CN101365454B

CN101365454B - 取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物

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Publication number: CN101365454B
Application number: CN200680052185.4A
Authority: CN
Inventors: J·迪克松; S·芒努松; B·菲利普斯; Y·王; T·李; K·帕切拉; J·纽坎; H·克吕恩德; Z·洪; B·钱德勒; Z·张; K·阿勒格; Z·刘
Original assignee: Bayer Corp
Current assignee: Bayer Corp
Priority date: 2005-12-02
Filing date: 2006-11-30
Publication date: 2016-03-30
Anticipated expiration: 2026-11-30
Also published as: EP2465505A1; EP1957077A4; CN101365454A; BRPI0619153A8; WO2007064883A3; IL191864A0; AU2006320480B2; BRPI0619153B1; BRPI0619153B8; EP1957077B1; AR057991A1; WO2007064883A2; JP5199882B2; AU2006320480A1; ZA200805694B; HK1129305A1; CA2631775C; US8829185B2; TW200738724A; US8133995B2

Abstract

本发明涉及新颖的吡咯并三嗪化合物、包含这种化合物的药物组合物、和这种化合物和组合物用于预防和/或治疗过度增殖病症和与血管生成有关的疾病的用途。

Description

取代的4-氨基-吡咯并三嗪衍生物

技术领域

本发明涉及新颖的吡咯并三嗪化合物、包含这种化合物的药物组合物、和这种化合物或组合物作为单独的药物或与其它活性成分联合用于治疗过度增殖性和/或血管生成病症的用途。

背景技术

癌症是由组织异常生长引起的疾病。某些癌症有可能侵入到局部组织中并且另外转移到远离的器官。这种疾病可以在各式各样不同的器官、组织和细胞型中形成。因此，术语“癌症”是指超过一千种不同疾病的集合。

在2002年，全世界有超过440万人被确诊患有乳癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、或前列腺癌，并且超过250万人死于这些致命性疾病(Globocan2002Report)。单独在美国，预计在2005年，有超过125万的新病例并且有超过500,000人死于癌症。这些新病例中大多数预计是结肠(～100,000)、肺(～170,000)、乳房(～210,000)和前列腺(～230,000)的癌症。预计在未来十年癌症的发生率和流行率都增加约15％，表现为1.4％的平均增长率(AmericanCancerSociety，CancerFactsandFigures2005)。

癌症治疗有两个主要类型，治疗性的或姑息性的。癌症的主要的治疗性治疗是手术和放射治疗。这些选择通常只有在早期的局部化阶段发现癌症时才是成功的(GibbsJB，2000)。一旦疾病进展为局部晚期的癌症或转移性癌症，这些治疗有效较差并且治疗的目标针对症状缓解和保持良好的生活质量。在任何治疗方式中，最普遍的治疗方案都包括手术、放射治疗和/或化学治疗的联合。

细胞毒性药物(又名细胞减灭剂(cytoreductiveagents))用于治疗癌症，作为治疗性治疗或以延长寿命或缓解症状为目标。细胞毒性药物可与放射治疗和/或手术联合，作为新的辅助治疗(针对使肿瘤收缩的最初的化学疗法，由此使得局部治疗例如手术和放射更有效)或作为辅助化学治疗(用于与手术和/或局部化治疗结合或用在手术和/或局部化治疗之后)。不同药物的组合经常比单独的药物更有效：它们可以在某些肿瘤中提供增强响应、减少耐药性形成和/或增加存活的优点。由于这些原因，在许多癌症的治疗中使用组合的细胞毒性疗法是非常常见的。

目前正在使用的细胞毒性药物采用不同的机制来阻断增殖和诱导细胞死亡。它们基于作用机理通常分类为以下组：干涉微管的聚合或解聚的微管调节剂(例如多西他赛、紫杉醇、长春碱、长春瑞滨)；抗代谢药，包括核苷类似物和其它的关键细胞代谢途径抑制剂(例如卡培他滨、吉西他滨、甲氨蝶呤)；直接与DNA相互作用的药物(例如卡铂、环磷酰胺)；干涉DNA聚合酶和拓扑异构酶II的蒽环类DNA嵌入剂(interchalators)(例如多柔比星/表柔比星)；和拓扑异构酶II和I酶活性的非蒽环类抑制剂(例如拓扑替康、伊立替康、和依托泊苷)。尽管不同的细胞毒性药物通过不同的作用机理起作用，但是其每个通常导致至少瞬时的肿瘤收缩。

细胞毒性药物继续代表着肿瘤学家用于对抗癌症的手段中的重要组成部分。目前进行后期的II期和III期临床试验的大多数药物集中在已知的作用机理(微管蛋白结合剂、抗代谢药、DNA加工)，和集中在已知药物类别(例如紫杉烷类或喜树碱类)的逐渐增长的改进。最近出现了基于新颖机制的少量细胞毒性药物。这些细胞毒性药物的作用方式包括抑制涉及DNA修饰的酶[例如组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)]、抑制牵涉微管移动和细胞周期进展的蛋白质(例如驱动蛋白、极光激酶(aurorakinase))，和新颖的凋亡途径诱导剂(例如bcl-2抑制剂)。

体外肿瘤细胞增殖试验的活性与临床调节中抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中确立很久。例如，紫杉酚的治疗应用(Silvestrini等人，StemCells1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人，CancerChemother)。

细胞通过采用高级的复杂编码的染色质保护它们的DNA。在有丝分裂和凋亡诱导细胞死亡过程中染色质凝聚明显，而染色质解凝聚是复制、修复、重组和转录所需的。组蛋白是涉及调节DNA缩合的一些DNA结合蛋白质之一；并且组蛋白尾部的翻译后修饰在细胞周期过程中发生的动态的凝聚/解凝聚中起到关键的作用。组蛋白H3尾部的磷酸化涉及转录和细胞分裂(Prigent等人，J.CellScience2003，116，3677)。已经报道了许多蛋白激酶使组蛋白H3磷酸化，并且这些激酶同时起信号转导和有丝分裂激酶的作用。

尽管细胞毒性药物仍是治疗晚期实体瘤患者的最前线的方法，但是它们有限的效力和窄的治疗指数导致显著的副作用。此外，对癌症的基础研究导致对较小毒性治疗的研究，所述较小毒性治疗基于对肿瘤进展来说为中心性的特定机制。这种研究可以产生有效的治疗，改善癌症患者的生活质量。因此，出现了一个新的治疗剂类别，称为细胞生长抑制剂。细胞生长抑制剂的作用针对肿瘤稳定化，并且通常涉及更有限的和更少的引起恶化的副作用特征。它们的开发源于对涉及癌症进展的特定基因改变的鉴定和对在癌症中活化的蛋白质例如酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶的了解。

除了直接抑制肿瘤细胞靶之外，正在开发细胞生长抑制药物阻断肿瘤血管生成的过程。这个过程为肿瘤提供已有的和新的血管，以支持持续的营养并且由此帮助促进肿瘤生长。包括血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR2)、成纤维细胞生长因子1(FGFR1)和Tie2的关键酪氨酸激酶受体已经表现出调节血管生成，并且作为高度有吸引力的药物靶出现。

为了支持进行性的肿瘤生长超过1-2mm³的大小，认识到肿瘤细胞需要功能性的基质，由成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞、细胞外基质蛋白质和可溶性因子组成的支持结构(Folkman，J.，SeminOncol，2002.29(6Suppl16)，15-8)。肿瘤通过分泌可溶性生长因子例如PDGF和转化生长因于-β(TGF-β)诱导基质组织的形成，其又刺激宿主细胞分泌互补因子(complimentaryfactor)例如成纤维细胞生长因子(FGF)、表皮生长因子(EGF)、和血管内皮细胞生长因子(VEGF)。这些刺激因子诱导新血管的形成，或血管生成，其将氧和养分带给肿瘤并且允许其生长，并且提供转移的路径。认为针对抑制基质形成的一些治疗会抑制各种组织学类型的上皮瘤的生长。(George，D.SeminOncol，2001.28(5Suppl17)，27-33；Shaheen，R.M.等人，CancerRes，2001.61(4)，1464-8；Shaheen，R.M.等人，CancerRes，1999.59(21)，5412-6)。然而，由于血管生成过程和肿瘤进展复杂性质和其中涉及的许多生长因子，针对单一途径的药物可能只有有限的效力。期望提供针对肿瘤用于诱导宿主基质血管生成的许多关键信号途径的治疗。这些包括PDGF，有效的基质形成刺激剂(Ostman，A.和CH.Heldin，AdvCancerRes，2001，80，1-38)；FGF，成纤维细胞和内皮细胞的化学引诱剂和有丝分裂原；和VEGF，有效的血管化调节剂。在胚胎发育和一些生血管依赖性疾病中血管生成和血管发生的主要调节剂是血管内皮细胞生长因子(VEGF；也称为血管通透因子，VPF)。VEGF代表了由于旁路RNA剪接而存在于同型二聚体形式的有丝分裂原的同种型家族。VEGF同种型据报道对于血管内皮细胞是高度特异性的(综述参见Farrara等人，Endocr.Rev.1992，13，18；Neufield等人，FASEBJ.1999，13，9)。据报道VEGF表达由缺氧诱导(Shweiki等人，Nature，1992，359，843)，以及由各种细胞因子和生长因子诱导，例如白细胞介素-1、白细胞介素-6、表皮生长因子和转化生长因于。迄今为止，VEGF和VEGF家族成员已经被报道结合于三种跨膜受体酪氨酸激酶中的一种或多种(Mustonen等人，JCellBiol，1995，129，895)，VEGF受体-1(又名flt-1(fms样酪氨酸激酶-1))，VEGFR-2(又名包含激酶插入区的受体(KDR)；KDR的鼠科类似物被称为胎肝激酶-1(flk-1))，和VEGFR-3(又名flt-4)。KDR和flt-1已经表现出具有不同的信号转导性质(Waltenberger等人，J.Biol.Chem.1994，269，26988)；Park等人，Oncogene，1995，10，135)。因此，KDR在完整细胞中进行强的配体依赖性酪氨酸磷酸化，而flt-1显示弱的响应。因此，结合于KDR被认为是诱导VEGF介导的生物学反应的全谱的关键要求。

在体内，VEGF在血管发生中起着重要作用，并且诱导血管生成和血管渗透化。VEGF表达失调有助于以异常血管生成和/或高渗透性过程为特征的许多疾病的进展。认为使用一些药物调节VEGF介导的信号转导级联可以提供用于控制异常血管生成和/或高渗透性过程的有用方式。

血管内皮细胞生长因子(VEGF、VEGF-C、VEGF-D)和它们的受体(VEGFR2、VEGFR3)不仅是肿瘤血管生成的关键调节剂，而且是淋巴血管生成(lymphangiogenesis)的关键调节剂。VEGF、VEGF-C和VEGF-D在大多数肿瘤中表达，主要在瘤生长周期过程中表达，并且经常是以显著增加水平表达。VEGF表达由缺氧、细胞因子、致癌基因例如ras刺激，或者由肿瘤抑制基因失活刺激(McMahon，G.Oncologist2000，5(Suppl.1)，3-10；McDonald，N.Q.；Hendrickson，W.A.Cell1993，73，421-424)。

VEGF的生物学活性是通过结合于它们的受体介导的。VEGFR3(也称为Flt-4)主要在正常成年组织的淋巴内皮上表达。VEGFR3功能是新的淋巴管形成所需要的，但是不是维持已有淋巴所需要的。VEGFR3还在肿瘤的血管内皮上被向上调节。最近，已经确定VEGF-C和VEGF-D，VEGFR3的配体，是哺乳动物淋巴血管生成的调节剂。由肿瘤相关淋巴生血管因子诱导的淋巴血管生成可以促进新血管生长成为肿瘤，提供肿瘤细胞进入系统循环的入口。侵入淋巴的细胞可以通过胸导管找到进入血流的通道。肿瘤表达研究已经允许将VEGF-C、VEGF-D和VEGFR3表达与直接涉及原发肿瘤扩散能力的临床致病因素(例如淋巴结受累、淋巴侵入、二次转移、和无病存活)进行直接比较。在许多情况中，这些研究显示了淋巴血管生成因子表达与原发实体瘤转移的能力之间的统计相关(Skobe，M.等人，NatureMed.2001，7(2)，192-198；Stacker，S.A.等人，NatureMed.2001，7(2)，186-191；Makinen，T.等人，NatureMed.2001，7(2)，199-205；Mandriota，S.J.等人，EMBOJ.2001，20(4)，672-82；Karpanen，T.等人，CancerRes.2001，61(5)，1786-90；Kubo，H.等人，Blood2000，96(2)，546-53)。

缺氧似乎是恶性细胞中VEGF产生的重要刺激源。p38MAP激酶的活化是肿瘤细胞响应缺氧引起VEGF诱导所需要的(Blaschke，F.等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2002，296，890-896；Shemirani，B.等人，OralOncology2002，35，251-257)。除了其通过调节VEGF分泌涉及血管生成之外，p38MAP激酶促进恶性细胞侵入，并且通过调节胶原酶活性和尿激酶型纤溶酶激活物表达促进不同肿瘤类型的迁移(Laferriere，J.等人，J.Biol.Chem.2001，276，33762-33772；Westermarck，J.等人，CancerRes.2000，60，7156-7162；Huang，S.等人，J.Biol.Chem.2000，275，12266-12272；Simon，C.等人，Exp.CellRes.2001，271，344-355)。此外，VEGF活化人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中的胞外信号调节的蛋白激酶(ERK)(Yu，Y.、Sato，D.，J.CellPhysiol1999，178，235-246)。

VEGF-VEGFR2信号途径已经作为重要的血管生成调节剂得到广泛表征。缺乏VEGFR2(FIk-1)的小鼠几乎完全缺乏维管结构，并且具有极少的内皮细胞(Shalaby等人，Nature，1995，376，62-66)。

VEGF是有效的内皮细胞有丝分裂原，促进生血管萌发，并且增加血管渗透性(在Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242中综述)。给药可溶性VEGFR2抑制各种肿瘤的生长(Shirakawa等人，IntJCancer，2002，99，244；Bruns等人，Cancer，2000，89，495；Millauer等人，Nature，1994，367，576)。类似地，VEGF(Kim等人，Nature，1993，262，841)或VEGFR2(Prewett等人，CancerRes1999，59，5209)以及VEGF反义(Saleh等人，CancerRes1996，56，393)的中和抗体抑制体内肿瘤生长。此外，VEGFR2的小分子抑制剂已经表现出在临床前的异种移植模型中抑制肿瘤生长(在Shepherd和Sridhar，LungCancer，2003，41，S63中综述)并且正在临床试验中进行检验。VEGF的单克隆抗体(Avastin^TM)最近被批准与其它抗癌药组合使用，用于治疗晚期结肠癌。

Ang-Tie2信号转导途径还在血管形成中起到关键作用，特别是对于血管的模造和稳定化。Tie2的主要配体，血管生成素样蛋白(Angiopoietin)-1和血管生成素样蛋白-2(Ang1和Ang2)具有不同的活性。尽管Ang1是Tie2激动剂，促进血管成熟和稳定性，而Ang2是部分的Tie2激动剂/拮抗剂，具有依赖于组织和生长因子环境的不同活性(Yancopoulos等人，Nature，2000，407，242)。在VEGF的局部浓度低时，Ang2促进血管退化，而在VEGF浓度高的区域，Ang2诱导血管去稳定作用和分支(Holash等人，ocogene，1999，18，5356)。这后一种情况可能是在活跃的肿瘤血管生成过程中的情况。Ang1已经表现出调节内皮细胞存活(Kwak等人，FEBS，1999，448，249；Bussolati等人，FEBS，2003，9，1159)和迁移(Witzenbichler等人，J.BiolChem，1998，373，18514)。Ang-Tie2信号在肿瘤血管生成中的作用得到包括给药可溶性Tie2的许多异种移植肿瘤研究的支持。在WIBC-9和MC-5人乳房肿瘤(Shirakawa等人，IntJCancer，2002，99，344)、C26结肠和TS/A乳房肿瘤、R3230AC乳房肿瘤(Lin等人，JClinInvest，1997，100，2072)、A375v黑素瘤(Siemeister等人，CancerRes，1999，59，3185)、以及4Tl鼠类乳腺肿瘤和B16F10.9鼠科黑素瘤肿瘤中观察到可溶性Tie2显著抑制肿瘤生长。

FGF-FGFR1信号转导途径在血管生成中的重要作用已经得到充分确定。FGF家族包括从不同基因表达的并且具有不同活性的22个成员(Ornitz和Itoh，GenomeBiology，2001，2，reviews3005)。在哺乳动物发育过程中，FGF1和FGF2调节进行血管化的组织中的分支形态发生。给药FGF可以促进缺血性组织中的新血管化(Yanagisawa-Miwa等人，Science，1992，257，1401，Tabata等人，CardiovascRes，1997，35，470.)。FGFR1以相似的亲合力结合FGF1和FGF2(Dionne等人，EMBOJ，1990，9，2685)。FGF-FGFR1途径还涉及各肿瘤类型中的血管生成。FGF2是前列腺癌(Doll等人，Prostate，2001，49，293)和黑素瘤(StraumeandAkslenAmJPathol，2002，160，1009)中血管生成的关键调节剂。另外，FGFR1的反义靶(Wang和Becker，NatMed，1997，3，887)或抗-FGF2抗体(Rofstad和Halsor，CancerRes，2000，60，4932)抑制人黑素瘤的肿瘤生长和血管生成。类似地，可溶性FGFR的表达减少小鼠中自发性胰腺肿瘤的生长(Compagni等人，CancerRes，2000，60，7163)以及减少异种移植胰腺肿瘤的生长(Wagner等人，Gastroenterology，1998，114，798)。已经报道了FGFR1基因在人乳房肿瘤(Jacquemier等人，IntJCancer，1994，59，373)和膀胱癌(Simon等人，CancerRes，2001，61，4514)中的超量表达和扩增，而FGFR1的易位引起嵌合激酶活化已经在淋巴瘤(Gausch等人，MoICellBiol，2001，21，8129)和慢性骨髓性粒细胞白血病(CML，Demiroglu等人，Blood，2001，98，3778)的骨髓增生异常中得到确定。

FGFR1被FGF活化诱导MAPK/ERK和PI3K/Akt途径。与Ang1(Ang1不是有丝分裂原)相反，FGF通过MAPK/ERK途径刺激细胞增殖(Bikfalvi等人，EndocrRev，1997，18，26)。FGFR1的活化引起衔接蛋白质FRS2和GRB2的募集，其招募SOS到质膜，引起RAS活化(Kouhara等人，Cell，1997，89，693)。活化的RAS(其随后活化RAF、MEK，然后活化ERK)引起细胞增殖。也有报道p38MAPK的活化涉及FGF诱导的细胞增殖(Maher，JBiolChem，1999，274，17491)。募集GRB2到活化的FGFR1还招募Gab1，其诱导PI3K/Akt途径(Ong等人，MoICellBiol，2000，20，979)，并且促进细胞存活。Akt对细胞存活的这种作用部分是通过mTOR和p70S6K介导的(Gausch等人，MoICell，Biol，2001，21，8129)。已经表明FGF对细胞迁移的作用部分是通过ERK活化和c-Fes介导的(在Javerzat等人，TrendsinMolecularMedicine，2002，5，483中综述)。

PDGF是基质形成的另一个关键调节剂，其由许多肿瘤以旁分泌方式分泌并且被认为促进成纤维细胞、平滑肌和内皮细胞的生长，促进基质形成和血管生成。PDGF最初被确定为猿肉瘤病毒的v-sis致癌基因产物(Heldin，C.H.等人，JCellSciSuppl，1985，3，65-76)。该生长因子由两个肽链组成，称为A或B链，在它们的主要氨基酸序列中有60％同源性。两个链通过二硫化物交联，而形成由AA、BB或AB同型或杂二聚体组成的30kDa的成熟蛋白质。在血小板中发现高水平的PDGF，并且PDGF由内皮细胞和血管平滑肌细胞表达。另外，PDGF的产生在低氧条件下向上调节，例如在血管化差的肿瘤组织中发现的那些(Kourembanas，S.等人，KidneyInt，1997，51(2)，438-43)。PDGF以高亲合力结合于PDGF受体，该受体是1106氨基酸124kDa跨膜酪氨酸激酶受体(Heldin，C.H.、A.Ostman、和L.Ronnstrand，BiochimBiophysActa，1998.1378(1)，79-113)。PDGFR作为同型或杂二聚物链发现，在它们的氨基酸序列中具有30％的总的同源性和在它们的激酶结构域之间具有64％的同源性(Heldin，C.H.等人，EmboJ，1988，7(5)，1387-93)。PDGFR是具有分裂激酶结构域的酪氨酸激酶受体家族的成员，包括VEGFR2(KDR)、VEGFR3(Flt4)、c-Kit、和FLT3。PDGF受体主要在成纤维细胞、平滑肌细胞、和外膜细胞上表达并且以较小程度在中枢神经系统的施万神经元、肾小球膜、和间质细胞上表达。在结合于受体时，PDGF诱导受体二聚化并且发生酪氨酸残基的自磷酸化和转磷酸化(其增加受体的激酶活性)，并且通过SH2蛋白质结合结构域的活化促进下游效应物的募集。许多信号分子与活化的PDGFR形成复合物，包括PI-3-激酶、磷脂酶C-γ、src和GAP(p21-ras的GTP酶活化蛋白质)(Soskic，V.，等人，Biochemistry，1999，38(6)，1757-64)。通过PI-3-激酶的活化，PDGF活化诱导细胞运动性和迁移的p信号途径，并且通过GAP的活化，诱导通过p21-ras活化的有丝分裂发生和诱导MAPK信号途径。

在成年，认为PDGF的主要功能是促进和增加伤口愈合的速率和保持血管内环境稳定(Baker，E.A.和DJ.Leaper，WoundRepairRegen，2000.8(5)，392-8；Yu，J.，A.Moon、和H.R.Kim，BiochemBiophysResCommun，2001.282(3)，697-700)。在血小板中发现高浓度的PDGF，并且其是有效的成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性白细胞和巨噬细胞趋化物。除了其在伤口愈合中的作用之外，已知PDGF有助于保持血管的内环境稳定。在新血管发育过程中，PDGF招募血管结构完整性所需的外膜细胞和平滑肌细胞。认为PDGF在肿瘤新血管化过程中起到相似的作用。作为其在血管生成中作用的一部分，PDGF控制间隙流体压力，通过其调节结缔组织细胞和细胞外基质之间的相互作用来调节血管的渗透性。抑制PDGFR活性可以降低间隙压力并且促进细胞毒性药物流入肿瘤，改善这些药物的抗肿瘤效力(Pietras，K.等人，CancerRes，2002.62(19)，5476-84；Pietras，K.等人，CancerRes，2001.61(7)，2929-34)。

PDGF可以通过基质细胞或肿瘤细胞上PDGFR受体的旁分泌或自分泌刺激直接促进肿瘤生长，或者通过受体的重组扩增或者受体的重组活化促进肿瘤生长。超量表达的PDGF可以使人黑素瘤细胞和角化细胞变形(Forsberg，K.等人，ProcNatlAcadSciUSA.，1993.90(2)，393-7；Skobe，M.和N.E.Fusenig，ProcNatlAcadSciUSA，1998.95(3)，1050-5)，人黑素瘤细胞和角化细胞是不表达PDGF受体的两种细胞型，估计使人黑素瘤细胞和角化细胞变形可能通过PDGF对基质形成和诱导血管生成的直接作用进行。肿瘤基质的这种旁分泌刺激在结肠、肺、乳房、和前列腺的癌中也观察到(Bhardwaj，B.等人，ClinCancerRes，1996，2(4)，773-82；Nakanishi，K.等人，ModPathol，1997，10(4)，341-7；Sundberg，C等人，AmJPathol，1997，151(2)，479-92；Landmark，G.等人，LabInvest，1993，69(6)，682-9；Vignaud，J.M.等人，CancerRes，1994，54(20)，5455-63)，其中所述肿瘤表达PDGF，但不表达受体。其中分析的肿瘤有很大部分表达配体PDGF和受体的肿瘤细胞生长的自分泌刺激已经在以下所述方面中有所报道：成胶质细胞瘤(Fleming，T.P.等人，CancerRes，1992，52(16)，4550-3)、软组织肉瘤(Wang，J.、M.D.Coltrera、和A.M.Gown，CancerRes，1994，54(2)，560-4)以及卵巢(Henriksen，R.等人，CancerRes，1993，53(19)，4550-4)、前列腺(Fudge，K.、CY.Wang、和M.EStearns，ModPathol，1994，7(5)，549-54)、胰腺(Funa，K.等人，CancerRes，1990，50(3)，748-53)和肺(Antoniades，H.N.等人，ProcNatlAcadSciUSA，1992，89(9)，3942-6)的癌症。受体的不依靠配体的活化以较小的程度发现，但是已经在其中染色体易位事件形成在Ets样转录因子TEL和PDGF受体之间的融合蛋白的慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)中有所报道。另外，已经在其中不涉及c-Kit活化的胃肠道基质肿瘤中发现PDGFR的活化突变(Heinrich，M.C.等人，Science，2003，9，9)。

某些PDGFR抑制剂会妨碍肿瘤基质发育，并且被认为抑制肿瘤的生长和转移。

在过去的几年中已经批准几种针对各种分子靶的新药用于治疗癌症。伊马替尼是Ab1酪氨酸激酶的抑制剂，并且是批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)的第一个小分子酪氨酸激酶抑制剂。基于伊马替尼针对胃肠道基质肿瘤(GIST)中活化的受体酪氨酸激酶c-KIT的另外的活性，其随后被批准用于治疗晚期GIST。埃罗替尼为EGFR的小分子抑制剂，其在2004年末批准用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。索拉非尼，为包括c-Raf和VEGFR2的许多激酶的抑制剂，在2005年12月被批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)。最近，在2006年1月，多激酶抑制剂舒尼替尼被批准用于治疗难治疗的或抗性GIST和晚期RCC。这些小分子抑制剂显示，靶向方法对于治疗各种类型的癌症是成功的。

尽管在本领域中有所进步，但是对癌症治疗和抗癌化合物仍有需要。

本文中所述的化合物和组合物，包括其盐、代谢物、溶剂合物、盐的溶剂合物、水合物、前体药物例如酯、多晶型物和立体异构形式表现出抗增殖活性和抗生血管活性，因此可用于预防或治疗与过度增殖和血管生成有关的病症。

发明详述

在实施方案1中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1)苯基或9-10个环成员的双环碳环，其中至少一个环是芳香性的，R¹任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.1.a)(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)O^R5，其中R⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

1.1.a3)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^7a，其中R^7a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁶和R⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR⁸的环成员，其中R⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.1.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.b1)卤素；和

1.1.b2)OR⁹，其中R⁹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰表示H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；和

1.1.c3)NR¹²R¹³，其中R¹²和R¹³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹²和R¹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR¹⁴的环成员，其中R¹⁴表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.d)-C(O)-OR¹⁵，其中R¹⁵表示H或-(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.e5)-OR¹⁸，其中R¹⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

1.1.e6)-NR¹⁹R²⁰，其中R¹⁹和R²⁰独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁹和R²⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR²¹的环成员，其中R²¹表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.1.f3)NR²⁵R²⁶，其中R²⁵和R²⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R²⁵和R²⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR²⁷的环成员，其中R²⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.g5)-OR³⁰，其中R³⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

1.1.g6)-NR³¹R³²，其中R³¹和R³²独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R³¹和R³²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR³³的环成员，其中R³³表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

R³⁵表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.1.h4)NR³⁷R³⁸，其中R³⁷和R³⁸独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R³⁷和R³⁸可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR³⁹的环成员，其中R³⁹表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.i)-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR⁴²，其中R⁴²表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁴⁰和R⁴¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR⁴³的环成员，其中R⁴³表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.1.j)卤素；

1.1.k)任选被取代的苯基；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

或

R¹表示

1.2)包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环；或8-10个环成员的双环杂环，其中至少一个环为芳香性的并且包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，并且所述双环杂环的任何非芳香族环任选地包含最多三个独立地选自以下的部分：O、S、S(O)、S(O)₂、和NR⁴⁴，其中R⁴⁴表示H或-(C₁-C₃)烷基；所述R¹杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.2.a)(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

1.2.a2)OR⁴⁵，其中R⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷，其中R⁴⁶和R⁴⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^47a，其中R^47a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁴⁶和R⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁴⁸的环成员，其中R⁴⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.2.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.2.b1)卤素；和

1.2.b2)OR⁴⁹，其中R⁴⁹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

R⁵⁰表示H；苯基；苄基；-(C₃-C₆)环烷基；或-(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.2.c1)卤素；

1.2.c2)OR⁵¹，其中R⁵¹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；和

1.2.c3)-NR⁵²R⁵³，其中R⁵²和R⁵³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁵²和R⁵³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁵⁴的环成员，其中R⁵⁴表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.d)-C(O)-OR⁵⁵，其中R⁵⁵表示H或-(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.e5)-OR⁵⁸，其中R⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

1.2.e6)-NR⁵⁹R⁶⁰，其中R⁵⁹和R⁶⁰独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁵⁹和R⁶⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁶¹的环成员，其中R⁶¹表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.2.f3)NR⁶⁵R⁶⁶，其中R⁶⁵和R⁶⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁶⁵和R⁶⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁶⁷的环成员，其中R⁶⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.g5)-OR⁷⁰，其中R⁷⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

1.2.g6)-NR⁷¹R⁷²，其中R⁷¹和R⁷²独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁷¹和R⁷²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁷³的环成员，其中R⁷³表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

R⁷⁵表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.2.h4)NR⁷⁷R⁷⁸，其中R⁷⁷和R⁷⁸独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁷⁷和R⁷⁸可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁷⁹的环成员，其中R⁷⁹表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.i)-NR⁸⁰R⁸¹，其中R⁸⁰和R⁸¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^81a，其中R^81a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁸⁰和R⁸¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁸²的环成员，其中R⁸²表示H或(C₁-C₃)烷基；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

R²表示卤素；-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.b)任选被卤素、-(C₁-C₃)烷基、或-(C₁-C₃)烷氧基取代的苯基；

3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代；

3.1.d)-CN；

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

3.1.e1)卤素；

3.1.e2)任选被取代的苯基；

3.1.e3)-S(O)₂CH₃；

3.1.e4)OR⁸⁴，其中R⁸⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；和

3.1.e5)-NR⁸⁵R⁸⁶，其中R⁸⁵和R⁸⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁸⁵和R⁸⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁸⁷的环成员，其中R⁸⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR⁸⁸，其中R⁸⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.1.g3)苯基；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g6)-NR⁹²R⁹³，其中R⁹²和R⁹³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁹²和R⁹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁹⁴的环成员，其中R⁹⁴表示H或(C₁-C₃)烷基；或

3.1.g7)R⁸⁹和R⁹⁰可以联接并且与它们连接的N一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁹⁵的环成员，其中R⁹⁵表示H或(C₁-C₃)烷基；

其中

R⁹⁶表示

3.2.a)H；

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)烷氧基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

3.2.c1)卤素；

3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.2.c3)苯基；

3.2.c4)-S(O)₂CH₃；

3.2.c5)-OR⁹⁷，其中R⁹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；和

3.2.c6)-NR⁹⁸R⁹⁹，其中R⁹⁸和R⁹⁹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^99a，其中R^99a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R⁹⁸和R⁹⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁰⁰的环成员，其中R¹⁰⁰表示H或(C₁-C₃)烷基；

其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

3.3.a)卤素；和

3.3.b)苯基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

和

R¹⁰³表示H或-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

3.4.a)卤素；

3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.4.c)苯基；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；

3.4.e)OR¹⁰⁴，其中R¹⁰⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.f)-NR¹⁰⁵R¹⁰⁶，其中R¹⁰⁵和R¹⁰⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁰⁵和R¹⁰⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁰⁷的环成员，其中R¹⁰⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

3.5)任选被取代的苯基；

3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.7)卤素；

3.8)-CN；或

3.9)-CH＝N-OR¹⁰⁸，其中R¹⁰⁸表示H或-C(O)-(C₁-C₃)烷基；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.a)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素或OR¹⁰⁹，其中R¹⁰⁹表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.b)-卤素；

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.c3)-S(O)₂CH₃；

4.1.c4)OR¹¹¹，其中R¹¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.1.c5)-NR¹¹²R¹¹³，其中R¹¹²和R¹¹³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹¹²和R¹¹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹¹⁴的环成员，其中R¹¹⁴表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

R¹¹⁶表示H，任选被取代的苯基，或-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.1.d4)-NR¹¹⁸R¹¹⁹，其中R¹¹⁸和R¹¹⁹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹¹⁸和R¹¹⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹²⁰的环成员，其中R¹²⁰表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.1.e)任选被取代的苯基；或

4.1.f)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元芳香族杂环；

其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹²²，其中R¹²²表示H或-(C₁-C₃)烷基；

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹²⁴，其中R¹²⁴表示H或-(C₁-C₃)烷基；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹²⁶，其中R¹²⁶表示H或-(C₁-C₃)烷基，其又任选地被卤素取代；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示任选被取代的苯基，或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR¹²⁸，其中R¹²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d2.2)任选被取代的苯基；

4.4.d2.3)-S(O)₂CH₃；

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.4.d2.5)-NR¹³¹R¹³²，其中R¹³¹和R¹³²独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹³¹和R¹³²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹³³的环成员，其中R¹³³表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹³⁵和R¹³⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹³⁷的环成员，其中R¹³⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；和

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a)(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.5.a1)卤素；

4.5.a2)OR¹³⁹，其中R¹³⁹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

4.5.a3)-NR¹⁴⁰R¹⁴¹，其中R¹⁴⁰和R¹⁴¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^141a，其中R^141a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R¹⁴⁰和R¹⁴¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR¹⁴²的环成员，其中R¹⁴²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.b)-(C₃-C₆)环烷基，其可以任选地带有最多2个独立地选自以下的取代基：

4.5.b1)卤素；和

4.5.b2)OR¹⁴³，其中R¹⁴³表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

R¹⁴⁴表示H；苯基；苄基；(C₃-C₆)环烷基；或(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.5.c1)卤素；

4.5.c2)OR¹⁴⁵，其中R¹⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

和

4.5.c3)NR¹⁴⁶R¹⁴⁷，其中R¹⁴⁶和R¹⁴⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁴⁶和R¹⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR¹⁴⁸的环成员，其中R¹⁴⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.d)-C(O)-OR¹⁴⁹，其中R¹⁴⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.e5)-OR¹⁵²，其中R¹⁵²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

4.5.e6)-NR¹⁵³R¹⁵⁴，其中R¹⁵³和R¹⁵⁴独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁵³和R¹⁵⁴可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁵⁵的环成员，其中R¹⁵⁵表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R¹⁵⁷表示H，任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，或

4.5.f3)NR¹⁵⁹R¹⁶⁰，其中R¹⁵⁹和R¹⁶⁰独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁵⁹和R¹⁶⁰可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁶¹的环成员，其中R¹⁶¹表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.g5)-OR¹⁶⁴，其中R¹⁶⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

4.5.g6)-NR¹⁶⁵R¹⁶⁶，其中R¹⁶⁵和R¹⁶⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁶⁵和R¹⁶⁶可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁶⁷的环成员，其中R¹⁶⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

R¹⁶⁹表示H，任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.h3)OR¹⁷⁰，其中R¹⁷⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或

4.5.h4)NR¹⁷¹R¹⁷²，其中R¹⁷¹和R¹⁷²独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁷¹和R¹⁷²可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁷³的环成员，其中R¹⁷³表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.i)-NR¹⁷⁴R¹⁷⁵，其中R¹⁷⁴和R¹⁷⁵独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^175a，其中R^175a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R¹⁷⁴和R¹⁷⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁷⁶的环成员，其中R¹⁷⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.j)卤素；

4.5.k)任选被取代的苯基；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹⁷⁹，其中R¹⁷⁹表示H或任选被卤素取代的(C₁-C₃)烷基；

4.9.c)-SO₂R¹⁸⁰，其中R¹⁸⁰表示任选被取代的苯基或-(C₁-C₃)烷基，其可以被卤素或-OR¹⁸¹取代，其中R¹⁸¹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.9.d)-C(O)R¹⁸²，其中R¹⁸²表示任选被取代的苯基或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.9.d1)卤素；

4.9.d2)任选被取代的苯基；

4.9.d3)-S(O)₂CH₃；

4.9.d4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.9.d5)-NR¹⁸⁴R¹⁸⁵，其中R¹⁸⁴和R¹⁸⁵独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^185a，其中R^185a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R¹⁸⁴和R¹⁸⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁸⁶的环成员，其中R¹⁸⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹，其中R¹⁸⁸和R¹⁸⁹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁸⁸和R¹⁸⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁹⁰的环成员，其中R¹⁹⁰表示H或(C₁-C₃)烷基；

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹⁹²，其中R¹⁹²表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.10c)-SO₂R¹⁹³，其中R¹⁹³表示苯基或-(C₁-C₃)烷基，其二者都可以被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代；

4.10.d)-C(O)R¹⁹⁴，其中R¹⁹⁴表示(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.d3)-S(O)₂CH₃；

4.10.d4)OR¹⁹⁵，其中R¹⁹⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.10.d5)-NR¹⁹⁶R¹⁹⁷，其中R¹⁹⁶和R¹⁹⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^197a，其中R^197a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R¹⁹⁶和R¹⁹⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁹⁸的环成员，其中R¹⁹⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹，其中R²⁰⁰和R²⁰¹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R²⁰⁰和R²⁰¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR²⁰²的环成员，其中R²⁰²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

X表示O、S、S(O)、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)CN；

或其可药用盐。

在实施方案2中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1)苯基，其可以任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR⁵，其中R⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；

1.1.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.e3)苯基；

1.1.e4)-SO₂CH₃；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.f1)任选被取代的苯基，

1.1.f2)OR²⁴，其中R²⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g3)苯基；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.h2)任选被取代的苯基，

1.1.h3)OR³⁶，其中R³⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

或

R¹表示

1.2)包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环；所述R¹杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

1.2.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；

1.2.e3)苯基；

1.2.e4)-SO₂CH₃；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.f1)任选被取代的苯基，

1.2.f2)OR⁶⁴，其中R⁶⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；

1.2.g3)苯基；

1.2.g4)-SO₂CH₃；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.h2)任选被取代的苯基，

1.2.h3)OR⁷⁶，其中R⁷⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，或

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.b)任选被卤素、-(C₁-C₃)烷基、或-(C₁-C₃)烷氧基取代的苯基，

3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代，

3.1.d)-CN，

3.1.e1)卤素；

3.1.e2)任选被取代的苯基；

3.1.e3)-S(O)₂CH₃；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.1.g3)苯基；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

其中

R⁹⁶表示

3.2.a)H，

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c1)卤素；

3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.2.c3)苯基；

3.3.a)卤素；和

3.3.b)苯基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.a)卤素；

3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.4.c)苯基；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；

3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d4)-NR¹¹⁸R¹¹⁹，其中R¹¹⁸和R¹¹⁹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹¹⁸和R¹¹⁹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹²⁰的环成员，其中R¹²⁰表示H或(C₁-C₃)烷基；或

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴表示(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；或

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.c2)OR¹⁴⁵，其中R¹⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有(C₁-C₃)单-或二-烷基氨基；和

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，或

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.d1)卤素；

4.9.d2)任选被取代的苯基；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

在实施方案3中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1.a1)卤素；

1.1.a2)OR⁵，其中R⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.1.a3)-NR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁶和R⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR⁸的环成员，其中R⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.a4)咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

1.1.n)咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；

或

R¹表示

1.2)选自咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；所述R¹杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

1.2.a2)OR⁴⁵，其中R⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.2.a3)-NR⁴⁶R⁴⁷，其中R⁴⁶和R⁴⁷独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R⁴⁶和R⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR⁴⁸的环成员，其中R⁴⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.2.a4)咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷，其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.e5)-OR⁵⁸，其中R⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.g5)-OR⁷⁰，其中R⁷⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

1.2.n)咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代，

3.1.d)-CN，

3.1.e1)卤素；

3.1.e2)任选被取代的苯基；

3.1.e3)-S(O)₂CH₃；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.1.g3)苯基；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

其中

R⁹⁶表示

3.2.a)H，

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c1)卤素；

3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.2.c3)苯基；

3.3.a)卤素；和

3.3.b)苯基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

和

3.4.a)卤素；

3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.4.c)苯基；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；

3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.c3)NR¹⁴⁶R¹⁴⁷，其中R¹⁴⁶和R¹⁴⁷³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹⁴⁶和R¹⁴⁷可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR¹⁴⁸的环成员，其中R¹⁴⁸表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，或

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹⁷⁹，其中R¹⁷⁹表示H或任选地被卤素取代的(C₁-C₃)烷基；

4.9.d1)卤素；

4.9.d2)任选被取代的苯基；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

在实施方案4中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或

R¹表示

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代；

3.1.d)-CN；

3.1.e1)卤素；或

3.1.e4)OR⁸⁴，其中R⁸⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c1)卤素；和

3.2.c5)-OR⁹⁷，其中R⁹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.a)卤素；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；和

3.4.e)OR¹⁰⁴，其中R¹⁰⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；

4.1.c2)苯基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d3)0R¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.a4)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；

4.5.e3)苯基；

4.5.e4)-SO₂CH₃；

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.f1)任选被取代的苯基，

4.5.f2)OR¹⁵⁸，其中R¹⁵⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，或

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；

4.5.g3)苯基；

4.5.g4)-SO₂CH₃；

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素，

4.5.h2)任选被取代的苯基，

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.d1)卤素；

4.9.d2)任选被取代的苯基；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

在实施方案5中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰表示H；苯基；苄基；(C₃-_C6)环烷基；或(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或

R¹表示

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.c)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基，其任选地被卤素或-(C₁-C₃)烷基取代，3.1.d)-CN，

3.1.e1)卤素；

3.1.e2)任选被取代的苯基；

3.1.e3)-S(O)₂CH₃；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.1.g3)苯基；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

其中

R⁹⁶表示

3.2.a)H，

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c1)卤素；

3.2.c2)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.2.c3)苯基；

3.3.a)卤素；和

3.3.b)苯基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.a)卤素；

3.4.b)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.4.c)苯基；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；

3.6)包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；和

4.1.c5)-NR¹¹²R¹¹³，其中R¹¹²和R¹¹³独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，或R¹¹²和R¹¹³可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹¹⁴的环成员，其中R¹¹⁴表示H或(C₁-C₃)烷基；或

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示任选被取代的苯基，或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴表示(C₁-C₃)烷基；或

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.a2)OR¹³⁹，其中R¹³⁹表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

4.5.a3)-NR¹⁴⁰R¹⁴¹，其中R¹⁴⁰和R¹⁴¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，或R¹⁴⁰和R¹⁴¹可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S和NR¹⁴²的环成员，其中R¹⁴²表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.c2)OR¹⁴⁵，其中R¹⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；或

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R¹⁵⁷表示H，任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；或

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素；或

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、或呋喃；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.9.c)-SO₂R¹⁸⁰，其中R¹⁸⁰表示任选被取代的苯基或-(C₁-C₃)烷基，其可以被卤素取代；

4.9.d1)卤素；和

4.9.d4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹，其中R¹⁸⁸和R¹⁸⁹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.10c)-SO₂R¹⁹³，其中R¹⁹³表示苯基或-(C₁-C₃)烷基，其二者都可以被卤素取代；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；和

4.10.d4)OR¹⁹⁵，其中R¹⁹⁵表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹，其中R²⁰⁰和R²⁰¹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

在实施方案6中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.c2)OR¹¹，其中R¹¹表示H或(C₁-C₃)烷基；和

1.1.e)-C(O)-NR¹⁶R¹⁷，其中

R¹⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.e1)卤素；

1.1.f)-N(R²²)-C(O)-R²³，其中

R²²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R²³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.1.g)-SO₂NR²⁸R²⁹，其中

R²⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R²⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.1.g1)卤素；

1.1.g4)-SO₂CH₃；

1.1.h)-N(R³⁴)-SO₂-R³⁵，其中

R³⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.1.h1)卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；

1.1.m)CN；和

或

R¹表示

1.2.a1)卤素；

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

1.2.c1)卤素；

1.2.e)-C(O)-NR⁵⁶R⁵⁷其中

R⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁵⁷表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.e1)卤素；或

1.2.f)-N(R⁶²)-C(O)-R⁶³，其中

R⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R⁶³表示任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

1.2.g)-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹，其中

R⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁶⁹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

1.2.g1)卤素；或

1.2.h)-N(R⁷⁴)-SO₂-R⁷⁵，其中

R⁷⁴表示H或(C₁-C₃)烷基，和

1.2.h1)卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；

1.2.m)CN；和

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN，

3.1.e1)卤素；和

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R⁹⁰表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g1)卤素；

3.1.g4)-SO₂CH₃；

其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c1)卤素；和

3.2.c5)-OR⁹⁷，其中R⁹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其

可以任选地带有卤素；

其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.a)卤素；

3.4.d)-S(O)₂CH₃；和

3.6)选自咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；和

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

4.1.d2)-S(O)₂CH₃；

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

和

其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d1)任选被取代的苯基，

4.4.d2.1)卤素；和

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴表示(C₁-C₃)烷基；或

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

4.5.c1)卤素；

4.5.c2)OR¹⁴⁵，其中R¹⁴⁵表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.5.e)-C(O)-NR¹⁵⁰R¹⁵¹，其中

R¹⁵⁰表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁵¹表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.e1)卤素；或

4.5.f)-N(R¹⁵⁶)-C(O)-R¹⁵⁷，其中

R¹⁵⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；和

R¹⁵⁷表示H，任选被取代的苯基，或(C₁-C₄)烷基；

4.5.g)-SO₂NR¹⁶²R¹⁶³，其中

R¹⁶²表示H或(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

R¹⁶³表示H或-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.5.g1)卤素；或

4.5.h)-N(R¹⁶⁸)-SO₂-R¹⁶⁹，其中

R¹⁶⁸表示H或(C₁-C₃)烷基，和

4.5.h1)卤素；或

4.5.i)-NR¹⁷⁶R¹⁷⁵，其中R¹⁷⁴和R¹⁷⁵独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或OR^175a，其中R^175a表示H或(C₁-C₃)烷基，或R¹⁷⁴和R¹⁷⁵可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR¹⁷⁶的环成员，其中R¹⁷⁶表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；

4.5.m)CN；或

4.5.n)选自咪唑、噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、噻吩、和呋喃的5-6元芳香族杂环；和

k表示0、1、或2；

其中R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.9.d1)卤素；和

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.b)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.10.d1)卤素；

4.10.d2)苯基；和

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

在实施方案7中，本发明提供式(I)的化合物

其中

R¹表示

1.1.a1)卤素；

1.1.b1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰表示H，或(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.1.c1)卤素；

1.1.i)-NR⁴⁰R⁴¹，其中R⁴⁰和R⁴¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.1.j)卤素；

1.1.l)NO₂；和

1.1.m)CN；

或

R¹表示

1.2)选自噻唑、噁唑、吡啶、吡唑、嘧啶、异噁唑、异噻唑、和噻吩的5-6元芳香族杂环；所述R¹杂环任选地带有最多4个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；和

1.2.b1)卤素；

1.2.c)OR⁵⁰，其中

R⁵⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.2.c1)卤素；

1.2.i)-NR⁸⁰R⁸¹，其中R⁸⁰和R⁸¹独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

1.2.j)卤素；

1.2.k)任选被取代的苯基；

1.2.l)NO₂；和

1.2.m)CN；

R²表示卤素或-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN；或

3.1.e1)卤素；

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：-OR⁹¹，其中R⁹¹表示H或(C₁-C₃)烷基；

其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基，其可以任选地带有卤素；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

其中

R¹⁰²表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；和

3.4.a)卤素；

3.6)选自咪唑、噻唑、噁唑、吡唑、异噁唑、和异噻唑的5-6元芳香族杂环；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.b)-卤素；

4.1.c1)卤素；或

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素，和

4.1.d1)卤素；

其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1、2、或3；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

g表示1、2、或3；

h表示0、1、或2；

其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示任选被取代的苯基，或-(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有

4.4.d2.4)-OR¹³⁰，其中R¹³⁰表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.4.d3)-OR¹³⁴，其中R¹³⁴表示(C₁-C₃)烷基；或

4.4.d4)NR¹³⁵R¹³⁶，其中R¹³⁵和R¹³⁶独立地为H或-(C₁-C₃)；和

j表示1、2、或3；

其中

X表示C或N；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.5.b1)卤素；

4.5.c)OR¹⁴⁴，其中

R¹⁴⁴表示H，或(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.5.c1)卤素；

4.5.i)-NR¹⁷⁴R¹⁷⁵，其中R¹⁷⁴和R¹⁷⁵独立地为H或-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

4.5.j)卤素；

4.5.l)NO₂；或

4.5.m)CN；和

k表示0、1、或2；

其中

R¹⁷⁷表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

m表示1、2、或3；

其中

n表示1、2、或3；和

p表示0、1、或2；

其中

q表示1、2、或3；

其中

R¹⁷⁸表示

4.9.a)H；

4.9.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.9.c)-SO₂R¹⁸⁰，其中R¹⁸⁰表示-(C₁-C₃)烷基；

4.9.d)-C(O)R¹⁸²，其中R¹⁸²表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

4.9.d4)OR¹⁸³，其中R¹⁸³表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.9e)-C(O)OR¹⁸⁷，其中R¹⁸⁷表示(C₁-C₃)烷基；或

4.9.f)-C(O)-NR¹⁸⁸R¹⁸⁹，其中R¹⁸⁸和R¹⁸⁹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基；

r表示0、1、或2；和

s表示0或1；

其中

R¹⁹¹表示

4.10.a)H；

4.10.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.10c)-SO₂R¹⁹³，其中R¹⁹³表示-(C₁-C₃)烷基；

4.10.d4)OR¹⁹⁵，其中R¹⁹⁵表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.10.e)-C(O)OR¹⁹⁹，其中R¹⁹⁹表示(C₁-C₃)烷基；或

4.10.f)-C(O)-NR²⁰⁰R²⁰¹，其中R²⁰⁰和R²⁰¹各自独立地表示H或-(C₁-C₃)烷基；

X表示O、S、S(O)₂、或NR²⁰³，其中

R²⁰³表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

t表示0、1、或2；

4.11)卤素；或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

可用于合成本发明化合物的中间体具有如下Q1所示的通式：

其中

R表示H或(C₁-C₅)烷基；和

R²表示卤素；-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有卤素；或-O(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素。

可用于合成本发明化合物的第二中间体具有如下Q2所示的通式：

其中

G³表示卤素、(C₁-C₅)烷基、-CN、-C(O)O(C₁-C₅)烷基、或-C(O)H。

定义

在本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也表示单独的化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。

本发明的化合物可以包含一个或多个不对称中心，其根据期望的各种取代基的位置和性质的不同而异。不对称碳原子可作为(R)或(S)构型存在，在单一不对称中心的情况中产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况中产生非对映体混合物。在某些情况中，可能由于围绕给定键的限制性旋转而存在不对称性，例如邻接指定化合物的两个被取代芳香环的中间的(central)键。环上的取代基也可以作为顺式或反式存在。意在所有这种构型(包括对映体和非对映体)都被包括在本发明范围内。优选的化合物是产生更期望的生物活性的那些。本发明化合物的单独的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋混合物或非对映体混合物也被包括在本发明范围内。这种物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术完成。

光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物得到，例如通过使用光学活性的酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价的非对映体。适合的酸的实例为酒石酸、二乙酰基酒石酸、二(甲苯酰基)酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以根据它们的物理和/或化学差异通过本领域已知的方法例如色谱法和/或分步结晶法将它们分离为单独的非对映体。然后从分离的非对映体盐释放光学活性的碱和酸。用于分离光学异构体的不同方法包括使用手性色谱法(例如，手性的HPLC柱)，使用或不使用常规的衍生化，最佳地进行选择以使对映异构体的分离最大化。适合的手性HPLC柱由Diacel生产，例如，ChiracelOD和ChiracelOJ，以及其它许多，其所有都可以常规选择。使用或不使用衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样地可以通过利用光学活性的起始原料通过手性合成得到。

本发明还涉及本文中公开的化合物的有用形式，例如所有实施例的化合物的可药用盐、共沉淀物、代谢物、水合物、溶剂合物和前体药物。术语“可药用盐”是指本发明化合物的相对无毒的、无机或有机的酸加成盐。例如参见S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts，″J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。可药用盐包括通过使起到碱的作用的主要化合物与无机酸或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸的盐。可药用盐还包括其中主要化合物作为酸起作用并且与适当的碱反应而形成诸如下述的盐的那些，例如，钠、钾、钙、镁、铵、和胆碱(chorine)盐。本领域技术人员另外认识到要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使化合物与适合的无机酸或有机酸通过许多已知方法中的任一种反应来制备。做为选择，本发明的酸性化合物的碱金属和碱土金属盐通过使本发明化合物与适合的碱通过各种已知方法反应来制备。

本发明化合物的代表性盐包括通过本领域中公知的方法从例如无机酸或有机酸形成的常规的无毒盐和季铵盐。例如，这种酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、肉桂酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、和十一烷酸盐。

碱盐包括碱金属盐例如钾和钠的盐，碱土金属盐例如钙和镁的盐，和与有机碱例如二环己基胺和N-甲基-D-葡糖胺的铵盐。另外，包含碱性氮的基团可以使用以下试剂季铵化，例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基硫酸酯，如二甲基、二乙基、和二丁基的硫酸酯；和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基、十二烷基、十四烷基、和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物；及其它。

用于本发明的术语“溶剂合物”是化合物与溶剂分子配位形成固态或液态复合物的那些化合物形式。水合物是溶剂合物的特定形式，其中的溶剂是水。

术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子，举例说明如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正戊基和正己基。

术语“环烷基”是指饱和的碳环基团。优选的环烷基包括C₃-C₆环，举例说明如环丙基、环戊基、和环己基。

术语“烷氧基”是指直链或支链的饱和烃原子团，通常具有1到6个、1到4个、或1到3个碳原子并且通过氧原子结合，举例说明如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基。术语“烷氧基”和“烷基氧基”经常以相同含义使用。

术语“烷基氨基”是指具有一个或两个(独立选择的)烷基取代基的氨基，举例说明如甲氨基、乙胺基、正丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、正戊氨基、正己氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-异丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。

术语“烷基氨基羰基”是指烷基氨基羰基，具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基-羰基、正戊基氨基羰基、正己基氨基羰基、N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-异丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基和N-正己基-N-甲基氨基羰基。

术语“烷基氨基磺酰基”是指氨基磺酰基，在氨基部分上具有一个或两个(独立地选择的)烷基取代基，举例说明如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、正戊基氨基磺酰基、正己基-氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正丙基氨基磺酰基、N-异丙基-N-正丙基氨基磺酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基磺酰基、N-乙基-N-正戊基氨基磺酰基和N-正己基-N-甲基氨基磺酰基。

术语“烷基磺酰基氨基”是指下述的磺酰基氨基，即，在磺酰基氨基部分上有一个烷基取代基，举例说明如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基-磺酰基氨基、正戊基磺酰基氨基和正己基磺酰基氨基。

术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，举例说明如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基和正己氧基羰基。

术语“烷氧基羰基氨基”是指在羰基部分上被烷氧基取代的羰基氨基，举例说明如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、正戊氧基羰基氨基和正己氧基羰基氨基。

术语“杂芳基”是指具有5到10个、或5或6个环原子和最多4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-或双-环原子团，其中至少一个环是芳香族的。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。如果表示双环，在其中一个环是芳香族的，而另一个不是，其可以在任一个环上连接。这种基团的示例性实例为噻吩、呋喃、吡咯、噻唑、噁唑、咪唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、和异喹啉基团。

描述包含最多三个独立地选自N、O、和S的杂原子的5-6元芳香族杂环的术语是指芳香族杂环，例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑(imidaxole)、噁二唑、1，3，2-二噁唑、1，2，5-噁噻唑、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、邻-和对-异噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，4-噁二嗪、等等。

描述8-10个环成员的双环杂环，其中至少一个环为芳香性的并且包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，和所述双环杂环的任何非芳香族环任选地包含最多三个独立地选自以下的部分：O、S、S(O)、S(O)₂、和NR的术语是指如上所述的双环杂环，其中至少一个环是5-6元芳香族杂环，其稠合于可为芳香的或非芳香的第二个环。在这个第二环是芳香族的时，其还可以任选地包含最多3个独立地选自N、N→O、O、和S的部分，并且在这个第二环是非芳香族的时，其可以任选地包含最多三个独立地选自O、S、S(O)、S(O)₂、和NR的部分。

术语“杂环基”是指饱和或部分不饱和的单-或双-环杂环基，其包含3到8个或5到6个环原子和1到3个独立地选自氮、氧和硫、CO、SO和SO₂的杂原子或杂基团，例如四氢呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、吗啉基、或全氢氮杂基(perhydroazepinyl)。其可以通过环碳原子或环氮原子连接。

术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

其中至少一个环是芳香族的9-10个环成员的二环碳环是诸如茚、isoindene、和四氢萘的化合物。

描述烷基或烷氧基可以任选地带有卤素，或者可以被卤素取代的术语是指该基团可以带有一个或多个卤素，最多为全卤代的。

在叙述基团-NRR的术语中，两个R基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成5-6元环，其任选地包含选自O、S、和NR^x的环成员，其中R^x表示H或(C₁-C₃)烷基，意思是表示形成基团例如吡咯烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。

表示叔氨基部分的两个取代基团可以联接并且与它们连接的N原子一起形成芳香族或非芳香族的5-6元环，其可以任选地包含选自O、S、和NR的环成员的术语，意思是表示形成诸如下述5-6元含氮杂环的可能性，例如吡咯、吡唑、哌嗪、吗啉、哌啶、咪唑、吡咯烷、咪唑烷(imidazolidene)等。

在NR表示为杂环的一部分时，这意味着该N原子是环成员，R是取代基。

叙述包含最多两个选自O、S、和N的杂原子的5-6元杂芳基的术语是指基团例如呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、异噁嗪(isoxazine)等。

术语“芳基”是指单环到三环的碳环原子团，其至少一个环为芳香族的，具有通常6到14个碳原子，举例说明如苯基、萘基和菲基。

术语“被取代的苯基”是指具有一个或多个(但是典型地至多三个)独立地选自以下的基团的苯基：卤素；烷基如(C₁-C₃)烷基；烷氧基如O(C₁-C₃)烷基；CN；环烷基；杂芳基；杂环基；氨基；烷基氨基如单-或二-(C₁-C₃)烷基氨基；酰基氨基，其中例如酰基基团为-C(O)(C₁-C₃)烷基或-C(O)苯基烷氧基羰基；CN；NO₂；炔基；烯基；C(O)NH₂；C(O)NH(C₁-C₃)烷基；C(O)N((C₁-C₃)烷基)₂；C(O)NH-苯基；-NHC(O)NH₂；烷基氨基磺酰基；烷基磺酰基氨基；和烷氧基羰基氨基，并且在这些基团中，烷基和苯基可以进一步被卤素取代。

表述苯基可以任选地被卤素取代的术语是指该苯基任选地可以带有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氟、氯、溴和碘，最多为全卤代，但是典型地带有至多三个这种基团。

表述环烷基可以任选地带有卤素或烷氧基的术语意思是表示该环烷基可以带有一个或多个卤素取代基，最多为全卤代，和/或其可以带有一个或多个烷氧基，通常最多为三个。

本领域技术人员理解，在两个杂原子连接于一个脂肪族碳原子时，得到物质通常是不稳定的。因此，在本发明中，在脂族基团带有含两个杂原子的取代基(例如氨基和烷氧基，例如)时，其中杂原子连接于脂族基团，这种包含杂原子的取代基通常需要位于脂肪族物质的不同碳原子上。

表示从化学亚结构或官能团延伸的化学键的横过线末端的波形线表示该亚结构或基团通过该键连接于分子的其余部分。

羰基基团在化学结构或亚结构中表示为C＝O，或在通式中表示为C(O)。

在通过列举组分单元命名多单元官能团时，首先叙述末端的单元，然后叙述相邻的单元，以及其它。这种类型的命名法的实例是“烷基苯基”，其表示烷基位于苯基上，所述苯基又连接到分子的其余部分。反之，术语“苯基烷基”表示苯基位于烷基上，所述烷基又连接到分子的其余部分。另一个实施例为“环烷基烷基”，其表示环烷基连接于烷基，所述烷基又连接到分子的其余部分。

在本文档中，为了简化起见，取代基团的名称通常(但不总是)作为母体化合物的名称给出，而不是使用表示它们作为取代基状态的命名。因此，例如，如果本发明化合物中的取代基是吡啶环，其通常被称为“吡啶”取代基，而不是称为“吡啶基”。在不采用表示取代基状态的命名法并且取代基以其母体的术语命名时，可以从语境明确其作为取代基的状态。

本文叙述的化合物的盐可通过将化合物作为盐酸盐分离得到，所述盐酸盐通过用在适合的溶剂例如THF中的无水HCl处理游离碱来制备。通常，本发明化合物的期望的盐可以在化合物最终的分离和纯化过程中通过本领域已知的方法原地制备。或者，期望的盐可以通过使纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸反应并且分离由此形成的盐分别地进行这两步来制备。这些方法是常规的并且对于本领域技术人员来说是显而易见的。

如果用作活性化合物，则本发明的化合物优选以或多或少的纯的形式分离，也就是或多或少地不含来自合成过程的残余物。纯度可以通过化学家或药剂师已知的方法测定(主要参见Remington′sPharmaceuticalSciences，18thed.1990，MackPublishingGroup，Enolo)。优选地，化合物为大于99％纯度(w/w)，并且如有必要可以使用大于95％、90％、或85％的纯度。

在本文文件中，为了简化起见，优先使用单数的术语而不是复数术语，但是除非另有说明，单数术语通常意味着包括复数术语。例如，措辞“治疗患者疾病的方法，包括对患者给予有效量的权利要求1的化合物”意思是同时治疗超过一种疾病以及给予超过一种的权利要求1的化合物。

本发明的化合物表现出不可预见的、有用的药理学和药代动力学活性谱。因此，它们适合用作治疗和/或预防人类和动物病症的药物。

本发明化合物的药物组合物

本发明还涉及药物组合物，其包含一种或多种本发明的化合物。通过对有此需要的患者给药，可以使用这些组合物实现期望的药理学效果。对于本发明来说，患者是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物，包括人。因此，本发明包括由可药用载体和药学有效量的本发明化合物或其盐组成的药物组合物。可药用载体优选是在与活性成分的有效活性相容的浓度下对患者相对无毒的和无害的载体，使得可归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有利效果。化合物的药学有效量优选是对被治疗的特定病况产生结果或产生影响的量。本发明的化合物可以与本领域公知的可药用载体一起给予，使用任何有效的常规剂量单元形式，包括立即、缓慢和定时释放制剂、经口、非肠道、局部、经鼻、经眼、眼科、舌下、直肠、阴道等。

对于口服给药，化合物可以配制为固体或液体制剂，例如胶囊、丸剂、片剂、锭剂、菱形片、熔融剂、粉末剂、溶液剂、悬浮剂、或乳剂，并且可以根据生产药物组合物领域已知的方法制备。固体单位剂型可为胶囊，其可为普通的硬壳或软壳的明胶类型的胶囊，包含例如表面活性剂、润滑剂、和惰性填料如乳糖、蔗糖、磷酸钙、和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与常规的片剂基质例如乳糖、蔗糖和玉米淀粉一起制片，并且与如下物质组合：粘合剂例如阿拉伯胶、玉米淀粉、或明胶，用于帮助片剂在给药之后崩解和溶解的崩解剂例如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉、和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶，用于改善片剂造粒流动性和用于防止片剂材料粘合于片剂冲模和冲孔表面的润滑剂例如滑石粉、硬脂酸、或硬脂酸的镁、钙或锌盐，用于增强片剂的美观性和使它们更容易被患者接受的染料、着色剂、和调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯、或樱桃香精。用于口服液体剂型的适合的赋形剂包括磷酸氢钙和稀释剂例如水和醇类，例如乙醇、苄醇、和聚乙二醇(polyethylenealcohol)，加入或不加入可药用的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。有多种其它材料可作为包衣存在或用于以其它方式改变剂量单位的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可用虫胶、糖或其二者包衣。

可分散的粉剂和颗粒剂适合于制备水悬浮液。它们在与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的混合物质中提供活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂由上述已经提及的那些举例说明。还可以存在有另外的赋形剂例如上述的甜味剂、调味剂和着色剂。

本发明的药物组合物还可以为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油例如液体石蜡或植物油的混合物。适合的乳化剂可为(1)天然存在的树胶例如阿拉伯树胶和黄蓍树胶，(2)天然存在的磷脂例如大豆卵磷脂(soybeanandlecithin)，(3)衍生自脂肪酸和已糖醇酐的酯或偏酯例如单油酸山梨醇酐酯，(4)所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。乳剂还可以包含甜味剂和调味剂。

油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油诸如例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或悬浮在矿物油例如液体石蜡中配制。油悬浮液还可以包含增稠剂诸如例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种调味剂；和一种或多种甜味剂例如蔗糖或糖精。

可以使用甜味剂诸如例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖浆剂和酏剂。这种制剂还可以包含缓和剂、和防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、和调味剂以及着色剂。

本发明的化合物也可以非肠道给药，也就是说，皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌肉内、或腹膜内给药，作为化合物的在优选生理学可接受的稀释剂中的可注射剂量，所述生理学可接受的稀释剂具有可为无菌的液体或液体混合物的药物载体，例如水、盐水、含水葡萄糖和相关的糖溶液；醇类，例如乙醇、异丙醇、或十六醇；二醇类，例如丙二醇或聚乙二醇；甘油缩酮(glycerolketals)类例如2，2-二甲基-1，1-二氧杂环戊烷-4-甲醇；醚类，例如聚(乙二醇)400，油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯，或乙酰化的脂肪酸甘油酯，加入或不加入可药用的表面活性剂，例如皂类或洗涤剂，助悬剂例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素，或乳化剂和其它药物助剂。

可用于本发明的非肠道制剂的示例性油类为石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、豆油、芝麻油、棉子油、玉米油、橄榄油、石蜡油和矿物油。适合的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。适合的脂肪酸酯是例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。适合的皂类包括脂肪酸的碱金属、铵、和三乙醇胺盐，适合的洗涤剂包括阳离子型洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓、和烷基胺乙酸盐；阴离子型洗涤剂，例如，烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和单甘油酯硫酸盐、和磺基丁二酸盐；非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺、和聚(氧化乙烯-氧化丙烯)或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；和两性洗涤剂，例如，烷基-β-氨基丙酸盐、和2-烷基咪唑啉季胺盐；以及混合物。

本发明的非肠道组合物典型地在溶液中包含约0.5重量％到约25重量％的活性成分。还可以有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了使在注射位置的刺激最小化或消除该刺激，这种组合物可以包含具有亲水亲油平衡(HLB)优选为约12到约17的非离子型表面活性剂。表面活性剂在这种制剂中的量优选为约5重量％到约15重量％。表面活性剂可以是具有上述HLB的单一组分，或者可以是具有期望HLB的两种或多种组分的混合物。

用于非肠道制剂的示例性表面活性剂为聚乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如单油酸山梨醇酐酯和氧化乙烯与由氧化丙烯与丙二醇缩合形成的疏水性基质的高分子量加合物。

药物组合物可为无菌的可注射水悬浮液的形式。这种悬浮液可以根据已知的方法使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制，诸如例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、和阿拉伯树胶；可为天然存在的磷脂的分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、烯化氧与脂肪酸的缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物例如十七(乙烯氧基)十六烷醇、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酯、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和已糖醇酐的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯。

无菌的可注射制剂还可以是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂酯的无菌的可注射溶液或悬浮液。可以使用的稀释剂和溶剂是例如水、林格溶液、等渗氯化钠溶液、和等渗葡萄糖溶液。另外，通常可以使用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，可以将脂肪酸例如油酸用于制备可注射制剂。

本发明的组合物还可以以栓剂形式给药，用于药物的直肠给药。这些组合物可以通过将药物与适合的无刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂在正常温度下为固体但是在直肠温度为液体并且因此可以在直肠中融化以释放药物。这种材料是例如可可脂和聚乙二醇。

用于本发明方法的另一种制剂采用透皮递送装置(“贴片”)。这种透皮贴片可用于以可控量提供本发明化合物的连续或间断输注。用于递送药剂的透皮贴片的构建和使用为本领域公知的(参见例如美国专利5,023,252，在1991年6月11日公布，被并入本文作为参考)。这种贴片可以构造为用于药剂的连续递送、脉冲递送、或按需递送。

非肠道给药的控释制剂包括本领域公知的脂质体、聚合物微球体和聚合物凝胶制剂。

期望或需要通过机械递送装置将药物组合物引入到患者中。用于递送药剂的机械输送装置的构建和使用使本领域中公知的。用于例如将药物直接给药到脑的定向技术(Directtechniques)通常包括将药物递送导管置于患者脑室(ventricular)系统中，以绕过血-脑屏障。用于将药剂输送到身体的特定解剖学区域的这种可植入递送系统之一描述在1991年4月30日公布的美国专利5,011,472中。

在必要和期望时，本发明的组合物还可以包含其它常规的可药用配混成分，其通常称为载体或稀释剂。可以使用常规方法制备适合剂型的这种组合物。这些成分和方法包括在以下参考文献中描述的那些，其每个被并入本文作为参考，Powell，M.F.等人，″CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1998，52(5)，238-311；Strickley，R.G″ParenteralFormulationsofSmallMoleculeTherapeuticsMarketedintheUnitedStates(1999)-Part-1″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1999，53(6)，324-349；andNema，S.等人，″ExcipientsandTheirUseinInjectableProducts″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology1997，51(4)，166-171。

可以酌情用于配制预定给药途径的组合物的通常使用的药物成分包括：

酸化剂(实例包括但不限于乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；

碱化剂(实例包括但不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；

吸附剂(实例包括但不限于粉状的纤维素和活性炭)；

气雾剂发射剂(实例包括但不限于二氧化碳、CCl₂F₂、F₂ClC-CClF₂和CClF₃)；

空气置换剂(实例包括但不限于氮气和氩气)；

抗真菌防腐剂(实例包括但不限于苯甲酸、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸钠)；

抗微生物防腐剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、西吡氯铵、三氯叔丁醇、酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞)；

抗氧化剂(实例包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、单硫代甘油(monothioglycerol)、没食子酸丙酯、维生素C钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠)；

粘合材料(实例包括但不限于嵌段聚合物、天然和合成的橡胶、聚丙烯酸酯类、聚氨酯类、硅氧烷类、聚硅氧烷类和苯乙烯-丁二烯共聚物)；

缓冲剂(实例包括但不限于偏磷酸钾、磷酸二钾、乙酸钠、无水的柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物)

载体(实例包括但不限于阿拉伯胶糖浆、芳香族糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙皮糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌的氯化钠注射液和抑菌的注射用水)

螯合剂(实例包括但不限于依地酸二钠和依地酸)

着色剂(实例包括但不限于FD&CRedNo.3、FD&CRedNo.20、FD&CYellowNo.6、FD&CBlueNo.2、D&CGreenNo.5、D&COrangeNo.5、D&CRedNo.8、焦糖和氧化铁红)；

澄清剂(实例包括但不限于膨润土)；

乳化剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、聚西托醇、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、单油酸山梨醇酐酯、聚氧乙烯50一硬脂酸酯)；

包封剂(实例包括但不限于明胶和醋酞纤维素)

香料(实例包括但不限于茴香油、肉桂油、可可粉、薄荷脑、橙皮油、薄荷油和香草醛)；

湿润剂(实例包括但不限于甘油、丙二醇和山梨醇)；

研磨剂(实例包括但不限于矿物油和甘油)；

油类(实例包括但不限于花生油、矿物油、橄榄油、花生油、芝麻油和植物油)；

软膏基质(实例包括但不限于羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、石蜡油、亲水性石蜡油、白色软膏、黄色软膏、和玫瑰水软膏)；

渗透增强剂(透皮递送)(实例包括但不限于单羟基醇或多羟基醇、一元醇或多元醇、饱和或不饱和的脂肪醇、饱和或不饱和的脂肪酸酯、饱和或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜烯类、酰胺类、醚类、酮类和脲类)

增塑剂(实例包括但不限于邻苯二甲酸二乙基酯和甘油)；

溶剂(实例包括但不限于乙醇、玉米油、棉子油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯水、注射用水、无菌注射用水、和冲洗用无菌水)

硬化剂(实例包括但不限于鲸蜡醇、十六烷基酯蜡、微晶蜡、石蜡、十八醇、白蜡和黄石蜡)；

栓剂基质(实例包括但不限于可可脂和聚乙二醇类(混合物))；

表面活性剂(实例包括但不限于苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯昔醇9(oxtoxynol9)、土温80、月桂硫酸钠、和山梨糖醇酐单棕榈酸酯)；

助悬剂(实例包括但不限于琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶和硅酸镁铝)；

甜味剂(实例包括但不限于阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨醇和蔗糖)；

片剂防粘剂(实例包括但不限于硬脂酸镁和滑石粉)；

片剂粘合剂(实例包括但不限于阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩的糖、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯基吡咯烷酮、和预糊化淀粉)；

片剂和胶囊稀释剂(实例包括但不限于磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨醇和淀粉)；

片剂包衣剂(实例包括但不限于液状葡萄糖、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素和虫胶)；

直接压片赋形剂(实例包括但不限于磷酸氢钙)；

片剂崩解剂(实例包括但不限于海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波尔阿克里林钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、淀粉乙醇酸钠、和淀粉)；

片剂助流剂(实例包括但不限于胶态氧化硅，玉米淀粉和滑石粉)；

片剂润滑剂(实例包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌)；

片剂/胶囊遮蔽剂(opaquants)(实例包括但不限于二氧化钛)；

片剂抛光剂(实例包括但不限于carnuba蜡和白蜡)；

增稠剂(实例包括但不限于蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡)；

张性剂(tonicityagent)(实例包括但不限于葡萄糖和氯化钠)；

增粘剂(实例包括但不限于海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、海藻酸钠和黄蓍胶)；和

润湿剂(实例包括但不限于十七(乙烯氧基)十六烷醇、卵磷脂、山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、和聚氧乙烯硬脂酸酯)。

本发明的药用组合物可以举例说明如下：

无菌的IV溶液：使用无菌的可注射水生产本发明的期望化合物的5mg/mL溶液，并且如有必要时进行pH调节。用无菌5％葡萄糖将溶液稀释用于给药1-2mg/mL，并且作为IV输注在约60分钟内给药。

用于IV给药的冻干粉末：可以使用(i)100-1000mg的本发明的期望化合物冻干粉末、(ii)32-327mg/mL柠檬酸钠、和(iii)300-3000mg右旋糖酐40制备无菌制剂。将制剂用无菌的可注射盐水或葡萄糖5％重构为10到20mg/mL的浓度，将其进一步用盐水或葡萄糖5％稀释到0.2-0.4mg/mL，并且作为IV浓注或在15-60分钟IV输注给药。

肌肉内悬浮剂：制备以下溶液剂或悬浮剂用于肌肉内注射：

50mg/mL的期望的不溶于水的本发明化合物

5mg/mL的羧甲基纤维素钠

4mg/mL土温80

9mg/mL氯化钠

9mg/mL苄醇

硬壳胶囊：通过填充标准两段硬明胶胶囊制备许多单位胶囊，每个填充100mg的粉末活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。

软胶囊：制备活性成分在可消化的油例如豆油、棉子油或橄榄油中的混合物并且通过排代泵注射到熔融明胶中以形成包含100mg活性成分的软胶囊。将胶囊洗涤并且干燥。可以将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油、和山梨醇的混合物中，以制备可与水混溶的药物混合物。

片剂：通过常规的方法制备许多片剂，使得剂量单位包含100mg活性成分、0.2mg_胶体二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉、98.8mg乳糖。可以施加适合的含水和无水包衣以增加适口性、改善外观(elegance)和稳定性或延迟吸收。

立即释放片剂/胶囊：这些是通过常规方法和新方法生产的固体口服剂型。这些单位在无水条件下口服使用，药物立即溶解和递送。将活性成分混合在包含例如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化为固体片剂或胶囊形片。可以将药物化合物与粘弹性的和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩，以产生设计无需水而立即释放的多孔基体。

治疗过度增殖病症的方法

本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物过度增殖病症的方法。化合物可以用于使细胞增殖和/或细胞分裂得到抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生凋亡。这种方法包括对有需要的哺乳动物(包括人类)给予有效治疗该病症的量的本发明化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、或酯；等等。过度增殖病症包括但不限于例如，银屑病、瘢痕疙瘩、和影响皮肤的其它增生、良性的前列腺增生(BPH)、实体瘤例如乳房、呼吸道、脑、生殖器官、消化道、泌尿道、眼、肝脏、皮肤、头和颈、甲状腺、甲状旁腺的癌症和它们的远距离转移癌。那些病症还包括淋巴瘤、肉瘤、和白血病。

乳癌的实例包括但不限于侵润性导管癌、侵润性小叶癌、导管原位癌、和小叶原位癌。

呼吸道癌症的实例包括但不限于小细胞肺癌和非小细胞肺癌、以及支气管腺瘤和胸膜肺胚细胞瘤。

脑癌的实例包括但不限于脑干和hypophtalmic神经胶质瘤、小脑和脑的星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜细胞瘤、以及神经外胚层瘤和松果体瘤。

雄性生殖器官的肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官的肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道、和外阴的癌症，以及子宫的肉瘤。

消化道的肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食道、胆囊、胃、胰腺、直肠、小肠、和唾液腺的癌症。

泌尿道的肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌、和人乳头状肾癌。

眼部癌症包括但不限于眼内黑素瘤和视网膜母细胞瘤。

肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(有或没有羽层状变化的肝细胞癌)、胆管癌(肝内胆管癌)、和混合的肝细胞胆管癌。

皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波济氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌、和非黑素瘤皮肤癌。

头颈癌包括但不限于喉、下咽、鼻咽、口咽的癌症、唇和口腔癌和鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病、和中枢神经系统的淋巴瘤。

肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。

白血病包括但不限于急性粒细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、和多毛细胞白血病。

这些病症已经在人类中得到充分表征，但是在其它哺乳动物中还存在有相似的病因学，并且可以通过给予本发明的药物组合物治疗。

如在本文件中通常使用的术语“治疗”或“处理”，是指例如以使疾病或病症例如癌的情况得到对抗、缓和、减少、减轻、改善等为目的而对受试者的处置或护理。

治疗激酶病症的方法

本发明还提供治疗与异常的激酶活性(例如酪氨酸激酶活性)有关的病症的方法，所述激酶包括FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、AuroraA、AuroraB、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c-Yes和Fyn。

可以使用有效量的本发明化合物治疗这种病症，包括在上述背景部分中提及的那些疾病(例如，癌症)。虽然如此，这种癌症和其它疾病可以使用本发明的化合物治疗，而无论作用机制和/或激酶与该病症之间的关系如何。

短语“异常的激酶活性”或“异常的酪氨酸激酶活性”包括编码该激酶的基因或其编码的多肽的任何异常的表达或活性。这种异常活性的实例包括但不限于基因或多肽的过度表达；基因增殖；产生构成性活性或过度活性激酶活性的突变；基因突变、缺失、置换、加入等。

本发明还提供抑制激酶活性的方法，特别是抑制FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、Tie2、PDGFR、AuroraA、AuroraB、EphB4、EphA2、p70S6K、RSK、TrkA、TrkB、RET、Src、c-Yes和Fyn的活性，所述方法包括给予有效量的本发明的化合物，包括其盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物、前体药物(例如酯)，及其非对映异构体形式。可以在细胞(例如，体外)、或者在哺乳动物受试者(特别是有此需要的人)的细胞中抑制激酶活性。

治疗生血管病症的方法

本发明还提供治疗与过度和/或异常的血管生成有关的病症和疾病的方法。

血管生成的不适当的和异位的表达可以对生物体有害。许多病理学状况与局外的血管生长有关。这些包括例如，糖尿病性视网膜病、缺血性视网膜血管闭塞、和早产儿视网膜病(Aiello等人，NewEngl.J.Med.1994，331，1480；Peer等人，Lab.Invest.1995，72，638)、年龄相关性黄斑变性(AMD；参见，Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996，37，855)、新血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维组织形成、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等等。另外，与癌症性和赘生性组织有关的增加的血液供给促进生长，引起肿瘤迅速扩散和转移。此外，新的血管和淋巴管在肿瘤中的生长提供反叛细胞(renegadecell)的排出通道，促进癌症的转移和随后的扩散。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防任何上述的血管生成病症，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过使内皮细胞增殖或血管生成中涉及的其它细胞型得到抑制、阻断、减少、降低等，以及引起这种细胞型的细胞死亡或凋亡。

剂量和给药

基于已知用于评价可用于治疗过度增殖病症和生血管病症的标准实验室技术、通过关于确定哺乳动物中上述病况治疗的标准毒性检验和标准药理学检验，和通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明化合物的有效剂量。在治疗这些病况的一种时，要给药的活性成分的量可以根据以下考虑而广泛地不同，例如使用的特定的化合物和剂量单位、给药方式、疗程、被治疗的患者的年龄和性别、治疗的病况的性质和严重程度。

要给药的活性成分总量通常为每天约0.001mg/kg到约200mg/kg体重，并且优选每天约0.01mg/kg到约20mg/kg体重。临床上有用的剂量时间表可为每天一到三次到每四周一次剂量给药。另外，其中患者在某一段时间内不接受药物的“给药假期(drugholidays)”可能对药理学效果和耐受性之间的综合平衡有益。单位剂量可以包含约0.5mg到约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次，或者少于一天一次。通过注射给药(包括静脉内、肌肉内、皮下和非肠道注射)和使用输注技术的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。直肠给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。阴道给药方案的平均日剂量优选为0.01到200mg/kg总体重。局部给药方案的平均日剂量优选为0.1到200mg，以每天一到四次给药。透皮浓度优选为保持0.01到200mg/kg的日剂量所需的那些。吸入给药方案的平均日剂量优选为0.01到100mg/kg总体重。

当然，对于每个患者特定的最初和继续给药方案根据在场的诊断医生确认的病况和严重程度、使用的特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药的时间、给药途径、药物的排泄速率、药物组合等而不同。期望的治疗方法和本发明的化合物或其可药用盐或酯或组合物的剂量给药次数可以由本领域技术人员使用常规治疗试验确定。

联合治疗

本发明的化合物可以作为单独的药剂给药，或者与一种或多种其它药剂联合给药，其中所述联合不会引起不可接受的有害作用。例如，本发明的化合物可与已知的抗过度增殖药剂或其它适应症药物等联合，以及与其混合物和组合联合。

另外的药剂可以是阿地白介素、阿仑膦酸、alfaferone、阿利维A酸、别嘌醇、aloprim、帕洛司琼(aloxi)、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨磷汀、氨柔比星、安吖啶、阿那曲唑、甲磺酸多拉司琼(anzmet)、阿拉耐(aranesp)、阿拉宾、三氧化二砷、阿诺新(aromasin)、5-氮杂胞苷、硫唑嘌呤、BCG或ticeBCG、贝他定、乙酸倍他米松、倍他米松磷酸钠、蓓萨罗丁、硫酸博来霉素、溴尿苷、硼替佐米(bortezomib)、白消安、降钙素、坎帕斯(campath)、卡培他滨、卡铂、卡索地司、西菲松(cefesone)、西莫白介素、盐酸正定霉素、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、克拉屈滨、氯膦酸、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、构橼酸柔红霉素脂质体、地卡特隆、磷酸地卡特隆、戊酸雌二醇酯、地尼白介素-毒素连接物、甲波尼龙、地洛瑞林、右雷佐生、己烯雌酚、大扶康、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、屈大麻酚、DW-166HC、艾丽格(eligard)、埃立特(elitek)、艾伦斯(ellence)、艾曼得(emend)、表柔比星、阿法依伯汀、艾泊根(epogen)、依他铂(eptaplatin)、左旋咪唑(ergamisol)、微粉化雌二醇制剂(estrace)、雌二醇、雌莫司汀磷酸酯钠、炔雌醇、氨磷汀粉针剂(ethyol)、依替膦酸、依托泊苷(etopophos)、依托泊苷、法倔唑、法斯通(farston)、非格司亭、非那雄胺、fligrastim、氟尿苷、氟康唑、氟达拉滨、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟甲睾酮、氟他胺、福美坦、氨磷汀(fosteabine)、福莫司汀、氟维司群、伽吗得(gammagard)、吉西他滨、吉姆单抗(gemtuzumab)、格列卫(gleevec)、卡氮芥糯米纸胶囊剂、戈舍瑞林、格拉司琼HCl、组氨瑞林、和美新粉针剂(hycamtin)、氢化可的松(hydrocortone)、eyrthro-羟基壬基腺嘌呤、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素-α2、干扰素α-2A、干扰素α-2B、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β、干扰素γ-1a、白介素-2、内含子A、易瑞沙(iressa)、伊立替康、凯特瑞、硫酸香菇多糖、来曲唑、亚叶酸、亮内瑞林、醋酸亮内瑞林、左旋咪唑、左亚叶酸钙盐、左甲状腺素钠、左甲状腺素钠制剂(levoxyl)、洛莫司汀、氯尼达明、屈大麻酚、氮芥、甲钴胺、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、酯化雌激素制剂、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、美特维克、米替福新、二甲胺四环素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、曲洛司坦(Modrenal)、Myocet、奈达铂、纽拉斯特(neulasta)、纽曼格、纽泊根(neupogen)、尼鲁米特、诺瓦得士、NSC-631570、OCT-43、奥曲肽、昂丹司琼HCl、头孢沙定(orapred)、奥沙利铂、紫杉醇、泼尼松磷酸钠制剂(pediapred)、培门冬酶、派罗欣(Pegasys)、喷司他丁、溶血性链球菌制剂、毛果芸香碱HCl、吡柔比星、普卡霉素、卟吩姆钠、泼尼莫司汀、泼尼松龙、泼尼松、普罗马林、丙卡巴肼、重组人类红细胞生成素α、雷替曲塞、利比(rebif)、铼-186依替膦酸盐、利妥西单抗、罗荛愫(roferon-A)、罗莫肽、盐酸毛果芸香碱片剂(salagen)、善得定、沙格司亭、司莫司汀、西佐喃、索布佐生、甲强龙制剂(solu-medrol)、膦门冬酸、干细胞治疗、链佐星、锶-89氯化物、左甲状腺素钠、他莫昔芬、坦洛新、他索纳明、睾内酯(tastolactone)、泰索帝、替西白介素、替莫唑胺、替尼泊苷、丙酸睾酮、甲睾酮胶囊剂、硫鸟嘌呤、塞替派、促甲状腺素、替鲁膦酸、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲奥舒凡、维A酸、trexall、三甲蜜胺、三甲曲沙、醋酸曲普瑞林、曲普瑞林双羟萘酸盐、UFT、尿嘧啶核苷、戊柔比星、维司力农、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、牛胆汁提取物(virulizin)、右雷佐生粉针剂(zinecard)、净司他丁斯酯、枢复宁、ABI-007、阿考比芬(acolbifene)、干扰素γ-1b、affinitak、氨喋呤、阿佐昔芬、阿索尼尔(asoprisnil)、阿他美坦、阿曲生坦、BAY43-9006(索拉非尼)、阿瓦斯丁(avastin)、CCI-779、CDC501、西乐葆、西妥昔单抗、克立那托、乙酸环丙孕酮、地西他滨、DN-101、多柔比星-MTC、dSLIM、度他雄胺、edotecarin、依氟鸟氨酸、依沙替康、芬维A胺、二盐酸组按、组氨瑞林水凝胶植入物、钬-166DOTMP、伊班膦酸、干扰素γ、内含子-PEG、ixabepilone、镇眼帽具血蓝蛋白、L-651582、兰瑞肽、拉索昔芬、libra、洛那法尼、米泼昔芬、米诺膦酸盐、MS-209、脂质体MTP-PE、MX-6、那法瑞林、奈莫柔比星、新伐司他、诺拉曲塞、奥莫森(oblimersen)、onco-TCS、螺内酯(osidem)、紫杉醇多谷氨酸酯(paclitaxelpolyglutamate)、帕米膦酸二钠、PN-401、QS-21、夸西泮、R-1549、雷洛昔芬、豹蛙酶、13-顺式-维甲酸、沙铂、西奥骨化醇、T-138067、特罗凯(tarceva)、二十二碳六烯酸紫杉醇复合物(taxoprexin)、胸腺素α1、噻唑呋林、替法尼泊(tipifarnib)、替拉扎明、TLK-286、托瑞米芬、TransMID-107R、伐司朴达、伐普肽、瓦他拉尼(vatalanib)、维替泊芬、长春氟宁、Z-100、唑来膦酸或其组合。

可以加入到组合物中的任选的抗过度增殖药物包括但不限于在theMerckIndex的第11版(1996，其被并入本文作为参考)中的癌症化学治疗药物方案中列举的化合物，例如门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(adriamycine)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸、洛莫司汀、氮芥、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、泼尼松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、硫鸟嘌呤、拓扑替康、长春碱、长春新碱、和长春地辛。

适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于在Goodman和Gilman的ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition)(由Molinoff等人编辑，McGraw-Hill出版，第1225-1287页，(1996)，其被并入本文作为参考)中的已知可用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如氨鲁米特、L-天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮杂胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2′，2′-二氟脱氧胞苷、多西他赛、erythro羟基壬基腺嘌呤、炔雌醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷单磷酸盐、磷酸氟达拉滨、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、紫杉醇、喷司他丁、N-磷酰基乙酰基-L-天冬氨酸(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基密胺、尿嘧啶核苷、和长春瑞滨。

适合与本发明的组合物使用的其它抗过度增殖药物包括但不限于其它抗癌药例如埃坡霉素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬和拓扑替康。

通常，将细胞毒性药物和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物联合是用于：

(1)在减少肿瘤生长或甚至清除肿瘤方面产生与单独给予任何药物相比更好的效力，

(2)提供给予化疗剂的更低给药剂量，

(3)在患者中提供产生更好耐受的化疗治疗，产生比使用单独的药物化疗和某些其它合并治疗时观察到的更少的有害的药理学并发症，

(4)提供对哺乳动物(特别是人)的不同癌症类型的广谱治疗，

(5)在治疗的患者中提供更高的响应速率，

(6)与标准化疗治疗相比，提供治疗患者更久的存活时间，

(7)使肿瘤进展需要更长时间，和/或

(8)与其中其它癌症药物联合产生对抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用的药物同样好的效力和耐受性结果。

实验

缩写和简称

本领域有机化学家使用的缩写的详尽列表存在于TheACSStyleGuide(第三版)或theJournalofOrganicChemistry作者指南中。包含在所述列表中的缩写和本领域有机化学家使用的所有缩写都被并入本文作为参考。对于本发明来说，化学元素是根据元素周期表，CAS版，HandbookofChemistryandPhysics67thEd，1986-87标记的。

更具体地，在本公开中使用以下缩写时，它们具有以下含义：

缩写和简称

¹H-NMR质子核磁共振谱法

³¹P-NMR磷-31核磁共振谱法

AcOH乙酸

(Ac)₂O乙酸酐

abs绝对的

aq含水

ap约

atm大气压

br宽的

BOP苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐

Bu丁基

ACN乙腈

Ac₂O乙酸酐

AcOH乙酸

得自CeliteCorp.的硅藻土商标

CD₃CN乙腈-d₃

CD₃OD甲醇-d₄

d二重峰

DCE二氯乙烷

DCM二氯甲烷

dd双二重峰

DIBAL二异丁基氢化铝

DMFN，N-二甲基甲酰胺

DMSO二甲基亚砜

DMSO-d₆二甲基亚砜-d₆

equiv当量

ES-MS电喷射质谱法

Et₃N三乙胺

Et₂O乙醚

EtOAc乙酸乙酯

EtOH乙醇

FBS胎牛血清

g克

h小时

HPLC高效液相色谱法

Hz赫兹

JNMR耦合常数

L升

LCMS液相色谱-质谱

LHMDS六甲基二硅氮烷锂(lithiumhexamethyldisilazide)

L-Selectride三仲丁基硼氢化锂

M体积摩尔浓度

Me甲基

MeOH甲醇

mg毫克

MHz兆赫

min分钟

mL毫升

mmol毫摩尔

MPLC中压液相色谱法

MS质谱法

Ms甲烷磺酰基

N当量浓度

nM纳摩尔

Pr丙基

py-BOP苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐

q四重峰

Ra-Ni阮内镍

R_fTLC保留因子

Rochelle’s盐酒石酸钠钾

RP反相

RPMIRoswellParkMemorialInstitute

RT保留时间

rt室温

s单峰

t三重峰

TEA三乙胺

TFA三氟乙酸

THF四氢呋喃

TLC薄层色谱法

TosMIC甲苯磺酰基甲基异氰化物

TPP三苯膦

Ts对甲苯磺酰基

v/v体积/体积比

v/v/v体积/体积/体积比

μL微升

μm微米

以下实施例中报告的百分比收率是基于以最低的摩尔量使用的起始成分。对空气和湿气敏感的液体和溶液通过注射器或套管转移，并且通过橡胶隔片引入到反应容器中。商品级试剂和溶剂不经进一步纯化使用。术语“减压浓缩”是指在约15mmHg下使用Buchi旋转蒸发器进行。所有的温度以摄氏温度(℃)报告，未经校正。薄层色谱法(TLC)在预涂层的玻璃基硅胶60AF-254250μm板上进行。

本发明化合物的结构使用以下方法的一种或多种来确认。

NMR

为每一化合物取得NMR谱并且与所示结构一致。

常规的一维核磁共振谱法使用300或400MHz的VarianMercury-plus光谱仪进行。样品溶解于氘化的溶剂中。化学位移以ppm刻度记录并且参考适当的溶剂信号，例如对于1H谱，DMSO-d6在2.49ppm、CD3CN在1.93ppm、CD3OD在3.30ppm、CD2Cl2在5.32ppm、和CDCl3在7.26ppm。

GC/MS

电子轰击质谱(EI-MS)使用装备有HewlettPackard6890气相色谱仪的HewlettPackard5973质谱仪得到，气相色谱仪使用J&WHP-5柱(0.25uM涂层；30m×0.32mm)。离子源保持为250℃并且以0.34秒每次扫描从50-550amu的扫描波谱。

LC/MS

除非另作说明，所有的保留时间得自LC/MS并且相应于分子离子。使用以下之一得到高压液相色谱-电喷射质谱(LC/MS)：

方法A(LCQ)

Hewlett-Packard1100HPLC装备有四缸泵，设置为254nm的可变波长检测器、WatersSunfireC18柱(2.1×30mm，3.5μm)、Gilson自动取样器和具有电喷射离子化作用的FinniganLCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时(iontime)从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％B到95％B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。

方法B(LCQ5)

Agilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵、设置为254nm的可变波长检测器。使用的HPLC柱是WatersSunfireC-18柱(2.1×30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂不经分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLCQDECA离子阱质谱仪。使用阳离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从140-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.02％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持1.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为7.0分钟。

方法C(LTQ)

Agilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是WatersSunfireC18柱(2.1×30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1∶4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-800amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流率在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。

方法D

GilsonHPLC系统装备有设置在254nm的可变波长检测器、YMCproC-18柱(2×23mm，120A)和具有电喷射离子化作用的FinniganLCQ离子阱质谱仪。根据来源的离子数使用可变的离子计时从120-1200amu扫描波谱。洗脱剂是A：含2％乙腈的水，含0.02％TFA，和B：含2％水的乙腈，含0.018％TFA。使用以1.0mL/min的流速在3.5分钟内从10％B到95％B的梯度洗脱，最初保持0.5分钟，最终在95％B保持0.5分钟。总的运行时间为6.5分钟。

方法E

Agilent1100HPLC系统。Agilent1100HPLC系统装备有Agilent1100自动取样器、四缸泵和二极管阵列。使用的HPLC柱是WatersSunfire(2.1×30mm，3.5μm)。HPLC洗脱剂以1∶4的分流直接偶联于具有电喷射离子化作用的FinniganLTQ离子阱质谱仪。使用阳离子或阴离子模式根据来源的离子数使用可变的离子计时从50-1000amu扫描波谱。洗脱剂是A：含0.1甲酸的水，和B：含0.1％甲酸的乙腈。使用以1.0mL/min的流速在3.0分钟内从10％B到90％B的梯度洗脱，最初保持2.0分钟，最终在95％B保持1.0分钟。总的运行时间为8.0分钟。

制备性HPLC：

制备性HPLC以反相模式进行，典型地使用装备有两个Gilson322泵、一个Gilson215自动取样器、一个Gilson二极管阵列检测器、和一个C-18柱(例如YMCPro20×150mm，120A)的GilsonHPLC系统。使用含0.1％TFA的水作为溶剂A和含0.1％TFA的乙腈作为溶剂B进行梯度洗脱。在作为溶液注射到柱上之后，化合物典型地用混合溶剂梯度洗脱，例如在15分钟内以25mL/min的流速使用含10-90％溶剂B的溶剂A。通过在254或220nmUV监控收集包含期望产物的级分。

制备性MPLC：

制备性中压液相色谱法(MPLC)通过标准的硅胶“快速色谱”技术进行(例如，Still，W.C.等人，J.Org.Chem.1978，43，2923-5)，或通过使用硅胶柱体和装置例如BiotageFlash系统进行。如实验方案中所述的，使用各种洗脱溶剂。

一般的制备方法

在制备用于本发明实施方案的化合物时使用的具体方法取决于期望的特定的化合物。因素例如特定取代基的选择在制备本发明特定化合物的途径选择中起作用。那些因素是本领域技术人员容易识别的。

本发明的化合物可以通过使用已知的化学反应和操作制备。尽管如此，提供以下一般的制备方法以帮助读者合成本发明的化合物，更多详细的特定实施例在以下描述制备实施例的实验部分中提供。

本发明的化合物可以根据常规的和/或如以下公开的化学方法从市售的或可根据常规的惯用化学方法生产的起始原料生产。制备化合物的一般方法如下，并且代表性化合物的制备在实施例中明确地举例说明。

可以用于合成本发明化合物和用于合成在合成本发明化合物时涉及的中间体的合成转化为本领域技术人员已知的或能够理解的。合成转化的汇总可以在编辑物中找到，例如：

J.March.AdvancedOrganicChemistry，4thed.；JohnWiley：NewYork(1992)

R.C.Larock.ComprehensiveOrganicTransformations，2nded.；Wiley-VCH：NewYork(1999)

F.A.Carey；R.J.Sundberg.AdvancedOrganicChemistry，2nded.；PlenumPress：NewYork(1984)

T.W.Greene；P.G.M.Wuts.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，3rded.；JohnWiley：NewYork(1999)

L.S.Hegedus.TransitionMetalsintheSynthesisofComplexOrganicMolecules，2nded.；UniversityScienceBooks：MillValley，CA(1994)

L.A.Paquette，Ed.TheEncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis；JohnWiley：NewYork(1994)

A.R.Katritzky；O.Meth-Cohn；C.W.Rees，Eds.ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformations；PergamonPress：Oxford，UK(1995)

G.Wilkinson；F.GA.Stone；E.W.Abel，Eds.ComprehensiveOrganometallicChemistry；PergamonPress：Oxford，UK(1982)

B.M.Trost；I.F1eming.ComprehensiveOrganicSynthesis；PergamonPress：Oxford，UK(1991)

A.R.Katritzky；C.W.ReesEds.ComprehensiveHeterocylicChemistry；PergamonPress：Oxford，UK(1984)

A.R.Katritzky；C.W.Rees；E.F.V.Scriven，Eds.ComprehensiveHeterocylicChemistryII；PergamonPress：Oxford，UK(1996)

C.Hansch；P.G.Sammes；J.B.Taylor，Eds.ComprehensiveMedicinalChemistry：PergamonPress：Oxford，UK(1990)。

另外，合成方法和有关主题的回顾综述包括OrganicReactions，JohnWiley：NewYork；OrganicSyntheses，JohnWiley：NewYork；ReagentsforOrganicSynthesis：JohnWiley：NewYork；TheTotalSynthesisofNaturalProducts，JohnWiley：NewYork；TheOrganicChemistryofDrugSynthesis，JohnWiley：NewYork；AnnualReportsinOrganicSynthesis，AcademicPress：SanDiegoCA；和MethodenderOrganischenChemie(Houben-Weyl)，Thieme：Stuttgart，Germany。此外，合成转化的数据库包括ChemicalAbstracts(其可以使用CASOnLine或SciFinder检索)、HandbuchderOrganischenChemie(Beilstein)(其可以使用SpotFire检索)、和REACCS。

制备吡咯并三嗪的方法还在公布的美国专利申请No.10/289,010(公布号US2003-0186982A1)、美国专利6,670,357(美国专利申请10/036,293)、以及WO2003/042172，WO2004/009542、WO2004/009601、WO2004/009784、WO2004/013145和WO2005/121147中公开，其全部都被全文并入本文作为参考。

制备本发明化合物的一般方法

应该理解，起始原料为市售的或者容易地通过本领域中公知的标准方法制备。这种方法包括但不限于本文中列举的转化。

除非另外提及，反应通常在惰性的有机溶剂中进行，所述惰性的有机溶剂在反应条件下不发生变化。这些包括醚类，例如乙醚、1，4-二氧杂环己烷或四氢呋喃；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烷或四氯乙烷；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分；醇类，例如甲醇、乙醇或异丙醇；硝基甲烷、二甲基甲酰胺或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。

反应通常在0℃到150℃的温度范围内进行，优选0℃到70℃。反应可以在大气压、加压、或减压(例如0.5到5巴)下进行。通常，它们在空气或惰性气体的大气压力下进行，典型地为氮气。

式I的本发明化合物可以通过以下反应路线所述的简明的方法制备，或者通过本领域技术人员公知的方法制备。在这些反应路线中，除非另外说明，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上述那些相同。

反应路线1举例说明通过本领域公知的脲生成方法从式1-1相应苯胺基化合物制备式I的化合物的一般方法。因此，使式1的苯胺与式1-2的异氰酸酯或优选式1-3的氨基甲酸酯反应，通常在惰性溶剂中进行，直接地得到式I-1的化合物。

反应路线1

反应路线2说明从式2-1的溴化物开始制备式I的化合物的替代方法，其中PG是本领域中已知的任选的保护基(或者NHPG＝NO₂)。因此，2-1与式2-3的硼酸酯类(boronates)在本领域公知的条件下进行Suzuki反应，得到式I的化合物。或者，式2-3的硼酸酯类(boronates)在本领域公知的条件下进行Suzuki反应得到式1-1的苯胺基化合物。这种化合物可以通过如路线1中所述的与式1-2的异氰酸酯或式1-3的氨基甲酸酯反应而转化为式I的脲。如有必要，保护基(PG)可以首先通过本领域公知的方法除去(例如，Boc氨基甲酸酯的酸催化除去)。

反应路线2

反应路线3说明通式3-8的中间体的制备，但是其中R⁴已经被H代替，并且R³被描述为羧酸衍生物(例如酯)。因此，从式5-5的4-硝基肉桂酸酯开始，在强碱例如六甲基二硅氮烷锂等的存在下在非质子溶剂例如THF等中用式3-1的异氰化物试剂处理，得到式3-2的吡咯。3-2在本领域公知的Vilsmeier条件下(例如，DMF、POCl₃)甲酰化，得到式3-3的2-甲酰基吡咯化合物。将式3-3的化合物转化为式3-4的腈，通过与盐酸羟胺在溶剂例如吡啶中反应形成中间体肟并且所述肟使用试剂例如乙酸酐等原地脱水得到腈而实现。式3-4的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)₂P(O)-O-NH₂(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式3-6的N-氨基腈。3-6与甲酰胺反应提供式3-7的吡咯并三嗪中间体。苯环的硝基取代基的选择性还原可以通过本领域技术人员已知的许多方法完成，(例如阮内镍或氯化锡(II))，得到式3-8的中间体。

反应路线3

反应路线4说明式3-7的中间体的制备，其中R⁴已经被H代替，并且R³被描述为羧酸衍生物(例如酯)。因此，将式4-1的β-酮酯用N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇等处理，得到式4-2的化合物。使4-2与式4-4的化合物在酸例如AcOH的存在下、随后在酸例如三氟乙酸等的存在下反应，得到式4-5的吡咯。将4-5用试剂例如三氯氧磷处理，得到式4-6的化合物。式4-6的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)₂P(O)-O-NH₂(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式4-7的N-氨基腈。4-7的环化可以通过用甲酰胺衍生物例如甲脒乙酸盐等在溶剂例如EtOH中处理来实现，得到式3-7的吡咯并三嗪中间体。

式5-5的肉桂酸酯是市售的，或者可以如反应路线5所示制备。在这个反应顺序中，将式5-1的被取代的硝基甲苯用试剂例如高锰酸钾等氧化，得到式5-2相应酸。这个酸随后用还原剂例如甲硼烷等在适合的溶剂例如THF等中被还原为式5-3的醇。这些化合物用氧化剂例如Dess-Martin高碘烷(periodinane)处理，得到式5-4的醛。5-4使用(EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et等和强碱例如LiH等进行Wadsworth-Emmons型反应，得到式5-5的肉桂酸酯。

反应路线4

反应路线5

反应路线6说明通式6-7的中间化合物的制备，其中E³被描述为R³的子集，E⁴定义为R⁴的子集，其另外包括H，G¹被描述为NH₂、NHPG、NO₂或NH(CO)NHR¹。因此，在本领域技术人员公知的条件下用适当的亲电子试剂E³(例如氯磺酰基异氰酸酯)处理吡咯6-1(其中PG是任选的保护基例如2，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)，得到式6-2的化合物。用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理6-2，得到式6-3的二溴化物。用有机金属试剂例如正丁基锂等在溶剂例如THF等中进行区域选择性金属化，随后加入适当的亲电子试剂E⁴(例如被取代的烷基卤化物或简单地用质子)得到式6-4的被取代的吡咯。式6-4的化合物使用强碱例如NaH等和胺化试剂例如(Ph)₂P(O)-O-NH₂(化合物3-5)等进行N-胺化，得到式6-6的N-氨基腈。如有必要使用本领域技术人员公知的方法首先除去保护基(PG)。用试剂例如甲脒处理6-6，优选在碱例如碳酸钾的存在下，得到式6-7的化合物。

反应路线6

反应路线7说明通式7-8的中间体化合物的制备。这些化合物被描述为具有与化合物2-1相同的一般结构，但是在这里，G³定义为R³的子集，和E⁴定义为R⁴的子集。在酸例如HCl等的存在下在溶剂例如1，4-二氧杂环己烷等中用2，5-二烷氧基四氢呋喃衍生物处理适当保护的(例如被本领域技术人员公知的保护基保护的)肼衍生物，得到被保护的氨基吡咯衍生物7-1。使用氯磺酰基异氰酸酯在溶剂例如乙腈等中进行氰化，得到式7-2的2-氰基衍生物。用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理6-2，得到式7-3的溴化物，其在脱保护之后(使用本领域已知的方法/试剂)释放式7-4的氨基吡咯产物。7-4与甲脒试剂在碱例如磷酸钾等的存在下在溶剂例如乙醇或类似溶剂中反应，得到结构7-5的化合物。7-5与有机金属试剂(例如甲基氯化锌)在本领域技术人员公知的钯催化的条件下反应，得到式7-6的化合物。7-6与适当的亲电子试剂E⁴(例如曼尼西(Mannich)条件)反应，得到式7-7的化合物。7-7用溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲或另一种适合的试剂在适合的溶剂例如DMF等中溴化，得到7-8。以下反应路线表示式6-7和7-8的互变，以得到各种官能团。

反应路线7

反应路线8描述了其中可以将R⁴官能团引入并且修饰为各种官能团的方法，其中G¹定义为-NH₂，NO₂，NH(CO)NHR₁，或NHPG，和G²如反应路线8中定义的，并且其中Z⁴定义为芳基或杂芳基。从式8-1的化合物开始，用适当的溴化试剂例如1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲等在溶剂例如DMF等中处理，得到式8-2的溴化物化合物。式8-2的溴化物可以以几种方式进一步官能化。首先，I-2与芳基硼酸在本领域公知的条件下进行Suzuki反应，得到式8-3的化合物。做为选择，用氰化物盐例如氰化亚铜(I)等在溶剂例如DMF等中处理8-2，得到式8-4的氰基化合物。类似地，通过用有机金属例如正丁基锂等处理使8-2金属化，随后用亲电子试剂例如DMF等处理，得到式8-5的醛。

反应路线8

反应路线9描述式9-2的酮化合物的制备，其中G²如上述在反应路线8中的定义。因此，用有机金属例如格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等处理式8-5的化合物，得到式9-1的醇。这些化合物用试剂例如Dess-Martin高碘烷等在溶剂例如THF中氧化，得到式9-2的酮。

反应路线9

反应路线10说明其中可以在R⁴位置引入官能团并且进行修饰的一些方法。在所有的情况中，G²如上述反应路线8中定义的。因此，用还原剂，优选DIBAL-H在溶剂例如THF等中处理式8-5的化合物，得到式10-1的伯醇。10-1用试剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH₂Cl₂中卤化，得到式10-2的α-卤代化合物(X＝Cl、Br或I)。在适合的溶剂例如DMF等中在碱例如Hunigs碱等的存在下并且任选地使用催化剂例如碘化钾等用醇处理10-2，得到式10-3的醚。做为选择，用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的碱例如Hunigs碱等的存在下处理10-2，得到结构10-4的化合物。式10-4的化合物可以通过在本领域公知的还原胺化条件(三乙酰氧基硼氢化钠，例如)下用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)处理从8-5直接制备。

式10-4的化合物还可以使用曼尼西条件从式10-5的化合物直接制备，例如通过在溶剂例如乙酸等中用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)、和甲醛处理。

反应路线10

反应路线11说明化合物11-6的制备，其中R⁴被描述为连接于2碳连接基团的杂原子官能团，和G²如上述反应路线8中的定义。式11-1的化合物用有机金属试剂例如异丙基氯化镁等在原地保护基例如氯代三甲基甲硅烷等的存在下金属化，随后用Weinreb酰胺11-2处理，得到式11-3的α-卤代酮。这些化合物可以通过在适合的溶剂例如DMF等中并且在催化剂例如碘化钾和/或碱例如碳酸钾等的存在下用亲核试剂Nu处理转化为式11-4的化合物，其中Nu定义为胺，例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)，或定义为醇。用还原剂例如DIBAL-H等在溶剂例如THF等中处理11-4，得到式11-5的化合物。这些化合物可以通过本领域技术人员熟知的各种方法转化为式11-7的其还原类似物。例如，用卤化剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH₂Cl₂等中将11-5活化，得到式11-6的氯化物。这些化合物随后可以通过用适合的还原剂例如三乙基硼氢化锂等在适合的溶剂例如THF等中处理还原为式11-7的化合物。做为选择，式11-5的化合物可以使用本领域公知的方法在适合的催化剂例如炭载钯的存在下在H₂气下还原。

反应路线11

反应路线12说明式12-5的化合物的制备，其中R⁴定义为通过3或4碳连接基团连接的杂原子官能团，并且G²如上述反应路线8中的定义。式8-2的化合物用有机金属试剂例如异丙基氯化镁等在原地保护基例如氯代三甲基甲硅烷等的存在下金属化，随后用式12-1的醛处理(其中PG＝适合的保护基，例如三烷基甲硅烷基)，得到式12-2的醇。12-2到式12-3的化合物的转化可以通过在酸例如三氟乙酸等的存在下用三乙基甲硅烷处理或通过与前述反应路线11中所述相似的两步操作来进行。然后可以将在此顺序中在这个点之前使用的保护基(PG)通过各种有充分先例的操作(例如，三烷基甲硅烷的酸催化除去)除去，得到式12-3的醇。12-3到式12-4的化合物(其中LG是适合的离去基团，例如Cl)的转化可以通过本领域已知的方法进行。式12-5的化合物的制备是通过用各种亲核试剂(例如，Nu＝ROH或HNR’₂)在适当的溶剂例如DMF等中和在碱例如碳酸钾等的存在下处理12-4来进行的。

反应路线12

反应路线13说明修饰R³官能团的一些方法，其中G²如上述反应路线8中的定义，并且G⁴定义为R⁴或H。因此，式13-1的酯用还原剂例如二异丁基氢化铝等在溶剂例如THF等中处理，得到结构13-2的化合物。使用Dess-Martin高碘烷等在溶剂例如THF等中将这些化合物氧化为醛，得到式13-3的化合物。这种醛可以通过在溶剂例如吡啶等中用羟胺和试剂例如乙酸酐等处理转化为式13-4的氰基化合物。做为选择，13-1用碱例如氢氧化钠等在溶剂例如乙醇等中水解，得到式13-5的酸。这些化合物可以用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)和肽偶联试剂例如py-BOP等在溶剂例如DMF中处理，得到式13-6的酰胺。

反应路线13

反应路线14说明修饰R³官能团的一些方法，其中G²如上述反应路线8中的定义，并且G⁴定义为R⁴或H。因此，式13-2的化合物可以通过用适合的氟化试剂例如Deoxo-Fluor^TM等在适合的溶剂例如THF等中处理转化为式14-1相应氟化物。可以使用类似的操作将式13-3的醛转化为式14-2的二氟化物化合物。做为选择，将13-3用有机金属试剂例如格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等中处理，随后通过用试剂例如Dess-Martin高碘烷等处理进行中间体醇的氧化，得到式14-3的酮。如前述实施例中一样，式14-3的酮可以通过用适合的氟化剂例如Deoxo-Fluor^TM等转化为式14-4的氟化物。

反应路线14

反应路线15说明修饰R³官能团的一些方法，其中G²如上述反应路线8中的定义，并且G⁴定义为R⁴或H。式13-2的化合物用氯化剂例如亚硫酰氯等在适合的溶剂例如CH₂Cl₂等中处理，得到式15-1的氯化物。15-1用适当的亲核试剂(其中Nu＝R₂NH、ROH、CN^-、RSH)在适合的碱例如Hunigs碱等的存在下在溶剂例如DMF等中处理，得到式15-2的化合物。做为选择，15-1用还原剂例如三乙基硼氢化锂等在适合的溶剂例如THF等中处理，得到式15-3的化合物。15-1用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的碱例如碳酸钾等或叔胺例如Hunig′s碱等的存在下处理，得到式15-4的化合物。做为选择，式15-4的胺可以通过用胺例如伯胺或仲胺(环状的或非环状的)在适合的还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠等的存在下在适合的溶剂例如二氯乙烷等中处理从式13-3相应醛制备。

反应路线15

反应路线16说明修饰R³官能团的一些方法，其中G²如上述反应路线8中的定义，并且G⁴定义为R⁴或H。因此，将13-3在碱例如氢化钠等的存在下在适合的溶剂例如THF等中用(对甲苯基磺酰基)甲基异氰酸酯等处理，得到式16-1的噁唑化合物。13-3用格氏试剂等在适合的溶剂例如THF等中处理，得到式16-2的醇。16-2在溶剂例如THF等中用试剂例如Dess-Martin高碘烷等氧化，得到式16-3的酮。做为选择，式16-2的酰胺在相似条件下用有机金属化合物例如格氏试剂处理直接得到式16-3的酮。

反应路线16

反应路线17说明制备式17-5化合物的方法，其中G²如上述反应路线8中的定义。因此，式8-2的化合物与式17-1的适当的末端乙炔(其中X＝H或适合的保护基例如三烷基甲硅烷)在Pd(II)催化剂、Cu(I)共催化剂和胺碱例如吡咯烷或三乙胺等的存在下在溶剂例如DMF等中反应，得到式17-2的化合物。在金属催化剂例如PtO₂等的存在下在溶剂例如乙酸等中使用氢气还原三键，得到式17-3的化合物。17-3到式17-4的化合物(其中LG是适合的离去基团)的转化可以通过本领域已知的方法进行。如有必要，可以在转化为17-4之前通过本领域已知的方法除去保护基(PG)。将17-4在适合的碱例如磷酸钾等或叔胺例如Hunigs碱等的存在下用伯胺或仲胺、或伯醇处理，得到式17-5的化合物。

反应路线17

反应路线18描述式18-5(R⁴＝未被取代的哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷(azetadine))或18-6(R⁵＝任选被取代的哌啶、吡咯烷或氮杂环丁烷)的化合物的制备，其中G²如上述反应路线8的定义。化合物8-2在本领域公知的条件下用一种硼酸酯(boronate)例如18-1处理，得到式18-3的适当保护的二脱氢环胺。做为选择，这种保护的胺的制备可以通过将8-2转化为格氏试剂来实现，其可以通过与适当的格氏试剂例如异丙基氯化镁在临时保护剂例如三甲基甲硅烷基氯的存在下在溶剂例如THF中反应来进行。从8-2形成的该格氏试剂与式18-2的保护的哌啶酮反应，在除去中间体羟基化合物的亲电子性后处理之后，得到式18-3的化合物。在催化剂例如PtO₂等的存在下在溶剂例如乙酸等中将18-3的双键用氢气还原，得到式18-4的环胺。使用本领域公知的方法(例如，Boc氨基甲酸酯的酸催化的脱保护)将18-4脱保护，得到式18-5的化合物。式18-4的化合物与适当的烷化剂例如碳酸乙二酯在适合的碱例如氢氧化钠的存在下反应，得到式18-6的化合物。式18-6的化合物还通过用醛例如甲醛等和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠等在溶剂例如1，2-二氯乙烷等中处理式18-5来制备。式18-6的化合物还可以通过使式18-5的胺与酰化试剂或磺化试剂例如酰基酸酐、酰基氯、磺酰基氯等在适合的碱例如吡啶、碳酸钾、叔胺等的存在下在适当的溶剂例如THF、二氯甲烷或其它溶剂中反应来制备。

反应路线18

反应路线19描述式19-2的化合物的制备，其中Z³定义为包含芳基和杂芳基官能团的R³的子集，G²如上述反应路线8中的定义，并且G⁴定义为R⁴或H。这种化合物可以通过使式19-1的溴化物与式H₃-B(OR)₂的硼酸酯类(boronates)或硼酸类在本领域技术人员公知的Suzuki偶合条件下反应来制备。做为选择，式19-3的羰基化合物(R＝烷基或H)可以使用本领域技术人员公知的许多方法转化为式19-3的化合物(例如，如反应路线16中所示的)。

反应路线19

另外，本发明化合物上的敏感基团或活性基团可能在上述任一方法过程中需要保护和脱保护。保护基通常可以通过本领域公知的常规方法被加入和除去(参见例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis；Wiley：NewYork，(1999)。

为了更好地理解本发明，提出以下实施例。这些实施例只是用于说明的目的，不能将其认为是以任何方式限制本发明的范围。本文中提及的所有出版物都被全文并入本文作为参考。

中间体的制备

中间体A：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯的制备

制备1

步骤1：2-氨基丙二酰胺的制备

向装备有高架搅拌器的5L4-口圆底烧瓶加入市售的氨基丙二酸二乙基酯盐酸盐(338g，1.596mol)。将含7N氨的MeOH(2L)从冷冻器中取出并且趁冷一次性加入。所有进口用塑料帽盖上。在1小时内，反应混合物变为澄清的黄色。将烧瓶排气一次，没有可观察到的压力增加。将混合物搅拌过夜。有沉淀物形成，通过过滤将其分离。粉末用MeOH(500mL)洗涤。浅黄色粉末真空干燥过夜，得到二酰胺2(170g，1.45mol，91％收率)。

步骤2：3-(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯的制备

向4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(50g，210.8mmol)的甲苯(500mL)溶液加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(42.3mL，316.2mmol)。将反应加热到80℃过夜。将混合物真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(100％己烷到10％EtOAc；90％己烷，直到除去非极性杂质，然后用75％EtOAc、25％Hex到100％EtOAc洗脱产物)，以87％收率得到黄色固体(54g，184.8mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.26-8.22(m，2H)，7.78(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，3.83(q，J＝7.2Hz，2H)，3.27(brs，3H)，2.69(brs，3H)，0.83(t，J＝7.2，3H)；LCMSRT＝2.80分钟；MS{M+H]⁺＝292.9。

步骤3：标题的5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向3L圆底烧瓶加入3-(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(63.59g，217.5mmol)和2-氨基丙二酰胺(33.12g，282.8mmol)和AcOH(800mL)。将反应混合物加热到80℃过夜。通过TLC显示起始材料耗尽。将AcOH减压除去并且加入TFA(400mL)。将混合物在60℃加热过夜。将反应冷却到室温并且减压除去TFA。橙色油状物用NaHCO₃饱和水溶液(1L)洗涤并且加入固体NaHCO₃，直到溶液为中性。将固体过滤并且置于1L锥形瓶中。固体用H₂O洗涤(3×1L)并且通过过滤器将水倾析掉。在最后一次洗涤时，将固体倾倒在过滤器上并且使其风干。将固体再次从过滤器上取出并且用Et₂O洗涤(4×500mL)。将Et₂O通过过滤器倾析掉并且在最后一次洗涤时将固体转移到过滤器。使用另一部分的Et₂O(200mL)洗涤烧瓶和滤饼。产物在真空烘箱中在40℃用P₂O₅干燥4小时，得到5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯，为褐色固体(55.2g，182mmol，83.7％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.33(brs，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.57(d，J＝3.6Hz，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.29(brs，1H)，6.41(brs，1H)，3.99(q，J＝7.2Hz，2H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.79分钟；MS{M+H]⁺＝304.2。

步骤4：标题化合物的制备

将5-(氨基羰基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(55.0g，181.3mmol)的POCl₃(500mL)溶液加热到70℃，维持2小时。TLC分析显示起始原料完全转化。将过量的POCl₃减压除去并将残留的固体倾倒在冰上。使用5NNaOH调节pH到8并将溶液过滤。产物在减压下用P₂O₅干燥，以98％收率得到浅棕色固体(50.9g，178mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.24(brs，1H)，8.28-8.24(m，2H)，7.89(d，J＝3.2Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.74分钟；MS{M-H]^-＝284.0。

中间体A：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

制备2

步骤1：4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向冷却到-77℃的1M的六甲基二硅氮烷锂的THF溶液(102.4mL，102.4mmol)在30分钟内滴加作为THF(100mL)溶液的1-[(异氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯(20.0g，102.4mmol)。将溶液搅拌另外的15分钟，然后在1小时内滴加作为THF(250mL)溶液的(2E)-3-(4-硝基苯基)丙烯酸乙基酯(22.66g，102.4mmol)。使反应在17小时内回温到室温。将NaHCO₃饱和水溶液(200mL)加入到反应混合物中，随后加入EtOAc(500mL)。将溶液转移到分液漏斗，收集有机层并且用H₂O(100mL)洗涤。水层用EtOAc反萃取(2×150mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，浓缩到硅胶上，并且通过快速柱色谱法纯化(100％CH₂Cl₂演变为95∶5v/vCH₂Cl₂-EtOAc)，得到16.65g的上述化合物，为橙色/黄色固体(63.98mmol，收率62％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.78(brs，1H)，8.19-8.15(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，7.57-7.56(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，4.18-4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；LCMSRT＝2.90分钟；TLCR_f＝0.47(95∶5v/vCH₂Cl₂-EtOAc)。

步骤2：5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向DCE(100mL)溶液加入DMF(14.96mL，194.4mmol)，将其在冰盐浴中冷却。随着缓慢加入POCl₃(18.12mL，194.4mmol)形成白色沉淀物。在剧烈搅拌的同时使溶液在30分钟内回温到室温。将浆状物再次在冰盐浴中冷却。加入作为DCE(500mL)中悬浮液的4-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(46.00g，176.8mmol)。在冰盐浴中冷却的同时使反应进行1小时，然后使其在17小时内回温到室温。然后向反应加入含乙酸钠(79.75g，972.2mmol)的水(600mL)并将溶液加热到80℃，维持1小时。在冷却到室温时，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层而水层用CH₂Cl₂反萃取(2×150mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。将粗的物质在甲苯(2L)中加热回流，并且向热的溶液加入己烷(200mL)。使溶液缓慢冷却，并且在随后的2天形成晶体。收集晶体，用Et₂O(500mL)洗涤，并且真空干燥，得到25.53g的上述化合物，为金色针状物(88.57mmol，收率50％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)12.94(brs，1H)，9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.25-8.22(m，2H)，7.81(d，J＝2.7Hz，1H)，7.74-7.71(m，2H)，4.12-4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMSRT＝2.75分钟；TLCR_f＝0.16(95∶5v/vCH₂Cl₂-EtOAc)。

步骤3：5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向吡啶(400mL)溶液加入5-甲酰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(24.55g，85.17mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(6.51g，93.7mmol)。将溶液在室温搅拌2小时，加入乙酸酐(17.68mL，187.4mmol)，并将溶液加热到80℃，维持17小时。在冷却到室温时，将反应混合物部分地真空浓缩，然后用EtOAc(300mL)和H₂O(300mL)稀释。将溶液转移到分液漏斗，并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×100mL)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。然后将粗的物质与CH₂Cl₂-Et₂O(1∶1v/v，300mL)一起研磨。收集固体，用Et₂O(150mL)洗涤，并且真空干燥，得到18.94g的上述化合物，为蓬松的白色固体(66.40mmol，收率78％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ13.24(brs，1H)，8.30-8.27(m，2H)，7.92(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，4.16-4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，1.18-1.15(t，J＝7.0Hz，3H)；LCMSRT＝2.97分钟；TLCR_f＝0.20(95∶5v/vCH₂Cl₂-EtOAc)。

中间体B：4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

步骤1：(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物的制备

向装备有高架搅拌器和热电偶的5L4-口圆底烧瓶(rbf)加入；(1)NaOH(60.85g，1.52mol，2.4eq)在180mL水中的溶液，(2)羟胺-HCl(110.12g，1.58mol，2.5eq)在180mL水中的溶液，和(3)180mL二氧杂环己烷。将混合物在冰/丙酮浴中冷却到0℃。加入150g冰，随后加入预先冷却(到约10℃)的二苯基次磷酰氯(150.0g，0.634mol，1eq)在180mL二氧杂环己烷中的溶液(都一次性加入)。反应变得非常浓稠，有白色沉淀物，需要剧烈搅拌。内部温度升高到22℃。在另外搅拌5分钟之后(最多10分钟)，反应混合物用2.5L冰冷却的水稀释并且过滤通过大的烧结漏斗(15cm直径)。粗的物质在玻璃料上放置沥干一小时，然后转移回到5L圆底漏斗中。将固体悬浮在500mL冰冷的0.25NNaOH溶液中并且剧烈搅拌五分钟(最多10分钟)，然后再次过滤，用冰冷的水洗涤2x并且放置在烧结过滤器上干燥过夜。部分干燥的物质在真空烘箱中干燥12小时(50℃，0.1托)，然后用研钵和研杵充分粉碎。在真空烘箱中干燥另外的16小时，得到122g(82％)上述化合物，为白色粉末。

步骤2：1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

为3L的3口圆底烧瓶装配回流冷凝器和高架搅拌器并且加入5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(20g，70.11mmol)。在20分钟内向快速搅拌的在DMF(1L)中的溶液分批加入NaH(5×500mg，98mmol)。将暗褐色的溶液搅拌另外的10分钟。一次性加入胺化试剂((氨基氧基)(二苯基)膦氧化物)(21.26g，91.14mmol)。反应混合物立即固化。在加热到60℃时，固体开始分散。将混合物最终加热到80℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却并将固体过滤掉。滤饼用EtOAc(200mL)洗涤并将滤液真空浓缩。使得到的固体悬浮于Et₂O(300mL)中并且过滤，得到69％收率的产物(14.37g，47.86mmol)，为浅棕褐色粉末。产物不经进一步纯化使用。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.29-8.24(m，2H)，7.72(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，6.71(s，2H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLCRT＝3.15分钟。

步骤3：标题化合物的制备

向搅拌的1-氨基-5-氰基-4-(硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(14.37g，47.86mmol)在EtOH(800mL)中的悬浮液加入甲脒乙酸盐(40g，383mmol)。将混合物加热到80℃并且将其搅拌过周末。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却到室温，然后过滤。反应容器用H₂O(200mL)漂洗。将滤饼置于烧杯中并且用H₂O(300mL)洗涤。将黄色悬浮液再次过滤并将滤饼用H₂O洗涤(2×250mL)。黄色固体在减压下干燥过夜，得到83％收率的标题化合物(13g，39.72mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.27-8.24(m，2H)，8.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，1.06(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.87分钟；MS{M+H]⁺＝328.2。

中间体C：4-氨基-5-(3-氟-4-硝基苯基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

步骤1：3-氟-4-硝基苯甲酰氯的制备

向3-氟-4-硝基苯甲酸(30g，162.0mmol)在甲苯(500mL)中的悬浮液加入SOCl₂(35mL，486mmol)。将反应加热到110℃，这时反应变为均相。将反应在110℃搅拌3小时。反应没有完成，所以加入另外部分的SOCl₂(10mL)。将反应搅拌另外的3小时。有少量起始原料剩余，所以加入最后一个部分的SOCl₂(10mL)并将反应加热2小时。将得到的绿色溶液冷却到室温并且静置过夜。将反应混合物过滤并且真空浓缩。将甲苯(300mL)加入到得到的油状物中并且在减压下除去(2x)。产物不经进一步纯化使用。

步骤2：3-(3-氟-4-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙基酯的制备

为2L圆底烧瓶装配机械搅拌马达和氮气进口。向10℃的3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(55.15g，324mmol)的THF(500mL)溶液加入MgCl₂(38.56g，405mmol)和Et3N(45mL，324mmoL)。使反应混合物回温到23℃并且搅拌3小时。加入3-氟-4-硝基苯甲酰氯(～162mmol)的THF(200mL)溶液。反应立即变为黄色并且形成沉淀。加入THF(200mL)以确保搅拌不受阻碍。TLC分析显示反应已经能够完成，但是将反应搅拌过夜。反应用2NHCl(1L)猝灭并且用EtOAc提取(2×500mL)。有机层用饱和的NaHCO₃(500mL)、H₂O(300mL)和盐水(200mL)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且真空浓缩。通过快速柱色谱法(1∶1HexEtOAc)以91％收率分离期望的产物(37.65g，147mmol)，为黄色固体，为酮(75％)和烯醇(25％)互变异构体的混合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)酮互变异构体δ8.29(dd，J＝8.6，7.4Hz，1H)，8.10(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.94(m，1H)，4.30(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)；烯醇互变异构体δ12.44(brs，1H)，8.22(appt，J＝8.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.6，2.0Hz，1H)，7.90(m，1H)，6.22(s，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝3.14分钟；MS{M+H]⁺＝311.0。

步骤3：3-(二甲基氨基)-2-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯的制备

向3-氟-4-硝基苯甲酰基乙酸乙酯(39.0g，153.0mmol)的甲苯(300mL)溶液加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(30.7mL，229.5mmol)。将反应加热到80℃过夜。将混合物真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(100％己烷到10％EtOAc；90％己烷，直到除去非极性杂质，然后用75％EtOAc；25％Hex到100％EtOAc洗脱产物)，以95％收率得到期望的产物，为黄色固体(45.21g，145.7mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.17(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.62(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，3.87(q，J＝7.2Hz，2H)，3.32(brs，3H)，2.71(brs，1H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.52分钟；MS{M+H]⁺＝311.1。

步骤4：5-(氨基羰基)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向50mL圆底烧瓶加入3-(二甲基氨基)-2-(3-氟-4-硝基苯甲酰基)丙烯酸乙基酯(51.74g，166.75mmol)和2-氨基丙二酰胺(23.4mg，200mmol)和AcOH(1L)。将反应混合物加热到80℃过夜。TLC显示起始原料耗尽。将AcOH减压除去并且加入TFA(300mL)。将混合物在60℃加热过夜。将反应冷却到室温并且减压除去TFA。橙色油状物用饱和NaHCO₃水溶液(1L)处理，然后加入固体NaHCO₃，直到溶液为中性。将固体过滤并且置于1L锥形瓶中。固体用H₂O洗涤(3×1L)并且使水通过过滤器倾析掉。在最后一次洗涤后，将固体倾倒在过滤器上并且使其风干。将固体再次从过滤器上取出并且用Et₂O洗涤(4×500mL)。将Et₂O通过过滤器倾析掉并且在最后一次洗涤之后，将固体转移到过滤器。使用另一部分的Et₂O(200mL)洗涤烧瓶和滤饼。将期望的产物在40℃的真空烘箱中干燥，得到浅棕褐色固体(36.8g，114.5mmol，69％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.28(brs，1H)，8.07(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.46(dd，J＝12.6，1.6Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.25(brs，1H)，6.72(brs，1H)，4.01(q，J＝7.2Hz，2H)，1.07(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMS*RT＝4.45分钟；MS{M-H]^-＝320.1。

步骤5：5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

将中间体5-(氨基羰基)-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(36.8mg，114.5mmol)的POCl₃(500mL)溶液加热到70℃，维持2小时。TLC分析显示起始原料完全转化。将过量的POCl₃减压除去并将残留的固体倾倒在冰上。使用5NNaOH调节pH到8并将溶液过滤。产物在减压下干燥过夜，以97％收率得到浅棕色固体(33.85g，111.6mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ13.32(brs，1H)，8.21(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.73(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)；HPLCRT＝3.16分钟。

步骤6：1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

向5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H吡咯-3-甲酸乙基酯(31.9g，105.2mmol)的DMF(1.5L)溶液缓慢加入NaH(34.54g，136.7mmol)。在气体放出停止之后，一次性加入(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(34.4g，147.3mmol)。在加入(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物时，反应混合物固化。将反应混合物加热到80℃，在此过程中固体破碎并且混合物可以自由搅拌。将反应加热3小时，然后冷却并且将DMF减压除去。将剩余的浆状物溶解于EtOAc(500mL)并且过滤以除去大部分的次膦酸。滤饼用EtOAc洗涤并将有机物真空浓缩。产物通过从热的ACN结晶纯化，以71％收率得到棕褐色固体(24.0g，75.31mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.21(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.71(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.48(m，1H)，6.72(s，2H)，4.11(q，J＝7.2Hz，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤7：标题化合物的制备

向1-氨基-5-氰基-4-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(19.8g，62.2mmol)在EtOH(600mL)中的悬浮液加入甲脒乙酸盐(formadineacetate)(51.8g，497.7mmol)。将反应混合物加热到70℃过夜。反应没有完成，所以加入另外部分的甲脒乙酸盐(10.0g，96.1mmol)。将反应混合物加热到70℃，维持另外的8小时。将反应混合物冷却并将EtOH减压除去。将剩余的固体悬浮于H₂O(1L)。将悬浮液过滤，以91％收率得到标题化合物(19.6g，56.76mmol)，为黄色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.21(s，1H)，8.19(appt，J＝8.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.66(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)，7.41(m，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)；LCMSRT＝2.90分钟；MS{M+H]⁺＝346.0。

中间体D：4-溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯的制备

步骤1：4-(三氯乙酰基)-1H-吡咯-2-甲腈的制备

在20分钟内将含三氯乙酰氯(44.4g，27.3mL，244mmol)的二氯甲烷(75mL)加入到机械搅拌的三氯化铝(54.3g，407mmol)在二氯甲烷(150mL)中的悬浮液中。将得到的混合物搅拌30分钟，然后在30分钟内加入含2-氰基吡咯(15.0g，163mmol)的二氯甲烷(75mL)。将反应加热回流5小时，然后使其冷却。反应用乙酸乙酯(600mL)稀释，然后缓慢地用水(300mL)猝灭。将各层分开，然后将有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且减压蒸发，得到定量收率的期望产物(39.0g，100％)，包含微量杂质。这个物质不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(DMSO-d₆)δ8.14(s，1H)，7.55(s，1H)。

步骤2：5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯的制备

将甲醇钠(17.8g，329mmol)加入到4-(三氯乙酰基)-1H-吡咯-2-甲腈(39.0g，164mmol)的甲醇(350mL)溶液中。将反应搅拌16小时，然后将甲醇减压蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯(800mL)并使用1M盐酸将溶液调解到pH6。将各层分开，然后有机层用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并且减压蒸发，得到期望的产物(24.2g，98％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ7.76(s，1H)，7.28(s，1H)，3.72(s，3H)。

步骤3：2，4-二溴-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯的制备

将溴(54.1g，17.4mL，338mmol)缓慢加入(20分钟)到冷却的(0℃)5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(24.2g，161mmol)在1M氢氧化钠水溶液(500mL)中的溶液中。将冷却浴除去并将反应搅拌2小时。通过加入1M盐酸(400mL)将反应猝灭并且通过过滤收集产生的沉淀物。该物质用1M盐酸洗涤，得到期望的产物(44.8g，90％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ3.77(s，3H)。

步骤4：2，4-二溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯的制备

将碳酸钾(56.5g，409mmol)加入到0℃的2，4-二溴-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯(42.0g，136mmol)在二甲基甲酰胺(250mL)中的溶液中。在气体放出停止之后，在20分钟内加入2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)甲硅烷(34.1g，36.1mL，205mmol)。将反应搅拌2小时，然后倾倒在水(3L)中。产物用乙酸乙酯提取(3×500mL)，然后合并的有机提取液用水洗涤，干燥(硫酸镁)并且减压蒸发。残余物与己烷一起研磨，得到期望的产物(44.1g，73％)。¹HNMR(DMSO-d₆)δ5.51(s，2H)，3.83(s，3H)，3.62，(t，J＝7.9Hz，2H)，0.91，(t，J＝7.9Hz，2H)，0.00(s，9H)。

中间体E：2，4-二溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基-甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体D的方法来制备标题化合物，在步骤2中使用乙醇代替甲醇。

中间体F：1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

制备1

步骤1：2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备

将4-溴-2-氟苯胺(45.00g，236.8mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(66.15g，260.5mmol，1.1eq)作为固体加入到烧瓶中，然后溶解于1，4-二氧杂环己烷(250mL)并且置于N₂下。将反应使用高真空和氮气进行五个吹扫-充满循环。向这个溶液加入乙酸钾(69.72g，710.4mmol，3eq)并将反应再次使用高真空和氮气进行三个吹扫-充满循环。向反应加入1，1`-双(二苯基膦基)二茂铁(5.20g，7.1mmol，.03eq)。将反应使用高真空和氮气进行最后一次的五个吹扫-充满循环。反应在80℃加热过夜(17小时)。在冷却到室温之后，加入EtOAc(1000mL)并将反应在EtOAc和水之间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，真空浓缩。将粗的物质溶解于二氯甲烷并且在快速柱色谱法之后得到期望的产物(50.84g，90.6％收率)(9∶1己烷∶EtOAc)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.17(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.12(dd，12.1，1.2Hz，1H)，6.70(t，7.9Hz，1H)5.56(s，2H)，1.22(s，12H)；MS[M+H]⁺＝238，LCMSRT＝3.35分钟。

步骤2：标题化合物的制备

向2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.65g，32.3mmol，1eq)的1，2-二氯乙烷(76.5mL)溶液加入1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(4.9ml，33.9mmol，1.05eq)。将反应搅拌过夜。有白色固体从反应混合物沉淀出来，将其过滤并且用己烷洗涤(3x)。将固体真空干燥，得到8.75g(61.3％收率)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.45(d，J＝2.7Hz，1H)，9.32(d，J＝2.76Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，8.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50-7.34(m，4H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝443，LCMSRT＝4.50min

中间体F：N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

制备2

步骤1.N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向1，2二氯乙烷(100mL)溶液加入4-溴-2-氟苯胺(5.00g，26.31mmol)，随后一次性加入2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(5.67g，27.63mmol)。将溶液在室温搅拌过夜并将得到的固体过滤并用1，2-二氯乙烷漂洗(3×5mL)。通过将母液浓缩并且再溶解在1，2-二氯乙烷(20mL)中得到产物的第二部分。将溶液简短地加热到回流并且在冷却时有期望的产物沉淀出来。将固体过滤并且用1，2-二氯乙烷漂洗(3×5mL)。得到的白色固体的总量为10.13g(25.64mmol，97.4％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.37(s，1H)，9.23(s，1H)，8.60(d，J＝7.2Hz1H)，8.15(t，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.50(dd，J＝8.9，2.21H)，7.48(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)；LCMSRT＝4.22分钟。

步骤2：标题化合物的制备

向1，4-二氧杂环己烷(60mL)溶液加入中间体B(N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)(10.00g，25.31mmol)。滴加DMF直到溶液为均相的。将反应脱气3次。向这个溶液一次性加入双(频哪根合)二硼(7.71g，30.37mmol)。反应脱气5次，然后一次性加入乙酸钾(7.45g，75.92mmol)。将反应再次脱气3次。向这个非均相反应加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁合二氯化钯(925mg，1.26mmol)并将反应另外脱气5次，然后在80℃加热过夜(17小时)。在冷却到室温之后，将反应过滤通过薄的二氧化硅垫以除去固体，然后通过快速柱色谱法纯化(15∶1到5∶1Hex∶EtOAc)，得到期望的产物，为白色固体(12.24g，27.68mmol)。¹H-NMR(DMSO-d₆)9.46(s，1H)，9.33(s，1H)，8.63(d，J＝7.4Hz1H)，8.28(t，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.35(brm，4H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝443；LCMSRT＝4.31分钟。

中间体G：4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯盐酸盐的制备

步骤1：4-溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

将中间体E(2，4-二溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(42.10g，92.9mmol))的1.0LTHF溶液冷却到-65℃并且在20分钟内滴加正丁基锂的己烷溶液(1.6M，87.09mL，139.3mmol)。在另外的15分钟之后，反应通过加入甲醇(14.86mL，464mmol)猝灭。反应用Et₂O(1L)和盐水(200mL)稀释。将有机层分离，干燥(Na₂SO₄)并且过滤通过二氧化硅的短柱。蒸发溶剂，得到标题化合物，为棕色固体(33.91g，97.8％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.18(s，1H)，5.50(s，2H)，4.28(q，J＝7Hz，2H)，3.55(t，J＝8Hz，2H)，1.32(t，J＝7Hz，2H)，0.89(t，J＝8Hz，2H)，0.00(s，9H)；GCMS[M+H]+＝372.9；GCMSRT＝5.43.LCMSRT＝3.94。

步骤2：4-{4-[(叔丁氧基羰基氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

将乙酸钯(II)(186g，8.304mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的脱气的悬浮液用三苯膦(8.71g，33.2mmol)处理并将混合物搅拌15分钟。然后将黄色的悬浮液用二氧杂环己烷(500mL)稀释并用4-溴-5-氰基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(31.70g，83.04mmol)和中间体F([2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(27.83g，87.19mmol))处理。将溶液脱气和并且用N₂再充气(2x)，然后用碳酸钠水溶液(2N，83.04mL，166.1mmol)处理。反应混合物再次脱气并且用N₂再充气(2x)，然后加热到80℃，维持16小时。将反应混合物冷却到室温并且用EtOAc(200mL)和己烷(200mL)稀释。在用碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤之后，将有机层过滤通过大的硅胶垫。蒸发溶剂，得到标题化合物，为粘性的半固体(31.0g，75.2％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.15(s，1H)，8.14(，1H)，7.71(t，J＝8Hz，1H)，7.31(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.21(dd，J＝8，2Hz，1H)，5.50(s，1H)，4.16(q，J＝7Hz，2H)，3.59(t，J＝8Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)，1.50(s，9H)，0.90(t，J＝8Hz，2H)，0.00(s，9H)；MS[M+Na]⁺＝526.4；LCMSRT＝4.09。

步骤3：4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

将4-{4-[(叔丁氧基羰基氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1-{[2-(三甲基-甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(31.00g，63.8mmol)承载在已经用活化的3AMS干燥的400mL叔丁基氟化铵的THF溶液(1N，400mL，400mmol)中。在10分钟之后，TLC小时反应完成。反应用EtOAc稀释并且用1NNa₂HPO₄水溶液(1x)和水(3x)洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，过滤通过二氧化硅短柱并且浓缩，得到弱橙色的固体。将固体与乙醚∶己烷(1∶3)一起研磨，得到标题化合物，为带黄色的固体，不含杂质(20.13g，88.7％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.07(s，1H)，7.01(s，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.26(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.16(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.10(q，J＝7Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.14(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+Na]⁺＝395.9；LCMSRT＝3.45。

步骤4：1-氨基-4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯的制备

为1-L3口圆底烧瓶装配高架搅拌器并且加入氢化钠(60％的矿物油分散液，2.19g，54.6mmol)和DMF(550mL)。加入4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(10.00g，45.5mmol)并将混合物在室温搅拌15分钟。反应混合物用(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(12.74g，54.6mmol)处理并且加热到60℃。非常稠的反应混合物逐渐变为容易搅拌的悬浮液。在1小时之后，通过RP-HPLC分析显示所有起始原料都已经耗尽。将反应冷却到室温并用1.5LEtOAc和碳酸氢钠水溶液稀释。水层用EtOAc反提取(2x)并将合并的有机层干燥(硫酸钠)并且过滤通过二氧化硅短柱。与乙醚∶己烷(1∶2)一起研磨，得到标题化合物，为带黄色的粉末(18.06g，46.5mmol，93.7％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.13(s，1H)，7.68(s，1H，7.68(t，J＝8Hz，1H)，7.29(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.19(dd，J＝8Hz，1H)，6.67(s，2H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.18(s，3H)，；MS[M+Na]⁺＝411.0；LCMSRT＝3.48。

步骤5：4-氨基-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

将1-氨基-4-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}-5-氰基-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯(18.06g，46.5mmol)、甲脒盐酸盐(48.41g，464.9mmol)和细研磨的磷酸钾(19.74g，93.0mmol)在乙醇(350mL)中的混合物在80℃加热过夜。在16小时之后，将反应混合物冷却到室温并且用1.8L水稀释。将得到的沉淀物过滤通过玻璃烧结物并且用水洗涤。在真空烘箱中干燥，得到标题化合物，为灰色固体(15.6g，80.8％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(t，J＝8Hz，1H)，7.26(dd，J＝12，2Hz，1H)，7.12(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，1.47(s，9H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]⁺415.8＝；LCMSRT＝3.05。

步骤6：标题化合物的制备

将4-氨基-5-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(400mg，0.963mmol)在含4NHCl的二氧杂环己烷(9.63mL，38.5mmol)中的悬浮液加热到60℃，维持5分钟，然后冷却到室温并用40mL乙醚稀释。过滤通过聚四氟乙烯膜过滤器，得到标题化合物，为黄色固体(310mg，91.5％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.33(s，1H)，8.14(s，1H)，7.16(d，J＝12Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H)，4.13(q，J＝8Hz，2H)，1.15(t，J＝8Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝316.1；LCMSRT＝2.39。

中间体H：4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

将阮内镍(几药匙)加入到包含20mLEtOH的烧瓶中。将催化剂与无水EtOH一起研磨(3×20mL)。将中间体B(4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(4.0g，12.2mmol))在无水EtOH(600mL)/THF(200mL)中的悬浮液加入到含催化剂的烧瓶中。将烧瓶排气并且用氢气再充气(3x)，然后将反应置于氢气气氛下(1atm)并且在室温搅拌过夜。将反应过滤通过垫并且用大量的EtOH/THF(3∶1)洗涤，得到3.60g的上述化合物，为棕色固体(收率96％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.05(s，1H)，8.04(brs，2H)，7.88(s，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(d，J＝8.0Hz，2H)，5.31(brs，2H)，4.07(q，J＝7.4Hz，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝298；LCMSRT＝1.64分钟；TLCR_f＝0.30(丙酮/CH₂Cl₂1∶3)。

中间体I：4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体H的方法来制备标题化合物，使用中间体C代替中间体B。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.04-7.01(d，J＝12.3Hz，1H)，6.88-6.85(m，2H)，6.81-6.77(m，1H)，5.36(s，2H)，4.11-4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，1.15-1.11(t，J＝7.0Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝316.1；LCMSRT＝2.16分钟。

中间体J：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

向DCE(200mL)溶液加入中间体H(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(6.40g.21.5mmol))，随后加入2-氟-5-(三氟甲基)苯基异氰酸酯(6.38mL，44.13mmol)。将溶液在80℃加热17小时。向反应混合物加入DMF(200mL)和2NHCl水溶液(10.8mL，21.5mmol)，并将溶液加热到80℃，维持2.5小时。将反应混合物在减压下蒸发，然后与THF/Et₂O一起研磨。收集形成的白色固体并且用Et₂O洗涤。真空干燥后分离得到9.14g产物(18.2mmol，85％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.33(s，1H)，8.97(d，J＝4.0Hz，1H)，8.62(d，J＝12.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.11(brs，1H)，7.92(s，1H)，7.6-7.3(m，5H)，4.10(q，J＝8.0Hz，2H)，1.11(t，J＝8.0Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝503；LCMSRT＝3.50分钟；TLCR_f＝0.40(3∶1v/vCH₂Cl₂-丙酮)。

中间体K：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向THF(8.0mL)溶液加入中间体J(80.0mg，0.16mmol)，随后加入DIBAL(0.8mL，0.8mmol，1.0M的THF溶液)。将反应在室温搅拌，同时以三个批次加入DIBAL(2.4mL，2.4mmol，1.0M的THF溶液)直到HPLC显示反应完成。反应用EtOAc稀释并且用Rochelle’s盐的饱和水溶液猝灭。反应用EtOAc提取(4x)。将有机物干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到粗的油状物，将其通过HPLC(10-90％ACN/H₂O)纯化，得到黄色固体(40.0mg，55％)。¹H-NMR(CD₃CN)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66-7.60(m，3H)，7.42-7.32(m，4H)，4.50(s，2H)；MS[M+H]⁺＝461；LCMSRT＝2.87分钟。

中间体L：4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体J的方法来制备标题化合物，使用中间体I代替中间体H。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，9.28(s，1H)，8.65-8.63(m，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.13(s，1H)，7.93(s，1H)，4.11-4.06(m，2H)，1.14-110(m，3H)；MS[M+H]⁺＝521.3；LCMSRT＝2.98分钟。

中间体M：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

使用用于制备中间体K的方法来制备标题化合物，使用中间体L代替中间体J。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.41(s，1H)，9.40(s，1H)，9.26-8.63(m，1H)，8.28-8.24(m，1H)，7.83(s，1H)，7.66(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.41-7.33(m，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01-4.98(m，1H)，4.37(d，J＝5.0Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝479.1；LCMSRT＝2.49分钟。

中间体N：N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

将中间体M(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)(1.02g，2.13mmol)溶解于THF(500mL)并且向其中加入Dess-Martin高碘烷试剂(0.99g，2.35mmol)。将反应在室温搅拌1小时。然后将反应用EtOAc和NaHCO₃/Na₂S₂O₃1∶1饱和水溶液稀释，将其搅拌30分钟，然后转移到分液漏斗。有机层用NaHCO₃/Na₂S₂O₃1∶1水溶液和水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且蒸发，得到0.99g产物(2.10mmol，98％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.75(s，1H)，9.45(s，1H)，9.33(s，1H)，8.65-8.64(d，J＝7.1Hz，1H)，8.34-8.29(m，2H)，7.97(s，1H)，7.54-7.40(m，3H)，7.27-7.25(d，J＝9.4Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝477.1；LCMSRT＝3.07分钟。

中间体O：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

向在冰浴中冷却的MeOH(20mL)、THF(20mL)、和含0.5M甲醇钠的MeOH溶液(6.30mL，3.15mmol)的溶液加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.61g，6.30mmol)和中间体N(N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲(500mg，1.05mmol))。将溶液在0℃搅拌5分钟，然后加热到60℃，维持6小时。在冷却到室温时，将溶液部分蒸发，收集形成的固体并且用MeOH洗涤。将固体在真空下干燥，得到140mg白色粉末(0.27mmol，收率26％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.46(s，1H)，9.32(s，1H)，8.65-8.64(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35-8.30(t，J＝8.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.09(s，1H)，7.90(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.37-7.34(d，J＝12.0Hz，1H)，7.21-7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，6.62(s，1H)；MS[M+H]⁺＝516.1；LCMSRT＝3.01分钟。

中间体P：N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

将中间体K(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(40.0mg，0.09mmol))溶解于THF(5.0mL)并且向其中加入Dess-Martin高碘烷试剂(44.0mg，0.10mmol)。将反应在室温搅拌，直到HPLC显示反应完成。反应用EtOAc稀释并且用NaHCO₃/Na₂S₂O₃1∶1饱和水溶液洗涤(3x)。水层用EtOAc反提取(2x)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并且蒸发，得到粗的油状物，通过HPLC(10-90％ACN/H₂O)将其纯化，得到黄色固体(35.0mg，88％)。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.76(s，1H)，8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝459；LCMSRT＝2.95分钟。

中间体Q：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体O的方法来制备标题化合物，使用中间体P代替中间体N。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.69(d，J＝8.5Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，2H)，6.49(s，1H)；MS[M+H]⁺＝498.1；LCMSRT＝2.82。

中间体R：N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向吡啶(40mL)溶液加入中间体P(N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(2.64g，5.76mmol))，随后加入羟胺盐酸盐(0.63g，6.33mmol)。将反应在环境温度搅拌1小时，然后加入乙酸酐(1.20mL，12.67mmol)。将溶液在80℃加热1小时。加入另外的乙酸酐(0.27mL，2.88mmol)并将溶液在80℃加热1小时。在冷却到室温时，将溶液真空浓缩到原始体积的一半并且随后向反应加入EtOAc(100mL)和NaHCO₃水溶液(100mL)，然后将反应转移到分液漏斗。收集有机层并且用水(50mL)洗涤。水层用EtOAc反提取，将EtOAc用水洗涤。将有机层合并，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩到干燥，并且通过快速色谱法纯化(9∶1v/vCH₂Cl₂-MeOH)。将得到的纯化级分合并并且在EtOH中研磨。将物质用冷的EtOH洗涤并且真空干燥，得到1.45g的淡黄色固体(3.18mmol，收率55％)。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝7.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝456.1；LCMSRT＝3.10。

中间体S：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

向中间体J(720.0mg，1.433mmol)在MeOH(5mL)和THF(3mL)中的溶液加入1MNaOH(3.58mL，3.58mmoL)并将反应在60℃搅拌12小时。将反应混合物冷却并且在CHCl₃和pH2硫酸盐缓冲液之间分配。有机层用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到棕色固体(623mg，92％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.17(bs，1H)，9.34(s，1H)，8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.62(dd，J＝2Hz，8Hz，1H)，8.07(3，1H)，8.0(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.53(d，J＝8Hz，2H)，7.55-7.45(m，1H)，7.42-7.35(m，1H)，7.32(d，J＝8Hz，2H)，5.0(bs，1H)；MS[M+H]⁺＝475.2；LCMSRT＝2.56min；TLCRf＝0.26(1∶1∶0.02v/v/vTHF∶CH₂Cl₂∶MeOH)。

中间体T：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

向中间体S(2.92g，6.16mmol)的DMF(100mL)溶液加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(2.72g，6.16mmoL)、4-甲基吗啉(0.68ml，6.16mmol)、和2，2，2-三氟乙基胺(0.48mL，6.16mmol)。将溶液在室温搅拌17小时。将粗的反应混合物真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(50∶45∶5v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)。将纯化的级分合并并且与CH₂Cl₂/己烷一起研磨。收集白色固体并且用己烷洗涤，在真空干燥之后得到2.18g(3.92mmol，64％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.93(s，1H)，8.64-8.58(m，1H)，8.51(t，J＝6Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.91(s，1H)，7.52(d，J＝8Hz，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.28(d，J＝8Hz，2H)，5.05(bs，1H)，4.00-3.85(m，2H)。MS[M+H]⁺＝556.2；LCMSRT＝3.32分钟；TLCR_f＝0.33(2∶1v/vCH₂Cl₂-THF)。

中间体U：4-氨基-5-{3-氟-4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

使用用于制备中间体S的方法来制备标题化合物，使用中间体L代替中间体J。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.3(s，1H)，9.43(s，1H)，9.27(s，1H)，8.65-8.63(m，1H)，8.25-8.20(m，1H)，8.07(s，1H)，8.02(s，1H)；MS[M+H]⁺＝433.1；LCMSRT＝2.58分钟。

中间体V：[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯的制备

将市售的2-氨基-4-三氟甲基吡啶(20.86g，128.7mmol)在250mLCH₂Cl₂中的溶液用氯甲酸苯基酯(17.81mL，141.5mmol)和吡啶(22.85mL，283mmol)处理。在加入吡啶的过程中，形成黄色沉淀物并且观察到显著的放热。在0.5小时之后，将均相的反应用1LEt₂O稀释并且用1N硫酸氢盐缓冲液(pH2)和饱和NaHCO₃洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥并且蒸发，得到灰色固体。与Et₂O∶己烷(1∶5)一起研磨得到标题化合物，为白色晶体(33.5g，92％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.28(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(bs，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.22-7.31(m，3H)；MS[M+H]⁺＝283.1；LCMSRT＝3.51。

中间体W：4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

向THF(100mL)溶液加入[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(1.27g，4.48mmol)、中间体H(4-氨基-5-(4-氨基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(1.33g，4.48mmol))和三乙胺(0.63mL，4.48mmol)。将溶液在60℃加热3小时。在冷却到室温之后，将溶液与THF/Et₂O一起研磨。收集沉淀并且用Et₂O洗涤。在真空干燥之后，分离得到1.65g产物(3.40mmol，76％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.19(s，1H)，9.89(s，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.12-8.10(m，2H)，7.93(s，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，2H)，7.48-7.30(m，3H)，5.15-5.10(m，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝486.1；LCMSRT＝3.33分钟；TLCR_f＝0.27(3∶7v/vTHF-CH₂Cl₂)。

中间体X：4-氨基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

使用用于制备中间体S的方法来制备标题化合物，使用中间体W代替中间体J。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ12.3(s，1H)，9.87(s，1H)，9.75(s，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，2H)，8.07-8.06(m，3H)，7.86(s，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.36-7.33(m，3H)；MS[M+H]⁺＝458.0；LCMSRT＝2.28分钟。

中间体Y：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将中间体W(0.25g，0.515mmol)悬浮于THF(5mL)中并用1MDIBAL的THF(2mL，2.06mmol)溶液处理。得到的溶液在室温搅拌3小时并且用饱和的NH₄Cl溶液猝灭。将混合物搅拌1小时。混合物转移到分液漏斗并将粗的产物用EtOAc提取。然后将有机层用水和饱和的NaCl溶液洗涤。然后将有机层用MgSO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。然后将残余的固体与EtOAc一起研磨并且过滤，得到0.22g产物，为棕褐色固体(0.496mmol，96％收率)。¹H-NMR(DMSO)δ11.66(s，1H)，9.86(s，1H)，9.73(s，1H)，8.53(d，J＝8.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.61(d，J＝6.6Hz，2H)，7.38-7.35(m，3H)，4.95(t，J＝5.2Hz，1H)，4.37(d，J＝5.1Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝444.0；LCMSRT＝2.3分钟。

中间体Z：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

向THF(200mL)溶液加入中间体Y(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲(1.77g，3.98mmol))，随后加入2M的亚硫酰氯的CH₂Cl₂溶液(19.9mL，39.8mmol)。将反应在环境温度搅拌30分钟，然后通过旋转蒸发浓缩，除去(chasingwith)CH₂Cl₂。将反应物用MeOH(100mL)稀释并且加入三乙胺(167mL，11.9mmol)。将溶液在60℃加热1小时。在冷却到室温之后，将溶液真空浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(5∶4∶1v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)。将得到的纯化级分合并并且蒸发至干燥，得到1.14g浅黄色固体(2.49mmol，收率63％)。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.76(s，1H)，7.71-7.67(m，3H)，7.43(d，J＝8.6Hz，2H)，7.28(d，J＝5.3Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.29(s，3H)；MS[M+H]⁺＝458.1；LCMSRT＝2.66。

中间体AA：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体z的方法来制备标题化合物使用中间体K代替中间体Y。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.30(s，3H)；MS[M+H]⁺＝475.2；LCMSRT＝2.81。

中间体AB：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

使用用于制备中间体Z的方法来制备标题化合物，使用中间体M代替中间体Y。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31-8.27(m，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.35-7.23(m，4H)，4.37(s，2H)，3.33(s，3H)；MS[M+H]⁺＝493.1；LCMSRT＝2.84分钟。

中间体AC：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

将亚硫酰氯(0.31mL，4.18mmol)滴加到剧烈搅拌的中间体M(1.00g，2.09mmol)在THF(20mL)和CH₂Cl₂(20mL)中的浆状物中。使反应混合物搅拌30分钟，这时HPLC显示反应完成。将反应浓缩并且再悬浮于二氯乙烷(3x)。将得到的浅棕色粉末溶解于20mLDMSO并且加入作为细粉末的NaCN(512.1mg，10.45mmol)。将溶液声处理10分钟，之后，HPLC显示反应完成。将反应用10体积的EtOAc稀释并将有机层用H₂O洗涤(3x)。有机层用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到浅棕色粉末(933.0mg，1.91mmol，91％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.50(d，J＝3Hz，1H)，9.37(d，J＝2Hz，1H)，8.71(dd，J＝3，7.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.40(dd，J＝2，12.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，3.92(s，2H)。MS[M+H]⁺＝488；LCMSRT＝3.10分钟。

中间体AD：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体AC的方法来制备标题化合物，使用中间体K代替中间体M。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.41(s，1H)，9.01(d，J＝3Hz，1H)，8.62(d，J＝3，8Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.47-7.54(m，1H)，7.38-7.42(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，5.35(dd，J＝2，6Hz)，3.82(s，2H)；MS[M+H]⁺＝470.1；LCMSRT＝2.80分钟。

中间体AE：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体AC的方法来制备标题化合物，使用中间体Y代替中间体M。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.87(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，7.36(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.36(m，1H)，3.81(s，2H)；MS[M+H]⁺＝453.1；LCMSRT＝2.67分钟。

中间体AF：N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将中间体Y(1.9g，4.29mmol)悬浮于THF(20mL)中并用Dess-Martin高碘烷(2.0g，4.71mmol)处理。将混合物在室温搅拌过夜并且用含Na₂S₂O₃的饱和的NHCO₃溶液猝灭。混合物搅拌1小时，然后转移到分液漏斗。粗的产物用EtOAc提取并且用水和饱和的NaCl溶液洗涤。然后将有机层用MgSO₄干燥，过滤并且减压浓缩。然后将残余的固体与EtOAc一起研磨并且过滤，得到1.8g的产物，为棕褐色固体(4.08mmol，95％收率)。¹H-NMR(DMSO)δ10.05(bs，1H)，9.82(s，1H)，9.72(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，7.95(s，1H)，7.64(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(d，J＝5.8Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝442.0；LCMSRT＝2.81分钟。

中间体AG：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体O的方法来制备标题化合物，使用中间体AF代替中间体N。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.50(d，J＝5.3Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.98(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77(s，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝6.3Hz，1H)，6.51(s，1H)；MS[M+H]⁺＝481.0；LCMSRT＝2.70。

中间体AH：4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备中间体T的方法来制备标题化合物，使用中间体X代替中间体S。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.06(brs，1H)，7.91(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35(d，J＝5.6Hz，2H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H)，3.94(q，J＝9.2Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝539.0；LCMSRT＝2.77。

中间体AI：4-氨基-5-{3-氟-4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体W的方法来制备标题化合物，使用中间体I代替中间体H。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.14(s，1H)，10.11-10.04(brs，1H)，8.54-8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.28-8.23(t，J＝8.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.18-7.16(d，J＝10.0Hz，1H)，4.12-4.06(q，J＝8.3Hz，2H)，1.14-1.10(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝504.1；LCMSRT＝3.12分钟。

中间体AJ：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体Y的方法来制备标题化合物的产物，使用中间体AI代替中间体W。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.13(s，1H)，10.07-10.02(brs，1H)，8.54-8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，8.29-8.24(t，J＝8.5Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.39(s，1H)，7.38-7.35(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21-7.19(d，J＝9.7Hz，1H)，5.02-5.00(t，J＝5.1Hz，1H)，4.39-4.37(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝462.0；LCMSRT＝2.44分钟。

中间体AK：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

步骤1：N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体AF的方法来制备标题化合物，使用中间体AJ代替中间体Y。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.16(s，1H)，10.13-10.08(brs，1H)，9.76(s，1H)，8.55-8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，8.34-8.29(t，J＝8.6Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.48-7.45(d，J＝11.2Hz，1H)，7.39-7.38(d，J＝5.7Hz，1H)，7.29-7.27(d，J＝8.1Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝459.9；LCMSRT＝2.96分钟。

步骤2：标题化合物的制备

向在冰/水浴中冷却的THF(10mL)和MeOH(10mL)溶液加入含0.5M甲醇钠的MeOH(0.96mL，0.48mmol)，随后加入TosMIC(93mg，0.48mmol)。将溶液搅拌5分钟，然后加入N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(73mg，0.16mmol)。将溶液加热到60℃，维持17小时。将反应混合物冷却并且转移到分液漏斗，用EtOAc(20mL)稀释，用饱和的NaHCO₃水溶液(20mL)和H₂O(20mL)洗涤。水层用EtOAc反提取(2×20mL)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，真空蒸发并且通过快速色谱法纯化5∶4∶1v/v/vDCM/EtOAc/MeOH，将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到26mg的标题化合物，为白色固体(0.052mmol，收率33％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.18(s，1H)，10.16-10.12(brs，1H)，8.55-8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.35-8.31(t，J＝8.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.10(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.23-7.21(d，J＝10.4Hz，1H)，6.63(s，1H)；MS[M+H]⁺＝499.0；LCMSRT＝2.85分钟。

中间体AL：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体Z的方法来制备标题化合物，使用中间体AJ代替中间体Y。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.14(s，1H)，10.09-10.04(brs，1H)，8.54-8.53(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30-8.26(t，J＝8.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.86(s，1H)，7.76(s，1H)，7.39-7.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.35-7.32(d，J＝12.0Hz，1H)，7.21-7.18(d，J＝10.2Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.22(s，3H)；MS[M+H]⁺＝476.1；LCMSRT＝2.77分钟。

中间体AM：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体AC的方法来制备标题化合物，使用中间体AJ代替中间体M。¹H-NMR(丙酮-d₆)δ10.99(s，1H)，9.39(s，1H)，8.59-8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.51-8.47(t，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82-7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.30-7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，2H)；MS[M+H]⁺＝471.0；LCMSRT＝2.75分钟。

中间体AN：4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟-甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体W的方法来制备标题化合物，使用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替(4-叔丁基吡啶-2-基)氨基甲酸苯基酯。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.89(s，1H)，9.74(s，1H)，8.13(s，1H)，8.02-7.97(m，2H)，7.92(s，1H)，7.55(d，J＝9Hz，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，5.12(bs，1H)，4.07(q，J＝7Hz，2H)，1.09(t，J＝7Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝486.0；LCMSRT＝2.92分钟；TLCR_f＝0.38(3∶1v/vCH₂Cl₂-THF)。

中间体AO：4-氨基-5-{4-[({[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

使用用于制备中间体S的方法来制备标题化合物，使用中间体AN代替中间体J。¹H-NMR(DMSO)δ10.29(bs，1H)，8.03-7.96(m，3H)，7.86(s，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝458.1；LCMSRT＝2.51分钟。

中间体AP：4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备中间体T的方法来制备标题化合物，使用中间体AO代替中间体S。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46-7.41(m，3H)，3.94(q，J＝8.9Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝539.0；LCMSRT＝2.71。

中间体AQ：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备中间体Y的方法来制备标题化合物，使用中间体AN代替中间体W。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.87(s，1H)，9.71(s，1H)，8.03-7.99(m，3H)，7.82(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57-7.55(m，3H)，7.50-7.47(m，1H)，7.37(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97-4.94(m，1H)，4.36(d，J＝5.2Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝444.0；LCMSRT＝2.24分钟。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备中间体Z的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体Y。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.90(s，1H)，9.74(s，1H)，8.05-7.99(m，2H)；7.85(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝8.8，2H)，7.50(dd，J＝8.8，J＝6.8，1.2，1H)，7.37(d，J＝8.0，2H)，4.26(s，2H)，3.19(s，3H)；MS[M+H]⁺＝457.9；LCMSRT＝2.70。

中间体AR：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

步骤1：4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

向DCE(5mL)溶液加入中间体H(300mg，1.01mmol)，随后加入2-氯-1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(0.32mL，2.12mmol)。将反应在N2下在室温搅拌1小时，然后将2NHCl水溶液(0.50mL，1.01mmol)加入到反应中，随后加入DMF(5mL)。将溶液加热另外的1小时。在冷却到室温时，溶液用EtOAc稀释，转移到分液漏斗，并且用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤。水层用EtOAc反提取。收集合并的有机层，干燥，浓缩，并且通过柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)。将得到的包含产物的级分浓缩并且使用CH₂Cl₂和己烷研磨。将产物过滤并且真空干燥，得到408mg的上述化合物，为白色固体(0.79mmol，收率78％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，8.67(s，1H)，8.64(s，1H)，8.13(s，1H)，8.08(brs，1H)，7.93(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，2H)，5.10(brs，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.12(t，J＝7.1Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝519；LCMSRT＝3.58分钟；TLCR_f＝0.26(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)。

步骤2：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体Y的方法来制备，使用4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯代替中间体W。

步骤3：标题化合物的制备

使用用于制备中间体Z的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]脲代替中间体Y。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.55(s，1H)，7.84(s，1H)，7.74(s，1H)；7.68-7.62(m，3H)，7.33-7.28(m，3H)，4.26(s，2H)，3.19(s，3H)；MS[M+H]⁺＝491.1；LCMSRT＝3.25。

中间体AS：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N’-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

步骤1：4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体AR步骤1的方法来制备4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-羰基)-氨基]-3-氟苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯，使用中间体I代替中间体H。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.46(s，1H)，8.91(d，J＝4.8Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31-8.27(m，2H)，8.01(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.23(m，3H)，4.18(q，J＝8.0Hz，2H)，1.20(t，J＝8.0Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝537.2；LCMSRT＝3.76。

步骤2：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N’-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体AR步骤2的方法来制备中间体甲醇衍生物，使用4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-3-氟苯基}-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯代替4-氨基-5-{4-[({[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-甲酸乙基酯。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，4.54(s，2H)；MS[M+H]⁺＝495.2；LCMSRT＝3.08。

步骤3：标题化合物的制备

使用用于制备中间体AC的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N’-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体M。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.48(s，1H)，8.92(s，1H)，8.66(s，1H)，8.40-8.35(m，1H)，7.94(s，1H)，7.89(s，1H)，7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.32(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，3.82(s，2H)；MS[M+H]⁺＝504；LCMSRT＝3.10。

中间体AT：4-氨基-7-溴-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

向中间体T(4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(505mg，0.9mmol))在乙腈(20ml)中的悬浮液加入N-溴琥珀酰亚胺(177mg，1.0mmol)并将反应混合物在密封管瓶中在60℃加热1小时。在冷却到0℃之后，将粗的物质过滤并且用冷的CH₃CN洗涤(3x)并且随后用乙醚洗涤，得到550mg，为固体。不需进一步的纯化。MS[M+H]⁺＝634.1；LCMSRT＝3.12分钟。

中间体AU：4-氨基-5-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基羰基)氨基]苯基-7-甲酰基-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

在N₂下向-78℃的中间体AT((4-氨基-7-溴-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟-乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(400mg，0.63mmol))的THF(10ml)溶液缓慢加入n-BuLi(1.26ml，3.15mmol)。在15分钟之后，加入DMF并使反应混合物回温到室温。反应用EtOAc稀释并用H₂O洗涤(3x)。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到230mg的标题化合物(收率62％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.36(s，1H)，9.33(s，1H)，9.05(dd，J＝6Hz，1H)，9.93(d，J＝3Hz，1H)，8.63-8.59(m，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，3H)，7.55-7.32(m，6H)，3.98-3.92(m，2H)；MS[M+H]⁺＝584.0；LCMSRT＝3.21分钟。

中间体AV：N-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

向中间体AA(N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(750mg，1.58mmol))在乙腈(7ml)中的悬浮液加入N-溴琥珀酰亚胺(365mg，2.0mmol)并将混合物在密封管瓶中在60℃加热1小时。在冷却到0℃之后，将反应过滤并且用冷的CH₃CN和乙醚(3x)洗涤，得到粗的产物，为固体，将其通过快速柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到另外的50mg的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，8.95(d，J＝3Hz，1H)，8.6(m，1H)，7.98(s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.49(m，1H)，7.38-7.34(m，2H)，4.21(s，2H)，3.16(s，3H)；MS[M+H]⁺＝553；LCMSRT＝3.24分钟。

中间体AW：N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

使用用于制备中间体AU的方法来制备标题化合物的产物，使用中间体AV(N-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体AT(4-氨基-7-溴-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺)。通过分离得到标题化合物并且不经另外纯化使用。MS[M+H]⁺＝503；LCMSRT＝3.21分钟。

中间体AX：1-[4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙酮的制备

步骤1：1H-吡咯-2，4-二甲腈的制备

向ACN(15mL)溶液加入在冰/盐浴中冷却的吡咯(1.03mL，14.9mmol)。将氯磺酰基异氰酸酯(2.73mL，31.3mmol)在ACN(5mL)中稀释，然后在随后的30分钟内滴加到反应中。除去冰/盐浴并使溶液在随后的1.5小时内回温到室温。然后将溶液在冰/盐浴中冷却并且通过加料漏斗缓慢加入DMF(5.00mL，65.0mmol)。使溶液在17小时内缓慢回温到室温。将溶液在冰/盐浴中冷却并且加入1NNaOH水溶液(50mL)，随后加入EtOAc(50mL)。将溶液转移到分液漏斗，并且分离有机层，水层用EtOAc反提取(2x)。收集的有机物用饱和的NaHCO₃水溶液洗涤，随后用H₂O(100mL)洗涤。水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。收集合并的有机层，干燥(MgSO₄)，浓缩到硅胶上，并且通过柱色谱法纯化(9∶1v/vCH₂Cl₂-EtOAc)，得到1.28g的上述化合物，为白色固体(10.9mmol，收率73％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ13.29(brs，1H)，8.00(s，1H)，7.49(s，1H)；LCMSRT＝1.65分钟。

步骤2：1-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲腈的制备

向DMF(100mL)溶液加入1H-吡咯-2，4-二甲腈(1.00g，8.54mmol)，随后加入NaH，60％的矿物油分散液(0.51g，12.8mmol)。将溶液在室温搅拌15分钟，然后加入(氨基氧基)(二苯基)膦氧化物(2.99g，12.8mmol)，并将溶液加热到80℃，维持2小时。在冷却到室温之后，将溶液过滤，用CH₂Cl₂洗涤。将溶液部分浓缩并将形成的白色沉淀物过滤。然后将母液真空蒸发并且随后通过MPLC(Isco)纯化，从100％CH₂Cl₂演变为9∶1v/vCH₂Cl₂-EtOAc。将得到的纯化级分合并并且真空浓缩，得到0.92g的白色固体(6.98mmol，收率82％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，6.66(s，2H)；MS[M+H]⁺＝133.0；LCMSRT＝0.96分钟。

步骤3：4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲腈的制备

向EtOH(50mL)溶液加入1-氨基-1H-吡咯-2，4-二甲腈(1.00g，7.57mmol)，随后加入甲脒盐酸盐(9.46g，90.8mmol)和碳酸钾(14.6g，106.0mmol)。将溶液加热到80℃，维持2小时。在冷却到室温时，反应混合物用EtOAc稀释，转移到分液漏斗并且用水洗涤。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。然后将粗的物质与EtOH-水一起研磨。收集固体，用水洗涤，并且真空干燥，得到0.91g的上述化合物，为黄橙色固体(5.70mmol，收率75％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.37(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(d，J＝17.4，2H)，7.93(s，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)；LCMSRT＝1.14分钟。

步骤4：4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛的制备

向THF(200mL)溶液加入4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲腈(1.00g，6.28mmol)。加热溶液直到所有的起始原料在溶液中，然后在冰-水浴中冷却。然后向溶液加入含1M二异丁基氢化铝的THF(50.3mL，50.3mmol)，将其搅拌1小时。将EtOAc加入到溶液中，然后使其回温到室温。将湿的硅胶小心地吸移到溶液中，并将反应混合物加热到50℃，维持30分钟，过滤通过Celite，并且用过量的EtOAc洗涤。将溶液转移到分液漏斗并且用水洗涤。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥，得到0.92g黄色固体(5.69mmol，收率91％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.91(s，1H)7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，8.14(d，J＝35.3Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.30(d，J＝1.8Hz，1H)；MS[M+H]⁺＝163.3；LCMSRT＝1.07分钟。

步骤5：1-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)乙醇的制备

向THF(100mL)溶液加入在冰浴中冷却的含3.0M甲基溴化镁的乙醚(14.0mL，41.9，mmol)。然后通过加料漏斗加入作为THF(200mL)溶液的4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲醛(0.68g，4.19mmol)。使反应在随后的17小时内缓慢回温到室温。反应小心地用MeOH(10mL)处理，随后用饱和的NH₄Cl水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)处理。将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(4×20mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。粗的物质然后通过快速色谱法纯化(85∶15v/vCH₂Cl₂-MeOH)。将纯化的级分真空浓缩，然后真空干燥，得到422mg的上述化合物(2.37mmol，收率56％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.72(s，1H)，7.59(brs，2H)，7.45(dd，J＝0.5Hz，1.7Hz，1H)，6.76(dd，J＝0.5Hz，1.7Hz，1H)，5.03(d，J＝4.7Hz，1H)，4.79(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝179.3；LCMSRT＝1.04分钟。

步骤6：1-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙醇

向AcOH(70mL)溶液加入1-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)乙醇(611mg，3.43mmol)，随后加入0.5M的37％甲醛水溶液(0.26mL，3.43mmol)并且加入含吗啉(0.30mL，3.43mmol)的AcOH(6.86mL)。将反应加热到60℃，维持1.5小时。使溶液冷却到室温，然后通过旋转蒸发使AcOH随甲苯除去。粗的物质通过柱色谱法纯化(85∶15v/vCH₂Cl₂-EtOAc)，得到633mg的上述化合物(2.28mmol，收率67％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.79(s，1H)，7.57(brs，2H)，6.85(s，1H)，4.94(m，1H)，3.84(m，2H)，3.49(m，4H)，2.37(m，4H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝278.0；LCMSRT＝1.01分钟。

步骤7：乙基1-[4-氨基-5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙醇的制备

向THF(500mL)溶液加入1-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙醇(2.49g，8.99mmol)，将其在ACN-干冰浴中冷却。然后分为两个批次并以20分钟间隔加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.29g，4.50mmol)，将反应搅拌总共45分钟。反应用饱和的Na₂SO₃水溶液(500mL)猝灭，同时使溶液回温到室温。向反应加入EtOAc(500mL)，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×200mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。粗的物质通过MPLC(Isco)纯化，从100％CH₂Cl₂到9∶1v/vCH₂Cl₂-MeOH。将得到的纯化级分合并并且真空浓缩，得到2.52g的上述化合物(7.09mmol，收率79％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.85(s，1H)，5.85(d，J＝5.3，1H)，4.91(m，1H)，4.01(d，J＝13.6Hz，1H)，3.87(d，J＝13.2Hz，1H)，3.50(m，2H)，2.50(m，4H)，2.39(m，4H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝355.9；LCMSRT＝1.08分钟。

步骤8：1-4-氨基-5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙酮的制备

向THF(100mL)溶液加入乙基1-[4-氨基-5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙醇(419mg，1.18mmol)，随后加入Dess-Martin高碘烷(748mg，1.76mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后通过向反应加入饱和的硫代硫酸钠和NaHCO₃水溶液(100mL)，随后加入EtOAc(100mL)，猝灭。将溶液在室温搅拌30分钟，然后转移到分液漏斗。将有机层分离，而水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。粗的物质然后与THF-Et₂O一起研磨。将固体收集，用Et₂O(150mL)洗涤，并且真空干燥。将母液浓缩并且通过MPLC(Isco)纯化，从100％CH₂Cl₂到9∶1v/vCH₂Cl₂-MeOH。将得到的纯化级分与固体合并并且真空浓缩，得到344mg的上述化合物(0.97mmol，收率83％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.35(brs，1H)，7.94(s，1H)，7.13(brs，1H)，4.02(s，2H)，3.47(m，4H)，2.64(s，3H)，2.35(m，4H)；MS[M+H]⁺＝354.0；LCMSRT＝1.11分钟。

步骤9：{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}氨基甲酸叔丁基酯的制备

向1，4-二氧杂环己烷(30mL)溶液加入1-[4-氨基-5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙酮(222mg，0.627mmol)、[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]氨基甲酸叔丁基酯(423mg，1.25mmol)、和Na₂CO₃(199mg，1.88mmol)。使N₂鼓泡通过溶液15分钟，然后加入四(三苯膦)合钯(0)和水(3.0mL)。再次将N₂鼓泡通过溶液15分钟，然后将溶液加热到80℃，维持17小时。在冷却到室温之后，将EtOAc(50mL)和水(50mL)加入到反应混合物，然后将其转移到分液漏斗。分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。然后将粗的物质通过柱色谱法纯化(5∶4∶1v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)。将得到的纯化级分合并并且真空浓缩，得到305mg的上述化合物，为白色固体(0.63mmol，收率100％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.16(s，1H)，7.97(s，1H)，7.78(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28(dd，J＝1.7Hz，11.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，4.06(s，2H)，3.49(m，4H)，2.42(m，4H)，2.15(s，3H)，1.49(s，9H)；MS[M+H]⁺＝485.1；LCMSRT＝2.28分钟。

步骤10：标题化合物的制备

向CH₂Cl₂(50mL)溶液加入{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2氟苯基}-氨基甲酸叔丁基酯(291mg，0.60mmol)，随后加入三氟乙酸(5mL)。将溶液在室温搅拌30分钟。将饱和的NaHCO₃水溶液加入到溶液中，直到鼓泡停止。加入另外的CH₂Cl₂然后将溶液转移到分液漏斗。分离有机层，而水层用CH₂Cl₂反萃取(2×25mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥，得到214mg的上述化合物，为白色固体(0.56mmol，收率93％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.95(s，1H)，7.08(dd，J＝1.7Hz，10.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，6.86(t，J＝8.7Hz，1H)，5.47(s，2H)，4.05(s，2H)，3.49(m，4H)，2.41(m，4H)，2.06(s，3H)；MS[M+H]⁺＝385.1；LCMSRT＝1.16分钟。

中间体AY.4-氨基-7-溴-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

步骤1：4-氨基-7-溴-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

将4-氨基-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(2.0g，6.11mmol)悬浮于CAN中并用N-溴琥珀酰亚胺(1.20g，6.72mmol)处理。将深色悬浮液加热到60℃，维持1小时。将悬浮液冷却并且过滤。将棕色固体用ACN和MeOH洗涤。通过过滤收集产物，得到2.06g的黄棕色固体(83％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.26(d，J＝8.8，2H)，8.07(s，1H)，7.64(d，J＝8.8，2H)，4.02(q，J＝7.0，2H)，0.95(t，J＝7.0，3H)；MS[M+H]+＝406.1，408.0；LCMSRT＝2.93。

步骤2：4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

将4-氨基-7-溴-5-(4-硝基苯基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(2.06g，5.07mmol)悬浮于EtOH(30mL)中并用氯化亚锡(II)二水合物(3.66g，16.2mmol)处理。将混合物加热到回流，维持18小时。将混合物浓缩，然后用EtOAc和饱和的NaHCO₃溶液稀释。将乳状液过滤并将滤液转移到分液漏斗。有机层用水和饱和的NaCl溶液洗涤，然后干燥(MgSO₄)并且浓缩，得到1.5g的期望的产物，为棕褐色固体(79％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.00(s，1H)，7.00(d，J＝8.6，1H)，6.62(d，J＝9.2，3H)，5.40(bd，，2H)，5.19(bs，2H)，4.05(q，J＝7.0，2H)，1.03(t，J＝7.0，3H)；MS[M+H]⁺＝376.0，378.0；LCMSRT＝2.02。

步骤3.标题化合物的制备

将4-氨基-5-(4-氨基苯基)-7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(1.5g，3.99mmol)悬浮于THF(20mL)中并用三乙胺(0.56mL，3.99mmol)和[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(1.13g，3.99mmol)处理。将混合物加热到70℃，维持18小时。在冷却到室温之后，将混合物浓缩，然后悬浮于EtOAc。通过过滤收集产物，得到2.0g的棕褐色固体(89％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.91(s，1H)，9.75(s，1H)，8.53(d，J＝5.4，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，7.60(d，J＝11，2H)，7.37-7.31(m，3H)，5.15(bs，2H)，4.04(q，J＝7.1，2H)，0.99(t，J＝7.2，3H)；MS[M+H]⁺＝563.9，565.9；LCMSRT＝3.22。

中间体AZ：4-氨基-7-溴-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备中间体AT的方法来制备标题化合物，使用中间体W代替中间体T。

中间体AAA：5-溴-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：(4-氨基吡咯并[2，1-f][[1，2，4]三嗪-6-基)甲醇的制备

向THF(150mL)溶液加入4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯(2.29g，4.65mmol)，随后加入含1MDIBAL的THF(28.8mL，28.8mmol)。将溶液在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc处理，随后用Rochelle′s盐水溶液处理。然后将这个非均相混合物在60℃加热30分钟。将溶液转移到分液漏斗，分液并且用水洗涤。水层用EtOAc反提取将有机层干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩，得到550mg(93％)的期望产物。MS[M+H]⁺＝165；LCMSRT＝1.03。

步骤2：[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲醇的制备

向DMF(50mL)溶液加入(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基)甲醇(550mg，3.35mmol)和4-亚甲基吗啉-4-鎓氯化物(Eur.J.Med.Chem.1989，24，379-384)(636mg，4.69mmol)。将溶液在室温搅拌1小时，然后将溶剂蒸发。将油状物与CH₂Cl₂一起研磨并且收集白色固体。如下得到游离碱：在MeOH中在Dowex66固相支持体树脂上面搅拌。将该物质过滤并且蒸发，得到794mg(90％)的期望产物，为白色固体。MS[M+H]⁺＝264；LCMSRT＝1.07。

步骤3：6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

使用用于制备中间体Z的方法来制备标题化合物，使用[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]甲醇代替中间体Y(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲。MS[M+H]⁺＝278；LCMSRT＝1.07。

步骤4.标题化合物的制备

使用用于制备中间体AX的步骤7的产物(乙基1-[4-氨基-5-溴-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-乙醇)的方法来制备标题化合物，使用6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替1-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙醇。MS[M+H]⁺＝356；LCMSRT＝1.12。

中间体AAB：1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

步骤1：2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备

乙酸钾(3eq)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.1eq)作为固体加入到烧瓶中，然后置于N2下。然后将含4-溴-2-5-二氟苯胺(1eq)的DMSO(0.4M)加入到烧瓶中。使反应经历使用高真空然后使用氮气的三个吹扫-充气循环并且加入Pd(dppf)CH₂Cl₂(0.01eq)。将反应再次置于真空下，然后用氮气覆盖。将反应在加热80℃直到TLC显示起始的溴化物耗尽(约90分钟)。在冷却到室温之后，加入EtOAc并将反应在EtOAc和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配。有机层用盐水洗涤七次以除去DMSO。然后将该物质干燥(Na₂SO₄)并且真空浓缩。在柱色谱纯化(0-100％v/vCH₂Cl₂/己烷)之后得到期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.03(dd，J＝11.7Hz，5.4Hz，1H)，6.38(dd，10.8Hz，3.9Hz，1H)，5.91(s2H)1.22(s，12H)；MS[M+H]⁺＝256.3，LCMSRT＝3.13分钟。

步骤2：标题化合物的制备

向2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1eq)的THF溶液(1M)加入2-氟-5-三氟甲基苯基异氰酸酯(1.2eq)。将反应在室温搅拌过夜。通过加入1∶2乙醚/己烷使期望的产物从反应混合物沉淀出来。在过滤并且真空干燥之后得到期望的标题化合物，为固体。MS[M+H]⁺＝461.2，LCMSRT＝4.38分钟。

中间体AAC：1-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：1-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向THF(500mL)溶液加入1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(2.29g，4.65mmol)。将溶液冷却到-40℃，然后以20分钟间隔分两个批次加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(665mg，2.33mmol)。将反应在-40℃搅拌1小时，然后在随后的2小时内使其回温到室温。将饱和的Na₂SO₃水溶液加入到反应，随后加入EtOAc。将各层分开并且水层用EtOAc反提取。有机层用1NNaOH和水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并且蒸发，得到2.83g粗的(107％)的期望产物。MS[M+H]⁺＝571；LCMSRT＝3.54。

步骤2.标题化合物的制备

向THF(35mL)溶液加入1-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(200mg，0.35mmol)。将溶液冷却到-77℃，，然后加入含2.5Mn-BuLi的己烷(0.70mL，1.75mmol)。将反应搅拌1分钟，然后加入DMF(0.16mL，2.1mmol)。将溶液搅拌另外的5分钟，并且除去冰浴。使反应在随后的1小时内回温到室温。将EtOAc加入到溶液，随后加入水。将溶液分离并将水层用EtOAc反提取。将合并的有机级分干燥(MgSO₄)，过滤，并且蒸发，得到标题化合物，为粗的物质(216mg，119％)。MS[M+H]⁺＝521；LCMSRT＝3.49。

中间体AAD：5-溴-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺

步骤1：2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)乙酮的制备

向0℃的2-(三氯乙酰基)吡咯(4.0g，18.83mmol)的氯仿(28ml)溶液加入硫酰氯(13mL，13.2mmol)。将混合物在室温搅拌17小时。TLC分析显示起始原料的50％转化。加入硫酰氯(13mL，13.2mmol)并将反应混合物在室温搅拌另外的4小时。反应用蒸馏水(50mL)猝灭。向反应加入CH₂Cl₂(50mL)，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用CH₂Cl₂反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩，得到3.5g的上述化合物(14.18mmol，收率75％)。¹H-NMR(CDCl₃-d₁)δ9.45(s，1H)，7.27(dd，J＝2.8，1.6，1H)，7.12(dd，J＝3.2，1.6Hz，1H)。

步骤2.4-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺的制备

将2，2，2-三氯-1-(4-氯-1H-吡咯-2-基)乙酮(14.0g，56.7mmol)的THF(100mL)溶液在室温用氨气鼓泡2小时。TLC分析显示起始原料完全转化。将反应混合物真空浓缩，得到7.5g的上述化合物(51.88mmol，收率92％)。。¹H-NMR(丙酮-d₆)δ10.92(brs，1H)，7.21(brs，1H)，7.02(s，1H)，6.84(s，1H)，6.57(brs，1H)。

步骤3.4-氯-1H-吡咯-2-甲腈的制备

向4-氯-1H-吡咯-2-甲酰胺(7.5g，51.88mmol)的甲苯(50mL)溶液加入POCl₃(5.8mL，62.26mmol)。将混合物加热到80℃维持4小时。TLC分析显示起始原料完全转化。在减压下除去甲苯和过量的POCl₃并将剩余的固体溶解于EtOAc(30mL)。使用1NNaOH调节pH到8，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩。粗的物质通过柱色谱法纯化(60％EtOAc/己烷)，得到3.6g的上述化合物(28.45mmol，收率55％)。¹H-NMR(丙酮-d₆)δ11.62(brs，1H)，7.25(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，6.93(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)。

步骤4.1-氨基-4-氯-1H-吡咯-2-甲腈的制备

在20分钟内向快速搅拌的4-氯-1H-吡咯-2-甲腈(3.6g，28.4mmol)的DMF(75mL)溶液分批加入NaH(1.7g，42.7mmol)。将深棕色溶液搅拌另外的10分钟。一次性加入胺化试剂((氨基氧基)(二苯基)膦氧化物)(10g，42.7mmol)。将混合物加热到80℃，维持6小时。反应用蒸馏水(100mL)猝灭。向反应加入EtOAc(50mL)，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩，得到3.4g的上述化合物(24.02mmol，收率84％)。

步骤5.6-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

向搅拌的1-氨基-4-氯-1H-吡咯-2-甲腈(3.4g，24.02mmol)在EtOH(160mL)中的悬浮液加入甲脒鎓乙酸盐(25g，240.2mmol)。将混合物加热到80℃过夜。TLC分析显示起始原料完全转化。将反应混合物冷却到室温，然后过滤。减压除去乙醇并将剩余的固体通过柱色谱法纯化(EtOAc)，得到2.2g的上述化合物(13.1mmol，收率54％)。¹H-NMR(MeOD-d₄)δ7.77(s，1H)，7.56(d，J＝1.6Hz，1H)，6.82(d，J＝1.6Hz，1H)；LCMSRT＝1.30分钟；MS{M+H]⁺＝168.8

步骤6.6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

向AcOH(30mL)溶液加入甲醛(1.2g，14.95mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。引入6-氯吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(2.1g，12.46mmol)并将反应混合物加热到80℃过夜。TLC分析显示起始原料完全转化。将溶液冷却到室温，然后用1NNaOH中和。向反应加入EtOAc(30mL)，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用EtOAc反萃取(2×50mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且真空浓缩，得到3.0g的上述化合物(11.2mmol，收率90％)。¹H-NMR(MeOD-d₄)δ8.05(s，1H)，7.13(s，1H)，4.75(s，2H)，3.90(brs，4H)，3.42(brs，4H)；MS[M+H]⁺＝267.8；LCMSRT＝1.08分钟。

步骤7.标题化合物的制备

在30分钟内向在-20℃的6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(0.9g，3.36mmol)的DMF(5mL)溶液分批加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(0.43g，1.51mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌20分钟。TLC分析显示起始原料完全转化。反应用蒸馏水(30mL)猝灭同时使溶液回温到室温。向反应加入CH₂Cl₂(30mL)，将溶液转移到分液漏斗并且分离有机层，而水层用CH₂Cl₂反萃取(4×20mL)。将合并的有机层收集，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。粗的物质用乙醚(10mL)洗涤。收集白色沉淀并且真空干燥，得到0.6g的上述化合物(1.73mmol，收率51％)。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ7.94(s，1H)，3.79(s，2H)，3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(t，J＝4.8Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝347.7；LCMSRT＝1.21分钟。

中间体AAE：6-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

步骤1：吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁基酯的制备

将包含搅拌的肼基甲酸叔丁基酯(100，0.757mol)、2，5-二甲氧基四氢呋喃(108g，0.832mol)和2NHCl(10mL)的1，4-二氧杂环己烷(700mL)溶液的烧瓶(装备有Dean-Stark分水器)在氮气下在90℃加热。随着反应进行几小时，溶液从浅黄色变为橙色并且开始回流。通过在D/S分水器收集的馏出物的量监控反应(最初是CH₃OH，2摩尔/1摩尔试剂)。随着甲醇收集接近理论值(50mL)，通过TLC(硅胶，1∶3EtOAc/己烷，茚三酮染色)分析样品以确认反应完成。关闭加热并使反应稍微冷却，然后加入饱和的碳酸氢钠溶液(～25mL)以中和盐酸。猝灭的混合物过滤通过烧结的玻璃漏斗并且真空浓缩，得到橙色的半固体残余物。将残余物悬浮于乙醚(最小量)并且通过抽吸过滤收集接近无色的固体，用己烷洗涤并且风干，得到60.2g(40％)的产物。从母液分离第二部分产物(黄褐色固体)29.0g，(19％)。存在于母液中的另外的物质可以通过硅胶色谱法回收，以提高收率。¹H-NMR(CD₃OD)：δ10.23(brs，1H)，6.66(t，2H，J＝2.2Hz)，5.94(t，2H，J＝2.2)，1.42(s，9H)；MS：GC/MS(+esi)：m/z＝182.9[MH]⁺

步骤2：(2-氰基-吡咯-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯的制备

为2L，3口圆底装配搅拌棒、N₂入口、橡胶隔片、低温温度计和冰/丙酮冷却浴。将吡咯-1-基-氨基甲酸叔丁基酯(99.0g，0.543mol)加入到反应器中，用无水乙腈(700mL)溶解，并将搅拌的溶液冷却到0℃。通过注射器滴加氯磺酰基异氰酸酯(49.7mL，0.57mol)(保持内部温度低于5℃)；在～20分钟之后，观察到悬浮物。在45分钟之后，通过加料漏斗滴加N，N-二甲基甲酰胺(无水的，100mL)(保持内部温度低于5℃)并且反应混合物变为溶液。继续在0℃搅拌45分钟，然后使反应回温到室温；通过对猝灭样品的TLC监测(硅胶，1∶3乙酸乙酯/己烷，UV，茚三酮染色)显示反应已经完成。将混合物倾倒在冰(～2L)上并且搅拌，同时加入EtOAc(2L)。将各层分开并将有机层用硫酸镁干燥。干燥的溶液过滤通过30/40Magnesol的垫并将滤液真空浓缩到干燥，然后将残余物溶解于最少量的二氯甲烷并且在硅胶短柱上色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷，0-50％乙酸乙酯洗脱。将包含精制产物的级分合并并且真空浓缩到干燥，得到期望的产物，为白色固体，69.8g(62％)。稍微不纯的级分提供另外的物质，16.8g(15％)，使总回收率达到86.6g(77％)。¹H-NMR(CD₃OD)：δ7.01(dd，1H，J＝3.0，1.6Hz)，6.82(dd，1H，J＝4.4，1.7Hz)，6.19(dd，1H，J＝4.2，2.9Hz)，4.88(s，1H，H₂O+NH-)，1.50(brs，9H，HN-Bor)；MS：LC/MS(+esi)，m/z＝207.9[M+H]。

步骤3：(4-溴-2-氰基-1H-吡咯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备

为1L，3口圆底烧瓶装配机械搅拌器、氮气入口、热电偶/JKEM加热控制器，和干冰乙腈冷却。加入2-氰基-吡咯-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯(20g，96.5mmol)并且溶解于350mL乙腈。将得到的溶液冷却到低于-30℃。加入作为固体的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(13.79g，48.26mmol)并且使反应在2小时内回温到室温。在2小时通过RP-HPLC分析显示约10％起始原料剩余。将反应再次冷却到冷却到低于-30℃并用另外的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.3g，4.8mmol)处理。使反应在3小时内缓慢回温到室温。一旦RP-HPLC显示所有的起始原料已经耗尽，将反应用500mLEtOAc稀释并且转移到分液漏斗。有机物用1N碳酸钠、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。将有机层过滤通过硅胶除去许多的有色杂质。真空蒸发溶剂，得到带红色的油状物，其在引入晶种后提供橙棕色的期望产物的晶体(27.16g，98％收率)。该物质通过¹H-NMR分析证明只有约90％的纯度。¹H-NMR(DMSO)：δ10.95(bs，1H)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.16(d，1H，J＝2Hz)，1.44(s，9H，J＝4.4，1.7Hz)。

步骤4：1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐的制备

为1L，3口圆底烧瓶装配机械搅拌器、氮气入口、热电偶/JKEM加热控制器、冷却浴和加料漏斗。加入(4-溴-2-氰基-1H-吡咯-1-基)氨基甲酸叔丁基酯(19g，66mmol)并且用1，4-二氧杂环己烷(50mL)溶解，然后将搅拌的橙色溶液冷却到0℃并且从加料漏斗缓慢加入HCl/二氧杂环己烷(4N，100mL，8eq.)，保持内部温度约25℃。在2小时之后，溶液变得混浊，将其在室温继续搅拌7小时；通过TLC监测反应完成(硅胶，GHLF，1∶3EtOAc/己烷，UV；注释：可以观察到游离碱大Rf值点斑，并且可能被误解为不完全反应)。反应混合物用乙醚(150mL)稀释并通过抽吸过滤收集沉淀的固体并且用乙醚(200mL)洗涤。干燥(真空烘箱，在50℃)得到期望的产物，为10.9g(93％)的白色固体。¹H-NMR(DMSO)：δ7.24(d，1H，J＝2Hz)，6.93(d，1H，J＝2Hz)，6.2(bs，3H，J＝2.8，4.4Hz)。

步骤5：标题化合物的制备

向搅拌的1-氨基-4-溴-1H-吡咯-2-甲腈盐酸盐(17g，61.1mmol)在无水乙醇(350mL)中的悬浮液加入甲脒乙酸盐(31.8g，305mmol)和磷酸钾(64.9g，305mol)。将悬浮液在78℃加热18小时(在N2下)，然后冷却，过滤并且真空浓缩到干燥。残余物与冰水(2L)混合并通过抽吸过滤收集深色的微带灰色的棕色固体。将固体承载在回流的MeOH并用脱色炭处理，然后过滤通过Celite并且真空浓缩干燥。将固体承载在THF∶DCE(1∶3)中并且过滤通过二氧化硅垫。真空除去溶剂，得到带黄色的棕色固体。这个物质从THF∶己烷重结晶，得到期望的化合物，为黄色固体(9.86g，75％收率)。(81％)。¹H-NMR(DMSO)：δ7.85(bs，2H)，7.81(s，1H)，7.80(d，1H，J＝2Hz)，6.96(d，1H，J＝2Hz)。

中间体AAF：1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

向2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(8.00g，33.7mmol，1eq)(中间体F步骤1的产物(制备1))的1，2-二氯乙烷(80ml)溶液加入中间体V([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯)(10.00g，35.4mmol，1.05eq)。然后加入三乙胺(4.70ml，33.7mmol，1eq)并将反应在60℃搅拌4小时。反应在冰浴中冷却并通过过滤收集得到的白色固体。固体用1，2-二氯乙烷和己烷洗涤，然后真空干燥，得到期望的产物(10.86g，75.7％收率)。¹H-NMR(DMSO-δ6)δ10.18(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.46(dd，＝8.1，1.0Hz，1H)，7.40-7.36(m，2H)，1.27(s，12H)；MS[M+H]⁺＝426，LCMSRT＝4.33分钟。

以与中间体F相同的方法制备以下硼酸酯类(boronates)，使用适当的溴化物代替N-(4-溴-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，和使用适当的异氰酸酯或氨基甲酸酯代替1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯。

实施例1：4-氨基-7-(3-氟苯基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

将乙酸钯(II)(0.002g，0.009mmol)溶解于二氧杂环己烷(0.5mL)，并用三苯膦(0.009g，0.035mmol)处理。将混合物脱气两次，然后加入中间体AY(4-氨基-7-溴-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4-]三嗪-6-甲酸乙基酯(0.05g，0.009mmol))、3-氟苯基硼酸(0.014g，0.097mmol)和Na₂CO₃水溶液(0.11mL，0.22mmol，2M)。将混合物加热到80℃过夜。然后将反应冷却并且过滤通过二氧化硅。将滤液浓缩，然后与EtOAc一起研磨。通过过滤收集产物，得到20mg的棕褐色固体(39％)。¹H-NMR(THF-d₈)δ10.59(bs，1H)，9.08(s，1H)，8.47(d，J＝5.1，1H)，7.79(s，1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.41-7.37(m，5H)，7.23(d，J＝5.2，1H)，7.13-7.08(m，1H)，3.94(q，J＝7.1，2H)，0.90(t，J＝7.1，3H)；MS[M+H]⁺＝580.0；LCMSRT＝3.41。

实施例2：4-氨基-7-(4-氟苯基)-5-{4-[([{4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备实施例1的方法来制备标题化合物，使用4-氟苯基硼酸代替3-氟苯基硼酸。¹H-NMR(THF-d₈)δ9.08(bs，1H)，8.47(d，J＝5.5，1H)，7.76(s，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.62(d，J＝8.5，J＝5.6，2H)，7.39(d，J＝8.7，2H)，7.23(d，J＝5.3，1H)，7.14(t，J＝8.8，3H)3.92(q，J＝7.1，2H)，0.89(t，J＝7.1，3H)；MS[M+H]⁺＝579.9；LCMSRT＝3.31。

实施例3：4-氨基-7-[3-(三氟甲基)苯基]-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备实施例1的方法来制备标题化合物，将3-氟苯基硼酸用(3-三氟甲基苯基)硼酸代替。¹H-NMR(THF-d₈)δ9.08(bs，1H)8.47(d，J＝5.0，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，J＝7.7，2H)，7.79(s，1H)，7.73-7.67(m，3H)，7.61(d，J＝7.7，1H)，7.40(d，J＝8.5，1H)7.22(d，J＝5.0，1H)，3.92(q，J＝7.1，2H)，0.88(t，J＝7.1，3H)；MS[M+H]⁺＝592.0；LCMSRT＝3.26。

实施例4：4-氨基-7-(4-甲氧基苯基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]-苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备实施例1的方法来制备标题化合物，将3-氟苯基硼酸用(4-甲氧基苯基)硼酸代替。¹H-NMR(THF-d₈)δ9.07(bs，1H)，8.46(d，J＝5.2，1H)，7.74(s，1H)，7.70(d，J＝8.7，2H)，7.53(d，J＝8.9，2H)，7.38(d，J＝8.6，2H)，7.22(d，J＝5.6，1H)，6.94(d，J＝9.0，2H)3.92(q，J＝7.1，2H)，3.83(s，3H)，0.90(t，J＝7.1，3H)；MS[M+H]⁺＝592.0；LCMSRT＝3.20。

实施例5：4-氨基-7-氰基-5-4-[([2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]苯基-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

向中间体AT(4-氨基-7-溴-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-N-(2，2，2-三氟乙基)-吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(46mg，0.07mmol))的1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)溶液加入氰化亚铜(I)(25mg，0.14mmol)。将反应在密封管中在170℃加热2小时。在冷却到室温之后，加入乙酸乙酯并将混合物用H₂O洗涤(3x)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到13mg的上述化合物(收率30％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，8.94(d，J＝3Hz，1H)，8.73(m，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.20(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.31-50(m，3H)，3.97(m，2H)；MS[M+H]⁺＝581.0；LCMSRT＝3.37分钟。

实施例6：4-氨基-7-氰基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸乙基酯的制备

使用用于制备实施例5的方法来制备标题化合物，使用中间体AZ代替中间体AT。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.98(s，1H)，9.79(s，1H)，8.58(bs，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.21(S，1H)，8.07(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(m，1H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，5.39(bs，1H)，4.11(qt，J＝6.9Hz，2H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝511.1；LCMSRT＝3.60。

实施例7：4-氨基-7-氰基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-{({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

步骤1：4-氨基-7-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备中间体AT的方法来制备标题化合物的产物，使用中间体AH代替中间体T。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例5的方法来制备标题化合物，使用4-氨基-7-溴-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]-三嗪-6-甲酰胺代替中间体AT。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.90(s，1H)，9.74(s，1H)，8.78(t，J＝4.5Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60(d，J＝6.6Hz，2H)，7.37(m，1H)，7.34(d，J＝7Hz，2H)，5.60(bs，1H)，4.04-3.95(m，2H)；MS[M+H]⁺＝564.0；LCMSRT＝3.17。

实施例8：4-氨基-7-氰基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

步骤1：4-氨基-7-溴-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸的制备

使用用于制备中间体AT的方法来制备标题化合物，使用中间体X代替中间体T。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例5的方法来制备标题化合物，使用4-氨基-7-溴-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸代替中间体AT。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.92(s，1H)，9.77(s，1H)，8.53(d，J＝5.4Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36(m，1H)5.30(bs，1H)；MS[M+H]⁺＝483.0；LCMSRT＝2.87。

实施例9：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-7-(吗啉-4-基甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

向中间体AU(4-氨基-5-4-[([2-氟5(三氟甲基)苯基]氨基羰基)氨基]苯基-7-甲酰基-N-(2，2，2-三氟-乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(35mg，0.06mmol))和吗啉(0.013ml，0.015mmol)在二氯乙烷(2ml)中的悬浮液加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)。将反应在N₂在在室温搅拌16小时。反应混合物用CH₂Cl₂稀释并且用饱和的NaHCO₃水溶液猝灭。收集有机层，用(Na₂SO₄)干燥并且通过旋转蒸发浓缩。粗品通过柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到15.5mg的标题化合物(收率39％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)9.98(dd，J＝6Hz，1H)，9.29(s，1H)，8.95(d，J＝3Hz，1H)，8.64-8.61(dd，J＝3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.36-7.46(m，1H)，7.28(d，J＝9Hz，2H)，4.06-4.04(m，2H)，4.01(s，2H)，3.57(d，J＝7Hz，4H)，2.47-2.25(m，4H)ppm；MS[M+H]⁺＝655.1；LCMSRT＝2.64分钟。

实施例10：4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基}羰基)氨基]苯基}-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备实施例9的方法来制备标题化合物，使用试剂N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(MeOH-d₄)δ8.61(d，J＝8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.58-7.55(m，2H)，7.38-7.32(m，4H)，4.15(s，2H)，4.10-4.00(m，2H)，2.63-2.46(m，8H)，2.30(s，3H)；MS[M+H]⁺＝668.0；LCMSRT＝2.55分钟。

实施例11：N-4-[4-氨基-7-氰基-6-(甲氧基-甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

向中间体AV(N-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(500mg，0.90mmol))的1-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)溶液加入CuCN(321mg，1.80mmol)。将反应在烧瓶中在170℃加热2小时。在冷却到室温之后，加入EtOAc并将混合物用H₂O洗涤(3x)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到64mg的标题化合物(收率13％)。¹H-NMR(丙酮-d₆)8.85(s，1H)，8.79(d，J＝8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.47-7.38(m，4H)，4.39(s，2H)，3.31(s，3H)；MS[M+H]⁺＝500.1；LCMSRT＝3.41分钟。

实施例12：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向中间体AW(N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(50mg，0.1mmol))和吗啉(0.01ml，0.12mmol)在二氯乙烷(3ml)中的悬浮液加入三乙酰氧基硼氢化钠(67mg，0.31mmol)。将反应在N₂下在室温搅拌16小时。反应混合物用CH₂Cl₂稀释并且随后用饱和的NaHCO₃水溶液猝灭。将有机相收集，干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过柱色谱法纯化(95∶5v/vCH₂Cl₂-MeOH)，得到26mg的标题化合物(收率46％)。¹H-NMR(DMSO-d_6.)9.32(s，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.64-8.61(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.59-7.34(m，6H)，4.29(s，2H)，3.86(s，2H)，3.55-3.50(m，4H)，3.14(s，3H)，2.47-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝573.9；LCMSRT＝2.53分钟。

实施例13：N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(MeOH-d_4.)8.62(d，J＝8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.42-7.32(m，4H)，4.39(s，2H)，4.01(s，2H)，3.27(s，3H)，2.64-2.43(br，8H)，2.25(s，3H)；MS[M+H]⁺＝587.0；LCMSRT＝2.37分钟。

实施例14：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用吡咯烷代替吗啉。¹H-NMR(MeOH-d_4.)8.62(d，J＝8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.65-7.62(m，2H)，7.42-7.33(m，4H)，4.42(s，4H)，3.29(s，3H)，3.00(s，4H)，1.96-1.90(m，4H)；MS[M+H]⁺＝558.0；LCMSRT＝2.49分钟。

实施例15：N-{4-[4-氨基-7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用试剂甲氧基乙基胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)9.34(s，1H)，8.96(d，J＝3Hz，1H)，8.64-8.61(m，1H)，7.90(s，1H)，7.60-7.31(m，6H)，4.27(s，2H)，4.05(s，2H)，3.40-3.34(m，2H)，3.18(s，3H)，3.16(s，3H)；MS[M+H]⁺＝561.9；LCMSRT＝2.51分钟。

实施例16：N-{4-[4-氨基-7-[(环丙基氨基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用试剂环丙基胺代替吗啉。¹H-NMR(CH₃OH-d₄)8.62(d，J＝6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.42-7.32(m，4H)，4.40(s，2H)，4.22(s，2H)，3.36(s，3H)，2.14-2.09(m，1H)，0.52-0.40(m，4H)ppm；MS[M+H]⁺＝543.9；LCMSRT＝2.45min

实施例17：N-{4-[4-氨基-7-{[双(2-甲氧基乙基)-氨基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用N-(2-甲氧基乙基)甲基胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)9.32(s，1H)，8.96(d，J＝3Hz，1H)，8.63(dd，J＝8，3Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.50-7.33(m，3H)，4.31(s，2H)，4.03(s，2H)，3，20-3.40(m，13H)，2.6(t，J＝5Hz，4H)ppm；MS[M+H]⁺＝619.9；LCMSRT＝2.69分钟。

实施例18：N-{4-[4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用2，4-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(CH₃OH-d₄)8.63(dd，J＝6，1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.62(dd，J＝6，2Hz，2H)，7.42(dd，J＝6，2Hz，2H)，7.34(dd，J＝7，2Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.99(s，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3,28(s，3H)，2.86(d，J＝11Hz，2H)，1.91(t，J＝11Hz，2H)，1.1(d，J＝6Hz，6H)ppm；MS[M+H]⁺＝602.0；LCMSRT＝2.73分钟。

实施例19：N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用2-氧代哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，8.96(d，J＝3Hz，1H)，8.62(dd，J＝7，2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.60(d，J＝3Hz，2H)，7.57-7.35(m，3H)，4.29(s，2H)，3.93(s，2H)，3，19(s，3H)，3.09(m，2H)，2.98(m，2H)，2.62(m，2H)ppm；MS[M+H]⁺＝587；LCMSRT＝2.59分钟。

实施例20：N-[4-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用1-(甲基磺酰基)哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ8.62(dd，J＝7，1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.43-7.41(m，4H)，4.39(s，2H)，4.03(s，3H)，3.21(t，J＝5Hz，4H)，2.81(s，3H)，2.66(t，J＝5Hz，4H)ppm；MS[M+H]⁺＝651；LCMSRT＝2.61分钟。

实施例21：N-{4-[7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用1-乙酰基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CH₃OH-d₄)δ8.62(d，J＝3Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.62(d，J＝5Hz，2H)，7.42(d，J＝5Hz，2H)，7.38(d，J＝5Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.02(s，2H)，3.58-3.44(m，4H)，2.62-2.58(m，4H)，2.08(s，3H)ppm；MS[M+H]⁺＝614.9；LCMSRT＝2.58分钟。

实施例22：N-{4-[4-氨基-7-{[(2-甲氧基乙基)-(甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.32(d，1H)，8.96(d，J＝2Hz，1H)，8.63(dd，J＝7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，2H)，7.50-7.34(m，4H)，4.30(s，2H)，3.89(br，2H)，3.46-3.48(m，2H)，3.20(s，3H)，3.16(s，3H)，2.58-2.55(m，2H)，2.17(s，3H)ppm；MS[M+H]⁺＝575.9；LCMSRT＝2.57分钟。

实施例23：N-{4-[4-氨基-7-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

在N₂下向在-78℃的中间体AW(N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲(50mg，0.1mmol))的THF溶液加入DIBAL-H(0.5ml，0.5mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。并且使其回温到0℃。反应用乙酸乙酯(5mL)稀释并且用饱和的Rorhelle′s盐水溶液(5ml)猝灭。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后回温到室温。将有机层收集并且用Rorhelle’s盐水溶液洗涤(2X)，干燥(Na₂SO₄)并且浓缩。粗的浓缩物通过柱色谱法纯化(5∶95，v/vMeOH-CH₂Cl₂)，得到25mg的标题化合物(收率49％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，8.96(d，J＝3Hz，1H)，8.63(d，J＝5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.58(d，J＝7Hz，2H)，7.50-7.32(m，3H)，5.0(t，J＝5Hz，1H)，4.79(d，J＝5Hz，2H)，4.30(s，3H)，3.16(s，2H)ppm；MS[M+H]⁺＝505.1；LCMSRT＝2.66分钟。

实施例24：N-{4-[4-氨基-6，7-双(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向实施例23(N-{4-[4-氨基-7-(羟基甲基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲(22mg，0.04mmol))在无水THF(1mL)和CH₂Cl₂(1mL)中的溶液加入SOCl₂(0.006ml，0.08mmol)。在20分钟之后，分析采用HPLC，显示一半的起始原料剩余。加入另外的SOCl₂(0.01ml)并将反应在室温搅拌2.5小时，直到反应完成。将混合物蒸发至干燥并且加入CH₂Cl₂(3ml)。将溶剂蒸发至干燥并将粗的浓缩物再悬浮于CH₂Cl₂并且蒸发以完全地除去过量的SOCl₂。向得到的固体加入无水MeOH(1ml)和Hunig′s碱(0.008ml)，将反应在70℃搅拌过夜。在16小时之后，将反应冷却到室温并将溶剂蒸发。粗的物质承载在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤三次并且用Na₂SO₄干燥。在浓缩之后，将得到的粗品通过柱色谱法纯化(5∶95v/vMeOH-CH₂Cl₂)，得到12mg的标题化合物(收率53％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，8.96(d，J＝3Hz，1H)，8.63(dd，J＝7，3Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(t，J＝3Hz，2H)，7.57-7.32(m，4H)，4.73(s，2H)，4.28(s，2H)，3.26(s，3H)，3.24(s，3H)ppm；MS[M+H]⁺＝519.1；LCMSRT＝2.84min

实施例25：N-{4-[4-氨基-7-(1-羟基乙基)-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

在N₂下向-78℃的中间体AW(N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(25mg，0.05mmol))的THF(1ml)溶液加入甲基锂(0.18ml，0.25mmol)并且搅拌10分钟。反应通过加入H₂O猝灭，并且在回温到室温之后，反应混合物用乙酸乙酯提取。将有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩并且通过柱色谱法纯化(5∶95v/vMeOH-CH₂Cl₂)，得到13mg的标题化合物(收率50％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.32(s，1H)，8.97(d，J＝2Hz，1H)，8.63(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，2H)，7.53-7.31(m，4H)，5.49-5.45(m，1H)，5.19(d，J＝6Hz，1H)，4.52(d，J＝10Hz，1H)，4.19(d，J＝10Hz，1H)，3.16(s，3H)，1.50(d，J＝6Hz，3H)ppm；MS[M+H]⁺＝519.1；LCMSRT＝2.74分钟。

实施例26：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

将甲醛(37％的水溶液，(14uL，0.19mmol)和吗啉(12ul，0.19mmol)的AcOH(0.5mL)溶液加入到搅拌的中间体Q的AcOH(1mL)溶液中。将反应加热到60℃过夜。真空除去溶剂并将残余物溶解于DCM，用饱和的NaHCO₃和盐水洗涤。将有机层收集，干燥，并且真空浓缩。粗的物质通过硅胶色谱法纯化，使用100％EtOAc。收集产物级分并且真空除去溶剂，得到实施例60(46％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，9.00-8.95(m，1H)，8.363-8.59(m，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(brs，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34-7.29(m，2H)，6.93(s，1H)，5.07(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.54-3.47(m，4H)，2.44-2.36(m，4H)；MS[M+H]⁺＝597.0；LCMSRT＝2.45。

实施例27：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AG代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.94(s，1H)，9.79(s，1H)，8.53(d，J＝5.3，1H)，8.27(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(s，1H)，7.93(brs，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.36(d，J＝5.3(1H)，7.34-7.31(m，2H)，6.93(s，1H)，5.09(brs，1H)，3.93(s，2H)，3.52-3.47(m，4H)，2.43-2.37(m，4H)；MS[M+H]⁺＝579.9；LCMSRT＝2.42。

实施例28：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[3-(三氟甲氧基)-苯基]脲的制备

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体O的操作顺序来制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲，使用最初的核中间体H代替最初的核中间体I。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.30(s，1H)，8.08(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(s，1H)，7.62-7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，7.36-7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.29(d，J＝9.1Hz，1H)，6.96-6.93(d，J＝10.6，1H)，6.55(s，1H)；MS[M+H]⁺＝496.1；LCMSRT＝2.89分钟。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-(三氟甲氧基)苯基]脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.13(s，1H)，8.99(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，7.91(brs，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.38(t，J＝8.4，1H)，7.32-7.37(m，3H)，6.95-6.91(m，2H)。5.07(brs，1H)，3.93(s，2H)，3.53-3.47(m，4H)，2.43-2.37(m，4H)；MS[M+H]⁺＝594.9；LCMSRT＝2.57。

实施例29：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备中间体O的操作顺序来制备N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲，使用最初的核中间体H代替最初的核中间体I。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.60(m，4H)，7.42(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.49(s，1H)；MS[M+H]⁺＝498.2；LCMSRT＝2.90。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，9.14(s，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，7.94(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)，6.92(s，1H)，5.07(brs，1H)，3.93(s，2H)，3.54-3.46(m，4H)，2.44-2.36(m，4H)；MS[M+H]⁺＝569.9；LCMSRT＝2.63。

实施例30：N-4-[4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用2，4-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.97(d，J＝2.4，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.27(s，1H)，7.97(s，1H)，7.91(brs，1H)，7.58-7.53(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.94(s，1H)，5.05(brs，1H)，3.90(s，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.65(d，J＝10.9，2H)，1.76(t，J＝10.9，2H)，1.01(s，3H)，0.99(s，3H)；MS[M+H]⁺＝625.0；LCMSRT＝2.69。

实施例31：N-4-[4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，8.97(d，J＝2.4，1H)，8.63-8.59(m，1H)，8.27(s，1H)，7.45(s，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.33-7.29(m，2H)，6.94(s，1H)。，3.92(s，2H)，2.46-2.16(m，8H)，2.10(s，3H)；MS[M+H]⁺＝610.0；LCMSRT＝2.49。

实施例32：N-4-[7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-乙酰基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，8.97(d，J＝2.4，1H)，8.63-8.59(m，1H)，8.28(s，1H)，7.96(s，1H)，7.92(brs，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.91(s，1H)，5.09(brs，1H)，3.97(s，2H)，3.39-3.32(m，4H)，2.44-2.39(m，2H)，2.38-2.33(m，2H)；MS[M+H]⁺＝637.9；LCMSRT＝2.57。

实施例33：N-4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AK(N-{4-[4-氨基-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.16(s，1H)，10.12(brs，1H)，8.53(d，J＝4.4Hz，1H)，8.29(m，1H)，8.28(m，1H)，7.99(brs，1H)，7.97(m，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.31(d，J＝12.4Hz，1H)，7.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(m，1H)，3.92(s，2H)，3.51(m，4H)，2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝598.0；LCMSRT＝2.89。

实施例34：N-4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体K(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]-脲)代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.98(d，J＝2.7Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.39(m，2H)，5.08(brs，1H)，4.40(s，2H)，3.95(s，2H)，3.53(m，4H)，2.45(m，4H)；MS[M+H]⁺＝560.0；LCMSRT＝2.43。

实施例35：N-4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.91(s，1H)，9.76(s，1H)，8.46-8.58(m，1H)，8.03(s，1H)，7.88(s，1H)，7.54-7.71(m，2H)，7.28-7.45(m，3H)，4.29(s，2H)，3.85(s，2H)，3.44-3.63(m，4H)，3.17(s，3H)，2.35-2.50(m，4H)。MS[M+H]⁺＝556.91；LCMSRT＝2.35。

实施例36：N-4-[4-氨基-7-[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q和，使用2，4-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.89(s，1H)，9.75(s，1H)，8.48-8.59(m，1H)，8.04(s，1H)，7.89(s，1H)，7.53-7.70(m，2H)，7.25-7.47(m，3H)，4.29(s，2H)，3.84(s，2H)，3.41-3.59(m，2H)，3.18(s，3H)，2.68-2.85(d，J＝9.6Hz，2H)，1.67-1.87(m，2H)，0.99-1.07(d，J＝6.8Hz，6H)。MS[M+H]⁺＝584.90；LCMSRT＝2.58。

实施例37：N-4-[7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q和，使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD3OD-d₆)δ8.49-8.55(d，J＝5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(s，1H)，7.66-7.72(m，2H)，7.40-7.48(m，2H)，7.26-7.30(d，J＝5Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.04(s，2H)，3.50-3.64(m，4H)，3.27(s，3H)，2.54-2.67(m，4H)，2.09(s，3H)。MS[M+H]⁺＝597.98；LCMSRT＝2.43。

实施例38：N-[4-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q，和使用(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.89(s，1H)，9.77(s，1H)，8.49-8.57(d，J＝5Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.87(s，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.31-7.42(m，3H)，4.18(m，2H)，3.86-3.96(d，J＝12.8Hz，1H)，3.37-3.45(m，1H)，3.25(s，3H)，3.18(s，3H)，2.69-2.83(m，2H)，2.28-2.41(m，2H)，1.77-1.91(m，1H)，1.42-1.69(m，3H)。MS[M+H]⁺＝584.95；LCMSRT＝2.54。

实施例39：N-[4-(4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-{[4-(三氟-甲基)哌啶-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q，和使用4-(三氟甲基)哌啶代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.99(s，1H)，9.85(s，1H)，8.54(d，J＝5.2，1H)，8.07(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝8.8，2H)；7.39-7.36(m，3H)，4.29(s，2H)，3.89(s，2H)，3.17(s，3H)，2.94(d，J＝11.2，2H)，2.26-2.22(m，1H)，2.08(t，J＝10.8，2H)，1.75(d，J＝12.8，2H)，1.39(dq，J＝8.4，3.6，2H)；MS[M+H]⁺＝623.2；LCMSRT＝3.01。

实施例40：N-{4-[4-氨基-7-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q，和使用4，4-二氟哌啶代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.06(s，1H)，9.93(s，1H)，8.54(d，J＝5.2，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J＝8.8，2H)；7.39-7.36(m，3H)，4.30(s，2H)，3.95(s，2H)，3.18(s，3H)，2.58-2.57(m，4H)，2.01-1.82(m，4H)；MS[M+H]⁺＝591.1；LCMSRT＝2.98。

实施例41：N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q，和使用2-氧代哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.52(d，J＝5.6，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(d，J＝8.4，2H)；7.38-7.31(m，3H)，4.30(s，2H)，3.95(s，2H)，3.18(s，3H)，3.10(t，J＝5.2，2H)，3.00(s，2H)，2.63(t，J＝5.2，2H)；MS[M+H]⁺＝570.1；LCMSRT＝2.86。

实施例42：N-{4-[4-氨基-7-{[4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体Z代替中间体Q，和使用1-(甲氧基乙酰基)哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.92(s，1H)，9.78(s，1H)，8.55(d，J＝4.8，1H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.64(d，J＝8.4，2H)；7.40-7.37(m，3H)，4.30(s，2H)，4.05(s，2H)，3.90(s，2H)，3.40-3.36(m，4H)，3.25(s，3H)，3.18(s，3H)，2.46-2.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝628.1；LCMSRT＝2.48。

实施例43：N-{4-[4-氨基-7-[(1，1-二氧化硫化吗啉-4-基)甲基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q，和使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.48(s，1H)，9.33(s，1H)，8.66(dd，J＝7.2，2.0，1H)，8.30(t，J＝8.4，1H)，7.94(s，1H)，7.52(t，J＝9.2，1H)；7.43-7.40(m，1H)，7.34(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.2，1H)，4.31(s，2H)，4.08(s，2H)，3.21(s，3H)，3.09(d，J＝5.6，4H)，2.98(d，J＝5.6，4H)；MS[M+H]⁺＝640.1；LCMSRT＝2.87。

实施例44：N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q，和使用2-氧代哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，9.30(s，1H)，8.67(dd，J＝7.2，2.4，1H)，8.30(t，J＝8.8，1H)，7.94(s，1H)，7.52(t，J＝9.2，1H)；7.43-7.40(m，1H)，7.35(dd，J＝12.8，2.0，1H)，7.21(dd，J＝7.6，1.6，1H)，4.31(s，2H)，3.95(s，2H)，3.20(s，3H)，3.10(t，J＝6.0，2H)，2.99(s，2H)，2.63(t，J＝5.2，2H)；MS[M+H]⁺＝605.0；LCMSRT＝2.59。

实施例45：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.64(dd，J＝7.2，2.0，1H)，8.26(t，J＝8.8，1H)，7.92(s，1H)，7.51(t，J＝8.8，1H)；7.42-7.38(m，1H)，7.33(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.6，1H)，4.31(s，2H)，3.87(s，2H)，3.52(t，J＝4.0，4H)，3.20(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)；MS[M+H]⁺＝591.9；LCMSRT＝2.74。

实施例46：N-{4-[4-氨基-7-{[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟-苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q，和使用2，4-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(CD3OD-d₄)δ9.16-9.15(m，1H)，9.09-9.08(m，1H)，8.65(d，J＝8.0，1H)，8.36(t，J＝8.4，1H)，8.11(s，1H)，7.37-7.33(m，3H)，7.27(d，J＝8.0，1H)；4.86(s，2H)，4.46(s，2H)，9.93-9.79(m，2H)，3.56(d，J＝12.4，2H)，3.40(s，3H)，3.24(d，J＝12.0，2H)，1.24(d，J＝6.4，6H)；MS[M+H]⁺＝619.8；LCMSRT＝2.73。

实施例47：N-{4-[4-氨基-7-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]甲基}-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q，和使用吗啉-2-基甲醇代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.57-9.52(m，1H)，9.41-9.37(m，1H)，8.67(dd，J＝6.8，1.6，1H)；8.31(t，J＝8.8，1H)，7.99(s，1H)，7.52(t，J＝8.8，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.33(d，J＝12.4，1H)，7.21(d，J＝8.8，1H)，4.82(s，2H)，4.79-4.74(m，1H)，4.55(s，2H)，4.19-4.10(m，4H)，3.69(d，J＝10.8，2H)，3.18(s，3H)，2.90(d，J＝10.4，1H)，2.77(d，J＝10.4，1H)；MS[M+H]⁺＝622.1；LCMSRT＝2.70。

实施例48：N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB代替中间体Q，和使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD3OD-d₄)δ8.66(d，J＝8.0，1H)，8.30(t，J＝8.8，1H)，7.86(s，1H)，7.35(dd，J＝7.6，1.2，2H)；7.31(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.24(dd，J＝8.4，1.2，1H)，4.39(s，2H)，4.07(s，2H)，2.82-2.73(m，8H)，2.52(s，3H)，1.94(s，3H)；MS[M+H]⁺＝605.0；LCMSRT＝2.63。

实施例49：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AR代替中间体Q。¹H-NMR(CD3OD-d₄)δ8.67(d，J＝2.4，1H)，7.84(s，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.44-7.41(m，2H)；7.32(dd，J＝8.0，0.8，1H)，4.41(s，2H)，4.01(s，2H)，3.68(t，J＝4.4，4H)，3.29(s，3H)，2.59(t，J＝4.4，4H)；MS[M+H]⁺＝591.8；LCMSRT＝2.63。

实施例50：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AQ代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.14-10.05(m，1H)，9.93-9.88(m，1H)，8.04(t，J＝9.2，3H)；7.61(d，J＝8.0，2H)，7.51(dd，J＝6.4，1.6，1H)，7.36(d，J＝8.8，2H)，4.74(s，2H)，4.38(s，2H)，4.03-3.92(m，2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.38-3.28(m，2H)，3.22(s，3H)；MS[M+H]⁺＝556.8；LCMSRT＝2.37。

实施例51：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1，3-噁唑-5-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体O代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，9.30(s，1H)，8.66-8.61(m，1H)，8.32-8.24(m，2H)，7.97(s，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，6.99(s，1H)，3.92(s，2H)，3.53-3.47(m，4H)，2.43-2.36(m，4H)；MS[M+H]⁺＝615.0；LCMSRT＝2.65。

实施例52：4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

向吗啉(80.9mg，0.93mmol)的乙酸(1mL)溶液加入37％甲醛水溶液(0.07mL，0.93mmol)。将混合物在氮气下在室温搅拌20分钟并且加入到中间体AP(4-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(50.0mg，0.093mmol))的乙酸(2mL)溶液中。将得到的溶液加热(60℃)过夜并且浓缩。粗的物质直接通过HPLC纯化，使用含35-40％MeCN的水的梯度，包含0.1％三氟乙酸。将合并的级分减压浓缩。将残余物溶解于EtOAc(15mL)。有机层用2.0MNa₂CO₃水溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且减压浓缩，得到18.7mg(32％)的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.0(t，J＝6.3Hz，1H)，9.89(bs，1H)，9.71(bs，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.98(s，1H)，7.52-7.49(m，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，4.12-3.98(m，4H)，3.56(bs，4H)，2.44((bs，4H)；MS[M+H]⁺＝638.1；LCMSRT＝2.92分钟。

实施例53：4-氨基-7-[(二甲基氨基)甲基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-5-{4-[({[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备实施例52的方法来制备标题化合物，使用二甲基胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.24(t，J＝6.0Hz，1H)，9.92(s，1H)，9.73(s，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.99(s，1H)，7.53-7.51(m，3H)，7.33(d，J＝8.6Hz，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.95(s，2H)，2.23(s，6H)；MS[M+H]⁺＝595.8；LCMSRT＝2.48分钟。

实施例54：N-4-[4-氨基-6-氰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

步骤1：N-[4-(4-氨基-7-溴-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向乙腈(6.5mL)溶液加入中间体R(N-[4-(4-氨基-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)(300mg，0.659mmol)，随后加入N-溴琥珀酰亚胺(129mg，0.725mmol)。将溶液在60℃加热1小时。在冷却到室温之后，溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释并且转移到分液漏斗。有机层用1NNaOH水溶液(20mL)洗涤，随后用水(20mL)洗涤。将有机物分离，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥。粗的物质然后通过快速柱色谱法纯化，用95∶5v/v二氯甲烷-甲醇洗脱，得到267mg(0.500mmol，收率76％)的纯化的固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.41(s，1H)，8.99(d，J＝2.6Hz，1H)，8.61(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，8.41(brs，1H)，8.11(s，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(m，1H)，5.87(brs，1H)；MS[M+H]⁺＝534.0；LCMSRT＝3.51。

步骤2：N-[4-(4-氨基-6-氰基-7-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向THF(20mL)溶液加入N-[4-(4-氨基-7-溴-6-氰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(230mg，0.430mmol)，将其冷却到-77℃。通过注射器将n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.86mL，2.15mmol)缓慢加入到溶液中。将溶液搅拌10分钟，然后加入DMF(0.20mL，2.58mmol)。除去冷却浴并使反应在随后的17小时回温到环境温度。将EtOAc(20mL)和水(20mL)加入到反应，然后将其转移到分液漏斗。有机层用1NNaOH水溶液(20mL)洗涤，随后用水(20mL)洗涤。就有机物分离，干燥(MgSO₄)，过滤，并且浓缩到干燥，得到207mg(0.428mmol，收率99％)的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.38(s，1H)，9.43(s，1H)，8.99(d，J＝2.7Hz，1H)，8.68(brs，1H)，8.61(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(m，1H)，6.06(brs，1H)；MS[M+H]⁺＝484.1；LCMSRT＝3.34。

步骤3：标题化合物的制备

向N-[4-(4-氨基-6-氰基-7-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(40.0mg，0.083mmol)的THF(1.0mL)溶液加入AcOH(47μL，0.83mmol)和吗啉(36μL，0.41mmol)。将反应在60℃加热1小时，然后加入氰基硼氢化钠(26.0mg，0.41mmol)。反应在60℃加热另外的1小时。反应用EtOAc稀释，转移到分液漏斗并且用饱和的NaHCO₃水溶液(2x)洗涤。将有机物干燥(MgSO₄)并且蒸发，得到粗的油状物，将其通过快速柱色谱法纯化，用5∶4∶1v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH洗脱。将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到22mg(0.039mmol，收率48％)的标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.41(s，1H)，9.00(d，J＝2.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，8.27(brs，1H)，8.06(s，1H)，7.66(m，2H)，7.53(m，1H)，7.47(m，2H)，7.41(m，1H)，5.72(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.57(m，4H)，2.49(m，4H)；MS[M+H]⁺＝555.0；LCMSRT＝2.55。

实施例55：N-(4-4-氨基-6-氰基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例54步骤3的方法来制备标题化合物，使用1-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.39(s，1H)，8.98(d，J＝3.0Hz，1H)，8.62(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)，8.23(brs，1H)，8.04(s，1H)，7.64(m，2H)，7.51(m，1H)，7.45(m，2H)，7.40(m，1H)，5.71(brs，1H)，3.93(s，2H)，2.49(m，4H)，2.33(m，4H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝568.1；LCMSRT＝2.60。

实施例56：N-[4-(4-氨基-6-氰基-7-[(2，2，2-三氟乙基)-氨基]甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例54步骤3的方法来制备标题化合物，使用2，2，2-三氟乙胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.49(s，1H)，9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，8.62(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，8.35(brs，1H)，8.08(s，1H)，7.65(m，2H)，7.50(m，1H)，7.43(m，2H)，7.40(m，1H)，5.88(brs，1H)，4.26(s，2H)，3.45(brs，2H)；MS[M+H]⁺＝567.2；LCMSRT＝3.35。

实施例57：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向DCE(1mL)溶液加入中间体AX(1-[4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]-乙酮(40mg，0.10mmol))，随后加入1-氟-2-异氰酸苯-4-(三氟甲基)苯(32μL，0.22mmol)。将反应在80℃加热17小时，然后将2NHCl水溶液(52μL，0.10mmol)加入到反应中并随后加入DMF(1mL)。将溶液加热另外的2.5小时。在冷却到室温时，将溶液真空浓缩并且随后通过MPLC纯化(100％CH₂Cl₂到5∶4∶1v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)。将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到44mg(0.075mmol，收率72％)的白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.48(m，1H)，9.34(m，1H)，8.67(m，1H)，8.32(t，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.53(m，1H)，7.42(m，1H)，7.38(m，1H)，7.20(m，1H)，4.07(s，2H)，3.50(m，4H)，2.42(m，4H)，2.15(s，3H)；MS[M+H]⁺＝590.0；LCMSRT＝2.62。

实施例58：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例57的方法来制备标题化合物，使用1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯代替1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，8.82(m，1H)，8.27(t，J＝8.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(m，2H)，7.37(m，2H)，7.19(m，1H)，4.07(s，2H)，3.50(m，4H)，2.42(m，4H)，2.15(s，3H)；MS[M+H]⁺＝572.0；LCMSRT＝2.67。

实施例59：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[4-(三氟甲氧基)苯基]脲

使用用于制备实施例57的方法来制备标题化合物，使用1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯代替1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.77(m，1H)，8.28(t，J＝8.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.06(s，1H)，7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，7.32(m，2H)，7.19(m，1H)，4.07(s，2H)，3.50(m，4H)，2.42(m，4H)，2.15(s，3H)；MS[M+H]⁺＝588.1；LCMSRT＝3.04。

实施例60：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

向THF(0.2mL)溶液加入中间体AX(1-[4-氨基-5-(4-氨基-3-氟苯基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-基]乙酮(43mg，0.11mmol))，随后加入中间体V([4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯(32mg，0.11mmol))和三乙胺(16μL，0.11mmol)。将反应加热，同时在50℃搅拌4.5小时。将溶液真空浓缩并且随后通过MPLC纯化(100％CH₂Cl₂到5∶4∶1v/v/vCH₂Cl₂-EtOAc-MeOH)。将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到25mg(0.043mmol，收率39％)的白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.19(s，1H)，10.15(brs，1H)，8.56(d，J＝5.4Hz，1H)，8.32(t，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.99(s，1H)，7.41(m，1H)，7.39(m，1H)，7.21(m，1H)，4.07(s，2H)，3.50(m，4H)，2.42(m，4H)，2.15(s，3H)；MS[M+H]⁺＝573.0；LCMSRT＝2.57。

实施例61：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-N′-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例60的方法来制备标题化合物，使用[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯代替[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯基酯。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.34(s，1H)，10.23(brs，1H)，8.35(t，J＝8.4Hz，1H)，8.05(t，J＝6.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(d，J＝7.4Hz，1H)，7.39(m，1H)，7.20(m，1H)，4.06(s，2H)，3.49(m，4H)，2.41(m，4H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝573.0；LCMSRT＝2.50。

实施例62：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲的制备

将甲醛(20μL，0.271mmol，37％，在H2O中)和吗啉(24μL，0.271mmol)的AcOH(0.5mL)溶液加入到在60℃搅拌的中间体Y(100mg，0.23mmol)的AcOH(1.5mL)溶液中。将反应搅拌，直到HPLC显示所有的起始原料已经耗尽。通过用EtOAc稀释并且用饱和的碳酸钠溶液洗涤3x将反应混合物猝灭。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩为棕色粉末。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)，得到25.3mg(0.5mmol，20.7％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.98(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.95(s，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.38(m，3H)，5.105(s，1H)，4.45(s，2H)，3.99(s，2H)，3.61-3.52(m，4H)，2.55-2.44(m，4H)。MS[M+H]⁺＝543；LCMSRT＝2.29分钟。

实施例63：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AE代替中间体Y。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.11(s，1H)，9.95(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.49(m，3H)，3.99(s，2H)，3.89(s，2H)，3.65-3.60(m，4H)，2.50-2.43(m，4H)。MS[M+Na]⁺＝574；LCMSRT＝2.46分钟。

实施例64：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AE代替中间体Y，和使用2，6-二甲基吗啉代替吗啉。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.02(s，1H)，9.86(s，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.97(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50-7.40(m，3H)，3.95(s，2H)，3.87(s，2H)，3.69-3.55(m，2H)，2.74(d，J＝10.5Hz，4H)，1.06(d，J＝5.7Hz，6H)。MS[M+H]⁺＝580；LCMSRT＝2.58分钟。

实施例65：N-{4-[7-[(4-乙酰基哌嗪-1-基)甲基]-4-氨基-6-(氰基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AE代替中间体Y，和使用1-乙酰基哌嗪代替吗啉。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.05(s，1H)，9.89(s，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.98(s，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46-7.40(m，3H)，4.02(s，2H)，3.89(s，2H)，3.52-3.42(m，4H)，2.52-2.45(m，2H)，2.45-2.40(m，2H)，2.02(s，3H)。MS[M+Na]⁺＝616；LCMSRT＝2.37分钟。

实施例66：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AE代替中间体Y，和使用2-氧代哌嗪代替吗啉。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.06(s，1H)，9.90(s，1H)，8.61-8.58(m，1H)，8.12(s，1H)，7.99(s，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.48-7.40(m，3H)，4.73(s，2H)，4.04(s，2H)，3.91(s，2H)，3.20-3.12(m，2H)，2.75-2.63(m，2H)。MS[M+Na]⁺＝587；LCMSRT＝2.44分钟。

实施例67：N-[4-(4-氨基-6-(氰基甲基)-7-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AE代替中间体Y，和使用1-甲烷磺酰基哌嗪代替吗啉。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.37(m，3H)，4.05(s，2H)，3.89(s，2H)，3.20-3.11(m，4H)，2.89(s，3H)，2.61-2.55(m，4H)。MS[M+Na]⁺＝651；LCMSRT＝2.92分钟。

实施例68：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.55(d，J＝7.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.79-7.73(m，3H)，7.55-7.37(m，3H)，3.98(s，2H)，3.88(s，2H)，3.62-3.55(m，4H)，2.50-2.41(m，4H)。MS[M+H]⁺＝569；LCMSRT＝2.62分钟。

实施例69：N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.60-9.30(brs，2H)，8.71(d，J＝6.3Hz，1H)，8.39(t，J＝8.6Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.60-7.38(m，4H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.93(s，2H)，3.75-3.45(m，4H)，2.50-2.41(m，4H)。MS[M+H]⁺＝587；LCMSRT＝2.76分钟。

实施例70：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用2-氧代哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.47(s，2H)，3.87(s，2H)，3.48-3.44(m，4H)，3.15-3.09(m，2H)；MS[M+H]⁺＝582；LCMSRT＝2.58。

实施例71：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(2，6-二甲基-吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用2，6-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝7.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.85(s，2H)，3.91(s，2H)，3.51(d，J＝11.6Hz，2H)，2.94(t，J＝11.6Hz，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝597.2；LCMSRT＝2.97。

实施例72：N-[4-(4-氨基-6-(氰基甲基)-7-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用吗啉-2-基甲醇代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.16(dd，J＝12.8，4.00Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.90-3.82(m，2H)，3.65(s，2H)，3.62-3.47(m，4H)，3.26-3.18(m，2H)；MS[M+H]⁺＝599.1；LCMSRT＝2.91。

实施例73：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，4.27(s，2H)，3.84(s，2H)，3.20-3.15(m，4H)，3.13-3.06(m，4H)；MS[M+H]⁺＝617.2；LCMSRT＝3.12。

实施例74：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.61(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(d，J＝8.8Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.83(s，2H)，3.48-3.32(m，2H)，3.30-3.16(m，4H)，2.90(s，3H)，2.88-2.80(m，2H)；MS[M+H]⁺＝582；LCMSRT＝2.64。

实施例75：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(哌嗪-1-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.61(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.82(s，2H)，3.28(t，J＝6.0Hz，4H)，2.81(t，J＝6.0Hz，4H)；MS[M+H]⁺＝568；LCMSRT＝2.64。

实施例76：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(4-异丙基磺酰基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用1-(异丙基磺酰基)哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝6.8Hz，2H)，5.42(s，2H)，4.09-3.90(m，3H)，3.91(s，2H)，3.79-3.62(m，4H)，3.35-3.32(m，2H)，1.35(d，J＝6.8Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝674；LCMSRT＝2.98。

实施例77：4-[(4-氨基-6-(氰基甲基)-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AD代替中间体Y，和使用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，2H)，4.07(s，2H)，4.01(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，3.31-3.29(m，2H)，1.47(s，9H)；MS[M+H]⁺＝668.1；LCMSRT＝3.09。

实施例78：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}2-氟-苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y，和使用N-甲基哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.64(d，J＝8.4Hz，1H)，8.42(t，J＝8.4Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.37-7.27(m，4H)，4.20(s，2H)，3.86(s，2H)，3.42-3.22(m，6H)，2.90(s，3H)，2.88-2.75(m，2H)；MS[M+H]⁺＝600.1；LCMSRT＝2.93。

实施例79：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y，和使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.65(d，J＝6.4Hz，1H)，8.41(t，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.37-7.26(m，4H)，4.26(s，2H)，3.86(d，J＝2.4Hz，2H)，3.20-3.15(m，4H)，3.11-3.08(m，4H)；MS[M+H]⁺＝635.2；LCMSRT＝3.19。

实施例80：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y，和使用2-氧代哌嗪代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.14(d，J＝2.4Hz，1H)，9.09(d，J＝2.8Hz，1H)，8.65(d，J＝6.8Hz，1H)，8.43-8.37(m，1H)，8.04(s，1H)，7.37-7.25(m，4H)，4.45(s，2H)，3.89(s，2H)，3.48(s，2H)，3.44(t，J＝4.8Hz，2H)，3.09(t，J＝4.8Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝600；LCMSRT＝3.01。

实施例81：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-{[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y，和使用吗啉-2-基甲醇代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.41(t，J＝8.0Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.37-7.26(m，4H)，4.15(dd，J＝13.2，2.4Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.92-3.84(m，2H)，3.64(t，J＝3.2Hz，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.38-3.19(m，4H)；MS[M+H]⁺＝617；LCMSRT＝2.96。

实施例82：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AC代替中间体Y，和使用2，6-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ8.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(t，J＝8.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.37-7.26(m，4H)，4.85(s，2H)，3.94(s，2H)，3.91-3.88(m，2H)，3.52(d，J＝12.0Hz，2H)，2.93(d，J＝12.0Hz，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝615.1；LCMSRT＝3.08。

实施例83：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AS代替中间体Y，和使用硫代吗啉1，1-二氧化物代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.53(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，4.26(s，2H)，3.87(m，4H)，3.96(d，J＝2.8Hz，2H)，3.20-3.17(m，4H)，3.12-3.09(m，4H)；MS[M+H]⁺＝650.9；LCMSRT＝3.04。

实施例84：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AS代替中间体Y。¹H-NMR(CD₃OD)δ9.52(s，1H)，8.95(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42-8.38(m，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.24(m，3H)，，4.90(s，2H)，4.02-3.85(m，4H)，3.96(s，2H)，3.48-3.44(m，4H)；MS[M+H]⁺＝602.8；LCMSRT＝2.68。

实施例85：N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将Dess-Martin高碘烷(703.6mg，1.66mmol)加入到搅拌的实施例62(600mg，1.11mmol)溶解于DMSO(3mL)的溶液中。在1小时之后，HPLC显示反应完成。反应用EtOAc(200mL)稀释，用硫代硫酸钠水溶液(2M)(2x)、和饱和的NaHCO₃溶液(2x)洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到棕色粉末，将其与10％Et₂O/己烷一起研磨，得到450mg(0.83mmol，75.3％)的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.00(s，1H)，9.95(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝5.1Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.57-3.54(m，4H)，2.55-2.51MS[M+H]⁺＝541；LCMSRT＝2.50分钟。

实施例86：N-{4-[4-氨基-6-异丁酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将甲基溴化镁(2.75mL，8.24mmol，3.0M，在Et₂O中)滴加到在室温下的搅拌的中间体W(200mg，0.412mmol)的THF(5mL)溶液，溶液加热到60℃，维持2小时，然后，TLC显示反应完成。反应用EtOAc猝灭，并且用饱和的NH₄Cl溶液洗涤(3x)。有机层干燥(Na2_SO₄)并且浓缩得到固体，其与Et₂O一起研磨，得到灰白色粉末，其直接用于随后的步骤。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基-1-甲基乙基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体Y。粗的产物通过在乙腈中重结晶进行纯化。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，7.89(s，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34-7.31(m，3H)，6.82(s，1H)，4.16(s，2H)，3.65-3.58(m，4H)，2.60-2.41(m，4H)，1.72(s，3H)，1.29(s，3H)。MS[M+H]⁺＝571；LCMSRT＝2.49分钟。

实施例87：N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

将Deoxo-Fluor^TM(0.38mL，0.740mmol)加入到搅拌的实施例85(N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]-苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲)(200mg，0.37mmol)的THF(3mL)溶液。将反应混合物搅拌直到通过HPLC分析(5分钟)显示无起始原料剩余。反应用EtOAc稀释(150mL)，并且用NaHCO₃洗涤(3x)。有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到棕色粉末，其通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)，得到21.1mg(0.04mmol，10.1％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.1-9.8(s，2H，br)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.18(t，J＝54Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.60-3.57(m，4H)，2.49-2.46(m，4H)，MS[M+H]⁺＝563；LCMSRT＝2.94分钟。

实施例88：N-{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

中间体AF(60mg，0.136mmol)的5mLTHF溶液通过在2分钟内滴加甲基溴化镁(0.68mL，2.1mmol，3M，在Et₂O中)进行处理。将反应搅拌15分钟，然后用MeOH猝灭，用EtOAc稀释，并且用NH₄Cl水溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并蒸发至干燥。残余物与Et₂O一起研磨，得到50.1mg的标题化合物(82％收率)。¹H-NMR(DMSO)δ10.05(s，1H)，9.82(s，1H)，8.52(d，J＝5Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.81(s，1H)，7.64(s，1H)，7.61(d，J＝9Hz，2H)，7.34(d，J＝9Hz，2H)，4.96(d，J＝5Hz，1H)，4.63(dq，J＝5，6Hz，1H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝458.0；LCMSRT＝2.41。

步骤2：N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备上述化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体Y。粗的产物直接用于随后的步骤。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.97(s，1H)，9.82(s，1H)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.41(m，3H)，5.03(d，J＝4.8Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，1.31(d，J＝6.0Hz，3H)。MS[M+H]⁺＝557；LCMSRT＝2.70分钟。

步骤3：标题化合物的制备

将Dess-Martin高碘烷(342.9mg，0.809mmol)加入到搅拌的N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲(300mg，0.54mmol)的DMSO(3mL)溶液。将反应搅拌直到通过HPLC分析显示反应完成。加入饱和的NaHCO₃水溶液(0.25体积)直到突然出现大量固体。然后加入2体积的EtOAc和0.5体积的H₂O。将其搅拌过夜，第二天通过吸液管除去过量液体。小心加入5-10mL的Et₂O和2mL的CH₂Cl₂，得到灰白色悬浮液。将其过滤，得到标题化合物(100mg，0.18mmol，31％收率，2步骤)，为纯白色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.20(s，1H)，10.04(s，1H)，8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.10(s，1H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.48(m，3H)，4.19(s，2H)，3.63-3.60(m，4H)，2.56-2.53(m，4H)，2.19(s，3H)。MS[M+H]⁺＝555；LCMSRT＝2.51分钟。

实施例89：N-{4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

将环丙基溴化镁(7.40mL，3.70mmol，0.5M，在乙醚中)滴加到搅拌的实施例85(200mg，0.37mmol)的THF(10mL)溶液。将其搅拌直到通过HPLC分析(1小时)显示反应完成。根据需要加入另外量的格氏试剂，反应用甲醇猝灭，并通过添加1体积的饱和的NH₄Cl溶液和5体积的EtOAc进行后处理。有机层用NH₄Cl洗涤两次并用碳酸钠溶液洗涤一次。有机层用Na₂SO₄干燥并且浓缩。将粗的中间体溶解于DMSO(3mL)并用Dess-Martin高碘烷(174.7mg，0.412mmol)处理。将反应搅拌直到通过HPLC分析(2小时)显示反应完成。反应用EtOAc(200mL)稀释并用饱和的NaHCO₃和2M硫代硫酸钠溶液洗涤2次。有机层用Na₂SO₄干燥并且浓缩，得到粗的固体，其通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)，得到26.3mg的上述化合物(0.04mmol，12.3％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.98(s，1H)，9.82(s，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，.745-7.41(m，3H)，4.08(s，2H)，3.55-3.52(m，4H)，2.46-2.43(m，4H)，2.07-1.97(m，1H)，0.95-0.91(m，2H)，0.74-0.69(m，2H)。MS[M+H]⁺＝581；LCMSRT＝2.68分钟。

实施例90：N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-丙酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例89的方法来制备标题化合物，使用乙基溴化镁(3.0M，在乙醚中)代替环丙基溴化镁。粗的产物通过使其在乙腈中重结晶进行纯化。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.00(s，1H)，9.84(s，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43-7.40(m，3H)，4.08(s，2H)，3.55-3.52(m，4H)，2.53-2.41(m，6H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H)。MS[M+H]⁺＝569；LCMSRT＝2.56分钟。

实施例91：N-{4-[4-氨基-6-异丁酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例89的方法来制备标题化合物，使用异丙基溴化镁(2.0M，在乙醚中)代替环丙基溴化镁。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.10-9.80(s，2H，br)，8.59(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.42-7.39(m，3H)，4.02(s，2H)，3.58-3.49(m，4H)，2.72-2.61(m，1H)，2.49-2.35(m，4H)，0.91(d，J＝7.2Hz，6H)。MS[M+H]⁺＝583；LCMSRT＝2.75分钟。

实施例92：N-{4-[4-氨基-6-(2，2-二甲基丙酰基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例89的方法来制备标题化合物，使用叔丁基氯化镁(2.0M，在乙醚中)代替环丙基溴化镁。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.00-9.78(s，2H，br)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.00(s，1H)，7.65(d，J＝8.4，2H)，7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.59-3.51(m，4H)，2.49-2.38(m，4H)，0.87(s，9H)。MS[M+H]⁺＝597；LCMSRT＝2.83分钟。

实施例93：N-(4-{6-乙酰基-4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备

将含中间体N(100mg，0.20mmol)的THF(5mL)加入到搅拌的在0℃下的甲基溴化镁(0.80mL，2.38mmol，3.0M，在Et₂O中)的THF(10mL)溶液。将反应回温到室温并搅拌直到TLC(1小时)显示反应完成。反应用甲醇(1mL)猝灭，并用5体积的EtOAc，等量的饱和的NH₄Cl水溶液，和1体积的H₂O稀释。有机层经干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到灰白色固体(80mg，0.17mmol，81％收率)。

步骤2：N-{4-[4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法制备上述化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲代替中间体Y，和使用2，6-二甲基吗啉代替吗啉。粗的产物直接用于随后的反应。MS[M+H]⁺＝620；LCMSRT＝2.72分钟。

步骤3：标题化合物的制备

使用用于制备实施例88步骤3的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)-吡啶-2-基]脲。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ9.51(s，1H)，9.38(s，1H)，8.71(d，J＝7.5Hz，1H)，8.36(t，J＝8.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，1H)，4.08(s，2H)，2.70(d，J＝10.2，2H)，2.19(s，3H)，1.83(t，J＝10.5Hz，2H)，1.10(d，J＝6.3Hz，2H)，1.01(d，J＝11.4Hz，6H)。MS[M+H]⁺＝618；LCMSRT＝2.76分钟。

实施例94：4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-羰基)氨基]-苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

步骤1：4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

将中间体X(1235mg，2.70mmol)、三乙胺(1.04mL，7.53mmol)、和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP，1220mg，2.76mmol)与DMF(20mL)合并。将混合物搅拌直到通过HPLC分析(1小时)显示反应完成。反应混合物用5体积的EtOAc稀释，并且用pH7的缓冲液、盐水、和大量的H₂O洗涤。将有机层干燥(Na₂SO₄)并且浓缩，得到灰白色粉末(953mg，77％收率)。

步骤2：标题化合物的制备

将甲醛(0.22mL，3.0mmol，37％，在H₂O中)和1-甲基哌嗪(0.33mL，3.0mmol)的AcOH(0.5mL)溶液加入到搅拌的在80℃下的4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}-羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺(150mg，0.30mmol)的AcOH(1.5mL)溶液。将反应搅拌过夜直到所有的起始原料通过HPLC分析显示(15小时)已经耗尽。反应混合物通过用EtOAc稀释并用饱和的碳酸钠溶液洗涤一次、用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次、和用盐水洗涤一次进行后处理。有机层用Na₂SO₄干燥并且浓缩得到棕色粉末。粗的产物通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)，得到100mg(0.16mmol，54.5％)的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.02(s，1H)，9.89(s，1H)，8.59(d，J＝5.4Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.06(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42-7.37(m，3H)，3.87(s，2H)，2.51-2.38(m，4H)，2.35-2.20(m，4H)，2.14(s，3H)。MS[M+H]⁺＝613；LCMSRT＝2.37分钟。

实施例95：N-[4-(6-乙酰基-4-氨基-7-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：N-[4-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用实施例93步骤1的产物(N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)代替中间体Y，和使用1-甲烷磺酰基哌嗪代替2，6-二甲基吗啉，粗的产物直接用于随后的反应。MS[M+H]⁺＝669；LCMSRT＝2.68分钟。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例88步骤3的方法来制备标题化合物，使用N-[4-(4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-{[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟-苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替N-{4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)-吡啶-2-基]脲。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.70(dd，J＝1.8，7.5Hz，1H)，8.36(t，J＝8.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.57-7.53(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.24(dd，J＝1.8，8.4Hz，1H)，4.18(s，2H)，3.13-3.05(m，4H)，2.88(s，3H)，2.62-2.55(m，4H)。MS[M+H]⁺＝667；LCMSRT＝2.79分钟。

实施例96：N-(4-{6-乙酰基-4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲

将甲基溴化镁(0.54mL，1.63mmol，3.0M，在乙醚中)滴加到搅拌的在室温下的实施例94(100.0mg，0.163mmol)的THF(2mL)溶液。将反应加热到60℃并将其搅拌过夜(15小时)，或者，直到所有的起始原料通过HPLC分析显示已经耗尽。在冷却到室温之后，反应用甲醇猝灭并用100mL的EtOAc稀释，用饱和的NH₄Cl溶液洗涤3次。有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩并通过HPLC纯化(10-70％ACN/H₂O)，得到37.9mg(0.07mmol，40.9％)的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ10.88(s，1H)，10.19(s，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.03(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40-7.35(m，3H)，4.17(s，2H)，3.08-3.04(m，4H)，2.73-2.65(m，7H)，2.06(s，3H)。MS[M+H]⁺＝568；LCMSRT＝2.31分钟。

实施例97：4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺

使用用于制备实施例94的方法来制备标题化合物，使用吗啉代替1-甲基哌嗪。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.60-7.45(m，1H)，7.43-7.36(m，3H)，3.88(s，2H)，3.61-3.50(m，7H)，3.49-3.40(s，3H)，2.50-2.38(m，4H)。MS[M+H]⁺＝600；LCMSRT＝2.47分钟。

实施例98：N-(4-{6-乙酰基-4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}苯基)-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺的制备

使用用于制备实施例94的方法制备上述化合物，使用2，6-二甲基吗啉代替1-甲基哌嗪。粗的产物直接用于随后的反应。MS[M+H]⁺＝628；LCMSRT＝2.73分钟。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例96的方法来制备标题化合物，使用4-氨基-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)-氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酰胺代替实施例94。¹H-NMR(丙酮-d₆)。δ8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68(d，J＝10.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝6.3Hz，1H)，4.02(s，2H)，2.61(d，J＝9.9Hz，2H)，1.71(t，J＝10.5Hz，2H)，0.91(d，J＝6.9Hz，2H)，0.90(d，J＝6.3Hz，6H)。MS[M+H]⁺＝583；LCMSRT＝2.65分钟。

实施例99：N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例94步骤2的方法来制备上述化合物，使用吗啉代替1-甲基哌嗪，和使用中间体N代替实施例94步骤1的产物(4-氨基-N-甲氧基-N-甲基-5-{4-[({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氨基}羰基)氨基]苯基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-6-甲酰胺)。粗的产物直接用于随后的反应。MS[M+H]⁺＝576；LCMSRT＝2.82分钟。

步骤2：标题化合物的制备

使用用于制备实施例87的方法来制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲代替实施例85。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.70(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.32(t，J＝8.4Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.56-7.46(m，1H)，7.50-7.32(m，2H)，7.30-7.21(m，3H)，4.05(s，2H)，3.60-3.56(m，4H)，2.50-2.45(m，4H)。MS[M+H]⁺＝598；LCMSRT＝3.07分钟。

实施例100：N-4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例85的方法来制备标题化合物，使用实施例34代替实施例62。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.91(s，1H)，9.39(s，1H)，8.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.44(m，2H)，7.41(m，1H)，4.14(s，2H)，3.52(m，4H)，2.48(m，4H)；MS[M+H]⁺＝558.0；LCMSRT＝2.68。

实施例101：N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例87的方法来制备标题化合物，使用实施例100代替实施例85。¹H-NMR(DMSO-d₆)。δ8.67(dd，J＝2.1，7.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57-7.51(m，1H)，7.45-7.35(m，3H)，7.18(t，J＝54Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.61-3.56(m，4H)，2.50-2.45(m，4H)。MS[M+H]⁺＝580；LCMSRT＝2.69分钟。

实施例102：N-4-[4-氨基-6-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向吡啶(10mL)溶液加入实施例100的产物(2.40g，4.31mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(0.33g，4.74mmol)。将反应在环境温度搅拌3小时，然后加入乙酸酐(0.89mL，9.47mmol)。溶液在80℃加热2小时。在冷却到室温时，溶液经真空浓缩并随后通过MPLC(Isco)纯化，从100％CH₂Cl₂演变为9∶1v/vCH₂Cl₂-MeOH，将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到200mg(0.349mmol，收率8％)的白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.98(s，1H)，9.37(s，1H)，8.99(d，J＝2.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.95(s，2H)，7.60(m，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，7.34(m，2H)，4.06(s，2H)，3.52(m，4H)，2.48(m，4H)；MS[M+H]⁺＝572.9；LCMSRT＝2.66。

实施例103：N-4-[6-(E)-[(乙酰基氧基)亚氨基]甲基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向吡啶(10mL)溶液加入实施例100(2.40g，4.31mmol)，随后加入羟胺盐酸盐(0.33g，4.74mmol)。将反应在环境温度搅拌3小时，然后加入乙酸酐(0.89mL，9.47mmol)。溶液在80℃加热2小时。在冷却到室温时，将溶液真空浓缩并随后通过MPLC(Isco)纯化，从100％CH₂Cl₂演变为9∶1v/vCH₂Cl₂-MeOH，将得到的纯化级分合并并且蒸发，得到700mg(1.14mmol，收率27％)的白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.39(s，1H)，9.00(d，J＝2.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.4，2.6Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.00(s，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)，4.12(s，2H)，3.51(m，4H)，2.53(m，4H)，2.07(s，3H)；MS[M+H]⁺＝615.1；LCMSRT＝2.80。

实施例104：N-4-[4-氨基-6-(1-羟基乙基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例89的方法(只进行格氏加成-无氧化)来制备标题化合物，使用甲基溴化镁(3.0M，在乙醚中)代替环丙基溴化镁，和使用实施例100代替实施例85。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.35(s，1H)，8.98(d，J＝2.9Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.1，2.1Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.32(m，2H)，5.90(d，J＝6.3Hz，1H)，4.69(m，1H)，4.13(d，J＝13.3Hz，1H)，3.94(d，J＝13.4Hz，1H)，3.53(m，4H)，2.44(m，4H)，1.36(d，J＝6.6Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝574.1；LCMSRT＝2.91。

实施例105：N-4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例85的方法来制备标题化合物，使用实施例105代替实施例62。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.39(s，1H)，8.99(d，J＝2.9Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.3，2.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)，4.07(s，2H)，3.50(m，4H)，2.43(m，4H)，2.08(s，3H)；MS[M+H]⁺＝572.0；LCMSRT＝2.70。

实施例106：N-4-[4-氨基-6-[环丙基(羟基)甲基]-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例89的方法(只进行格氏加成-无氧化)来制备标题化合物，使用实施例100代替实施例85。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，9.00(d，J＝2.1Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.59(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.33(m，2H)，5.95(d，J＝7.0Hz，1H)，4.11(d，J＝13.1Hz，1H)，3.98(d，J＝13.1Hz，1H)，3.83(t，J＝7.1Hz，1H)，3.53(m，4H)，2.40(m，4H)，0.86(m，1H)，0.43(m，1H)，0.23(m，2H)，-0.09(m，1H)；MS[M+H]⁺＝600.1；LCMSRT＝2.95。

实施例107：N-4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例85的方法来制备标题化合物，使用实施例106代替实施例62。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.37(s，1H)，8.98(d，J＝2.5Hz，1H)，8.63(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.60(m，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.37(m，2H)，4.04(s，2H)，3.49(m，4H)，2.41(m，4H)，1.96(m，1H)，0.89(m，2H)，0.68(m，2H)；MS[M+H]⁺＝598.1；LCMSRT＝3.07。

实施例108：N-4-[4-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

向实施例100(N-4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(50.0mg，0.090mmol))的THF(1.0mL)溶液加入AcOH(51μL，0.90mmol)和2-甲氧基乙胺(39μL，0.45mmol)。反应在60℃加热3小时，然后，加入氰基硼氢化钠(28mg，0.45mmol)。反应在60℃加热另外的17小时。粗的物质通过制备性HPLC纯化(10-90ACN/H₂O，含0.1％TFA)。将得到的级分合并并用EtOAc稀释，并且用饱和的NaHCO₃水溶液和水洗涤。有机物经干燥(MgSO₄)和蒸发，得到31mg(0.050mmol，收率56％)的标题化合物，为白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，8.99(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.61(m，2H)，7.52(m，1H)，7.42(m，3H)，3.94(s，2H)，3.71(brs，2H)，3.56(m，4H)，3.37(m，2H)，3.21(s，3H)，2.69(m，2H)，2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝617.1；LCMSRT＝2.81。

实施例109：N-4-[4-氨基-6-[(甲基氨基)甲基]-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例108的方法来制备标题化合物，使用甲基胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.39(s，1H)，9.00(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.63(m，2H)，7.53(m，1H)，7.42(m，1H)，7.39(m，2H)，4.00(s，2H)，3.82(s，2H)，3.56(m，4H)，2.47(m，4H)2.37(s，3H)；MS[M+H]⁺＝573.0；LCMSRT＝2.31。

实施例110：N-4-[4-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)-氨基]甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例108的方法来制备标题化合物，使用2-甲氧基-N-甲基乙胺代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.34(s，1H)，8.98(d，J＝2.5Hz，1H)，8.64(dd，J＝7.3，2.6Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.36(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(s，2H)，3.54(m，4H)，3.43(m，2H)，3.31(m，2H)，3.17(s，3H)，2.43(m，4H)，2.39(m，2H)，1.99(s，1H)；MS[M+H]⁺＝631.2；LCMSRT＝2.79。

实施例111：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

步骤1：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

将中间体J(925mg，1.84mmol)在50mL四氢呋喃中的悬浮液冷却到0℃并通过滴加含1.0MDIBAL的THF(18.4mL，18.4mmol)进行处理。使反应在30分钟内回温到室温，然后用1mLMeOH猝灭，并用1LEtOAc稀释。将该溶液与1L的Rochelle’s盐水溶液剧烈搅拌18小时。分离有机相，用硫酸钠干燥，并且通过二氧化硅的短柱过滤。将溶剂浓缩和与乙醚∶己烷(2∶1)一起研磨，得到标题化合物，为带黄色的粉末(697mg，82％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.87(s，1H)，9.74(s，1H)，8.54(d，J＝5Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.83(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37(d，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.35(m，1H)，4.95(t，J＝5Hz，1H)，4.36(d，J＝5Hz，2H)；MS[M+H]⁺＝461；LCMSRT＝2.87分钟。

步骤2：N-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

将N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(423mg，0.930mmol)在THF5(mL)和1，2-二氯乙烷(5mL)中的悬浮液在室温下用亚硫酰氯(148μL，2.05mmol)处理。10分钟后，反应通过RP-HPLC分析显示完成。30分钟后，将反应真空浓缩。将残余物悬浮于1，2-二氯乙烷，并进行简短声处理，然后再次真空浓缩(2x)。将得到的固体(412mg，0.86mmol)悬浮于THF(20mL)并冷却到-45℃。将该悬浮液用含1.0ML-Selectride的THF(8.6mL，8.6mmol)处理。15分钟后，HPLC显示反应完成。将反应混合物从冰浴中取出并且用MeOH(1mL)猝灭，然后用1M氢氧化钠(2mL)和30％过氧化氢(2mL)处理。在搅拌15分钟后，混合物用EtOAc(200mL)和水(200mL)稀释。有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将有机层浓缩并与乙醚∶己烷一起研磨，得到标题化合物，为白色粉末(323mg，0.73mmol，84％收率)。¹H-NMR(CD₃OD-d₆)δ8.61(d，J＝8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.48-7.50(m，1H)，7.35(d，J＝9Hz，2H)，7.31-7.36(m，2H)，2.14(s，3H)；MS[M+H]⁺＝445.1；LCMSRT＝2.80。

步骤3：标题化合物的制备

将吗啉(35mg，41mmol)和100uL乙酸的混合物进行声处理直到变为均相，然后用37％的甲醛水溶液(30uL，33mg，41mmol)处理，并将混合物加入到N-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(150mg，34mmol)的1mL乙酸溶液。将该混合物在60℃搅拌16小时，然后真空浓缩，将残余物溶解于含5滴三氟乙酸的甲醇，并通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(32.3mg，17.1％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.34(d，J＝9.6Hz，1H)，8.94(bs，1H)，8.62(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.85(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，2H)，7.47-7.53(m，m1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.48-3.55(m，4H)，2.34-2.44(m，4H)；MS[M+H]⁺＝544.1；LCMSRT＝2.70。

实施例112：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例111的方法来制备标题化合物，使用中间体L代替中间体J。分离700mg(72％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.64(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.28(t，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.28(dd，J＝1.8，14.1Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.54-3.50(m，4H)，2.43-2.39(m，4H)，1.97(s，3H)；MS[M+H]⁺＝562.2；LCMSRT＝2.68。

实施例113：N-{4-[4-氨基-6-(氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

以与用于制备实施例87的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(其可以使用用于制备实施例34的方法，用中间体M代替中间体K制备)代替实施例85(N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)，分离45mg(23％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ8.65(dd，J＝2.4，6.9Hz，1H)，8.31(t，J＝8.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30(dd，J＝1.8，12.3Hz，1H)，7.19(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，5.35(d，J＝49.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.54-3.50(m，4H)，2.43-2.39(m，4H)；MS[M+H]⁺＝579.7；LCMSRT＝2.63。

实施例114：N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例62的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用中间体AJ代替中间体Y，分离200mg(82％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.14-10.08(m，2H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.30(q，J＝9.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，5.06-5.04(m，1H)，4.41-4.38(m，2H)，3.92(s，2H)，3.55-3.52(m，4H)，2.45-2.42(m，4H)；MS[M+H]⁺＝560.9；LCMSRT＝2.45。

实施例115：N-{4-[4-氨基-6-(氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][[1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例87的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)-吡啶-2-基]脲(其可以使用用于制备实施例62的方法，用中间体AJ代替中间体Y制备)代替实施例85(N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲)，分离45mg(23％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.16-10.10(m，2H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.95(s，1H)，7.39-7.19(m，3H)，5.35(d，J＝49.8Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.53-3.52(m，4H)，2.48-2.43(m，4H)；MS[M+H]⁺＝562.7；LCMSRT＝2.50。

实施例116：N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例87的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用中间体AK步骤1(N-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替实施例85(N-{4-[4-氨基-6-甲酰基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f]-[1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲)，分离18mg(17％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.16-10.12(m，2H)，9.93(s，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，8.31(t，J＝8.4Hz，1H)，8.01(s，2H)，7.47-7.37(m，2H)，7.27-7.23(m，1H)，4.12(s，2H)，3.52-3.48(m，4H)，2.46-2.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝581.0；LCMSRT＝2.60。

实施例117：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

向脱气的6-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(中间体AAE)(316mg，1.48mmol)和双(二苯基膦)二茂铁合二氯化钯(30mg，.037mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)溶液加入二甲基锌(2.97mL，5.93mmol，2.0M，在甲苯中)。将混合物在90℃搅拌17小时，然后冷却到0℃。反应用MeOH(1.0mL)猝灭，并且在乙酸乙酯(200mL)和磷酸氢二钾pH10缓冲液(100mL)之间分配。将各层分开，有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且浓缩到干燥。与Et₂O一起研磨得到175mg(79％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.69(s，1H)，7.39(s，1H)，6.61(s，1H)，2.18(s，3H)；MS[M+H]⁺＝148.9；LCMSRT＝1.16。

步骤2：6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

将甲醛(0.61mL，8.10mmol，37％在H₂O中)和高吗啉盐酸盐(1.11g，8.10mmol)的AcOH(5mL)溶液加入到搅拌的在60℃下的6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1.00g，6.75mmol)的AcOH(5mL)溶液。将反应搅拌直到所有的起始原料通过HPLC分析(1小时)显示已经耗尽。反应混合物通过用EtOAc稀释和用饱和的碳酸钠溶液洗涤3次进行后处理。有机层用Na₂SO₄干燥并且减压浓缩。粗的产物与Et₂O一起研磨，得到1.37g(78％)的浅棕色粉末。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.76(s，1H)，7.47(brs，2H)，6.65(s，1H)，3.85(s，2H)，3.62(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55-3.51(m，2H)，2.61-2.55(m，4H)，2.21(s，3H)，1.77-1.74(m，2H)；MS[M+H]⁺＝262.0；LCMSRT＝1.02。

步骤3：5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

向搅拌的在-40℃下的氯仿(20mL)和6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(650mg，2.49mmol)的溶液中加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(356mg，1.24mmol)。将混合物搅拌10分钟，同时回温到室温。混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(150mL)之间分配。将各层分开，有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且浓缩到干燥。与乙腈一起研磨，得到500mg(59％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.82(s，1H)，3.91(s，2H)，3.62(t，J＝5.4Hz，2H)，3.55-3.53(m，2H)，2.61-2.56(m，4H)，2.15(s，3H)，1.77-1.72(m，2H)；MS[M+H]⁺＝339.9，341.9；LCMSRT＝1.09。

步骤4：标题化合物的制备

向搅拌的5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(100mg，0.29mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(101mg，0.088mmol)在脱气的1，4-二氧杂环己烷(4.0mL)中的溶液中加入中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)(248mg，0.59mmol)、K₂CO₃(162mg，1.18mmol)、和H₂O(0.4mL)。将混合物脱气并加热(90℃)维持17小时，然后冷却到室温，混合物在乙酸乙酯(25mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(25mL)之间分配。将各层分开，将有机相洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且浓缩到干燥。残余物通过制备性HPLC纯化，使用10％到70％乙腈进行梯度洗脱，得到24mg(15％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.36(s，1H)，8.98-8.97(m，1H)，8.63(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.41-7.33(m，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，3.95(s，2H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.31(m，2H)，2.68-2.62(m，4H)，2.10(s，3H)，1.83-1.75(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.1；LCMSRT＝2.94。

实施例118：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用中间体F(1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)，分离49mg(26％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.43(brs，1H)，9.28(brs，1H)，8.66(dd，J＝2.4，7.2Hz，1H)，8.29(t，J＝8.7Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.29(dd，J＝2.1，12.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.56(m，2H)，2.68-2.62(m，4H)，2.12(s，3H)，1.81-1.77(m，2H)；MS[M+H]⁺＝576.0；LCMSRT＝2.66。

实施例119：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺的制备

在室温向6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(350mg，2.36mmol)的DMF(5mL)溶液加入4-亚甲基吗啉-4-鎓氯化物(Eur.J.Med.Chem.1989，24，379-384)(750mg，2.84mmol)。将反应搅拌17小时，冷却到-78℃，并用1，3-二溴-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(337mg，1.18mmol)处理。将反应搅拌30分钟，同时回温到室温，混合物在乙酸乙酯(200mL)和饱和Na₂CO₃水溶液(150mL)之间分配。将各层分开，并且有机相用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，并且浓缩到干燥。与乙腈一起研磨得到300mg(39％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ7.83(s，1H)，3.76(s，2H)，3.50-3.47(m，4H)，2.36-2.32(m，4H)，2.15(s，3H)；MS[M+H]⁺＝325.9，327.9；LCMSRT＝1.10。

步骤2：标题化合物的制备

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺代替5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，和使用中间体AAI(1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)，分离59mg(36％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.19(s，1H)，9.52(brs，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.85(s，1H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.18(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.42-2.40(m，4H)，2.35(s，3H)，2.09(s，3H)；MS[M+H]⁺＝541.1；LCMSRT＝2.49。

实施例120：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用实施例119步骤1的产物(5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)代替5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，和使用中间体AAH(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲)，分离28mg(16％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.41-9.40(m，1H)，8.67(dd，J＝2.1，7.2Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.22(s，1H)，7.18-7.15(m，1H)，3.80(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.41-2.39(m，4H)，2.31(s，3H)，2.09(s，3H)；MS[M+H]⁺＝558.1；LCMSRT＝2.59。

实施例121：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用实施例119步骤1的产物(5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)代替5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，和使用中间体AAL(1-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲)，分离44mg(26％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.72(s，1H)，8.67-8.63(m，2H)，7.85(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7IIz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，3.80(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.42-2.39(m，4H)，2.09(s，3H)；MS[M+H]⁺＝560.2；LCMSRT＝2.66。

实施例122：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用实施例119步骤1的产物(5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)代替5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，和使用中间体AAG(1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)，分离53mg(44％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.88(s，1H)，9.75(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，3H)，7.36-7.31(m，3H)，3.80(s，2H)，3.55-3.50(m，4H)，2.42-2.39(m，4H)，2.09(s，3H)；MS[M+H]⁺＝527.1；LCMSRT＝2.34。

实施例123：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式制备标题化合物，使用实施例119步骤1的产物(5-溴-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺)代替5-溴-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，和使用中间体AAB(1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)，分离25mg(14％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.51-9.45(m，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.20-8.13(m，1H)，7.87(s，1H)，7.55-7.48(m，1H)，7.45-7.39(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，3.80(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.41-2.39(m，4H)，2.03(s，3H)；MS[M+H]⁺＝580.1；LCMSRT＝2.65。

实施例124：N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式，使用中间体AAI(1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲)，分离24mg(15％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.21(s，1H)，9.97(brs，1H)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.88(s，1H)，7.84(s，1H)，7.36-7.17(m，3H)，3.65(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.55(m，2H)，2.67-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80-1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝555.0；LCMSRT＝2.48。

实施例125：1-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式，使用中间体AAG(1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)，分离28mg(15％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.89(s，1H)，9.75(s，1H)，8.54(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.85(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.31(m，3H)，3.95(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.59-3.55(m，2H)，2.67-2.62(m，4H)，2.10(s，3H)，1.80-1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝540.6；LCMSRT＝2.35。

实施例126：1-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式，使用中间体AAH(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]脲)，分离31mg(15％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.42-9.41(m，1H)，8.67-8.66(m，1H)，8.58(s，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.22-7.15(2H)，3.95(s，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，3.58-3.54(m，2H)，2.67-2.63(m，4H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)，1.80-1.76(m，2H)；MS[M+H]⁺＝571.7；LCMSRT＝2.50。

实施例127：1-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

以与用于制备实施例117步骤4的所述方法类似的方式，使用中间体AAF(1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-脲)，分离25mg(10％)的期望的产物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.23-10.12(m，1H)，8.63(d，J＝5.4Hz，1H)，8.38(t，J＝8.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.95(s，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.39(dd，J＝1.8，12Hz，1H)，7.26-7.23(m，1H)，4.03(s，2H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67-3.64(m，2H)，2.79-2.72(m，4H)，2.20(s，3H)，1.89-1.85(m，2H)；MS[M+H]⁺＝558.9；LCMSRT＝2.52。

实施例128：1-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1：1-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将中间体AJ(N-{4-[4-氨基-6-(羟基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)(200mg，0.433mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的悬浮液用亚硫酰氯(129mg，1.08mmol)处理，并将其在室温搅拌30分钟。将反应混合物用二氯乙烷(25mL)稀释，真空除去挥发物。将残余物悬浮于二氯乙烷(25mL)，并且进行第二次浓缩。然后将残余物置于高真空下1小时。将所有物质悬浮于THF(10mL)并冷却到-78℃。加入L-Selectride(438mg，2.29mmol)，将反应转移到室温的水浴上。在1小时后，反应用MeOH(1mL)猝灭并用1NNaOH(4mL)稀释。滴加2mL30％H₂O₂(2mL)，并将反应搅拌0.5小时。将混合物用EtOAc(50mL)稀释，并用硫代硫酸钠溶液和盐水充分洗涤。有机层用硫酸钠干燥，真空除去挥发物，得到无定形固体。将其与CH₂Cl₂一起研磨，得到期望的化合物，为白色固体(111mg，59％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.10-10.30(m，2H)，8.54(d，1H，J＝5Hz)，8.28(t，1H，J＝8Hz)，8.02(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.14-7.18(m，1H)，2.10(s，3H)；MS[M+H]⁺＝446.0；LCMSRT＝2.97分钟。

步骤2：标题化合物的制备

将吗啉(196mg，2.25mmol)加入到乙酸(1mL)，并将混合物剧烈振摇5分钟。得到的混合物用37％的甲醛水溶液(67mg，2.24mmol)处理，并且搅拌直到变为均相。得到的溶液用1-[4-(4-氨基-6-甲基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)-2-氟苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的2mLAcOH溶液处理，将混合物在80℃加热14小时。反应用EtOAc(50mL)稀释，并且用碳酸钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并且真空浓缩。将得到的固体借助TFA(50uL)承载在1mLMeOH中。通过制备性RP-HPLC纯化，得到期望的产物(41.1mg，34％)，为白色固体。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.25(s，1H)，10.19(bs，1H)，9.98(bs，1H)，8.63(d，1H，J＝5Hz)，8.36-8.44(m，1H)，8.11(s，1H)，8.09(s，1H)，7.43-7.50(m，1H)，7.38(dd，1H，J＝12，2Hz)，7.24(dd，1H，J＝8，1Hz)，4.78(s，2H)，3.97-4.08(m，2H)，3.68-3.81(m，1H)，3.40-3.55(m，2H)，3.23-3.45(m，2H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝545.1；LCMSRT＝2.56分钟。

实施例129：N-(4-{4-氨基-6-(氰基甲基)-7-[(2，6-二甲基吗啉-4-基)甲基]吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例62的方法来制备标题化合物，使用中间体AS代替中间体Y，和使用2，6-二甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ9.53(s，1H)，8.93(s，1H)，8.66(s，1H)，8.42-8.37(m，1H)，8.05(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.23(m，3H)，4.85(s，2H)，3.91(s，2H)，3.94-3.88(m，2H)，3.52(t，J＝8.0Hz，2H)，2.93(t，J＝8.0Hz，2H)，1.24(d，J＝6.4Hz，6H)；MS[M+H]⁺＝631.1；LCMSRT＝3.07。

实施例130：1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AB(N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)代替中间体Q，和使用高吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.44(d，J＝2.6，1H)，9.29(d，J＝2.3，1H)，8.65(dd，J＝7.3，2.3，1H)，8.28(t，J＝8.7，1H)，7.91(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.33(dd，J＝12.3，1.8，1H)，7.19(dd，J＝8.4，1.7)，1H)，4.33(s，2H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.2)，2H)，3.59-3.54(m，2H)，3.19(s，3H)，2.71-2.63(m，4H)，1.82-1.74(m，2H)；MS[M+H]⁺＝605.7；LCMSRT＝2.61。

实施例131：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基-苯基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.15(d，J＝2.8，1H)，9.04(d，J＝2.4，1H)，8.29(t，J＝8.8，1H)，8.02(dd，J＝8.0，2.0，1H)，7.91(s，1H)，7.31(dd，J＝12.4，2.0，1H)，7.17(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.11(dd，J＝11.6，8.4，1H)，6.83-6.79(m，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)，2.26(s，3H)；MS[M+H]⁺＝538.0；LCMSRT＝2.42。

实施例132：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲基苯基)脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.05(s，1H)，8.66(d，J＝2.4，1H)，8.27(t，J＝8.4，1H)，7.91(s，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23(d，J＝8.8，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.80(d，J＝6.8，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.51(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)，2.27(s，3H)；MS[M+H]⁺＝520.0；LCMSRT＝2.35。

实施例133：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟-甲基)-苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.49(s，1H)，8.78(d，J＝2.4，1H)，8.23(t，J＝8.4，1H)，8.05(s，1H)，7.92(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.34-7.30(m，2H)，7.18(dd，J＝8.4，1.6，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)；MS[M+H]⁺＝574.0；LCMSRT＝2.53。

实施例134：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-甲基吡啶-2-基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(4-甲基吡啶-2-基)脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.85(s，1H)，8.33(t，J＝8.4，1H)，8.12(d，J＝5.2，1H)，7.91(s，1H)，7.33(dd，J＝12.4，2.0，1H)，7.19(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.17-7.14(m，1H)，6.88(dd，J＝5.2，1.6，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)，2.29(s，3H)；MS[M+H]⁺＝521.0；LCMSRT＝1.98。

实施例135：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.82(s，1H)，8.33(t，J＝8.8，1H)，8.17(d，J＝5.2，1H)，7.92(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.33(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.19(dd，J＝8.8，1.6，1H)，7.08(dd，J＝5.6，1.6，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)，1.25(s，9H)；MS[M+H]⁺＝563.2；LCMSRT＝2.87。

实施例136：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用中间体AL(1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[4-(三氟-甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.16(s，1H)，10.10(s，1H)，8.54(d，J＝5.2，1H)，8.29(t，J＝8.4，1H)，8.00(s，1H)，7.92(s，1H)，7.38(dd，J＝5.2，1.2，1H)，7.37(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.2，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)；MS[M+H]⁺＝575.3；LCMSRT＝3.02。

实施例137：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-叔丁基苯基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(3-叔丁基苯基)脲代替中间体Q，和使用高吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，8.81(s，1H)，8.25(t，J＝9.2，1H)，7.90(s，1H)，7.48(t，J＝2.4，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.22-7.14(m，2H)，7.02(d，J＝8.0，1H)，4.32(s，2H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.0，2H)，3.57(brt，J＝4.4，2H)，3.19(s，3H)，2.69-2.65(m，4H)，1.81-1.75(m，2H)，1.26(s，9H)；MS[M+H]⁺＝576.2；LCMSRT＝2.92。

实施例138：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(3-叔丁基苯基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(3-叔丁基苯基)脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.11(s，1H)，8.62(d，J＝2.4，1H)，8.27(t，J＝8.4，1H)，7.91(s，1H)，7.45(t，J＝2.0，1H)，7.32-7.28(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，7.02(d，J＝8.0，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)，1.27(s，9H)；MS[M+H]⁺＝562.2；LCMSRT＝3.05。

实施例139：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体Q，和使用高吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.64(s，1H)，8.93(s，1H)，8.21(t，J＝9.2，1H)，8.06(s，1H)，)，7.91(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.18(dd，J＝8.4，2.0，1H)，4.33(s，2H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.0，2H)，3.57(brt，J＝4.4，2H)，3.19(s，3H)，2.69-2.65(m，4H)，1.80-1.75(m，2H)；MS[M+H]⁺＝588.0；LCMSRT＝2.57。

实施例140：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-(2-氟-5-甲基苯基)-脲代替中间体Q，和使用高吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.16(d，J＝2.8，1H)，9.04(d，J＝2.8，1H)，8.28(t，J＝8.8，1H)，8.02(dd，J＝7.2，1.6，1H)，7.91(s，1H)，7.31(dd，J＝12.0，2.0，1H)，7.17(dd，J＝8.4，1.6，1H)，7.11(dd，J＝11.2，8.0，1H)，6.83-6.79(m，1H)，4.32(s，2H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.0，2H)，3.57(brt，J＝4.4，2H)，3.19(s，3H)，2.69-2.64(m，4H)，2.26(s，3H)，1.80-1.74(m，2H)；MS[M+H]⁺＝552.1；LCMSRT＝2.46。

实施例141：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(1，4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体Q，和使用高吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.67(s，1H)，9.17(s，1H)，8.63(d，J＝2.4，1H)，8.27(t，J＝8.8，1H)，7.91(s，1H)，7.73(d，J＝8.4，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.33(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.0，1H)，4.33(s，2H)，4.00(s，2H)，3.65(t，J＝6.0，2H)，3.57(brt，J＝4.4，2H)，3.19(s，3H)，2.69-2.65(m，4H)，1.80-1.75(m，2H)；MS[M+H]⁺＝622.1；LCMSRT＝2.69。

实施例142：N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用用于制备实施例26的方法来制备标题化合物，使用1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲代替中间体Q。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.65(s，1H)，9.16(s，1H)，8.63(d，J＝2.4，1H)，8.28(t，J＝8.4，1H)，7.92(s，1H)，7.73(d，J＝8.4，1H)，7.39(dd，J＝8.8，2.4，1H)，7.33(dd，J＝12.0，1.6，1H)，7.19(dd，J＝8.4，2.0，1H)，4.31(s，2H)，3.86(s，2H)，3.52(t，J＝4.4，4H)，3.19(s，3H)，2.43(t，J＝4.0，4H)；MS[M+H]⁺＝609.0；LCMSRT＝2.66。

实施例143：N-4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

向充有N₂的烧瓶中加入5-溴-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺(1eq)(中间体AAA)和1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(中间体AAB)(1eq)，随后加入1，4-二氧杂环己烷(0.1M)。将氮气鼓泡通过溶液维持15分钟，然后加入双(三苯膦)合二氯化钯(II)(229mg，0.1eq)，随后加入1MNa₂CO₃水溶液(2eq)。将N₂鼓泡通过溶液维持另外的15分钟，然后将反应加热到80℃维持17小时。将反应物质冷却到室温并用EtOAc和水稀释。将溶液分离，水层用EtOAc反提取。将有机级分合并，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，并且通过快速柱色谱法纯化(9∶1CH₂Cl₂/MeOH)。将该物质进一步通过快速柱色谱法纯化(50∶47∶3CH₂Cl₂/EtOAc/MeOH)。将纯化的级分收集，蒸发并置于真空下过夜，得到标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.51(s，1H)，9.47(s，1H)，8.64(d，J＝7.2Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，7.92(s，1H)，7.55-7.50(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.36-7.31(m，1H)，4.43(d，J＝11.5Hz，1H)，4.22(d，J＝11.5Hz，1H)，3.86(s，2H)，3.54-3.51(m，4H)，3.09(s，3H)，2.43-2.39(m，4H)；MS[M+H]⁺＝610；LCMSRT＝2.81。

实施例144：N-4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例143的方法来制备标题化合物，使用中间体AAH(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体AAB(1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.42(s，1H)，8.67(d，J＝7.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.27(s，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.53-3.51(m，4H)，3.18(s，3H)，2.44-2.41(m，4H)，2.31(s，3H)；MS[M+H]⁺＝588；LCMSRT＝2.61。

实施例145：N-4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

使用用于制备实施例143的方法来制备标题化合物，使用中间体AAI1-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲代替中间体AAB(1-[2，5-二氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.19(s，1H)，10.00-9.94(brs)，8.55(d，J＝5.4Hz，1H)，8.11(d，J＝8.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，7.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.24(d，J＝8.3Hz，1H)，4.30(s，2H)，3.86(s，2H)，3.53-3.51(m，4H)，3.17(s，3H)，2.44-2.42(m，4H)，2.35(s，3H)；MS[M+H]⁺＝571；LCMSRT＝2.50。

实施例146：1-4-[4-氨基-7-[(2-羟基乙基)氨基]甲基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用中间体AAC(1-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体AW(N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)，和使用2-氨基乙醇代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.47(s，1H)，9.32(s，1H)，8.66(d，J＝7.3Hz，1H)，8.30(t，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.30(d，J＝12.1Hz，1H)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H)，4.68-4.64(brs，1H)，4.31(s，2H)，4.28(s，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.20(s，3H)，2.70-2.66(m，2H)；MS[M+H]⁺＝566；LCMSRT＝2.54。

实施例147：1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-{[3S)-3-甲基吗啉-4-基]甲基}吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备

使用用于制备实施例12的方法来制备标题化合物，使用中间体AAC(1-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体AW(N-{4-[4-氨基-7-甲酰基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟-甲基)苯基]脲)，和使用3-(S)-甲基吗啉代替吗啉。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.45(s，1H)，9.29(s，1H)，8.66(d，J＝6.9Hz，1H)，8.29(t，J＝8.5Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.33(d，J＝12.1Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，1H)，4.40(d，J＝11.1Hz，1H)，4.26(d，J＝12.1Hz，2H)，3.67-3.57(m，3H)，3.20(s，3H)，3.10(t，J＝10.5Hz，1H)，2.45-2.41(m，1H)，2.21(t，J＝10.1Hz，1H)，1.09(d，J＝6.2Hz，3H)；MS[M+H]⁺＝606；LCMSRT＝2.70。

实施例148：N-{4-[4-氨基-6-乙基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

步骤1.1-[4-(4-氨基-6-乙烯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

将叔丁醇钾(1.0g，9.06mmol)悬浮于1，4-二氧杂环己烷(20mL)，并用甲基三苯基磷鎓溴化物(3.2g，9.06mmol)处理。将混合物在室温搅拌30分钟。形成了黄色悬浮液，然后缓慢加入含中间体AF(1-[4-(4-氨基-6-甲酰基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)-吡啶-2-基]脲)(2.0g，4.53mmol)的1，4-二氧杂环己烷(10mL)，并将反应在室温搅拌4小时。将反应慢慢倾倒在剧烈搅拌的水中。将混合物搅拌1小时。将固体过滤并且用水和MeOH漂洗。分离浅棕色固体(1.2g，60％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.90(s，1H)，9.77(s，1H)，8.53(d，J＝5.2Hz，1H)，8.06-8.05(m，2H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，2H)，7.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，6.39(dd，J₁＝11.3，J₂＝17.6Hz，1H)，5.63(dd，J₁＝1.7，J₂＝17.5Hz，1H)，5.12(dd，J₁＝1.5，J₂＝11.1Hz，2H)。MS[M+H]⁺＝440.0；LCMSRT＝2.88。

步骤2.1-[4-(4-氨基-6-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲的制备

通过添加乙酸(10-20mL)将1-[4-(4-氨基-6-乙烯基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(150mg，0.341mmol)慢慢溶解于THF(100mL)。将溶液另外用EtOH(300mL)稀释，并在20巴、室温、1mL/min条件下运行通过H-Cube仪器。将得到的溶液浓缩，然后用饱和的NaHCO₃洗涤。形成沉淀物，通过真空过滤收集期望的产物，得到棕褐色固体(150mg，99％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ11.89(bs，2H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.27(m，3H)，2.48(q，J＝7.8Hz，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H)。MS[M+H]⁺＝442.0；LCMSRT＝2.95。

步骤3.标题化合物的制备

将1-[4-(4-氨基-6-乙基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲(120mg，0.7mmol)的乙酸(2mL)溶液用吗啉(240μL，2.72mmol)和甲醛(37％，204μL，2.72mmol)在乙酸(1mL)中的混合物处理。将反应加热到60℃过夜。然后将反应用EtOAc稀释，并且用NaHCO₃洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)并且浓缩。然后将浅橙色固体与乙醚一起研磨。通过真空过滤收集期望的产物(30mg，20％)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.95(bs，1H)，9.82(bs，1H)，8.55(d，J＝4.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，J＝6.8Hz，2H)，7.38-7.32(m，3H)，3.82(s，2H)，3.53-3.50(m，4H)，2.54-2.49(m，2H)，2.44-2.41(m，4H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)。MS[M+H]⁺＝541.1；LCMSRT＝2.86。

实施例149：1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

步骤1：4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯的制备

在氮气气氛下并同时在-78℃冷却的条件下搅拌2M的二异丙基氨基锂在庚烷/四氢呋喃/乙基苯中的溶液(20mL；0.04Mol)，并加入1-Boc-4-哌啶酮(6.79g；0.033Mol)的四氢呋喃(50mL)溶液(内部温度＜-50℃)。在10分钟后，加入N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺的四氢呋喃(50mL)溶液(内部温度＜-60℃)。在1小时后，除去冷却浴，将混合物回温到室温。在3小时后，将混合物倾倒在搅拌的盐水(300mL)中，并且用己烷(3×100mL)提取。合并的有机提取物具有下层的橙色液相，将其分离并弃去。得到的有机相用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤并且浓缩，得到16.45g的橙棕色油状物，其通过硅胶色谱法纯化(己烷/二氯甲烷梯度洗脱)。得到期望的产物(8.15g，74％收率)，为橙色油状物。¹H-NMR(CD₂Cl₂)δ5.78(d，1H)，4.03(q，2H)，3.61(t，2H)，2.43(d，2H)，1.45(s，9H)。

步骤2：4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯的制备

将搅拌的4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(61.4g，0.185Mol)、双(频哪根合)二硼(51.77g，0.204Mol)和乙酸钾(54.56g，0.556Mol)在二氧杂环己烷(2.0L)中的混合物用氮气脱气20分钟，然后加入[双(二苯基膦)二茂铁]合二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(4.07g，6.0mMol)，并将混合物在80℃在氮气气氛下搅拌。在1小时后，将混合物冷却到室温，并且过滤通过硅藻土。将滤液真空浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法纯化(己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)，得到29.07g(51％收率)的期望的产物，为无色的蓬松状固体(38-3)。¹H-NMR(CD₂Cl₂)δ6.41(d，1H)，3.91(q，2H)，3.40(t，2H)，2.16(m，2H)，1.43(s，9H)，1.23(s，12H)。

步骤3：4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯的制备

向充有氮气的烧瓶中加入1-{4-[4-氨基-7-溴-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(中间体AAC，步骤1)(500mg，0.875mmol，1.0eq)和-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(677mg，2.19mmol，2.5eq)，随后加入1，4-二氧杂环己烷(5mL)。将氮气再鼓泡通过溶液维持15分钟，然后加入2MNa₂CO₃(6eq)。将氮气鼓泡通过溶液维持15分钟，并加入[1，1`-双(二苯基膦)二茂铁](143mg，0.2eq)。将N2鼓泡通过溶液维持另外的15分钟，然后将反应放置在预热到80℃的油浴中维持17小时。将反应溶液冷却到室温，并用EtOAc和水稀释。有机层用水和盐水洗涤。合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(1∶1四氢呋喃/己烷)。将纯化的级分收集，蒸发，并置于真空下过夜，得到标题化合物(520mg，88.2％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)MS[M+H]⁺＝674；LCMSRT＝3.51分钟。

步骤4：4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备

向充有氮气的烧瓶中加入4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁基酯(424mg，0.629mmol，1.0eq)，随后加入冰醋酸(40mL)。向这个溶液加入氧化铂(42mg，10％w/w)。通过真空将反应溶液排气并用氮气置换(5x)。然后再次通过真空将反应混合物排气并且置于1atm的氢气下并搅拌17小时。将溶液过滤通过硅藻土垫，用乙酸洗涤并且浓缩。将粗的浓缩物溶解于EtOAc，并且用饱和的碳酸氢钠洗涤，将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化(1∶1四氢呋喃/己烷)。将纯化的级分收集，蒸发，并置于真空下过夜，得到标题化合物(320mg，75.3％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)MS[M+H]⁺＝676；LCMSRT＝3.52分钟。

步骤5：标题化合物的制备

向加入4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}哌啶-1-甲酸叔丁基酯的烧瓶中加入二氯甲烷(12.5mL)。向该悬浮液加入12.5mL的三氟乙酸。将变为均相的溶液在室温下在氮气下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解于EtOAc。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，分离，并将有机层干燥(Na₂SO₄)。将有机层过滤，浓缩并置于真空下过夜，得到标题化合物(150mg，70.4％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)MS[M+H]⁺＝576；LCMSRT＝2.51min。

实施例150：4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2，1f][1，2，4]-三嗪-7-基}-N，N-二甲基哌啶-1-甲酰胺

向充有氮气的烧瓶中加入1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(实施例149)(30mg，0.052mmol，1.0eq)和1，2-二氯乙烷(2mL)。滴加四氢呋喃直到反应混合物为完全溶液。将溶液冷却到0℃，并加入二甲基氨基甲酰基氯(4.7μl，1eq)。将反应混合物在17小时内逐渐回温到室温。将反应浓缩，并将残余物溶解于EtOAc。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，分离，将有机层干燥(Na₂SO₄)。将有机层过滤，浓缩，并通过快速柱色谱法纯化(6∶4四氢呋喃/己烷)。将纯化的级分收集，浓缩，并在己烷中搅拌，并且过滤。将滤液置于真空下过夜，得到标题化合物(6mg，17.8％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.44(s，1H)，9.29(s，1H)，8.65(d，J＝6.5Hz，1H)，8.29(t，J＝8.5Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.51(t，J＝9.9Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.29(dd，J＝12.3，1.7Hz，1H)，7.16(d，J＝8.3Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.68(m，2H)，3.44(m，1H)，3.16(s，3H)，2.75(s，6H)，2.26(m，2H)，1.64(m，2H)；MS[M+H]⁺＝647；LCMSRT＝3.03分钟。

实施例151：4-{4-氨基-5-[3-氟-4-({[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]氨基甲酰基}氨基)苯基]-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]-三嗪-7-基}-N-甲基哌啶-1-甲酰胺

向充有N₂的烧瓶中加入1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-哌啶-4-基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲(实施例149)(30mg，0.052mmol，1.0eq)和1，2-二氯乙烷(2mL)。滴加四氢呋喃，直到反应混合物为完全溶液。将溶液冷却到0℃并且加入异氰酸甲基酯(5.2μl，1eq)。使反应混合物在17小时内逐渐回温到室温。将反应浓缩并将残余物溶解于EtOAc。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2x)、盐水(1x)洗涤，分离并将有机层干燥(Na₂SO₄)。将有机层过滤，浓缩并且通过快速柱色谱法纯化(四氢呋喃)。将纯化的级分收集，浓缩，在己烷中搅拌并且过滤。将滤液置于真空下过夜，得到标题化合物(18mg，32.8％收率)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ9.44(s，1H)，9.29(s，1H)，8.65(d，J＝7.2Hz，1H)，8.29(t，J＝8.4Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.51(t，J＝9.9Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.2(dd，J＝12.1，1.9Hz，1H)，7.1(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.06(m，2H)，3.42(m，1H)，3.15(s，3H)，2.73(t，J＝12.4Hz，2H)，2.57(d，J＝4.3Hz，3H)2.17(m，2H)，1.59(m，2H)；MS[M+H]⁺＝633；LCMSRT＝2.97分钟。

实施例152：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

在氮气气氛下向中间体AAD(5-溴-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][[1，2，4]三嗪-4-胺)(0.04g，0.12mmol)的DMF(2mL)溶液加入中间体F(N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)(0.06g，0.14mmol)和四(三苯膦)合钯(0.013g，0.012mmol)。将反应混合物脱气3X，然后在120℃微波处理10分钟。在冷却到室温时，将混合物过滤通过硅藻土垫并将DMF减压除去。粗的物质然后通过HPLC纯化(0-70乙腈/水)，得到40mg的上述化合物(0.07mmol，收率60％)。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.65(d，J＝7.6Hz，1H)，8.40-8.35(m，1H)，8.06(s，1H)，7.37-7.25(m，4H)，4.82(s，2H)，4.15-3.72(m，4H)，3.60-3.41(m，4H)；MS[M+H]⁺＝581.9；LCMSRT＝2.66分钟。

实施例153：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAL(1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36-7.32(m，1H)，4.83(s，2H)，3.92-3.72(m，4H)，3.60-3.38(m，4H)；MS[M+H]⁺＝580.0；LCMSRT＝3.04分钟。

实施例154：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAN(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.62(d，J＝8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.46-7.43(m，2H)，7.36-7.34(m，2H)，4.02(s，2H)，4.15-3.72(m，4H)，3.58-3.42(m，4H)；MS[M+H]⁺＝564.0；LCMSRT＝2.72分钟。

实施例155：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-甲基苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAH(1-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.63(d，J＝8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，4.82(s，2H)，4.15-3.72(m，4H)，3.60-3.38(m，4H)，2.40(s，3H)；MS[M+H]⁺＝578.0；LCMSRT＝3.05分钟。

实施例156：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2，5-二氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAB代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.30(dd，J＝11.6，7.2Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.27(dd，J＝11.2，6.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.15-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝600.0；LCMSRT＝2.75分钟。

实施例157：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAO(1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.29(t，J＝8.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.97(s，1H)，7.60(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，2H)，7.25-7.24(m，1H)，4.82(s，2H)，4.15-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝563.9；LCMSRT＝2.64分钟。

实施例158：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAF(1-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，8.40(t，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.67(s，1H)，7.36(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，4.82(s，2H)，4.18-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝564.9；LCMSRT＝3.01分钟。

实施例159：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAK(1-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-3-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ9.49(s，1H)，8.94(d，J＝4.4Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.39-8.33(m，1H)，8.06(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，4.82(s，2H)，4.18-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝597.9；LCMSRT＝2.76分钟。

实施例160：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氯苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAP(1-[2-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.35(d，J＝8.4Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.99(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.58(d，J＝1.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.18-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)；MS[M+H]⁺＝579.9；LCMSRT＝2.71分钟。

实施例161：N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-(2-氟-5-甲基苯基)脲

使用生产实施例152的方法制备标题化合物，使用中间体AAJ(1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]脲)代替中间体F。¹H-NMR(CD₃OD-d₄)δ8.35(t，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.94(dd，J＝7.6，2.4Hz，1H)，7.32(dd，J＝11.6，2.0Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.00(dd，J＝11.2，8.4Hz，1H)，6.86-6.82(m，1H)，4.82(s，2H)，4.18-3.72(m，4H)，3.60-3.40(m，4H)，2.31(s，3H)；MS[M+H]⁺＝528.0；LCMSRT＝2.66分钟。

实施例162：1-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(4-甲基吗啉-3-基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]苯基}-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲盐酸盐

将中间体AB(N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N′-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲)(200mg，0.42mmol)和4-甲基-3，6-二氢-2H-1，4-噁嗪-4-鎓氯化物(69mg，0.51mmol)的DMF(5mL)溶液在室温搅拌1小时。真空除去挥发物，并将残余物与CH₂Cl₂一起研磨，得到期望的化合物。

生物学评价

本发明的化合物的应用可以通过例如它们在如下所述的体外肿瘤细胞增殖试验中的体外活性来举例说明。体外肿瘤细胞增殖试验的活性和临床情况中的抗肿瘤活性之间的联系已经在本领域中完美地确立。例如，紫杉醇的治疗应用(Silvestrini等人，StemCells1993，11(6)，528-35)，泰索帝的治疗应用(Bissery等人，AntiCancerDrugs1995，6(3)，339)，和拓扑异构酶抑制剂的治疗应用(Edelman等人CancerChemother.Pharmacol.1996，37(5)，385-93)都借助于体外肿瘤增殖试验得到证明。

本发明化合物的活性可以通过本领域公知的体外、离体、和体内试验来证明。例如，要证明本发明化合物的活性，可以使用以下试验。

FGFR-1TR-FRET生化试验

FGFR-1试验在LANCE格式的半孔(halfwell)96孔不透明板(Costar3915)上进行。LANCE是可通过PerkinElmer得到的基于均一时间分辨荧光测定法的应用。对于这个试验，建立50uL的反应，使用：0.6uMATP(Sigma)、25nM聚GT-生物素(CISBIOInternational)、2nMEu-标记的磷酸-TyrAb(PY20PerkinElmer)、10nM链霉抗生物素蛋白-APC(PerkinElmer)、5nMFGFR1-GST(通过DRT产生，BayerHealthcare)、1％DMSO、50mMHEPESpH7.5、10mMMgCl₂、0.1mMEDTA、0.015％Brij、0.1mg/mlBSA、0.1％B-巯基乙醇。所有的反应通过加入酶引发并且在室温下培养一小时。然后在PerkinElmerVictorVMultilabel计数器上读取时间分辨荧光。读取方案采用340nm的激发波长和在615和665nm的发射读数。将每个孔的信号计算为比值：(在665nm的荧光/在615nM的荧光)*10000。用于这个试验的背景对照是排除ATP之外的所有试验组分产生的信号。对于IC₅₀生成，将化合物在酶引发之前加入。使用在50％DMSO/50％dH2O溶液中被系列稀释1∶5的化合物产生50倍原液的板。将1μL原液加入到试验孔中，得到在1％DMSO中为10μM-0.128nM的最终的化合物浓度范围。数据表示为抑制％：抑制％＝100-((有抑制剂的信号-背景)/(没有抑制剂的信号-背景))*100。

肿瘤细胞增殖

将人肿瘤细胞(例如，HCT116或MDA-MB-231细胞)以3.0×10³个细胞/孔接种在Costar96孔板中并且在5％CO₂的培养箱中在包含10％胎牛血清(Hyclone，Logan，Utah)的150μlRPMI完全培养基(InvitrogenCorporation，GrandIsland，NY)中在37℃生长16小时。向每个孔加入50μl的另外的包含40μM到18nM浓度的化合物与0.4％DMSO的生长培养基。使细胞在37℃在5％CO₂下生长另外的72小时。向每个孔加入20μl的AlamarBlue(TrekDiagnosticSystems，Inc.，Cleveland，Ohio)试剂并且在37℃培养3小时。将板在使用544nm激发波长和590nm发射波长的SpectraMaxGemini(MolecularDevices，CA)中读数。通过药物浓度的对数对抑制百分数进行线性回归分析确定IC₅₀值。

p-组蛋白3

试验化合物对于结肠癌(HCT116)中组蛋白3磷酸化的抑制。简而言之，将20,000个细胞/孔接种在96孔黑色壁、聚-d-赖氨酸板中的RPMI+10％FBS并且在37℃在5％CO₂中培养过夜。第二天，将细胞在37℃用化合物处理24小时。在化合物处理之后，将板以1000rpm离心2分钟并且用100μl的冷的无菌TBS洗涤两次。然后将细胞用冷的含3.7％甲醛的TBS固定(4℃，1小时)，然后用0.1％Triton-X-100的TBS透化(室温，30分钟)。然后将板用0.25％BSA-TBS洗涤并且在室温下在摇动下用BSA溶液封闭1小时。除去上清液并且替换为以1∶250在0.25％BSA-TBS中稀释的一抗(抗磷酸组蛋白3，丝氨酸10，CellSignaling)，并且在4℃培养过夜。将板洗涤并且用在0.25％BSA-TBS中以1∶10000稀释的二抗(抗兔Eu-标记的)处理(室温，1小时)。将抗体溶液从每个孔中除去并且洗涤八次。将洗涤缓冲剂替换为50μl预温热的增强溶液并且在定轨振荡器上混合10分钟。使用VictorV荧光检测器检测荧光。数据表示为抑制％：抑制％＝100-((有抑制剂的信号-背景)/(没有抑制剂的信号-背景)×100。

体内效力研究：分期的人异种移植模型(Stagedhumanxenograftmodel)

将在小鼠或大鼠中生长的分期的人异种移植模型用于评价化合物效力。为了产生肿瘤，将从对数中期培养物或得自体内通道的肿瘤片段收获的细胞s.c.注射到无胸腺小鼠或大鼠的胁腹中。在每个实验的所有小鼠建立肿瘤时，开始p.o.或i.v.给予的治疗。监测动物的一般健康状况并且每天记录死亡率。从治疗的第一天开始每周记录二到三次肿瘤尺寸和体重。使用方程式(l×w2)/2计算肿瘤重量，其中l和w是指每次测量时收集的较大和较小尺寸。抗肿瘤效力以肿瘤生长抑制(TGI)度量。通过方程式[1-(T/C)*100]计算TGI，其中T和C分别表示在治疗结束时治疗组(T)和未经治疗的或媒介物对照组(C)的平均肿瘤大小。

测量无贴壁依赖性生长的体外软琼脂试验

致癌转化的细胞的一个标志是其以无贴壁依赖性方式存活和增殖的能力。为了测量这种无贴壁依赖性生长，进行软琼脂试验。将1000个细胞在包含0.36％琼脂糖的100μl生长培养基(补充有10％(v/v)FBS)中的混合物铺板96孔板中的包含0.6％(w/v)琼脂糖的50μl固化生长培养基中。一旦细胞/培养基/琼脂糖混合物固化，加入50μl生长培养基以覆盖孔并将板在37℃在5％CO₂培养箱中培养过夜。在第二天，向每个孔加入在其中DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)的生长培养基中稀释的化合物。将细胞在37℃在包含5％CO₂的增湿的培养箱中进一步培养5天。在第5天，向每个孔加入40μl的MTS试剂(CellTiter96AqueousOne溶液，Promega，Madison，WI)并且将板在37℃培养另外的2小时。然后在SpectraMax250读板器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)上在490nm读板。

使用以下方程式计算抑制％：

抑制％＝1-(T_5试验-T₀)/(T_5对照-T₀)×100。

T_5试验＝在试验化合物的存在下在第5天时在490nm的O.D。

T_5对照＝在DMSO处理的对照细胞中在第5天时在490nm的O.D。

T₀＝在化合物的存在下在第0天时在490nm的O.D。

凋亡试验：测量DNA断裂的细胞死亡检测试验

使用CellDeathDetectionELISAPlus试剂盒(Roche，Mannheim，Germany)测量DNA断裂，该DNA断裂是凋亡的标记。将细胞以10,000个细胞/孔接种在96孔板中并且在24小时之后剂量给药并且在包含10％FBS的培养基中在37℃在5％CO₂中生长另外的48小时。将得自对照和治疗细胞的上清液转移到链霉抗生物素蛋白涂层的96孔板中并且与生物素酰基化的小鼠抗组蛋白抗体和过氧化物酶缀合的小鼠抗DNA抗体在室温下培养2小时。在通过洗涤除去未结合的抗体之后，使用ABTS(2，2′-连氮基-二[3-乙基苯并噻唑啉-磺酸酯])作为底物将凋亡产生的核小体的量作为在免疫复合物中保留的过氧化物酶量化。使用SpectraMax微板读板器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)在405-490nm测定吸光度。

凋亡试验：半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活化

细胞死亡的执行取决于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶活性。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7是凋亡的重要执行者。细胞(10⁴个细胞/孔)在96-孔微量滴定板中铺板并且在包含5％CO₂的湿润培养箱中在包含10％FBS的培养基中在37℃培养过夜。在第二天，将化合物加入到孔中并将培养物培养另外的24小时。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3/7活性的测量如下：通过加入促荧光底物(profluorescentsubstrate)，Z-DEVD-AFC(7-氨基-4-三氟香豆素；75μM；Calbiochemicals，SanDiego，CA)，将板冷冻，然后将细胞在室温下解冻3小时。然后在SpectraMaxGemini微板读板器(MolecularDevices，Sunnyvale，CA)上在400nm(激发波长)和505nm(发射波长)读板。

使用FGFR1生物化学、肿瘤细胞增殖和p-组蛋白3试验本发明的化合物的活性。

实施例9、10、12、19、26、27、28、29、31、32、3344、45、54、58、60、63、66、68、69、70、75、79、83、102、105、111、116、117、119、124、126、128、131、135、138、145、154、158、和161的化合物在FGFR-1生化试验中表现出小于10nM的IC₅₀。实施例1、4、5、7、13、14、15、16、20、21、23、24、34、35、37、43、47、49、55、57、59、62、67、74、88、89、90、96、99、104、106、109、114、123、140、142、148、149、152、159、和160的化合物在FGFR-1生化试验中表现出大于10nM但是小于100nM的IC₅₀。实施例6、8、11、40、50、86、92、94、97、108、110、150、和156的化合物在FGFR-1生化试验中表现出大于100nM但是小于1μM的IC₅₀。

实施例7、12、13、23和25的化合物在HCT116增殖试验中表现出大于500nM但是小于4μM的IC₅₀。实施例7、12、13和23的化合物在MDA-MB-231增殖试验中表现出大于500nM但是小于5μM的IC₅₀。

实施例7、9、10、13、34、53、54、69、和111的化合物在p-组蛋白3试验中表现出大于500nM但是小于5μM的IC₅₀。实施例12、20、33、和62的化合物在p-组蛋白3试验中表现出大于5μM但是小于10μM的IC₅₀。

相信本领域技术人员通过使用前述信息和本领域可得到的信息可以以最充分的程度利用本发明。本领域技术人员会认识到，可以在对公开的结构、材料、组合物和方法进行改变来实践本发明，而不脱离本文中所述的本发明的精神实质和范围，并且这种改变被认为是在本发明范围内。在实施例中描述的化合物意在作为发明的代表，应该理解，本发明的范围不受实施例范围的限制。上述的细目标题是作为在本申请中可以找到某些信息的指导，但是不是意在作为可以在本申请中找到这种主题信息的唯一来源。上述引用的所有出版物和专利都被并入本文作为参考。

Claims

1.式(I)的化合物：

(I),

其中

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

R¹⁰表示(C₁-C₄)烷基，其可以任选地带有最多3个独立地选自以下的取代基：

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，其任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示氢；或卤素；或-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN，

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基，

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.6)唑；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

R¹¹⁶表示-(C₁-C₅)烷基，其可以任选地带有最多1个选自以下的取代基：

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；和

4.2)其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素或-OR¹²²，其中R¹²²表示H或-(C₁-C₃)烷基；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

4.3)其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有-OR¹²⁴，其中R¹²⁴表示H或-(C₁-C₃)烷基；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示：

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)CN；

或其可药用盐。

2.权利要求1的化合物，其中在式(I)中：

(I),

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示卤素；或者-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN，

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.6)唑；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

3.权利要求1的化合物，其中在式(I)中：

(I),

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示卤素；或者-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN；

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示：

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

4.权利要求1的化合物，其中在式(I)中：

(I),

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示卤素；或者-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN，

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基：

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.6)唑；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；或

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.2)其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

4.3)其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

5.权利要求1的化合物，其中在式(I)中：

(I),

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示卤素；或者-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN，

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.f)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H或-(C₁-C₃)烷基；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.g5)-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.6)唑；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；或

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.2)其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

4.3)其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；或

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

6.权利要求1的化合物，其中在式(I)中：

(I),

R¹表示

1.1)苯基，其带有最多2个独立地选自以下的取代基：

1.1.a1)卤素；

1.1.c)OR¹⁰，其中

1.1.c1)卤素；

1.1.j)卤素；

或者

R¹表示

1.2)吡啶，任选地带有1个独立地选自以下的取代基：

1.2.a1)卤素；

R²表示卤素或-(C₁-C₅)烷基；

R³表示

3.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

3.1.a)-卤素；

3.1.d)-CN；或

3.1.e)-OR⁸³，其中R⁸³表示-(C₁-C₃)烷基；

3.1.g)-NR⁸⁹R⁹⁰，其中

R⁸⁹表示H；和

R⁹⁰表示-(C₁-C₄)烷基，其任选地被以下基团取代：-OR⁹¹，其中R⁹¹表示(C₁-C₃)烷基；

3.2)，其中

R⁹⁶表示

3.2.b)-(C₃-C₅)环烷基；或

3.2.c)-(C₁-C₅)烷基；

3.3)，其中R¹⁰¹表示H或-(C₁-C₅)烷基；

3.4)，其中

R¹⁰²表示H；和

3.4.a)卤素；

和

3.6)唑；

3.7)卤素；或

3.8)-CN；

R⁴表示

4.1)-(C₁-C₅)烷基，其任选地被以下基团取代：

4.1.c)-OR¹¹⁰，其中R¹¹⁰表示H或-(C₁-C₃)烷基；或

4.1.d)-NR¹¹⁵R¹¹⁶，其中

R¹¹⁵表示H或-(C₁-C₃)烷基，和

4.1.d3)OR¹¹⁷，其中R¹¹⁷表示H或(C₁-C₃)烷基；

4.2)其中R¹²¹表示-(C₁-C₃)烷基，其可以任选地带有卤素；

d表示1；

e表示0或1；

f表示0、1、或2；

4.3)其中R¹²³表示-(C₁-C₃)烷基；

g表示1；

h表示0、1、或2；

4.4)，其中

R¹²⁵表示

4.4.a)H；

4.4.b)-(C₁-C₃)烷基；

4.4.c)-SO₂R¹²⁷，其中R¹²⁷表示-(C₁-C₃)烷基；或

4.4.d)-C(O)R¹²⁹，其中

R¹²⁹表示

4.4.d2)-(C₁-C₃)烷基；

j表示1；

4.5)，其中

X表示C；

R¹³⁸表示

4.5.a1)卤素；

4.6)，其中

R¹⁷⁷表示H；和

m表示1；

4.7)，其中

n表示1；和

p表示2；

4.8)，其中

q表示1；

或

4.12)-CN；

或其可药用盐。

7.化合物，其选自以下清单的化合物：

4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-氨基]-苯基}-7-(吗啉-4-基甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-6-甲酰胺；

4-氨基-5-{4-[({[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)-氨基]苯基}-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酰胺；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-6-(甲氧基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)-6-(1,3-唑-5-基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-(4-{4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-[(3-氧代哌嗪-1-基)甲基]-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基}-2-氟苯基)-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)-吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f]-[1,2,4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(氰基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(环丙基羰基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[6-乙酰基-4-氨基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(二氟甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-甲基-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-(4-叔丁基吡啶-2-基)脲；

N-{4-[4-氨基-6-(甲氧基甲基)-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-(3-叔丁基苯基)脲；

N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]苯基}-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]脲；

N-{4-[4-氨基-6-氯-7-(吗啉-4-基甲基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]-三嗪-5-基]-2-氟苯基}-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲。

8.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物、以及可药用载体。

9.权利要求1所述化合物在制备用于治疗哺乳动物的癌症的药物中的用途。

10.权利要求9的用途，其中所述哺乳动物是人。