JP5199882B2 - 高−増殖性障害及び脈管形成と関連する疾患の処置のために有用な置換4−アミノ−ピロロトリアジン誘導体 - Google Patents
高−増殖性障害及び脈管形成と関連する疾患の処置のために有用な置換4−アミノ−ピロロトリアジン誘導体 Download PDFInfo
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Description
本発明は、新規なピロロトリアジン化合物、そのような化合物を含有する製薬学的組成物ならびに高−増殖性及び/又は脈管形成性障害の処置のための、単独の薬剤としての又は他の活性成分と組み合わされたそれらの化合物又は組成物の使用に関する。
ガンは、組織の異常な成長から生ずる疾患である。ある種のガンは、局所的組織中に侵入する及びまた遠隔の器官に転移する可能性を有する。この疾患は、多様な異なる器官、組織及び細胞型において発病し得る。従って、「ガン」という用語は、千種類を超える疾患の集合を指す。
を含む代謝拮抗物質及び重要細胞代謝経路の他の阻害剤(例えばカペシタビン(capecitabine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、メトトレキセート(methotrexate));DNAと直接相互作用する薬剤(例えばカルボプラチン(carboplatin)、シクロホスファミド(cyclophosphamide));DNAポリメラーゼ及びトポイソメラーゼ IIを妨げるアントラサイクリン DNA 挿入化合物(interchalators)(例えばドキソルビシン(doxorubicin)、エピルビシン(epirubicin));ならびにトポイソメラーゼ II及びIの酵素活性の非−アントラサイクリン阻害剤(例えばトポテカン(topotecan)、イリノテカン(irinotecan)及びエトポシド(etoposide))。種々の細胞毒性薬剤が異なる作用機構を介して作用するとしても、それぞれは一般に腫瘍の少なくとも一過性の収縮に導く。
するように開発されている。このプロセスは現存する及び新規な血管を腫瘍に供給し、栄養供給の継続を支持し、従って腫瘍成長の促進を助ける。血管内皮成長因子受容体 2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2)(VEGFR2)、繊維芽細胞成長因子 1(Fibroblast Growth Factor 1)(FGFR1)及びTie2を含む重要なチロシンキナーゼ受容体は脈管形成を調節することが示され、非常に魅力的な薬剤標的として現れた。
るが、Ang2は組織及び成長因子関係(context)に依存性の種々の活性を有する部分的Tie2アゴニスト/アンタゴニストである(非特許文献35)。VEGFの局所的濃度が低い場合、Ang2は血管退縮を促進するが、VEGF濃度が高い領域では、Ang2は血管の不安定化及び分枝を誘導する(非特許文献43)。この後者の状況は、おそらく活性な腫瘍脈管形成の間の状態である。Ang1は内皮細胞生存(非特許文献44、非特許文献45)及び移動(非特許文献46)を調節することが示された。腫瘍脈管形成におけるAng−Tie2シグナリングの役割は、可溶性Tie2の投与を含む多数の異種移植片腫瘍研究により支持されている。可溶性Tie2による腫瘍成長の有意な阻害は、WIBC−9及びMC−5ヒト乳腫瘍(非特許文献47)、C26結腸及びTS/A乳腫瘍、R3230AC乳腫瘍(非特許文献48)、A375v黒色腫(非特許文献49)ならびに4T1ネズミ乳腫瘍及びB16F10.9ネズミ黒色腫において観察された。
Globocan 2002年 Report American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2005年 Gibbs JB,2000年 Silvestrini et al.著,Stem Cells,11(6),1993年,528−35 Bissery et al.著,Anti Cancer Drugs,6(3),1995年,339 Edelman et al.著,Cancer Chemother. Prigent et al.著,J.Cell Science,116,2003年,3677 Folkman,J.著,Semin Oncol,29(6 Suppl 16),2002年,15−8 George,D.著,Semin Oncol,28(5 Suppl 17),2001年,27−33 Shaheen,R.M.,et al.著,Cancer Res,61(4),2001年,1464−8 Shaheen,R.M.,et al.著,Cancer Res,59(21),1999年,5412−6 Ostman,A.and C.H.Heldin著,Adv Cancer Res,80,2001年,1−38 Farrara et al.著,Endocr.Rev.,13,1992年,18 Neufield et al.著,FASEB J.,13,1999年,9 Shweiki et al.著,Nature,359,1992年,843 Mustonen et al.著,J.Cell Biol.,129,1995年,895 Waltenberger et al.著,J.Biol.Chem.,269,1994年,26988 Park et al.著,Oncogene,10,1995年,135 McMahon,G.著,Oncologist,5(suppl.1),2000年,3−10 McDonald,N.Q.;Hendrickson,W.A.著,Cell,73,1993年,421−424 Skobe,M.et al.著,Nature Med.,7(2),2001年,192−198 Stacker,S.A.et al.著,Nature Med.,7(2),2001年,186−191 Makinen,T.et al.著,Nature Med.,7(2),2001年,199−205 Mandriota,S.J.et al.著,EMBO J.,20(4),2001年,672−82 Karpanen,T.et al.著,Cancer Res.,61(5),2001年,1786−90 Kubo,H.et al.著,Blood,96(2),2000年,546−53 Blaschke,F.et al.著,Biochem.Biophys.Res.Commun.,296,2002年,890−896 Shemirani,B.et al.著,Oral Oncology,38,2002年,251−257 Laferriere,J.et al.著,J.Biol.Chem.,276,2001年,33762−33772 Westermarck,J.et al.著,Cancer Res.,60,2000年,7156−7162 Huang,S.et al.著,J.Biol.Chem.,275,2000年,12266−12272 Simon,C.et al.著,Exp.Cell Res.,271,2001年,344−355 Yu,Y.;Sato,D.著,J.Cell Physiol,178,1999年,235−246 Shalaby et al.著,Nature,376,1995年,62−66 Yancopoulos et al.著,Nature,407,2000年,242 Shirakawa et al.著,Int J Cancer,99,2002年,244 Bruns et al.著,Cancer,89,2000年,495 Millauner et al.著,Nature,367,1994年,576 Kim et al.著,Nature,262,1993年,841 Prewett et al.著,Cancer Res,59,1999年,5209 Saleh et al.著,Cancer Res,56,1996年,393 Sridhar著,Lung Cancer,41,2003年,S63 Holash et al.著,Ocogene,18,1999年,5356 Kwak et al.著,FEBS,448,1999年,249 Bussolati et al.著,FEBS,9,2003年,1159 Witzenbichler et al.著,J.Biol.Chem,373,1998年,18514 Shirakawa et al.著,Int J Cancer,99,2002年,344 Lin et al.著,J Clin Invest,100,1997年,2072 Siemeister et al.著,Cancer Res,59,1999年,3185 Ornitz and Itoh著,Genome Biology,2,2001年,総説3005) Yanagisawa−Miwa et al.著,Science,257,1992年,1401 Tabata et al.著,Cardiovasc Res,35,1997年,470
態様1において、本発明は式(I)
R1は、
1.1)フェニル又は少なくとも1個の環が芳香族である9〜10個の環メンバーの二環式炭素環
を示し、R1は場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR7aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR7aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン;及び
1.1.b2)R9がHあるいは場合によりハロゲン又は(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR9;
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.d)−C(O)−OR15{ここでR15はH又は場合により最高で3個のハロゲンを有していることができる−(C1−C4)アルキルを示す}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
1.1.e3)フェニル;
1.1.e4)−SO2CH3;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
1.1.f2)R24がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR24、又は
1.1.f3)NR25R26{ここでR25及びR26は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR25及びR26は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR27から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR27はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
1.1.g3)フェニル;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン;
1.1.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
1.1.h3)R36がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR36、あるいは
1.1.h4)NR37R38{ここでR37及びR38は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR37及びR38は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR39から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR39はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)N、O及びSより成る群から独立して選ばれる最高で3個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環;あるいは少なくとも1個の環が芳香族であり、N、N→O、O及びSより成る群から独立して選ばれる最高で3個の部分を含有する8〜10個の環メンバーの二環式複素環
を示し、該二環式複素環の非−芳香環は場合によりO、S、S(O)、S(O)2及びNR44より成る群から独立して選ばれる最高で3個の部分を含有することができ、ここでR44はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR47aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR47aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン;及び
1.2.b2)R49がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR49
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン;
1.2.c2)R51がH又は場合により−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR51;及び
1.2.c3)−NR52R53{ここでR52及びR53は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR52及びR53は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR54から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR54はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.2.d)−C(O)−OR55{ここでR55はH又は場合により最高で3個のハロゲンを有していることができる−(C1−C4)アルキルを示す};
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;
1.2.e2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
1.2.e3)フェニル;
1.2.e4)−SO2CH3;
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58;あるいは
1.2.e6)−NR59R60{ここでR59及びR60は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR59及びR60は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR61から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR61はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
1.2.f2)R64がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR64、又は
1.2.f3)NR65R66{ここでR65及びR66は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR65及びR66は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR67から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR67はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;
1.2.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜
6員ヘテロ芳香族;
1.2.g3)フェニル;
1.2.g4)−SO2CH3;
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70;あるいは
1.2.g6)−NR71R72{ここでR71及びR72は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR71及びR72は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR73から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR73はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン;
1.2.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
1.2.h3)R76がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR76、あるいは
1.2.h4)NR77R78{ここでR77及びR78は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR77及びR78は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR79から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR79はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.b)場合によりハロゲン、−(C1−C3)アルキル又は−(C1−C3)アルコキシで置換されていることができるフェニル、
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、
それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;
3.1.e2)場合により置換されていることができるフェニル;
3.1.e3)−S(O)2CH3;
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84;ならびに
3.1.e5)−NR85R86{ここでR85及びR86は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR85及びR86は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR87から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR87はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲン又はOR88を有していることができ、ここでR88はH又は(C1−C3)アルキルを示す−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.1.g3)フェニル;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91;あるいは
3.1.g6)−NR92R93{ここでR92及びR93は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR92及びR93は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR94から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR94はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.a)H、
3.2.b)場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルコキシを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;
3.2.c2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.2.c3)フェニル;
3.2.c4)−S(O)2CH3;
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97;及び
3.2.c6)−NR98R99{ここでR98及びR99は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR99aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR99aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR98及びR99は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR100から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR100はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.3a)ハロゲン;及び
3.3b)フェニル
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.b)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.4.c)フェニル;
3.4.d)−S(O)2CH3;
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104;及び
3.4.f)−NR105R106{ここでR105及びR106は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR105及びR106は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR107から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR107はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.5)場合により置換されていることができるフェニル;
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;
3.8)−CN;あるいは
3.9)R108がH又は−C(O)−(C1−C3)アルキルを示す−CH=N−OR108
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.a)場合によりハロゲン又はOR109を有していることができ、ここでR109はH又は(C1−C3)アルキルを示す−(C3−C5)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c3)−S(O)2CH3;
4.1.c4)R111がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR111;ならびに
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高て3個の置換基で置換されていることができる}
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.1.e)場合により置換されていることができるフェニル;あるいは
4.1.f)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはOR128を有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR128はH又は(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.2)場合により置換されていることができるフェニル;
4.4.d2.3)−S(O)2CH3;
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130;及び
4.4.d2.5)−NR131R132{ここでR131及びR132は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR131及びR132は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR133から選ばれる環メンバーを含有することができる5
〜6員環を形成することができ、ここでR133はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR135及びR136は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR137から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR137はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は場合によりハロゲン又はR141aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR141aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}及び
4.5.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン;及び
4.5.b2)R143がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR143;
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、
あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.d)−C(O)−OR149{ここでR149はH又は場合により最高で3個のハロゲンを有していることができる−(C1−C4)アルキルを示す}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SO2CH3;
4.5.e5)R152がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR152;あるいは
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.f2)R158がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR158、又は
4.5.f3)NR159R160{ここでR159及びR160は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR159及びR160は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR161から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR161はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SO2CH3;
4.5.g5)R164がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR164;あるいは
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員
環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.h3)R170がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR170、あるいは
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.k)場合により置換されていることができるフェニル;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンあるいはR179がH又は場合によりハロゲンで置換されていることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR179を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−OR181で置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR181はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;
4.9.d2)場合により置換されていることができるフェニル;
4.9.d3)−S(O)2CH3;
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183;ならびに
4.9.d5)−NR184R185{ここでR184及びR185は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR185aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR185aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR184及びR185は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR186から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR186はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR188及びR189は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR190から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR190はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンあるいはR192がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR192を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d3)−S(O)2CH3;
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195;ならびに
4.10.d5)−NR196R197{ここでR196及びR197は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR197aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR197aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR196及びR197は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR198から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR198はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR200及びR201は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR202から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR202はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR7aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR7aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e3)フェニル;
1.1.e4)−SO2CH3;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
1.1.f2)R24がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR24、又は
1.1.f3)NR25R26{ここでR25及びR26は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR25及びR26は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR27から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR27はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g3)フェニル;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン;
1.1.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
1.1.h3)R36がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR36、あるいは
1.1.h4)NR37R38{ここでR37及びR38は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR37及びR38は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR39から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR39はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有して
いることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)N、O及びSより成る群から独立して選ばれる最高で3個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR47aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR47aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン;
1.2.c2)R51がH又は場合により−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR51;及び
1.2.c3)−NR52R53{ここでR52及びR53は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR52及びR53は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR54から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR54はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;
1.2.e3)フェニル;
1.2.e4)−SO2CH3;
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58;あるいは
1.2.e6)−NR59R60{ここでR59及びR60は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR59及びR60は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR61から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR61はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
1.2.f2)R64がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR64、又は
1.2.f3)NR65R66{ここでR65及びR66は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR65及びR66は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR67から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR67はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;
1.2.g3)フェニル;
1.2.g4)−SO2CH3;
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70;あるいは
1.2.g6)−NR71R72{ここでR71及びR72は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR71及びR72は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR73から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR73はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン;
1.2.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
1.2.h3)R76がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR76、あるいは
1.2.h4)NR77R78{ここでR77及びR78は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR77及びR78は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR79から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR79はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有
していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.b)場合によりハロゲン、−(C1−C3)アルキル又は−(C1−C3)アルコキシで置換されていることができるフェニル、
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;
3.1.e2)場合により置換されていることができるフェニル;
3.1.e3)−S(O)2CH3;
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84;ならびに
3.1.e5)−NR85R86{ここでR85及びR86は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR85及びR86は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR87から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR87はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.1.g3)フェニル;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91;あるいは
3.1.g6)−NR92R93{ここでR92及びR93は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR92及びR93は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR94から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR94はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.a)H、
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;
3.2.c2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.2.c3)フェニル;
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97;及び
3.2.c6)−NR98R99{ここでR98及びR99は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR99aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR99aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR98及びR99は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR100から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR100はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.3a)ハロゲン;及び
3.3b)フェニル
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.b)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.4.c)フェニル;
3.4.d)−S(O)2CH3;
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104;及び
3.4.f)−NR105R106{ここでR105及びR106は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR105及びR106は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR107から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR107はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.a)場合によりハロゲン又はOR109を有していることができ、ここでR109はH又は(C1−C3)アルキルを示す−(C3−C5)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)R111がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR111;ならびに
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高て3個の置換基で置換されていることができる}
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C
5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.1.f)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはOR128を有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR128はH又は(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130;及び
4.4.d2.5)−NR131R132{ここでR131及びR132は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR131及びR132は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR133から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR133はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134が場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR135及びR136は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR137から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR137はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は場合によりハロゲン又はR141aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR141aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}及び
4.5.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SO2CH3;
4.5.e5)R152がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR152;あるいは
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.f2)R158がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR158、又は
4.5.f3)NR159R160{ここでR159及びR160は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR159及びR160は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR161から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR161はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SO2CH3;
4.5.g5)R164がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR164;あるいは
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.h3)R170がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR170、あるいは
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンあるいはR179がH又は場合によりハロゲンで置換されていることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR179を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−OR181で置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR181はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;
4.9.d2)場合により置換されていることができるフェニル;
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183;ならびに
4.9.d5)−NR184R185{ここでR184及びR185は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR185aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR185aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR184及びR185は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR186から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR186はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれ
ぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR188及びR189は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR190から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR190はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンあるいはR192がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR192を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195;ならびに
4.10.d5)−NR196R197{ここでR196及びR197は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR197aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR197aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR196及びR197は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR198から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR198はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR200及びR201は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR202から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR202はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;又は
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す};
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;又は
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR
82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.b)場合によりハロゲン、−(C1−C3)アルキル又は−(C1−C3)アルコキシで置換されていることができるフェニル、
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;
3.1.e2)場合により置換されていることができるフェニル;
3.1.e3)−S(O)2CH3;
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84;ならびに
3.1.e5)−NR85R86{ここでR85及びR86は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR85及びR86は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR87から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR87はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.1.g3)フェニル;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91;あるいは
3.1.g6)−NR92R93{ここでR92及びR93は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR92及びR93は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、
S及びNR94から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR94はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.a)H、
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;
3.2.c2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.2.c3)フェニル;
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97;及び
3.2.c6)−NR98R99{ここでR98及びR99は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR99aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR99aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR98及びR99は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR100から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR100はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.3a)ハロゲン;及び
3.3b)フェニル
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.b)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.4.c)フェニル;
3.4.d)−S(O)2CH3;
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104;及び
3.4.f)−NR105R106{ここでR105及びR106は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR105及びR106は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR107から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR107はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.a)場合によりハロゲン又はOR109を有していることができ、ここでR109はH又は(C1−C3)アルキルを示す−(C3−C5)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)R111がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR111;ならびに
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高て3個の置換基で置換されていることができる}
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.1.f)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはOR128を有していることができる−(C1−C3)アルキルを
示し、ここでR128はH又は(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130;及び
4.4.d2.5)−NR131R132{ここでR131及びR132は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR131及びR132は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR133から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR133はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134が場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR135及びR136は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR137から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR137はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は場合によりハロゲン又はR141aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR141aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}及び
4.5.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SO2CH3;
4.5.e5)R152がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR152;あるいは
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.f2)R158がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR158、又は
4.5.f3)NR159R160{ここでR159及びR160は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR159及びR160は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR161から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR161はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SO2CH3;
4.5.g5)R164がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR164;あるいは
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.h3)R170がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR170、あるいは
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンあるいはR179がH又は場合によりハロゲンで置換されていることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR179を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−OR181で置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR181はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;
4.9.d2)場合により置換されていることができるフェニル;
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183;ならびに
4.9.d5)−NR184R185{ここでR184及びR185は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR185aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR185aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR184及びR185は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR186から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR186はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR188及びR189は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR190から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR190はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンあるいはR192がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR192を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195;ならびに
4.10.d5)−NR196R197{ここでR196及びR197は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR197aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR197aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR196及びR197は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR198から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR198はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR200及びR201は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR202から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR202はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、
S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、ある
いはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;又は
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す};
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;又は
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;又は
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;及び
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.d)−S(O)2CH3;及び
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.a)場合によりハロゲン又はOR109を有していることができ、ここでR109はH又は(C1−C3)アルキルを示す−(C3−C5)シクロアルキル;
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;
4.1.c2)フェニル;
4.1.c4)R111がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR111;ならびに
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高て3個の置換基で置換されていることができる}
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C
5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.1.f)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員芳香族複素環
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンもしくはOR128を有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR128はH又は(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130;及び
4.4.d2.5)−NR131R132{ここでR131及びR132は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR131及びR132は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR133から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR133はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134が場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR135及びR136は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR137から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR137はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は場合によりハロゲン又はR141aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR141aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}及び
4.5.a4)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は場合により(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;
4.5.e3)フェニル;
4.5.e4)−SO2CH3;
4.5.e5)R152がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR152;あるいは
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.f1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.f2)R158がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR158、又は
4.5.f3)NR159R160{ここでR159及びR160は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR159及びR160は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR161から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR161はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;
4.5.g3)フェニル;
4.5.g4)−SO2CH3;
4.5.g5)R164がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR164;あるいは
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;
4.5.h2)場合により置換されていることができるフェニル、
4.5.h3)R170がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR170、あるいは
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員へテロ芳香族
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンあるいはR179がH又は場合によりハロゲンで置換されていることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR179を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンもしくは−OR181で置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示し、ここでR181はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;
4.9.d2)場合により置換されていることができるフェニル;
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183;ならびに
4.9.d5)−NR184R185{ここでR184及びR185は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR185aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR185aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR184及びR185は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR186から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR186はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれ
ぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR188及びR189は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR190から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR190はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンあるいはR192がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR192を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンもしくは−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195;ならびに
4.10.d5)−NR196R197{ここでR196及びR197は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR197aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR197aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR196及びR197は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR198から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR198はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示すか、あるいはR200及びR201は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR202から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR202はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;又は
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す};
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;又は
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR
82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.b)場合によりハロゲン、−(C1−C3)アルキル又は−(C1−C3)アルコキシで置換されていることができるフェニル、
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;
3.1.e2)場合により置換されていることができるフェニル;
3.1.e3)−S(O)2CH3;
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84;ならびに
3.1.e5)−NR85R86{ここでR85及びR86は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR85及びR86は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR87から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR87はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.1.g3)フェニル;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91;あるいは
3.1.g6)−NR92R93{ここでR92及びR93は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR92及びR93は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、
S及びNR94から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR94はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.a)H、
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;
3.2.c2)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.2.c3)フェニル;
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲン又は−(C1−C3)モノ−もしくはジ−アルキルアミノを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97;及び
3.2.c6)−NR98R99{ここでR98及びR99は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR99aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR99aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR98及びR99は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR100から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR100はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.3a)ハロゲン;及び
3.3b)フェニル
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.b)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.4.c)フェニル;
3.4.d)−S(O)2CH3;
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104;及び
3.4.f)−NR105R106{ここでR105及びR106は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR105及びR106は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR107から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR107はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;及び
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、
あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;及び
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134が(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルである}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;及び
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;又は
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員
環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;又は
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;又は
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンで置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;及び
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;及び
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン;
1.1.a2)R5がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR5;
1.1.a3)−NR6R7{ここでR6及びR7は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR6及びR7は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR8から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR8はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.1.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH;フェニル;ベンジル;(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン;
1.1.c2)R11がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR11;及び
1.1.c3)NR12R13{ここでR12及びR13は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR12及びR13は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR14から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR14はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.e)−C(O)−NR16R17{ここで
R16はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R17はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.e1)ハロゲン;
1.1.e5)R18がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR18;あるいは
1.1.e6)−NR19R20{ここでR19及びR20は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR19及びR20は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR21から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR21はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
1.1.f)−N(R22)−C(O)−R23{ここで
R22はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R23は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
1.1.g)−SO2NR28R29{ここで
R28はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R29はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により:
1.1.g1)ハロゲン;
1.1.g4)−SO2CH3;
1.1.g5)R30がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR30;あるいは
1.1.g6)−NR31R32{ここでR31及びR32は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR31及びR32は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR33から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR33はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
1.1.h)−N(R34)−SO2−R35{ここで
R34はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R35は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR42がHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR42を有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR40及びR41は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR43から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR43はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;
1.1.m)CN;ならびに
1.1.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;
1.2.a2)R45がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR45;
1.2.a3)−NR46R47{ここでR46及びR47は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR46及びR47は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR48から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR48はH又は(C1−C3)アルキルを示す};ならびに
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.e)−C(O)−NR56R57{ここで
R56はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R57はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.e1)ハロゲン;又は
1.2.e5)R58がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR58
で置換されていることができる};
1.2.f)−N(R62)−C(O)−R63{ここで
R62はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R63は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す};
1.2.g)−SO2NR68R69{ここで
R68はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R69はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.g1)ハロゲン;又は
1.2.g5)R70がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR70
で置換されていることができる};
1.2.h)−N(R74)−SO2−R75{ここで
R74はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R75は場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.h1)ハロゲン
で置換されていることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR81aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR81aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR80及びR81は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR82から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR82はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;
1.2.m)CN;ならびに
1.2.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.c)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有し、場合によりハロゲン又は−(C1−C3)アルキルで置換されていることができる5〜6員へテロ芳香族、
3.1.d)−CN、
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン;及び
3.1.e4)R84がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR84;
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.f)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g1)ハロゲン;
3.1.g4)−SO2CH3;
3.1.g5)R91がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR91
で置換されていることができるか;あるいは
3.1.g7)R89及びR90は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR95から選ばれる環メンバーを含有することができる芳香族もしくは非芳香族5〜6員環を形成することができ、ここでR95はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.2.c1)ハロゲン;及び
3.2.c5)R97がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR97
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
を示す}
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン;
3.4.d)−S(O)2CH3;及び
3.4.e)R104がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR104
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.6)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン;及び
4.1.c5)−NR112R113{ここでR112及びR113は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR112及びR113は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR114から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR114はH又は(C1−C3)アルキルを示す};
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d2)−S(O)2CH3;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d1)場合により置換されていることができるフェニル、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.1)ハロゲン;及び
4.4.d2.4)R130がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示す−OR130
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.4.d3)R134が(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルである}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン;
4.5.a2)R139がHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR139;及び
4.5.a3)−NR140R141{ここでR140及びR141は独立してH又は−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR140及びR141は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR142から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR142はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH;フェニル;ベンジル;−(C3−C6)シクロアルキル;又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン;
4.5.c2)R145がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR145;及び
4.5.c3)NR146R147{ここでR146及びR1473は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR146及びR147は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR148から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR148はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.e)−C(O)−NR150R151{ここで
R150はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R151はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.e1)ハロゲン;又は
4.5.e6)−NR153R154{ここでR153及びR154は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR153及びR154は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR155から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR155はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.f)−N(R156)−C(O)−R157{ここで
R156はH又は(C1−C3)アルキルを示し;そして
R157はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示す}
4.5.g)−SO2NR162R163{ここで
R162はH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示し;そして
R163はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.g1)ハロゲン;又は
4.5.g6)−NR165R166{ここでR165及びR166は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR165及びR166は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR167から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR167はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.h)−N(R168)−SO2−R169{ここで
R168はH又は(C1−C3)アルキルを示し、そして
R169はH、場合により置換されていることができるフェニル又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.h1)ハロゲン;又は
4.5.h4)NR171R172{ここでR171及びR172は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR171及びR172は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR173から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR173はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲン又はR175aがHもしくは(C1−C3)アルキルを示すOR175aを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR174及びR175は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR176から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR176はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;
4.5.m)CN;あるいは
4.5.n)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が場合により置換されていることができるフェニル又はハロゲンで置換されていることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d1)ハロゲン;及び
4.9.d4)R183がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR183
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193がフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示し、その両方はハロゲンで置換されていることができる−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d1)ハロゲン;
4.10.d2)フェニル;及び
4.10.d4)R195がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR195
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
R1は、
1.1)フェニルを示し、それは場合により
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
1.1.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.1.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで
R10はH又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.i)−NR40R41{ここでR40及びR41は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルである}
1.1.j)ハロゲン;
1.1.l)NO2;ならびに
1.1.m)CN
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができるか、
あるいは
R1は、
1.2)チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール及びチオフェンから選ばれる5〜6員芳香族複素環を示し;該R1複素環は場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン;及び
1.2.a4)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン又はフラン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
1.2.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
1.2.c)OR50{ここで
R50は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.2.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.i)−NR80R81{ここでR80及びR81は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルである}
1.2.j)ハロゲン;
1.2.k)場合により置換されていることができるフェニル;
1.2.l)NO2;ならびに
1.2.m)CN
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2はハロゲン又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3は、
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;又は
3.1.e)−OR83{ここでR83はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
3.1.e1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる}
3.1.g)−NR89R90{ここで
R89はHを示し;そして
R90は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により−OR91で置換されていることができ、ここでR91はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる}
3.2)
R96は
3.2.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す}
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
3.6)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びイソチアゾールから選ばれる5〜6員芳香族複素環;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4は、
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここでR110はH又は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR117;及び
4.1.d4)−NR118R119{ここでR118及びR119は独立してH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルであるか、あるいはR118及びR119は結合し且つそれらが結合するN原子と一緒になって、場合によりO、S及びNR120から選ばれる環メンバーを含有することができる5〜6員環を形成することができ、ここでR120はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す}
4.4)
R125は、
4.4.a)H;
4.4.b)−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127が場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで
R129は、
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル{場合により
4.4.d2.4)R130がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR130
を有していることができる}
4.4.d3)R134が(C1−C3)アルキルを示す−OR134;あるいは
4.4.d4)NR135R136{ここでR135及びR136は独立してH又は−(C1−C3)アルキルである}
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはC又はNを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
4.5.b)−(C3−C6)シクロアルキル{場合により
4.5.b1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で2個の置換基を有していることができる};
4.5.c)OR144{ここで
R144はH又は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
4.5.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有することができる}
4.5.i)−NR174R175{ここでR174及びR175は独立してHあるいは場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルである}
4.5.j)ハロゲン;
4.5.l)NO2;あるいは
4.5.m)CN
を示し;そして
kは0、1又は2を示す};
4.6)
R177はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;
4.9.b)−(C1−C3)アルキル;
4.9.c)R180が−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R180;
4.9.d)−C(O)R182{ここでR182は−(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.9.d4)R183がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR183
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.9.e)R187が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR187;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここでR188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191は
4.10.a)H;
4.10.b)−(C1−C3)アルキル;
4.10.c)R193が−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R193;
4.10.d)−C(O)R194{ここでR194は(C1−C3)アルキルを示し、それは場合により
4.10.d4)R195がH又は(C1−C3)アルキルを示すOR195
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
4.10.e)R199が(C1−C3)アルキルを示す−C(O)OR199;あるいは
4.10.f)−C(O)−NR200R201{ここでR200及びR201はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
XはO、S、S(O)2又はNR203を示し、ここで
R203はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩を提供する。
RはH又は(C1−C5)アルキルを示し;そして
R2はハロゲン;場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C5)アルキル;又は場合によりハロゲンを有していることができる−O(C1−C3)アルキルを示す。
G3はハロゲン、(C1−C5)アルキル、−CN、−C(O)O(C1−C5)アルキル又は−C(O)Hを示す。
化合物、塩、多形相、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で用いられる場合、これは単数の化合物、塩、多形相、異性体、水和物、溶媒和物なども意味すると理解される。
ニル、エチルアミノカルボニル、n−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、tert−ブチルアミノカルボニル、n−ペンチルアミノカルボニル、n−ヘキシルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニル、N,N−ジエチルアミノカルボニル、N−エチル−N−メチルアミノカルボニル、N−メチル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−イソプロピル−N−n−プロピルアミノカルボニル、N−t−ブチル−N−メチルアミノカルボニル、N−エチル−N−n−ペンチルアミノ−カルボニル及びN−n−ヘキシル−N−メチルアミノカルボニルを示す。
4個の炭素原子を有する単−〜三環式炭素環式基を指し、例としてフェニル、ナフチル及びフェナントレニルを示す。
名法が用いられず、置換基がその親によって呼ばれる場合、置換基としてのその身分は状況から明らかになるであろう。
本発明は、1種もしくはそれより多い本発明の化合物を含有する製薬学的組成物にも関する。必要のある患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成するためにこれらの組成物を用いることができる。本発明の目的の場合、患者は、特定の状態又は疾患に関する処置の必要な人間を含む哺乳類である。従って本発明は、製薬学的に許容され得る担体及び本発明の化合物又はその塩の製薬学的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物を含む。製薬学的に許容され得る担体は、好ましくは比較的無毒性であり且つ活性成分の有効活性と一致する濃度において患者に害がなく、担体に帰せられ得る副作用が活性成分の有益な効果を損なわない担体である。化合物の製薬学的に有効な量は、好ましくは処置されている特定の状態に結果を生むか、又は影響を及ぼす量である。即時、遅延及び時間調節(timed)放出調製物を含む有効な通常の投薬単位形態物を用い、当該技術分野において周知の製薬学的に許容され得る担体と一緒に、本発明の化合物を経口的に、非経口的に、局所的に、鼻的に、眼的に、耳的に、舌下的に、直腸的に、膣的になどで投与することができる。
ーチを含有する通常の硬質−又は軟質−殻ゼラチン型のものであることができる。
、エーテル類、例えばポリ(エチレングリコール)400、油、脂肪酸、脂肪酸エステル又は脂肪酸グリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリドのような無菌の液体又は液体の混合物であることができ、製薬学的に許容され得る界面活性剤、例えばせっけん又は洗剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはカルボキシメチルセルロース又は乳化剤及び他の製薬学的添加剤が添加されるか又は添加されない。
オレイン酸のような脂肪酸を注入可能なものの調製において用いることができる。
Science & Technology 52(5),1998年,238−311;Strickley,R.G著,“Parenteral Foumulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)−Part−1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 53(6),1999年,324−349;ならびにNema,S.et al著,“Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 51(4),1997年,166−171。
酸性化剤(例には、これらに限られないが酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が含まれる);
アルカリ性化剤(例には、これらに限られないがアンモニア水、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが含まれる);
吸着剤(例には、これらに限られないが粉末セルロース及び活性炭が含まれる);
エアゾールプロペラント(例には、これらに限られないが二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2及びCClF3が含まれる);
空気置換剤(例には、これらに限られないが窒素及びアルゴンが含まれる);
抗菌・カビ性防腐剤(例には、これらに限られないが安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが含まれる);
抗微生物性防腐剤(例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ベンズエトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀及びチメロサル(thimerosal)が含まれる);
酸化防止剤(例には、これらに限られないがアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムが含まれる);
結合材料(例には、これらに限られないがブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン及びスチレン−ブタジエンコポリマーが含まれる);
緩衝剤(例には、これらに限られないがメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウム二水和物が含まれる);
保有剤(carrying agents)(例には、これらに限られないがアカシアシロップ、芳香性シロップ、芳香性エリキサー、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、鉱油、ピーナツ油、ごま油、制菌性塩化ナトリウム注入及び注入用の制菌性水が含まれる);
キレート化剤(例には、これらに限られないがエデテート二ナトリウム及びエデト酸が含まれる);
着色剤(例には、これらに限られないがFD&C Red No.3、FD&C Red
No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orenge No.5、D&C Red No.8、カラメル及び酸化第二鉄赤が含まれる);
透明化剤(例には、これに限られないがベントナイトが含まれる);
乳化剤(例には、これらに限られないがアラビアゴム、セトマクロゴル(cetomacrogol)、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、レシチン、ソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレン50モノステアレートが含まれる);
カプセル封入剤(例には、これらに限られないがゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースが含まれる);
風味剤(例には、これらに限られないがアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油及びバニリンが含まれる);
保湿剤(例には、これらに限られないがグリセロール、プロピレングリコール及びソルビトールが含まれる);
研和剤(例には、これらに限られないが鉱油及びグリセリンが含まれる);
油(例には、これらに限られないがアラキス油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ごま油及び植物油が含まれる);
軟膏基剤(例には、これらに限られないがラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏及びバラ水軟膏が含まれる);
浸透増進剤(経皮送達)(例には、これらに限られないがモノヒドロキシもしくはポリヒドロキシアルコール、一−もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン及びウレアが含まれる
)、
可塑剤(例には、これらに限られないがフタル酸ジエチル及びグリセロールが含まれる);
溶媒(例には、これらに限られないがエタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注入用水、注入用の無菌水及び灌注のための無菌水が含まれる);
硬化剤(例には、これらに限られないがセチルアルコール、セチルエステルワックス、微結晶性ワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋及び黄蝋が含まれる);
座薬基剤(例には、これらに限られないがココアバター及びポリエチレングリコール(混合物)が含まれる);
界面活性剤(例には、これらに限られないがベンズアルコニウムクロリド、ノノキシノール10(nonoxynol 10)、オクストキシノール9(oxtoxynol 9)、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム及びソルビタンモノ−パルミテートが含まれる);
懸濁化剤(例には、これらに限られないが寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカント及びビーゴムが含まれる);
甘味剤(例には、これらに限られないがアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール及びスクロースが含まれる);
錠剤抗−接着剤(例には、これらに限られないがステアリン酸マグネシウム及びタルクが含まれる);
錠剤結合剤(例には、これらに限られないがアラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮可能な糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非−架橋ポリビニルピロリドン及び予備ゼラチン化デンプンが含まれる);
錠剤及びカプセル希釈剤(例には、これらに限られないが二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール及びデンプンが含まれる);
錠剤コーティング剤(例には、これらに限られないが液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びシェラックが含まれる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例には、これに限られないが二塩基性リン酸カルシウムが含まれる);
錠剤崩壊剤(例には、これらに限られないがアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート及びデンプンが含まれる);
錠剤滑り剤(例には、これらに限られないがコロイドシリカ、コーンスターチ及びタルクが含まれる);
錠剤滑択剤(例には、これらに限られないがステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸及びステアリン酸亜鉛が含まれる);
錠剤/カプセル不透明化剤(例には、これに限られないが二酸化チタンが含まれる);
錠剤研磨剤(例には、これらに限られないがカルナバ蝋及び白蝋が含まれる);
増粘剤(例には、これらに限られないが密蝋、セチルアルコール及びパラフィンが含まれる);
等張剤(tonicity agents)(例には、これらに限られないがデキストロース及び塩化ナトリウムが含まれる);
粘度向上剤(例には、これらに限られないがアルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム及びトラガカントが含まれる);ならびに
湿潤剤(例には、これらに限られないがヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、ソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート及びポリオキシエチレンステアレートが含まれる)
が含まれる。
無菌静脈内(IV)溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液を無菌の注入可能な水を用いて作ることができ、必要ならpHを調節する。無菌の5%デキストロースを用い、投与のために溶液を1〜2mg/mLに希釈し、約60分に及ぶ静脈内輸液として投与する。
50mg/mLの所望の水−不溶性の本発明の化合物
5mg/mLのナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
はカプセルに固化させる。粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は泡起性成分と一緒に薬剤化合物を圧縮し、水の必要のない即時放出を目的とする多孔質マトリックスを作ることができる。
本発明は、哺乳類の高−増殖性障害の処置のための本発明の化合物及びその組成物の使用方法にも関する。細胞増殖及び/又は細胞分裂の阻害、遮断、減少、低下などのため、ならびに/あるいはアポトーシスを生ずるために化合物を用いることができる。この方法は、本発明の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩、異性体、多形相、代謝産物、水和物、溶媒和物又はエステルなどの障害の処置に有効である量を、必要のある人間を含む哺乳類に投与することを含む。高−増殖性障害には例えば乾癬、ケロイド及び皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺過形成(BPH)、充実性腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭部及び頚部、甲状腺、上皮小体のガン及びそれらの遠隔転移が含まれるがこれらに限られない。それらの障害にはリンパ腫、肉腫及び白血病も含まれる。
腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病及び中枢神経系のリンパ腫が含まれるが、これらに限られない。
本発明は、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、オーロラA、オーロラB、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、Trk B、RET、Src、c−Yes及びFynを含む異常なキナーゼ活性(例えばチロシンキナーゼ活性)と関連する障害の処置方法も提供する。
本発明は、過剰な及び/又は異常な脈管形成と関連する障害及び疾患の処置方法も提供する。
o et al.著,New Engl.J.Med.,331,1994年,1480;Peer et al.著,Lab.Invest.,72,1995年,638)、年令−関連黄斑変性(AMD;Lopez et al.著,Invest.Opththalmol.Vis.Sci.,37,1996年,855を参照されたい)、新生血管緑内障、乾癬、水晶体後線維増殖症、血管線維腫、炎症、慢性関節リウマチ(RA)、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植片再狭窄などが含まれる。さらに、ガン及び腫瘍性組織と関連する増加した血液供給は成長を助長し、急速な腫瘍の拡大及び転移に導く。さらに、腫瘍における新しい血管及びリンパ管の成長は、離脱する(renegade)細胞のための逃げ道を与え、転移及び結果としてのガンの広がりを助長する。かくして本発明の化合物を用い、例えば血管形成を阻害する及び/又は減少させることにより;内皮細胞増殖又は脈管形成に含まれる他の型を阻害する、遮断する、減少させる、低下させるなどにより、ならびにそのような細胞型の細胞死又はアポトーシスを引き起こすことにより、前記の脈管形成性障害のいずれをも処置及び/又は予防することができる。
高−増殖性障害及び脈管形成性障害の処置のために有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室法に基づき、標準的な毒性試験により、及び哺乳類における上記で同定された状態の処置の決定のための標準的な薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの状態の処置に用いられる既知の薬剤の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効な投薬量をそれぞれの所望の適応症の処置のために容易に決定することができる。これらの状態の1つの処置において投与されるべき活性成分の量は、用いられる特定の化合物及び投薬単位、投与様式、処置の期間、処置される患者の年令及び性別ならびに処置される状態の性質及び程度のような考慮事項に従って広く変わり得る。
本発明の化合物を単独の製薬学的薬剤として、あるいは1種もしくはそれより多い他の製薬学的薬剤と組み合わせて投与することができ、ここで組み合わせは許容され得ない悪
影響を引き起こさない。例えば本発明の化合物を既知の抗−高−増殖薬又は他の適応薬(indication agents)などと、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
ロネート(minodronate)、MS−209、リポソーム MTP−PE、MX−6、ナファレリン(nafarelin)、ネモルビシン(nemorubicin)、ネオバスタト(neovastat)、ノラトレキセド(nolatrexed)、オブリメルセン(oblimersen)、オンコ−TCS(onco−TCS)、オシデム(osidem)、パクリタキセルポリグルタメート(paclitaxel polyglutamate)、パミドロネートジナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム(quazepam)、R−1549、ラロキシフェン(raloxifene)、ランピルナセ(ranpirnase)、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン(straplatin)、セオカルシトル(seocalcitol)、T−138067、タルセバ(tarceva)、タキソプレキシン(taxoprexin)、チモシンアルファ1(thymosin alpha 1)、チアゾフリン(tiazofurine)、チピファルニブ(tipifarnib)、チラパザミン(tirapazamine)、TLK−286、トレミフェン(toremifene)、トランスMID−107R、バルスポダル(valspodar)、バプレオチド(vapreotide)、バタラニブ(vatalanib)、ベルテポルフィン(verteporfin)、ビンフルニン(vinflunine)、Z−100、ゾレドロン酸又はそれらの組み合わせであることができる。
フェン(raloxifen)及びトポテカン(topotecan)のような他の抗−ガン剤が含まれるが、これらに限られない。
(1)単独でのいずれかの薬剤の投与と比較して腫瘍の成長の減少においてより高い有効性を与えるかもしくは腫瘍を除去さえする、
(2)投与される化学療法薬のより少量の投与を与える、
(3)単一の薬剤の化学療法及びある種の他の組み合わせ治療を用いて観察されるより少ない有害な薬理学的合併症(pharmacological complications)で患者において十分に許容される化学療法処置を与える、
(4)哺乳類、特に人間においてより広範囲の種々のガンの型の処置を与える、
(5)処置される患者の間でより高い反応率を与える、
(6)標準的な化学療法処置と比較して処置される患者の間でより長い生存時間を与える、
(7)腫瘍進行のためのより長い時間を与える、ならびに/あるいは
(8)他のガン薬組み合わせが拮抗的効果を生む既知の場合と比較して、単独で用いられる薬剤の有効性及び許容性の結果と少なくとも同じに良い結果を与える
ように働くであろう。
略語及び頭字語
当該技術分野における通常に熟練した有機化学者が用いる略語の包括的リストは、The ACS Style Guide(第3版)又はGuidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryにある。該リストに含有される略語及び当該技術分野における通常に熟練した有機化学者が用いるすべての略語は、引用することにより本明細書の内容となる。本発明の目的のために、化学元素はPeriodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,第67版,1986−87年に従って同定される。
略語及び頭字語
1H−NMR プロトン核磁気共鳴分光分析
31P−NMR リン−31核磁気共鳴分光分析
AcOH 酢酸
(Ac)2O 無水酢酸
abs 無水
aq 水性
ap 約
atm 気圧
br ブロード
BOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメ
チルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェー
ト
Bu ブチル
ACN アセトニトリル
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
CeliteR Celite Corp.からの珪藻土の商標
CD3CN アセトニトリル−d3
CD3OD メタノール−d4
d 二重項
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
dd 二重項二重項
DIBAL ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 ジメチルスルホキシド−d6
equiv 当量
ES−MS エレクトロスプレー質量分析
Et3N トリエチルアミン
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FBS 胎児ウシ血清
g グラム
h 時
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
J NMRカップリング定数
L リットル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
L−Selectride リチウムトリ−sec−ブチルボロハイドライド
M モル
Me メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
MS 質量分析
Ms メタンスルホニル
N 規定
nM ナノモル
Pr プロピル
py−BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジ
ンホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q 四重項
Ra−Ni ラネイ−ニッケル
Rf TLC保持因子
Rochelle’s salt 酒石酸ナトリウムカリウム
RP 逆相
RPMI Rosewell Park Memorial研究
所
RT 保持時間
rt 室温
s 一重項
t 三重項
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TosMIC トシルメチルイソシアニド
TPP トリフェニルホスフィン
Ts p−トルエンスルホニル
v/v 容量−対−容量の割合
v/v/v 容量−対−容量−対−容量の割合
μL マイクロリットル
μm マイクロメートル
各化合物に関してNMRスペクトルを取得し、それは示される構造と一致した。
電子衝撃質量スペクトル(EI−MS)は、J & W HP−5カラム(0.25uMコーティング;30mx0.32mm)を有するHewlett Packard 6890ガスクロマトグラフが備えられたHewlett Packard 5973質量分析計を用いて得た。イオン源は250℃に保たれ、走査当たり0.34秒で50から550amuまでスペクトルを走査した。
他にことわらなければ、すべての保持時間はLC/MSから得、分子イオンに対応する。高圧液体クロマトグラフィー−エレクトロスプレー質量スペクトル(LC/MS)は以下の1つを用いて得た:
クォーターナリーポンプ、254nmに設定された可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム(2.1x30mm,3.5 □m)、Gilsonオートサンプラー及びエレクトロスプレーイオン化を用いるFinnigan LCQイオントラップ質量分析計が備えられたHewlett−Packard 1100 HPLC。源中のイオンの数に従う可変イオンタイム(variable ion time)を用い、120から1200amuまでスペクトルを走査した。溶離剤はA:0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリル及びB:0.018%TFAを含むアセトニトリル中の2%水であった。1.0mL/分の流量で3.5分に及ぶ10%Bから95%Bまでの勾配溶離を、0.5分の初期保持及び95%Bにおける0.5分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は6.5分であった。
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムは、Agilent 1100オートサンプラー、クォーターナリーポンプ、254nmに設定された可変波長検出器を備えていた。用いられたHPLCカラムはWaters Sunfire C−18カラム(2.1x30mm,3.5 □m)であった。HPLC溶離剤を分けずに直接、エレクトロスプレーイオン化を用いるFinnigan LCQ DECAイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正イオンモードを用いて140から1200amuまでスペクトルを走査した。溶離剤はA:0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリル及びB:0.02%TFAを含むアセトニトリル中の2%水であった。1.0mL/分の流量で3.0分に及ぶ10%Bから90%Bまでの勾配溶離を、1.0分の初期保持及び95%Bにおける1.0分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は7.0分であった。
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムは、Agilent 1100オートサンプラー、クォーターナリーポンプ及びダイオードアレーを備えていた。用いられたHPLCカラムはWaters Sunfire C18カラム(2.1x30mm,3.5 □m)であった。HPLC溶離剤を直接、1:4スプリット(split)を用い、エレクトロスプレーイオン化を用いるFinnigan LTQイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正又は負イオンモードを用いて50から800amuまでスペクトルを走査した。溶離剤はA:0.1 ギ酸を含む水及びB:0.1%ギ酸を含むアセトニトリルであった。1.0mL/分の流量で3.0分に及ぶ10%Bから90%Bまでの勾配溶離を、2.0分の初期保持及び95%Bにおける1.0分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は8.0分であった。
254nmに設定された可変波長検出器、YMC pro C−18カラム(2x23mm,120A)及びエレクトロスプレーイオン化を用いるFinnigan LCQイオントラップ質量分析計が備えられたGilson HPLCシステム。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、120から1200amuまでスペクトルを走査した。溶離剤はA:0.02%TFAを含む水中の2%アセトニトリル及びB:0.018%TFAを含むアセトニトリル中の2%水であった。1.0mL/分の流量で3.5分に及ぶ10%Bから95%Bまでの勾配溶離を、0.5分の初期保持及び95%Bにおける0.5分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は6.5分であった。
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシ
ステムは、Agilent 1100オートサンプラー、クォーターナリーポンプ及びダイオードアレーを備えていた。用いられたHPLCカラムはWaters Sunfire(2.1x30mm,3.5 □m)であった。HPLC溶離剤を直接、1:4スプリットを用い、エレクトロスプレーイオン化を用いるFinnigan LTQイオントラップ質量分析計にカップリングさせた。源中のイオンの数に従う可変イオンタイムを用い、正又は負イオンモードを用いて50から1000amuまでスペクトルを走査した。溶離剤はA:0.1 ギ酸を含む水及びB:0.1%ギ酸を含むアセトニトリルであった。1.0mL/分の流量で3.0分に及ぶ10%Bから90%Bまでの勾配溶離を、2.0分の初期保持及び95%Bにおける1.0分の最終的保持と共に用いた。合計実験時間は8.0分であった。
調製的HPLCは逆相モードで、典型的には2個のGilson 322ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレー検出器及びC−18カラム(例えばYMC Pro 20x150mm,120A)が備えられたGilson HPLCシステムを用いて行なわれた。0.1%TFAを含む水としての溶媒A及び0.1%TFAを含むアセトニトリルとしての溶媒Bを用いる勾配溶離を用いた。溶液としてカラム上に注入した後、典型的には混合溶媒勾配、例えば25mL/分の流量で15分に及ぶ溶媒A中の10−90%溶媒Bを用いて化合物を溶離させた。254又は220nmにおけるUV監視により、所望の生成物を含有する画分を集めた。
標準的なシリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」法(例えばStill,W.C.et al.著,J.Org.Chem.,43,1978年,2923−5)により、あるいはシリカゲルカートリッジ及びBiotage Flashシステムのような装置の使用により、調製的中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を行なった。実験案中に記載されるような多様な溶離溶媒を用いた。
本発明のこの態様において用いられる化合物の製造で用いられるべき特定の方法は、所望の特定の化合物に依存する。特定の置換基の選択のような因子は、本発明の特定の化合物の製造において従うべき経路で役割を果たす。それらの因子は、当該技術分野における通常の熟練者により容易に認識される。
J.March.Advanced Organic Chemistry,4th ed.;John Wiley:New York(1992)
R.C.Larock.Comprehensive Organic Transfo
rmations,2nd ed.;Wiley−VCH:New York(1999)
F.A.Carey;R.J.Sundberg.Advanced Organic Chemistry,2nd ed.;Plenum Press:New York(1984)
T.W.Greene;P.G.M.Wuts.Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ed.;John Wiley:New York(1999)
L.S.Hegedus.Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules,2nd ed.;University Science Books:Mill Valley,CA(1994)
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A.R.Katritzky;C.W.Rees Eds.Comprehensive
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A.R.Katritzky;C.W.Rees;E.F.V.Scriven,Eds.Comprehensive Heterocylic Chemistry II;Pergamon Press:Oxford,UK(1996)
C.Hansch;P.G.Sammes;J.B.Taylor,Eds.Comprehensive Medicinal Chemistry:Pergamon Press:Oxford,UK(1990)
のような編集物中に見出され得る。
Wiley:New York;The Organic Chemistry of
Drug Synthesis;John Wiley:New York;Annual Reports in Organic Synthesis;Academic
Press:San Diego CA;及びMethden der Organischen Chemie(Houben−Weyl);Thieme:Stuttgart,Germanyが含まれる。さらに、合成的変換のデータベースには、CAS OnLine又はSciFinderを用いて探索できるChemical Abstracts、SpotFireを用いて探索できるHandbuch der Organischen Chemie(Beilstein)及びREACCSが含まれる。
出発材料が商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において周知の標準的な方法により容易に製造されることも理解されるべきである。そのような方法には本明細書に挙げる変換が含まれるが、それらに限られない。
て式5−5の4−ニトロシンナメート化合物で開始して、リチウムヘキサメチルジシラジドなどのような強塩基の存在下に、THFなどのような非プロトン性溶媒中で式3−1のイソシアニド試薬を用いる処理は、式3−2のピロールを与える。当該技術分野において周知のVilsmeier条件(例えばDMF、POCl3)下における3−2のホルミル化は、式3−3の2−ホルミルピロール化合物を与える。式3−3の化合物を、ピリジンのような溶媒中でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて中間オキシムを形成し、それを無水酢酸などのような試薬を用いてその場で脱水してニトリルを与えることにより、式3−4のニトリルに転換する。式3−4の化合物を、NaHなどのような強塩基及び(Ph)2P(O)−O−NH2(化合物3−5)などのようなアミノ化試薬を用いてN−アミノ化し、式3−6のN−アミノニトリルを与える。3−6のホルムアミドとの反応は、式3−7のピロロトリアジン中間体を与える。当該技術分野における熟練者に既知の多くの方法(例えばラネイニッケル又は塩化錫(II))によりフェニル環のニトロ置換基の選択的還元を行い、式3−8の中間体を与えることができる。
−1のβ−ケトエステルをN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどで処理すると、式4−2の化合物を与える。AcOHのような酸の存在下で4−2を式4−4の化合物と反応させ、続いてトリフルオロ酢酸などのような酸と反応させると、式4−5のピロールを与える。4−5をオキシ塩化リンのような試薬で処理すると、式4−6の化合物を与える。式4−6の化合物を、NaHなどのような強塩基及び(Ph)2P(O)−O−NH2(化合物3−5)などのようなアミノ化試薬を用いてN−アミノ化し、式4−7のN−アミノニトリルを与える。EtOHのような溶媒中でホルムアミジンアセテートなどのようなホルムアミド化誘導体を用いる処理により、4−7の環化を行い、式3−7のピロロトリアジン中間体を与えることができる。
式10−3のエーテルを与える。あるいはまた、Hunigs塩基などのような適した塩基の存在下に、第1級もしくは第2級(環状もしくは非環状)アミンのようなアミンを用いる10−2の処理は、構造10−4の化合物を与える。当該技術分野において周知の還元的アミノ化条件下で(例えばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)、第1級もしくは第2級(環状もしくは非環状)アミンのようなアミンを用いる処理により、式10−4の化合物を8−5から直接製造することができる。Mannich条件を用いて、例えば酢酸などのような溶媒中で第1級もしくは第2級(環状もしくは非環状)アミンのようなアミン及びホルムアルデヒドを用いる処理により、式10−4の化合物を式10−5の化合物から直接製造することもできる。
ような適した触媒の存在下に、H2ガス下で式11−5の化合物を還元することができる。
中間体A:5−シアノ−4−(ニトロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルの製造
製造1
MS[M−H]−=284.0。
中間体A:5−シアノ−4−(ニトロフェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルの製造
製造2
)で洗浄し、真空下で乾燥して18.94gの上記の化合物を羽毛状の白色の固体として与えた(66.40ミリモル,収率78%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.24(br s,1H),8.30−8.27(m,2H),7.92(s,1H),7.74−7.71(m,2H),4.16−4.10(q,J=7.2Hz,2H),1.18−1.15(t,J=7.0Hz,3H);LCMS RT=2.97分;TLC Rf=0.20(95:5v/vCH2Cl2−EtOAc)。
中間体B:4−アミノ−5−(4−ニトロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
1H−NMR(DMSO−d6)δ8.27−8.24(m,2H),8.20(s,1H),7.97(s,1H),7.66−7.62(m,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),1.06(t,J=7.2Hz,3H);LCMS RT=2.87分;MS[M+H]+=328.2。
中間体C:4−アミノ−5−(3−フルオロ−4−ニトロフェニル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
aH(34.54g,136.7ミリモル)をゆっくり加えた。気体の発生が止んだ後、(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシド(34.4g,147.3ミリモル)を一度に加えた。(アミノオキシ)(ジフェニル)ホスフィンオキシドを加えると、反応混合物は固化した。反応混合物を80℃に加熱し、その間に固体は壊れ、混合物は自由に攪拌された。反応物を3時間加熱し、次いで冷却し、減圧下でDMFを除去した。残るスラリをEtOAc(500mL)中に溶解し、濾過してホスフィン酸の大部分を除去した。フィルターケークをEtOAcで洗浄し、有機物を真空中で濃縮した。生成物を熱ACNからの結晶化により精製し、淡褐色の固体(24.0g,75.31ミリモル)を71%の収率で与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.21(app t,J=8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(dd,J=12.4,2.0Hz,1H),7.48(m,1H),6.72(s,2H),4.11(q,J=7.2Hz,2H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。
中間体D:4−ブロモ−5−シアノ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルの製造
中間体E:2,4−ジブロモ−5−シアノ−1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルの製造
中間体F:1−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
製造1
1,2−ジクロロエタン(76.5mL)中の2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(7.65g,32.3ミリモル,1当量)の溶液に、1−フルオロ−2−イソシアナト−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.9ml,33.9ミリモル,1.05当量)を加えた。反応物を終夜攪拌した。白色の固体が反応混合物から沈殿し、それを濾過し、ヘキサン(3x)で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、8.75g(収率61.3%)の所望の生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.45(d,J=2.7Hz,1H),9.32(d,J=2.76Hz,1H),8.63(dd,J=7.2,2.2Hz,1H),8.28(t,J=8.0Hz,1H),7.50−7.34(m,4H),1.27(s,12H);MS[M+H]+=443;LCMS RT=4.50分。
中間体F:N−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
製造2
1,4−ジオキサン(60mL)の溶液に中間体B(N−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア)(10.00g,25.31ミリモル)を加えた。溶液が均一になるまでDMFを滴下し、反応物を3回脱ガスした。この溶液にビス(ピナコラト)ジボロン(7.71g,30.37ミリモル)を一度に加えた。反応物を5回脱ガスし、次いで酢酸カリウム(7.45g,75.92ミリモル)を一度に加えた。反応物を再び3回脱ガスした。この不均一な反応物に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(925mg,1.26ミリモル)を加え、反応物をさらに5回脱ガスし、次いで80℃で終夜(17時間)加熱した。室温に冷ました後、シリカの薄いパッドを介して反応物を濾過して固体を除去し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(15:1から5:1 Hex:EtOAc)を介して精製し、所望の生成物を白色の固体として与えた。(12.24g,27.68ミリモル)。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.46(s,1H),9.33(s,1H),8.63(d,J=7.4Hz,1H),8.28(t,J=8.2Hz,1H),7.52−7.35(br m,4H),1.27(s,12H);MS[M+H]+=443;LCMS RT=4.31分。
中間体G:4−アミノ−5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチル塩酸塩の製造
63ミリモル)の懸濁液を60℃に5分間加熱し、次いで室温に冷まし、40mLのエーテルで希釈した。テフロン膜フィルターを介する濾過は、表題化合物を黄色の固体として与えた(310mg,収率91.5%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.33(s,1H),8.14(s,1H),7.16(d,J=12Hz,1H),6.96−7.03(m,2H),4.13(q,J=8Hz,2H),1.15(t,J=8Hz,3H);MS[M+H]+=316.1;LCMS RT=2.39。
中間体H:4−アミノ−5−(4−アミノフェニル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体K:N−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体L:4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体M:N−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピロロ−[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体N:N−[4−(4−アミノ−6−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体O:N−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体P:N−[4−(4−アミノ−6−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体Q:N−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体R:N−[4−(4−アミノ−6−シアノピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体S:4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸の製造
H)。
中間体T:4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
中間体U:4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸の製造
中間体V:フェニル[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]カルバメートの製造
中間体W:4−アミノ−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体X:4−アミノ−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−
イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸の製造
中間体Y:N−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体Z:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AA:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体AB:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体AC:N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体AD:N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体AE:N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AF:N−[4−(4−アミノ−6−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
物を1時間攪拌し、次いで分液ロートに移した。粗生成物をEtOAcで抽出し、水及び飽和NaCl溶液で洗浄した。次いで有機層をMgSO4上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで残る固体を、EtOAcを用いて磨砕し、濾過して1.8gの生成物を淡褐色の固体として与えた(4.08ミリモル,収率95%)。1H−NMR(DMSO)δ10.05(bs,1H),9.82(s,1H),9.72(s,1H),8.52(d,J=5.1Hz,1H),8.26(s,1H),8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J=8.6Hz,2H),7.44(d,J=8.6Hz,2H),7.35(d,J=5.8Hz,1H);MS[M+H]+=442.0;LCMS RT=2.81分。
中間体AG:N−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AH:4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
中間体AI:4−アミノ−5−{3−フルオロ−4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f]
[1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体AJ:N−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AK:N−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
氷/水浴中で冷却されたTHF(10mL)及びMeOH(10mL)の溶液に、MeOH中の0.5M ナトリウムメトキシド(0.96mL,0.48ミリモル)、続いてTosMIC(93mg,0.48ミリモル)を加えた。溶液を5分間攪拌し、次いでN−[4−(4−アミノ−6−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア(73mg,0.16ミリモル)を加えた。溶液を60℃に17時間加熱した。反応混合物を冷まし、分液ロートに移し、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)及び水(20mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空中で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー 5:4:1 v/v/v DCM/EtOAc/MeOHにより精製し、得られる精製された画分を合わせ、蒸発させて26mgの表題化合物を白色の固体として与えた(0.052ミリモル,収率33%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.18(s,1H),10.16−10.12(br s,1H),8.55−8.54(d,J=5.4Hz,1H),8.35−8.31(t,J=8.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.10(s,1H),8.01(s,1H),7.91(s,1H),7.39−7.36(m,2H),7.23−7.21(d,J=10.4Hz,1H),6.63(s,1H);MS[M+H]+=499.0;LCMS RT=2.85分。
中間体AL:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AM:N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
中間体AN:4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体AO:4−アミノ−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸の製造
中間体AP:4−アミノ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}ピロロ−[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
中間体AQ:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
中間体Zの製造のために用いた方法を用い、中間体Yの代わりにN−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.90(s,1H),9.74(s,1H),8.05−7.99(m,2H),7.85(s,1H),7.75(s,1H),7.58(d,J=8.8,2H),7.50(dd,J=8.8,J=6.8,1.2,1H),7.37(d,J=8.0,2H),4.26(s,2H),3.19(s,3H);MS[M+H]+=457.9;LCMS RT=2.70。
中間体AR:N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体Zの製造のために用いた方法を用い、中間体Yの代わりにN−{4−[4−アミノ−6−(ヒドロキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.55(s,1H),7.84(s,1H),7.74(s,1H),7.68−7.62(m,3H),7.33−7.28(m,3H),4.26(s,2H),3.19(s,3H);MS[M+H]+=491.1;LCMS RT=3.25。
中間体AS:N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
中間体AT:4−アミノ−7−ブロモ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
中間体AV:N−{4−[4−アミノ−7−ブロモ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
T=3.24分。
中間体AW:N−{4−[4−アミノ−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレアの製造
中間体AX:1−[4−アミノ−5−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エタノンの製造
L)を加えた。溶液を分液ロートに移し、有機層を単離し、水層をEtOAc(2x)で逆抽出した。集めた有機物を飽和NaHCO3水溶液、続いてH2O(100mL)で洗浄した。水層をEtOAc(2x50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、シリカゲル上に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(9:1 v/v
CH2Cl2−EtOAc)により精製し、1.28gの上記の化合物を白色の固体として与えた(10.9ミリモル,収率73%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ13.29(br s,1H),8.00(s,1H),7.49(s,1H);LCMS RT=1.65分。
RT=0.96分。
[1,2,4]トリアジン−6−イル]エタノールの製造
中間体AY.4−アミノ−7−ブロモ−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
RT=2.93。
した。有機層を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濃縮して1.5gの所望の生成物を淡褐色の固体として与えた(79%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.00(s,1H),7.00(d,J=8.6,1H),6.62(d,J=9.2,3H),5.40(bd,2H),5.19(bs,2H),4.05(q,J=7.0,2H),1.03(t,J=7.0,3H);MS[M+H]+=376.0,378.0;LCMS RT=2.02。
中間体AZ:4−アミノ−7−ブロモ−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
中間体AAA:5−ブロモ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチ
ル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
中間体AX中の段階7の生成物(エチル 1−[4−アミノ−5−ブロモ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エタノール)の製造のために用いた方法を用い、1−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イル]エタノールの代わりに6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンに置き換えることにより、表題化合物を製造した。MS[M+H]+=356;LCMS RT=1.12。
中間体AAB:1−[2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアの製造
THF(1M)中の2,5−ジフルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(1当量)の溶液に、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアナート(1.2当量)を加えた。反応物を室温で終夜攪拌した。1:2 エーテル/ヘキサンの添加により、所望の生成物を反応混合物から沈殿させた。濾過及び真空中における乾燥の後、所望の表題化合物を固体として得た。MS[M+H]+=461.2,LCMS RT=4.38分。
中間体AAC:1−{4−[4−アミノ−7−ホルミル−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
THF(35mL)の溶液に、1−{4−[4−アミノ−7−ブロモ−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(200mg,0.35ミリモル)を加えた。溶液を−77℃に冷却し、次いでヘキサン中の2.5M n−BuLi(0.70mL,1.75ミリモル)を加えた。反応物を1分間攪拌し、次いでDMF(0.16mL,2.1ミリモル)を加えた。溶液をさらに5分間攪拌し、氷浴を除去した。続く1時間かけて反応物が室温に温まるのを許した。溶液にEtOAcを加え、続いて水を加えた。溶液を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機画分を乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発させて表題化合物を粗材料として与えた(216mg,119%)。MS[M+H]+=521;LCMS RT=3.49。
中間体AAD:5−ブロモ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン
−20℃におけるDMF(5mL)中の6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(0.9g,3.36ミリモル)の溶液に、1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(0.43g,1.51ミリモル)を30分かけて分けて加えた。反応混合物をその温度で20分間攪拌した。TLC分析は、出発材料が完全に転換されたことを示した。溶液を室温に温めながら、蒸留水(30mL)を用いて反応をクエンチングした。CH2Cl2(30mL)を反応物に加え、溶液を分液ロートに移し、有機層を単離し、一方で水層をCH2Cl2(4x20mL)で逆抽出した。合わせた有機層を集め、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。粗材料をジエチルエーテル(10mL)で洗浄した。白色の沈殿を集め、真空下で乾燥して0.6gの上記の化合物を与えた(1.73ミリモル,収率51%)。1H−NMR(CD3OD−d4)δ7.94(s,1H),3.79(s,2H),3.05(t,J=4.8Hz,4H),2.39(t,J=4.8Hz,4H);MS[M+H]+=347.7;LCMS RT=1.21分。
中間体AAE:6−ブロモピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの製造
無水エタノール(350mL)中の1−アミノ−4−ブロモ−1H−ピロール−2−カルボニトリル塩酸塩(17g,61.1ミリモル)の攪拌される懸濁液に、ホルムアミジンアセテート(31.8g,305ミリモル)及びリン酸カリウム(64.9g,305モル)を加えた。懸濁液を78℃において18時間加熱し(N2下)、次いで冷却し、濾過し、真空中で濃縮乾固した。残留物を氷水(2L)と混合し、暗灰色がかった褐色の固体を吸引濾過により集めた。固体を還流するMeOH中に取り上げ、脱色炭素で処理し、次いでCeliteを介して濾過し、真空中で濃縮乾固した。固体をTHF:DCE(1:3)中に取り上げ、シリカのパッドを介して濾過した。真空中における溶媒の除去は、黄色がかった褐色の固体を与えた。この材料をTHF:ヘキサンから再結晶し、所望の化合物を黄色の固体として与えた(9.86g,収率75%)。1H−NMR(DMSO):δ7.85(bs,2H),7.81(s,1H),7.80(d,1H,J=2Hz),6.96(d,1H,J=2Hz)。
中間体AAF:1−[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
{[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}−カルボニル)アミノ]フェニル}−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルの製造
4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
実施例5の製造のために用いた方法を用い、中間体ATの代わりに4−アミノ−7−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.90(s,1H),9.74(s,1H),8.78(t,J=4.5Hz,1H),8.20(s,1H),8.05(s,1H),7.60(d,J=6.6Hz,2H),7.37(m,1H),7.34(d,J=7Hz,2H),5.60(bs,1H),4.04−3.95(m,2H);MS[M+H]+=564.0;LCMS RT=3.17。
実施例5の製造のために用いた方法を用い、中間体ATの代わりに4−アミノ−7−ブロモ−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸に置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.92(s,1H),9.77(s,1H),8.53(d,J=5.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),7.36(d,J=8.7Hz,2H),7.36(m,1H),5.30(bs,1H);MS[M+H]+=483.0;LCMS RT=2.87。
5(トリフルオロメチル)フェニル]アミノカルボニル)アミノ]フェニル−7−ホルミル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミド(35mg,0.06ミリモル))及びモルホリン(0.013ml,0.015ミリモル)の懸濁液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(50mg,0.24ミリモル)を加えた。反応物をN2下に室温で16時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液を用いてクエンチングした。有機層を集め、(Na2SO4)上で乾燥し、回転蒸発により濃縮した。カラムクロマトグラフィー(95:5 v/v CH2Cl2−MeOH)を介して粗材料を精製し、15.5mgの表題化合物を与えた(収率39%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.98(dd,J=6Hz,1H),9.29(s,1H),8.95(d,J=3Hz,1H),8.64−8.61(dd,J=3Hz,1H),7.94(s,1H),7.53−7.46(m,2H),7.36−7.46(m,1H),7.28(d,J=9Hz,2H),4.06−4.04(m,2H),4.01(s,2H),3.57(d,J=7Hz,4H),2.47−2.25(m,4H)ppm;MS[M+H]+=655.1;LCMS RT=2.64分。
実施例26の製造のために用いた方法を用い、中間体Qの代わりにN−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレアを用いることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.13(s,1H),8.99(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.91(br s,1H),7.71−7.69(m,1H),7.57−7.53(m,2H),7.38(t,J=8.4,1H),7.32−7.37(m,3H),6.95−6.91(m,2H),5.07(br s,1H),3.93(s,2H),3.53−3.47(m,4H),2.43−2.37(m,4H);MS[M+H]+=594.9;LCMS RT=2.57。
実施例26の製造のために用いた方法を用い、中間体Qの代わりにN−{4−[4−アミノ−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.36(s,1H),9.14(s,1H),8.28(s,1H),7.96(s,1H),7.94(br s,1H),7.71(s,1H),7.64−7.59(m,1H),7.58−7.54(m,2H),7.33−7.28(m,2H),7.25−7.20(m,1H),6.92(s,1H),5.07(br s,1H),3.93(s,2H),3.54−3.46(m,4H),2.44−2.36(m,4H);MS[M+H]+=569.9;LCMS RT=2.63。
モルホリンに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.35(s,1H),8.97(d,J=2.4,1H),8.62−8.59(m,1H),8.27(s,1H),7.97(s,1H),7.91(br s,1H),7.58−7.53(m,2H),7.52−7.46(m,1H),7.41−7.36(m,1H),7.33−7.29(m,2H),6.94(s,1H),5.05(br s,1H),3.90(s,2H),3.50−3.42(m,2H),2.65(d,J=10.9,2H),1.76(t,J=10.9,2H),1.01(s,3H),0.99(s,3H);MS[M+H]+=625.0;LCMS RT=2.69。
リフルオロエチル)−5−{4−[({[6−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドの製造
えた。溶液を60℃で1時間加熱した。室温に冷ましたら、溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、分液ロートに移した。有機層を1N NaOH水溶液(20mL)、続いて水(20mL)で洗浄した。有機物を単離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮乾固した。次いで粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、95:5 v/v ジクロロメタン−メタノールを用いて溶離させ、267mg(0.500ミリモル,収率76%)の精製された固体を生じた。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.41(s,1H),8.99(d,J=2.6Hz,1H),8.61(dd,J=7.3,2.3Hz,1H),8.41(br s,1H),8.11(s,1H),7.65(d,J=8.6Hz,2H),7.50(m,1H),7.45(d,J=8.7Hz,2H),7.39(m,1H),5.87(br s,1H);MS[M+H]+=534.0;LCMS RT=3.51。
THF(1.0mL)中のN−[4−(4−アミノ−6−シアノ−7−ホルミルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア(40.0mg,0.083ミリモル)の溶液に、AcOH(47μL,0.83ミリモル)及びモルホリン(36μL,0.41ミリモル)を加えた。反応物を60℃で1時間加熱し、その後ナトリウムシアノボロハイドライド(26.0mg,0.41ミリモル)を加えた。反応物を60℃でさらに1時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈し、分液ロートに移し、飽和NaHCO3水溶液(2x)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、蒸発させて粗油を与え、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:4:1 v/v/v CH2Cl2−EtOAc−MeOHを用いて溶離させた。得られる精製された画分を合わせ、蒸発させて22mg(0.039ミリモル,収率48%)の表題化合物を白色の固体として与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.41(s,1H),9.00(d,J=2.9Hz,1H),8.64(dd,J=7.2,2.3Hz,1H),8.27(br s,1H),8.06(s,1H),7.66(m,2H),7.53(m,1H),7.47(m,2H),7.41(m,1H),5.72(br s,1H),3.95(s,2H),3.57(m,4H),2.49(m,4H);MS[M+H]+=555.0;LCMS RT=2.55。
)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
−N’−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ウレア
s,2H),8.71(d,J=6.3Hz,1H),8.39(t,J=8.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.60−7.38(m,4H),7.25(d,J=7.5Hz,1H),3.98(s,2H),3.93(s,2H),3.75−3.45(m,4H),2.50−2.41(m,4H);MS[M+H]+=587;LCMS RT=2.76分。
),3.91(s,2H),3.51(d,J=11.6Hz,2H),2.94(t,J=11.6Hz,2H),1.25(d,J=6.4Hz,6H);MS[M+H]+=597.2;LCMS RT=2.97。
実施例62の製造のために用いた方法を用い、中間体Yの代わりにN−{4−[4−アミノ−6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピロロ[2,1−f]−[1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。粗生成物をアセトニトリル中の再結晶により精製した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.55(d,J=4.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.89(s,1H),7.74(d,J=8.4Hz,2H),7.34−7.31(m,3H),6.82(s,1H),4.16(s,2H),3.65−3.58(m,4H),2.60−2.41(m,4H),1.72(s,3H),1.29(s,3H);MS[M+H]+=571;LCMS RT=2.49分。
EtOAcで希釈し、NH4Cl水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、蒸発乾固した。Et2Oを用いて残留物を磨砕し、50.1mgの表題化合物を与えた(収率82%)。1H−NMR(DMSO)δ10.05(s,1H),9.82(s,1H),8.52(d,J=5Hz,1H),8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J=9Hz,2H),7.34(d,J=9Hz,2H),4.96(d,J=5Hz,1H),4.63(dq,J=5,6Hz,1H),1.24(d,J=6Hz,3H);MS[M+H]+=458.0;LCMS RT=2.41。
DMSO(3mL)中のN−{4−[4−アミノ−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]ウレア(300mg,0.54ミリモル)の攪拌溶液にDess−Martinペルヨージナン(342.9mg,0.809ミリモル)を加えた。反応物を、HPLCにより完了するまで攪拌した。多くの固体が破壊されてしまうまで、飽和NaHCO3水溶液(0.25体積)を加えた。次いで2体積のEtOAc及び0.5体積のH2Oを加えた。これを終夜攪拌し、翌日にピペットを介して過剰の液体を除去した。5〜10mLのEt2O及び2mLのCH2Cl2の注意深い添加は、オフホワイト色の懸濁液を与えた。これを濾過して表題化合物(100mg,0.18ミリモル,収率31%,2段階)を純粋な白色の粉末として与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.20(s,1H),10.04(s,1H),8.67(d,J=5.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.78(d,J=8.7Hz,2H),7.52−7.48(m,3H),4.19(s,2H),3.63−3.60(m,4H),2.56−2.53(m,4H),2.19(s,3H);MS[M+H]+=555;LCMS RT=2.51分。
ホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア
ル)−フェニル]ウレアに置き換え、且つモルホリンの代わりに2,6−ジメチルモルホリンに置き換えることにより、上記の化合物を製造した。粗生成物を次の反応において直接用いた。MS[M+H]+=620;LCMS RT=2.72分。
実施例88、段階3の製造のために用いた方法を用い、N−{4−[4−アミノ−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロ−メチル)−ピリジン−2−イル]ウレアの代わりにN−{4−[4−アミノ−7−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]−6−(1−ヒドロキシエチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.51(s,1H),9.38(s,1H),8.71(d,J=7.5Hz,1H),8.36(t,J=8.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.61−7.53(m,1H),7.50−7.39(m,2H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),4.08(s,2H),2.70(d,J=10.2,2H),2.19(s,3H),1.83(t,J=10.5Hz,2H),1.10(d,J=6.3Hz,2H),1.01(d,J=11.4Hz,6H);MS[M+H]+=618;LCMS RT=2.76分。
AcOH(0.5mL)中のホルムアルデヒド(0.22mL,3.0ミリモル,H2O中の37%)及び1−メチルピペラジン(0.33mL,3.0ミリモル)の溶液を、AcOH(1.5mL)中の4−アミノ−N−メトキシ−N−メチル−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミド(150mg,0.30ミリモル)の攪拌溶液に、80℃で加えた。すべての出発材料が消費されたことがHPLCにより示されるまで(15時間)、反応物を終夜攪拌した。EtOAcで希釈し、飽和炭酸ナトリウム溶液で1回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で1回及びブラインで1回洗浄することにより、反応混合物を仕上げた。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して褐色の粉末とした。粗生成物をHPLC(10−70% ACN/H2O)により精製し、100mg(0.16ミリモル,54.5%)の表題化合物を与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.02(s,1H),9.89(s,1H),8.59(d,J=5.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.42−7.37(m,3H),3.87(s,2H),2.51−2.38(m,4H),2.35−2.20(m,4H),2.14(s,3H);MS[M+H]+=613;LCMS RT=2.37分。
実施例88、段階3の製造に用いた方法を用い、N−{4−[4−アミノ−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロ−メチル)−ピリジン−2−イル]ウレアの代わりにN−[4−(4−アミノ−6−(1−ヒドロキシエチル)−7−{[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]メチル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロ−フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.70(dd,J=1.8,7.5Hz,1H),8.36(t,J=8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.57−7.53(m,1H),7.47−7.39(m,2H),7.24(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),4.18(s,2H),3.13−3.05(m,4H),2.88(s,3H),2.62−2.55(m,4H);MS[M+H]+=667;LCMS RT=2.79分。
ル)−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミド
実施例96の製造のために用いた方法を用い、実施例94の代わりに4−アミノ−7−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]−N−メトキシ−N−メチル−5−{4−[({[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボキシアミドに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(アセトン−d6)δ8.47(d,J=5.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=10.8Hz,2H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),7.21(d,J=6.3Hz,1H),4.02(s,2H),2.61(d,J=9.9Hz,2H),1.71(t,J=10.5Hz,2H),0.91(d,J=6.9Hz,2H),0.90(d,J=6.3Hz,6H);MS[M+H]+=583;LCMS RT=2.65分。
実施例87の製造のために用いた方法を用い、実施例85の代わりにN−{4−[4−アミノ−6−ホルミル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1
,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレアに置き換えることにより、表題化合物を製造した。1H−NMR(DMSO−d6)δ8.70(dd,J=2.1,7.2Hz,1H),8.32(t,J=8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.56−7.46(m,1H),7.50−7.32(m,2H),7.30−7.21(m,3H),4.05(s,2H),3.60−3.56(m,4H),2.50−2.45(m,4H);MS[M+H]+=598;LCMS RT=3.07分。
5−イル]フェニル−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
レア
RT=2.87分。
モルホリン(35mg,41ミリモル)及び100μLの酢酸の混合物を均一になるまで音波処理し、次いで37%ホルムアルデヒド水溶液(30μL,33mg,41ミリモル)で処理し、混合物を1mLの酢酸中のN−[4−(4−アミノ−6−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア(150mg,34ミリモル)の溶液に加えた。この混合物を60℃で16時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を5滴のトリフルオロ酢酸を含むメタノール中に溶解し、RP−HPLCにより精製して表題化合物を白色の固体として与えた(32.3mg,収率17.1%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.34(d,J=9.6Hz,1H),8.94(bs,1H),8.62(d,J=7.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.61(d,J=8.7Hz,2H),7.47−7.53(m,m1H),7.33−7.41(m,1H),7.31(d,J=8.7Hz,2H),3.80(s,2H),3.48−3.55(m,4H),2.34−2.44(m,4H);MS[M+H]+=544.1;LCMS RT=2.70。
方法で表題化合物を製造し、18mg(17%)の所望の生成物を単離した。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.16−10.12(m,2H),9.93(s,1H),8.55(d,J=5.4Hz,1H),8.31(t,J=8.4Hz,1H),8.01(s,2H),7.47−7.37(m,2H),7.27−7.23(m,1H),4.12(s,2H),3.52−3.48(m,4H),2.46−2.40(m,4H);MS[M+H]+=581.0;LCMS RT=2.60。
脱ガスされた1,4 ジオキサン(4.0mL)中の5−ブロモ−6−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミン(100mg,0.29ミリモル)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(101mg,0.088ミリモル)の攪拌溶液に、中間体AAN(1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フエニル]ウレア)(248mg,0.59ミリモル)、K2CO3(162mg,1.18ミリモル)及びH2O(0.4mL)を加えた。混合物を脱ガスし、17時間加熱し(90℃)、次いで室温に冷ました。混合物を酢酸エチル(25mL)と飽和Na2CO3水溶液(25mL)に分配した。層を分離し、有機相を洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮乾固した。10%から70%のアセトニトリルの勾配溶離を用いる調製的HPLCにより残留物を精製し、24mg(15%)の所望の生成物を得た。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.36(s,1H),8.98−8.97(m,1H),8.63(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.85(s,1H),7.60−7.47(m,3H),7.41−7.33(m,1H),7.33(d,J=8.7Hz,2H),3.95(s,2H),3.66(t,J=6.0Hz,2H),3.59−3.56(m,2H),3.31(m,2H),2.68−2.62(m,4H),2.10(s,3H),1.83−1.75(m,2H);MS[M+H]+=558.1;LCMS RT=2.94。
5−ブロモ−6−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンの代わりに5−ブロモ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−アミンを用い、且つ中間体AAN(1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ウレア)の代わりに中間体AAI(1−[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア)を用い、実施例117段階4の製造に関して記載した方法に類似の方法で表題化合物を製造し、59mg(36%)の所望の生成物を単離した。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.19(s,1H),9.52(br s,1H),8.55(d,J=5.1Hz,1H),8.10(d,J=8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.85(s,1H),7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.18(dd,J=2.1,8.7Hz,1H),3.80(s,2H),3.53−3.50(m,4H),2.42−2.40(m,4H),2.35(s,3H),2.09(s,3H);MS[M+H]+=541.1;LCMS RT=2.49。
モルホリン(196mg,2.25ミリモル)を酢酸(1mL)に加え、混合物を5分間激しく振った。得られる混合物を37%ホルムアルデヒド水溶液(67mg,2.24ミリモル)で処理し、均一になるまで攪拌した。得られる溶液を、2mLのAcOH中の
1−[4−(4−アミノ−6−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)−2−フルオロフェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの溶液で処理し、混合物を80℃で14時間加熱した。反応物をEtOAc(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムを用いて有機層を乾燥し、真空下で濃縮した。得られる固体を、TFA(50μL)の助けによって1mLのMeOH中に取り上げた。調製的RP−HPLCによる精製は、所望の生成物(41.1mg,34%)を白色の固体として与えた。1H−NMR(DMSO−d6)δ10.25(s,1H),10.19(bs,1H),9.98(bs,1H),8.63(d,1H,J=5Hz),8.36−8.44(m,1H),8.11(s,1H),8.09(s,1H),7.43−7.50(m,1H),7.38(dd,1H,J=12,2Hz),7.24(dd,1H,J=8,1Hz),4.78(s,2H),3.97−4.08(m,2H),3.68−3.81(m,1H),3.40−3.55(m,2H),3.23−3.45(m,2H),2.27(s,3H);MS[M+H]+=545.1;LCMS RT=2.56分。
ルオロフェニル}−N’−(3−メチルフェニル)ウレア
4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア
アジン−5−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレアの製造
−d6)δ11.89(bs,2H),8.49(d,J=5.0Hz,1H),8.28(s,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J=8.8Hz,2H),7.60(s,1H),7.27(m,3H),2.48(q,J=7.8Hz,2H),1.09(t,J=7.5Hz,3H);MS[M+H]+=442.0;LCMS RT=2.95。
酢酸(2mL)中の1−[4−(4−アミノ−6−エチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル)フェニル]−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア(120mg,0.7ミリモル)の溶液を、酢酸(1mL)中のモルホリン(240μL,2.72ミリモル)及びホルムアルデヒド(37%,204μL,2.72ミリモル)の混合物で処理した。反応物を60℃に終夜加熱した。次いで反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。次いで淡オレンジ色の固体を、エーテルを用いて磨砕した。所望の生成物を真空濾過により集めた(30mg,20%)。1H−NMR(DMSO−d6)δ9.95(bs,1H),9.82(bs,1H),8.55(d,J=4.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.64(d,J=6.8Hz,2H),7.38−7.32(m,3H),3.82(s,2H),3.53−3.50(m,4H),2.54−2.49(m,2H),2.44−2.41(m,4H),0.97(t,J=7.5Hz,3H);MS[M+H]+=541.1;LCMS RT=2.86。
4−{4−アミノ−5−[3−フルオロ−4−({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]カルバモイル}アミノ)フェニル]−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−7−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルが装入されたフラスコに塩化メチレン(12.5mL)を加えた。この懸濁液に12.5mLのトリフルオロ酢酸を加えた。均一な溶液を窒素下に室温で17時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をEtOAc中に溶解した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、分離し、有機層を乾燥した(Na2SO4)。有機層を濾過し、濃縮し、真空下に終夜放置して表題化合物を与えた(150mg,収率70.4%)。1H−NMR(DMSO−d6)MS[M+H]+=576;LCMS RT=2.51分。
ペリジン−1−カルボキシアミド
本発明の化合物の有用性を、例えば下記に記載する試験管内腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらの試験管内活性により示すことができる。試験管内での腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と臨床的設定における抗−腫瘍活性の間の連鎖は当該技術分野において非常に良く確立されている。例えばタキソール(Silvestrini et al.著,Stem Cells,11(6),1993年,528−35)、タキソテレ(Bissery et al.著,Anti Cancer Drugs,6(3),1995年,339)及びトポイソメラーゼ阻害剤(Edelman et al.著,Canc
er Chemother.Pharmacol.,37(5),1996年,385−93)の治療的有用性は、試験管内腫瘍増殖アッセイを用いて示された。
半ウェル(half well)96−ウェル不透明プレート(Costar 3915)上でLANCEフォーマットにおいてFGFR−1アッセイを行なった。LANCEは、Perkin Elmerを介して入手可能な均一時間分解蛍光測定に基づく応用(application)である。このアッセイのために:0.6uM ATP(Sigma)、25nM ポリGT−ビオチン(CIS BIO International)、2nM Eu−標識ホスホ−Tyr Ab(PY20 PerkinElmer)、10nM Streptavidin−APC(Perkin Elmer)、5nM FGFR1−GST(DRTにより生成,Bayer Healthcare)、1% DMSO、50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、0.1mM EDTA、0.015% Brij、0.1mg/ml BSA、0.1% B−メルカプトエタノールを用いて50uLの反応物を構成した。すべての反応を酵素の添加で開始し、室温で1時間放置してインキュベーションした。次いでPerkin Elmer VictorV Multilabelカウンター上で時間−分解蛍光を読み取った。読み取り案は、340nmにおける励起波長ならびに615及び665nmの両方における発光読取りを用いる。シグナルを各ウェルに関して:(665nmにおける蛍光/615nMにおける蛍光)*10000の比として計算した。このアッセイのために用いられるバックグラウンド標準は、ATPを除くすべてのアッセイ成分を用いて生ずるシグナルである。IC50生成のために、酵素による開始の前に化合物を加えた。50% DMSO/50% dH2O溶液中で1:5で連続希釈された化合物を用いて50−倍原液(stock)プレートを作った。アッセイウェルへの1μLの原液の添加は、1% DMSO中の10μM〜0.128nMの範囲の最終的な化合物濃度を与えた。データをパーセント阻害として表した:%阻害=100−((阻害剤がある場合のシグナル−バックグラウンド)/(阻害剤がない場合のシグナル−バックグラウンド))*100。
ヒト腫瘍細胞(例えばHCT116又はMDA−MB−231細胞)をCostar 96−ウェルプレートに、ウェル当たり3.0x103個の細胞において播種し、5% CO2を含むインキュベーターにおいて10% 胎児ウシ血清(Hyclone,Logan,Utah)を含有する150μlのRPMI完全倍地(Invitrogen Corporation,Grand Island,NY)中で、37℃で16時間成長させた。各ウェルに、0.4% DMSOと一緒に40μM〜18nMの濃度の化合物を含有する50μlの追加の成長倍地を加えた。5% CO2を用いて37℃においてさらに72時間、細胞を成長させた。20μlのAlamar Blue(Trek Diagnostic Systems,Inc.,Cleveland,Ohio)試薬を各ウェルに加え、37℃で3時間インキュベーションした。SpectraMax Gemini(Molecular Devices,CA)において、544nmの励起及び590nmの発光波長を用いてプレートを読み取った。log薬剤濃度対パーセント阻害の線形回帰分析により、IC50値を決定した。
結腸ガン(HCT116)におけるヒストン 3リン酸化の阻害に関し、化合物を検定した。要するに、ウェル当たり20,000個の細胞を96−ウェル黒−壁ポリ−d−リ
シンプレートに、RPMI+10% FBS中で播種し、5%CO2中で37℃において終夜インキュベーションした。翌日、細胞を37℃で24時間、化合物で処理した。化合物処理に続き;プレートを1000rpmで2分間遠心し、100μlの冷無菌TBSで2回洗浄した。次いで冷たいTBS中の3.7%ホルムアルデヒドで細胞を固定し(4℃で1時間)、次いでTBS中の0.1% Triton−X−100を用いて透過性にした(室温で30分間)。次いで0.25% BSA−TBSを用いてプレートを洗浄し、BSA溶液を用い、振盪しながら室温で1時間遮断した。上澄み液を除去し、0.25%
BSA−TBS中で1:250において希釈された一次抗体(抗−ホスホ−ヒストン 3,セリン 10,Cell Signaling)で置き換え、4℃で終夜インキュベーションした。プレートを洗浄し、0.25% BSA−TBS中で1:10000において希釈された二次抗体(抗−ウサギEu−標識)で処理した(室温で1時間)。抗体溶液を各ウェルから除去し、8回洗浄した。洗浄緩衝液を50μlの予備−加温された増強溶液(enhancement solution)で置き換え、軌道振盪器上で10分間混合した。Victor V Fluorescence Detectorを用いて蛍光を検出した。データをパーセント阻害として表した:%阻害=100−((阻害剤がある場合のシグナル−バックグラウンド)/(阻害剤がない場合のシグナル−バックグラウンド))*100。
マウス又はラット中で成長させた計画されたヒト異種移植片モデルを用い、化合物の有効性を評価した。腫瘍の形成のために、半−対数期(mid−log phase)培養物から収穫された細胞又は生体内継代(in vivo passage)からの腫瘍フラグメントを無胸腺マウス又はラットの側腹部中に皮下注入した。経口的又は静脈内に施される処置は、各実験におけるすべてのマウスが腫瘍を確立した時に開始された。動物の全身的な健康を監視し、死亡率を毎日記録した。処置の第1日に開始して週に2〜3回、腫瘍の寸法及び体重を記録した。式(l x w2)/2を用いて腫瘍の重量を計算し、ここでl及びwは各測定において集められた最大及び最小の寸法を指す。腫瘍成長阻害(TGI)として抗−腫瘍有効性を測定した。TGIは、式[1−(T/C)*100]により計算され、ここでT及びCは、処置の最後におけるそれぞれ処置(T)及び未処置もしくはビヒクル標準(C)群の平均腫瘍寸法を示す。
腫瘍発生的に形質転換された細胞の証明の1つは、足場−非依存的やり方で生存し且つ増殖するその能力である。この足場−非依存性成長の測定のために、軟質寒天アッセイを行なう。0.36%のアガロースを含有する100μlの成長倍地(10%(v/v) FBSが補足された)中の1000個の細胞の混合物を、96ウェルプレートにおいて0.6%(w/v)のアガロースを含有する50μlの固化成長倍地上にプレート化する。細胞/倍地/アガロース混合物が固化したら、50μlの成長倍地を加えてウェルを覆い、プレートを5%CO2インキュベーター中で37℃において終夜インキュベーションする。翌日、0.1%(v/v)を超えない最終的な濃度のDMSOを含む成長倍地中で希釈された化合物を各ウェルに加える。5%CO2を含有する加湿インキュベーター中で37℃において5日間、細胞をさらにインキュベーションする。5日に、40μlのMTS試薬(CellTiter 96 Aqueous One Solution,Promega,Madison,WI)を各ウェルに加え、プレートを37℃でさらに2時間インキュベーションする。次いでプレートをSpectraMax 250プレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上で490nmにおいて読み取る。
%阻害=1−(T5test−T0)/(T5control−T0)X100
T5tesr=5日における試験化合物の存在下での490nmにおける光学濃度
T5control=5日におけるDMSO処理標準細胞での490nmにおける光学濃度
T0=0日における化合物の存在下での490nmにおける光学濃度
Cell Death Detection ELISAPlusキット(Roche,Mannheim,Germany)を用いて、アポトーシスのマーカーとしてのDNAフラグメント化を測定する。細胞をウェル当たり10,000個の細胞において96−ウェルプレートに播種し、24時間後に投薬し、10% FBSを含有する倍地中で、5%CO2中で37℃においてさらに48時間成長させる。標準及び処理細胞からの上澄み液をストレプタビジンがコーティングされた96−ウェルプレート中に移し、ビオチニル化マウス抗−ヒストン抗体及びペルオキシダーゼ−複合マウス抗−DNA抗体と一緒に室温で2時間インキュベーションする。洗浄による非結合抗体の除去の後、アポトーシス−生成ヌクレオソームの量を、基質としてABTS(2,2’−アジノ−ジ[3−エチルベンズチアゾリン−スルホネート])を用いて免疫−複合体中に保持されるペルオキシダーゼとして定量する。SpectraMaxミクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)を用い、405−490nmにおいて吸光度を決定する。
細胞死の達成はキャスパーゼ活性に依存する。キャスパーゼ 3/7は、アポトーシスに関する中心的な達成物質(executioners)である。細胞(ウェル当たり104個の細胞)を96−ウェルミクロタイタープレート中でプレート化し、10% FBSを含有する倍地中において、5%CO2を含有する加湿インキュベーター中で37℃において終夜インキュベーションする。翌日、ウェルに化合物を加え、培養物をさらに24時間インキュベーションする。プロ蛍光基質(profluorescent substrate)、Z−DEVD−AFC(7−アミノ−4−トリフルオロクマリン;75μM;Calbiochemicals,San Diego,CA)を添加し、プレートを凍結し、次いで細胞を室温で3時間解凍することにより、キャスパーゼ 3/7活性を測定する。SpectraMax Geminiミクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上で400nm(励起波長)及び505nm(発光波長)においてプレートを読み取る。
Claims (11)
- 式(I)
R1は
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10 は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1は
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2は水素;ハロゲン;又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3は
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};
3.1.f)(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g5)R91がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR 91
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.a)H;
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.3a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;
3.8)−CN;あるいは
3.9)R108がH又は−C(O)−(C1−C3)アルキルを示す−CH=N−OR108
を示し;
R4は
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル、又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる};
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;あるいは
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129 は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す]
の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式(I)
R1が、
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10 は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1が
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2が水素;ハロゲン;又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3が
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
から独立して選ばれる最高で3個の置換基で置換されていることができる};
3.1.f)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g5)R91がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR 91
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.a)H;
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.3a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4が
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル、又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる};
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;あるいは
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129 は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す
請求項1の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式(I)
R1が
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10 は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1が
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.2.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有し;
R2が水素;ハロゲン;又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3が
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};
3.1.f)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g5)R91がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR 91
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4が
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル、又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる}
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲン又はR126がHもしくは−(C1−C3)アルキルを示し、それがさらに場合によりハロゲンで置換されていることができる−OR126を有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が場合によりハロゲンもしくはOR128を有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;あるいは
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129 は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す
請求項1の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式(I)
R1が
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10 は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1が
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2が水素、ハロゲン;−(C1−C5)アルキルを示し;
R3が
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};
3.1.f)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g5)R91がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR91;
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.a)H;
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.3a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.6)O、S及びNから選ばれる最高で2個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロ芳香族;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4が
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル、又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる};
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129 は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す
請求項1の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式(I)
R1が
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1が
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2が水素;ハロゲン;又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3が
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};
3.1.f)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R90はH又は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
3.1.g5)R91がH又は(C1−C3)アルキルを示す−OR91
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.6)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラゾール、ピリミジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、チオフェン及びフランから選ばれる5〜6員芳香族複素環;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4が
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.b)−ハロゲン;
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル、又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる};
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;あるいは
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129 は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す
請求項1の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式(I)
R1が
1.1)フェニルを示し、それは
1.1.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.1.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
1.1.c)OR10{ここで、
R10 は(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により
1.1.c1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};ならびに
1.1.j)ハロゲン
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有するか、
あるいは
R1が
1.2)ピリジンを示し;それは場合により
1.2.a)(C1−C4)アルキル{場合により
1.2.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
より成る群から独立して選ばれる最高で4個の置換基を有していることができ;
R2が水素;ハロゲン又は−(C1−C5)アルキルを示し;
R3が
3.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
3.1.a)−ハロゲン;
3.1.d)−CN;
3.1.e)−OR83{ここで、R83はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
3.1.g)−NR89R90{ここで、
R89はHを示し;そして、
R90は−(C1−C4)アルキルを示し、それは場合により−OR91で置換されていることができ、ここでR91はH又は(C1−C3)アルキルを示す}
で置換されていることができる};
3.2)
R96は
3.2.b)−(C3−C5)シクロアルキル;あるいは
3.2.c)−(C1−C5)アルキル
を示す};
3.3)
3.4)
R102はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R103はH又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
3.4.a)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};
3.6)イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソオキサゾール及びイソチアゾールから選ばれる5〜6員芳香族複素環;
3.7)ハロゲン;あるいは
3.8)−CN
を示し;
R4が
4.1)−(C1−C5)アルキル{場合により
4.1.c)−OR110{ここで、R110はH又は−(C1−C3)アルキルを示す};あるいは
4.1.d)−NR115R116{ここで、
R115はH又は場合によりハロゲンを有していることができる−(C1−C3)アルキルを示し;そして
R116はH、場合により置換されていることができるフェニル又は−(C1−C5)アルキルを示し、それは場合により
4.1.d1)ハロゲン;及び
4.1.d3)R117がH又は場合によりハロゲンを有していることができる(C1−C3)アルキルを示すOR 117
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる}
で置換されていることができる};
4.2)
dは1、2又は3を示し;
eは0又は1を示し;
fは0、1又は2を示す};
4.3)
gは1、2又は3を示し;
hは0、1又は2を示す};
4.4)
R125は
4.4.a)H;
4.4.b)−(C1−C3)アルキル;
4.4.c)R127 が−(C1−C3)アルキルを示す−SO2R127;あるいは
4.4.d)−C(O)R129{ここで、
R129は
4.4.d2)−(C1−C3)アルキル
を示す}
を示し;そして
jは1、2又は3を示す};
4.5)
XはCを示し;
R138は
4.5.a)(C1−C4)アルキル{場合により
4.5.a1)ハロゲン
から独立して選ばれる最高で3個の置換基を有していることができる};あるいは
4.5.j)ハロゲン
を示す};
4.6)
R177はH又は−(C1−C3)アルキルを示し;そして
mは1、2又は3を示す};
4.7)
nは1、2又は3を示し;そして
pは0、1又は2を示す};
4.8)
qは1、2又は3を示す};
4.9)
R178は
4.9.a)H;あるいは
4.9.f)−C(O)−NR188R189{ここで、R188及びR189はそれぞれ独立してH又は−(C1−C3)アルキルを示す}
を示し;
rは0、1又は2を示し;そして
sは0又は1を示す};
4.10)
R191 は
4.10.b)−(C1−C3)アルキル
を示し;
XはOを示し;そして
tは0、1又は2を示す};
4.11)ハロゲン;あるいは
4.12)CN
を示す
請求項1の化合物又は製薬学的に許容され得るその塩。 - 式
G3はハロゲン、(C1−C5)アルキル、−CN、−C(O)O(C1−C5)アルキル又は−C(O)Hを示す]
の化合物。 - 以下のリスト:
4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]−フェニル}−7−(モルホリン−4−イルメチル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−6−カルボキシアミド;
4−アミノ−5−{4−[({[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボニル)−アミノ]フェニル}−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−6−カルボキシアミド;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−(4−{4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−{[(2−メトキシエチル)アミノ]メチル}−6−(メトキシメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−[(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)メチル]−6−(メトキシメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−(4−{4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−{[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]メチル}−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−(4−{4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル}フェニル)−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−(4−{4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−[(3−オキソピペラジン−1−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル)−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
rel−N−{4−[4−アミノ−7−{[(2R,6S)−2,6−ジメチルモルホリン−4−イル]メチル}−6−(メトキシメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)−6−(1,3−オキサゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[6−アセチル−4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[6−アセチル−4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[6−アセチル−4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(シアノメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(ジフルオロメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(シクロプロピルカルボニル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(ジフルオロメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[6−アセチル−4−アミノ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(ジフルオロメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
1−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−メチル−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
1−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(4−tert−ブチルピリジン−2−イル)ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(3−tert−ブチルフェニル)ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(1,4−オキサゼパン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2,5−ジフルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−メチルフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−フェニル]ウレア;
1−{4−[4−アミノ−7−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−6−(メトキシメチル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
1−(4−{4−アミノ−6−(メトキシメチル)−7−[(3−メチルモルホリン−4−イル)メチル]−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル}−2−フルオロフェニル}−3−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−5−イル]フェニル}−N’−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ウレア;
N−{4−[4−アミノ−6−クロロ−7−(モルホリン−4−イルメチル)ピロロ[2,1−f][1,2,4]−トリアジン−5−イル]−2−フルオロフェニル}−N’−(2−フルオロ−5−メチルフェニル]ウレア
から選ばれる化合物。 - 請求項1に記載の化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
- 哺乳類におけるガンを処置するための薬剤の製造における請求項1に記載の化合物の使用。
- 該哺乳類がヒトである請求項10に記載の使用。
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