TW202320765A - 作為kras抑制劑的雜三環化合物 - Google Patents

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殷昊霖
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Abstract

本發明揭示式I之化合物、使用該等化合物抑制KRAS活性之方法、及包含此類化合物之醫藥組合物。該等化合物可用於治療、預防或改善與KRAS活性相關之疾病或病症，諸如癌症。

Description

作為KRAS抑制劑的雜三環化合物
本發明提供化合物以及其組合物及使用方法。該等化合物調節KRAS活性且可用於治療包括癌症在內之各種疾病。
Ras蛋白係受生長因子及各種細胞外刺激物活化之小GTP酶家族之一部分。Ras家族調節負責細胞生長、遷移、存活及分化之細胞內信號傳導路徑。RAS蛋白在細胞膜處之活化引起關鍵效應物之結合及細胞內包括RAF及PI3K激酶路徑在內之細胞內信號傳導路徑級聯的起始。RAS中之體細胞突變可引起不受控制之細胞生長及惡性轉化，而RAS蛋白之活化在正常細胞中受到嚴密調控(Simanshu, D.等人, Cell 170.1 (2017):17-33)。
Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS係最常突變的同功異型物，佔所有RAS突變之85%，而NRAS及HRAS分別為在所有Ras突變型癌症中之12%及3%癌症中發現的突變(Simanshu, D.等人, Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命之癌症類型中較為普遍：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%)(Cox, A.D.等人, Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基12、13及61處。特定突變之頻率在RAS基因同功異型物之間變化，且G12及Q61突變分別在KRAS及NRAS中佔主導，而G12、G13及Q61突變在HRAS中最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌中佔主導(51%)，其次為大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)，而KRAS G12 V突變與胰臟癌(30%)相關，其次為大腸直腸腺癌(27%)及肺腺癌(23%)(Cox, A.D.等人, Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變在非小細胞肺癌(NSCLC)中佔主導，包含11-16%之肺腺癌，以及2-5%之胰臟及大腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人, Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。關於數百個癌細胞株之基因體研究已展示，帶有KRAS突變之癌細胞的細胞生長及存活高度依賴於KRAS功能(McDonald, R.等人, Cell 170 (2017): 577-592)。突變型KRAS作為致癌驅動因子之作用進一步得到廣泛活體內實驗證據證實，該實驗證據顯示突變型KRAS係動物模型中早期腫瘤發生及維持所需的(Cox, A.D.等人, Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。
綜合而言，此等研究結果表明，KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；因此，靶向突變型KRAS之抑制劑的開發可用於在臨床上治療以KRAS突變為特徵的疾病。
本發明尤其提供一種式I之化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數如本文所定義。
本發明尤其亦提供一種式Ia之化合物：
Figure 02_image005
或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數如本文所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步提供抑制KRAS活性之方法，其包含向個體投與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本文所描述之化合物在製造用於療法之藥劑中的用途。本發明亦提供用於療法中的本文所描述之化合物。
本發明進一步提供治療患者之疾病或病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
相關申請案本申請案主張2021年9月21日申請之美國臨時申請案第63/246,671號及2022年6月29日申請之美國臨時申請案第63/367,263號的優先權，該等申請案之內容特此以全文引用之方式併入。
化合物 在一個態樣中，本文提供一種具有式(Ia)之化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
Figure 02_image009
獨立地表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image011
CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image013
CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環、或稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12、S(O) 2NR c12R d12及BR h12R i12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a21、SR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21及BR h21R i21；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a22、SR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22及BR h22R i22；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 51之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a51、SR a51、C(O)R b51、C(O)NR c51R d51、C(O)OR a51、OC(O)R b51、OC(O)NR c51R d51、NR c51R d51、NR c51C(O)R b51、NR c51C(O)OR a51、NR c51C(O)NR c51R d51、NR c51S(O)R b51、NR c51S(O) 2R b51、NR c51S(O) 2NR c51R d51、S(O)R b51、S(O)NR c51R d51、S(O) 2R b51、S(O) 2NR c51R d51及BR h51R i51；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a12、R b12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h12及R i12獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h12及R i12連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c21及R d21連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R h21及R i21獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h21及R i21連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h22及R i22獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h22及R i22連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a51、R b51、R c51及R d51獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c51及R d51連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h51及R i51獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h51及R i51連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為，R 1、R 2及R 7中之至少一者不為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。熟習此項技術者將認識到，在Y與N(Cy 2)之間的
Figure 02_image015
之最大化合價係4，例如當Y與N(Cy 2)之間的
Figure 02_image015
係單鍵時，則n不能高於4，且當Y與N(Cy 2)之間的
Figure 02_image015
係雙鍵時，則n不能高於2。因此，在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。在另一實施例中，當Y與N(Cy 2)之間的
Figure 02_image015
係單鍵時，n係0、1、2、3或4，且當Y與N(Cy 2)之間的
Figure 02_image015
係雙鍵時，n係0、1或2。
在式Ia或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， 各
Figure 02_image015
獨立地表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image015
CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image015
CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或者稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1- 6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。
在式Ia或其醫藥學上可接受之鹽的又另一實施例中，式Ia之化合物係式IIa之化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image015
表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O) 2R b20及S(O) 2NR c20R d20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O) 2R b23及S(O) 2NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O) 2R b30及S(O) 2NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O) 2R b31及S(O) 2NR c31R d31； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O) 2R b50及S(O) 2NR c50R d50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O) 2R b60及S(O) 2NR c60R d60； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。
在又另一實施例中，式Ia之化合物係式IIIa之化合物：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式IIIa或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，
Figure 02_image025
表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a2及NR c2R d2；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3、C(O)NR c3R d3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a5及NR c5R d5； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0、1或2； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a7及NR c7R d7； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)NR c10R d10及NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a23及NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31及NR c31R d31； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
在式IIIa或其醫藥學上可接受之鹽的另一實施例中，
Figure 02_image027
表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2、C(=O)、CHR 5或NR 6； R 1係H； R 2係C 1-6烷基，其視情況經1或2個CN取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及OR a3；其中該4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基以及NR c5R d5，其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0、1或2； R 6係選自H、C 1-6烷基、苯基及5-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、苯基及5-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係選自具有一個N雜原子之6員雜環烷基； 各R 10獨立地選自鹵基、CN及OH； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基及鹵基； 各R 50獨立地為C 1-6烷基； 各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60； 各R a3獨立地為C 1-6烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基及5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R c60及R d60獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式IIIa或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中，
Figure 02_image027
表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
在另一個實施例中，式Ia之化合物係式IVa之化合物：
Figure 02_image030
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式IVa或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， R 2係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； n係0或1； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及鹵基； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN及OR a10； 各R 23係CN； 各R 30獨立地選自C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、CN、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。
在式IVa或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， R 2係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、CN及NR c5R d5；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0或1； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及鹵基； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN及OH； 各R 23係CN； 各R 30獨立地選自C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、CN、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及CN； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R c5及R d5獨立地選自H及5-10員雜芳基；其中5-10員雜芳基視情況經C 1-6烷基取代； 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。
在另一態樣中，本文提供一種式I之化合物：
Figure 02_image032
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image034
表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image036
CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image038
CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12、S(O) 2NR c12R d12及BR h12R i12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a21、SR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21及BR h21R i21；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a22、SR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22及BR h22R i22；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 5 1之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a51、SR a51、C(O)R b51、C(O)NR c51R d51、C(O)OR a51、OC(O)R b51、OC(O)NR c51R d51、NR c51R d51、NR c51C(O)R b51、NR c51C(O)OR a51、NR c51C(O)NR c51R d51、NR c51S(O)R b51、NR c51S(O) 2R b51、NR c51S(O) 2NR c51R d51、S(O)R b51、S(O)NR c51R d51、S(O) 2R b51、S(O) 2NR c51R d51及BR h51R i51；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a12、R b12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h12及R i12獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h12及R i12連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c21及R d21連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R h21及R i21獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h21及R i21連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h22及R i22獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h22及R i22連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a51、R b51、R c51及R d51獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c51及R d51連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h51及R i51獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h51及R i51連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為，R 1、R 2及R 7中之至少一者不為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。
在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， 各
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獨立地表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
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CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
Figure 02_image038
CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1- 6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。
在另一個實施例中，式I之化合物係式II之化合物：
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式II或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； n係0、1、2、3、4、5或6； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O) 2R b20及S(O) 2NR c20R d20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O) 2R b23及S(O) 2NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O) 2R b30及S(O) 2NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O) 2R b31及S(O) 2NR c31R d31； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O) 2R b50及S(O) 2NR c50R d50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O) 2R b60及S(O) 2NR c60R d60； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，n係0、1、2、3或4。
在又另一實施例中，式I之化合物係式III之化合物：
Figure 02_image043
或其醫藥學上可接受之鹽。
在式III或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a2及NR c2R d2；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3、C(O)NR c3R d3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a5及NR c5R d5； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0、1或2； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a7及NR c7R d7； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)NR c10R d10及NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a23及NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31及NR c31R d31； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；且 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
在式III或其醫藥學上可接受之鹽的另一個實施例中， Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代；且 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係選自H及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3N
Figure 02_image045
CR 4係雙鍵、 R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OR a3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係H或鹵基； Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自鹵基及OR a10； 各R 23係CN； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基及鹵基； 各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R c60及R d60係H。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的另一個實施例中， X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係C 1-6烷基，該基團視情況經CN取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代； R 3N
Figure 02_image047
CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OR a3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NH 2之取代基取代； R 7係H或鹵基； Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的又另一個實施例中， X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係視情況經CN取代之C 1-6烷基； Cy 1係選自吲哚基、苯基及萘基，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代； R 3N
Figure 02_image047
CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、苯基及OR a3；其中該C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NH 2之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少四個成環碳原子及1或2個成環氮原子； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基、苯基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的一個實施例中， X係CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係視情況經CN取代之C 1-6烷基； Cy 1係選自吲哚基、苯基及萘基，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代； R 3N
Figure 02_image047
CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、苯基及OR a3；其中該C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NH 2之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少四個成環碳原子及1或2個成環氮原子； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基、苯基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的又另一個實施例中， X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係視情況經CN取代之C 1-6烷基； Cy 1係選自吲哚基、苯基及萘基，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代； R 3N
Figure 02_image047
CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、苯基及OR a3；其中該C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NH 2之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係氮雜雙環[2.1.1]己烷； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基、苯基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基。
在式I或其醫藥學上可接受之鹽的另一個實施例中， X係CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係視情況經CN取代之C 1-6烷基； Cy 1係選自吲哚基、苯基及萘基，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代； R 3N
Figure 02_image047
CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基、苯基及OR a3；其中該C 1-6烷基、氮雜環丁烷基、咪唑基、吡啶基、喹啉基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NH 2之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係氮雜雙環[2.1.1]己烷； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基、苯基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、吡咯啶基、六氫吡
Figure 111135796-A0304-1
基、哌啶基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代；且 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基。
在又另一實施例中，式I之化合物係式IV之化合物：
Figure 02_image049
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一實施例中，式I之化合物係式V之化合物：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一實施例中，式I之化合物係式VI之化合物：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y係C(=O)、CH 2、CHR 5及NR 6；且 當
Figure 02_image055
係單鍵時，Z係C(=O)、CHR 5或CH 2；或 當
Figure 02_image055
係雙鍵時，Z係CH或CR 5。
在一個實施例中，Y係CH 2。在另一個實施例中，Y係NR 6。在一個實施例中，Y係O。在一個實施例中，Y係CH 2，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代。
在一個實施例中，
Figure 02_image055
表示單鍵。在另一個實施例中，
Figure 02_image055
表示雙鍵。
在又另一實施例中，R 1係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN。在又另一實施例中，R 1係H。
在一個實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a2及NR c2R d2；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代。在另一個實施例中，R 2係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代。在又另一實施例中，R 2係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代。在又另一實施例中，R 2係視情況經CN取代之C 1-6烷基。
在另一個實施例中，Cy 1係選自4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一個實施例中，Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代。
在一個實施例中，Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基、OH及OC 1-6烷基之取代基取代。
在另一個實施例中，Cy 1係選自吲哚基、苯基及萘基，其各自視情況經1或2個獨立地選自鹵基及OH之取代基取代。
在一個實施例中，R 3N
Figure 02_image055
CR 4係雙鍵且R 3不存在。
在另一個實施例中，R 3N
Figure 02_image055
CR 4係單鍵且R 4係=O。
在又另一實施例中，R 3係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代。
在一個實施例中，R 3係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基及5-6員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-6環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 30之取代基取代。在另一個實施例中，R 3係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
在又另一實施例中， R 3N
Figure 02_image055
CR 4係雙鍵， R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OR a3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
在又另一實施例中， R 3N
Figure 02_image055
CR 4係雙鍵， R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OC 1-6烷基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
在一個實施例中，R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3、C(O)NR c3R d3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
在另一個實施例中，R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
在一個實施例中，R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a5及NR c5R d5。在一個實施例中，R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN。在另一個實施例中，R 5係C 1-6烷基。在又另一實施例中，連接至同一C原子的兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O。
在一個實施例中，n係0、1或2。在另一個實施例中，n係0或1。在又另一實施例中，n係0。在一個實施例中，n係1。
在另一個實施例中，R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代。在又另一實施例中，R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代。在又另一實施例中，R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60之取代基取代。
在一個實施例中，R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a7及NR c7R d7。在另一個實施例中，R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN。在又另一實施例中，R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及鹵基。在又另一實施例中，R 7係選自H及C 1-6烷基。在一個實施例中，R 7係鹵基。
在一個實施例中，Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代。在另一個實施例中，Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子。在又另一實施例中，Cy 2係氮雜雙環[2.1.1]己烷。
在另一個實施例中，Cy 2係選自
Figure 02_image058
其中m係0、1或2。
在一個實施例中，Cy 2係Cy 2-a。在另一個實施例中，Cy 2係Cy 2-b。在又另一實施例中，Cy 2係Cy 2-c。在又另一實施例中，Cy 2係Cy 2-d。在一個實施例中，Cy 2係Cy 2-e。在一個實施例中，Cy 2係選自Cy 2-a及Cy 2-e。
在一個實施例中，m係0。在另一個實施例中，m係1。在又另一實施例中，m係2。在又另一實施例中，m係0或1。
在一個實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)NR c10R d10及NR c10R d10。在另一個實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10。在又另一實施例中，各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、CN及OH。在一個實施例中，各R 10獨立地選自鹵基及OR a10。在另一個實施例中，各R 10獨立地選自鹵基及OH。
在一個實施例中，各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN。在另一個實施例中，各R 23獨立地選自C 1-6烷基、鹵基及CN。在一個實施例中，各R 23係CN。
在又另一實施例中，各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。在又另一實施例中，各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代。在又另一實施例中，各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、C(O)NH 2及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代。在又另一實施例中，各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、苯基、C(O)NH 2及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代。
在一個實施例中，各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31及NR c31R d31。在另一個實施例中，各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN。在又另一實施例中，各R 31獨立地選自C 1-6烷基及鹵基。
在一個實施例中，各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60。在另一個實施例中，各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60。在又另一實施例中，各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60。
在又另一實施例中，R 1、R 2及R 7中之至少一者不為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。
在另一個實施例中，式I之化合物係選自： 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(1H-吲哚-3-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 5-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-5-基)- N-甲基吡啶甲醯胺； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-5-(喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(5-苯甲基-1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-5-基)- N-甲基苯甲醯胺； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-5-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡
Figure 111135796-A0304-1
-7a(5 H)-基)甲氧基)-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-((( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-((( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-4-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 2-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-4(1 H)-基)乙醯胺；及 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一個實施例中，式Ia之化合物係選自： 3-(1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈；及 3-(1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一實施例中，式Ia之化合物係選自： 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-9-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-8-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈；及 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-9-甲基-3-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-8-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本文中該等式之化合物係該等式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種醫藥組合物，其包含式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
在一個態樣中，本文提供一種抑制帶有G12C突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在另一態樣中，本文提供一種抑制帶有G12D突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
在又一態樣中，本文提供一種抑制帶有G12V突變之KRAS蛋白之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。
應理解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合形式提供(在意欲組合實施例時，就如同以多重附屬形式編寫)。相反，為了簡便起見而在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合子組合提供。因此，經審慎考慮，描述為式I之化合物之實施例的特徵可以任何適合的組合形式組合。
在本說明書中各處，化合物之某些特徵係以群組或範圍形式揭示。具體言之，期望此揭示內容包括此類群組及範圍之成員的每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1-6烷基」特定地意圖個別地揭示(但不限於)甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。
術語「n員」，其中n為整數，通常描述部分中成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
在本說明書中各處，可描述定義二價連接基團之變數。特定言之，各連接取代基意圖包括該連接取代基之前向及後向形式。舉例而言，-NR(CR'R") n-包括-NR(CR'R") n-及-(CR'R") nNR-，且意欲個別地揭示各形式。當結構需要連接基團時，關於該基團所列之馬庫什變數(Markush variables)應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且該變數之馬庫什群組定義列出「烷基」或「芳基」，則應理解，「烷基」或「芳基」分別表示伸烷基連接基團或伸芳基連接基團。
術語「經取代」意謂原子或原子團作為「取代基」在形式上置換氫連接至另一基團。除非另外指示，否則術語「經取代」係指任何程度之取代，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中此類取代係容許的。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何以化學方式可接近的位置處發生。應理解，給定原子處之取代受化合價限制。應理解，給定原子處之取代產生化學上穩定的分子。片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。術語「經取代」意謂氫原子經移除且經取代基置換。單個二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。
術語「C n-m」指示包括端點在內之範圍，其中n及m為整數且指示碳數目。實例包括C 1-4、C 1-6及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴基。術語「C n-m烷基」係指具有n至m個碳原子之烷基。烷基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於諸如以下化學基團：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於一個C-H鍵經烯基與化合物其餘部分之連接點置換的烯烴。術語「C n-m烯基」係指具有n至m個碳之烯基。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。示例性烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、二級丁烯基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於一個C-H鍵經烷基與化合物其餘部分之連接點置換的炔烴。術語「C n-m炔基」係指具有n至m個碳之炔基。示例性炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
單獨或與其他術語組合使用之術語「伸烷基」係指二價烷基連接基團。伸烷基在形式上對應於兩個C-H鍵經伸烷基與化合物其餘部分之連接點置換的烷烴。術語「C n-m伸烷基」係指具有n至m個碳原子之伸烷基。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,2-二基、乙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及類似基團。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指具有式-O-烷基之基團，其中烷基係如上文所定義。術語「C n-m烷氧基」係指烷基具有n至m個碳之烷氧基。示例性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、三級丁氧基及類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。術語「C n-m二烷氧基」係指具有式-O-(C n-m烷基)-O-之連接基團，其中烷基具有n至m個碳。示例性二烷氧基包括OCH 2CH 2O-及OCH 2CH 2CH 2O-。在一些實施例中，C n-m二烷氧基之兩個O原子可連接至同一個B原子以形成5員或6員雜環烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「烷硫基」係指具有式-S-烷基之基團，其中該烷基係如上文所定義。
單獨或與其他術語組合使用之術語「胺基」係指具有式-NH 2之基團，其中氫原子可經本文所描述之取代基取代。舉例而言，「烷基胺基」可指-NH(烷基)及-N(烷基) 2。
單獨或與其他術語組合使用之術語「羰基」係指-C(=O)-基團，其亦可寫成C(O)。
術語「氰基」或「腈」係指具有式-C≡N之基團，其亦可寫成-CN。
如本文所使用，術語「胺甲醯基」係指-NHC(O)O-或-OC(O)NH-基團，其中碳原子與一個氧原子以雙鍵結合且與氮及第二氧原子以單鍵結合。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，「鹵基」係指選自F、Cl或Br之鹵素原子。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基。術語「C n-m鹵烷基」係指具有n至m個碳原子及至少一種至多{2(n至m)+1}個鹵素原子之C n-m烷基，該等鹵素原子可相同或不同。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，鹵烷基具有1至6個或1至4個碳原子。示例性鹵烷基包括CF 3、C 2F 5、CHF 2、CH 2F、CCl 3、CHCl 2、C 2Cl 5及類似基團。在一些實施例中，鹵烷基為氟烷基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其中鹵烷基係如上文所定義。術語「C n-m鹵烷氧基」係指鹵烷基具有n至m個碳之鹵烷氧基。示例性鹵烷氧基包括三氟甲氧基以及類似基團。在一些實施例中，鹵烷氧基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
術語「側氧基」或「氧基」係指作為二價取代基之氧原子，其在連接至碳時形成羰基，或連接至雜原子時形成亞碸或碸基，或N-氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
術語「磺醯基」係指-SO 2-基團，其中硫原子與兩個氧原子以雙鍵結合。
術語「亞磺醯基」係指-SO-基團，其中硫原子與一個氧原子以雙鍵結合。
關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。
關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞磺醯基。
術語「芳族基」係指具有一或多個多元不飽和環的碳環或雜環，該一或多個多元不飽和環具有芳族特性(亦即，具有(4n + 2)個非定域π (pi)電子，其中n為整數)。
單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2個稠合環)。術語「C n-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基及類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至約10個碳原子。在一些實施例中，芳基具有6個碳原子。在一些實施例中，芳基具有10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為萘基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基具有5-14個環原子，該等環原子包括碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-10個環原子，該等環原子包括碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子以及1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基為五員或六員雜芳基環。在其他實施例中，雜芳基為八員、九員或十員稠合雙環雜芳基環。示例性雜芳基包括但不限於吡啶基(pyridinyl/pyridyl)、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、吡咯基、吡唑基、唑基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、苯硫基、喹啉基、異喹啉基、㖠啶基(包括1,2-㖠啶、1,3-㖠啶、1,4-㖠啶、1,5-㖠啶、1,6-㖠啶、1,7-㖠啶、1,8-㖠啶、2,3-㖠啶及2,6-㖠啶)、吲哚基、異吲哚基、苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異㗁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、嘌呤基及類似基團。在一些實施例中，雜芳基為吡啶酮(例如2-吡啶酮)。
五員雜芳基環為具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。示例性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、㗁唑基、吡唑基、異噻唑基、異㗁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-㗁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-㗁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-㗁二唑基。
六員雜芳基環為具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。示例性六員環雜芳基為吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、三𠯤基、異吲哚基及嗒𠯤基。
單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族烴環系統(單環、雙環或多環)，包括環化烷基及烯基。術語「C n-m環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基可具有3、4、5、6或7個成環碳(C 3-7)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環成員、3至5個環成員或3至4個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環的。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環的。在一些實施例中，環烷基為C 3-6單環環烷基。環烷基之成環碳原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基。環烷基亦包括亞環烷基。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與環烷基環具有共同鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降𦯉基、降蒎基、降蒈烷基(norcarnyl)、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基及類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在另一個實施例中，環烷基係四氫萘。
單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基作為環結構之部分，具有至少一個獨立地選自氮、硫、氧及磷之雜原子環成員，且具有4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或雙環(例如具有兩個稠合或橋接環)環系統或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2或3個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子的單環基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況經氧化以形成側氧基或硫離子基或其他經氧化之鍵聯(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O) 2、N-氧化物等)，或氮原子可經四級銨化。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與雜環烷基環稠合(亦即，與雜環烷基環具有共同鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、𠰌啉、吖庚因等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由包括稠合芳族環之成環原子在內之任何成環原子連接。雜環烷基之實例包括2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基；吡咯啶基；吡咯啶酮基；六氫吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基；1,6-二氫吡啶基；𠰌啉基；氮雜環丁烷基；哌𠯤基；及4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基。
在某些地方，定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可連接至任何環成員，只要不超出原子之化合價即可。舉例而言，氮雜環丁烷環可在環之任何位置處連接，而氮雜環丁烷-3-基環在3-位置處連接。
本文所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。此項技術中已知如何由無光學活性之起始物質製備光學活性形式的方法，諸如解析外消旋混合物或立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及類似物之許多幾何異構物亦可存在於本文所描述之化合物中，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本發明中。本發明之化合物的順式及反式幾何異構物已有描述，且可以異構物混合物或以分開之異構形式分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知之許多方法中的任一者來進行。一種方法包括使用對掌性解析酸進行分步再結晶，該對掌性解析酸為具有光學活性的成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之適合解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸之D及L形式、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、杏仁酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸，諸如β-樟腦磺酸。適於分步結晶方法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺(例如S及R形式或非鏡像異構純形式)、2-苯甘胺醇、降麻黃素(norephedrine)、麻黃素(ephedrine)、 N-甲基麻黃素、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及類似物之立體異構純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由在裝填有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合溶離溶劑組成可由熟習此項技術者確定。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物具有( R)-組態。在其他實施例中，化合物具有( S)-組態。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則化合物中之各對掌性中心可獨立地為( R)或( S)。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由單鍵與相鄰雙鍵之交換產生且伴隨質子遷移。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。示例性質子轉移互變異構物包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，例如1 H-咪唑及3 H-咪唑、1 H-1,2,4-三唑、2 H-1,2,4-三唑及4 H-1,2,4-三唑、1 H-異吲哚及2 H-異吲哚以及1 H-吡唑及2 H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
本文所揭示之化合物亦可包括出現在中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子數但質量數不同之原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。本發明之化合物的一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子之同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。舉例而言，本發明之化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。用於將同位素納入有機化合物中的合成方法為此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用諸如氘之類較重同位素進行之取代可提供由較大的代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的(A. Kerekes等人, J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。
如本文中所使用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素。該術語亦意圖指本文所提供之化合物，不管該等化合物係例如以合成方式、經由生物過程(例如代謝或酶轉化)抑或其組合製備。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起存在(例如水合物及溶劑合物)，或可經分離。當處於固態時，本文所描述之化合物及其鹽可以各種形式存在，且可例如呈包括水合物在內之溶劑合物的形式。化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外明確指示，否則本說明書中提到化合物及其鹽應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本文所揭示之化合物或其鹽係實質上經分離的。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分或實質上與形成或偵測到該化合物之環境分離。部分分離可包括例如富含本發明化合物之組合物。實質上分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%的本文所揭示之化合物或其鹽的組合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應或者其他問題或併發症，且與合理的益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，表述「環境溫度」及「室溫」係此項技術中所理解的，且一般係指大致為進行反應之房間之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。
本發明亦包括本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式進行修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽；及類似鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機酸或有機酸形成之母化合物的無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可由含有鹼性或酸性部分之母化合物，藉由習知化學方法合成。一般而言，此類鹽可藉由使游離酸或鹼形式的此等化合物與化學計算量之適當鹼或酸於水中或於有機溶劑中或於兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(MeCN)為較佳的。適合鹽之清單見於 Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), 第1418頁, Berge等人, J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19；及Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)。在一些實施例中，本文中所描述之化合物包括N-氧化物形式。
合成 本文所提供之化合物，包括其鹽在內，可使用已知有機合成技術製備且可根據許多可能的合成途徑中之任一者，諸如以下方案中者合成。
用於製備本發明之化合物的反應可在適合溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合溶劑可在進行反應之溫度，例如可在溶劑之結冰溫度至溶劑之沸騰溫度之範圍內的溫度下，與起始物質(反應物)、中間物或產物實質上不具反應性。給定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，適用於特定反應步驟之溶劑可由熟習此項技術者選擇。
本文所提供之化合物的製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。對於需要保護及脫除保護基的需求，以及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地確定。保護基之化學性質描述於例如Kocienski, Protecting Groups, (Thieme, 2007)；Robertson, Protecting Group Chemistry, (Oxford University Press, 2000)；Smith等人, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第6版(Wiley, 2007)；Peturssion等人, 「Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry」, J. Chem. Educ., 1997, 74(11), 1297；及Wuts等人, Protective Groups in Organic Synthesis, 第4版, (Wiley, 2006)中。
反應可根據此項技術中已知的任何適合方法監測。舉例而言，產物形成可藉由光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如 1H或 13C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV光-可見光)、質譜法或藉由層析方法，諸如高效液相層析法(HPLC)或薄層層析法(TLC)進行監測。
以下方案提供與製備本發明之化合物有關的一般指導。熟習此項技術者應理解，方案中所展示之製備可使用有機化學之常識修改或最佳化，以製備本文所提供之各種化合物。
方案 1
Figure 02_image060
式 1-18之化合物可經由方案1中所概述之合成途徑製備。用諸如 N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)之類適當試劑使起始物質 1-1鹵化，得到中間物 1-2(Hal為鹵基，諸如F、Cl、Br或I)。化合物 1-3可藉由用諸如三光氣之類試劑處理 1-2來製備。中間物 1-3可接著與酯 1-4反應以提供硝基化合物 1-5，該化合物可用適當試劑(例如POCl 3)處理，得到化合物 1-6。中間物 1-6可與胺 1-7(PG為適當保護基，諸如Boc)進行S NAr反應，隨後與NaSMe反應以產生化合物 1-8。 1-8中之硝基可在還原劑(例如乙酸或連二亞硫酸鈉水溶液中之Fe)存在下還原為NH 2。中間物 1-9可接著用酸 1-10及適當醯胺化試劑(例如T3P)處理，得到中間物 1-11。中間物 1-11可經歷藉由使用適合強鹼(例如NaH)脫質子化促進的分子內環化，得到中間物 1-12。中間物 1-12與 1-13(其中M係硼酸(boronic acid)、硼酸酯或經適當取代之金屬或類金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3、Zn-Hal或CF 3TMS]在標準鈴木交叉偶合(standard Suzuki Cross-Coupling)條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合(standard Stille cross-coupling)條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合(standard Negishi cross-coupling)條件(例如在鈀催化劑存在下)、或三氟甲基化條件(例如在銅催化劑存在下)、或其他適合方法(例如利用適當基質的赫克反應條件(Heck reaction condition)或還原性赫克反應條件)下發生交叉偶合反應可產生 1-14。中間物 1-16可藉由 1-14與式 1- 15之加合物(其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或在標準施蒂勒交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑存在下)、或在標準根岸交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑存在下)發生交叉偶合反應來製備。中間物 1-16可經由用適合氧化劑(例如 m-CPBA)氧化硫基，隨後進行S NAr反應或交叉偶合反應而轉化成中間物 1-17(Org. Lett. 2002, 4, 979-981)。移除 1-17中之保護基可得到所需產物 1-18。上文所描述之化學反應的次序適當時可重新佈置或省略以適合不同類似物之製備。
方案 2
Figure 02_image062
式 2-11之化合物可經由方案2中所概述之合成途徑製備。中間物 1-6與胺 1-7發生S NAr反應可得到化合物 2- 1。 2-1中之硝基可在還原劑(例如乙酸或連二亞硫酸鈉水溶液中之Fe)存在下還原為NH 2，得到 2-2。中間物 2-2可用酸氯化物 2-3處理，隨後進行分子內環化，得到中間物 2-5。中間物 2-5與肼發生S NAr反應，隨後進行Cu 2+氧化可得到中間物 2-7。中間物 2-7與偶合搭配物(其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬或類金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3、Zn-Hal或CF 3TMS]在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或三氟甲基化條件(例如在銅催化劑存在下)、或其他適合方法(例如利用適當基質的赫克反應條件或還原性赫克反應條件)下發生連續交叉偶合反應可產生 2-9。中間物 2-9中之醯胺基可使用包括以下之方法進一步官能化，得到中間物 2-10：與烷基鹵化物、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽之S N2反應、烏爾曼型偶合(Ullmann-type couplings)、與醇之光延反應(Mitsunobu reactions)等。移除 2-10中之保護基得到所需產物 2-11。上文所描述之化學反應的次序適當時可重新佈置或省略以適合不同類似物之製備。
方案 3
Figure 02_image064
式 3- 15之化合物可使用方案3中示出之程序製備。式 2-1的經適當取代之化合物可根據製備方案2中概述之程序製備。式 3- 1之化合物中的R 4基團可經由適合轉化，諸如S NAr反應或偶合反應裝載。保護胺基可得到式 3-2之化合物(PG 2係適當保護基，諸如Boc)。式 3-2之化合物與式 1-13之反應物(其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬或類金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3、Zn-Hal或CF 3TMS]在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合條件下(例如在鈀催化劑存在下)、或三氟甲基化條件(例如在銅催化劑存在下)、或其他適合方法(例如利用適當基質的赫克反應條件或還原性赫克反應條件)下發生交叉偶合反應可產生式 3-3之化合物。式 3-3之化合物中的硝基可在還原劑(例如乙酸或連二亞硫酸鈉水溶液中之Fe)存在下還原成NH 2以提供式 3- 4之化合物，該等化合物可經由桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)(例如在CuI、KI及亞硝酸三級丁酯存在下)轉化成式 3- 5之化合物。化合物 3- 12可藉由多種方法製備。在移除式 3- 5之化合物中的保護基(PG 2)之後，可進行薗頭反應(Sonogashira reaction)，得到式 3- 9之化合物。在適當條件下移除式 3- 9之化合物中的保護基(PG 3)之後，可實現氫化反應(例如在Pd/C催化劑存在下)以產生式 3- 12之化合物。或者，式 3- 5之化合物(存在或不存在PG 2)與式 3- 7之反應物發生赫克反應可提供式 3- 10之化合物。式 3- 10之化合物可利用適當還原試劑(例如三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原，隨後在適當條件(例如TFA)及適合溶劑(例如DCM)下脫保護，得到式 3- 12之化合物。在偶合片段係式 3- 8的經適當取代之反應物(Y=NH 2或OH)的情況下，可實現適合交叉偶合反應(例如C-N交叉偶合或C-O交叉偶合，包括鈀催化之布赫瓦爾德-哈特維希反應(Buchwald-Hartwig reaction))以提供式 3- 11之化合物，該等化合物可在適合條件下(例如若PG 3係Bn基團，則在Pd/C存在下的H 2)轉化成式 3- 12之化合物。式 3- 12之醇基(Z=CH 2、O或NH)可藉由用適當試劑，諸如但不限於MsCl、TsCl或CCl 4中之PPh 3處理而轉化成LG(LG表示離去基團)。在適合強鹼(例如NaH)下於適合溶劑(例如DMF)中環化可得到式 3- 13之化合物。式 3- 14之化合物可藉由 3-13之化合物與式 1- 15之加合物(其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)下發生交叉偶合反應來製備。移除式 3- 14之化合物中的保護基可得到式 3- 15之化合物。上文所描述之化學反應的次序適當時可重新佈置或省略以適合不同類似物之製備。
方案 4
Figure 02_image066
或者，式 4- 3之化合物可經由方案4中所概述之合成途徑製備。化合物 4- 1(根據方案3中概述之程序，用NaSMe處理 2-1製備)可經由用適合氧化劑(例如 m-CPBA)氧化硫基，隨後進行S NAr反應，或經由交叉偶合反應而轉化成中間物 4-2( Org. Lett. 2002, 4, 979-981)。移除 4-2中之保護基可得到式 4-3之化合物(Z=CH 2、O或NH)。以上描述之化學反應可適用於不同式，諸如但不限於 3-5或 3-13。
方案 5
Figure 02_image068
具有多種取代的式 5-10之化合物可使用方案5中概述之程序製備。式 3-5之化合物可與式 5-1之炔烴在薗頭偶合條件下反應以產生 5-2。式 5-3之化合物可藉由 5-2與式 1- 15之加合物(其中M係硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal]在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)下發生交叉偶合反應來製備。在適當條件下移除 5-3之保護基之後，可實現氫化反應(例如在Pd/C催化劑存在下)以產生式 5-4。式 5-4之化合物可與適當氧化劑及甲基化劑(例如戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)，且視情況進行匹尼克氧化Pinnick oxidation)，隨後三甲基矽烷基重氮甲烷處理)反應以提供式 5-5之化合物(W=H、OH、OMe)。式 5-6之多種經取代化合物可藉由在有機催化劑(例如脯胺酸)存在下，用適合試劑，諸如甲醛處理式 5-5之化合物來製備。式 5-6之化合物可利用適當還原試劑(例如三乙基硼氫化鋰或硼氫化鈉)還原以得到式 5-7，其在適當條件(例如TFA)及適合溶劑(例如DCM)下轉化成式 5-8之化合物。式 5-8之醇基可藉由用適當試劑，諸如MsCl、TsCl或鹵化物(例如Cl、Br、I)處理，隨後在適合強鹼(例如NaH)下於適合溶劑(例如DMF)中環化而轉化成LG (LG表示離去基團)，得到式 5-9之環化化合物。移除 5-9中之保護基可得到式 5-10之化合物。上文所描述之化學反應的次序適當時可重新佈置或省略以適合不同類似物之製備。以上描述之化學反應可適用於不同式，諸如但不限於 3-10。
方案 6
Figure 02_image070
式 6-16之化合物可經由方案6中所概述之合成途徑製備。在乙醇中用H 2SO 4將市售起始物質 1-1酯化。用諸如 N-氯代琥珀醯亞胺(NCS)之類適當試劑將化合物 6-1鹵化，得到中間物 6-2(Hal為鹵基，諸如F、Cl、Br或I)。化合物 6-4可藉由用諸如乙基丙二醯氯( 6-3)之類試劑處理 6-2來製備。中間物 6-4可經歷環化反應(諸如乙醇中之乙醇鈉)以提供化合物 6-5，該化合物可用適當試劑(例如POCl 3)處理，得到化合物 6-6。中間物 6-6與胺 1-7(PG為適當保護基，諸如Boc)可進行縮合以產生化合物 6-7。用還原試劑(諸如DIBAL)還原酯，隨後用氧化試劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷)氧化中間物，得到醛 6-8。用甲硫醇鈉處理中間物 6-8得到化合物 6-9。 6-9之鹵素(Hal)可視情況經由過渡金屬介導之偶合或其他適合方法轉化成R 2以獲得 6-10。中間物 6-10可先經歷甲基加成反應，隨後用氧化試劑(諸如戴斯-馬丁高碘烷)氧化中間物，得到化合物 6-11。用N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛處理中間物 6-11得到化合物 6-12。中間物 6-12可經歷環化反應(諸如二㗁烷中之DBU)以得到化合物 6-13。中間物 6-14可藉由 6-13與式 1-15之加合物(其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬[例如M為B(OR) 2、Sn(烷基) 3或Zn-Hal])在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑之存在下)、或標準根岸交叉偶合條件(例如在鈀催化劑之存在下)下發生交叉偶合反應來製備。用諸如 溴之類適當試劑將化合物 6-14溴化，得到中間物 6-15。所需產物 6-16可藉由 6-15與諸如硼酸、硼酸酯或胺基雜環之類適當試劑在標準鈴木交叉偶合條件(例如在鈀催化劑及適合鹼存在下)、或標準施蒂勒交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)、或標準根岸交叉偶合條件(例如在鈀催化劑存在下)或標準布赫瓦爾德-哈特維希胺化條件(例如在鈀催化劑存在下)下發生交叉偶合反應，隨後移除保護基來製備。上文所描述之化學反應的次序適當時可重新佈置以適合不同類似物之製備。
KRAS 蛋白Ras家族包含三個成員：KRAS、NRAS及HRAS。RAS突變型癌症佔人類癌症之約25%。KRAS係人類癌症中最常突變之同功異型物：所有RAS突變中之85%係在KRAS中，12%在NRAS中且3%在HRAS中(Simanshu, D.等人, Cell 170.1 (2017):17-33)。KRAS突變在前三種最致命之癌症類型中較為普遍：胰臟癌(97%)、大腸直腸癌(44%)及肺癌(30%)(Cox, A.D.等人, Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。大部分RAS突變出現在胺基酸殘基/密碼子12、13及61處；密碼子12突變最常見於KRAS中。特定突變之頻率在RAS基因之間變化，且G12D突變在KRAS中最主要，而Q61R及G12R突變在NRAS及HRAS中最常見。此外，RAS同功異型物中的突變譜在癌症類型之間有所不同。舉例而言，KRAS G12D突變在胰臟癌(51%)中佔主導，其次為大腸直腸腺癌(45%)及肺癌(17%)(Cox, A.D.等人, Nat Rev Drug Discov (2014) 13:828-51)。相比之下，KRAS G12C突變在非小細胞肺癌(NSCLC)中佔主導，分別包含11-16%之肺腺癌(近半數突變型KRAS係G12C)，以及2-5%之胰臟及大腸直腸腺癌(Cox, A.D.等人, Nat. Rev. Drug Discov. (2014) 13:828-51)。使用shRNA敲除數百個癌細胞株中的數千個基因，基因體研究展示，展現KRAS突變之癌細胞的細胞生長高度依賴於KRAS功能(McDonald, R.等人, Cell 170 (2017): 577-592)。綜合而言，此等發現表明，KRAS突變在人類癌症中起關鍵作用；因此靶向突變型KRAS之抑制劑的開發可用於在臨床上治療以KRAS突變為特徵之疾病。
使用方法涉及帶有G12C、G12V及G12D突變之KRAS的癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌、甲狀腺癌)；造血系統惡性疾病(例如骨髓增生性贅瘤(MPN)、骨髓發育不良症候群(MDS)、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病(CMML及JMML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴細胞性白血病(ALL)及多發性骨髓瘤(MM))；以及其他贅瘤(例如神經膠母細胞瘤及肉瘤)。此外，亦在針對抗EGFR療法之獲得性抗性中發現KRAS突變(Knickelbein, K.等人, Genes & Cancer, (2015): 4-12)。KRAS突變見於免疫及發炎性病症(Fernandez-Medarde,A.等人, Genes & Cancer, (2011): 344-358)，諸如由KRAS或NRAS之體細胞突變引起的Ras相關淋巴增生性病症(RALD)或幼年型骨髓單核球性白血病(JMML)。
本發明之化合物可抑制KRAS蛋白之活性。舉例而言，可使用本發明之化合物，藉由向細胞中或需要抑制酶之個體或患者投與抑制量的一或多種本發明之化合物來抑制該細胞、個體或患者中的KRAS活性。
作為KRAS抑制劑，本發明之化合物可用於治療與KRAS之異常表現或活性相關之各種疾病。抑制KRAS之化合物可用於提供預防腫瘤生長或誘導腫瘤細胞凋亡，或抑制血管生成之手段。因此，預期本發明之化合物將證明可用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。特定言之，具有活化受體酪胺酸激酶之突變體或上調受體酪胺酸激酶之腫瘤可對抑制劑特別敏感。
在一個態樣中，本文提供一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使本發明之化合物與KRAS接觸。在一個實施例中，該接觸包含向患者投與該化合物。
在另一態樣中，本文提供一種治療與KRAS相互作用抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，疾病或病症為免疫或發炎性病症。
在另一實施例中，該免疫或發炎性病症係由KRAS之體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核球性白血病。
在一個態樣中，本文提供一種治療與抑制帶有G12C突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與帶有G12C突變之KRAS蛋白的相互作用。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制帶有G12D突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本文中所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向該患者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與帶有G12D突變之KRAS蛋白的相互作用。
在另一態樣中，本文提供一種治療與抑制帶有G12V突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的本文所揭示之任一式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一態樣中，本文亦提供一種治療有需要之患者之癌症的方法，其包含向患者投與治療有效量的本文所揭示之化合物，其中該癌症之特徵在於與帶有G12V突變之KRAS蛋白的相互作用。
在又一態樣中，本文提供一種治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的本文所揭示之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，該癌症係選自癌瘤、血液系統癌症、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
在另一實施例中，該血液系統癌症係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病及多發性骨髓瘤。
在又一實施例中，該癌瘤選自胰臟、大腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺癌瘤。
在另一態樣中，本文提供一種治療有需要之患者的與KRAS相互作用或其突變體抑制相關之疾病或病症的方法，該方法包含以下步驟：向該患者投與本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物與如本文所描述之另一療法或治療劑的組合。
在一個實施例中，癌症係選自血液系統癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在另一實施例中，肺癌係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管源性癌、鱗狀細胞支氣管源性癌、未分化小細胞支氣管源性癌、未分化大細胞支氣管源性癌、腺癌、支氣管源性癌、肺泡癌、細支氣管癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、小細胞性及非小細胞性癌症、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
在另一實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。在另一實施例中，肺癌為腺癌。
在一個實施例中，胃腸癌係選自食道鱗狀細胞癌、食道腺癌、食道平滑肌肉瘤、食道淋巴瘤、胃癌、胃淋巴瘤、胃平滑肌肉瘤、外分泌胰臟癌、胰管腺癌、胰臟胰島素瘤、胰臟升糖素瘤、胰臟胃泌素瘤、胰臟類癌瘤、胰臟血管活性腸肽瘤、小腸腺癌、小腸淋巴瘤、小腸類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、小腸平滑肌瘤、小腸血管瘤、小腸脂肪瘤、小腸神經纖維瘤、小腸纖維瘤、大腸腺癌、大腸管狀腺瘤、大腸絨毛狀腺瘤、大腸錯構瘤、大腸平滑肌瘤、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
在一個實施例中，胃腸癌為大腸直腸癌。
在另一實施例中，癌症為癌瘤。在另一實施例中，癌瘤係選自胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膀胱癌、胃癌、食道癌、乳癌、頭頸癌、子宮頸皮膚癌及甲狀腺癌瘤。
在另一實施例中，癌症為造血系統惡性疾病。在一個實施例中，造血系統惡性疾病係選自多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤。
在另一實施例中，癌症為贅瘤。在另一實施例中，贅瘤為神經膠母細胞瘤或肉瘤。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的KRAS介導之病症的方法，其包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
在一些實施例中，可使用本發明之化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液系統癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
例示性血液系統癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生症候群、骨髓發育不良症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglubulinemia)、毛細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管源性癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡癌(細支氣管癌)、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤、小細胞性及非小細胞性癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌胰臟癌、導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、大腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌症包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)[腎母細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱癌及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎上皮癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌。
例示性肝癌包括肝癌(例如肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤。
例示性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤(meduoblastoma)、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經外胚層腫瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、萊爾米特-杜多斯病(Lhermitte-Duclos disease)及松果體腫瘤。
例示性婦科癌症包括乳癌(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)、子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒性膜細胞瘤、塞特利氏-萊迪希氏(Sertoli-Leydig)細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
例示性頭頸癌包括神經膠母細胞瘤、黑素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻癌及副鼻癌、甲狀腺癌及副甲狀腺癌、眼部腫瘤、唇口腫瘤以及鱗狀頭頸癌。
本發明之化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
除致癌贅瘤之外，本發明之化合物亦可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全(achrondroplasia)、季肋發育不全(hypochondroplasia)、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、阿帕特氏症候群(Apert syndrome)、克魯宗氏症候群(Crouzon syndrome)、傑克遜-外斯氏症候群(Jackson-Weiss syndrome)、比爾-斯蒂文森氏皮膚旋紋症候群(Beare-Stevenson cutis gyrate syndrome)、普菲弗氏症候群(Pfeiffer syndrome)及顱縫早閉症候群(craniosynostosis syndrome)。在一些實施例中，本發明提供一種治療患有骨骼及軟骨細胞病症之患者的方法。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可用於治療阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、HIV或肺結核。
如本文所使用，術語「8p11骨髓增生症候群」意謂與嗜酸性球增多症及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
如本文所使用，術語「細胞」意指活體外、離體或活體內之細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之類生物體切除之組織樣本的部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係存活於生物體(諸如哺乳動物)中之細胞。
如本文所使用，術語「接觸」係指將指定部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使KRAS與本文所描述之化合物「接觸」包括向具有KRAS之個體或患者(諸如人類)投與本文所描述之化合物，以及例如將本文所描述之化合物引入含有細胞或經純化之製劑之樣本中，該細胞或經純化之製劑含有KRAS。
如本文所使用，術語「個體」、「受試者」或「患者」可互換地使用，意思指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文所使用，片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑的量，諸如本文中所揭示之任何固體形式或其鹽的量。在任何個別情況下的適當「有效」量可使用熟習此項技術者已知的技術測定。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內，適於與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或者其他問題或併發症且與合理的益處/風險比相稱的化合物、材料、組合物及/或劑型。
如本文所使用，片語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且既非生物學上不合需要的，亦非在其他方面不合需要的，且包括可接受用於獸醫學用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分為如本文中所定義之「醫藥學上可接受的」。參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第21版 ;Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ;Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ;Ash and Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ;Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所使用，術語「治療(treating/treatment)」係指：抑制疾病；例如抑制正經歷或展示疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，使病變及/或症狀之進一步發展停滯)，或改善疾病；例如改善正經歷或展示疾病、病況或病症之病變或症狀之個體的疾病、病況或病症(亦即，使病變及/或症狀逆轉)，諸如降低疾病之嚴重程度。
如本文所使用，術語「預防(prevent/preventing/prevention)」包含預防至少一種與所預防之病況、疾病或病症相關或由其引起的症狀。
應理解，為了清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中以組合方式提供(在意欲組合實施例時，就如同以多重依賴性方式書寫時)。相反，為了簡便起見而在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可單獨或以任何適合之子組合提供。
組合療法 I. 癌症療法
癌細胞生長及存活可受多個信號傳導路徑之功能障礙影響。因此，組合不同酶/蛋白質/受體抑制劑以治療此類病況係有用的，該等不同酶/蛋白質/受體抑制劑在活性受其調節之目標中展現不同偏好。靶向超過一種信號傳導路徑(或超過一種涉及給定信號傳導路徑之生物分子)可降低細胞群體中產生耐藥性之可能性，及/或降低治療之毒性。
一或多種額外醫藥劑，諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤學試劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及靶向療法，諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中描述者可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關疾病、病症或病況。其他試劑，諸如治療抗體，可與本發明之化合物組合使用以治療CDK2相關疾病、病症或病況。該一或多種額外醫藥劑可同時或依序向患者投與。
在一些實施例中，CDK2抑制劑係與BCL2抑制劑或CDK4/6抑制劑組合投與或使用。
本文所揭示之化合物可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合使用以治療疾病，諸如癌症，及本文所描述之其他疾病或病症。可用組合療法治療之疾病及適應症的實例包括如本文所描述之疾病及適應症。癌症之實例包括實體腫瘤及非實體腫瘤，諸如液體腫瘤、血癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。舉例而言，本發明之化合物可與以下激酶之一或多種抑制劑組合以治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多重或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本發明之化合物可與以下抑制劑中之一或多者組合以治療癌症或感染。可與本發明之化合物組合以治療癌症及感染的抑制劑之非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(pemigatinib)(INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(又稱為ErB-1或HER-1；例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、樂伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2；例如蘆可替尼(ruxolitinib)或巴瑞替尼(baricitinib)；或JAK1；例如伊他替尼(itacitinib)(INCB39110)、INCB052793或INCB054707)、IDO抑制劑(例如艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919或BMS-986205、MK7162)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如帕薩西布(parsaclisib)(INCB50465)或INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB081776)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑(HDAC)，諸如HDAC8抑制劑、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如他法西他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或蘆可替尼)一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文所描述之化合物或鹽係與JAK1抑制劑一起投與，該JAK1抑制劑相對於JAK2具有選擇性。
另外，為了治療癌症及其他增生性疾病，本文所描述之化合物可與靶向療法組合使用，該等靶向療法諸如c-MET抑制劑(例如卡馬替尼(capmatinib))、抗CD19抗體(例如他法西他單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)或其組合。
組合療法中使用之示例性抗體包括但不限於曲妥珠單抗(trastuzumab) (例如抗HER2)、蘭比珠單抗(ranibizumab) (例如抗VEGF-A)、貝伐單抗(bevacizumab) (AVASTIN TM，例如抗VEGF)、帕尼單抗(panitumumab) (例如抗EGFR)、西妥昔單抗(cetuximab) (例如抗EGFR)、美羅華(rituxan) (例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下試劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用且以非限制性清單呈現：細胞生長抑制劑、順鉑(cisplatin)、小紅莓(doxorubicin)、克癌易(taxotere)、紫杉醇(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、坎普土沙(camptosar)、拓樸替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫昔芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤(methotrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSA TM(吉非替尼)、TARCEVA TM(厄洛替尼)、抗EGFR抗體、內含子、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、賽特杉(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、氮芥(chlormethine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、哌泊溴烷(pipobroman)、曲他胺(triethylenemelamine)、三伸乙基硫代磷胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、鏈脲菌素(streptozocin)、達卡巴嗪(dacarbazine)、氟尿苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、ELOXATIN™(奧沙利鉑(oxaliplatin))、噴司他丁(pentostatine)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、光神黴素(mithramycin)、去氧助間型黴素(deoxycoformycin)、絲裂黴素-C(mitomycin-C)、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷(teniposide) 17.α.-炔雌醇、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、睪固酮(testosterone)、普賴松(Prednisone)、氟甲睾酮(Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(testolactone)、乙酸甲地孕酮(megestrolacetate)、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、普賴蘇穠(prednisolone)、曲安西龍(triamcinolone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、羥基孕酮(hydroxyprogesterone)、胺魯米特(aminoglutethimide)、雌莫司汀(estramustine)、醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)、托瑞米芬(toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、卡鉑(carboplatin)、羥基脲(hydroxyurea)、安吖啶(amsacrine)、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、左旋咪唑(levamisole)、諾維本(navelbene)、阿那曲唑(anastrazole)、來曲唑(letrazole)、卡培他濱(capecitabine)、瑞洛薩芬(reloxafine)、屈洛昔芬(droloxafine)、六甲蜜胺(hexamethylmelamine)、阿瓦斯汀(avastin)、HERCEPTIN TM(曲妥珠單抗)、BEXXAR TM(托西莫單抗(tositumomab))、VELCADE TM(硼替佐米(bortezomib))、ZEVALIN TM(替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan))、TRISENOX TM(三氧化二砷)、XELODA TM(卡培他濱(capecitabine))、長春瑞賓(vinorelbine)、卟吩姆(porfimer)、ERBITUX TM(西妥昔單抗)、噻替派(thiotepa)、六甲蜜胺(altretamine)、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司群(fulvestrant)、依西美坦(exemestane)、異環磷醯胺、利妥昔單抗(rituximab)、C225(西妥昔單抗)、坎帕斯(Campath)(阿侖單抗(alemtuzumab))、氯法拉濱(clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿非迪黴素(aphidicolon)、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁、三安平(triapine)、地多西(didox)、曲美多斯(trimidox)、艾美多(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
本發明之化合物可進一步與治療癌症之其他方法組合使用，例如化學療法、輻射療法、靶向腫瘤之療法、輔助療法、免疫療法或手術。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、授受性T細胞轉移、鐸受體促效劑(Toll receptor agonist)、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙立度胺(thalidomide)或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其類似物。化合物可與一或多種抗癌藥，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維甲酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼、博萊黴素、硼替佐米、白消安注射液(busulfan intravenous)、口服白消安、卡魯睾酮(calusterone)、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱(decitabine)、地尼介白素(denileukin)、地尼白介素迪托斯(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓、氟尿嘧啶、氟維司群、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙立德、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、諾龍苯丙酸鹽(nandrolone phenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾非妥莫單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他汀、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗、蘆可替尼、索拉非尼、鏈脲菌素、舒尼替尼、順丁烯二酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睪內酯、沙立度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓樸替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥、伐柔比星(valrubicin)、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞賓、伏立諾他及唑來膦酸鹽(zoledronate)。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙立度胺、瑞複美(revlimid)及DNA損傷劑，諸如美法侖、小紅莓、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及類似物。
示例性類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松或普賴松。
示例性Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼、伯舒替尼(bosutinib)及普納替尼(ponatinib)，及醫藥學上可接受之鹽。其他示例性適合Bcr-Abl抑制劑包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國系列號60/578,491中所揭示之屬及種的化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示例性適合Flt-3抑制劑包括米哚妥林(midostaurin)、來他替尼(lestaurtinib)、立尼法尼(linifanib)、舒尼替尼、順丁烯二酸舒尼替尼、索拉非尼、奎紮替尼(quizartinib)、克拉尼布(crenolanib)、帕瑞替尼(pacritinib)、坦度替尼(tandutinib)、PLX3397及ASP2215，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他示例性適合Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示例性適合RAF抑制劑包括達拉非尼(dabrafenib)、索拉非尼及維羅非尼(vemurafenib)，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他示例性適合RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示例性適合FAK抑制劑包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他示例性適合FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
示例性適合CDK4/6抑制劑包括帕柏西利(palbociclib)、利波西利(ribociclib)、曲拉西利(trilaciclib)、樂羅西利(lerociclib)及阿貝西利(abemaciclib)，以及其醫藥學上可接受之鹽。其他示例性適合CDK4/6抑制劑包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑(包括伊馬替尼)組合使用，特別是用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明之化合物可在癌症治療中與化學治療劑組合使用，且相較於對單獨化學治療劑之反應，可改良治療反應，而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本發明之化合物可與本文所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之額外藥劑可包括但不限於美法侖、美法侖加普賴松[MP]、小紅莓、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外試劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該藥劑為烷化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀(bendamustine)。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑係來那度胺(LEN)或泊利度胺(POM)。累加或協同效應為將本發明之CDK2抑制劑與額外試劑組合所希望之結果。
該等試劑可與本發明之化合物以單一或連續劑型組合，或該等試劑可以單獨劑型同時或依序投與。
本發明之化合物可與一或多種其他抑制劑或一或多種療法組合使用以治療感染。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。
在一些實施例中，將皮質類固醇，諸如地塞米松與本發明之化合物組合投與患者，其中地塞米松係間歇地投與，與連續地投與相對。
式(I)或如本文所描述各式中之任一者之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與另一種免疫原性試劑組合，該等免疫原性試劑諸如為癌細胞、經純化之腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激性細胞介素之基因轉染的細胞。可使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。
式(I)或如本文所描述各式中之任一者之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與疫苗接種方案組合使用以治療癌症。在一些實施例中，腫瘤細胞經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括人類癌症中所牽涉之病毒的蛋白質，該等病毒諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本發明之化合物可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，式(I)或如本文所描述各式中之任一者之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所描述之化合物，或其鹽可與樹突狀細胞免疫接種組合以活化強效抗腫瘤反應。
本發明之化合物可與雙特異性巨環肽組合使用，該等雙特異性巨環肽使表現Fe α或Fe γ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞。本發明之化合物亦可與活化宿主免疫反應性之巨環肽組合。
在一些其他實施例中，本發明之化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後投與患者。本發明之化合物可與骨髓移植組合以治療多種造血系統起源之腫瘤。
式(I)或如本文所描述各式中之任一者之化合物、如申請專利範圍中任一項中所列舉及本文所描述之化合物或其鹽可與疫苗組合使用，以刺激針對病原體、毒素及自身抗原之免疫反應。此治療方法可特別適用之病原體的實例包括當前無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。此等包括但不限於HIV、肝炎(A、B及C)、流感、疱疹、賈第蟲(Giardia)、瘧疾、利什曼原蟲(Leishmania)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、綠膿桿菌(Pseudomonas Aeruginosa)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的病毒包括但不限於人類乳突狀瘤病毒、流感病毒、肝炎A、B、C或D型病毒、腺病毒、痘病毒、單純疱疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、埃博拉病毒、麻疹病毒、疱疹病毒(例如VZV、HSV-1、HAV6、HSV-II及CMV、埃-巴二氏病毒(Epstein Barr viru))、黃病毒(flaviviruses)、埃可病毒(echovirus)、鼻病毒(rhinovirus)、科沙奇病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒(cornovirus)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus)、腮腺炎病毒(mumps virus)、輪狀病毒(rotavirus)、麻疹病毒(measles virus)、德國麻疹病毒(rubella virus)、細小病毒(parvovirus)、牛痘病毒(vaccinia virus)、HTLV病毒、登革熱病毒(dengue virus)、乳突狀瘤病毒(papillomavirus)、軟疣病毒(molluscum virus)、脊髓灰白質炎病毒(poliovirus)、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒腦炎病毒(arboviral encephalitis virus)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的致病性細菌包括衣原體(chlamydia)、立克次體細菌(rickettsial bacteria)、分枝桿菌(mycobacteria)、葡萄球菌(staphylococci)、鏈球菌(streptococci)、肺炎球菌(pneumonococci)、腦膜炎球菌(meningococci)及淋球菌(conococci)、克雷伯氏菌(klebsiella)、變形桿菌(proteus)、沙雷氏菌(serratia)、假單胞菌(pseudomonas)、軍團桿菌(legionella)、白喉(diphtheria)、沙門氏菌(salmonella)、桿菌(bacilli)、霍亂(cholera)、破傷風(tetanus)、肉毒中毒(botulism)、炭疽病(anthrax)、瘟疫(plague)、鉤端螺旋體病(leptospirosis)及萊姆病(Lyme's disease)細菌。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的致病性真菌包括但不限於念珠菌屬(白色念珠菌(albicans)、克魯斯氏念珠菌(krusei)、光滑念珠菌(glabrata)、熱帶念珠菌(tropicalis)等)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、麴菌屬(菸麴黴(fumigatus)、黑麴菌(niger)等)、毛黴屬(Mucorales)(毛黴菌(mucor)、犁頭黴(absidia)、根黴菌屬(rhizophus))、申克氏胞絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)及莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)。
引起可藉由本發明之方法治療之感染的致病性寄生蟲包括溶組織內阿米巴(Entamoeba histolytica)、大腸纖毛蟲(Balantidium coli)、福氏耐格里阿米巴原蟲(Naegleriafowleri)、棘阿米巴蟲屬(Acanthamoeba sp.)、蘭比亞梨形鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬(Cryptosporidium sp.)、肺炎肺囊蟲(Pneumocystis carinii)、間日瘧原蟲、微小巴倍蟲、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、杜氏利什曼原蟲(Leishmania donovani)、剛地弓形蟲(Toxoplasma gondi)及巴西日圓線蟲(Nippostrongylus brasiliensis)。
當向患者投與超過一種醫藥劑時，該等醫藥劑可同時、分開、依序或組合(例如對於超過兩種試劑)投與。
安全且有效投與大部分此等化學治療劑之方法為熟習此項技術者所知。另外，其投藥描述於標準文獻中。舉例而言，許多化學治療劑之投與描述於「Physicians' Desk Reference」(PDR，例如1996版, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文，就如同整體闡述一般。
II. 免疫檢查點療法本發明之化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以治療諸如癌症或感染之類疾病。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子之抑制劑，該等免疫檢查點分子諸如為CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (又稱為4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與一或多種選自以下之試劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與例如OX40、CD27、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)之類免疫檢查點分子的一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1之抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武利尤單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、阿維魯單抗(avelumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab) (PDR001)、賽曲利單抗(cetrelimab) (JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(toripalimab) (JS001)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab) (SHR-1210)、信迪利單抗(sintilimab) (IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1之抑制劑係以下中所揭示者：美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217,149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671號、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；或PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號，其各自特此以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，PD-L1抑制劑係選自表A中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表 A
化合物編號 US公開申請案號 名稱及結構
1 US 2018-0179197，實例#24 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image072
2 US 2018-0179201， 實例#2 N-(2-氯-3'-(8-氯-6-((2-羥基乙基胺基)甲基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基)-5-((2-羥基乙基胺基)甲基)吡啶甲醯胺
Figure 02_image074
3 US 2018-0179197，實例#25 (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image076
4 US 2018-0179197，實例#26 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image078
5 US 2018-0179197，實例#28 (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image080
6 US 2018-0179197，實例#236 1-((7-氰基-2-(3'-(5-(2-(二甲基胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image082
7 US 2018-0179179，實例#1 N,N'-(2-氯-2'-甲基聯苯-3,3'-二基)雙(5-((2-羥基乙基胺基)甲基)吡啶甲醯胺)
Figure 02_image084
8 US 2018-0179179，實例#9 (R)-1-((6-(2'-氯-3'-(5-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image086
9 US 2018-0179179，實例#12 (S)-1-((6-((2'-氯-2-甲基-3'-(5-(吡咯啶-1-基甲基)吡啶甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-4-甲基吡啶-3-基)甲基)哌啶-2-甲酸
Figure 02_image088
10 US 2018-0179202， 實例#52 反4-(2-(2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷甲酸
Figure 02_image090
11 US 2018-0179202， 實例#56 順 -4-((2-(2-氯-3'-(3-(((R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷甲酸
Figure 02_image092
12 US 2018-0179202， 實例#68 (R)-4-(2-(2-氯-3'-(7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基環己烷甲酸
Figure 02_image094
13 US 2018-0179202， 實例#90 (R)-1-((8-((2-氯-3'-(5-(N-乙基-N-甲基甘胺醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-1,7-㖠啶-3-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image096
14 US 2018-0177784， 實例#35 (R)-2-(二甲基胺基)-1-(2-(3'-(5-(2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-5(6H)-基)乙酮
Figure 02_image098
15 US 2018-0177870， 實例#37 反 -4-((2-(2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image100
16 US 2018-0177870， 實例#100 反 -4-(2-(2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image102
17 US 2018-0177870， 實例#114 順 -4-((2-((2'-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image104
18 US 2018-0177870， 實例#135 順 -4-((2-((2-氯-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image106
19 US 2018-0177870， 實例#148 反 -4-(2-(2-((2'-氯-2-氰基-3'-(1,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image108
20 US 2018-0177870， 實例#159 反 -4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image110
21 US 2018-0177870， 實例#160 順 -4-((2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)甲基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image112
22 US 2018-0177870， 實例#161 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(乙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image114
23 US 2018-0177870， 實例#162 4-(2-(2-(2-氯-3'-(5-(2-(異丙基(甲基)胺基)乙醯基)-5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑-2-基)-2'-甲基聯苯-3-基胺甲醯基)-1-甲基-6,7-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-基)乙基)環己烷-1-甲酸
Figure 02_image116
24 US 2019-0300524， 實例#16 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image118
25 US 2019-0300524， 實例#17 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image120
26 US 2019-0300524， 實例#18 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)-3-甲基吡咯啶-3-甲酸
Figure 02_image122
27 US 2019-0300524， 實例#30 (R)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image124
28 US 2019-0300524， 實例#31 (S)-1-((7-氰基-2-(3'-(2-(二氟甲基)-7-((3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺基)-2,2'-二甲基聯苯-3-基)苯并[d]㗁唑-5-基)甲基)哌啶-4-甲酸
Figure 02_image126
29 US 2019-0345170， 實例#13 (R)-4-(2-(2-((2,2'-二氯-3'-(5-(2-羥基丙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
Figure 02_image128
30 US 2019-0345170， 實例#17 4,4'-(((((2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
Figure 02_image130
31 US 2019-0345170， 實例#18 4-((2-((3'-(5-(2-(4-羧基雙環[2.2.1]庚-1-基)乙基)-1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-甲醯胺基)-2,2'-二氯-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)甲基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
Figure 02_image132
32 US 2019-0345170， 實例#34 4,4'-(((((2-氯-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
Figure 02_image134
33 US 2019-0345170， 實例#51 4,4'-(((((2-氯-2'-氰基-[1,1'-聯苯]-3,3'-二基)雙(氮二基))雙(羰基))雙(1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2,5-二基))雙(乙-2,1-二基))雙(雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸)
Figure 02_image136
34 US 2021-0094976， 實例#1 (R)-4-(2-(2-((2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)胺基)-2'-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺甲醯基)-1-甲基-1,4,6,7-四氫-5H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)乙基)雙環[2.2.1]庚烷-1-甲酸
Figure 02_image138
在一些實施例中，抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗、帕博利珠單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武利尤單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為賽曲利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體係JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體係BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體係LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體係AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體係HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體係TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武利尤單抗或帕博利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (INCMGA0012；瑞弗利單抗(retifanlimab))。在一些實施例中，抗PD-1抗體係SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗(urelumab)、烏托魯單抗(utomilumab))。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體係阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；又稱為RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係度伐魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合至PD-L1的小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合且內化PD-L1的小分子或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US系列號16/369,654 (2019年3月29日申請)及US系列號62/688,164之化合物的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其各以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGF β之抑制劑。
在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹木單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾法莫德α(eftilagimod alpha) (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為奧來魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT抑制劑。在一些實施例中，TIGIT抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA抑制劑。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3抑制劑。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為依諾妥珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR抑制劑。在一些實施例中，KIR抑制劑為利瑞路單抗(lirilumab)或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR抑制劑。在一些實施例中，A2aR抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為曲貝德生(trabedersen)、加尼西替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47抑制劑。在一些實施例中，CD47抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70抑制劑。在一些實施例中，CD70抑制劑為庫妥珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137(又稱為4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞蘆單抗。在一些實施例中，CD137之促效劑為烏托魯單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR抑制劑。在一些實施例中，GITR之促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他韋利單抗(tavolimab))、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為替拉珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。
本發明之化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合至PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合至PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合至PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明之化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之實例包括INCB1158。
如通篇所提供，額外化合物、抑制劑、試劑等可與本發明化合物組合成單一或連續劑型，或其等可以呈單獨劑型同時或依序投與。
調配物、劑型及投與本發明之化合物當用作醫藥時可呈醫藥組合物形式投與。因此，本發明提供一種組合物，其包含式I、II或如本文所描述各式中之任一者的化合物、如申請專利範圍中任一項所列舉及本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其實施例中之任一者；及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。此等組合物可依醫藥技術中熟知之方式製備，且可取決於適合局部治療抑或全身治療以及待治療之區域，藉由各種途徑投與。投與可為體表(包括經皮、表皮、眼及黏膜，包括鼻內、陰道以及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或室內(intraventricular)投與。非經腸投與可呈單次推注給藥劑量形式，或可為例如連續灌注泵投與。供體表投與之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏劑、洗劑、乳膏劑、凝膠劑、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水溶液、散劑或油性基劑、增稠劑及類似物可能為必要或所需要的。
本發明亦包括醫藥組合物，其含有作為活性成分的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。在一些實施例中，組合物適合於體表投與。在製備本發明之組合物時，通常將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或包封於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載劑中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分的媒劑、載劑或介質。因此，該等組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏劑、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝之粉末。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，可對活性化合物進行研磨以提供適當粒度。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒度。若活性化合物實質上溶於水，則粒度可藉由研磨調整，以在調配物中提供實質上均一的分佈，例如約40目。
本文所提供之化合物可使用諸如濕式研磨之已知研磨步驟進行研磨，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒度。本文中呈現之化合物的細粉狀(奈米顆粒)製劑可藉由此項技術中已知之方法製備，參見例如WO 2002/000196。
適合賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。本發明之組合物可調配成使得在藉由採用此項技術中已知之程序投與患者之後，提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，醫藥組合物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含以w/w計約98%的微晶纖維素及約2%的二氧化矽。
在一些實施例中，組合物為持續釋放組合物，其包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種選自以下之組分：微晶纖維素、單水合乳糖、羥丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、單水合乳糖以及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，組合物包含至少一種本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及微晶纖維素、單水合乳糖及聚氧化乙烯。在一些實施例中，組合物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，單水合乳糖為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒程序製造組合物。在一些實施例中，使用乾式造粒程序製造組合物。
組合物可調配為單位劑型，各劑量含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合以單位劑量形式用於人類受試者及其他哺乳動物的物理上不連續之單元，各單元含有經計算以產生所需治療作用的預定量之活性材料，以及適合醫藥賦形劑。
用於調配醫藥組合物之組分具有高純度且實質上不含可能有害的雜質(例如至少為國家食品級，一般至少為分析級，且更通常至少為醫藥級)。尤其對於人類消費而言，組合物較佳地依據如美國食品與藥物管理局適用法規中所定義之良好作業規範製造或調配。舉例而言，適合的調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全符合美國食品與藥物管理局之所有良好作業規範規定。
活性化合物可以在寬劑量範圍內有效，且一般以治療有效量投與。然而，應理解，實際上投與的化合物之量將由醫師根據相關情況，包括待治療之病況、所選投與途徑、投與之實際化合物、各個患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及類似因素確定。
本發明之化合物的治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及病況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本文所提供之化合物的比例或濃度可取決於多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本文所揭示之化合物可以含有約0.1至約10% w/v之化合物的水性生理緩衝溶液提供以供非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能取決於諸如以下之變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到的劑量反應曲線外推得到。
為了製備固體組合物，諸如錠劑，將主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有本發明之化合物之均勻混合物的固體預調配組合物。在將此等預調配組合物稱為均質時，活性成分通常均勻分散於整個組合物中，以使得組合物可容易地再分為同等有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。接著，將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000 mg本發明之活性成分的以上描述之類型的單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經包衣包覆或以其他方式混配以提供具有延長作用之優勢的劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈包覆前者之包膜形式。兩種組分可由腸溶層隔開，該腸溶層用於防止在胃中崩解且允許內部組分完整進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，該等材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之類材料的混合物。
可併有本發明之化合物及組合物以供經口或藉由注射投與的液體形式包括水溶液；適當調味的糖漿；水性或油性懸浮液；及具有諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之類可食用油之經調味乳液；以及酏劑，及類似醫藥媒劑。
供吸入或吹入之組合物包括於醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液，以及散劑。液體或固體組合物可含有如上文所描述的適合醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，將組合物藉由經口或經鼻呼吸道途徑投與以獲得局部或全身作用。組合物可藉由使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接自霧化裝置吸入或可將霧化裝置附接至面罩、圍罩或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組合物可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。
體表調配物可以含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏劑可含有水及一或多種選自以下之疏水性載劑：例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及類似物。乳膏劑之載劑組合物可基於水與甘油及一或多種其他組分，例如與單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇之組合。可使用異丙醇及水，適當地與諸如甘油、羥乙基纖維素及類似物之類其他組分組合來調配凝膠劑。在一些實施例中，體表調配物含有至少約0.1 wt%、至少約0.25 wt%、至少約0.5 wt%、至少約1 wt%、至少約2 wt%或至少約5 wt%的本文所揭示之化合物。體表調配物可適當地包裝於例如100 g之管中，其視情況與治療例如牛皮癬或其他皮膚病況之類所選適應症的說明書相聯。
投與患者之化合物或組合物的量將取決於所投與之物質、投與目的(諸如預防或治療)、患者之狀態、投與方式及類似因素而變化。在治療應用中，可向已患有疾病之患者投與足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀之量的組合物。有效劑量將取決於所治療之疾病病況，以及由主治臨床醫師根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及類似因素之類因素判斷。
投與患者之組合物可呈上文所描述之醫藥組合物形式。此等組合物可藉由習知滅菌技術滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可按原樣包裝使用，或經凍乾，凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值通常將在3與11之間，更佳為5至9，且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將引起醫藥鹽之形成。
本發明之化合物的治療劑量可根據例如治療之特定用途、化合物之投與方式、患者之健康及病況，以及處方醫師之判斷而變化。醫藥組合物中本文所提供之化合物的比例或濃度可取決於多種因素而變化，該等因素包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑。舉例而言，本發明之化合物可以含有約0.1至約10% w/v化合物之水性生理緩衝溶液形式提供以供非經腸投與。一些典型劑量範圍係每天每公斤體重約1 μg至約1 g。在一些實施例中，劑量範圍為每天每公斤體重約0.01 mg至約100 mg。劑量很可能取決於諸如以下變數：疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物之相對生物功效、賦形劑之配方及其投與途徑。有效劑量可由自活體外或動物模型測試系統得到的劑量反應曲線外推得到。
經標記之化合物及分析方法本發明之另一態樣係關於經標記的本發明之化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，其不僅將適用於成像技術中，而且亦適用於活體外及活體內分析中，以便對包括人類在內之組織樣本中的KRAS蛋白進行定位及定量，以及藉由經標記化合物之抑制結合來鑑別KRAS配體。本發明之化合物的一或多個原子之取代亦可適用於產生有差別之ADME (吸附、分佈、代謝及分泌)。因此，本發明包括含有此類經標記或經取代之化合物的KRAS結合分析。
本發明進一步包括經同位素標記的本發明之化合物。「經同位素」或「經放射性標記」的化合物係一或多個原子經原子質量或質量數與通常在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的本發明之化合物。可併入本發明之化合物中的適合放射性核種包括但不限於 2H (氘亦寫作D)、 3H (氚亦寫作T)、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 18F、 35S、 36Cl、 82Br、 75Br、 76Br、 77Br、 123I、 124I、 125I及 131I。舉例而言，本發明之化合物中的一或多個氫原子可經氘原子置換(例如本文所提供之式I、II或任何式之C 1-6烷基之一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如-CD 3取代-CH 3)。在一些實施例中，本文所提供之式I、II或任何式中之烷基可經全氘化。
本文中所呈現之化合物的一或多個組成原子可經天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，化合物包括兩個或更多個氘原子。在一些實施例中，化合物包括1-2個、1-3個、1-4個、1-5個或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子可經氘原子置換或取代。
用於將同位素納入有機化合物中的合成方法為此項技術中已知的(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於各種研究中，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用諸如氘之類較重同位素進行之取代可由更大的代謝穩定性而產生某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的(參見例如A. Kerekes等人, J . Med. Chem.2011, 54, 201-210；R. Xu等人, J . Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312)。特定言之，一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。
併入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核種將取決於該經放射性標記之化合物的具體應用。舉例而言，對於活體外腺苷受體標記及競爭分析，併入 3H、 14C、 82Br、 125I、 131I或 35S之化合物可為有用的。對於放射性成像應用， 11C、 18F、 125I、 123I、 124I、 131I、 75Br、 76Br或 77Br可為有用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係併入至少一種放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自 3H、 14C、 125I、 35S及 82Br。
本發明可進一步包括將放射性同位素併入本發明之化合物中的合成方法。將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法係此項技術中熟知的，且一般熟習此項技術者將容易認識到適用於本發明之化合物的方法。
經標記之本發明之化合物可用於篩選分析中以鑑別及/或評估化合物。舉例而言，可藉由追蹤標記，監測在與KRAS接觸時化合物之濃度變化來評估經標記之新合成或經鑑別之化合物(亦即，測試化合物)結合KRAS蛋白之能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記之化合物)減少已知結合至KRAS蛋白之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合至KRAS蛋白之能力與其結合親和力直接相關。反之，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物的濃度，以便評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且由此確定測試化合物之相對結合親和力。
套組本發明亦包括可用於例如治療或預防與KRAS活性相關之疾病或病症(諸如癌症或感染)的醫藥套組，其包括容納醫藥組合物之一或多個容器，該醫藥組合物包含治療有效量的式I、II之化合物或其實施例中之任一者。此類套組可進一步包括各種習知醫藥套組組件中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、額外的容器等，這對於熟習此項技術者將為顯而易見的。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之說明書，其指示待投與組分之量、投與指南及/或關於混合組分之指導原則。
本發明將藉助於具體實例更詳細地描述。以下實例係出於說明目的提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地認識到可改變或修改以產生基本上相同之結果的各種非關鍵參數。已發現，該等實例之化合物可根據至少一種本文所描述之分析抑制KRAS之活性。
實例本文所提供之化合物的實驗程序提供於下。一些所製備之化合物的製備型LCMS純化係在Waters質量引導之部分分離系統上執行。用於此等系統之操作的基礎設備設定、方案及控制軟體已詳細描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 ( 2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Combi. Chem., 5, 670 ( 2003)；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 ( 2004)。所分離之化合物通常經歷分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查。
所分離之化合物通常在以下條件下經歷分析型液相層析質譜分析(LCMS)以進行純度檢查：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters Sunfire TMC 185 μm粒度，2.1 × 5.0 mm；緩衝液：移動相A：0.025% TFA於水中及移動相B：乙腈；梯度為經3分鐘2%至80%的B，流動速率2.0 mL/min。
一些所製備化合物亦藉由使用MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備規模分離，如實例中所指示。典型的製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下： pH=2純化：Waters Sunfire TMC 185 µm粒度，19×100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：0.1% TFA (三氟乙酸)於水中及移動相B：乙腈；流動速率為30 mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60 mL/min。 pH=10純化：Waters XBridge C 185 µm粒度，19×100 mm管柱，用以下溶離：移動相A：0.15% NH 4OH於水中及移動相B：乙腈；流動速率為30 mL/min，使用如文獻中所描述之化合物特異性方法最佳化方案使各化合物之分離梯度最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)]。通常，用於30×100 mm管柱之流動速率為60 mL/min。
以下縮寫可用於本文：AcOH(乙酸)；Ac 2O(乙酸酐)；aq.(水溶液)；atm.(大氣壓)；Boc(三級丁氧基羰基)；br(寬峰)；Cbz(羧基苯甲基)；calc.(計算值)；d(雙峰)；dd(兩個雙峰)；DBU (1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCM (二氯甲烷)；DIAD( N,N'-二異丙基疊氮二甲酸酯)；DIEA (N,N-二異丙基乙胺)；DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)；DMF ( N,N-二甲基甲醯胺)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；FCC (急驟管柱層析法)；g(公克)；h(小時)；HATU (六氟磷酸 N,N,N', N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓鹽)；HCl (鹽酸)；HPLC(高效液相層析法)；Hz(赫茲)；J(耦合常數)；LCMS(液相層析質譜法)；LDA(二異丙基胺基鋰)；m(多重峰)；M(莫耳濃度)； mCPBA(3-氯過氧苯甲酸)；MS(質譜)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH (甲醇)；mg(毫克)；min.(分鐘)；mL(毫升)；mmol(毫莫耳)；N(當量)；NBS (N-溴代琥珀醯亞胺)；NCS(N-氯代琥珀醯亞胺)；NEt 3(三乙胺)；NIS(N-碘代琥珀醯亞胺)；nM(奈莫耳濃度)；NMP (N-甲基吡咯啶酮)；NMR(核磁共振光譜)；OTf(三氟甲烷磺酸鹽)；Ph(苯基)；pM(皮莫耳濃度)；PPT(沈澱)；RP-HPLC(逆相高效液相層析法)；r.t.(室溫)；s(單峰)；t(三重峰或三級)；TBS(三級丁基二甲基矽烷基)；tert(三級)；tt(三個三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg(微克)；µL(微升)；µM(微莫耳濃度)；wt%(重量百分比)。鹽水為飽和氯化鈉水溶液。真空中( In vacuo)為在真空下。
本發明之化合物可以游離鹼或醫藥鹽形式分離。
中間物 1. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉
Figure 02_image140
步驟 1. 2- 胺基 -4- 溴 -3- 氟 -5- 碘苯甲酸
Figure 02_image142
將NIS (9.61 g，42.7 mmol)添加至2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸(10.0 g，42.7 mmol)於DMF (100 mL)中的溶液中，且接著在80℃下攪拌反應6小時。用冰水冷卻混合物，且接著添加水(150 mL)並攪拌20分鐘，過濾沈澱並用水洗滌，乾燥，得到呈固體狀之所需產物。LCMS C 7H 5BrFINO 2(M+H) +的計算值：359.9/361.9；實驗值359.8/361.8。
步驟 2. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2H- 苯并 [d][1,3] 㗁 𠯤 -2,4(1H)- 二酮
Figure 02_image144
向2-胺基-4-溴-3-氟-5-碘苯甲酸(8.4 g，23.34 mmol)於1,4-二㗁烷(200 mL)中的溶液中添加三光氣(6.34 g，21.37 mmol)，並在100℃下將反應混合物攪拌1小時。在冷卻至室溫後，添加冰，直至固體沈澱。接著，將混合物用水充分稀釋(最終體積為約400 mL)並藉由過濾收集固體，接著空氣乾燥。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 3. 7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -2,4- 二醇
Figure 02_image146
在室溫下，將DIPEA (6.06 ml，34.7 mmol)添加至2-硝基乙酸乙酯(4.62 g，17.36 mmol)於甲苯(10.0 mL)中的溶液中並攪拌10分鐘。接著，將7-溴-8-氟-6-碘-2 H-苯并[ d][1,3]㗁𠯤-2,4(1 H)-二酮(6.7 g，17.36 mmol)添加至反應混合物中並在95℃下攪拌反應3小時。用冰水冷卻反應，且接著添加1 N HCl (40 mL)。經由過濾收集固體沈澱，接著用少量乙酸乙酯洗滌，得到呈黃色固體狀之所需產物(6 g，81%)。LCMS C 9H 4BrFIN 2O 4(M+H) +的計算值：m/z = 428.8/430.8；實驗值428.8/430.8。
步驟 4. 7- 溴 -2,4- 二氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉
Figure 02_image148
將DIPEA (3.67 mL，21.03 mmol)添加至7-溴-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-2,4-二醇(4.51 g，10.51 mmol)於POCl 3(4.9 mL，52.6 mmol)中之混合物中，且接著在105℃下攪拌反應3小時。在真空下移除溶劑，且接著與甲苯共沸3次，得到粗材料，該材料不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS C 9H 2BrCl 2FIN 2O 2(M+H) +的計算值：m/z = 464.8/466.8/468.8；實驗值464.8/466.8/468.8。
中間物 2. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-( 甲硫基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -1(2 H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image150
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image152
在室溫下，將DIPEA (4.5ml，25.8 mmol)添加至 中間物 1(10 g，21.5 mmol)及( 內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.68 g，23.6 mmol)於DMF (100 mL)中的溶液中。攪拌反應1小時。完全轉化後，將反應混合物冷卻至0℃。將甲硫醇鈉(24 mL，21%於H 2O中，71 mmol)添加至混合物，並將反應溫度升高至室溫，且在室溫下攪拌2小時。完全轉化後，用水稀釋反應混合物，過濾固體，並將固體乾燥隔夜。粗固體(14.75 g，定量)不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS C 20H 22BrFIN 4O 4S (M+H) +的計算值：m/z = 639.0/641.0；實驗值：639.1/641.1。
步驟 2. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image154
將來自步驟1之粗固體(14.75 g，23.1 mmol)溶解於冰乙酸(223 mL)中。整份添加鐵粉(6.44g，115 mmol)。在氮氣下，攪拌懸浮液並將其加熱至80℃，保持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液中和並用DCM稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗固體(6.77 g，48%)不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS C 20H 24BrFIN 4O 2S (M+H) +的計算值：m/z = 609.0/611.0；實驗值609.1/611.1。
步驟 3. ( 內 )-5-((7- 溴 -3-(2- 氯乙醯胺基 )-8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image156
將來自步驟2之粗固體(6.77 g，11.1 mmol)溶解於乙酸乙酯(223 mL)中。向此懸浮液中添加2-氯乙酸(1.26g，13.3 mmol)、吡啶(2.7 mL，33.3 mmol)及T3P溶液(13.6 mL，50%於EtOAc中，22.2 mmol)。在室溫下，將反應混合物快速攪拌2小時。將反應混合物用水淬滅，並分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法(0-50% EA/DCM)純化，得到所需材料(4.75 g，62%)。LCMS C 22H 25BrClFIN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 685.0/687.0；實驗值685.1/687.1。
步驟 4. ( 內 )-5-(8- 溴 -7- 氟 -9- 碘 -5-( 甲硫基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸 三級丁酯
Figure 02_image158
將( 內)-5-((7-溴-3-(2-氯乙醯胺基)-8-氟-6-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.75 g，6.93 mmol)溶解於無水DMF (35 mL)中，並將溶液冷卻至0℃。分數份添加氫化鈉(0.55 g，60%於礦物油中之分散液，13.9 mmol)，並在0℃下將溶液攪拌5分鐘，接著使其升溫至室溫並攪拌2小時。在反應完成後，將混合物冷卻至0℃並藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將溶液進一步用水稀釋並快速攪拌以促進粗產物之沈澱。過濾懸浮液並將粗固體不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS C 22H 24BrFIN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 649.0/651.0；實驗值648.9/650.9。
步驟 5. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-( 甲硫基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向小瓶中裝入( 內)-5-(8-溴-7-氟-9-碘-5-(甲硫基)-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.67 g，7.19 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.83 g，0.72 mmol)及攪拌棒。將小瓶抽空並回填氮氣三次。向混合物中添加無水DMF (24 ml)、二異丙基乙胺(1.88 mL，10.8 mmol)、甲酸四甲基銨(5.6 mL，30 wt%於水中之溶液，14.4 mmol)及丙烯腈(4.74 mL，72 mmol)。在70℃下，將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫並用水淬滅。將溶液用DCM稀釋，分離各層，並用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法(0-1000% EA/己烷)純化，得到所需材料(3.8 g，92%)。LCMS C 25H 28BrFN 5O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 576.1/578.1；實驗值576.0/578.0。
中間物 3. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -1(2 H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image160
步驟 1. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-( 甲基亞磺醯基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image162
在0℃下，將 m-CPBA (0.74 g，3.3 mmol)添加至 中間物 2(1.73 g，3.01 mmol)於DCM (15 mL)中的溶液中。在0℃下攪拌1小時後，藉由添加飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應混合物。將混合物用DCM稀釋並分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS C 21H 20BrFN 5O 4S (M+H-C 4H 8) +的計算值：m/z = 536.0/538.0；實驗值536.0/538.0。 步驟 2. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
將三級丁醇鈉(1.42 g，14.8 mmol)添加至來自前一步驟之粗材料(2.19 g，3.7 mmol)及( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(0.96 g，7.39 mmol)於THF (37 ml)中的溶液中。在室溫下，攪拌反應1小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，並用EtOAc稀釋。分離各層，並用EtOAc萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法(0-25% MeOH/DCM)純化，得到所需產物。LCMS C 31H 39BrFN 6O 4(M+H) +的計算值：m/z = 657.2/659.2；實驗值657.2/659.2。
中間物 4. 2-(7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷
Figure 02_image164
步驟 1. 三氟甲烷磺酸 7- 氟萘 -1- 基酯
Figure 02_image166
在40 mL小瓶中，在氮氣下，將7-氟萘-1-醇(1 g，6.17 mmol)溶解於DCM (20 ml)中。在0℃下，將三乙胺(1 ml，7.71 mmol)添加至反應混合物中，隨後經1分鐘逐滴添加Tf 2O (6.7 ml，1莫耳濃度於DCM中之溶液，6.78 mmol)。在冰上將混合物攪拌30分鐘，且接著添加飽和碳酸氫鹽溶液，隨後再添加DCM。將混合物萃取，經MgSO 4乾燥且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟 2. 2-(7- 氟萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷在40 mL小瓶中，在氮氣下，將三氟甲烷磺酸7-氟萘-1-基酯(1.814 g，6.17 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(1.957 g，7.71 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) 二氯甲烷加合物(0.503 g，0.617 mmol)及乙酸鉀(1.210 g，12.33 mmol)溶解於二㗁烷(20 ml)中。在70℃下，將反應混合物攪拌隔夜。添加水並分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機部分經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗殘餘物藉由自動FCC (40g二氧化矽，0-100% DCM/庚烷)純化，得到所需產物(1.27 g，76%)。LCMS C 10H 19BFO 2(M+H) +的計算值：m/z = 273.1；實驗值273.1。
中間物 5. 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 萘 -2- 酚
Figure 02_image168
步驟 1. 6- 氟萘 -1- 胺
Figure 02_image170
在250 mL圓底燒瓶中，在空氣中將6-氟-1-萘甲酸(1.5 g，7.89 mmol)溶解於甲苯(30 mL)及tBuOH (7.5 mL)中。將DIPEA (6.89 ml，39.4 mmol)及疊氮磷酸二苯酯(2.55 ml，11.83 mmol)添加至反應混合物中。用氮氣吹掃頂部空間並將混合物攪拌且加熱至110℃，保持3小時。移除揮發性物質並將粗殘餘物藉由自動FCC (0-30% EtOAc/庚烷)純化，得到呈白色固體狀的經Boc保護之苯胺。向此材料中添加TFA (50 mL)並將混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除揮發性物質並將殘餘物用飽和碳酸氫鈉中和且萃取至DCM (3 × 80 mL)中，用鹽水洗滌，且經MgSO 4乾燥。此材料不經進一步純化即用於下一步驟中(1.61 g)。LCMS C 10H 9FN (M+H) +的計算值：m/z = 162.1；實驗值162.1。
步驟 2. 2,4- 二溴 -6- 氟萘 -1- 胺
Figure 02_image172
在250 mL圓底燒瓶中，在空氣中將6-氟萘-1-胺(1.5 g，9.31 mmol)溶解於乙酸(50 ml)中。將溴(1.045 ml，20.29 mmol)逐滴添加至反應混合物且固體立即沈澱。將混合物加熱至80℃，保持1.5小時，且接著冷卻。將漿液倒入冰水中，且接著過濾。將濾餅用1N NaOH溶液充分洗滌，且接著用水洗滌且在過濾器上乾燥，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。將固體不經進一步純化即用於下一步驟(1.64 g，55%)。
步驟 3. 5- 溴 -7- 氟萘并 [1,2-d][1,2,3] 㗁二唑
Figure 02_image174
在250 mL圓底燒瓶中，將2,4-二溴-6-氟萘-1-胺(1.60 g，5.02 mmol)溶解於乙酸(25 mL)及丙酸(5 mL)並在0℃下，在空氣中攪拌。經2分鐘將亞硝酸鈉(0.433 g，6.27 mmol)逐份添加至反應混合物中。將混合物升溫至室溫並攪拌1小時。此時，在攪拌下將混合物倒入冰水(350 mL)中並藉由過濾收集沈澱，且用冷水洗滌。將材料在過濾器上乾燥，得到呈褐色粉末狀之㗁二唑(1.16g, 87%)。LCMS C 10H 5BrFN 2O (M+H) +的計算值：m/z = 267.0/269.0；實驗值266.9/268.9。
步驟 4. 4- 溴 -6- 氟萘 -2- 酚
Figure 02_image176
向250 mL圓底燒瓶中添加5-溴-7-氟萘并[1,2- d][1,2,3]㗁二唑(1.12 g，4.19 mmol)及乙醇(21 mL)，並將反應混合物冷卻至0℃。緩慢添加硼氫化鈉(0.317 g，8.39 mmol)，並將反應混合物攪拌且緩慢升溫至室溫。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著用1M HCl水溶液淬滅。將水溶液用DCM稀釋，分離各層，並用DCM萃取水層。將合併之有機部分用1M NaOH水溶液鹼化。分離各層並用DCM洗滌水層(將產物鈉鹽保持在水層中)。將合併之有機部分丟棄。藉由添加12M HCl水溶液酸化水層。所需產物沈澱析出並藉由過濾分離且不經進一步純化即用於下一步驟(0.52 g，51%)。
步驟 5. 6- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 萘 -2- 酚在40 mL小瓶中，在氮氣下，將4-溴-6-氟萘-2-酚(0.52 g，2.15 mmol)、雙(頻哪醇基)二硼(0.681 g，2.68 mmol)、二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II) 二氯甲烷加合物(0.175 g，0.214 mmol)及乙酸鉀(0.421 g，4.29 mmol)溶解於二㗁烷(11 ml)中。在90℃下，將反應混合物攪拌兩小時。添加水並分離各層。用DCM萃取水層且將合併之有機部分經MgSO 4乾燥並濃縮。將粗殘餘物藉由自動FCC (0-50% EA/己烷)純化，得到所需產物(0.463 g，75%)。LCMS C 16H 19BFO 3(M+H) +的計算值：m/z = 289.1；實驗值289.1。
中間物 6. 2-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷
Figure 02_image178
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-酚(5 g，18.51 mmol)於DCM (37.0 ml)中的溶液中添加DIEA (9.70 ml，55.5 mmol)及MOM-Cl (2.81 ml，37.0 mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌。須再添加MOM-Cl以推動反應完全完成(約2 eq)。用水淬滅反應並用DCM萃取。將有機層經硫酸鈉乾燥並濃縮。將粗產物藉由自動急驟管柱層析法(0-20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈無色油狀之所需產物。LCMS C 17H 20BO 3(M-MeOH) +的計算值：m/z = 283.2；實驗值283.1。
中間物 7. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5-( 甲硫基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -1(2 H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image180
向反應小瓶中裝入 中間物 2(1.54 g，2.67 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.617 g，0.534 mmol)、 中間物 6(0.923 g，2.94 mmol)、K 3PO 4(0.849 g，4.01 mmol)及5:1二㗁烷/水溶液(13.36 mL)。向混合物中充入N 2，保持1分鐘，隨後將其在100℃下加熱2小時。完成後，將反應冷卻至室溫，用水及DCM稀釋，並分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，接著濃縮。將粗殘餘物藉由自動急驟管柱層析法(0-10% MeOH/DCM)純化，得到所需產物(1.53 g，84%)。LCMS C 37H 39FN 5O 5S (M+H) +的計算值：m/z = 684.3；實驗值684.4。
中間物 8. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5-( 甲基亞磺醯基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -1(2 H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image182
此化合物係根據 中間物 3 步驟 1中所描述之程序，用 中間物 7置換 中間物 2製備。LCMS C 33H 31FN 5O 6S (M+H-C 4H 8) +的計算值：m/z = 644.2；實驗值644.4。
中間物 9. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -1(2 H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image184
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘 -3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image186
在室溫下，將 N, N-二異丙基乙胺(22.5 mL，129 mmol)添加至 中間物 1(20.0 g，42.9 mmol)及( 內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.2 g，51.5 mmol)於MeCN (200 mL)中的溶液中。將反應在70℃下加熱1小時。完全轉化後，將反應混合物冷卻至0℃，產生沈澱。將固體收集於玻璃料上並真空乾燥隔夜。粗固體(12.1 g，45%)不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS C 19H 19BrClFIN 4O 4(M+H) +的計算值：m/z = 626.9/628.9；實驗值：626.9/628.9。
步驟 2. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image188
將( 內)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25.2 g，40.2 mmol)溶解於冰乙酸(80 mL)中。整份添加鐵粉(11.2 g，201 mmol)。在氮氣下攪拌懸浮液並將其加熱至80℃，保持30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下移除溶劑。將粗殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液中和並用DCM稀釋。分離各層並用DCM萃取水層。將合併之有機部分經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。粗固體不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS C 19H 21BrClFIN 4O 2(M+H) +的計算值：m/z = 597.0/599.0；實驗值597.0/599.0。
步驟 3. ( 內 )-5-((7- 溴 -2- 氯 -3-(2- 氯乙醯胺基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image190
將來自步驟2之粗固體溶解於THF (200 mL)中。向此懸浮液中添加 N, N-二異丙基乙胺(23.2 mL，133 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(5.89 g，48.2 mmol)及2-氯乙醯氯(15.0 g，133 mmol)。在室溫下，將反應混合物快速攪拌1小時。將反應混合物用水淬滅，並分離各層。用乙酸乙酯萃取水層。將合併之有機部分經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析法(0-50% EA/DCM)純化，得到所需材料(20.6 g，76%，2個步驟)。LCMS C 21H 22BrCl 2FIN 4O 3(M+H) +的計算值：m/z = 672.9/674.9；實驗值673.1/675.1。
步驟 4. ( 內 )-5-(8- 溴 -5- 氯 -7- 氟 -9- 碘 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image192
將( 內)-5-((7-溴-2-氯-3-(2-氯乙醯胺基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(7.5 g，11.1 mmol)溶解於無水DMF (20 mL)中，並將溶液冷卻至0℃。分數份添加氫化鈉(1.3 g，60%於礦物油中之分散液，33.4 mmol)，並在0℃下將溶液攪拌5分鐘，接著升溫至室溫並攪拌2小時。在反應完成後，將混合物冷卻至0℃並藉由緩慢添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅。將混合物用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將所得粗固體不經進一步純化即直接用於下一步驟。LCMS C 21H 21BrClFIN 4O 3(M+H) +的計算值：m/z = 636.9/638.9；實驗值636.9/638.9。
步驟 5. ( 內 )-5-(8- 溴 -7- 氟 -5- 肼基 -9- 碘 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image194
將來自步驟4之粗固體懸浮於MeCN (100 mL)中並添加 N, N-二異丙基乙胺(7.9 mL，45.2 mmol)及肼(2.4 mL，75.0 mmol)。在80℃下，將反應混合物攪拌2小時。在反應完成後，在真空下移除揮發性物質並將所得固體直接用於下一步驟。LCMS C 21H 24BrFIN 6O 3(M+H) +的計算值：m/z = 633.0/635.0；實驗值633.0/635.0。
步驟 6. ( 內 )-5-(8- 溴 -7- 氟 -9- 碘 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image196
將來自步驟5之粗固體溶解於水(50 mL)中並添加CuSO 4(8.33 g，33.4 mmol)。將反應在80℃下加熱16小時。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析法(0-100% EA/DCM)純化，得到所需材料(1.80 g，27%, 3 steps)。LCMS C 21H 22BrFIN 4O 3(M+H) +的計算值：m/z = 603.0/605.0；實驗值603.0/605.0。
步驟 7. ( 內 )-(E)-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙烯基 )-7- 氟 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image198
在小瓶中，將( 內)-5-(8-溴-7-氟-9-碘-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.74 g，2.88 mmol)、乙酸鈀(0.065 g，0.288 mmol)及三鄰甲苯基膦(0.175 g，0.576 mmol)脫氣並回填氮氣。添加無水DMF (14 mL)、三乙胺(788 µL，5.76 mmol)及丙烯腈(378 µL，5.76 mmol)後，將混合物在80℃下加熱1小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析法(0-20% MeOH/DCM)純化。LCMS C 24H 24BrFN 5O 3(M+H) +的計算值：m/z = 528.1/530.1；實驗值528.0/530.0。
步驟 8. ( 內 )-5-(9-((E)-2- 氰基乙烯基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image200
向反應小瓶中裝入( 內)-( E)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙烯基)-7-氟-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.915 g，1.73 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (0.200 g，0.173 mmol)、 中間物 6(0.680 g，2.17 mmol)、K 3PO 4(1.47 g，6.93 mmol)及10:1二㗁烷/水溶液(8.5 mL)。向混合物中充入N 2，保持1分鐘，隨後將其在100℃下加熱2小時。完成後，將反應冷卻至室溫，用水及DCM稀釋，並分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析法(0-20% MeOH/DCM)純化，得到所需產物。LCMS C 36H 35FN 5O 5(M+H) +的計算值：m/z = 636.3；實驗值636.3。
步驟 9. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯將( 內)-5-(9-(( E)-2-氰基乙烯基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.400 g，0.630 mmol)溶解於THF (2 mL)中。逐滴添加含有三乙基硼氫化鋰之1 M THF溶液(3.1 mL，3.15 mmol)。將反應攪拌0.5小時並用NH 4Cl水溶液淬滅。將混合物用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。將有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物藉由急驟管柱層析法(0-20% MeOH/DCM)純化，得到所需產物。LCMS C 36H 37FN 5O 5(M+H) +的計算值：m/z = 638.3；實驗值638.2。
中間物 10. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image202
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-( 甲硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image204
向粗( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲硫基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(來自 中間物 2，步驟1，29.5 g，46.2 mmol)於THF (600 ml)中的溶液中添加 N, N-二異丙基乙胺(20.2 mL，116 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.13 g，9.24 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(20 g，92 mmol)。在60℃下攪拌1小時後，在室溫下利用飽和NaHCO 3水溶液(300 mL)淬滅該溶液。將所得混合物減壓濃縮以移除有機溶劑。接著，用EtOAc (300 mL ×3)萃取所得水溶液，並將合併之有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(24.0 g，32.5 mmol，70%產率)。LCMS C 21H 22BrFIN 4O 6S (M-C 4H 8+H) +m/z的計算值= 682.9/684.9；實驗值683.1/685.1。
步驟 2. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image206
在1 L圓底燒瓶中，將( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-(甲硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(24 g，32.5 mmol)溶解於DMF (300 mL)中，隨後添加 N, N-二異丙基乙胺(8.50 mL，48.7 mmol)、丙烯腈(12.4 mL，325 mmol)、甲酸四甲基銨(25% w/w於水中之溶液，23.2 mL，48.7 mmol)。最後，將肆(三苯基膦)鈀(0) (7.50 g，6.49 mmol)添加至溶液中。將反應燒瓶抽空，回填氮氣，並將混合物在50℃下攪拌15小時。將所得溶液經由硫醇MTL Scvngr siliamets過濾，並將殘餘物用MeOH洗滌。減壓濃縮所得濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到所需( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 g，30 mmol，92%產率)。LCMS C 28H 33BrFN 5NaO 6S (M+Na) +的計算值m/z = 688.1/690.1；實驗值688.2/690.2。
步驟 3. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image208
在250 mL圓底燒瓶中，將( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲硫基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(9.00 g，13.5 mmol)、鐵(7.54 g，135 mmol)及氯化銨(7.94 g，149 mmol)混合於THF (50 mL)、MeOH (50 mL)及水(50 mL)之溶液中。在60℃下，將混合物攪拌2小時。在室溫下冷卻後，將所得溶液經由矽藻土過濾並將殘餘物用水、甲醇及DCM洗滌。減壓濃縮濾液以移除有機溶劑。將所得水溶液用DCM (200 mL ×3)萃取，並將合併之有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，120g，用0至100% Hex/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.3 g，8.3 mmol，62%產率)。LCMS C 28H 36BrFN 5O 4S (M+H) +m/z的計算值= 636.2/638.2；實驗值636.3/638.3。
步驟 4. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向( 內)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(5.00 g，7.85 mmol)、碘化銅(I)(1.50 g，7.85 mmol)及碘化鉀(6.52 g，39.3 mmol)於丙酸(70 mL)及水(18 mL)中的溶液中逐滴添加亞硝酸三級丁酯(7.01 mL，58.9 mmol)，並在-10℃下將反應混合物攪拌1小時。利用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅反應，並將所得溶液用EtOAc (100 mL ×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.0 g，5.4 mmol，68%產率)。LCMS C 28H 33BrFIN 4NaO 4S (M+Na) +m/z的計算值= 769.0/771.0；實驗值769.2/771.2。
中間物 11. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image210
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image212
將 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(16 mL，94 mmol)添加至7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘-3-硝基喹啉( 中間物 1，11.0 g，23.6 mmol)及( 內)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.68 g，23.6 mmol)於DCM (700 mL)中的溶液中，且接著，在室溫下將反應混合物攪拌15小時。將所得混合物減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (100 mL)中。將( S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇(6.46 mL，54.3 mmol)、氫化鈉(60%純度，2.0 g，50 mmol)於THF (100 mL)中之懸浮液在0℃下攪拌30分鐘後，在0℃下將所製備之烷醇鈉逐滴添加至以上溶液中。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。利用飽和NH 4Cl水溶液(200 mL)淬滅反應混合物後，用EtOAc (300 mL × 3)萃取所得混合物。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，並減壓濃縮。將所得粗品不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS C 25H 31BrFIN 5O 5(M+H) +m/z的計算值= 706.1/708.1；實驗值706.3/708.3。
步驟 2. ( 內 )-5-((7- 溴 -8- 氟 -6- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image214
在室溫下，向粗( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯於THF (240 ml)中的溶液中依序添加三乙胺(9.87 mL，70.8 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.577 g，4.72 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(7.73 g，35.4 mmol)。攪拌3天後，利用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅該溶液。將所得混合物用EtOAc (200 mL ×2)萃取，並將合併之有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(Agela Flash Column Silica-CS (120 g)，用0至100%己烷/EtOAc梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(6.0 g，7.4 mmol)，經3個步驟32%產率。LCMS C 30H 39BrFIN 5O 7(M+H) +m/z的計算值= 806.1/808.1；實驗值806.2/808.2。
步驟 3. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3- 硝基喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image216
在50 mL小瓶中，將( 內)-5-((7-溴-8-氟-6-碘-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(6.0 g，7.4 mmol)溶解於DMF (50 ml)中。將 N, N-二異丙基乙胺(2.60 mL，14.9 mmol)、丙烯腈(2.84 mL，74.4 mmol)及甲酸四甲基銨(25% w/w於水中之溶液，7.1 mL，14.9 mmol)添加至該溶液中。最後，將該溶液用肆(三苯基膦)鈀(0) (1.72 g，1.49 mmol)處理。將反應小瓶抽空，回填氮氣，且接著在50℃下攪拌15小時。將所得溶液經由SiliaMetS硫醇金屬清除劑過濾，並將殘餘物用MeOH洗滌。減壓濃縮所得濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，120g，用0至20% DCM/MeOH梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.71 g，6.42 mmol，86%產率)。LCMS C 33H 43BrFN 6O 7(M+H) +m/z的計算值= 733.2/735.2；實驗值733.2/735.2。
步驟 4. ( 內 )-5-((3- 胺基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image218
在100 mL圓底燒瓶中，將( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-硝基喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.71 g，6.42 mmol)、鐵(3.59 g，64.2 mmol)及氯化銨(3.61 g，67.4 mmol)混合於THF (20 mL)、甲醇(20 mL)及水(20 mL)之溶液中。將混合物在60℃下攪拌1小時。在室溫下冷卻後，將所得溶液經由矽藻土過濾並將殘餘物用水、甲醇及DCM洗滌。減壓濃縮濾液以移除大部分有機溶劑。將水溶液用DCM (100 mL ×3)萃取，並將合併之有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，並減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，120g，用0至15% DCM/MeOH梯度溶離)純化，得到( 內)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.00 g，5.68 mmol，89%產率)。LCMS C 33H 45BrFN 6O 5(M+H) +m/z的計算值= 703.3/705.3；實驗值703.4/705.4。
步驟 5. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯向( 內)-5-((3-胺基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.00 g，5.68 mmol)、碘化銅(I)(1.08 g，5.68 mmol)及碘化鉀(4.72 g，28.4 mmol)於丙酸(46 mL)及水(12 mL)中的溶液中逐滴添加技術級亞硝酸三級丁酯(3.72 mL，31.3 mmol)，並將反應混合物在-10℃下攪拌1小時。利用飽和Na 2S 2O 3水溶液(100 mL)淬滅反應，並將所得溶液用EtOAc (100 mL ×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL ×1)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到所需( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(2.6 g，3.2 mmol，56%產率)。LCMS C 33H 43BrFIN 5O 5(M+H) +m/z的計算值= 814.1/816.1；實驗值814.3/816.3。
實例 1a 及實例 1b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(1H- 吲哚 -3- 基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image220
向反應小瓶中裝入 中間物 3(20 mg，0.03 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (7 mg，0.006 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯(16 mg，0.046 mmol)、K 3PO 4(19 mg，0.09 mmol)及5:1二㗁烷/水溶液(0.3 mL)。向混合物中充入N 2，保持1分鐘，隨後將其在100℃下加熱1小時。完成後，將反應冷卻至室溫，用水及DCM稀釋，並分離各層。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，接著濃縮。將粗產物溶解於1:1 DCM/TFA (0.6 ml)中且在室溫下攪拌1小時。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。將產物以非鏡像異構物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 1a，來自峰1，1.6 mg)。LCMS C 34H 37FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 594.3；實驗值594.5。
非鏡像異構物2 ( 1b，來自峰2，1.8 mg)。LCMS C 34H 37FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 594.3；實驗值594.5。
實例 2a 、實例 2b 及實例 2c. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image222
此化合物係根據 實例 1a 及實例 1b中所描述之程序，用(2,3-二氯苯基)硼酸置換3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯製備。產物係以非鏡像異構物混合物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 2a，來自峰1，1.5 mg)。LCMS C 32H 34Cl 2FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 623.2；實驗值623.3。
非鏡像異構物2 ( 2b，來自峰2，0.3 mg)。LCMS C 32H 34Cl 2FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 623.2；實驗值623.3。
非鏡像異構物3 ( 2c，來自峰3，0.8 mg)。LCMS C 32H 34Cl 2FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 623.2；實驗值623.4。
實例 3a 及實例 3b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(7- 氟萘 -1- 基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image224
此化合物係根據 實例 1a 及實例 1b中所描述之程序，用 中間物 4置換3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯製備。將產物以非鏡像異構物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 3a，來自峰1，1.5 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 623.3；實驗值623.5。
非鏡像異構物2 ( 3b，來自峰2，0.3 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 623.3；實驗值623.5。
實例 4a 、實例 4b 、實例 4c 及實例 4d. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image226
此化合物係根據 實例 1a 及實例 1b中所描述之程序，用 中間物 5置換3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1 H-吲哚-1-甲酸三級丁酯製備。將產物以非鏡像異構物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 4a，來自峰1，1.6 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 639.3；實驗值639.2。
非鏡像異構物2 ( 4b，來自峰2，1.6 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 639.3；實驗值639.2。
非鏡像異構物3 ( 4c，來自峰3，1.0 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 639.3；實驗值639.2。
非鏡像異構物4 ( 4d，來自峰4，3.9 mg)。LCMS C 36H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 639.3；實驗值639.2。
實例 5a 及實例 5b. 5-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -5- 基 )- N- 甲基吡啶甲醯胺
Figure 02_image228
向反應小瓶中裝入 中間物 7(25 mg，0.037 mmol)、 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲醯胺(24 mg，0.091 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (8.5 mg，0.007 mmol)及CuMeSal (28 mg，0.132 mmol)。將小瓶抽空並回填氮氣三次。添加二㗁烷(0.35 ml)，並在90℃下將反應混合物攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，用飽和NH 4OH水溶液淬滅並用DCM稀釋。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，接著濃縮。將粗產物溶解於1:1 DCM/TFA (0.6 ml)中且在室溫下攪拌1小時。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 5a，來自峰1，1.1 mg)。LCMS C 36H 31FN 7O 3(M+H) +m/z的計算值= 628.2；實驗值628.4。
鏡像異構物對2 ( 5b，來自峰2，1.3 mg)。LCMS C 36H 31FN 7O 3(M+H) +m/z的計算值= 628.2；實驗值628.4。
實例 6a 及實例 6b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -5-( 喹啉 -7- 基 )-1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image230
此化合物係根據 實例 5a 及實例 5b中所描述之程序，用喹啉-7-基硼酸置換 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲醯胺製備。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 6a，來自峰1，0.8 mg)。LCMS C 38H 30FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 621.2；實驗值621.4。
鏡像異構物對2 ( 6b，來自峰2，2.0 mg)。LCMS C 38H 30FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 621.2；實驗值621.4。
實例 7a 及實例 7b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(1- 甲基 -1 H- 咪唑 -4- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image232
此化合物係根據 實例 5a 及實例 5b中所描述之程序，用1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1 H-咪唑置換 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲醯胺製備。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 7a，來自峰1，0.5 mg)。LCMS C 33H 29FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 574.2；實驗值574.4。
鏡像異構物對2 ( 7b，來自峰2，1.6 mg)。LCMS C 33H 29FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 574.2；實驗值574.3。
實例 8a 及實例 8b. 3-(5- 苯甲基 -1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image234
向反應小瓶中裝入 中間物 7(20 mg，0.029 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (6.8 mg，0.006 mmol)。將小瓶抽空並回填氮氣三次。接著，添加無水THF (0.1 mL)及溴化苯甲基鋅溶液(0.58 mL，0.5M THF溶液)，並在80℃下將反應混合物攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，用飽和NH 4Cl水溶液淬滅並用DCM稀釋。用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，接著濃縮。將粗產物溶解於1:1 DCM/TFA (0.6 ml)中且在室溫下攪拌1小時。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 8a，來自峰1，0.9 mg)。LCMS C 36H 31FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 584.2；實驗值584.4。
鏡像異構物對2 ( 8b，來自峰2，1.5 mg)。LCMS C 36H 31FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 584.2；實驗值584.4。
實例 9a 及實例 9b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -5- 基 )- N- 甲基苯甲醯胺
Figure 02_image236
此化合物係根據 實例 5a 及實例 5b中所描述之程序，用(3-(甲基胺甲醯基)苯基)硼酸置換 N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶甲醯胺製備。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 9a，來自峰1，0.9 mg)。LCMS C 37H 32FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 627.2；實驗值627.3。
鏡像異構物對2 ( 9b，來自峰2，1.1 mg)。LCMS C 37H 32FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 627.2；實驗值627.3。
實例 10a 、實例 10b 、實例 10c 及實例 10d. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -5-(((2 R,7a S)-2- 氟四氫 -1 H- 吡
Figure 111135796-A0304-1
 -7a(5 H)- 基 ) 甲氧基 )-8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image238
將三級丁醇鈉(22 mg，0.229 mmol)添加至 中間物 8(40 mg，0.057 mmol)及((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡
Figure 111135796-A0304-1
-7a(5 H)-基)甲醇(18 mg，0.114 mmol)於THF (0.6 ml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應1小時。將反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液淬滅，並用DCM稀釋。分離各層，並用DCM萃取水層。將合併之有機部分經MgSO 4乾燥，過濾，接著濃縮。將粗產物溶解於1:1 DCM/TFA (0.6 ml)中且在室溫下攪拌1小時。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。將產物以非鏡像異構物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 10a，來自峰1，0.9 mg)。LCMS 的計算值C 37H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z = 651.3；實驗值651.4
非鏡像異構物2 ( 10b，來自峰2，1.0 mg)。LCMS C 37H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 651.3；實驗值651.4
非鏡像異構物3 ( 10c，來自峰3，1.6 mg)。LCMS C 37H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 651.3；實驗值651.4
非鏡像異構物4 ( 10d，來自峰4，1.8 mg)。LCMS C 37H 37F 2N 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 651.3；實驗值651.4
實例 11a 、實例 11b 、實例 11c 及實例 11d. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-5-((( S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image240
此化合物係根據 實例 10a 、實例 10b 、實例 10c 及實例 10d中所描述之程序，用( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇置換((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡
Figure 111135796-A0304-1
-7a(5 H)-基)甲醇製備。將產物以非鏡像異構物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 11a，來自峰1，0.9 mg)。LCMS C 34H 36FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 595.3；實驗值595.3
非鏡像異構物2 ( 11b，來自峰2，1.0 mg)。LCMS C 34H 36FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 595.3；實驗值595.3
非鏡像異構物3 ( 11c，來自峰3，1.6 mg)。LCMS C 34H 36FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 595.3；實驗值595.3
非鏡像異構物4 ( 11d，來自峰4，1.8 mg)。LCMS C 34H 36FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 595.3；實驗值595.3
實例 12a 及實例 12b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image242
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -3-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 )( 三級丁氧基羰基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image244
將碘化銅(I)(0.398 g，2.09 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1.21 g，1.05 mmol)及( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 11，1.70 g，2.09 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物抽空並回填氮氣。接著，將三級丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(0.85 mL，4.2 mmol)及三乙胺(2.9 mL，21 mmol)分別添加至該溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌48小時後，將混合物經由硫醇MTL Scvngr siliamets過濾並將殘餘物用MeOH及MeCN洗滌。減壓濃縮濾液，並將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(120 g)，用0至100%己烷/含1%之EtOAc梯度溶離)純化，得到所需產物，將其不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS C 42H 60BrFN 5O 6Si (M+H) +m/z的計算值= 856.3；實驗值856.5。
步驟 2. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image246
將( 內)-5-((7-溴-3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)( 三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.79 g，2.09 mmol)於二㗁烷(16 mL)及水(4 mL)中之溶液添加至100 mL圓底燒瓶中，裝入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-酚(1.13 g，4.18 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1.21 g，1.05 mmol)及碳酸鈉(0.665 g，6.27 mmol)。將反應燒瓶抽空，回填氮氣，且接著在90℃下攪拌15小時。冷卻至室溫後，將所得溶液經由硫醇MTL Scvngr siliamets過濾，並將殘餘物用MeCN洗滌。減壓濃縮濾液後，將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(120 g)，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到上述產物(1.3 g，1.4 mmol)，2個步驟68%產率。LCMS C 52H 67FN 5O 7Si (M+H) +m/z的計算值= 920.5；實驗值920.7。
步驟 3. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙 -1- 炔 -1- 基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image248
向( 內)-5-((三級丁氧基羰基)(3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-7-(3-羥基萘-1-基)-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.3 g，1.4 mmol)及三乙胺(0.59 mL，4.2 mmol)於DCM (100 ml)中的溶液中添加特戊醯氯(0.26 mL，2.1 mmol)。在0℃下攪拌10分鐘之後，利用飽和水溶液NH 4Cl溶液(100 mL)淬滅該溶液。用二氯甲烷(200 mL ×2)萃取所得混合物。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(120 g)，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到所需產物(1.4 g，1.4 mmol，99%產率)。LCMS C 57H 75FN 5O 8Si (M+H) +m/z的計算值= 1004.5；實驗值1004.7。
步驟 4. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙基 )-6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image250
將( 內)-5-(( 三級丁氧基羰基)(3-(3-(( 三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(340 mg，0.339 mmol)及Pd/C (10 wt% Pd/碳，360 mg)於MeOH (5 mL)中之懸浮液暴露於H 2氛圍(氣球，1 atm)。在H 2氛圍下，在室溫下將反應混合物攪拌15小時。將所得混合物在MeOH存在下經由膜過濾器過濾，並減壓濃縮濾液，得到粗所需產物，將其不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS C 57H 79FN 5O 8Si (M+H) +m/z的計算值= 1008.6；實驗值1008.8。
步驟 5. ( 內 )-5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(3- 羥基丙基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image252
將TFA (5 mL)添加至(內)-5-((三級丁氧基羰基)(3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.342 g，0.339 mmol)於DCM (10 mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2小時後，將該溶液減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (10 mL)中，隨後添加 N, N-二異丙基乙胺(0.168 mL，1.02 mmol)。將二碳酸二-三級丁酯之溶液(0.089 g，0.41 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌1小時後，將MeOH (20 mL)及碳酸氫鈉(100 mg)添加至反應混合物中。再攪拌懸浮液2小時。將所得溶液藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物(40 mg)，將該產物用於下一反應中。LCMS C 46H 57FN 5O 6(M+H) +m/z的計算值= 794.4；實驗值794.6。
步驟 6. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image254
將甲烷磺醯氯(6.8 µL，0.088 mmol)添加至( 內)-5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(3-羥基丙基)-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯2,2,2-三氟乙酸鹽(40 mg)及三乙胺(61 µL，0.44 mmol)於THF (2 mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應30分鐘後，將DMF (4 mL)及NaH (60 wt%，35 mg，0.88 mmol)添加至混合物中。在室溫下，將混合物攪拌5小時，且接著將MeOH添加至反應混合物中。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並藉由製備型LCMS (Xbridge C18管柱，用含0.1% NH 3之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈非鏡像異構物混合物形式之所需產物(非晶形粉末，8.0 mg)。
非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 41H 47FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 692.4；實驗值692.5。
非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 41H 47FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 692.4；實驗值692.5。
步驟 7. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈將反應小瓶中裝入的( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 1，4.0 mg，5.8 µmol)溶解於DCM (8 mL)及TFA (4 mL)的溶液中。在室溫下攪拌1小時後，將該溶液減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，並將該溶液藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物。產物係作為 實例 12a ( 非鏡像異構物 1)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 36H 39FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 592.3；實驗值592.4。
實例 12b ( 非鏡像異構物 2)係使用以上程序，用( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(來自步驟6之 非鏡像異構物 2)置換( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(來自步驟6之 非鏡像異構物 1)製備。產物係作為 實例 12b ( 非鏡像異構物 2)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 36H 39FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 592.3；實驗值592.4。
實例 13a 及實例 13b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-5-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3- c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image256
步驟 1. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-5-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7- 氟 -3- 側氧基 -3,4- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image258
此化合物係根據 中間物 2中所描述之程序，使用 N, N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽代替甲硫醇鈉作為步驟1之起始物質製備。LCMS C 29H 36BrFN 7O 3(M+H) +的計算值：m/z = 628.2；實驗值628.2。
步驟 2. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-5-(3-( 二甲基胺基 ) 氮雜環丁烷 -1- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈向( 內)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-3-側氧基-3,4-二氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.040 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-酚(21 mg，0.080 mmol)、碳酸鈉(13 mg，0.12 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (23 mg，0.020 mmol)。將反應燒瓶抽空，回填氮氣，且接著在100℃攪拌2小時。將所得溶液經由硫醇MTL Scvngr siliamets過濾，並將殘餘物用MeOH洗滌。減壓濃縮所得濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管(20 g)，用0至20%含1% Et 3N之DCM /MeOH梯度溶離)純化。接著，將含有所需產物之溶離份濃縮。將所獲得的殘餘物溶解於EtOH (4 mL)中，隨後添加HCl (4M於1,4-二㗁烷中，2.0 mmol，0.50 mL)。將該溶液在40℃下攪拌1小時。在室溫下冷卻後，將所得混合物藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物s. 產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 13a，來自峰1)。 1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 9.93 (brs, 1H), 9.83 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 4.33 (dd, J= 7.7, 7.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.81 (dd, J= 8.4, 5.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.59 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 4H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.36 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J= 7.4 Hz, 1H)。LCMS 的計算值C 34H 35FN 7O 2(M+H) +m/z = 592.3；實驗值592.2。
鏡像異構物對2 ( 13b，來自峰2)。LCMS C 34H 35FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 592.3；實驗值592.2。
實例 14a 、實例 14b 、實例 14c 及實例 14d. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 甲基 -5-((( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image260
步驟 1. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(3- 羥基丙基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image262
在40 mL反應小瓶中，將TBAF (1M於THF中，1.0 mL，1.0 mmol)添加至( 內)-5-((三級丁氧基羰基)(3-(3-((三級丁基二甲基矽烷基)氧基)丙基)-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 步驟 4 中之實例 12a 及實例 12b，0.150 g，0.150 mmol)於AcOH (2 mL)及THF (10 mL)中之溶液中。將該溶液在50℃下攪拌2小時。將所得溶液用水稀釋並減壓濃縮以移除有機溶劑。將所獲得的混合物用二氯甲烷(50 mL ×3)萃取。將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並減壓濃縮。將所得殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(40 g)，用0至100%己烷/含1% Et 3N之EtOAc梯度溶離)純化，得到所需產物(91 mg，0.10 mmol，68%產率)。LCMS C 51H 65FN 5O 8(M+H) +m/z的計算值= 894.5；實驗值894.6。
步驟 2. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3-(3- 側氧基丙基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image264
將戴斯-馬丁高碘烷(83.0 mg，0.197 mmol)添加至( 內)-5-((三級丁氧基羰基)(6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(3-羥基丙基)-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(88 mg，0.098 mmol)於DCM (4 mL)中的溶液中。在室溫下，將溶液攪拌3小時，且接著，將混合物藉由飽和Na 2S 2O 3水溶液及飽和NaHCO 3水溶液之預混合溶液淬滅。將所得溶液用DCM (5 mL ×3)萃取，並將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，得到所需產物，將其不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS C 51H 63FN 5O 8(M+H) +m/z的計算值= 892.5；實驗值892.6。
步驟 3. ( 內 )-5-(( 三級丁氧基羰基 )(6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(2-( 羥基甲基 ) 烯丙基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image266
向粗( 內)-5-((三級丁氧基羰基)(6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3-(3-側氧基丙基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.087 g，0.098 mmol)於 N, N-二甲基甲醯胺(1 mL)中的溶液中添加 D-脯胺酸(11 mg，0.098 mmol)及甲醛(36 wt%於H 2O中，0.075 mL，0.98 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時後，將硼氫化鈉(74.0 mg，1.96 mmol)添加至混合物中，並將混合物攪拌1小時。利用飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應。將所得混合物用DCM (10 mL ×3)萃取，並將合併之有機層用鹽水(5 mL ×1)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將所獲得的粗產物不經進一步純化即用於下一反應中。LCMS C 52H 65FN 5O 8(M+H) +m/z的計算值= 906.5；實驗值906.6。
步驟 4. ( 內 )-5-((6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(2-( 羥基甲基 ) 烯丙基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-(3-( 特戊醯基氧基 ) 萘 -1- 基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image268
在40 mL小瓶中，將TFA (3 mL)添加至( 內)-5-((三級丁氧基羰基)(6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(2-(羥基甲基)烯丙基)-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(0.089 g，0.098 mmol)於DCM (6 mL)中的溶液中。將該溶液在室溫下攪拌2小時後，將該溶液減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於THF (6 mL)中，隨後添加 N, N-二異丙基乙胺(0.017 mL，0.098 mmol)。將二碳酸二-三級丁酯之溶液(21 mg，0.098 mmol)添加至反應混合物中。在室溫下攪拌1小時後，將MeOH (20 mL)及碳酸氫鈉(100 mg)添加至反應混合物中。再攪拌懸浮液2小時。將所得溶液藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% NH 3之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物(23 mg，0.029 mmol)，經3個步驟29%產率。LCMS C 47H 57FN 5O 6(M+H) +m/z的計算值= 806.4；實驗值806.6。
步驟 5. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 亞甲基 -5-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image270
將甲烷磺醯氯(3.3 µL，0.043 mmol)添加至( 內)-5-((6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(2-(羥基甲基)烯丙基)-2-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-(特戊醯基氧基)萘-1-基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(23 mg，0.029 mmol)及三乙胺(12 µL，0.086 mmol)於THF (1.5 mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應30分鐘後，將 N, N-二甲基甲醯胺(3 mL)及NaH (11 mg，0.29 mmol)添加至混合物中。在室溫下，將混合物攪拌5小時，且接著將MeOH添加反應混合物中。將所得混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% NH 3之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈非鏡像異構物混合物形式之所需產物(組合量：10 mg)。
非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 42H 47FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 704.4；實驗值704.5。
非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 42H 47FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 704.4；實驗值704.5。
步驟 6. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 甲基 -5-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image272
在20 mL小瓶中，將( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-亞甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 來自步驟 5 之非鏡像異構物 1，5 mg，0.007 mmol)溶解於MeOH (10 ml)中。接著，將Pd/C (10 wt% Pd/碳，15 mg)添加至溶液中，並在H 2氛圍(氣球，1 atm)下，在室溫下將懸浮液攪拌1小時。將反應混合物在MeOH存在下經由膜過濾器過濾，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% NH 3之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式之所需產物。
非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 42H 49FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 706.4；實驗值706.4。
非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 42H 49FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 706.4；實驗值706.3。
非鏡像異構物 3及 非鏡像異構物 4係使用上述程序，用( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-亞甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 來自步驟 5 之非鏡像異構物 2，5 mg，0.007 mmol)置換( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-亞甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 來自步驟 5 之非鏡像異構物 1，5 mg，0.007 mmol)製備。產物以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。
非鏡像異構物3. 峰3。LCMS C 42H 49FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 706.4；實驗值706.3。
非鏡像異構物4. 峰4。LCMS C 42H 49FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 706.4；實驗值706.3。
步驟 7. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 甲基 -5-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈將反應小瓶中裝入的( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 1)溶解於DCM (6 mL)及TFA (3 mL)的溶液中。在室溫下攪拌1小時後，將該溶液減壓濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中，並將該溶液藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物。產物係作為 實例 14a ( 非鏡像異構物 1)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值=  606.3；實驗值606.5。
實例 14b ( 非鏡像異構物 2)係使用以上程序，用3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 2)置換3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 1)製備。產物係作為 實例 14b ( 非鏡像異構物 2)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值=  606.3；實驗值606.5。
實例 14c ( 非鏡像異構物 3)係使用以上程序，用3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 3)置換3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈(來自步驟6之非鏡像異構物1)製備。產物係作為 實例 14c ( 非鏡像異構物 3)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 606.3；實驗值606.5。
實例 14d ( 非鏡像異構物 4)係使用以上程序，用3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈( 來自步驟 6 之非鏡像異構物 4)置換3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈(來自步驟6之非鏡像異構物1)製備。產物係作為 實例 14d ( 非鏡像異構物 4)以呈TFA鹽的非鏡像異構物混合物形式分離。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值=  606.3；實驗值606.5。
實例 15a 及實例 15b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image274
步驟 1. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image276
向( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)(三級丁氧基羰基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 中間物 10，4.0 g，5.4 mmol)於DCM (200 mL)中的溶液中添加TFA (100 mL)。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物減壓濃縮。將殘餘物溶解於THF (100 mL)中，隨後添加三乙胺(7.5 mL，54 mmol)及二碳酸二-三級丁酯(3.50 g，16.1 mmol)。在室溫下攪拌1小時後，利用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)淬滅該溶液。將所得混合物用DCM (300 mL ×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(120 g)，用0至100%含1% Et 3N之DCM/MeOH梯度溶離)純化，得到所需產物(2.5 g，3.9 mmol，72%產率)。LCMS C 23H 26BrFIN 4O 2S (M+H) +的計算值：m/z = 647.0/649.0；實驗值647.1/649.1。
步驟 2. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(3- 羥基丙 -1- 炔 -1- 基 )-2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image278
將碘化銅(I)(292 mg，1.53 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (794 mg，0.687 mmol)及( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.78 g，2.75 mmol)於DMF (24 mL)中之混合物抽空並回填氮氣(將此程序重複總計三次)。接著，將三級丁基二甲基(丙-2-炔-1-基氧基)矽烷(1.12 mL，5.50 mmol)、三乙胺(3.83 mL，27.5 mmol)分別添加至該溶液中。在60℃下，將反應混合物攪拌1小時。將所得溶液經由硫醇MTL Scvngr siliamets過濾並將殘餘物用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液，得到所需產物，將其不經進一步純化即用於下一反應中。
接著，將TBAF (5 mL，5.00 mmol)添加至AcOH (5 mL)及上述產物於THF (20 mL)中之溶液中。將該溶液在50℃下攪拌2小時後，將混合物藉由飽和NaHCO 3水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc (100 mL ×3)萃取，並將合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(120 g)，用0至100%含1% Et 3N之DCM /MeOH梯度溶離)純化，得到所需產物(1.0 g，1.7 mmol，63% yield)。LCMS C 26H 29BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 575.1/577.1；實驗值575.2/577.2。
步驟 3. ( 內 )-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(3- 羥基丙基 )-2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image280
將( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.0 g，1.7 mmol)及Pd/C (10 wt%，930 mg)於MeOH (20 ml)中之溶液轉移至置放於不鏽鋼高壓釜中之玻璃容器中。將氫氣加壓至5巴，並在0℃下將溶液攪拌36小時。將所得混合物在MeOH存在下經由膜過濾器過濾，並減壓濃縮濾液。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(40 g)，用0至100%含1% Et 3N之DCM /MeOH梯度溶離)純化，得到所需產物(340 mg，0.587 mmol，33.8%產率)。LCMS C 26H 33BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 579.1/581.1；實驗值579.2/581.2。
步驟 4. ( 內 )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-( 甲硫基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image282
在40 mL小瓶中，將甲烷磺醯氯(29 µL，0.38 mmol)添加至( 內)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(3-羥基丙基)-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(110 mg，0.19 mmol)及三乙胺(0.30 mL，2.2 mmol)於THF (5 mL)中的溶液中。在室溫下攪拌反應30分鐘後，將 N, N-二甲基甲醯胺(20 mL)及NaH (60 wt%，76 mg，1.9 mmol)添加至混合物中。在室溫下，將混合物攪拌5小時。接著，藉由飽和NH 4Cl水溶液淬滅反應。將所得混合物用DCM (100 mL ×3)萃取，並將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾，減壓濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(RediSep Rf Gold矽膠拋棄式管柱(20 g)，用0至20%含1% Et 3N之DCM /MeOH梯度溶離)純化，得到所需產物(50 mg，0.089 mmol，47%產率)。LCMS C 26H 31BrFN 4O 2S (M+H) +的計算值：m/z = 561.1/563.1；實驗值561.0/563.0。
步驟 5. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5-( 甲硫基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image284
此化合物係根據 中間物 7中所描述之程序，使用( 內)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲硫基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 步驟 4)代替 中間物 2作為起始物質製備。LCMS C 38H 42FN 4O 4S (M+H) +的計算值：m/z = 669.3；實驗值669.3。
步驟 6. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image286
此化合物係根據 中間物 3中所描述之程序，使用( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-(甲硫基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 步驟 5)代替 中間物 2作為步驟1之起始物質製備。LCMS C 44H 53FN 5O 5(M+H) +的計算值：m/z = 750.4；實驗值750.3。
步驟 7. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈在20 mL小瓶中，將( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(20 mg，0.027 mmol)溶解於EtOH (4 mL)中，隨後添加HCl (4M於1,4-二㗁烷中，2.0 mmol，0.50 mL)。在40℃下，將該溶液攪拌1小時。在室溫下冷卻後，將所得混合物藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物。產物係以非鏡像異構物混合物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 15a，來自峰1)。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 606.3；實驗值606.3。
非鏡像異構物2 ( 15b，來自峰2)。LCMS C 37H 41FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 606.3；實驗值606.3。
實例 16a 及實例 16b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-5-((( S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image288
步驟 1. ( 內 )-5-(9-(2- 氰基乙基 )-5-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-7- 氟 -8-(3-( 甲氧基甲氧基 ) 萘 -1- 基 )-3,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(2H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image290
此化合物係根據 中間物 3中所描述之程序，使用( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-(甲硫基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 實例 15a 及實例 15b 中之步驟 6)代替 中間物 2作為步驟1之起始物質，並使用( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-醇鹽酸鹽代替( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇作為步驟2之起始物質製備。LCMS C 42H 51FN 5O 5(M+H) +的計算值：m/z = 724.4；實驗值724.6。
步驟 2. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-5-(((S)-1-( 二甲基胺基 ) 丙 -2- 基 ) 氧基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-1,2,3,4- 四氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈此化合物係根據 實例 15a 及實例 15b 步驟 7中所描述之程序，使用( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-5-((( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯代替( 內)-5-(9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-1(2 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯作為起始物質製備。產物係以非鏡像異構物混合物形式分離。
非鏡像異構物1 ( 16a，來自峰1)。LCMS C 35H 39FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 580.3；實驗值580.4。
非鏡像異構物2 ( 16b，來自峰2)。LCMS C 35H 39FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 580.3；實驗值580.4。
實例 17. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -4- 苯基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image292
向小瓶中裝入 中間物 9(23 mg，0.036 mmol)、碘化銅(I)(7 mg，0.036 mmol)、 N, N-二甲基環己烷-1,2-二胺(5 mg，0.036 mmol)、碳酸銫(35 mg，0.11 mmol)。在脫氣並回填N 2後，將含有碘苯(15 mg，0.072 mmol)之甲苯(0.180 mL)溶液添加至反應小瓶中。在110℃下加熱1小時後，將反應混合物經由裝填有矽藻土之玻璃料過濾。將矽藻土用MeCN洗滌並將所有濾液合併且減壓濃縮。
將粗殘餘物溶解於1:1 DCM/TFA (1 ml)中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加一滴水並將混合物再攪拌30分鐘。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以非鏡像異構物形式分離。
LCMS C 35H 29FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 570.2；實驗值570.2。
實例 18a 及實例 18b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -4-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙基 )-1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image294
向含有 中間物 9(25 mg，0.039 mmol)之MeCN (1 mL)溶液中添加-4-(2-溴乙基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(34 mg，0.12 mmol)及碳酸銫(39 mg，0.12 mmol)。在70℃下加熱1小時後，將反應混合物經由裝填有矽藻土之玻璃料過濾。將矽藻土用MeCN洗滌並將所有濾液合併且減壓濃縮。
將粗殘餘物溶解於1:1 DCM/TFA (1 ml)中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加一滴水並將混合物再攪拌30分鐘。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 18a, 峰1)。LCMS C 36H 38FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 605.3；實驗值605.5。
鏡像異構物對2 ( 18b, 峰2)。LCMS C 36H 38FN 6O 2(M+H) +m/z的計算值= 605.3；實驗值605.5。
實例 19a 及實例 19b. 2-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -2,3- 二氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -4(1 H)- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image296
向含有 中間物 9(25 mg，0.039 mmol)之MeCN (1 mL)溶液中添加2-溴乙醯胺(16 mg，0.12 mmol)及碳酸銫(39 mg，0.12 mmol)。在70℃下加熱1小時後，將反應混合物經由裝填有矽藻土之玻璃料過濾。將矽藻土用MeCN洗滌並將所有濾液合併且減壓濃縮。
將粗殘餘物溶解於1:1 DCM/TFA (1 ml)中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加一滴水並將混合物再攪拌30分鐘。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 19a，峰1)。LCMS C 31H 28FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 551.2；實驗值551.2。
鏡像異構物對2 ( 19b，峰2)。LCMS C 31H 28FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 551.2；實驗值551.2。
實例 20a 及實例 20b. 3-(1-(( 內 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-3- 側氧基 -1,2,3,4- 四氫吡 𠯤 并 [2,3-c] 喹啉 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image298
將 中間物 9(25 mg，0.039 mmol)溶解於1:1 DCM/TFA (1 ml)中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加一滴水並將混合物再攪拌30分鐘。脫保護後，將反應混合物濃縮，用MeCN (5 mL)稀釋並藉由製備型LCMS (SunFire C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈TFA鹽形式之所需產物。產物係以鏡像異構物對形式分離。
鏡像異構物對1 ( 20a，峰1)。LCMS C 29H 25FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 494.2；實驗值494.2。
鏡像異構物對2 ( 20b，峰2)。LCMS C 29H 25FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 494.2；實驗值494.2。
實例 21a 及 21b. 3-(1-((1R,4R)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image300
步驟 1 ： (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -2- 氯 -3-( 乙氧基羰基 )-8- 氟 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image302
向7-溴-2,4-二氯-8-氟-6-碘喹啉-3-甲酸乙酯(來自Suzhou Lakestar Pharmatech) (8.74 g，17.73 mmol)於DMF (40ml)中的溶液中添加(1 R,4 R,5 S)-5-胺基-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.52 g，17.73 mmol)及DIEA (6.19 ml，35.5 mmol)。在65℃下，將所得混合物攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並真空濃縮。將殘餘物用矽膠管柱(用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈灰白色固體狀之所需產物(11.1 g，96%)。LCMS C 22H 24BrClFIN 3O 4(M+H) +m/z的計算值= 654.0, 656.0；實驗值654.0, 656.0。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3-( 羥基甲基 )-6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image304
在-78℃下，向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-2-氯-3-(乙氧基羰基)-8-氟-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(11.1 g，16.95 mmol)於甲苯(170 ml)中的溶液中添加1.0 M DIBAL-H之DCM溶液(50.9 ml，50.9 mmol)。經2小時之時段將所得混合物升溫至-20℃，接著用甲醇(6.9 ml)淬滅。在≤10℃下，將羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液(由66 g羅雪鹽及150 mL水製備)添加至該溶液中。在15−25℃下，將雙相混合物劇烈攪拌≥1小時並分離，得到有機層。將有機層用NaCl水溶液(×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮，並以原樣使用。LC-MS C 20H 22BrClFIN 3O 3(M+H) +的計算值：m/z = 612.0, 614.0；實驗值612.0, 614.0。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -2- 氯 -8- 氟 -3- 甲醯基 -6- 碘喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image306
向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-3-(羥基甲基)-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10.2 g，16.65 mmol)於CH 2Cl 2(125 ml)及乙腈(41.6 ml)中的溶液中添加乙酸(2.86 ml，49.9 mmol)及IBX (13.99 g，49.9 mmol)。在38℃下，將所得混合物攪拌22小時，將反應混合物過濾並用DCM洗滌。將濾液濃縮並用矽膠管柱(用0-20%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈黃色固體狀之所需產物(6.0 g，59%)。LC-MS C 20H 20BrClFIN 3O 3(M+H) +的計算值：m/z = 610.0, 612.0；實驗值610.0, 612.0。
步驟 4. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -3- 甲醯基 -6- 碘 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image308
將甲硫醇鈉(0.620 g，8.84 mmol)添加至(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-2-氯-8-氟-3-甲醯基-6-碘喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.8 g，2.95 mmol)於MeOH (9.83 ml)/DCM (9.83 ml)中之混合物中，且接著在微波反應器中，在110℃下加熱1小時。將混合物用飽和NH 4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾，濃縮並藉由管柱0-40%己烷/EtOAc (1.5 g，82%)純化。LC-MS C 21H 23BrFIN 3O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 622.0，624.0；實驗值622.0，624.0。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3- 甲醯基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image310
向燒瓶中添加(1R,4R)-5-((7-溴-8-氟-3-甲醯基-6-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(3.80 g，6.11 mmol)、丙烯腈(4.02 ml，61.1 mmol)、Pd(Ph 3P) 4(1.411 g，1.221 mmol)、甲酸四甲基銨(4.76 ml，12.21 mmol)、DIPEA (1.600 ml，9.16 mmol)及DMF (30.5 ml)。在真空下，將反應燒瓶抽空並回填氮氣，並在70℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及水。將有機層分離，用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品用矽膠管柱(用0-60%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到所需產物(1.4 g，42%)。LC-MS C 24H 27BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 549.1，551.1；實驗值549.1，551.1。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -3-(1- 羥基乙基 )-2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image312
在0℃下，向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-甲醯基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.37 g，2.493 mmol)於THF (24.93 ml)中之溶液中添加3.0 M溴化甲基鎂(2.078 ml，6.23 mmol)。在相同溫度下攪拌1小時後，將反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品不經進一步純化即用於下一步驟中。LC-MS C 25H 31BrFIN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 565.1，567.1；實驗值565.1，567.1。
步驟 7. (1R,4R)-5-((3- 乙醯基 -7- 溴 -6-(2- 氰基乙基 )-8- 氟 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image314
向(1R,4R,5 S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(1-羥基乙基)-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.40 g，2.476 mmol)於CH 2Cl 2(25 ml)中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(1.155 g，2.72 mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時，添加飽和NaHCO 3溶液並攪拌0.5小時。將有機層分離且經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品用矽膠管柱(用0-40%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈黃色泡沫狀之所需產物(1.0 g，72%)。LC-MS C 25H 29BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 563.1，565.1；實驗值563.1，565.1。
步驟 8. (1R,4R,5 S )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-( 甲硫基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image316
向(1 R,4 R,5 S)-5-((3-乙醯基-7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(520 mg，0.923 mmol)於1,4-二㗁烷(9.23 ml)中的溶液中添加1,1-二甲氧基- N, N-二甲基甲胺(1100 mg，9.23 mmol)、氫化鈉(46.6 mg，1.846 mmol)。在110℃下，將所得混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應溶液用乙酸乙酯及水稀釋，將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品用矽膠管柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(100 mg，17%)。LC-MS C 26H 27BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 573.1，575.1；實驗值573.1，575.1。
步驟 9. (1R,4R,5 S )-5-(8- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-7- 氟 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image318
在0℃下，將 m-CPBA (49.4 mg，0.201 mmol)添加至(1R,4R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(100 mg，0.174 mmol)於DCM (1.7 ml)中的溶液中，且接著在此溫度下攪拌反應20分鐘。藉由添加飽和Na 2S 2O 3淬滅反應，用乙酸乙酯稀釋並用飽和NaHCO 3、鹽水洗滌，過濾，乾燥並濃縮，且將粗品直接用於下一步驟中。
將LiHMDS (360 µl，0.360 mmol))添加至(S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇(46.6 mg，0.360 mmol)於THF (1 mL)中的溶液中。在室溫下，將所得混合物攪拌30分鐘。將第一溶液添加至(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲基亞磺醯基)-4-側氧基苯并[h][1,6]㖠啶-1(4H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(85 mg，0.144 mmol)於THF (2.0 ml)中的溶液中，且接著在室溫下攪拌反應1.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。將殘餘物用矽膠管柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到所需產物(39 mg，41%)。LC-MS C 32H 38BrFN 5O 4(M+H) +的計算值：m/z = 654.2, 656.2；實驗值654.2, 656.2。
步驟 10. 3-(1-((1R,4R, 5S )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈在N 2氛圍下，在90℃下將(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(18.5 mg，0.028 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-酚(15.27 mg，0.057 mmol)、肆-三苯基膦鈀(3.27 mg，2.83 µmol)及碳酸鈉(7.5 mg，0.071 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0mL)/水(0.2 mL)中之混合物攪拌2小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用1:1 DCM/TFA (1 mL)處理1小時。將溶劑移除並將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中，並使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈兩個峰之所需產物。
實例 21a. 非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 37H 37FN 5O 3(M+H) +m/z的計算值= 618.3；實驗值618.3。
實例 21b. 非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 37H 37FN 5O 3(M+H) +m/z的計算值= 618.3；實驗值618.3。
實例 22a 及 22b. 3-(1-((1R,4R)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -8-(7- 氟 -3- 羥基萘 -1- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image320
此化合物係根據 實例 21a 及實例 21b 步驟 10中所描述之程序，用碳酸6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-基酯甲酯置換4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)萘-2-酚製備。
實例 22a. 非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 37H 36F 2N 5O 3(M+H) +m/z的計算值= 636.3；實驗值636.3。
實例 22b. 非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 37H 36F 2N 5O 3(M+H) +m/z的計算值= 636.3；實驗值636.3。
實例 23. 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -9- 甲基 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈
Figure 02_image322
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -3- 甲醯基 -6- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image324
在室溫下，向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-8-氟-3-甲醯基-6-碘-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯( 實例 21， 步驟 4，9.18 g，14.75 mmol)於1,4-二㗁烷(126 ml)中的溶液中添加水(21 ml)、甲基硼酸(5.30 g，89 mmol)、K 2CO 3(4.08 g，29.5 mmol)及Pd(PPh 3) 2CI 2(1.03 g，1.47 mmol)。在N 2氛圍下，在90℃下將反應混合物攪拌24小時。反應完成後，將反應混合物用水淬滅。將所得沈澱經由過濾收集並在真空下乾燥。將濾液用EtOAc萃取。將有機相經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將固體用水及乙酸乙酯洗滌，得到呈黃色固體狀之另一批產物(5.1 g，67.3 %)。LC-MS C 22H 26BrFN 3O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 510.1，512.1；實驗值510.1，512.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-((7- 溴 -8- 氟 -3-(1- 羥基乙基 )-6- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image326
此化合物係根據 實例 21a 及實例 21b 步驟 6中所描述之程序，用(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-8-氟-3-甲醯基-6-甲基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-甲醯基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯製備。LC-MS C 23H 30BrFN 3O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 526.1，528.1；實驗值526.1，528.1。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-((3- 乙醯基 -7- 溴 -8- 氟 -6- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image328
此化合物係根據 實例 21a 及實例 21b 步驟 7中所描述之程序，用(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-8-氟-3-(1-羥基乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-6-(2-氰基乙基)-8-氟-3-(1-羥基乙基)-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯製備。LC-MS C 23H 28BrFN 3O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 524.1，526.1；實驗值524.1，526.1。
步驟 4. (1R,4R)-5-((7- 溴 -3-((E)-3-( 二甲基胺基 ) 丙烯醯基 )-8- 氟 -6- 甲基 -2-( 甲硫基 ) 喹啉 -4- 基 ) 胺基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image330
向(1 R,4 R, 5 S)-5-((3-乙醯基-7-溴-8-氟-6-甲基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.2 g，8.01 mmol)於甲苯(80 ml)中的溶液中添加1,1-二甲氧基- N, N-二甲基甲胺(1.43 g，12.01 mmol)、 L-脯胺酸(92 mg，0.801 mmol)。在100℃下，將所得混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應溶液濃縮。將粗品用矽膠管柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(4.0 g，93 %)。LC-MS C 26H 33BrFN 4O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 579.1，581.1；實驗值579.1，581.1。
步驟 5. (1R,4R,5S)-5-(8- 溴 -7- 氟 -9- 甲基 -5-( 甲硫基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image332
向(1 R,4 R,5 S)-5-((7-溴-3-(( E)-3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-8-氟-6-甲基-2-(甲硫基)喹啉-4-基)胺基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(4.0 g，6.90 mmol)於1,4-二㗁烷(69.0 ml)中的溶液中添加DBU (1.04 ml，6.90 mmol)。在110℃下，將所得混合物加熱隔夜。冷卻至室溫後，將反應溶液用乙酸乙酯及水稀釋，將有機層用水、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品用矽膠管柱(用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度溶離)純化，得到呈黃色油狀之所需產物(3.3 g，89 %)。LC-MS C 24H 26BrFN 3O 3S (M+H) +的計算值：m/z = 534.1，536.1；實驗值534.1，536.1。
步驟 6. (1R,4R,5S)-5-(8- 溴 -7- 氟 -9- 甲基 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image334
此化合物係根據 實例 21a 及實例 21b 步驟 9中所描述之程序，用(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-7-氟-9-甲基-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯製備。LC-MS C 30H 37BrFN 4O 4(M+H) +的計算值：m/z = 615.2，617.2；實驗值615.2，617.2。
步驟 7. 8-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -9- 甲基 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈在100℃下，將(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-7-氟-9-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(25 mg，0.041 mmol)、8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈(17.25 mg，0.061 mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (2.88 mg，4.06 µmol)及磷酸鉀(21.55 mg，0.102 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0mL)/水(0.200 mL)中之混合物攪拌2小時。將混合物經由矽藻土墊過濾，將濾液濃縮。將殘餘物用1:1 DCM/TFA (1 mL)處理0.5小時。在真空中移除揮發性物質。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中並使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物(5 mg，35%)。LCMS C 36H 39FN 5O 2(M+H) +m/z的計算值= 592.3；實驗值592.3。
實例 24a 及 24b. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -3-(1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image336
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(9-(2- 氰基乙基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -5-( 甲硫基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image338
向(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(1.61 g，2.81 mmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(0.804 g，4.21 mmol)、氟化鉀(0.489 g，8.42 mmol)及Pd-132 (0.199 g，0.281 mmol)中之混合物中添加1,4-二㗁烷(15 ml)/水(3.5 ml)並將反應燒瓶抽空，回填氮氣，接著在100℃下攪拌1小時。將反應混合物用DCM稀釋並經由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮並將粗產物藉由Biotage (0-100%乙酸乙酯/己烷)純化，得到所需產物(1.5 g，84 %)。LCMS C 32H 30Cl 2FN 4O 3S (M+H) +m/z的計算值= 639.1；實驗值639.1。
步驟 2. (1R,4R,5S)-5-(9-(2- 氰基乙基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image340
此化合物係根據 實例 21a 及實例 21b 步驟 9中所描述之程序，用(1 R,4 R,5 S)-5-(9-(2-氰基乙基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯置換(1 R,4 R,5 S)-5-(8-溴-9-(2-氰基乙基)-7-氟-5-(甲硫基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯製備。LC-MS C 38H 41Cl 2FN 5O 4(M+H) +的計算值：m/z = 720.2；實驗值720.2。
步驟 3. (1R,4R,5S)-5-(3- 溴 -9-(2- 氰基乙基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image342
將DCM (1 mL)中之溴(15 µl，0.30 mmol)添加至(1 R,4 R,5 S)-5-(9-(2-氰基乙基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(105 mg，0.146 mmol)於乙酸(1.0 ml)中的溶液中。在室溫下，將所得混合物攪拌30分鐘。將反應混合物用DCM及水稀釋。將有機層分離並將溶劑移除。使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)對粗品進行純化，得到呈兩個峰之所需產物(峰1，40 mg，34%；峰2，40 mg，34%)
非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 38H 40BrCl 2FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 798.2, 800.2；實驗值798.2, 800.2。
非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 38H 40BrCl 2FN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 798.2, 800.2；實驗值798.2, 800.2。
步驟 4. 3-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈在90℃下，將(1 R,4 R,5 S)-5-(3-溴-9-(2-氰基乙基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(12 mg，0.015 mmol，來自最後一個步驟之峰1)、(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)硼酸(2.457 mg，0.020 mmol)、tetrakis (1.7 mg，1.5 µmol)及碳酸鈉(4.0 mg，0.038 mmol)於1,4-二㗁烷(1.0 mL)/水(0.2 mL)中之混合物攪拌2小時。在真空中移除溶劑，將殘餘物用1:1 DCM/TFA (1 mL)處理1小時。減壓移除揮發性物質。將殘餘物溶解於甲醇及1 N HCl中並使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物(5.0 mg，47.5 %)。
非鏡像異構物2係使用(1 R,4 R,5 S)-5-(3-溴-9-(2-氰基乙基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(來自最後一個步驟之峰2)以相同程序製備。
實例 24a. 非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 37H 37Cl 2FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 700.2；實驗值700.2。
實例 24b. 非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 37H 37Cl 2FN 7O 2(M+H) +m/z的計算值= 700.2；實驗值700.2。
實例 25. 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-8-(2,3- 二氯苯基 )-7- 氟 -5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -3-(2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-1,4- 二氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -9- 基 ) 丙腈
Figure 02_image344
向小瓶中添加(1 R,4 R,5 S)-5-(3-溴-9-(2-氰基乙基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(10 mg，0.013 mmol，來自實例4步驟3之峰2)、吡咯啶-2-酮(2.1 mg，0.025 mmol)、碘化銅(I)(3.0 mg，0.015 mmol)、 N, N-二甲基伸乙基二胺(1.8 µl，0.016 mmol)及碳酸鉀(5.2 mg，0.038 mmol)。將小瓶用特氟龍螺旋蓋密封，抽空並回填氮氣(將此程序重複總計三次)。將所得混合物加熱至100℃，保持8小時。將反應混合物過濾並將濾液真空濃縮。將殘餘物用1:1 DCM/TFA (2 mL)處理1小時。在真空中移除揮發性物質並將殘餘物溶解於甲醇中，且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到所需產物(1.1 mg，12 %)。LCMS C 37H 38Cl 2FN 6O 3(M+H) +m/z的計算值= 703.2；實驗值703.4。
實例 26a 及 26b. 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -9- 甲基 -3-((1- 甲基 -1 H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-(( S)-1-(( S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [ h][1,6] 㖠啶 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈
Figure 02_image346
步驟 1. (1R,4R,5S)-5-(3- 溴 -8-(8- 氰基 -5,6,7,8- 四氫萘 -1- 基 )-7- 氟 -9- 甲基 -5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基苯并 [h][1,6] 㖠啶 -1(4H)- 基 )-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己烷 -2- 甲酸三級丁酯
Figure 02_image348
將溴(11.5 µl，0.22 mmol)於DCM (1 mL)添加至(1 R,4 R,5 S)-5-(8-(8-氰基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-7-氟-9-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(77 mg，0.111 mmol)於乙酸(1.0 ml)中的溶液中。在室溫下攪拌反應0.5小時。將反應混合物用DCM及水稀釋。將有機層分離並用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將粗品不經進一步純化即用於下一步驟中。LCMS C 41H 46BrFN 5O 4(M+H) +m/z的計算值= 770.3, 772.3；實驗值770.4, 772.4。
步驟 2. 8-(1-((1R,4R,5S)-2- 氮雜雙環 [2.1.1] 己 -5- 基 )-7- 氟 -9- 甲基 -3-((1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 胺基 )-5-((S)-1-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-4- 側氧基 -1,4- 二氫苯并 [h][1,6] 㖠啶 -8- 基 )-1,2,3,4- 四氫萘 -1- 甲腈向小瓶中添加(1 R,4 R,5 S)-5-(3-溴-8-(8-氰基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-7-氟-9-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基苯并[ h][1,6]㖠啶-1(4 H)-基)-2-氮雜雙環[2.1.1]己烷-2-甲酸三級丁酯(22 mg，0.029 mmol)、1-甲基-1 H-吡唑-4-胺(6.1 mg，0.063 mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯-2-基)膦-[2-(2-胺基乙基)苯基](氯)鈀(1:1) (3.4 mg，4.28 µmol)及碳酸銫(80 mg，0.117 mmol)。將小瓶用特氟龍螺旋蓋密封，抽空並回填氮氣(將此程序重複總計三次)。添加無水三級丁醇(0.5 mL)。在100℃下，將混合物加熱6小時。將反應混合物過濾並將濾液濃縮。將殘餘物用1:1 DCM/TFA (1 mL)處理1小時。在真空中移除揮發性物質並將殘餘物溶解於甲醇中，且使用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用含有0.1% TFA之乙腈/水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化，得到呈兩個峰之所需產物(峰1，1.2 mg，6%；峰2，1.1 mg，5%)。
實例 26a. 非鏡像異構物1. 峰1。LCMS C 40H 44FN 8O 2(M+H) +m/z的計算值= 687.4；實驗值687.5。
實例 26b. 非鏡像異構物2. 峰2。LCMS C 40H 44FN 8O 2(M+H) +m/z的計算值= 687.4；實驗值687.5。
實例 A.  GDP-GTP 交換分析例示化合物之抑制劑效力係在基於螢光之鳥嘌呤核苷酸交換分析中測定，該分析量測氟硼熒(bodipy)-GDP (經螢光標記之GDP)交換成GppNHp (不可水解之GTP類似物)，以在SOS1 (鳥嘌呤核苷酸交換因子)存在下產生KRAS之活性狀態。在DMSO中連續稀釋抑制劑且將0.1 µL體積轉移至黑色低容量384孔盤之孔中。將在分析緩衝液(25 mM Hepes pH 7.5、50 mM NaCl、10 mM MgCl 2及0.01% Brij-35)中稀釋至2.5 nM最終濃度的每孔五微升體積的載有氟硼熒之KRAS G12D或G12V添加至盤中並與抑制劑一起在環境溫度下預培育4小時(G12D)或3小時(G12V)。所描述的選擇性結合G12D突變體之環肽(Sakamoto等人, BBRC 484.3 (2017), 605-611)或確認結合之內標化合物用作分析盤中之陽性對照。藉由在分析緩衝液中添加含有1 mM GppNHp及300 nM SOS1之每孔5 µL體積來起始交換。載有氟硼熒之KRAS G12D或G12V、GppNHp及SOS1的每孔10 µL反應物之濃度分別為2.5 nM、500 μM及150 nM。
對於KRAS G12C交換分析，使用類似的鳥嘌呤核苷酸交換分析方案，其中載有氟硼熒的KRAS-G12C蛋白質以5nM作為最終濃度並在添加GppNHp-SOS1混合物之後培育2小時。在盤上包括適當對照(無抑制劑或具有G12C抑制劑(AMG-510)之酶)。在485 nm激發及520 nm發射下，在PheraStar盤讀取器儀錶(BMG Labtech)上量測螢光強度。
使用GraphPad prism或XLfit來分析資料。藉由將資料擬合至四參數邏輯斯蒂公式(four parameter logistic equation)以生成具有可變希爾係數(Hill coefficient)之S形劑量-反應曲線來得到IC 50值。Prism公式：Y=底部 + (頂部-底部)/(1+10^((LogIC 50-X)*希爾斜率))；XLfit公式：Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))，其中X係抑制劑濃度之對數且Y係反應。
KRAS_G12D交換分析IC 50資料、KRAS_G12D pERK分析IC 50資料、KRAS_G12V交換分析IC 50資料提供於下表1中。符號「†」指示IC 50≤ 100 nM，「††」指示IC 50＞ 100 nM但≤ 1 μM；且「†††」指示IC 50＞1 μM但≤ 5 μM，「††††」指示IC 50＞5 μM但≤ 10 μM。「NA」指示不可獲得IC 50。 表 1.
實例編號 G12D_交換 G12D_pERK G12V_交換
1a † † †
1b †† NA ††
2a †† NA ††
2b † †† †
2c †† NA ††
3a † † †
3b †† NA ††
4a ††† NA †††
4b †† NA ††
4c † † †
4d † ††† ††
5a † †††† †
5b ††† NA †††
6a † ††† †
6b ††† NA †††
7a † †† †
7b †† NA †††
8a †† NA †††
8b †††† NA ††††
9a † ††† †
9b ††† NA †††
10a † ††† †
10b † ††† †
10c †† NA ††
10d ††† NA ††††
11a †††† NA ††††
11b †††† NA ††††
11c † †† †
11d †† NA ††
12a ††† NA ††††
12b † †† †
13a † ††† †
13b †† NA ††
14a † †† †
14b † ††† †
14c ††† NA ††††
14d ††† NA †††
15a ††† NA †††
15b † † †
16a †††† NA ††††
16b † †† †
17 †† NA ††
18a † NA ††
19a † NA ††
20a † †††† †
23 † † †
24a † †††† †
24b † †† †
25 † N/A †
26a † N/A †
26b † †††† ††
實例 B ：發光生存力分析在補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中培養MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞。將細胞接種(5×10 3個細胞/孔/於50 μL中)至黑色透明底的96孔Greiner組織培養盤中並在37℃、5% CO 2下培養隔夜。在隔夜培養之後，將每孔50 μL的連續稀釋之測試化合物(2×最終濃度)添加至盤中並培育3天。在分析結束時，添加每孔100 μl的CellTiter-Glo試劑(Promega)。在15分鐘後用TopCount (PerkinElmer)讀取發光。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC 50測定。
實例 C ：細胞 pERK HTRF 分析MIA PaCa-2 (KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)、A427 (KRAS G12D；ATCC® HTB53)、HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)及NCI-H838 (KRAS WT；ATCC® CRL-5844)細胞係購自ATCC且維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Gibco/Life Technologies)中。將細胞以每孔5000個細胞(8 μL)平板接種於Greiner 384孔低容量的組織培養物處理之白色平底盤中且在37℃、5% CO 2下培育隔夜。次日早晨，將測試化合物儲備溶液以3×最終濃度稀釋於培養基中，並取4 μL添加至細胞中。藉由在室溫下輕柔旋轉30秒(250 rpm)來混合該盤。將細胞分別與KRAS G12C及G12D化合物一起在37℃、5% CO 2下培育4小時或2小時。
將4 μL具有阻斷試劑(1:25)之4×溶胞緩衝液(Cisbio)添加至各孔中且在室溫下將盤輕柔(300 rpm)旋轉30分鐘。將每孔4 μL的Cisbio抗磷酸化ERK 1/2 d2與抗磷酸化ERK 1/2穴狀合物(1:1)混合，添加至各孔中，藉由旋轉混合並在暗處在室溫下培育隔夜。在Pherastar盤讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC 50測定。
實例 D ：全血 pERK1/2 HTRF 分析將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。將細胞以每孔100 μL培養基25000個細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO 2下培養2天，以使得其在分析開始時達到約80%匯合。將全血添加至96孔盤中之1 μL化合物點(於DMSO中製備)中，且藉由上下吸移輕柔地混合以使得血液中化合物之濃度為1×所需濃度。自細胞抽吸出培養基，並添加每孔50 μL含G12C或G12D化合物之全血，且在37℃、5% CO 2下分別培育4小時或2小時。在倒出血液之後，藉由將PBS添加至孔側並將PBS自該盤傾倒至紙巾上，輕拍該盤以充分排乾，將培養盤輕緩地洗滌兩次。接著，添加每孔50 μL具有阻斷試劑(1:25)之1×溶胞緩衝液#1(Cisbio)且在振盪(250 rpm)下，在室溫下培育30分鐘。在溶解之後，使用Assist Plus (Integra Biosciences, NH)將16 μL溶胞物轉移至384孔Greiner小容量白色盤中。使用Assist Plus將4 μL的抗磷酸化ERK 1/2 d2與抗磷酸化ERK 1/2穴狀合物(Cisbio)之1:1混合物添加至孔中且在暗處，在室溫下培育隔夜。在Pherastar盤讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀取盤。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC 50測定。
實例 E ： Ras 活化 Elisa96孔Ras活化ELISA套組(Cell Biolabs Inc；#STA441)使用與96孔盤結合之Raf1 RBD (Rho結合域)，自細胞溶胞物選擇性拉出活性形式之Ras。接著，利用泛Ras抗體及HRP結合之二次抗體偵測所捕捉之GTP-Ras。
將MIA PaCa-2細胞(KRAS G12C；ATCC® CRL-1420)及HPAF-II (KRAS G12D；ATCC® CRL-1997)維持於具有10% FBS之RPMI 1640 (Gibco/Life Technologies)中。將細胞以於每孔100 μL培養基25000個細胞接種至96孔組織培養盤(Corning #3596)中且在37℃、5% CO 2下培養2天，以使得其在分析開始時達到約80%匯合。在37℃，5% CO 2下，將細胞用化合物處理2小時或隔夜。在收集時，將細胞用PBS洗滌，充分排乾，且接著在冰上用50 μL 1×溶胞緩衝液(由套組提供)加上所添加的Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑(1:100)溶解1小時。
在分析稀釋劑(在套組中提供)中以1:500稀釋Raf-1 RBD且將100 µL經稀釋之Raf-1 RBD添加至Raf-1 RBD捕捉盤各孔中。將培養盤用盤密封膜覆蓋且在迴轉式振盪器上，在室溫下培育1小時。在每次洗滌之間，藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌該盤3次。一式兩份，添加每孔50 µL Ras溶胞物樣本(10-100 µg)。對於背景分析，在一對孔中添加「不含細胞溶胞物」的對照物。直接將50 µL分析稀釋劑添加至各孔中並在室溫下，在迴轉式振盪器上將該盤培育1小時。在每次洗滌之間，藉由充分抽吸，用每孔250 µL 1×洗滌緩衝液洗滌該盤5次。將100 µL經稀釋之抗泛Ras抗體添加至各孔中且在室溫下，在迴轉式振盪器上將盤培育1小時。如先前一般洗滌該盤5次。將100 µL經稀釋之二次抗體HRP結合物添加至各孔中且在室溫下，在迴轉式振盪器上將該盤培育1小時。如先前洗滌該盤5次且充分排出。將100 μL化學發光試劑(在套組中提供)添加至各孔，包括空白組孔。在室溫下在回旋振盪器上將盤培育5分鐘，之後在盤式光度計上讀取各微孔之發光。在自所有值減去「不含溶胞物之對照物」的背景含量之後，計算相對於DMSO對照孔之抑制%。藉由使用GraphPad Prism 7軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數的曲線來進行IC 50測定。
實例 F ： RAS-RAF 及 PI3K-AKT 路徑之抑制藉由量測KRAS下游效應物細胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT (又稱為蛋白激酶B，PKB)及下游受質S6核糖體蛋白之磷酸化來測定化合物之細胞效力。
為了量測磷酸化細胞外信號調節激酶(ERK)、核糖體S6激酶(RSK)、AKT及S6核糖體蛋白，將細胞(關於細胞株及所產生之資料類型的細節進一步詳述於表2中)以4×10 4個細胞/孔接種於Corning 96孔組織培養物處理之盤中具有10% FBS之RPMI培養基中隔夜。次日，在37℃，5% CO 2下，將細胞在存在或不存在一濃度範圍之測試化合物的情況下培育4小時。將細胞用PBS洗滌且用具有蛋白酶及磷酸酶抑制劑之1×溶胞緩衝液(Cisbio)溶解。使用以下抗體對10 µg總蛋白溶胞物進行SDS-PAGE及免疫墨點分析：磷酸化ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)、總-ERK1/2 (#9102L)、磷光體-AKT-Ser473 (#4060L)、磷酸化p90RSK-Ser380 (#11989S)及磷酸化S6核糖體蛋白-Ser235/Ser236 (#2211S)來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA)。 表 2
細胞株 組織學 KRAS更改 讀出
H358 肺 G12C pERK, pAKT
MIA PaCa-2 胰臟 G12C pERK, pAKT
HPAF II 胰臟 G12D pERK, pAKT
SU.86.86 胰臟 G12D pERK, pAKT
PaTu 8988s 胰臟 G12V pERK, pAKT
H441 肺 G12V pERK, pAKT
實例 G ：活體內功效研究Mia-Paca-2人類胰臟癌細胞係獲自美國典型培養物保藏中心(American Type Culture Collection)且維持於補充有10% FBS之RPMI培養基中。對於功效研究實驗，將5×10 6個Mia-Paca-2細胞皮下接種於6至8週齡BALB/c裸小鼠(Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA)之右後側腹中。當腫瘤體積為大約150至250 mm3時，根據腫瘤體積對小鼠進行隨機分組，且經口投與化合物。使用式(L × W 2)/2計算腫瘤體積，其中L及W分別指長度及寬度尺寸。使用式(1−(V T/V C)) × 100來計算腫瘤生長抑制作用，其中V T係治療最後一天的治療組之腫瘤體積，且V C為治療最後一天的對照組之腫瘤體積。使用鄧尼特多重比較測試(Dunnett's multiple comparisons test)之雙因素變異數分析測定治療組之間的統計差異(GraphPad Prism)。將小鼠按每籠10至12隻動物圈養，且提供富集並使其暴露於12小時亮/暗循環。藉由CO 2吸入以人道方式處死腫瘤體積超出限值(10%體重)之小鼠。將動物維持在國際實驗動物評估和認證協會(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care, International)完全認可的隔離設施中。所有程序均根據美國公共衛生署人道管理及使用實驗動物政策(US Public Service Policy on Human Care and Use of Laboratory Animals)及Incyte動物保護及使用委員會指導原則(Animal Care and Use Committee Guidelines)進行。
根據前述描述，除本文所描述之修改以外，本發明之各種修改對於熟習此項技術者將為顯而易見的。此類修改亦意欲在所附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括但不限於所有專利、專利申請案及公開案，皆以全文引用的方式併入本文中。
Figure 111135796-A0101-11-0002-1

Claims (40)

  1. 一種具有式(Ia)之化合物：
    Figure 03_image001
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各
    Figure 03_image351
    獨立地表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
    Figure 03_image351
    CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
    Figure 03_image351
    CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環或稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環或者稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3或4； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R 12獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a12、SR a12、C(O)R b12、C(O)NR c12R d12、C(O)OR a12、OC(O)R b12、OC(O)NR c12R d12、NR c12R d12、NR c12C(O)R b12、NR c12C(O)OR a12、NR c12C(O)NR c12R d12、NR c12S(O)R b12、NR c12S(O) 2R b12、NR c12S(O) 2NR c12R d12、S(O)R b12、S(O)NR c12R d12、S(O) 2R b12、S(O) 2NR c12R d12及BR h12R i12；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R 21獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a21、SR a21、C(O)R b21、C(O)NR c21R d21、C(O)OR a21、OC(O)R b21、OC(O)NR c21R d21、NR c21R d21、NR c21C(O)R b21、NR c21C(O)OR a21、NR c21C(O)NR c21R d21、NR c21S(O)R b21、NR c21S(O) 2R b21、NR c21S(O) 2NR c21R d21、S(O)R b21、S(O)NR c21R d21、S(O) 2R b21、S(O) 2NR c21R d21及BR h21R i21；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R 22獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a22、SR a22、C(O)R b22、C(O)NR c22R d22、C(O)OR a22、OC(O)R b22、OC(O)NR c22R d22、NR c22R d22、NR c22C(O)R b22、NR c22C(O)OR a22、NR c22C(O)NR c22R d22、NR c22S(O)R b22、NR c22S(O) 2R b22、NR c22S(O) 2NR c22R d22、S(O)R b22、S(O)NR c22R d22、S(O) 2R b22、S(O) 2NR c22R d22及BR h22R i22；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 5 1之取代基取代； 各R 51獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a51、SR a51、C(O)R b51、C(O)NR c51R d51、C(O)OR a51、OC(O)R b51、OC(O)NR c51R d51、NR c51R d51、NR c51C(O)R b51、NR c51C(O)OR a51、NR c51C(O)NR c51R d51、NR c51S(O)R b51、NR c51S(O) 2R b51、NR c51S(O) 2NR c51R d51、S(O)R b51、S(O)NR c51R d51、S(O) 2R b51、S(O) 2NR c51R d51及BR h51R i51；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 12之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 12之取代基取代； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a12、R b12、R c12及R d12獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h12及R i12獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h12及R i12連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 21之取代基取代； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a21、R b21、R c21及R d21獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 22之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c21及R d21連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 22之取代基取代； 各R h21及R i21獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h21及R i21連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a22、R b22、R c22及R d22獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h22及R i22獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h22及R i22連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基及C 2-6炔基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a51、R b51、R c51及R d51獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c51及R d51連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h51及R i51獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h51及R i51連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基； 其限制條件為，R 1、R 2及R 7中之至少一者不為經取代或未經取代之芳基或雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 各
    Figure 03_image351
    獨立地表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O)R b1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O)R b1、S(O)NR c1R d1、S(O) 2R b1、S(O) 2NR c1R d1及BR h1R i1；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、C(=NR e2)R b2、C(=NOR a2)R b2、C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)NR c2R d2、NR c2C(=NR e2)R b2、NR c2S(O)R b2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O)R b2、S(O)NR c2R d2、S(O) 2R b2、S(O) 2NR c2R d2及BR h2R i2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； 當R 3N
    Figure 03_image351
    CR 4係單鍵時，則R 4係選自=O及=S；且 R 3係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 當R 3N
    Figure 03_image351
    CR 4係雙鍵時，則R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、C(=NR e3)R b3、C(=NOR a3)R b3、C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)NR c3R d3、NR c3C(=NR e3)R b3、NR c3S(O)R b3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O)R b3、S(O)NR c3R d3、S(O) 2R b3、S(O) 2NR c3R d3及BR h3R i3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、C(=NR e5)R b5、C(=NOR a5)R b5、C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)NR c5R d5、NR c5C(=NR e5)R b5、NR c5S(O)R b5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O)R b5、S(O)NR c5R d5、S(O) 2R b5、S(O) 2NR c5R d5及BR h5R i5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； 或兩個R 5取代基連同其所連接之碳原子一起形成螺3-7員雜環烷基環或螺C 3-6環烷基環；其中各螺3-7員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各螺3-7員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該螺3-7員雜環烷基環及螺C 3-6環烷基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或兩個相鄰的R 5取代基連同其所連接之原子一起形成稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環、或稠合苯基環；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環具有至少一個成環碳原子以及1、2或3個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中各稠合4員、5員或6員雜環烷基環及稠合5員或6員雜芳基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合4員、5員或6員環烷基環、稠合4員、5員或6員雜環烷基環、稠合5員或6員雜芳基環及稠合苯基環各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； n係0、1、2、3或4； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、C(=NR e7)R b7、C(=NOR a7)R b7、C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)NR c7R d7、NR c7C(=NR e7)R b7、NR c7S(O)R b7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O)R b7、S(O)NR c7R d7、S(O) 2R b7、S(O) 2NR c7R d7及BR h7R i7；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-14員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-14員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-14員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、C(=NR e10)R b10、C(=NOR a10)R b10、C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10C(=NR e10)NR c10R d10、NR c10S(O)R b10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O)R b10、S(O)NR c10R d10、S(O) 2R b10、S(O) 2NR c10R d10及BR h10R i10；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R 11獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a11、SR a11、C(O)R b11、C(O)NR c11R d11、C(O)OR a11、OC(O)R b11、OC(O)NR c11R d11、NR c11R d11、NR c11C(O)R b11、NR c11C(O)OR a11、NR c11C(O)NR c11R d11、NR c11S(O)R b11、NR c11S(O) 2R b11、NR c11S(O) 2NR c11R d11、S(O)R b11、S(O)NR c11R d11、S(O) 2R b11、S(O) 2NR c11R d11及BR h11R i11； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、C(=NR e20)R b20、C(=NOR a20)R b20、C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20C(=NR e20)NR c20R d20、NR c20S(O)R b20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O)R b20、S(O)NR c20R d20、S(O) 2R b20、S(O) 2NR c20R d20及BR h20R i20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O)R b23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O)R b23、S(O)NR c23R d23、S(O) 2R b23、S(O) 2NR c23R d23及BR h23R i23；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R 24獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a24、SR a24、C(O)R b24、C(O)NR c24R d24、C(O)OR a24、OC(O)R b24、OC(O)NR c24R d24、NR c24R d24、NR c24C(O)R b24、NR c24C(O)OR a24、NR c24C(O)NR c24R d24、NR c24S(O)R b24、NR c24S(O) 2R b24、NR c24S(O) 2NR c24R d24、S(O)R b24、S(O)NR c24R d24、S(O) 2R b24、S(O) 2NR c24R d24及BR h24R i24； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O)R b30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O)R b30、S(O)NR c30R d30、S(O) 2R b30、S(O) 2NR c30R d30及BR h30R i30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O)R b31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O)R b31、S(O)NR c31R d31、S(O) 2R b31、S(O) 2NR c31R d31及BR h31R i31；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R 32獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a32、SR a32、C(O)R b32、C(O)NR c32R d32、C(O)OR a32、OC(O)R b32、OC(O)NR c32R d32、NR c32R d32、NR c32C(O)R b32、NR c32C(O)OR a32、NR c32C(O)NR c32R d32、NR c32S(O)R b32、NR c32S(O) 2R b32、NR c32S(O) 2NR c32R d32、S(O)R b32、S(O)NR c32R d32、S(O) 2R b32、S(O) 2NR c32R d32及BR h32R i32； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O)R b50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O)R b50、S(O)NR c50R d50、S(O) 2R b50、S(O) 2NR c50R d50及BR h50R i50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O)R b60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O)R b60、S(O)NR c60R d60、S(O) 2R b60、S(O) 2NR c60R d60及BR h60R i60；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R 70獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、NO 2、OR a70、SR a70、C(O)R b70、C(O)NR c70R d70、C(O)OR a70、OC(O)R b70、OC(O)NR c70R d70、NR c70R d70、NR c70C(O)R b70、NR c70C(O)OR a70、NR c70C(O)NR c70R d70、NR c70S(O)R b70、NR c70S(O) 2R b70、NR c70S(O) 2NR c70R d70、S(O)R b70、S(O)NR c70R d70、S(O) 2R b70、S(O) 2NR c70R d70及BR h70R i70； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h1及R i1獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h1及R i1連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R e2獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h2及R i2獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h2及R i2連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R e3獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h3及R i3獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h3及R i3連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R e5獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h5及R i5獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h5及R i5連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 70之取代基取代； 各R e7獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h7及R i7獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h7及R i7連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 11之取代基取代； 各R e10獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h10及R i10獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h10及R i10連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a11、R b11、R c11及R d11獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c11及R d11連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h11及R i11獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h11及R i11連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1- 6鹵烷基之取代基取代； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R e20獨立地選自H、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基及二(C 1-6烷基)胺基磺醯基； 各R h20及R i20獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h20及R i20連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 24之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 24之取代基取代； 各R h23及R i23獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h23及R i23連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a24、R b24、R c24及R d24獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 各R h24及R i24獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h24及R i24連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R h30及R i30獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h30及R i30連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 32之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 32之取代基取代； 各R h31及R i31獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h31及R i31連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a32、R b32、R c32及R d32獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基及C 1-6鹵烷基； 或連接至同一N原子的任何R c32及R d32連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h32及R i32獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h32及R i32連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h50及R i50獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h50及R i50連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R g之取代基取代； 各R h60及R i60獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h60及R i60連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代； 各R a70、R b70、R c70及R d70獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c70及R d70連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R h70及R i70獨立地選自OH、C 1-6烷氧基及C 1-6鹵烷氧基；或連接至同一B原子的任何R h70及R i70連同其所連接之B原子一起形成5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基之取代基取代；且 各R g獨立地選自D、OH、NO 2、CN、鹵基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、C 3-6環烷基-C 1-2伸烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6鹵烷氧基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷基、C 1-3烷氧基-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷氧基、HO-C 1-3烷基、氰基-C 1-3烷基、H 2N-C 1-3烷基、胺基、C 1-6烷基胺基、二(C 1-6烷基)胺基、硫基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基亞磺醯基、C 1-6烷基磺醯基、胺甲醯基、C 1-6烷基胺甲醯基、二(C 1-6烷基)胺甲醯基、羧基、C 1-6烷基羰基、C 1-6烷氧基羰基、C 1-6烷基羰基胺基、C 1-6烷氧基羰基胺基、C 1-6烷基羰基氧基、胺基羰基氧基、C 1-6烷基胺基羰基氧基、二(C 1-6烷基)胺基羰基氧基、C 1-6烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C 1-6烷基胺基磺醯基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C 1-6烷基胺基磺醯基胺基、二(C 1-6烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C 1-6烷基胺基羰基胺基及二(C 1-6烷基)胺基羰基胺基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中該式Ia之化合物係式IIa之化合物：
    Figure 03_image354
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image351
    表示單鍵或雙鍵； X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2、O及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、CN、OR a1、SR a1、C(O)R b1、C(O)NR c1R d1、C(O)OR a1、OC(O)R b1、OC(O)NR c1R d1、NR c1R d1、NR c1C(O)R b1、NR c1C(O)OR a1、NR c1C(O)NR c1R d1、NR c1S(O) 2R b1、NR c1S(O) 2NR c1R d1、S(O) 2R b1及S(O) 2NR c1R d1； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a2、SR a2、C(O)R b2、C(O)NR c2R d2、C(O)OR a2、OC(O)R b2、OC(O)NR c2R d2、NR c2R d2、NR c2C(O)R b2、NR c2C(O)OR a2、NR c2C(O)NR c2R d2、NR c2S(O) 2R b2、NR c2S(O) 2NR c2R d2、S(O) 2R b2及S(O) 2NR c2R d2；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a3、SR a3、C(O)R b3、C(O)NR c3R d3、C(O)OR a3、OC(O)R b3、OC(O)NR c3R d3、NR c3R d3、NR c3C(O)R b3、NR c3C(O)OR a3、NR c3C(O)NR c3R d3、NR c3S(O) 2R b3、NR c3S(O) 2NR c3R d3、S(O) 2R b3及S(O) 2NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a5、SR a5、C(O)R b5、C(O)NR c5R d5、C(O)OR a5、OC(O)R b5、OC(O)NR c5R d5、NR c5R d5、NR c5C(O)R b5、NR c5C(O)OR a5、NR c5C(O)NR c5R d5、NR c5S(O) 2R b5、NR c5S(O) 2NR c5R d5、S(O) 2R b5及S(O) 2NR c5R d5；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O或C=S； n係0、1、2、3或4； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a7、SR a7、C(O)R b7、C(O)NR c7R d7、C(O)OR a7、OC(O)R b7、OC(O)NR c7R d7、NR c7R d7、NR c7C(O)R b7、NR c7C(O)OR a7、NR c7C(O)NR c7R d7、NR c7S(O) 2R b7、NR c7S(O) 2NR c7R d7、S(O) 2R b7及S(O) 2NR c7R d7； Cy 2係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；其中該N及S視情況經氧化；其中5-10員雜芳基及4-10員雜環烷基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a10、SR a10、C(O)R b10、C(O)NR c10R d10、C(O)OR a10、OC(O)R b10、OC(O)NR c10R d10、NR c10R d10、NR c10C(O)R b10、NR c10C(O)OR a10、NR c10C(O)NR c10R d10、NR c10S(O) 2R b10、NR c10S(O) 2NR c10R d10、S(O) 2R b10及S(O) 2NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a20、SR a20、C(O)R b20、C(O)NR c20R d20、C(O)OR a20、OC(O)R b20、OC(O)NR c20R d20、NR c20R d20、NR c20C(O)R b20、NR c20C(O)OR a20、NR c20C(O)NR c20R d20、NR c20S(O) 2R b20、NR c20S(O) 2NR c20R d20、S(O) 2R b20及S(O) 2NR c20R d20； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a23、SR a23、C(O)R b23、C(O)NR c23R d23、C(O)OR a23、OC(O)R b23、OC(O)NR c23R d23、NR c23R d23、NR c23C(O)R b23、NR c23C(O)OR a23、NR c23C(O)NR c23R d23、NR c23S(O) 2R b23、NR c23S(O) 2NR c23R d23、S(O) 2R b23及S(O) 2NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a30、SR a30、C(O)R b30、C(O)NR c30R d30、C(O)OR a30、OC(O)R b30、OC(O)NR c30R d30、NR c30R d30、NR c30C(O)R b30、NR c30C(O)OR a30、NR c30C(O)NR c30R d30、NR c30S(O) 2R b30、NR c30S(O) 2NR c30R d30、S(O) 2R b30及S(O) 2NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a31、SR a31、C(O)R b31、C(O)NR c31R d31、C(O)OR a31、OC(O)R b31、OC(O)NR c31R d31、NR c31R d31、NR c31C(O)R b31、NR c31C(O)OR a31、NR c31C(O)NR c31R d31、NR c31S(O) 2R b31、NR c31S(O) 2NR c31R d31、S(O) 2R b31及S(O) 2NR c31R d31； 各R 50獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a50、SR a50、C(O)R b50、C(O)NR c50R d50、C(O)OR a50、OC(O)R b50、OC(O)NR c50R d50、NR c50R d50、NR c50C(O)R b50、NR c50C(O)OR a50、NR c50C(O)NR c50R d50、NR c50S(O) 2R b50、NR c50S(O) 2NR c50R d50、S(O) 2R b50及S(O) 2NR c50R d50； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 3-10環烷基-C 1-3伸烷基、4-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基、5-10員雜芳基-C 1-3伸烷基、鹵基、D、CN、OR a60、SR a60、C(O)R b60、C(O)NR c60R d60、C(O)OR a60、OC(O)R b60、OC(O)NR c60R d60、NR c60R d60、NR c60C(O)R b60、NR c60C(O)OR a60、NR c60C(O)NR c60R d60、NR c60S(O) 2R b60、NR c60S(O) 2NR c60R d60、S(O) 2R b60及S(O) 2NR c60R d60； 各R a1、R b1、R c1及R d1獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c1及R d1連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a2、R b2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c2及R d2連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R b3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R b5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c5及R d5連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2或3個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c7及R d7連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a10、R b10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c10及R d10連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a20、R b20、R c20及R d20獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c20及R d20連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a23、R b23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c23及R d23連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a30、R b30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基，該基團視情況經1、2、3或4個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R b31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-6環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基； 或連接至同一N原子的任何R c31及R d31連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a50、R b50、R c50及R d50獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基； 或連接至同一N原子的任何R c50及R d50連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各R a60、R b60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式Ia之化合物係式IIIa之化合物：
    Figure 03_image357
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image359
    表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係選自H、D、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基及CN； R 2係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a2及NR c2R d2；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3、C(O)NR c3R d3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a5及NR c5R d5； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0、1或2； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a7及NR c7R d7； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a10、C(O)NR c10R d10及NR c10R d10； 各R 20獨立地選自C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a23及NR c23R d23； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN、OR a31及NR c31R d31； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a2、R c2及R d2獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a5、R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a7、R b7、R c7及R d7獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a10、R c10及R d10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a23、R c23及R d23獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、C 3-10環烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a31、R c31及R d31獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、C 3-10環烷基及4-10員雜環烷基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該式Ia之化合物係式IIIa之化合物：
    Figure 03_image361
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image363
    表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2、C(=O)、CHR 5或NR 6； R 1係H； R 2係C 1-6烷基，其視情況經1或2個CN取代； Cy 1係選自C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 3-10環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基及OR a3；其中該4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、5-10員雜芳基、C 6-10芳基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基以及NR c5R d5，其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 50之取代基取代； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0、1或2； R 6係選自H、C 1-6烷基、苯基及5-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基；其中該C 1-6烷基、苯基及5-10員雜環烷基-C 1-3伸烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係鹵基； Cy 2係選自6員雜環烷基；具有一個N雜原子； 各R 10獨立地選自鹵基、CN及OH； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基及鹵基； 各R 50獨立地為C 1-6烷基； 各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60； 各R a3獨立地為C 1-6烷基，其視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R c5及R d5獨立地選自H、C 1-6烷基及5-6員雜芳基，其中該5-6員雜芳基視情況經1或2個獨立地選自R 50之取代基取代； 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R c60及R d60獨立地選自H及C 1-6烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中該化合物係式VI之化合物：
    Figure 03_image365
    或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Y係C(=O)、CH 2、CHR 5及NR 6；且 當
    Figure 03_image367
    係單鍵時，Z係C(=O)、CHR 5或CH 2；或 當
    Figure 03_image367
    係雙鍵時，Z係CH或CR 5。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
    Figure 03_image367
    表示單鍵或雙鍵； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 4係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、OR a3及NR c3R d3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； Cy 2係選自4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10； 各R 23獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、鹵基、D、CN、OR a30、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D及CN； 各R 60獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基、鹵基、D、CN、OR a60、C(O)NR c60R d60及NR c60R d60； 各R a3、R c3及R d3獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c3及R d3連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H、C 1-6烷基及C 1-6鹵烷基； 各R a30、R c30及R d30獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 或連接至同一N原子的任何R c30及R d30連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R a60、R c60及R d60獨立地選自H、C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基及4-10員雜環烷基；且 或連接至同一N原子的任何R c60及R d60連同其所連接之N原子一起形成4員、5員或6員雜環烷基。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X係選自N及CR 2； Y係選自CH 2及NR 6，其中CH 2視情況經一個或兩個獨立地選自R 5之取代基取代； R 1係H； R 2係選自H及C 1-6烷基；其中該C 1-6烷基視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代； Cy 1係選自C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子；且其中該C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代； R 3N
    Figure 03_image367
    CR 4係雙鍵， R 3不存在； R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OR a3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； R 5係C 1-6烷基； 或連接至同一C原子之兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O； n係0或1； R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自R 60之取代基取代； R 7係H或鹵基； Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N及O之成環雜原子； 各R 10獨立地選自鹵基及OR a10； 各R 23係CN； 各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、C 6-10芳基、C(O)NR c30R d30及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及C 6-10芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 31之取代基取代； 各R 31獨立地選自C 1-6烷基及鹵基； 各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60； R a3係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代； 各R a10獨立地選自H及C 1-6烷基； 各R c30及R d30獨立地選自H及C 1-6烷基；且 各R c60及R d60係H。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該式I之化合物係式IV之化合物：
    Figure 03_image370
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中該式I之化合物係式V之化合物：
    Figure 03_image372
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係CH 2。
  12. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y係NR 6。
  13. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1係H。
  14. 如請求項1至4及6至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2係C 1-6烷基，該基團視情況經1或2個獨立地選自R 23之取代基取代。
  15. 如請求項1至6及9至14中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 1係選自4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基；其中該4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自具有至少一個成環碳原子以及1、2、3或4個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-10員雜環烷基、C 6-10芳基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 10之取代基取代。
  16. 如請求項1、2及11至15中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3N
    Figure 03_image374
    CR 4係雙鍵且R 3不存在。
  17. 如請求項1、2及11至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 R 3N
    Figure 03_image374
    CR 4係雙鍵， R 3不存在；且 R 4係選自H、C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、5-10員雜芳基及OR a3；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及5-10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立地選自R 30之取代基取代。
  18. 如請求項1至8及10至17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接至同一C原子的兩個R 5連同其所連接之C原子一起形成C=O。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係0或1。
  20. 如請求項1至9及11至19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6係選自H、C 1-6烷基及苯基；其中該C 1-6烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60之取代基取代。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 7係鹵基。
  22. 如請求項1至3、5、6及9至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2係4-6員雜環烷基；其中該4-6員雜環烷基具有至少一個成環碳原子以及1或2個獨立地選自N、O及S之成環雜原子；且其中該4-6員雜環烷基視情況經1或2個獨立地選自R 20之取代基取代。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy 2係氮雜雙環[2.1.1]己烷。
  24. 如請求項1至4、6及9至23中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 10獨立地選自C 1-6烷基、C 1-6鹵烷基、鹵基、D、CN及OR a10。
  25. 如請求項1至4及6至24中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 30獨立地選自C 1-6烷基、4-10員雜環烷基、苯基、C(O)NH 2及NR c30R d30；其中該C 1-6烷基、4-10員雜環烷基及苯基各自視情況經1或2個獨立地選自C 1-6烷基及鹵基之取代基取代。
  26. 如請求項1至4、6、7及9至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R 60獨立地選自4-10員雜環烷基及C(O)NR c60R d60。
  27. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該式I之化合物係選自： 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(1H-吲哚-3-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 5-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-5-基)- N-甲基吡啶甲醯胺； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-5-(喹啉-7-基)-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-(1-甲基-1 H-咪唑-4-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(5-苯甲基-1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-5-基)- N-甲基苯甲醯胺； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-5-(((2 R,7a S)-2-氟四氫-1 H-吡
    Figure 111135796-A0304-1
    -7a(5 H)-基)甲氧基)-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-((( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3- c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-甲基-5-((( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-1,2,3,4-四氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-5-((( S)-1-(二甲基胺基)丙-2-基)氧基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-1,2,3,4-四氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-4-苯基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-4-(2-(哌啶-4-基)乙基)-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 2-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-9-(2-氰基乙基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-2,3-二氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-4(1 H)-基)乙醯胺；及 3-(1-(( 內)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-3-側氧基-1,2,3,4-四氫吡𠯤并[2,3-c]喹啉-9-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該式Ia之化合物係選自： 3-(1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(3-羥基萘-1-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈；及 3-(1-((1R,4R)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-8-(7-氟-3-羥基萘-1-基)-5-((S)-1-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項1至26中任一項之化合物，其中該式Ia之化合物係選自： 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-9-甲基-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-8-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-3-(1-甲基-1 H-吡唑-4-基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈； 3-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-8-(2,3-二氯苯基)-7-氟-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-9-基)丙腈；及 8-(1-((1 R,4 R,5 S)-2-氮雜雙環[2.1.1]己-5-基)-7-氟-9-甲基-3-((1-甲基-1 H-吡唑-4-基)胺基)-5-(( S)-1-(( S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-4-側氧基-1,4-二氫苯并[ h][1,6]㖠啶-8-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-甲腈； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  31. 一種抑制KRAS活性之方法，該方法包含使如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項30之組合物與KRAS接觸。
  32. 如請求項31之方法，其中該接觸包含向患者投與該化合物。
  33. 一種治療與抑制KRAS相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項30之組合物。
  34. 如請求項33之方法，其中該疾病或病症係免疫或發炎性病症。
  35. 如請求項34之方法，其中該免疫或發炎性病症係由KRAS之體細胞突變引起之Ras相關淋巴增生性病症及幼年型骨髓單核球性白血病。
  36. 一種用於治療患者之癌症的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項30之組合物。
  37. 如請求項36之方法，其中該癌症係選自癌瘤、血液系統癌症、肉瘤及神經膠母細胞瘤。
  38. 如請求項37之方法，其中該血液系統癌症係選自骨髓增生性贅瘤、骨髓發育不良症候群、慢性及幼年型骨髓單核球性白血病、急性骨髓性白血病、急性淋巴細胞性白血病及多發性骨髓瘤。
  39. 如請求項37之方法，其中該癌瘤係選自胰臟、大腸直腸、肺、膀胱、胃、食道、乳房、頭頸部、子宮頸、皮膚及甲狀腺癌瘤。
  40. 一種治療與抑制帶有G12D突變之KRAS蛋白相關之疾病或病症的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量的如請求項1至29中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項30之組合物。
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