar a las etapas 1 y 3 del ejemplo 18 para llegar al compuesto 253 con CL-EM [M+H]-m/z 369.
Ejemplo de referencia 19
Síntesis de 5-cloro-3-((3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)bencil)oxi)pirazin-2-amina
Figure imgf000042_0003
Se siguió un procedimiento similar a la etapa 3 del ejemplo 12 para llegar al compuesto 254 con CL-EM [M+H]-m/z 402.
Ejemplo de referencia 20
Síntesis de 5-cloro-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)fenoxi)pirazin-2-amina
Figure imgf000043_0001
Se siguió un procedimiento similar a la etapa 3 del ejemplo 18 para llegar al compuesto 255 con CL-EM [M+H]-m/z 388.
Ejemplo de referencia 21
Se siguió un procedimiento similar al del ejemplo 18 para llegar a los compuestos 256-258.
Tabla 8
Figure imgf000043_0003
Ejemplo de referencia 22
Síntesis de 5-cloro-3-((6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)metoxi)piridin-2-amina
Figure imgf000043_0002
Etapa 1: A una solución agitada de 4 (1,45 g, 10,0 mmol), carbonato de cesio (6,52 g, 20,0 mmol) en acetona (50 ml), se le añadió 259 (3,24 g, 20 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (1,65 g, 61 %). Etapa 2: Se añadió hidruro sódico (al 60 %, 200 mg, 5,0 mmol) se añadió a 4-metoxibencilo alcohol (2 ml) con enfriamiento con baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos, y después se añadió 260 (135 mg, 0,5 mmol). La reacción se agitó a 100 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió gel de sílice y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (65 mg, 35 %). CL-EM [M+H]-m/z 372.
Ejemplo de referencia 23
Síntesis de (£)-5-doro-3-(3-metoxi-4-((4-metoxibencil)oxi)stiril)piridin-2-amina
Figure imgf000044_0001
Etapa 1: Se añadieron bromuro de metiltrifenilfosfina (1,96 g, 5,5 mmol) e hidruro sódico (60 %, 220 mg, 5,5 mmol) a tetrahidrofurano anhidro en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó a 25 °C durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadió 245 (1,36 g, 5 mmol) y esta se agitó durante 16 horas a 25 °C. La reacción se interrumpió con agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se concentraron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 20:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco (1,22 g, 90 %). CL-EM [M+Na]-m/z 293.
Etapa 2: A un tubo de acero inoxidable se le añadieron 5-cloro-3-bromo-2-aminopiridina (104 mg, 0,5 mmol), 263 (203 mg, 0,75 mmol) y DMF (5 ml). La mezcla se agitó y se desgasificó con nitrógeno, después de 5 minutos, se añadieron sucesivamente Pd(dppf)ChCH2Cl2 (41 mg, 0,05 mmol), trietilamina (152 mg, 1,5 mmol). El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 150 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, a la solución de reacción se le añadió salmuera y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera dos veces, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (PE: EA = 2:1) para dar un sólido de color blanco (65 mg, 33 %). CL-EM [M+H]-m/z 397.
Ejemplo de referencia 24
Síntesis de (E)-N-(3-(2-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)vinil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: A la solución del compuesto 229 (2,0 g, 7,8 mmol) en dicloruro de metano (40 ml), se le añadió trietilamina (1,58 g, 15,6 mmol) y se añadió gota a gota cloruro de metil sulfonilo (1,08 g, 9,4 mmol) con enfriamiento en baño de hielo. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con agua una vez y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico dos veces. La capa orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. Después de un periodo de refrigeración, al residuo se le añadió DBU (10 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con ácido clorhídrico diluido dos veces, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (854 mg, 46 %).
Etapa 2: Se siguió un procedimiento similar a la etapa 2 del ejemplo 23 para llegar al compuesto 267 con CL-EM [M+H]-m/z 364.
Ejemplo de referencia 25
Síntesis de N-(3-(2-(2-amino-5-cloropiridin-3-il)ciclopropil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: A la solución de 267 (200 mg, 0,55 mmol) y DMAP (269 mg, 2,2 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió B0 C2O (480 mg, 2,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 20 h, después se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con salmuera, se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo (157 mg, 43 %).
Etapa 2: Se añadió diclorometano recién destilado (5,0 ml) al tubo Schlenk a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y después se añadió solución de dietil cinc (1,0 ml, 1,0 mmol) (1,0 M en hexano). Después de enfriar durante 10 minutos a -40 °C, se añadió gota a gota una solución de diyodometano (540 mg, 2,0 mmol) en diclorometano (5,0 ml). Después de hacer reaccionar a -40 °C durante 1 h, se añadió una solución de ácido tricloroacético (16 mg, 0,1 mmol) y DME (45 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (1 ml) y la temperatura de reacción se calentó a -15 °C y se agitó durante 1 h. A esta temperatura, a la solución de reacción se le añadió una solución de 268 (133 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota. Después, se calentó a 25 °C y se hizo reaccionar durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de cloruro de amonio, solución de sulfito sódico, bicarbonato sódico y salmuera sucesivamente, se secaron, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo claro (68 mg, 50 %).
Etapa 3: A la solución de 269 (68 mg, 0,1 mmol) en metanol (5 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,2 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar durante 4 h a 50 °C, después se concentró al vacío. El residuo se resolvió en agua y se ajustó para alcalinizar con bicarbonato sódico. La mezcla se extrajo con EA y la capa orgánica se secó y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (32 mg, 85 %). CL-EM [M+H]-m/z 378.
Ejemplo de referencia 26
Síntesis del compuesto 272-276
Figure imgf000045_0002
Etapa 1: A una solución de MeMgCl (3M en éter, 2,0 ml, 6,0 mmol) y MeLi (3M en éter, 2,0 ml, 6,0 mmol) en THF anhidro (30 ml) que se había agitado a 0 °C durante 0,5 h, se le añadió 228 (507 mg, 2 mmol) en THF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Y después la mezcla se volvió a enfriar a 0 °C, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron mediante sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (404 mg, 75 %).
Etapa 2: Se disolvió el compuesto 271 (135 mg, 0,5 mmol) en THF seco (15 ml) y se añadió hidruro sódico (60 %, 24 mg, 0,6 mmol) a 0 °C. La suspensión se agitó durante 10 minutos, después se añadió 33 (88 mg, 0,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se vertió en salmuera. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color amarillo claro (100 mg, 47 %).
El sólido obtenido (100 mg, 0,24 mmol) se disolvió de nuevo en metanol (10 ml), y se añadieron cloruro férrico anhidro (6 mg), carbono activado (20 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 minutos, después se añadió gota a gota hidrato de hidrazina (solución acuosa al 80 %) (0,1 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h, después se vertió en salmuera y se extrajo con EA tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera una vez, se secaron con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar un sólido de color blanco (85 mg, 89 %).
La síntesis de los compuestos 273-276 es similar a la del 272.
Tabla 9
Figure imgf000046_0003
Ejemplo de referencia 27
Síntesis de N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)cidopropil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000046_0001
279
Figure imgf000046_0002
Etapa 1: A la solución de 277 (2,0 g, 13,2 mmol) y K2CO3 (5,47 g, 39,6 mmol) en acetonitrilo (30 ml), se le añadió BnBr (5,7 g, 33,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en salmuera y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera de nuevo, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (3,4 g, 78 %). Etapa 2: A la solución de 278 (1,3 g, 4,0 mmol) y Ti(OPr-i)4 (1,6 g, 6,4 mmol) en THF (10 ml), se le añadió una solución de EtMgBr (3 M en éter dietílico, 11,2 mmol, 3,7 ml) en THF anhidro (10 ml) gota a gota a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 °C, se inactivó mediante NH4O saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 saturado, agua y salmuera sucesivamente. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna (EP/AE=5:1) para dar el producto deseado en forma de un aceite incoloro (553 mg, Rendimiento: 42 %).
El aceite obtenido (500 mg, 1,5 mmol) se disolvió de nuevo en metanol (20 ml) y después se añadió Pd al 10 %/C (50 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante una noche, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EP/AE=2:1) para dar un sólido de color amarillo (21 mg, 9 %).
Etapa 3: similar al ejemplo 3.
Etapa 4: Se siguió un procedimiento similar a la etapa 3 del ejemplo 26. CL-EM [M+H]-m/z 394.
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclobutil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000047_0001
Etapa 2: A la solución de 283 (1,4 g, 4,0 mmol) en THF anhidro (20 ml) se le añadió lentamente n-BuLi (1 M en solución de hexano, 5,2 mmol) gota a gota a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. Después de la solución se agitó durante 15 min, se añadió gota a gota ciclobutanona (280 mg, 4,0 mmol). La mezcla se calentó a -20 °C y se agitó durante 1 h. La reacción se interrumpió mediante NH4C saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml) dos veces y se secó mediante sulfato sódico anhidro. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado (797 mg, Rendimiento: 58 %).
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 3.
Se siguió un procedimiento similar a la etapa 3 del ejemplo 26. CL-EM [M+H]-m/z: 408.
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)ciclopentil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000047_0002
La síntesis del compuesto 287 es similar a la del ejemplo 28, con la CL-EM [M+H]-m/z 422.
Ejemplo de referencia 30
Síntesis de N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)cidohexil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000048_0001
La síntesis del compuesto 288 es similar a la del ejemplo 28, con la CL-EM [M+H]-m/z 436.
Ejemplo de referencia 31
Síntesis de 5-cloro-3-((5-metoxi-6-((4-metoxibencil)oxi)piridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Figure imgf000048_0002
La síntesis del intermedio 292 se refiere al artículo [Meyers M J, Pelc M, Kamtekar S, et al. [J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(5): 1543-1547].
Etapa 4: Se siguió un procedimiento similar a la etapa 3 y 4 del ejemplo 12, con la CL-EM [M+H]-m/z 388.
Ejemplo de referencia 32
Síntesis de 5-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-N-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)piridin-2-amina
Figure imgf000048_0003
Ejemplo de referencia 33
Síntesis de 4-((4-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-2-metoxifenoxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000049_0001
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 13 para llegar al compuesto 298, con la CL-EM [M+H]-m/z 382. Ejemplo de referencia 34
Síntesis de 5-doro-3-(3-metoxi-4-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)fenoxi)piridin-2-amina
Figure imgf000049_0002
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 17 para llegar al compuesto 299, con la CL-EM [M+H]-m/z 425. Ejemplo de referencia 35
Síntesis de 4-(((5-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-3-metoxipiridin-2-il)oxi)metil)benzonitrilo
Figure imgf000049_0003
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 31 para llegar al compuesto 300, con la CL-EM [M+H]-m/z 383. Ejemplo de referencia 36
Síntesis de 5-cloro-3-((6-((4-clorobencil)oxi)-5-metoxipiridin-3-il)oxi)piridin-2-amina
Figure imgf000049_0004
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 31 para llegar al compuesto 301, con la CL-EM [M+H]-m/z 392. Ejemplo de referencia 37
La síntesis de los compuestos 302-314 fue un procedimiento similar al del ejemplo 5:
Figure imgf000049_0005
Tabla 10
Figure imgf000050_0001
continuación
Figure imgf000051_0002
Ejemplo de referencia 38
Síntesis de N-(5-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-2-fluorofenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000051_0001
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 315, con la CL-EM [M+H]-m/z 388. Ejemplo de referencia 39
Síntesis de N-(5-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)-2-dorofenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000052_0001
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 316, con la CL-EM [M+H]-m/z 404. Ejemplo de referencia 40
Síntesis de N-(5-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)-2-metilfenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000052_0002
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 317, con la CL-EM [M+H]-m/z 384. Ejemplo de referencia 41
Síntesis de N-(5-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)-2-fluorofenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000052_0003
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 318, con la CL-EM [M+H]-m/z 416. Ejemplo de referencia 42
Síntesis de N-(3-(((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)metil)-2-fluorofenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000052_0004
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 319, con la CL-EM [M+H]-m/z 402. Ejemplo de referencia 43
Síntesis de N-(3-(((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)metil)-4-fluorofenil)-3-metoxibenzamida
Figure imgf000053_0001
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 5 para llegar al compuesto 320, con la CL-EM [M+H]-m/z 402.
Ejemplo de referencia 44
Síntesis de (R)-N-(3-(1 -((5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
Figure imgf000053_0002
Etapa 1: Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 4 para el compuesto 321.
Etapa 2: A la solución de 231(1,03 g, 4,0 mmol) y 322(620 mg, 4,8 mmol) en tolueno anhidro (50 ml) se le añadió DIAD (1,70 g, 8,0 mmol) gota a gota a 0 °C y la temperatura interior se mantuvo por debajo de 5 °C. Después de que se completase la adición, la mezcla de reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante una noche. Cuando la reacción se completó, se añadió gel de sílice (10 g) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM [M+H]-m/z 367. Rendimiento: 68,2 %.
Ejemplo de referencia 45
Síntesis de (R)-N-(3-(1 -((6-cloropirazin-2-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
Figure imgf000053_0003
Etapa 1: Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 4 para el compuesto 325.
Etapa 2: A la solución de t-BuOK(448 mg, 4 mmol) y 325(1,23 g, 4,0 mmol) en THF anhidro (2 ml) que se había agitado a temperatura ambiente durante 5 min, se le añadió 326(592 mg, 4,0 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. Cuando la reacción se completó, se añadió gel de sílice (10 g) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM [M+H]-m/z 422. Rendimiento: 59,3 %.
Ejemplo de referencia 46
Síntesis de (R)-1-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(p-tolil)urea
Figure imgf000053_0004
A una solución agitada de 165(132 mg, 0,5 mmol) en acetona (2 ml), se le añadió isocianato de p-tolilo (80 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la reacción se completó, los insolubles se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M+H]-m/z 397.
Ejemplo de referencia 47
Síntesis de (R)-1-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(m-tolil)urea
Figure imgf000054_0001
Se siguió un procedimiento similar al ejemplo 46 para llegar al compuesto 329, con la CL-EM [M+H]-m/z 397. Ejemplo de referencia 48
La ruta de reacción de los compuestos 330-347 fue la siguiente:
Figure imgf000054_0002
Tabla 11
Figure imgf000054_0003
(continuación)
Figure imgf000055_0001
(continuación)
Figure imgf000056_0002
Ejemplo de referencia 49
La síntesis de los compuestos 348-356 fue un procedimiento similar al del ejemplo 7:
Figure imgf000056_0001
Tabla 12
Figure imgf000056_0003
(continuación)
Figure imgf000057_0001
Ejemplo 50
La síntesis de los compuestos 357-366 fue un procedimiento similar al del ejemplo 7: Tabla 13
Figure imgf000058_0001
continuación
Figure imgf000059_0002
Ejemplo 51
Síntesis de N-(3-((R)-1 -((2-amino-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfinil)benzamida
Figure imgf000059_0001
Se añadió el compuesto 180 (100 mg, 0,22 mmol) a un matraz de fondo redondo de 25 ml, después se añadieron etanol (10 ml) y peróxido de hidrógeno (30 %, 2 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 40:1) para dar el producto deseado en forma de un sólido de color blanco. CL-EM [M+H]-m/z: 476.
Ejemplo de referencia 52
La síntesis de los compuestos 368-373 fue un procedimiento similar al del ejemplo 7:
Tabla 14
Figure imgf000059_0003
continuación
Figure imgf000060_0001
Ejemplo 53: Ensayo de cinasa CSF-1R
I. Materiales e instrumentos
Lector 2104 EnVision® Multilabel Reader (PerkinElmer)
OptiPlate-384, microplaca blanca opaca de 384 pocillos (Cat. 6007290, PerkinElmer) TK HTRF kinEASE (Cat. 62TKOPEC, Cisbio)
CSF-1R (cat. PV3249, Invitrogen)
ATP 10 mM (Cat. PV3227, Invitrogen)
TDT 1 M (Cat. D5545, Sigma)
MgCl21 M (Cat. M8266, Sigma)
MnCl2 1 M (Cat. 244589, Sigma)
II. Procedimiento experimental
1. Preparación reactivos
Tabla 15 Sistema de reacción de cinasa concentración
Figure imgf000060_0002
Tabla 16 componentes de 1 ml de tampón de cinasa l :
Figure imgf000061_0001
Solución de sustrato de TK y ATP 5x
La concentración de reacción de sustrato de TK y ATP se muestra en la tabla 15.
El substrato de TK y el ATP se diluyeron a 5 veces la concentración de reacción con tampón de cinasa 1x.
Solución enzimática 5X
La concentración de reacción de la enzima CSF1R se muestra en la tabla 15.
La enzima CSF1R se diluyó a una solución de enzima 5x con un tampón de cinasa 1x.
Solución de Ea-XL6654X
La concentración de reacción de Ea-XL665 se muestra en la tabla 15.
Ea-XL665 se diluyó a una solución de Ea-XL6654x mediante tampón de detección.
Solución de Ab para TK-criptato 100X
Ab para TK-Criptato se diluyó a una solución de Ab para TK-Criptato 100x mediante Tampón de detección.
2. Procedimiento experimental
Después de haber preparado todos los reactivos de acuerdo con el método anterior, excepto las enzimas, la muestra se añadió después de equilibrar a temperatura ambiente.
a. En primer lugar, se preparó una solución de DMSO al 2,5 % utilizando tampón de cinasa 1 x (la alta concentración de DMSO afectará a la reacción y controlar la concentración final de DMSO al 1 %). A continuación, los compuestos se diluyeron con una solución de DMSO al 2,5 % correspondiente a la enzima. La concentración de cribado de los compuestos fue de una dilución de 4 veces en gradiente a partir de 1000 nM y 8 concentraciones. Además del poro de control, se añadieron 4 microlitros de solución diluida que contenía DMSo al 2,5 % al poro de reacción y se añadieron 4 microlitros de solución preparada previamente que contenía DMSO al 2,5 % al poro de control.
b. se añadieron 2 microlitros de solución de sustrato de TK-biotina preparada previamente a todos los poros de reacción (la cantidad de sustrato utilizada para el cribado enzimático se muestra en la Tabla 15).
c. añadir 2 microlitros de solución de enzima CSF1R de la concentración correspondiente (la cantidad de enzima se muestra en la Tabla 15) a todos los poros de reacción excepto al poro negativo. El poro negativo se complementa con 2 microlitros de enzima correspondientes a tampón de cinasa 1x. Después de mezclar, el compuesto y la enzima se pueden combinar completamente incubando a temperatura ambiente durante 10 minutos.
d. La reacción enzimática se inició añadiendo 2 microlitros de solución de ATP de la concentración correspondiente a todos los poros de reacción. El tiempo de reacción fue de 30 minutos (la concentración de ATP correspondiente y el tiempo de reacción en el cribado de enzimas se muestran en la Tabla 15).
e. Preparación de la solución de prueba 5 minutos antes del final de la reacción de cinasa. Se prepararon Estreptavidina-XL665 y anticuerpo para TK criptato de europio (1:100) con tampón de detección del kit (la concentración correspondiente de reactivo de detección para el cribado de enzimas se muestra en la Tabla 15). f. Después de la reacción de cinasa, se añadieron 5 microlitros de Estreptavidina-XL665 diluida a todos los poros de reacción, se mezcló, y a continuación se añadió inmediatamente la solución diluida de anticuerpo para TK criptato de europio.
g. Después de 1 hora de reacción a temperatura ambiente, las señales de fluorescencia (estimulación a 320 nm, emisión a 665 nm, 615 nm) se detectaron mediante el instrumento ENVISION (Perkinelmer). La tasa de inhibición de cada poro se calculó mediante el poro completamente activo y el poro de señal de fondo, y se obtuvo el valor promedio del poro del complejo. Por otra parte, la mitad de la actividad inhibidora (CI50) de cada compuesto se ajustó mediante un programa informático de análisis de dibujo profesional PRISM 5.0.
El diagrama de flujo del experimento es el siguiente:
Tabla 17
Figure imgf000062_0001
3. Análisis de los datos
Relación de emisión (RE) = Señal de emisión a 665 nm/Señal de emisión a 615 nm
Tasa de inhibición = (REpositivo-REmuestra)/(REpositivo-REnegativo)* 100 %
Utilizar Graphpad Prism 5 y el log (inhibidor) frente a la respuesta normalizada para ajustar la curva de CI50 y calcular el valor de la CI50.
Los datos de CI50 de los compuestos preparados en los Ejemplos representativos 3-52 son los siguientes (Tabla 18):
Tabla 18
Figure imgf000062_0002
continuación
Figure imgf000063_0001
Nota al pie:+++:< 50 nM; +:51-500 nM; :> 500 nM, pero <10 uMo
Ejemplo 54: Ensayo en células NFS-60
1. Materiales experimentales
1.1 línea celular
Células de leucemia mielógena de ratón (NFS-60)
1.2 Compuestos
Se utilizó DMSO para disolver, y la concentración necesaria se preparó con medio de cultivo completo sin factores.
1.3 Reactivos principales
Medio: Medio RPMI 1640, Gibco, N.° 31800-022
Suero bovino fetal: PANSera, ES, N.° 2602- P130707
Penicilina-estreptomicina: TRANS
Tripsina: Gibco, N.° 25300-062
PBS: Hyclone, N.° SH30258.01
Proteína M-CSF/CSF-1 de ratón: Sino Biological Inc, N.° 51112 - MNAH
M-CSF: Qilu Pharmaceutical co., Ltd.
2. Método experimental
La fase de crecimiento logarítmico de las células NFS-60 (1640 SFB al 10% M-CSF 40 ng/ml penicilinaestreptomicina al 1 %) se centrifugaron (1000 r/min) y se cultivaron en un medio sin factores a 37 °C, CO2 al 5 % durante 24 horas. Centrifugando (1000 r/min), el medio de cultivo se sustituyó por un nuevo medio de cultivo que incluía factores 40 ng/ml y se inoculó en una placa de 96 pocillos a 2*104 células/ml, 100 pl/orificio. Después de 16 horas, los compuestos probados se añadieron a 10 pl/orificio, repeticiones de 3 orificios por compuesto, 37 °C, CO2 al 5 %, se continuó cultivando durante 72 h. Luego se añadieron 10 pl de reactivo de CCK a cada orificio. Después de la incubación durante 4 horas, la absorbancia de cada orificio se midió a una longitud de onda de 450 nm.
De acuerdo con Fórmula:
Tasa de inhibición (%) = (valor de DO 1 del poro de prueba/valor de DO del poro de control de disolvente) x 100 % 3. Resultados experimentales
Los resultados experimentales de la inhibición de la proliferación de células NFS-60 mediante los compuestos preparados en el Ejemplo 3-52, 0,5 uM, se muestran en la siguiente tabla:
Tabla 19
Figure imgf000064_0002
Nota al pie:+++:> 50 %; +:10 %-50 %; :<10 %
Ejemplo 55: Experimento de farmacodinámica animal
En este presente estudio, se inocularon en ratones C57 líneas celulares MC-38
Animal experimental: ratones C57, machos, de 5-6 semanas (18-22 g)
Líneas celulares: MC38
Inoculación: 2x106/0,1 ml, se añade Matrigel en una relación de 3:1
PD1: InVIvoMab anti-PD-1 (CD279) de ratón, BioXCell
Grupo: En el día 4 después de la inoculación, los ratones se dividieron en 13 grupos, respectivamente el grupo modelo, el grupo anti-PD1 2 mg/kg, el grupo anti-PD1 10 mg/kg, compuestos de prueba solos, y el compuesto probado se combinan con anti-PD1 10 mg/kg. Los compuestos se administraron por vía intragástrica diariamente a una dosis de 30 mg/kg y el anti-PD1 se inyectó por vía intraperitoneal una vez cada 3 días. El fármaco se administró de forma continua durante 2 semanas. En grupo modelo, se proporcionaron diariamente glicerol al 80 % CMC-Na al 20 %. Resultados: Los resultados experimentales de anti-PD1 combinado con los compuestos preparados en el ejemplo representativo 3-52 sobre la inhibición del tamaño tumoral de tumores trasplantados de MC-38 son los siguientes:
Tabla 20
Figure imgf000064_0001
Nota al pie: ++:> 30 %; +:10 %-30 %; : <10 %
Aunque la presente invención se ha descrito con considerable detalle con referencia a determinadas realizaciones preferidas de la misma, son posibles otras versiones. Por lo tanto, el alcance de la presente invención no debe limitarse a la descripción de las versiones preferidas descritas en el presente documento. Todas las características divulgadas en la memoria descriptiva y todas las etapas en cualquier método o procedimiento divulgado, pueden combinarse en cualquier combinación, excepto en combinaciones en que al menos algunas de dichas características y/o etapas sean mutuamente excluyentes. Cada característica divulgada en la memoria descriptiva puede reemplazarse por características alternativas que sirvan para el mismo, equivalente o similar fin, a menos que se indique expresamente otra cosa. Por tanto, a menos que se indique de manera expresa otra cosa, cada característica divulgada es solo un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000066_0001
en donde:
R3 se selecciona entre H, halógeno, fenilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo C3-C6;
los hidrógenos en R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R7 de forma independiente, y los grupos R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros;
W se selecciona entre arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en los anillos pueden estar sustituidos con uno o más grupos R7 independientemente;
R7 se selecciona entre H, halógeno, OH, NO2, CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-C6), Oheterocicloalquilo (C3-C6), alquilo C1-C5 , C=C, CeC, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6 , NR5R6, -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2 , SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n = 0, 1 o 2; y los dos grupos R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros;
Cada R5 y R6 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 , C(O)alquilo C1-C3 , S(O)2alquilo (C1-C3) o S(O)2cicloalquilo (C3-C6); R5 y R6 pueden juntarse para formar un anillo de 3-6 miembros.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona entre H, halógeno; W se selecciona entre fenilo o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos con uno o más grupos R7 independientemente, y los dos grupos R7 adyacentes pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros; R7 se selecciona entre halógeno, OH, NO2 , CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-C6), Oheterocicloalquilo (C3-C6), alquilo C1-C5, C=C, CeC, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo C3-C6, N(alquilo (C1-C2))2, NHalquilo (C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n = 0, 1 o 2.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 se selecciona entre fenilo, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo C3-C6 , en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar independientemente sustituidos por halógeno, o H, NO2 , CN, Oalquilo (C1-C3), heteroalquilo (C1-C5), Ocicloalquilo (C3-C6), Oheterocicloalquilo (C3-C6), alquilo C1-C5 , C=C, CeC, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6 , N(alquilo (C1-C2))2 , NHalquilo (C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n = 0, 1 o 2; W se selecciona entre fenilo o heteroarilo de 5-10 miembros, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos con uno o más grupos R7 independientemente, y uno de los grupos sustituidos debe seleccionarse entre NH2 , N(alquilo (Cr C2»2, NHalquilo (C1-C2), -C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2 , SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n = 0, 1 o 2 y los grupos adyacentes en R7 o W pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 se selecciona entre fenilo, pirazolilo, piridilo, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, CN, Oalquilo (C1-C3), alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo (C1-C5), heterocicloalquilo C3-C6, N(alquilo (C1-C2))2 , NHalquilo (C1-C2); y los grupos sustituidos adyacentes en R3 pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde R3 se selecciona entre pirazolilo, piridilo, en donde los hidrógenos en el anillo pueden estar sustituidos por halógeno, CN, alquilo C1-C3 , cicloalquilo C3-C6, heteroalquilo (C1-C5), heterocicloalquilo C3-C6 y los grupos adyacentes sustituidos en R3 pueden unirse para formar un anillo de 5-7.
6. Un compuesto de la reivindicación 3, 4 o 5, en donde W se selecciona entre fenilo, en donde los hidrógenos en el anillo está sustituido con uno o más grupos R7 independientemente, y uno de los grupos sustituidos debe seleccionarse entre N(alquilo (C1-C2))2, C(O)alquilo (C1-C2), C(O)Oalquilo (C1-C2), P(O)(alquilo (C1-C2))2, SO2 ciclopropilo, S(O)nalquilo (C1-C3), en donde n = 0, 1 o 2, y los grupos sustituidos adyacentes en W pueden unirse para formar un anillo de 5-7 miembros.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre:
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-cloro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-metoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-cianobenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,5-didorobenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-etinilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(isopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(cidopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilfosforil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metilnicotinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-fluoro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-doro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-cidopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(etilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-doro-3-metoxibenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxicidopentil))benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxicidobutil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-4-dorofenil)-2-doro-3-metilbenzamida
N-(3-((R)-1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-((2-hidroxicidohexil)amino)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-fluorofenil)-2-doro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-hidroxicidohexil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2-metoxi-5-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-3-(ddopropNsulfoml)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(isopropilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(cidopentilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)quinolina-3-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)isoquinolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)qumoNna-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-cidopropilnicotinamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-3-il)-2-doro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(1-cianocidopropil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-3-ddobutNbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(pirrolidin-1-il)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-4-carboxamida 1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-5-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-fluoropicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-6-(trifluorometil)picolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(difluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-6-metilpicolinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-doro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-fluoro-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cIoropiridin-3-iI)oxi)etiI)fenil)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-doro-5-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropyndin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-4-dorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(6-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-2-il)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-4-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-metilfenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(4-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)piridin-2-il)-3-metilbenzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-dorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(5-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)-2-fluorofenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-5-carboxamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetil-5-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-metiltiazol-2-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-1-(terc-butN)-1H-pirazol-4-carboxairiida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropyndin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropyndin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indazol-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzofuran-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indolo-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-doropindin-3-N)oxi)etN)feml)-5-(terc-butN)isoxazol-3-carboxairiida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-2-oxoindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metilsulfonil)benzamida
1.1 -dióxido de (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)-5-(trifluorometil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetil-5-(metilsulfonil)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)-4-metil-benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-metil-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidroespiro[ciclopropano-1,1-indeno]-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-cloro-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-3-((3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)carbamoil)benzoato de metilo
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-isopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidro-1H-indeno-5-carboxamida (r )-N-(3-(1 -((2-amino-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-etilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-5-isopropilnicotinamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-1-metil-1H-indolo-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)benzo[b]tiofeno-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3,3-dimetil-1,3-dihidroisobenzofuran-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2H-espiro[benzofuran-3,1-ciclopropano]-5-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida (R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfonil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-ciclopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(trifluorometil)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3,4-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3,5-dimetilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)-4-metilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-1-metilindolina-6-carboxamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-cidopropilbenzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-cidopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-etil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-metilpiperidin-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(4-hidroxi-3-metoxifenil)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-6-(4-metilpiperazin-l-il)-[3,3-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(1-((6-amino-[3,4-bipiridin]-5-il)oxi)etil)fenil)-3-(dimetilamino)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(1-metil-lH-pirazol-5-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-cidopropil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(lH-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-doro-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-fluoro-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-ciano-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(l-((2-amino-5-(l,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(1-(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida (R)-N-(3-(1-((2-amino-5-(3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)benzamida
(r )-N1-(3-(1 -((2-amino-5-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-4-(metiltio)iso1:talamida
N-(3-((R)-1-((2-amino-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il)oxi)etil)fenil)-3-(metilsulfinil)benzamida.
8. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y al menos un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso como medicamento.
10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento y la prevención de un melanoma, un cáncer de ovario, útero, mama, colon, estómago, hígado y pulmón no microcítico mediados por la cinasa CSF-1R.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento un tumor.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o la prevención de un tumor mediado por la cinasa CSF-1R.
14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8 para su uso en un tratamiento en combinación con un agente quimioterapéutico, radioterapia y/o inmunoterapia contra el cáncer.
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