BR112019012957A2 - derivados de tetra-hidroimidazo[4,5-c]piridina como indutores de internalização de pd-l1 - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a composições e métodos para indução da internalização de pd-l1. os métodos incluem a redução da quantidade de pd-l1 de superfície celular através do contato de uma célula que expressa pd-l1 com um composto que se liga ao pd-l1 de superfície celular e induz a internalização de pd-l1. compostos que induzem a internalização de pd-l1 podem ser usados para intensificar, estimular e/ou aumentar uma resposta imune e tratar uma doença ou condição relacionada à pd-1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE TETRA-HIDROIMIDAZO[4,5-C]PIRIDINA COMO INDUTORES DE INTERNALIZAÇÃO DE PD-L1.
CAMPO TÉCNICO [001] O presente pedido se refere a compostos farmaceuticamente ativos, bem como às suas composições e métodos de utilização. Os compostos causam internalização de PD-L1 a partir da superfície celular e são úteis no tratamento de várias doenças, incluindo câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] O sistema imunológico desempenha um papel importante no controle e erradicação de doenças como o câncer. No entanto, as células cancerígenas frequentemente desenvolvem estratégias para evitar ou para suprimir o sistema imunológico, a fim de favorecer o seu crescimento. Um desses mecanismos está alterando a expressão de moléculas coestimuladoras e coinibitórias expressas em células imunológicas (Postow et al., J. Clinical Oncology 2015, 1-9). O bloqueio da sinalização de um ponto de checagem imunológico inibitório, como morte celular programada 1 (PD-1), mostrou-se uma modalidade de tratamento promissora e eficaz.
[003] PD-1, também conhecida como CD279, é um receptor da superfície celular expresso em células T ativadas, células T matadoras naturais, células B e macrófagos (Greenwald et al., Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515-548; Okazaki e Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195201). Ela funciona como um sistema de feedback negativo intrínseco para impedir a ativação de células T, o que, por sua vez, reduz a autoimunidade e promove a autotolerância. Além disso, a PD-1 também é conhecida por desempenhar um papel crítico na supressão da resposta de células T antígeno-específicas em doenças como câncer e
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2/397 infecção viral (Sharpe et al., Nat Immunol 2007 8, 239-245; Postow et al., J. Clinical Oncol 2015, 1-9).
[004] A estrutura de PD-1 consiste em um domínio de tipo variável de imunoglobulina extracelular seguido por uma região transmembrana e um domínio intracelular (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553). O domínio intracelular contém dois sítios de fosforilação localizados em um motivo inibidor baseado em imunorreceptor tirosina e um motivo de switch baseado em imunorreceptor tirosina, o que sugere que a PD-1 regula negativamente os sinais mediados pelo receptor de célula T. A PD-1 tem dois ligantes, PD-L1 e PD-L2 (Parry et al., Mol Cell Biol 2005, 9543-9553; Latchman et al., Nat Immunol 2001, 2, 261-268), e eles diferem em seus padrões de expressão. A proteína PD-L1 é regulada positivamente em macrófagos e células dendríticas em resposta ao tratamento com lipopolissacarídeos e GM-CSF, e em células T e células B mediante a sinalização do receptor de célula T e de célula B. A PDL1 também é altamente expressa em quase todas as células tumorais, e a expressão é aumentada ainda após o tratamento com IFN-γ (Iwai et al., PNAS2002, 99(19):12293-7; Blank et al., Cancer Res 2004, 64(3):1140-5). De fato, o status de expressão de PD-L1 tumoral foi mostrado como sendo prognóstico em múltiplos tipos de tumor (Wang et al., Eur J Surg Oncol 2015; Huang et al., Oncol Rep 2015; Sabatier et al., Oncotarget 2015, 6(7):5449-5464). A expressão de PD-L2, em contraste, é mais restrita e é expressa principalmente por células dendríticas (Nakae et al., J Immunol 2006, 177:566-73). A ligação de PD-1 com seus ligantes PD-L1 e PD-L2 em células T distribui um sinal que inibe a produção de IL-2 e IFN-γ, bem como a proliferação celular induzida após a ativação do receptor de célula T (Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34). O mecanismo envolve o recrutamento de SHP-2 ou
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SHP-1 fosfatases para inibir a sinalização do receptor de célula T, tai como a fosforilação de Syk e Lek (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245). A ativação do eixo de sinalização de PD-1 também atenua a fosforilação da alça de ativação de PKC-Θ, que é necessária para a ativação das vias de NF-κ B e AP1, e para a produção de citocinas, tais como IL-2, IFN-γ e TNF (Sharpe et al., Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Carter et al., Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43; Freeman et al., J Exp Med 2000, 192(7):1027-34).
[005] Diversas linhas de evidência de estudos pré-clínicos em animais indicam que a PD-1 e seus ligantes regulam negativamente respostas imunes. Camundongos deficientes para PD-1 mostraram desenvolver glomerulonefrite semelhante a lúpus e cardiomiopatia dilatada (Nishimura et al., Immunity 1999, 11:141-151; Nishimura et al., Science 2001,291:319-322). Usando um modelo de LCMV de infecção crônica, mostrou-se que a interação de PD-1/PD-L1 inibe a ativação, expansão e aquisição de funções efetoras de células T CD8 específicas de vírus (Barber et al., Nature 2006, 439, 682-7). Anticorpos que bloqueiam a sinalização de PD-1, tanto por ligação a PD-1 como por ligação a PD-L1, mostraram-se eficazes no tratamento de câncer. Juntos, esses dados apoiam o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica para bloquear a cascata de sinalização inibitória mediada pela PD-1 a fim de aumentar ou resgatar a resposta de células T. Nesse sentido, há uma necessidade de novos compostos que previnem a interação proteína/proteína de PD-1/PD-L1.
SUMÁRIO [006] A presente descrição fornece, inter alia, compostos que causam a internalização de PD-L1 de superfície celular. Os compostos desta descrição podem ser representados por qualquer uma das fórmulas e/ou modalidades descritas no presente. A redução da expressão na superfície celular de PD-L1 resulta na redução de PD-L1
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4/397 disponível para a ligação do ligante com PD-1 em uma célula oposta e reduz assim a sinalização inibidora que resulta da interação PD-1-PDL1. Ao reduzir a sinalização inibitória de PD-1, os compostos da presente descrição aumentam uma resposta imunológica e podem ser utilizados para tratar uma doença ou condição relacionada a PD-1, tal como câncer.
[007] Em um aspecto, a descrição inclui um método de tratamento de uma doença ou condição relacionada à PD-1 em um ser humano em necessidade através da administração, ao ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que se liga a PDL1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
[008] Como aqui utilizado, internalização se refere ao transporte de proteínas PD-L1 da superfície de uma célula para o interior da célula. Como usado neste documento, um composto induz a internalização de PD-L1 caso ele cause a internalização de PD-L1 no ensaio de internalização de CHO/PD-L1 descrito no Exemplo 3A ou cause a internalização de PD-L1 em células primárias de pacientes com câncer, conforme descrito no Exemplo 12A. Em algumas modalidades, o composto causa pelo menos 50% (por exemplo, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99%) de PD-L1 de superfície celular a ser internalizado. Em algumas modalidades, um composto induz a internalização de PD-L1 caso ele cause a internalização de PD-L1 no ensaio de internalização de MDAMB231/PD-L1 descrito no Exemplo 3A. Em algumas modalidades, um composto induz a internalização de PD-L1 caso ele cause a internalização de PD-L1 em células primárias de pacientes com câncer descritas no exemplo do presente documento.
[009] Em algumas modalidades, a doença ou condição relacionada à PD-1 é um câncer (por exemplo, melanoma, câncer renal,
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5/397 câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de células escamosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer urotelial ou câncer com alta instabilidade de microssatélites (MSIalta)).
[0010] Em algumas modalidades, a doença ou condição relacionada à PD-1 é sepse.
[0011] Em algumas modalidades, a doença ou condição relacionada à PD-1 é uma infecção viral, bacteriana, fúngica ou parasitica.
[0012] Em outro aspecto, a descrição inclui um método de redução da quantidade de PD-L1 de superfície celular através do contato de uma célula que expressa PD-L1 com uma quantidade eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PDL1.
[0013] Em outro aspecto, a descrição inclui um método de diminuição ou redução da interação de PD-1 e PD-L1 através do contato de uma célula que expressa PD-L1 com uma quantidade eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
[0014] Em algumas modalidades, a célula é uma célula imunológica (por exemplo, um monócito ou macrófago) ou uma célula tumoral.
[0015] Em outro aspecto, a descrição inclui um método de intensificação, estimulação e/ou aumento de uma resposta imune em um ser humano em necessidade através da administração, ao ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PDL1.
[0016] Em algumas modalidades, a resposta imune é uma resposta imune de células T (por exemplo, uma resposta de células T citotóxica ou efetoras).
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6/397 [0017] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, um segundo agente terapêutico (por exemplo, um agente quimioterápico, imunomodulador ou um inibidor de quinase) é administrado em combinação com o composto.
[0018] Em outro aspecto, a descrição apresenta um método para avaliar a capacidade de um composto para induzir a internalização de PD-L1 em uma célula, em que o método inclui: o contato de uma célula que expressa PD-L1 com um composto; e a determinação da quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
[0019] Em outro aspecto, a descrição apresenta um método para avaliar a capacidade de um composto para induzir a internalização de PD-L1 em uma célula, em que o método inclui: a identificação de um composto que se liga a PD-L1; o contato de uma célula com o composto; e a determinação da quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
[0020] Em outro aspecto, a descrição apresenta um método para avaliar a capacidade de um composto para induzir a dimerização e internalização de PD-L1 em uma célula, em que o método inclui: a medição da capacidade de um composto em induzir a dimerização de PD-L1; o contato de uma célula que expressa PD-L1 com o composto; e a determinação da quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
[0021] Em outro aspecto, a descrição apresenta um método para avaliar a capacidade de um composto para induzir a dimerização e internalização de PD-L1 em uma célula, em que o método inclui: a identificação de um composto que se liga a PD-L1; a medição da capacidade do composto em induzir a dimerização de PD-L1; o contato de uma célula que expressa PD-L1 com o composto; e a determinação
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7/397 da quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
[0022] Em algumas modalidades, a capacidade do composto em induzir a internalização do PD-L1 de superfície celular é medida pelo contato de uma célula que expressa PD-L1 com o composto e detecção da quantidade de PD-L1 internalizado na célula após a incubação da célula com o composto.
[0023] Em algumas modalidades, a capacidade do composto em induzir a internalização do PD-L1 de superfície celular é medida pelo contato de uma célula que expressa PD-L1 com o composto e detecção da quantidade de PD-L1 restante na superfície da célula após a incubação da célula com o composto.
[0024] Em algumas modalidades, o método envolve ainda a formulação do composto em uma composição farmacêutica estéril adequada para administração a um ser humano.
[0025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido, pílula, cápsula ou formulação intravenosa.
[0026] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é adequada para administração oral, intravenosa, subcutânea.
[0027] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste, o composto é uma molécula pequena. Em algumas modalidades, o composto tem um peso molecular inferior a 1000 daltons. Em algumas modalidades, o composto tem um peso molecular entre 300 e 700 daltons.
[0028] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 500 nM ou inferior.
[0029] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 100 nM ou inferior.
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8/397 [0030] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos aqui descritos, o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 50 nM ou inferior.
[0031] A internalização pode opcionalmente ser medida no ensaio de internalização indireta no sangue total descrito no Exemplo 3A.
[0032] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, 0 composto induz a dimerização de PD-L1, e a dimerização ocorre antes da internalização de PD-L1.
[0033] Como usado neste documento, 0 composto induz a dimerização de PD-L1 caso esse tenha um rendimento em uma pontuação na faixa de 1,75 a 2,29 no ensaio homogêneo de dimerização de fluorescência resolvida no tempo de PD-L1 descrito no exemplo 2A. [0034] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, 0 composto induz a dimerização de PD-L1 com uma pontuação na faixa de 2,0 a 2,2 no ensaio homogêneo de dimerização de fluorescência resolvida no tempo de PD-L1 descrito no exemplo 2A.
[0035] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos descritos neste documento, 0 composto inibe a ligação entre PD-L1 e PD-1. Em algumas modalidades, 0 composto inibe a ligação entre PDL1 e PD-1 com uma IC50 inferior a 10 nM, inferior a 1 nM ou inferior a 0,5 nM.
[0036] Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e outras referências mencionadas neste documento estão incorporadas por referência em suas totalidades. Salvo definição em contrário, todos os termos técnicos e científicos utilizados neste documento têm 0 mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. Em caso de conflito, 0 presente relatório descritivo, incluindo definições, servirão de base para controle. Métodos e materiais adequados são descritos abaixo,
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9/397 embora métodos e materiais semelhantes ou equivalentes àqueles descritos neste documento possam ainda ser usados na prática ou no teste da presente invenção. Os materiais, métodos e exemplos são ilustrativos apenas e não são destinados a ser um fator limitante.
[0037] Outras características e vantagens da invenção ficarão aparentes a partir da seguinte descrição detalhada, bem como das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0038] A Figura 1 é um gráfico representando o efeito de Atezolizumabe e anticorpos de controle na internalização de PD-L1.
[0039] A Figura 2 é um gráfico representando a internalização de um composto da invenção, como exemplificado na Tabela 2, utilizando macrófagos de efusão pleural de um paciente com NSCLC tratado com ou sem IFNg.
[0040] A Figura 3 é um gráfico representando a eficácia de um composto da invenção, como exemplificado na Tabela 2, no modelo de tumor MDA-MB-231 enxertado em camundongos NSG reconstituídos com CD34+ humanas.
[0041] As Figuras 4A e 4B são gráficos representando a internalização de um composto da invenção, como exemplificado na Tabela 2, utilizando células CHOK1-PDL1 expressando níveis moderados (Figura 4A) e altos (Figura 4B) de PDL1.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0042] A PD-1 regula negativamente as respostas imunes após interação com o seu ligante PD-L1. A presente descrição fornece compostos que causam a internalização de PD-L1 de superfície celular, reduzindo, assim, a sinalização inibitória que resulta da interação PD-1 PD-L1.
Compostos [0043] Os compostos utilizados de acordo com os métodos
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10/397 descritos neste documento se ligam a PD-L1 de superfície celular e induzem a internalização de PD-L1. Os compostos podem ser avaliados por sua capacidade de induzir a internalização de PD-L1 por, por exemplo, ensaios de internalização de PD-L1 indiretos ou diretos descritos no Exemplo 3A. Opcionalmente, os compostos podem também ser avaliados por sua capacidade de induzir a dimerização de PD-L1, através de, por exemplo, ensaio de dimerização descrito no Exemplo 2A. A dimerização da proteína PD-L1 pode resultar na formação de várias conformações dimerizadas. Apenas um subconjunto das conformações é capaz de, configurado para ou indicativo de causar internalização de PD-L1 de superfície celular. Uma classificação na faixa de cerca de 1,75 a 2,29, de acordo com o ensaio de dimerização descrito no Exemplo 2A, indica que um composto induz uma conformação estrutural em PD-L1 que tem uma tendência para a internalização de PD-L1. Nem todos os compostos que se ligam a PDL1 e induzem a dimerização de PD-L1 são também capazes de induzir a internalização de PD-L1. Por exemplo, alguns compostos que pontuam fora da faixa de 1,75 a 2,29 no ensaio de dimerização de PDL1 são capazes de induzir a dimerização de PD-L1, mas são incapazes de induzir a internalização de PD-L1.
[0044] Exemplos de compostos que podem ser utilizados para induzir a internalização de PD-L1 nos métodos aqui descritos são descritos no Exemplo 4A (verifique, por exemplo, os compostos 7-26 na Tabela 2 e os compostos 60-183 na Tabela 29) e o Exemplo 8A (verifique, por exemplo, compostos nos Exemplos 1-189).
[0045] Em certas modalidades, os compostos podem ser triados a partir de grandes bibliotecas de compostos sintéticos ou naturais. Um exemplo é uma biblioteca de compostos aprovada pela FDA que pode ser usada por seres humanos. Além disso, as bibliotecas de compostos são disponibilizadas comercialmente por várias empresas, incluindo,
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11/397 entre outras, a Maybridge Chemical Co.(Trevillet, Cornwall, Reino Unido), Comgenex (Princeton, NJ), Microsource (New Milford, CT), Aldrich (Milwaukee, Wl), AKos Consulting and Solutions GmbH (Basel, Suíça), Ambinter (Paris, França), Asinex (Moscou, Rússia), Aurora (Graz, Áustria), BioFocus DPI, Suíça, Bionet (Camelford, Reino Unido), ChemBridge, (San Diego, CA), ChemDiv, (San Diego, CA), Chemical Block Lt, (Moscou, Rússia), ChemStar (Moscou, Rússia), Exclusive Chemistry, Ltd (Obninsk, Rússia), Enamine (Kiev, Ucrânia), Evotec (Hamburgo, Alemanha), Indofine (Hillsborough, NJ), Interbioscreen (Moscou, Rússia), Interchim (Montlucon, França), Life Chemicals, Inc.(Orange, CT), Microchemistry Ltd.(Moscou, Rússia), Otava, (Toronto, ON), PharmEx Ltd. (Moscou, Rússia), Princeton Biomolecular (Monmouth Junction, NJ), Scientific Exchange (Center Ossipee, NH), Specs (Delft, Países Baixos), TimTec (Newark, DE), Toronto Research Corp.(North York ON), UkrOrgSynthesis (Kiev, Ucrânia), Vitas-M (Moscou, Rússia), Instituto Zelinsky (Moscou, Rússia) e Bicoll (Xangai, China).
[0046] Os compostos da presente descrição podem ter pseudosimetria com, ou em tomo do, núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel (por exemplo, BC). Como aqui utilizado, o termo pseudosimetria refere-se à qualidade dos compostos da presente descrição que são constituídos por substituintes similares em torno do núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel. Por exemplo, os compostos podem conter um núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel, incluindo um núcleo bicíclico ou um núcleo espirocíclico. Os compostos podem exibir pseudo-simetria com, ou a colocação de, estruturas em anel do grupo de ligação substituídas em uma ou mais estrutura ou estruturas centrais em anel. Por exemplo, cada anel de um núcleo ou estrutura central de bifenil pode ser substituído por uma estrutura em anel do grupo de ligação.
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12/397 [0047] A semelhança dos substituintes (por exemplo, a estrutura em anel do grupo de ligação, substituída ou não substituída) em torno do núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel pode ter pesos moleculares comparáveis. O peso molecular de cada um dos substituintes pode ser cerca de 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700 e cerca de 750 Daltons. Estes valores podem ser utilizados para definir uma faixa, tal como de cerca de 50 Daltons a cerca de 500 Daltons. A diferença entre os pesos moleculares dos substituintes pode ser inferior a cerca de 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 e cerca de 50 Daltons. Estes valores podem ser utilizados para definir uma faixa, tal como de cerca de 200 Daltons a cerca de 50 Daltons.
[0048] A semelhança dos substituintes (por exemplo, a estrutura em anel do grupo de ligação, substituída ou não substituída) em torno do núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel pode ter um número comparável de átomos não hidrogênio. O número de átomos não hidrogênio de cada substituinte pode ser cerca de 4, 5, 6, 7,8,9,10,11, 12,13,14,15,16,17,18,19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27 ou cerca de 28 átomos. Estes valores podem ser usados para definir uma faixa, como de cerca de 4 átomos a cerca de 24 átomos. A diferença entre o número de átomos não hidrogênio dos substituintes pode ser inferior a cerca de 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou cerca de 1 átomo. Estes valores podem ser usados para definir uma faixa, como de cerca de 12 átomos a cerca de 2 átomos.
[0049] A semelhança dos substituintes (por exemplo, a estrutura em anel do grupo de ligação, substituída ou não substituída) em torno do núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel pode ter um número comparável de estruturas em anel. Cada substituinte pode conter 1, 2 (por exemplo, dois anéis monocíclicos ou um anel bicíclico), 3 ou 4 estruturas em anel diferentes. A diferença no número de estruturas em
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13/397 anel de cada substituto pode ser de cerca de, ou inferior a, 3, 2, 1 ou 0. Esses valores podem ser usados para definir uma faixa, como de cerca de 3 anéis a cerca de 0 anéis.
[0050] Os compostos da presente descrição também podem ter simetria com, ou em torno do, núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel. Tal como aqui utilizado, o termo simetria refere-se à qualidade dos compostos da presente descrição que são constituídos pelos mesmos substituintes em torno do núcleo ou estrutura ou estruturas centrais em anel. Os compostos podem exibir simetria tendo uma mesma estrutura em anel do grupo de ligação substituída em uma ou mais estrutura ou estruturas centrais em anel. Por exemplo, cada anel de um núcleo ou estrutura central de bifenil pode ser substituído pela mesma estrutura em anel do grupo de ligação.
[0051] Em uma modalidade, o composto usado em um método descrito neste documento tem a Fórmula (I):
Figure BR112019012957A2_D0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que:
o anel A é um Ce-io arila, uma heteroarila com 5 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, um heterocicloalquila com 4 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um C3-14 cicloalquila;
anel BC tem a fórmula (Ia) ou (Ib);
Figure BR112019012957A2_D0002
Figure BR112019012957A2_D0003
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14/397 desde que, quando o anel BC tiver a fórmula (Ia), o anel B seja um Ce-io arila, uma heteroarila com 5 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um C3-14 cicloalquila, e 0 anel C seja Ce-io arila, uma heteroarila com 5 a 14 membros compreendendo carbono e 1,2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 14 membros compreendendo carbono e 1,2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S ou C3-14 cicloalquila; e os átomos no anel C, aos quais 0 R4 substituinte e 0 anel B estão ligados, podem ser carbono ou nitrogênio;
= é uma ligação simples ou uma ligação dupla;
desde que, quando 0 anel BC tiver a fórmula (Ib), 0 anel B e 0 anel C sejam, cada um independentemente, uma heterocicloalquila com 4 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou C3-14 cicloalquila; e anel B e 0 anel C são unidos através de um átomo de carbono do anel quaternário para formar uma estrutura espiro;
anel D é um Ce-io arila, uma heteroarila com 5 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 14 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou uma C3-14 cicloalquila;
L1 é uma ligação, -(CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t-, -O-, -(CR14R15)P-, -(CR14R15)P-O-, -O(CR14R15)P-, -(CR14R15)P-O-(CR14R15)P-, -NR13-, -(CR14R15)tNR13(CR14R15)t-, -NH-, -(CR14R15)tNH(CR14R15)t-, -CR13=CR13-, -C=C-, -SO2-,
-(CR14R15)tSO2(CR14R15)t-, -(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t-,
-(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t-,
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-(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t-, -NR13C(O)O-,
-(CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t-, -O(CO)NR13-, -NR13C(O)NR13- ou -(CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)t;
L2 é uma ligação, -(CR29R30)tC(O)NR28(CR29R30)t-, -(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t-, -O-, -(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-, -O(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-(CR29R30)q-, -NR28-, -(CR29R30)wNR28(CR29R30)w-, -NH-, -(CR29R30)wNH(CR29R30)w-, -CR28=CR28-, -C=C-, -SO2-,
-(CR29R30)wSO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w-,
-(CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w-, -NR28C(O)O-,
-(CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w-, -O(CO)NR28-, -NR28C(O)NR28- ou -(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w-;
[0052] cada R13 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
R14 e R15 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi;
[0053] cada R28 é independentemente H, C1-6 haloalquila ou C1-6 alquila opcionalmente substituída por um substituinte selecionado dentre C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila e -N(Ci-4 alquila)2;
R29 e R30 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, halo, CN, OH, NH2, -COOH, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, -NHC1-4 alquila, -N(Ci-4 alquila)2, C1-4 haloalquila e C1-4 haloalcóxi;
R4 é halo, oxo, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila ou C1-6 haloalcóxi;
R5, R6, R31 e R32 são, cada um, independentemente selecionados dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6
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16/397 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa, SRa, NHORa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, C(=NRa)Ra, C(=NRa)NRaRa, NRaC(=NRa)NRaRa, NRaC(=NOH)NRaRa, NRaC(=NCN)NRaRa, NRaS(O)Ra, NRaS(O)2Ra, NRaS(O)2NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra e S(O)2NRaRa, em que 0 C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R5, R6, R31 e R32 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0054] alternativamente, dois substituintes R5 adjacentes no anel D, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fundido, um anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, um anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros ou um anel fundido de C3-6 cicloalquila, em que 0 anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros possuem, cada um, 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de fenila fundido, anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros e anel fundido de C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0055] alternativamente, dois substituintes R5 no mesmo átomo de carbono do anel D, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7
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17/397 membros, ou um anel de espiro C3-6 cicloalquila, em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel de espiro C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0056] alternativamente, dois substituintes R6 adjacentes no anel A, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fundido, um anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, um anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros ou um anel fundido de C3-6 cicloalquila, em que 0 anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros possuem, cada um, 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de fenila fundido, anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros e anel fundido de C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0057] alternativamente, dois substituintes R6 no mesmo átomo de carbono do anel A, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, ou um anel de espiro C3-6 cicloalquila, em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel de espiro C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0058] alternativamente, dois substituintes R31 adjacentes no anel C, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fundido, um anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7
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18/397 membros, um anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros ou um anel fundido de C3-6 cicloalquila, em que 0 anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros possuem, cada um, 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de fenila fundido, anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros e anel fundido de C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0059] alternativamente, dois substituintes R31 no mesmo átomo de carbono do anel C, em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, ou um anel de espiro C3-6 cicloalquila, em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel de espiro C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0060] alternativamente, dois substituintes R32 adjacentes no anel B, em conjunto com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel de fenila fundido, um anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, um anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros ou um anel fundido de C3-6 cicloalquila, em que 0 anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros possuem, cada um, 1 a 4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de fenila fundido, anel fundido de heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, anel fundido de heteroarila com 5 ou 6 membros e anel fundido de C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
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19/397 [0061] alternativamente, dois substituintes R32 no mesmo átomo de carbono do anel B, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros, ou um anel de espiro C3-6 cicloalquila, em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S e em que 0 anel de espiro heterocicloalquila com 4, 5, 6 ou 7 membros e 0 anel de espiro C3-6 cicloalquila são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[0062] cada Ra é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Ra são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rd;
[0063] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRCC(=NRC)NRCRC, NRCC(=NOH)NRCRC, NRCC(=NCN)NRCRC, NHRC, NRCRC, NRCC(O)RC, NRCC(O)ORC,
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NRCC(O)NRCRC, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)RC, S(O)NRCRC, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre Rd;
[0064] alternativamente, dois substituintes Rb ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquil ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados Rf;
[0065] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rf;
[0066] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila
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21/397 com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, [0067] C(O)NRgRg, C(O)ORg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, NRgC(=NOH)NRgRg, NRgC(=NCN)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg e S(O)2NRgRg; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rn;
[0068] cada Rn é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NRoS(O)2R°, NRoS(O)2NR°R°, e S(O)2NR°R°, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq;
[0069] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4
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22/397 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe,
NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, e S(O)2NReRe, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[0070] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-i0 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[0071] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila,
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Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rp;
[0072] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rq;
[0073] alternativamente, quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rh;
[0074] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, Ce-io arilC1-4 alquil-, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR',
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0(0)^, C(0)NR'R', CiOjOR1, 00(0^, 00(0)1^^, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NR')NR'R', NRiC(=NRi)NRiRi, NR'C(=NOH)NR'R', NR'C(=NCN)NR'R', 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NR'S(0)2R', NRiS(O)2NRiRi, e S(O)2NRiRi, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rj;
[0075] cada Rj é independentemente selecionado dentre C1-4 alquila, C3-10 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-10 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, C2-4 alquenila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[0076] alternativamente, dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
[0077] alternativamente, quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros
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25/397 opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[0078] alternativamente, quaisquer dois substituintes Re, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[0079] alternativamente, quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
[0080] alternativamente, quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[0081] alternativamente, quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[0082] alternativamente, quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados; e [0083] alternativamente, quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente
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26/397 substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[0084] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heterocicloalquila com 4-6 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C1-6 haloalquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heterocicloalquila com 4-6 membros, heteroarila com 5 ou 6 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq;
[0085] cada Rq é independentemente selecionado dentre OH, CN, COOH, NH2, halo, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C1-6 alquiltio, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros, C3-6 cicloalquila, NHR12 e NR12R12, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, C3-10 cicloalquila e heterocicloalquila com 4-6 membros e cada R12 é independentemente C1-6 alquila;
n subscrito é um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3;
m subscrito é um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3;
u subscrito é um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3;
v subscrito é um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3;
[0086] cada p subscrito é independentemente um número inteiro dentre 1,2 ou 3;
[0087] cada t subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3;
[0088] cada q subscrito é independentemente um número inteiro de
1,2 ou 3; e
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27/397 [0089] cada w subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1,2 ou 3.
[0090] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade divulgada no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto de Fórmula (II):
Figure BR112019012957A2_D0004
estereoisômero do mesmo.
[0091] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade divulgada no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto de Fórmula (II):
Figure BR112019012957A2_D0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que o anel B é uma Ce-io arila, uma heteroarila com 5 a 10 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 10 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou uma C3-10 cicloalquila;
anel C é uma Ce-io arila, um heteroarila com 5 a 10 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 10 membros compreendendo carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou uma C3-10 cicloalquila;;
os átomos no anel C, aos quais 0 R4 substituinte e 0 anel B
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28/397 estão ligados, são carbono; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla.
[0092] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade divulgada no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto de Fórmula (II):
Figure BR112019012957A2_D0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que o anel B é uma fenila, uma heteroarila com 5 a 6 membros compreendendo carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 6 membros compreendendo carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou um C3-6 cicloalquila;
anel C é fenila, uma heteroarila com 5 a 6 membros compreendendo carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 6 membros compreendendo carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou uma C3-6 cicloalquila;
os átomos no anel C, aos quais 0 R4 substituinte e 0 anel B estão ligados, são carbono; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla.
[0093] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade divulgada no presente documento, 0 composto utilizado em um método aqui descrito é 0 composto de Fórmula (III):
Figure BR112019012957A2_D0007
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29/397 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou urn estereoisômero do mesmo, em que o anel B e o anel C são, cada um, independentemente, heterocicloalquila com 4 a 11 membros ou C3-10 cicloalquila.
[0094] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, 0 composto utilizado em um método aqui descrito é 0 composto de Fórmula (III):
Figure BR112019012957A2_D0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que 0 anel B e 0 anel C são, cada um, independentemente, heterocicloalquila com 4 a 7 membros ou C3-7 cicloalquila.
[0095] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, 0 composto utilizado em um método aqui descrito é 0 composto de Fórmula (Ila):
Figure BR112019012957A2_D0009
(Ha) ou um membros estereoisômero do mesmo, em que:
Z1 é N ou CR1;
Z2 é N ou CR2;
Z3 é N ou CR3;
anel B é uma fenila, um heteroarila com 5 a 6 compreendendo carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, uma heterocicloalquila com 4 a 6 membros compreendendo
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30/397 carbono e 1,2 ou 3 heteroátomos selecionados dentre N, O e S, ou uma C3-6 cicloalquila;
R1, R2 e R3 são, cada um, independentemente selecionados dentre H, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, C6-10 arila, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, CN, OR7, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, NH2, -NHR7, -NR7R7, NHOR7, C(O)R7, C(O)NR7R7, C(O)OR7, OC(O)R7, OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(O)OR7, NR7C(O)NR7R7, C(=NR7)R7, C(=NR7)NR7R7, NR7C(=NR7)NR7R7, NR7S(O)R7, NR7S(O)2R7, NR7S(O)2NR7R7, S(O)R7, S(O)NR7R7, S(O)2R7, e S(O)2NR7R7, em que cada R7 é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 alcóxi, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-Ci4 alquil-, C6-10 arila, Ce-io aril-Ci-4 alquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, Ceio arila, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de R1, R2, R3 e R7 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados.
[0096] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, 0 composto utilizado em um método aqui descrito é 0 composto de Fórmula (llb):
Figure BR112019012957A2_D0010
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31/397 ou um sal farmaceuticamente aceitável ou urn estereoisômero do mesmo.
[0097] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que:
Figure BR112019012957A2_D0011
Figure BR112019012957A2_D0012
em que X1, X2 e X3 são, cada um, independentemente N ou CH; anel E é heterocicloalquila fundida com 5 ou 6 membros; R6A é H ou C1-6 alquila; e cada m subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1 ou 2.
[0098] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que cada R32 é independentemente C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2.
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32/397 [0099] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que Z1 é CR1, Z2 é CR2 e Z3 é CR3.
[00100] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que Z1, Z2 e Z3 são, cada um, CH.
[00101] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que
L1 é uma ligação, -(CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t-, -O-, -(CR14R15)P-, -(CR14R15)P-O-, -O(CR14R15)P-, -(CR14R15)P-O-(CR14R15)P-, -NR13-, -(CR14R15)tNR13(CR14R15)t-, -NH-, -(CR14R15)tNH(CR14R15)t-, -CR13=CR13-, -C=C-, -SO2-,
-(CR14R15)tSO2(CR14R15)t-, -(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t-,
-(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t-, -(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t-,
-(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t-, -NR13C(O)O-,
-(CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t-, -O(CO)NR13-, -NR13C(O)NR13- ou -(CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)t;
[00102] cada p subscrito é independentemente um número inteiro dentre 1 ou 2; e [00103] cada t subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1 ou 2.
[00104] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente
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33/397 aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que R13 é H, R14 é H, e R15é H.
[00105] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que L1 é uma ligação, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)O-, -O(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NHC(O)NH- ou -NHC(O)NH.
[00106] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, 0 composto utilizado em um método aqui descrito é 0 composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que
L2 é uma ligação, -(CR29R30)tC(O)NR28(CR29R30)t-, -(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t-, -O-, -(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-, -O(CR29R30)q-, -(CR29R30)q-O-(CR29R30)q-, -NR28-, -(CR29R30)wNR28(CR29R30)w-, -NH-, -(CR29R30)wNH(CR29R30)w-, -CR28=CR28-, -C=C-, -SO2-,
-(CR29R30)wSO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w-,
-(CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w-, -(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w-, -NR28C(O)O-,
-(CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w-, -O(CO)NR28-, -NR28C(O)NR28- ou -(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w-;
[00107] cada t subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1 ou 2;
[00108] cada q subscrito é independentemente um número inteiro dentre 1 ou 2; e [00109] cada w subscrito é independentemente um número inteiro dentre 0, 1 ou 2.
[00110] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, 0 composto utilizado em
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34/397 um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que R28 é H, R29 é H, e R30 é H.
[00111] Em uma modalidade, combinável com qualquer outra modalidade descrita no presente documento, o composto utilizado em um método aqui descrito é o composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que L2 é uma ligação, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -NH-, -CH=CH-, -C=C-, -SO2-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NHSO2NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)O-, -O(CO)NH-, -O(CO)NH-, -NHC(O)NH- ou -NHC(O)NH.
[00112] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece compostos de Fórmula (IV):
Figure BR112019012957A2_D0013
estereoisômero do mesmo, em que:
anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io aril ou C3-10 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de N, P ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R20;
L é uma ligação, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -C(=S)NH-, -C(=NH)NH-, -C(=NOH)NH-,-C(=NCN)NH-, -CH2O- ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A;
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35/397
R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, C1-6 alquila ou CN;
R23 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila;
R25 é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
R26 é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, C6-10 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil- de R24 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R20 é, cada um, independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, C(O)NRa1S(O)2Ra1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1,
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NRa1C(=NRa1)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, S(O)2NRa1C(O)Ra1, -P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 e S(O)2NRa1Ra1, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R27 é, cada um, independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, C(O)NRa2S(O)2Ra2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(=NRa2)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2, NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2, NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, S(O)2NRa2C(O)Ra2, -P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 e S(O)2NRa2Ra2, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil- de R27 são, cada um, opcionalmente
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 40/458
37/397 substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
ou dois substituintes R20 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
ou dois substituintes R27 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00113] cada um de Ra, Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra, Ra1 e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00114] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-io arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4
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38/397 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 e S(O)2NReRe, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00115] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil, C3-10 cicloalquiI-C1 -4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00116] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-,
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39/397 (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, C(O)NRCS(O)2RC, OC(O)RC, OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRCC(=NCN)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRCC(=NRC)NRCRC, NHRC, NRCRC, NRCC(O)RC, NRCC(=NRC)RC, NRCC(O)ORC, NRCC(O)NRCRC, NRCS(O)RC, NRcS(O)2Rc, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2 e S(O)2NRcRc; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 514 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, ainda opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00117] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00118] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila
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40/397 com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
[00119] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, C(O)NR°S(O)2R°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(=NR°)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, S(O)2NRoC(O)R°, NRoS(O)2R°, NRoS(O)2NR°R°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(ORo)2 e S(O)2NR°R°, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-i0 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
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41/397 [00120] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
[00121] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C310 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 410 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo
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42/397 de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra1, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra2, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00122] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', 0(0)^, C(O)NR'R', 0(0)0^, CíOjNRS^R1, OCíOjR1, 00(0)ΝΗπ, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NRiC(=NRi)Ri, NR'C(O)NR'R', NROíOjOR1, C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', SíOjR1, S(O)NR'R', S(O)2Ri, SíO^NRCíOjR1, NR'S(O)2R', NR'SPXNR'R', -Ρ(Ο)ΗΉ( -PÍOXOR^OR1), -B(OH)2, -B(OR')2 e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são, cada um,
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43/397 opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
[00123] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um C3-6 cicloalquil ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Re, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
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44/397 ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00124] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros,
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45/397 heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[00125] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C3-6 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter 0 anel de imidazol com 5 membros como aromático.
[00126] Em certas modalidades, 0 anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C310 cicloalquila, em que 0 heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de N, P ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes R20;
L é uma ligação, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -CH2O- ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A;
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R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, C1-6 alquila ou CN;
R23 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila;
R25 é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
R26 é C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcoxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil- de R24 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R20 é, cada um, independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(O)ORa1,
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NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, -P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 e S(O)2NRa1Ra1, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R27 é, cada um, independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2, NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2,
NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2,
NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, -P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 e S(O)2NRa2Ra2, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R27 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
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48/397 ou dois substituintes R20 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
ou dois substituintes R27 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00127] cada um de Ra, Ra1, e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra, Ra1, e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00128] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-io arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, OC(O)Re,
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OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe,
NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 e S(O)2NReRe, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Cê-ίο arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rd são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00129] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Re são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00130] cada substituinte de Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, OC(O)RC,
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OC(O)NRCRC, C(=NOH)RC, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRCC(=NCN)NRCRC, C(=NRC)NRCRC, NRCC(=NRC)NRCRC, NHRC, NRCRC, NRCC(O)RC, NRCC(O)ORC, NRCC(O)NRCRC, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRcS(O)2NRcRc, S(O)Rc, S(O)NRcRc, S(O)2Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORC)(ORC), -B(OH)2, -B(ORc)2 e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil- de Rb são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00131] cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Rc são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
[00132] cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg,
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OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, -P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rf são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
[00133] cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil-, halo, CN, NHOR0, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, NR°S(O)2R°, NR°S(O)2NRoR°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(ORo)2 e S(O)2NR°R°, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rn são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[00134] cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10
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52/397 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rg são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
[00135] cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)C1-4 alquil-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2 e S(O)2NRrRr, em que C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil- de Rp é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra1, juntamente com 0 átomo
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53/397 de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra2, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00136] cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquil-, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', CíOjR1, C(O)NR'R', CíOjOR1, 00(0^, OCíOjNRB1, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NRi)NRiRi, NR'C(=NR')NR'R', 8(0^, S(O)NR'R', S(O)2Ri, NRiS(O)2Ri, NR'S(O)2NR'R', -Ρ(Ο)Ηπ, -PíOjíOR^OR1), -B(OH)2, -B(ORi)2 e S(O)2NR'R', em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquil- de Rh são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
[00137] cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk,
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C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono do heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Re, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com 0 átomo
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55/397 de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
[00138] cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, Ci-64 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
[00139] cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquila)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila,
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56/397 heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C36 cicloalquila, em que C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter 0 anel de imidazol com 5 membros como aromático.
[00140] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (1), quando L for uma ligação, 0 anel A não será 2-benzoxazolila; (2), quando L for uma ligação, 0 anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-ila; (3), quando L for -NH-, 0 anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2-d]pirimidin-4-ila; e (4), quando L for -C(O)NH-, 0 anel A não será 2-piridila.
[00141] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (1) quando L for uma ligação, 0 anel A não será 2-benzoxazolila; (2) quando L for -NH-, 0 anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2d]pirimidin-4-ila; e (3) quando L for -C(O)NH-, 0 anel A não será 2piridila.
[00142] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (1), quando L for uma ligação, 0 anel A não será 2-benzoxazolila; (2), quando L for uma ligação, 0 anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin2-ila; (3), quando L for -NH-, 0 anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2-d]pirimidin-4-ila; ou (4), quando L for -C(O)NH-, 0 anel A não será 2-piridila.
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57/397 [00143] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (1) quando L for uma ligação, o anel A não será 2-benzoxazolila; (2) quando L for -NH-, o anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2d]pirimidin-4-ila; ou (3) quando L for -C(O)NH-, o anel A não será 2piridila.
[00144] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) possuem subfórmula (V):
Figure BR112019012957A2_D0014
em que o anel A, o peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento. [00145] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Va):
Figure BR112019012957A2_D0015
<R2% (Va).
R28 é H ou C1-6 alquila. O q subscrito é um número inteiro dentre 1,2 ou 3. O p subscrito é um inúmero inteiro dentre 1,2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, R28 é H. Em outras modalidades, R28 é metila. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 61/458
58/397 compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00146] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Va) possuem subfórmula (Va-1):
Figure BR112019012957A2_D0016
(Va-1).
R28 é H ou C1-6 alquila. Em alguns casos, R28 é H. Em outros casos, R28 é metila. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00147] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vb):
Figure BR112019012957A2_D0017
o q subscrito é um número (Vb).
inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de
Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 62/458
59/397 [00148] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vb) possuem subfórmula (Vb-1):
Figure BR112019012957A2_D0018
(Vb-1).
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00149] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vc):
Figure BR112019012957A2_D0019
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de
Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00150] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vc) possuem subfórmula (Vc-1):
Figure BR112019012957A2_D0020
(Vc-1).
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 63/458
60/397 o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00151] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vd):
Figure BR112019012957A2_D0021
(Vd).
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00152] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vd) possuem subfórmula (Vd-1):
Figure BR112019012957A2_D0022
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 64/458
61/397 [00153] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Ve):
Figure BR112019012957A2_D0023
(Ve).
R28 é H ou C1-6 alquila. O q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em alguns casos, R28 é H. Em outros casos, R28 é metila. Em alguns casos, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de
Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00154] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Ve) possuem subfórmula (Ve-1):
Figure BR112019012957A2_D0024
(Ve-1).
R28 é H ou C1-6 alquil. O q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em alguns casos, R28 é H. Em outros casos, R28 é metila. Em alguns casos, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00155] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vf):
Figure BR112019012957A2_D0025
(Vf).
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 65/458
62/397 o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00156] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vf) possuem subfórmula (Vf-1):
Figure BR112019012957A2_D0026
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00157] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vg):
Figure BR112019012957A2_D0027
o q subscrito é um número inteiro dentre 1, 2 ou 3. Em algumas modalidades, q subscrito é 1. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de
Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 66/458
63/397 [00158] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vg) possuem subfórmula (Vg-1):
Figure BR112019012957A2_D0028
o peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00159] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vg) possuem subfórmula (Vg-2):
Figure BR112019012957A2_D0029
(Vg-2).
o peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22 R23 e
R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de
Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00160] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV) ou (V) possuem subfórmula (Vh):
Figure BR112019012957A2_D0030
(Vh) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo. O peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24 R25 R26, e R27 e m, n, p e q subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 67/458
64/397 [00161] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vh) possuem subfórmula (Vh-1):
Figure BR112019012957A2_D0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo.
O peptídeo de ligação L, os substituintes R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26 e R27 e m, n e p subscritos são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00162] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (IV), (V) ou (Vh) possuem subfórmula (Vh-2):
Figure BR112019012957A2_D0032
(Vh-2) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo. O peptídeo de ligação L e os substituintes R20, R21, R22, R23 e R24 são como definidos em quaisquer modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou qualquer modalidade, tal como divulgado no presente documento.
[00163] Em algumas modalidades, o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila, em que o heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que o átomo de N, P ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes R20.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 68/458
65/397 [00164] Em algumas modalidades, o anel A é uma heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por
1,2 ou 3 substituintes R20.
[00165] Em algumas modalidades, o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, em que a heteroarila com 5 a 14 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R20. Em algumas modalidades, o anel A é um heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 14 membros tem 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes R20.
[00166] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é selecionado dentre:
Figure BR112019012957A2_D0033
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 69/458
66/397
Figure BR112019012957A2_D0034
Figure BR112019012957A2_D0035
e R20 , em que cada q subscrito é independentemente um número inteiro dentre 1,2, 3 ou 4; cada R28 é independentemente H ou
C1-6 alquila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L. Em alguns casos, q é 1. Em outros casos, R28 é H. Em outros casos, R28 é metila.
[00167] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0036
[00168] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0037
[00169] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0038
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 70/458
67/397 [00170] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0039
[00171] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0040
(R2°)q [00172] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0041
(R2°)q [00173] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0042
[00174] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0043
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 71/458
68/397 [00175] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é (R^lq
Figure BR112019012957A2_D0044
[00176] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0045
R20 [00177] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV) ou (V), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, o anel A é
Figure BR112019012957A2_D0046
[00178] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1) ou (Vh-2), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, L é -C(O)NH-, em que o grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A. Em outras modalidades, L é NH. Em outras modalidades, L é uma ligação. Em outras modalidades, L é -OCH2-, em que 0 átomo de oxigênio na ligação -OCH2 - está ligado ao anel A. Em algumas modalidades, L é uma ligação, -C(O)NH-, ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- e 0 átomo de oxigênio na ligação -OCH2- está ligado ao anel A. Em algumas modalidades, L é uma ligação ou -C(O)NH-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A. Em algumas modalidades, L é uma ligação, -NH- ou -C(O)NH-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A.
[00179] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1),
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 72/458
69/397 (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1) ou (Vh-2), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R21 e R22 são, cada um, independentemente Cl, CN ou metil. Em alguns casos, R21 e R22 são, cada um, C1-6 alquil. Em outros casos, R21 e R22 são, cada um, metil. Em outros casos, R21 e R22 são, cada um, halo. Em outros casos, R21 e R22 são, cada um, Cl. Em outros casos, R21 é halo e R22 é C1-6 alquil. Em outros casos, R21 é C1-6 alquil e R22 é halo. Em outros casos, R21 é metil e R22 é Cl. Em outros casos, R21 é Cl e R22 é metil. Em alguns casos, os substituintes R21 e R22 são os mesmos (por exemplo, ambos R21 e R22 são metila, Cl ou CN). Em alguns casos, os substituintes R21 e R22 são diferentes.
[00180] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1) ou (Vh-2), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R20 é H, C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, halo, CN, C3-6 cicloalquil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, heterocicloalquila com 4-6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados ou heteroarila com 5-6 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada R20 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, NO2, ORa1,
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SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, e NRa1C(O)ORa1, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-i0 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, C6-10 aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada R20 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa1, e C(O)Ra1, em que C1-6 alquila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci4 alquil-, C3-14 cicloalquiI-C1 -4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados.
[00181] Em alguns casos, R20 é H, C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1(metilsulfonil)piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metila, 1 -(h idroxi metí l)ciclopropil) metí Ia, (S)-(2,3-dih idroxipropi I)-1 -metila, (2,3-di-h idroxipropi I)-1 -metila, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4metilciclo-hexila, 3-(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclohexil)metila, cis-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idin-1 il)metila, (R)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 i I) meti Ia, (3-h idroxipi rrol idi n-1 -i I) meti Ia, (R)-(3-h idroxipi rrol idin-1 il)metila, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metila, pirrolidin-1-ilmetila, 2
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71/397 (dimetilamino)acetila, (5-cianopiridin-3-iI)metóxi, (2-carboxipiperidin-1 il)metila, (R)-(2-carboxipiperidin-1 -iI)metila, (S)-(2-carboxipiperidin-1 il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, ou CN. Em outros casos, R20 é C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metiIsuIfonil)piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, 1 -(hidroximetiI)ciclopropiI)metila, (S)(2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4metilciclo-hexila, 3-(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclohexil)metila, cis-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idi n-1 -il) metila, (R)-(3-carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, (S)-(3-carboxi pi rrol idi n-1 -il) metila, (3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, pirrolidin-1 -ilmetila, 2-(dimetilamino) acetila, (5-cianopiridin-3-il)metóxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)-(2carboxipiperidin-1 -il)metila, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, ou CN. Em alguns casos, R20 é H, Ci-6 alquil (por exemplo, metila) ou 2-hidroxipropila (por exemplo, (R)-2hidroxipropila e (S)-2-hidroxipropila). Em alguns casos, R20 é C1-6 alquila (por exemplo, metila). Em outros casos, R20 é (R)-2-hidroxipropila ou (S)-2-hidroxipropila.
[00182] Em alguns casos, R20 é H, Ci-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metilsulfonil) piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il) metila, 1 -(h idroxi meti l)ciclopropi I) meti la, (S)-(2,3-di-h idroxipropil)-1 metila, (2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (R)-(2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3-carboxipirrolidin-1 -il)metila, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila, 3(metilsulfonamido)propila, carboxiciclo-hexil)metila, carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, h idroxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, cis-(4(R) -(3(3(S) -(3Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 75/458
72/397 hidroxipirrolidiη-1 -iI)metila, pirrolidin-1 -ilmetila, 2-(dimetilamino)acetila, (5-cianopi ridi n-3-i I) metóxi, (2-carboxipiperidi n-1 -i I) meti la, (R)-(2carboxipiperidin-1 -il)metila, (S)-(2-carboxi piperidi n-1 - i I) meti la, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, CN, trans-(4-carboxiciclo-hexil)etila, cis-(4carboxiciclo-hexil)etila, 4-carboxiciclo-hexila, trans-4-carboxiciclohexila, cis-4-carboxiciclo-hexila, 4-carboxibenzila, 4-carboxifenetila, 2(4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)metila, 2-(4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)etila, (4-carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1ila, (4-carboxibiciclo[2.2.1 ] heptan-1 - i I) meti la, 4-carbóxi-4-metilciclohexila, (S)-3-h idroxipi rrol idi n-1 -i l)aceti la, (R)-3-h idroxipi rrol idi n-1 -i I) acetila, 4-carbóxi-4-etilciclo-hexila, N-isopropil-N-metilglicila, (R)-3carbóxi-3-meti I pi rrol idi n-1 -ila, (S)-3-carbóxi-3-meti I pi rrol idi n-1 -ila, (S)-1 h idroxipropan-2-i l)g I ici la, (R)-1 - h idroxipropan-2-i l)g I ici la, (3hidroxiciclobutil)glicila, cis-(3-hidroxiciclobutil)glicila, trans-(3hidroxiciclobutil)glicila, dimetilglicila, N-etil-N-metilglicila, etil(metil) amino)propanoila, ou 1-carboxiadamant-4-il.
[00183] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Va-1), (Vb), (Vb-1), (Vc), (Vc-1), (Vd), (Vd-1), (Ve), (Ve-1), (Vf), (Vf-1), (Vg), (Vg-1), (Vg-2), (Vh), (Vh-1) ou (Vh-2), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R23 é H, metila, CF3, CF2H ou CH2F. Em alguns casos, R23 é H. Em outros casos, R23 é C1-6 alquila. Em outros casos, R23 é metila. Em outros casos, R23 é C1-6 haloalquila.
[00184] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, e C(O)ORa, em que C1-6 alquila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila
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73/397 com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci4 alquil-, C3-14 cicloalquiI-C1 -4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R24 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, e C(O)Ra, em que C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci4 alquil- de R24 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb independentemente selecionados.
[00185] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R24 é H, C1-6 alquil opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, halo, CN, C3-6 cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, heterocicloalquila com 4-6 membros opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados, fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados ou heteroarila com 5-6 membros opcionalmente substituído por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em alguns casos, R24 é H, C1-6 alquila opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em outros casos, R24 é H. Em outros casos, R24 é C1-6 alquil (por exemplo, metila). Em outros casos, R24 é H, C1-6 alquila substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados. Em outros casos, R24 é H, C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2
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74/397 hidroxietila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, 1(metilsulfonil)piperidin-4-ila ou tetra-hidro-2H-piran-4-l.
[00186] Em alguns casos, R20 é H, Ci-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metilsulfonil) piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il) metila, 1 -(h idroxi meti l)ciclopropil) meti la, (S)-(2,3-di-h idroxipropil)-1 metila, (2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (R)-(2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila, 3(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis-(4carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idi n-1 - i I) meti la, (R)-(3carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, (S)-(3-carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, (3h idroxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, (R)-(3-h idroxipi rrol idi n-1 -i I) meti la, (S)-(3hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, pirrolidin-1 -ilmetila, 2-(dimetilamino)acetila, (5-cianopi ridi n-3-i I) metóxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)-(2carboxipiperidin-1 -il)metila, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, ou CN. Em alguns casos, R24 é C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metiIsuIfoniI)piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2Hpiran-4-il)metila, 1 -(h idroxi meti l)ciclopropil) meti la, (S)-(2,3-dih idroxipropi I)-1 -metila, (2,3-di-h idroxipropi I)-1 -metila, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4metilciclo-hexila, 3-(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclohexil)metila, cis-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idi n-1 -il) metila, (R)-(3-carboxipi rrol idi n-1 -il)metila, (S)-(3-carboxi pi rrol idi n-1 -il) metila, (3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, pirrolidin-1 -ilmetila, 2-(dimetilamino) acetila, (5-cianopiridin-3-il)metóxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)-(2carboxipiperidin-1 -il)metila, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, ou CN. Em alguns casos, R24 é H, Ci-6 alquila (por exemplo, metila) ou 2-hidroxipropila (por exemplo, (R)-2
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75/397 hidroxipropila e (S)-2-hidroxipropila). Em outros casos, R24 é (R)-2hidroxipropila ou (S)-2-hidroxipropila.
[00187] Em alguns casos, R24 é H, Ci-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquil-, 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ila, ou tetra-hidro-2Hpiran-4-ila, 4-hidroxiciclo-hexila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis(4-carboxiciclo-hexil)metila, (4-carboxiciclo-hexil)etila, 4-carbóxi-4metilciclo-hexila, ou 2-(4-carboxiciclo-hexil)etila.
[00188] Em algumas modalidades, substituintes R20 e R24 são iguais. Em algumas modalidades, substituintes R20 e R24 são diferentes.
[00189] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vg-1), (Vh) ou (Vh-1), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R25 e R26 são, cada um, H. Em algumas modalidades, men são, cada um, 0.
[00190] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vg-1), (Vh) ou (Vh-1), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, m, n e p subscrito são, cada um, um número inteiro de 1.
[00191] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), (V), (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vg-1), (Vh) ou (Vh-1), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, R25, R26 e R27 são, cada um, H.
[00192] Em algumas modalidades, cada um dentre Ra Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 414 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra, Ra1 e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1,
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76/397 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada um dentre Ra, Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila e (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquil e (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquilde Ra, Ra1 e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados.
[00193] Em algumas modalidades, cada um dentre Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe e NReS(O)2Re. Em algumas modalidades, cada um dentre Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe e NReS(O)2Re.
[00194] Em algumas modalidades, cada um dentre Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em algumas modalidades, cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Re é H. Em outras modalidades, Re é C1-6 alquil.
[00195] Em algumas modalidades, cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, CN, OH, NH2, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, NRCRC, NRCC(O)RC, S(O)NRCRC e S(O)2Rc; em que C1-6 alquila de Rb é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados. Em algumas modalidades, cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, OH, ORC, C(O)RC, C(O)ORC e S(O)2Rc; em que C1-6 alquila de Rb é opcionalmente substituído por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados.
[00196] Em algumas modalidades, cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila. Em algumas modalidades, cada Rc é independentemente
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77/397 selecionado dentre H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, Rc é H. Em algumas modalidades, Rc é C1-6 alquila.
[00197] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que:
o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila, em que a heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1 -4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R20;
L é uma ligação, -C(O)NH-, -CH2O- ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A;
R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, C1-6 alquil ou CN;
R23 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila;
R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, e C(O)ORa, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R24 são, cada
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78/397 um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
R20 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, e C(O)ORa1, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 414 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)C1-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
R27 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, e C(O)ORa2, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquil-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquile (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R27 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rb independentemente selecionados;
[00198] cada um dentre Ra, Ra1, e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14
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79/397 membros, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquil- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra, Ra1 e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00199] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, NReS(O)2Re e S(O)2NReRe, em que C1-6 alquila de Rd é opcionalmente substituída por 1,2 ou 3 substituintes Rf;
[00200] cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, e C2-6 alquinila;
[00201] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, CN, OH, NH2, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, S(O)RC, S(O)NRCRC, S(O)2Rc e S(O)2NRCRC; em que C1-6 alquila de Rb é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00202] cada Rc é selecionado de forma independente dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenil e C2-6 alquinila;
m subscrito é um número inteiro de 0;
n subscrito é um número inteiro de 0;
p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter 0 anel de imidazol com 5 membros como aromático.
[00203] Em algumas modalidades dos compostos de Fórmula (IV), ou qualquer modalidade divulgada neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo, em que:
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80/397 o anel A é um heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila, em que o heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada um, 1 -4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre N, O e S, em que o átomo de N ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que o anel A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes R20;
L é uma ligação, -C(O)NH-, -CH2O- ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A;
R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, C1-6 alquil ou CN;
R23 é H ou C1-6 alquila;
R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, e C(O)Ra, em que C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R24 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb independentemente selecionados;
R20 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa1, e C(O)Ra1, em que C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R20 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb independentemente selecionados;
R27 é independentemente selecionado dentre H, halo, C1-6
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81/397 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil-, CN, ORa2, e C(O)Ra2, em que C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquil-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquil- de R27 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rb independentemente selecionados;
[00204] cada um dentre Ra, Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, heteroarila com 5-14 membros, e (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil-, em que C1-6 alquila, heteroarila com 5-14 membros, e (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquil- de Ra, Ra1, e Ra2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00205] cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, CN, NH2, ORe, NHRe, NReRe e NReS(O)2Re;
[00206] cada Re é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[00207] cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, CN, OH, NH2, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC e S(O)2RC; em que C1-6 alquila de Rb é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes Rd independentemente selecionados;
[00208] cada Rc é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila, m subscrito é um número inteiro de 0;
n subscrito é um número inteiro de 0;
p subscrito é um númeor inteiro de 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e = é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter 0 anel de imidazol com 5 membros como aromático.
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82/397 [00209] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece qualquer um dos compostos apresentados na Tabela 2 e descritos nos exemplos, tais como os Exemplos 1-189, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisômeros dos mesmos. Em certas modalidades, a presente descrição fornece qualquer um dos compostos nos Exemplos 13-54, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisômeros dos mesmos.
[00210] Deve notar-se ainda que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidas em combinação em uma única modalidade (enquanto as modalidades se destinam a ser combinadas como se escritas na forma dependente múltipla). Por outro lado, várias características da invenção que são, por brevidade, descritas no contexto de uma única modalidade, também podem ser fornecidas separadamente ou em qualquer subcombinação adequada. Assim, contempla-se que características descritas como modalidades dos compostos da Fórmula (I) da presente descrição (por exemplo, Fórmula (I)) podem ser combinadas em qualquer combinação adequada.
[00211] Em vários lugares no presente relatório descritivo, substituintes de compostos são divulgados em grupos ou em faixas. Pretende-se especificamente que tal descrição inclua toda e qualquer subcombinação individual dos membros desses grupos e faixas. Por exemplo, o termo 0-6 alquila destina-se especificamente a divulgar individualmente (sem limitação) metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e Ce alquila.
[00212] O termo com n membros, onde n é um número inteiro, normalmente descreve 0 número de átomos que formam 0 anel em uma fração, onde 0 número de átomos que formam 0 anel é n. por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila com 5 membros, piridila
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83/397 é um exemplo de um anel heteroarila com 6 membros, e 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila com 10 membros.
[00213] Em vários locais no presente relatório descritivo, podem ser descritas variáveis definindo grupos de ligação bivalentes. Pretende-se especificamente que cada substituinte de ligação inclua as formas dianteira e inversa do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CR'R)n- inclui -NR(CR'R)n- e -(CR'R)nNR- e destina-se a divulgar cada uma das formas individualmente. Onde a estrutura requerer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para este grupo serão entendidas como grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requerer um grupo de ligação e a definição do grupo Markush para essas listas de variáveis alquila ou arila, então deve entender-se que a alquila ou arila representa um grupo de alquileno ou um grupo arileno de ligação, respectivamente.
[00214] O termo substituído significa que um átomo ou grupo de átomos substitui formalmente o hidrogênio como um substituinte ligado a um outro grupo. O termo substituído, salvo indicação em contrário, refere-se a qualquer nível de substituição, por exemplo, mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituição, onde essa substituição for permitida. Os substituintes são selecionados independentemente, e substituição pode estar em qualquer posição quimicamente acessível. Deve-se entender que a substituição em um determinado átomo é limitada pela valência. Deve entender-se que a substituição, em um dado átomo, resulta em uma molécula quimicamente estável. O termo opcionalmente substituído significa não substituído ou substituído. O termo substituído significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio.
[00215] O termo Cn-m indica um intervalo que inclui os pontos
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84/397 extremos, em que nem são números inteiros e indicam o número de carbonos. Exemplos incluem C1-4, C1-6 e similares.
[00216] O termo aril, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto aromático, 0 qual pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, com 2 anéis fundidos). O termo Cn-m aril refere-se a um grupo arila com de n a m átomos de carbono no anel. Os grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, indanila, indenila e semelhantes. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 6 átomos de carbono. Em algumas modalidades, os grupos arila têm 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, 0 grupo arila é fenila. Em algumas modalidades, 0 grupo arila é naftila.
[00217] O termo heteroarila empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico possuindo pelo menos um membro do anel heteroátomo selecionado dentre entre enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, 0 anel heteroaril tem 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo selecionados de forma independente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel em uma porção de heteroaril pode ser um óxido de N. Em algumas modalidades, a heteroarila tem 5-14 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, 0 heteroaril tem 5-10 átomos de anel, incluindo os átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, 0 heteroaril tem 5-6 átomos de anel e 1, ou 2 membros no anel heteroátomo independentemente selecionados a partir de nitrogênio, enxofre e
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85/397 oxigênio. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila de cinco membros ou seis membros. Em outras modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila bicíclico fundido com oito membros, nove membros ou dez membros. Exemplos de grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinil (piridil), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, pirazolila, azolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, quinolinila, isoquinolinila, naftiridinil (incluindo 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- e 2,6-naftiridina), indolila, enzotiofenila, benzofuranila, benzisoxazolila, imidazo[1,2-b] tiazolila, purinila e semelhantes.
[00218] Um anel heteroarila com cinco membros é um grupo heteroaril que possui cinco átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos no anel são independentemente selecionados dentre N, O e S. Anéis heteroarila com cinco membros exemplificativos incluem tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila,
1.2.3- tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,4-tiadiazolila,
1.2.4- oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila. [00219] Um anel heteroarila com seis membros é um grupo heteroaril que possui seis átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) átomos no anel são independentemente selecionados dentre B, P, N, O e S. Os anéis heteroarila com seis membros exemplificativos são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila.
[00220] O termo heterocicloalquila, empregue sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um anel não aromático ou sistema de anel, que pode opcionalmente conter um ou mais grupos alquenileno como parte da estrutura do anel, que tem pelo menos um membro do anel heteroátomo independentemente selecionados dentre boro, fósforo, nitrogênio, oxigênio, enxofre e fósforo e que tem 4-10 membros no anel, 4-7 membros no anel ou 4-6 membros no anel.
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Incluídos dentro do termo heterocicloalquil estão os grupos heterocicloalquila monocíclicos com 4, 5, 6 e 7 membros. Os grupos heterocicloalquila podem incluir (por exemplo, com dois anéis fundidos ou em ponte) sistemas de anéis mono- ou bicíclicos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquial é um grupo monocíclico com 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Átomos de carbono formadores de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido ou outra ligação oxidada (por exemplo, C (O), S (O), C (S) ou S (O)2, AZ-óxido, etc.) ou um átomo de nitrogênio pode ser quaternizado. O grupo heterocicloalquila pode estar ligado através de um átomo de carbono formador de anel ou um heteroátomo formador de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a duas ligações duplas. Incluídas também na definição de heterocicloalquila estão unidades que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (ou seja, que possuem uma ligação em comum com) ao anel heterocicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienil de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo formador do anel, incluindo um átomo formador do anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos heterocicloalquil incluem azetidinila, azepanila, di-hidrobenzofuranila, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, morfolino, 3-oxa-9-azaespiro[5,5]undecanila, 1 -oxa-8-azaespiro[4,5] decanila, piperidinila, piperazinila, oxopiperazinila, piranila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinila, tropanila, 4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina e tiomorfolino.
[00221] Em certos locais, as definições ou modalidades referem-se
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87/397 a anéis específicos (por exemplo, um anel azetidina, um anel piridina etc.). A menos que indicado em contrário, esses anéis podem estar ligados a qualquer membro do anel, desde que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel de azetidina pode ser ligado a qualquer posição do anel, enquanto que um anel de azetidina-3-ila está ligado na posição-3.
[00222] O termo cicloalquila, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto não aromático (monocíclico, bicíclico ou policíclico), incluindo grupos alquila e alquenila ciclizados. O termo Cn-m cicloalquila refere-se a um grupo cicloalquil que tem n a m átomos de carbono dos membros do anel. Os grupos cicloalquis podem incluir mono- ou policíclico (por exemplo, contendo 2, 3 ou 4 grupos de anéis fundidos) e espirociclos. Os grupos cicloalquis podem ter 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos de carbono que formam o anel (C3-7). Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila tem 3 a 6 membros do anel, de 3 a 5 membros do anel, ou 3 a 4 membros no anel. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é monocíclico ou bicíclico. Em algumas modalidades, 0 grupo cicloalquila é um grupo C3-6 cicloalquila monocíclico. Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquil podem ser opcionalmente oxidados para formar um grupo oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquis também incluem cicloalquilidenos. Em algumas modalidades, cicloalquil é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentil ou ciclohexil. Também estão incluídos na definição de cicloalquil são porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, com uma ligação em comum com) ao anel de cicloalquila, por exemplo, benzo ou tienil derivados de ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes. Um grupo cicloalquil contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de
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88/397 formação de anel do anel aromático fundido. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, cicloheptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, biciclo[1.1.1]pentanila, biciclo[2.1.1]hexanil e semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
[00223] O termo haloalquila como utilizado neste documento refere-se a um grupo alquila no qual um ou mais dos átomos de hidrogênio foram substituídos por um átomo de halogênio. O termo Cn-m haloalquila refere-se a um grupo Cn-m alquila tendo de n a m átomos de carbono e de pelo menos um até {2(n a m)+1} átomos de halogênio, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, os átomos de halogênio são dois átomos de flúor. Em algumas modalidades, o grupo haloalquila tem de 1-6 ou de 1-4 átomos de carbono. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 e similares. Em algumas modalidades, 0 grupo haloalquila é um grupo fluoroalquila.
[00224] O termo alquil, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia linear ou ramificada. O termo Cn-m alquila, refere-se a um grupo alquila que tem de n a m átomos de carbono. Um grupo alquila corresponde formalmente a um alcano com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. Em algumas modalidades, 0 grupo alquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de carbono, ou 1 a 2 átomos de carbono. Exemplos de frações de alquila incluem, mas não estão limitados a grupos químicos tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores tais como 2-metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2trimetilpropila e semelhantes. O termo alquenila empregue
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89/397 isoladamente ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada correspondendo a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Um grupo alquenila corresponde formalmente a um alceno com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquenila ao restante do composto. O termo Cn-m alquenila refere-se a um grupo alquenila que tem de n a m carbonos. Em algumas modalidades, a fração de alquenil contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. Os exemplos de grupos alquenil incluem, mas não estão limitados a, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares. [00225] O termo alquinial, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia ramificada ou linear que corresponde a um grupo alquila possuindo uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono. Um grupo alquinila corresponde formalmente a um alcino com uma ligação C-H substituído pelo ponto de ligação do grupo alquila ao restante do composto. O termo Cn-m alquinil refere-se a um grupo alquinila que tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alquinila incluem, mas não estão limitados a, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a fração de alquinila contém 2 a 6, de 2 a 4, ou 2 a 3 átomos de carbono. [00226] O termo alcóxi, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-alquila, em que o grupo alquil é como definido acima. O termo Cn-m alcóxi refere-se a um grupo alcóxi, cujo grupo alquil tem de n a m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), t-butóxi e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem de 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00227] O termo haloalcoxi, utilizado por si só ou em combinação com outros termos, refere-se a um grupo com a forma -O-haloalquila, em que o grupo haloalquil é como definido acima. O termo Cn-m
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90/397 haloalcóxi refere-se a um grupo haloalcóxi, com o grupo haloalcóxi tendo de n a m carbonos. Grupos haloalcoxil exemplificativos incluem trifluorometoxi e outros semelhantes. Em algumas modalidades, o grupo haloalquil tem de 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00228] Os termos halo ou halogênio, utilizados sozinhos ou em combinação com outros termos, referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Em algumas modalidades, halo refere-se a um átomo de halogênio selecionado dentre F, Cl, ou Br. Em algumas modalidades, grupos halo são F.
[00229] O termo oxo refere-se a um átomo de oxigênio, como um substituinte divalente, formando um grupo carbonil quando ligado a carbono, ou ligado a um heteroátomo formando um grupo sulfóxido ou sulfona, ou um grupo A/-óxido. Em algumas modalidades, os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos por 1 ou 2 substituintes oxo (= O).
[00230] O termo fundido refere-se a ter uma ligação em comum com, tal como um anel fundido. O termo alquiltio; refere-se a um grupo -S-alquil. Exemplos de grupos alquiltio incluem metiltio, etiltio, propiltio (por exemplo, n-propiltio e isopropiltio) e semelhantes.
[00231] O termo sulfido refere-se a um átomo de enxofre como um substituinte divalente, formando um grupo tiocarbonil (C=S) quando ligado ao carbono.
[00232] O termo heteroátomo utilizado neste documento pretende incluir boro, fósforo, enxofre, oxigênio e nitrogênio.
[00233] Como utilizado neste documento, o termo cerca de significa geralmente que o valor real está dentro de 10%, 5%, 1 % ou 0,5% de um valor ou intervalo particular. O termo cerca de significa, neste documento, que o valor real está dentro de um erro padrão aceitável da média, dependendo das considerações daqueles ordinariamente versados na técnica à qual esta invenção pertence. Para além dos
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91/397 exemplos experimentais, ou a menos que indicado especificamente em contrário, deve ser entendido que os intervalos, quantidades, valores numéricos e percentagens utilizados neste documento são modificados por cerca de. Portanto, salvo indicação em contrário, os valores numéricos ou parâmetros divulgados na especificação e reivindicações são todos valores aproximados e podem ser variados como desejado.
[00234] Os compostos da presente descrição também podem incluir todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos intermediários ou finais. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atômico, mas diferentes números de massa. Por exemplo, os isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério. Um ou mais átomos constituintes dos compostos da presente descrição podem ser repostos ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algumas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deutério. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio em um composto da presente descrição podem ser substituídos ou substituídos por deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos de deutério. Os métodos sintéticos para a inclusão de isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.
[00235] O termo composto, como utilizado neste documento, pretende incluir todos os estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e os isótopos de estruturas representadas. O termo também pretende referir-se a compostos da presente descrição, independentemente de como eles são preparados, por exemplo, sinteticamente, através de processo biológico (por exemplo, metabolismo ou conversão enzimática), ou uma combinação dos mesmos.
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92/397 [00236] Todos os compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser encontrados em conjunto com outras substâncias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados. Quando em estado sólido, os compostos descritos neste documento e os sais dos mesmos podem ocorrer em diversas formas e podem, por exemplo, assumir a forma de solvatos, incluindo hidratos. Os compostos podem estar em qualquer forma no estado sólido, tal como um polimorfo ou solvato, assim, a menos que claramente indicado em contrário, a referência na especificação a compostos e os seus sais devem ser entendidas como abrangendo qualquer forma no estado sólido do composto.
[00237] Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição, ou sais dos mesmos, estão substancialmente isolados. Por substancialmente isolado entende-se que o composto seja, pelo menos, parcial ou substancialmente separado do ambiente no qual ele foi formado ou detectado. Separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos da presente descrição. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou menos cerca de 99% em peso dos compostos da presente descrição, ou sal do mesmos.
[00238] A expressão farmaceuticamente aceitável é empregada neste documento para se referir a esses compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, avaliado de acordo com uma relação risco/benefício razoável.
[00239] A expressão temperatura ambiente, neste documento, é
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93/397 compreendida na técnica e refere-se geralmente a uma temperatura de, por exemplo, uma temperatura de reação, que é aproximadamente a temperatura do ambiente onde a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[00240] A presente descrição também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos neste documento. O termo, sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto de origem é modificado por meio da conversão de um ácido ou uma fração de base existente na sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos como aminas; alcalinos ou sais orgânicos de resíduos ácidos, como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição incluem os sais não tóxicos do composto de origem formados, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente descrição podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por reação das formas de ácido ou base livres dos mesmos compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriada em água ou em um solvente orgânico ou uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilaila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol, ou butanol) ou acetonitrila (MeCN) são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge etal., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 e em Stahl etal., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002). Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento incluem as suas formas de N-óxido.
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Usos dos Compostos [00241] Os compostos da presente descrição podem reduzir a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1 e, do mesmo modo, são úteis no tratamento de doenças e distúrbios associados à atividade de PD-1 e de doenças e distúrbios associados a PD-L1 incluindo sua interação com outras proteínas, como PD-1 e B7-1 (CD80). Coletivamente, estes são referidos neste documento como doenças ou condições relacionadas com PD-1. Em certas modalidades, os compostos da presente descrição, ou sais ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são úteis para administração terapêutica para aumentar, estimular e/ou aumentar a imunidade no câncer, infecção crônica ou sepse, incluindo o aumento da resposta à vacinação. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para reduzir a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1. O método inclui administrar a um indivíduo ou a um paciente um composto descrito neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero do mesmo. Os compostos da presente descrição podem ser utilizados sozinhos, em combinação com outros agentes ou terapias, ou como um adjuvante ou neoadjuvante para o tratamento de doenças ou distúrbios, incluindo doenças de câncer ou infecções. Para os usos descritos neste documento, qualquer um dos compostos da descrição, incluindo qualquer uma das suas modalidades, pode ser usado.
[00242] Os compostos da presente invenção reduzem a interação proteína/proteína PD-1/PD-L1, resultando em um bloqueio da via da PD1. O bloqueio da PD-1 pode aumentar a resposta imune a células cancerígenas e doenças infecciosas em mamíferos, incluindo humanos. Em algumas modalidades, a presente descrição fornece tratamento de um indivíduo ou um paciente in vivo utilizando um composto descrito neste documento ou um sal ou estereoisômero do mesmo, de tal modo
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95/397 que o crescimento de tumores cancerígenos é inibido. Um composto descrito neste documento ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser utilizado para inibir o crescimento de tumores cancerígenos. Alternativamente, um composto descrito neste documento, ou um sal ou estereoisômero do mesmo, pode ser usado em conjunção com outros agentes ou tratamentos padrão contra o câncer, como descrito abaixo. Em uma modalidade, a presente descrição fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais in vitro. O método inclui o contato das células tumorais in vitro com um composto descrito neste documento ou com um sal ou estereoisômero do mesmo. Em outra modalidade, a presente descrição fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais em um indivíduo ou em um paciente. O método inclui administrar ao indivíduo ou paciente em necessidade respectiva uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal ou estereoisômero do mesmo.
[00243] Em algumas modalidades, é fornecido neste documento um método para tratar o câncer. O método inclui administrar, a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Exemplos de cânceres incluem aqueles cujo crescimento pode ser inibido utilizandose compostos da descrição e cânceres tipicamente responsivos a imunoterapia.
[00244] Em algumas modalidades, a presente descrição fornece um método para aumentar, estimular e/ou aumentar a resposta imune em um paciente. O método inclui administrar ao paciente em necessidade respectiva uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo.
[00245] Exemplos de cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente descrição, mas sem limitação, são câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer da cabeça ou
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96/397 pescoço, melanoma maligno cutâneo ou intraocular, câncer uterino, ovário câncer, câncer de reto, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de útero, carcinoma das trompas de Falópio, carcinoma do endométrio, câncer de endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, Doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer de intestino, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireoide, câncer da glândula paratireoide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, Leucemias crônicas ou agudas, incluindo a leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumores sólidos da infância, linfoma linfocítica, câncer da bexiga, câncer de rim ou uretra, carcinoma da pelve renal, tumor do sistema nervoso central (SNC), linfoma primária de SNC, vasculogênese, tumor do eixo da coluna vertebral, glioma do tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi, câncer epidermoide, câncer de células escamosas, linfoma de células T, cânceres ambientalmente induzidos, incluindo os induzidos por amianto e combinações dos referidos cânceres. Os compostos da presente descrição são também úteis para o tratamento de cânceres metastáticos, especialmente cânceres metastáticos que expressam PD-L1.
[00246] Em algumas modalidades, os cânceres tratáveis com compostos da presente descrição incluem melanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal (por exemplo, carcinoma de células claras), câncer de próstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata hormônio refratário), câncer de mama, câncer de mama triplo negativo, câncer do cólon, câncer do pulmão (por exemplo, câncer do pulmão de células não pequenas e câncer do pulmão de pequenas células), câncer da cabeça e pescoço de células escamosas, câncer do urotélio (por exemplo, bexiga) e cânceres com elevada instabilidade de
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97/397 microssatélites (MSIalta). Adicionalmente, a descrição inclui malignidades refratárias ou recorrentes cujo crescimento pode ser inibido utilizando-se os compostos da descrição.
[00247] Em algumas modalidades, os cânceres que são tratáveis utilizando os compostos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, tumores sólidos (por exemplo, câncer da próstata, câncer do cólon, câncer esofágico, câncer do endométrio, câncer dos ovários, câncer do útero, câncer renal, hepático câncer, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de tireoide, glioblastoma, sarcoma, câncer de bexiga, etc.), câncer hematológico (por exemplo, linfoma, leucemia, tal como leucemia linfoblástica aguda), leucemia mielogênica aguda (LMA), leucemia linfocítica crônica (LLC), leucemia mielogênica crônica (LMC), DLBCL, linfoma de células do manto, linfoma não Hodgkin (incluindo LNH recidivante ou refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin ou mieloma múltiplo) e combinações dos referidos cânceres.
[00248] Em algumas modalidades, cânceres que são tratáveis usando os compostos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a colangiocarcinoma, câncer da via biliar, câncer de mama triplo negativo, rabdomiossarcoma, câncer de pulmão de pequenas células, Leiomiossarcoma, carcinoma hepatocelular, sarcoma de Ewing, câncer cerebral, tumor cerebral, astrocitoma, neuroblastoma, neurofibroma, carcinoma basocelular, condrossarcoma, sarcoma epitelioide, câncer de olho, câncer da trompa de Falópio, câncer gastrointestinal, tumores estromais gastrointestinais, leucemia de células pilosas, câncer intestinal, câncer de células da ilhota, câncer oral, câncer de boca, câncer de garganta, câncer de laringe, câncer de lábio, mesotelioma, câncer de garganta, câncer de cavidade nasal, câncer ocular, melanoma ocular, câncer pélvico, câncer retal, carcinoma de células renais, câncer das glândulas salivares, câncer de seios
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98/397 nasais, câncer da coluna vertebral, câncer de língua, carcinoma tubular, câncer uretral e câncer ureteral.
[00249] Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis utilizando os compostos da presente descrição incluem, mas não se limitam a cânceres hematológicos, sarcomas, cânceres do pulmão, cânceres gastrointestinais, cânceres do trato genito-urinário, cânceres do fígado, cânceres dos ossos, cânceres do sistema nervoso, cânceres ginecológicos e cânceres de pele.
[00250] Exemplos de cânceres hematológicos incluem linfomas e leucemias, tais como a leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mieloide crônica (LMC), linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), linfoma de células do manto, linfoma de não-Hodgkin (incluindo recidivo ou NHL refratário e folicular recorrente), linfoma de Hodgkin, doenças mieloproliferativas (por exemplo, mielofibrose primária (PMF), policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET))síndrome, mielodisplásica (MDS)), linfoma linfoblástico agudo de células T (T-ALL) e mieloma múltiplo.
[00251] Sarcomas exemplificativos incluem, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, osteossarcoma, rabdomiossarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, rabdosarcoma, fibroma, lipoma, harmatoma, e teratoma.
[00252] Cânceres de pulmão exemplificativos incluem, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer de pulmão de células pequenas, carcinoma broncogênico (de células escamosas, células pequenas indiferenciadas, de grandes células indiferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, hamartoma condromatosa, e mesotelioma.
[00253] Cânceres gastrointestinais exemplificativos incluem, os cânceres do esôfago (carcinoma de células escamosas,
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99/397 adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumor carcinoide, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma), e cânceres colorretais.
[00254] Cânceres do trato geniturinário exemplificativos incluem, os cânceres do rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma]), bexiga e uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), próstata (adenocarcinoma, sarcoma), e testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma).
[00255] Cânceres do fígado exemplificativos incluem hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular e hemangioma.
[00256] Cânceres ósseos exemplificativos incluem sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma tumor de células gigantes, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide, e tumores de células gigantes [00257] Cânceres do sistema nervoso exemplificativos incluem, os cânceres do crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatose), cérebro (astrocitoma, meduoblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores
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100/397 congênitos), e medula espinhal (neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma), assim como neuroblastoma e doença de Lhermitte-Duclos. [00258] Cânceres ginecológicos exemplificativos incluem, por exemplo, cânceres do útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia pré-tumor do colo do útero), ovário (carcinoma do ovário (cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado), tumores de células da granulosa-tecal, tumores de Sertoli-Leydig celulares, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiossarcoma embrionário) e as trompas de falópio (carcinoma).
[00259] Cânceres de pele exemplificativos incluem, melanoma, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma, e queloides. Em algumas modalidades, doenças e indicações que são tratáveis utilizando os compostos da presente descrição incluem, mas não estão limitadas a, doença falciforme (por exemplo, anemia falciforme), câncer de mama triplo negativo (TNBC), síndromes mielodisplásicas, câncer testicular, câncer da via biliar, câncer de esôfago e carcinoma urotelial.
[00260] O bloqueio da via da PD-1 com compostos da presente descrição também pode ser utilizado para o tratamento de infecções tais como infecções virais, bacterianas, de fungos e parasitas. A presente descrição fornece um método para tratar infecções, tais como infecções virais. O método inclui administrar a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Exemplos de vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente descrição incluem, mas
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101/397 não estão limitados a, vírus da imunodeficiência humana, vírus do papiloma humano, vírus da gripe, hepatite A, B, C ou D, adenovirus, poxvirus, herpesvirus simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, vírus ebola, e vírus do sarampo. Em algumas modalidades, os vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a, hepatite (A, B ou C), herpesvirus (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), adenovirus, vírus influenza, flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus de coxsackie, cornovírus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavirus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovirus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, vírus do papiloma, vírus do molusco, poliovirus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral.
[00261] A presente descrição fornece um método para tratar infecções bacterianas. O método inclui administrar, a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos descrição incluem clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00262] A presente descrição fornece um método para tratar infecções fúngicas. O método inclui administrar, a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Exemplos não limitantes de fungos patogênicos causadores de infecções tratáveis por métodos da descrição incluem Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus,
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102/397 niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00263] A presente descrição fornece um método para tratar infecções parasíticas. O método inclui administrar, a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo. Exemplos não limitativos de parasitas patogênicos causadores de infecções tratáveis pelos métodos da descrição incluem Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafõleri, Acanthamoeba sp., Giárdia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00264] A presente descrição fornece um método para tratar a sepse. O método inclui tratar a sepse administrando, a um paciente em necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito neste documento ou um sal do mesmo.
[00265] Os termos indivíduo ou paciente, utilizados indiferentemente, referem-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, de preferência camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos, ou primatas e, mais preferencialmente, seres humanos.
[00266] A frase quantidade terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal buscada por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano.
[00267] Tal como utilizado neste documento, o termo tratar ou tratamento refere-se à inibição da doença; por exemplo, inibição de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe
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103/397 a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, retardando desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia); e (2) melhora da doença; por exemplo, melhora de uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (ou seja, revertendo a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a gravidade da doença.
[00268] Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição são úteis na prevenção ou redução do risco de desenvolver qualquer uma das doenças referidas neste documento; por exemplo, prevenindo ou reduzindo o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doença, condição ou distúrbio, mas que ainda não experimenta ou exibe patologia ou sintomatologia da doença.
Terapias de Combinação [00269] O crescimento e sobrevivência das células cancerígenas podem ser afetados por múltiplas vias de sinalização. Assim, é útil combinar diferentes inibidores enzimáticos/proteicos/receptores, exibindo diferentes preferências nos alvos cujas atividades estes modulam, para tratar tais condições. Segmentação mais do que uma via de sinalização (ou mais do que uma molécula biológica envolvida em uma dada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência aos medicamentos provenientes de uma população de células, e/ou reduzir a toxicidade do tratamento.
[00270] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com um ou mais outros inibidores de enzima/proteína/receptor ou uma ou mais terapias para o tratamento de doenças, tais como câncer ou infecções. Exemplos de doenças e indicações tratáveis com terapias de combinação incluem as descritas neste documento. Exemplos de cânceres incluem tumores sólidos e
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104/397 tumores líquidos, tais como cânceres do sangue. Exemplos de infecções incluem infecções virais, infecções bacterianas, infecções por fungos ou parasitas. Por exemplo, os compostos da presente descrição podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento do câncer: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-pR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFpR, PI3K(alfa, beta, gama, delta), CSFIR, KIT, FLK-II, KDR/FLK1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, ΤΑΜ quinases (Axl, Mer, Tyro3), FLT3, VEGFR/FIÍ2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf. Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser combinados com um ou mais dos inibidores a seguir para o tratamento de câncer ou infecções. Exemplos não limitantes de inibidores que podem ser combinados com os compostos da presente descrição para o tratamento de câncer e infecções incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um inibidor de JAK (JAK1 e/ou JAK2, por exemplo, ruxolitinibe, baricitinibe ou INCB39110), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadosatato, NLG919 e BMS-986205), um inibidor de LSD1 (por exemplo, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PI3K-delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de PI3K-gama tal como um inibidor seletivo de PI3K-gama, um inibidor de Pirn (INCB53914), um inibidor de CSF1R, um receptor de tirosina quinases (Tyro-3, Axl e Mer), um inibidor da histona desacetilase (HDAC) tal como um inibidor de HDAC8, um inibidor de angiogênese, um inibidor do receptor de interleucina, inibidores dos membros da família do terminal bromo e extra (por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores de BET tais como INCB54329 e
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INCB57643), um inibidor de poli ADP ribose polimerase (PARP) tal como rucaparibe, olaparibe, niraparibe, veliparibe ou talazoparibe, e um antagonista do receptor da adenosina e um inibidor da arginase (INCB01158) ou combinações dos mesmos.
[00271] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com um ou mais inibidores do checkpoint imunológico. Exemplos de inibidores do checkpoint imunológico incluem inibidores contra moléculas do checkpoint imunológico tais como CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, 0X40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, CD137 (também conhecido como 4 1BB), IGOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula do checkpoint imunológico é uma molécula estimulante do checkpoint imunológico selecionada dentre CD27, CD28, CD40, ICOS, 0X40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a molécula do checkpoint imunológico é uma molécula inibidora do checkpoint imunológico selecionada dentre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3 e VISTA. Em algumas modalidades, os compostos fornecidos neste documento podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes selecionados dentre inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, inibidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.
[00272] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti-PD-L1 ou anticorpo anti-CTLA-4.
[00273] Em algumas modalidades, o inibidor de uma do checkpoint imunológico é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumabe (também conhecido como MK-3475), pidilizumabe, SHR-1210, PDR001 ou AMP
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224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe ou pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é nivolumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembrolizumabe. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD-1 é SHR-1210.
[00274] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[00275] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é um inibidor de CTLA-4, por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo antiCTLA-4 é ipilimumabe ou tremelimumabe.
[00276] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-LAG3 é BMS-986016, LAG525 ou INCAGN2385.
[00277] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-TIM3 é INCAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[00278] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do checkpoint imunológico é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-GITR é TRX518OU MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS-986156, GWN323, MEDI1873.
[00279] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula do
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107/397 checkpoint imunológico é um inibidor de 0X40, por exemplo, um anticorpo anti-OX40 ou proteína de fusão OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MOXR-0916, PF04518600, GSK3174998, BMS-986178. Em algumas modalidades, a proteína de fusão OX40L é MEDI6383.
[00280] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes para o tratamento de doenças tais como câncer. Em algumas modalidades, o agente é um agente alquilante, um inibidor de proteassoma, um corticosteroide ou um agente imunomodulador. Exemplos de um agente alquilante incluem ciclofosfamida (CY), melfalano (MEL) e bendamustina. Em algumas modalidades, o inibidor do proteassoma é o carfilzomibe. Em algumas modalidades, o corticosteroide é a dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é lenalidomida (LEN) ou pomalidomida (POM).
[00281] Os compostos da presente descrição podem ainda ser utilizados em combinação com outros métodos de tratamento de cânceres, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia dirigida a tumores, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocinas (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS207, vacina contra câncer, anticorpo monoclonal, transferência de células T adotivas, agonistas do receptor TOLL, agonistas STING, viroterapia oncolítica e moléculas pequenas imunomoduladoras, incluindo a talidomida ou inibidor de JAK1/2 e semelhantes. Os compostos podem ser administrados em combinação com uma ou mais drogas anticâncer, tal como um quimioterápico. Quimioterápicos exemplificativos incluem qualquer um dentre: abarelix, aldesleucina, alemtuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido de arsênio, asparaginase, azacitidina, bevacizumabe, bexaroteno,
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108/397 baricitinibe, bleomicina, bortezombi, bortezomibe, busulfano intravenoso, busulfano oral, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximabe, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileuquina, denileuquinadiftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumabe, epirrubicina, erlotinibe, estramustina, fosfato de etoposideo, etoposideo, exemestano, citrato de fentanil, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, fulvestrant, gefitinibe, gemcitabina, gentuzumabe ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomabe tiuxetana, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinibe, interferon alfa 2a, irinotecano, ditosilato de lapatinibe, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomabe, olaparibe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumabe, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexede dissódico, pentostatina, pipobromana, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituximabe, ruxolitinibe, rucaparibe, sorafenibe, estreptozocina, sunitinibe, maleato de sunitinibe, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trastuzumabe, tretinoina, uracil mustarda, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparibe, veliparibe, talazoparibe e zoledronato.
[00282] Outros agentes anticancerosos incluem agentes terapêuticos de anticorpos tais como trastuzumabe (Herceptina), anticorpos para moléculas coestimuladoras tais como CTLA-4 (por exemplo, ipilimumabe), 4-1 BB (por exemplo, urelumabe, utomilumabe), anticorpos para PD-1 e PD-L1, ou anticorpos para citocinas (IL-10, TGF
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109/397 β, etc.). Exemplos de anticorpos para PD-1 e/ou PD-L1 que podem ser combinados com compostos da presente descrição para o tratamento de câncer ou infecções tais como infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitas incluem, mas não se limitam a nivolumabe, pembrolizumabe, MPDL3280A, MEDI-4736 e SHR-1210.
[00283] Os compostos da presente descrição podem ainda ser utilizados em combinação com um ou mais agentes anti-inflamatórios, esteroides, imunossupressores ou anticorpos terapêuticos.
[00284] Os compostos descritos neste documento ou sais dos mesmos podem ser combinados com outro agente imunológico, tais como células cancerosas, antígenos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptídeos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas imunoestimulantes. Exemplos não limitativos de vacinas tumorais que podem ser utilizadas incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como peptídeos de antígenos gp100, MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[00285] Os compostos descritos neste documento ou sais dos mesmos podem ser utilizados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumores incluem as proteínas dos vírus implicados em cânceres humanos tais como Vírus do Papiloma Humano (HPV), Vírus da Hepatite (VHB e VHC) e Vírus do Sarcoma de Herpes de Kaposi (KHSV). Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com o antígeno específico do tumor, tal como proteínas de choque térmico isoladas do próprio tecido do tumor. Em algumas modalidades, os compostos descritos neste documento ou os sais dos mesmos
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110/397 podem ser combinados com imunização de células dendríticas para ativar respostas antitumorais potentes.
[00286] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que têm como alvo as células efetoras que expressam o receptor Fe alfa ou Fe gama para células tumorais. Os compostos da presente descrição também podem ser combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam a resposta imunitária do hospedeiro.
[00287] Os compostos da presente descrição podem ser utilizados em combinação com transplante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumores de origem hematopoiética.
[00288] Os compostos descritos neste documento ou os sais dos mesmos podem ser utilizados em combinação com vacinas, para estimular a resposta imunológica a patógenos, toxinas e autoantígenos. Exemplos de agentes patogênicos para os quais esta abordagem terapêutica pode ser particularmente útil incluem agentes patogênicos para os quais não existe atualmente vacina eficaz, ou patógenos para os quais as vacinas convencionais são menos que completamente eficazes. Estes incluem, mas não estão limitados a, HIV, Hepatite (A, B, & C), Influenza, Herpes, Giardia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[00289] Vírus que provocam infecções que podem ser tratadas por métodos da presente descrição incluem, mas não estão limitados a papilomavírus humano, influenza, vírus da hepatite A, B, C ou D, adenovirus, poxvirus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome respiratória aguda grave, ebola vírus, vírus do sarampo, herpesvirus (por exemplo, vírus VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, Epstein Barr), flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, coronavirus, vírus sincicial respiratório, vírus da caxumba, rotavirus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovirus, vírus vaccinia, vírus
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HTLV, virus da dengue, virus do papiloma, virus do molusco, poliovirus, vírus da raiva, vírus JC e virus da encefalite arboviral.
[00290] Bactérias patogênicas causadoras de infecções tratáveis por métodos descrição incluem, mas não estão limitados a, clamídia, bactérias rickettsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonella, bacilos, cólera, tétano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[00291] Os fungos patogênicos causadores de infecções tratáveis pelos métodos da descrição incluem, mas não se limitam a Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum.
[00292] Parasitas patogênicos causadores de infecções tratáveis pelos métodos da descrição incluem, mas não estão limitados a, Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp., Giárdia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[00293] Quando mais do que um agente farmacêutico é administrado a um paciente, eles podem ser administrados simultaneamente, separadamente, sequencialmente, ou em combinação (por exemplo, para mais do que dois agentes).
Formulação, Formas de Dosagem e Administração [00294] Quando utilizados como fármacos, os compostos da presente descrição podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Assim, a presente descrição proporciona uma
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112/397 composição compreendendo um composto descrito neste documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou qualquer das suas modalidades, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas de um modo bem conhecido na técnica farmacêutica, e podem ser administrados por uma variedade de vias, dependendo de se o tratamento local ou sistêmico é indicado para a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo oftálmica e as membranas mucosas, incluindo a distribuição vaginal e retal), pulmonar, (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulização; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intraarterial, subcutânea, intraperitoneal ou intramuscular; ou administração intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parentérica pode estar na forma de uma única dose de bolus, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para a administração tópica podem incluir adesivos transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Carreadores farmacêuticos convencionais, aquosos, à base de pó ou oleosos, espessantes e semelhantes podem ser necessários ou desejáveis. [00295] Esta presente descrição também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, o composto da presente descrição ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administração tópica. Na feitura das composições da presente descrição, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou colocado dentro de uma tal transportadora na forma de, por exemplo, uma cápsula, saquinho, papel
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113/397 ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como diluente, pode ser um sólido, semissólido ou material líquido, o qual atua como um veículo, veículo ou meio, para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, sachês, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido), pomadas contendo, por exemplo, até 10% em peso, do composto ativo, capsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis. [00296] Ao preparar uma formulação, o composto ativo pode ser moído para se obter o tamanho de partícula apropriada antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo for substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula inferior a 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[00297] Os compostos da presente descrição podem ser moídos utilizando procedimentos de moagem conhecidos, tais como moagem a úmido, para obter um tamanho de partícula apropriado para a formação de comprimidos e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da presente descrição podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, ver, por exemplo, WO 2002/000196.
[00298] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilcelulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes molhantes; agentes emulsionantes e de suspensão; agentes
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114/397 conservantes tais como hidroxibenzoatos de metila e propila; agentes edulcorantes; e agentes aromatizantes. As composições da presente descrição podem ser formuladas de modo a fornecer uma liberação rápida, contínua ou retardada do ingrediente ativo após sua administração ao paciente, empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
[00299] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende celulose microcristalina silicificada (SMCC) e pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a celulose microcristalina silicificada compreende cerca de 98% de celulose microcristalina e cerca de 2% de dióxido de silício p/p.
[00300] Em algumas modalidades, a composição é uma composição de liberação sustentada compreendendo pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um componente selecionado a partir de celulose microcristalina, monohidrato de lactose, hidroxipropil metilcelulose, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monoidratada e hidroxipropilmetilcelulose. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos um composto descrito neste documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e celulose microcristalina, lactose monoidratada, e óxido de polietileno. Em algumas modalidades, a composição compreende ainda estearato de magnésio ou dióxido de silício. Em algumas modalidades, a celulose
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115/397 microcristalina é Avicel PH102™. Em algumas modalidades, ο monoidrato de lactose é Fast-flo 316™. Em algumas modalidades, a hidroxipropilmetilcelulose é hidroxipropilmetilcelulose 2208 K4M (por exemplo, Methocel K4 M Premie ™) e/ou hidroxipropilmetilcelulose 2208 K100LV (por exemplo, Methocel K00LV™). Em algumas modalidades, o óxido de polietileno é o óxido de polietileno WSR 1105 (por exemplo, Polyox WSR 1105™).
[00301] Em algumas modalidades, um processo de granulação úmido é usado para produzir a composição. Em algumas modalidades, um processo de granulação a seco é usado para produzir a composição. [00302] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 0,5 a cerca de 1000 mg, ou de cerca de 5 a cerca de 1.000 mg (1 g), ou de cerca de 100 mg a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 1 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 5 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 10 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Em algumas modalidades, cada dosagem contém cerca de 25 mg do ingrediente ativo. O termo formas de dosagem unitárias refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como doses unitárias para seres humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o início desejado, tolerabilidade e/ou efeitos terapêuticos, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00303] Os componentes utilizados para formular as composições farmacêuticas são de elevada pureza e estão substancialmente isentos de contaminantes potencialmente prejudiciais (por exemplo, pelo menos de grau National Food, geralmente pelo menos de grau analítico, e mais
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116/397 tipicamente pelo menos de grau farmacêutico). Particularmente para o consumo do ser humano, a composição é de preferência fabricada ou formulada sob Boas Práticas de Fabricação normas, conforme definido nos regulamentos aplicáveis da U.S. Food and Drug Administration. Por exemplo, as formulações adequadas podem ser esterilizadas e/ou substancialmente isotônicas e/ou em total conformidade com todas as normas de Boas Práticas de Fabricação da U.S. Food and Drug Administration.
[00304] O composto ativo pode ser eficaz em uma larga faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Será entendido, no entanto, que a quantidade do composto efetivamente administrada será normalmente determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e resposta do paciente individual, a gravidade dos sintomas do paciente e semelhantes.
[00305] A dosagem terapêutica de um composto da presente descrição pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto da presente descrição em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um certo número de fatores incluindo a dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da presente descrição podem ser proporcionados em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo desde cerca de 0,01 a cerca de 10% p/v, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v, do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 0,1 pg/kg a cerca de 1 g/kg, ou de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg, de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo de dose
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117/397 é de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, ou de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg, de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.
[00306] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente descrição. Ao se referir a essas composições de pré-formulação como homogêneas, quer dizer que o ingrediente ativo está tipicamente disperso uniformemente por toda a composição, para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré formulação sólida então é subdividida em formas de dosagem de unidade do tipo descrito acima contendo a partir, por exemplo, de cerca de 0,01 a cerca de 1000 mg ou de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente descrição.
[00307] As pastilhas ou pílulas da presente descrição podem ser revestidas ou de outro modo compostas para prover uma forma de dosagem, fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir que o componente interno passe intacto no duodeno ou tenha uma liberação retardada. Uma variedade de
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118/397 materiais pode ser usada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais, incluindo uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais, como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[00308] As formas líquidas nas quais os compostos e as composições da presente descrição podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção, incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
[00309] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos, e pós. As composições de líquidos ou sólidos podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito acima. Em algumas modalidades, as composições são administradas por via oral ou nasal respiratória para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas através da utilização de gases inertes. Soluções de nebulização podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o aparelho de nebulização pode ser associado a uma barraca de máscara de rosto, ou pressão positiva intermitente, máquina de respiração. As composições em solução, suspensão ou em pó também podem ser administradas, oralmente ou nasalmente, a partir de dispositivos que distribuam a formulação de uma forma apropriada.
[00310] As formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, pomadas podem conter água e um ou mais transportadores hidrofóbicos selecionados a
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119/397 partir de, por exemplo, parafina líquida, éter de alquil de polioxietileno, propileno-glicol, vaselina branca, e semelhantes. As composições de carreador de cremes podem se basear em água na combinação com glicerol e um ou mais de outros componentes, por exemplo, monoestearato de glicerila, PEG-Monoestearato de gliceril e álcool cetilestearil. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes tais como, por exemplo, glicerol, hidroxietilcelulose e semelhantes. Em algumas modalidades, as formulações tópicas contêm pelo menos cerca de 0,01, pelo menos cerca de 0,05, pelo menos cerca de 0,1, pelo menos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2 ou pelo menos cerca de 5% em peso do composto da presente descrição. As formulações tópicas podem ser adequadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g, que estão opcionalmente associados a instruções para o tratamento da indicação selecionada, por exemplo, psoríase ou outra condição da pele.
[00311] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do objetivo da administração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, do modo de administração e semelhantes. Em aplicações terapêuticas, composições podem ser administradas a um paciente que já sofre de uma doença em quantidade suficiente para curar ou, pelo menos parcialmente controlar os sintomas da doença e suas complicações. Quantidades eficazes dependerão da condição da doença a ser tratada, bem como pelo julgamento do médico atendente, dependendo de fatores como a gravidade da doença, a idade, peso e condição geral do paciente e semelhantes.
[00312] As composições administradas a um paciente podem estar na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização
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120/397 convencionais ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para uso na forma como estão ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma transportadora aquosa estéril antes da administração. O pH das preparações compostas tipicamente será entre 3 e 11, mais preferencialmente, de 5 a 9 e, o mais preferencialmente, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos do antecedente excipientes, transportadoras ou estabilizadores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[00313] A dosagem terapêutica de um composto da presente descrição pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é feito, o modo de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico prescritor. A proporção ou concentração de um composto da presente descrição em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de um certo número de fatores incluindo a dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da presente descrição podem ser proporcionados em uma solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,01 a cerca de 10% p/v, ou desde cerca de 0,1 a cerca de 10% p/v, do composto para administração parentérica. Alguns intervalos de dose típicos são de cerca de 0,1 pg/kg a cerca de 1 g/kg, ou de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg, de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, o intervalo das doses varia entre cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provavelmente dependente de tais variáveis como o tipo e extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, da eficácia biológica relativa do composto selecionado, da formulação do excipiente, e sua via de administração. Doses eficazes podem ser extrapoladas a partir de curvas dose-resposta derivadas de sistemas de teste in vitro ou modelo animal.
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Compostos Marcados e Métodos de Ensaio [00314] Os compostos da presente descrição podem ainda ser úteis em investigações de processos biológicos em tecidos normais e anormais. Assim, outro aspecto da presente invenção diz respeito a compostos marcados da invenção (radiomarcado, marcado com fluorescência etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de geração de imagem, mas também em ensaios, tanto in vitro e in vivo, para localizar e quantificar proteína PD-1 ou PD-L1 em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligantes de PD-L1 por inibição da ligação de um composto marcado. Por conseguinte, a presente invenção inclui ensaios de ligação de PD-1/PD-L1 que contêm tais compostos marcados.
[00315] A presente invenção inclui adicionalmente compostos substituídos isotopicamente da descrição. Um composto isotopicamente substituído é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (ou seja, ocorrência natural). É para ser entendido que um composto radiomarcado é um composto que incorporou pelo menos um isótopo que é radioativo (por exemplo, radionuclídeo). Radionuclídeos adequados que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem, mas não estão limitados a 3H (também escritos como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 180,18F, 35S, 36CI, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123l, 124l, 125l e 1311. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos radiomarcados dependerá da aplicação específica desse composto radiomarcado. Por exemplo, para ensaios in vitro de marcação e competição de proteínas PD-L1, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125l, 1311, 35S ou serão geralmente mais úteis. Para aplicações de radioimagens 11C, 18F, 125l, 1231,124|,1311,75Br, 76Br ou 77Br será geralmente mais útil.
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122/397 [00316] Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo constituído por 3H, 14C, 125l, 35S e 82Br. Métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica.
[00317] Especificamente, um composto marcado da invenção pode ser utilizado em um ensaio de triagem para identificar e/ou avaliar compostos. Por exemplo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é marcado pode ser avaliado quanto à sua capacidade de se ligar a uma proteína PD-L1 monitorando sua variação de concentração ao entrar em contato com a proteína PD-L1, rastreando a marcação. Por exemplo, um composto de teste (marcado) pode ser avaliado quanto à sua capacidade de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido por se ligar a uma proteína PD-L1 (isto é, composto padrão). Por conseguinte, a capacidade de um composto de teste para competir com o composto padrão pela ligação à proteína PDL1 correlaciona-se diretamente com sua afinidade de ligação. Por outro lado, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é marcado e os compostos de teste não são marcados. Por conseguinte, a concentração do composto padrão marcado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é assim verificada.
Kits [00318] A presente descrição também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios, tais como câncer ou infecções, associados com a atividade de PD-L1, incluindo a sua interação com outras proteínas tais como PD-1 e B7-1 (CD80), que incluem um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos. Tais kits podem ainda incluir um ou mais de vários
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123/397 componentes do kit farmacêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais etc., como será prontamente evidente para os versados na técnica. Instruções, como inserções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administradas, diretrizes para administração e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
[00319] A seguir são apresentados exemplos da prática da invenção. Eles não devem ser interpretados como limitantes do escopo da invenção de nenhum modo.
EXEMPLOS
Exemplos 1Ae 1B: Ensaio de Ligação PD-1/PD-L1
Exemplo 1A: Alphascreen [00320] Ensaios de ligação foram realizados em uma placa de poliestireno branco de 384 poços de baixo volume em um volume final de 20 pL. Os compostos a serem analisados foram inicialmente diluídos em série em DMSO e adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1%. O ensaio foi realizado a 25°C no tampão PBS (pH 7,4) com Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,1%. A proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) com uma marca His no terminal C foi adquirida a AcroBiosystems (PD1-H5229). A proteína PD-1 humana recombinante (25-167) com o marcador Fc no terminal C foi também da AcroBiosystems (PD1-H5257). As proteínas PD-L1 e PD-1 foram diluídas no tampão de ensaio (concentração final - 0,67 e 0,20 nM, respectivamente) e 10 pL foram adicionados ao poço da placa. As placas foram centrifugadas e as proteínas foram pré-incubadas com compostos durante 40 minutos. A incubação foi seguida pela adição de 10 pL de tampão de ensaio suplementado com grânulos doadores de quelato de Alphascreen Ni (PerkinElmer - AS101D) e grânulos
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124/397 aceitadores de Proteína A (PerkinElmer - 6760137) na concentração final de 2,5 pg/mL sob luz reduzida. Após a selagem da placa, a placa foi incubada no escuro a temperatura ambiente durante 120 minutos antes de ler em um leitor de placas PHERAstar FS (BMG Labtech). A determinação de IC50 foi realizada pelo ajuste da curva de atividade de controle percentual em comparação ao registro da concentração do composto pelo uso do software GraphPad Prism 5.0.
Exemplo 1B; Fluorescência Homogênea Resolvida no Tempo (HTRF) [00321] Os ensaios foram conduzidos em uma placa de poliestireno padrão de 384 poços preto com um volume final de 20 pl_. Os inibidores foram inicialmente diluídos em série em DMSO e então adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final de DMSO no ensaio foi de 1 %. Os ensaios foram realizados a 25°C no tampão PBS (pH 7,4) com Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,1%. A proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) com uma marca His no terminal C foi adquirida a AcroBiosystems (PD1 H5229). A proteína PD-1 humana recombinante (25-167) com 0 marcador Fc no terminal C foi também adquirida da AcroBiosystems (PD1-H5257). As proteínas PD-L1 e PD-1 foram diluídas no tampão de ensaio e 10 μΙ_ foram adicionados ao poço da placa. As placas foram centrifugadas e as proteínas foram pré-incubadas com inibidores durante 40 minutos. A incubação foi seguida pela adição de 10 pL de tampão de detecção de HTRF suplementado com IgG anti-humano marcado com criptato de Eurium (PerkinElmer-AD0212) específico para anticorpo Fc e anti-His conjugado com SureLight®-Allofcocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). Após a centrifugação, a placa foi incubada a 25°C durante 60 min. antes de ser lida em um leitor de placas PHERAstar FS (razão 665nm/620nm). As concentrações finais no ensaio foram - PD1 3 nM, PD-L1 10 nM, IgG anti-humano 1 nM de európio e anti-His-Alloficocianina 20 nM. A determinação de IC50 foi
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125/397 realizada ajustando a curva de percentagem da atividade de controle versus o logaritmo da concentração de inibidor utilizando o software GraphPad Prism 5.0.
Exemplo 2A: Ensaio de Dimerização por Fluorescência Resolvida no Tempo Homogênea (HTRF) de PD-L1 [00322] Os ensaios de dimerização foram conduzidos em uma placa de 384 poços de poliestireno preto padrão em um volume final de 20 μΙ_. Os compostos a serem analisados foram diluídos em série em DMSO e adicionados aos poços da placa antes de se adicionarem os demais componentes da reação. A concentração final dos compostos testados foi de 10 μΜ e DMSO foi de 1%. Os ensaios foram realizados a 25°C em tampão PBS (pH 7,4) com Tween-20 a 0,05% e BSA a 0,1%. A proteína PD-L1 humana recombinante (19-238) com uma marca His no terminal C foi adquirida da AcroBiosystems (PD1-H5229). A proteína PD-L1 humana recombinante (19-239) com tag Fc no terminal C foi adquirida da BPS Bioscience (# 71104). As proteínas PD-L1 foram diluídas no tampão de ensaio, misturadas e 10 uL foram adicionados ao poço da placa. As placas foram centrifugadas e as proteínas foram préincubadas com compostos durante 40 minutos. A incubação foi seguida pela adição de 10 pL de tampão de detecção de HTRF suplementado com IgG anti-humano marcado com criptato de Eurium (PerkinElmerAD0074) específico para anticorpo Fc e anti-His conjugado com SureLight®-Allofcocianina (APC, PerkinElmer-AD0059H). As concentrações finais no ensaio foram: PD-L1 a 30 nM (tag-Fc), PD-L1 a 100 nM (His-tag), IgG anti-humano de európio a 10 nM e anti-HisAloficocianina a 200 nM. Após a centrifugação, a placa foi incubada a 25°C durante 60 minutos antes de ler em um leitor de placas PHERAstar FS (razão 665nm/620nm). A razão de dimerização foi calculada com base no sinal de ensaio na presença de composto dividido pelo sinal na presença de DMSO.
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Exemplo 3A: Ensaios de Internalização de PD-L1 [00323] Endocitose ou internalização de PD-L1 foi medida por dois métodos diferentes, um direto e outro indireto. No método direto, um anticorpo anti-PD-L1 marcado com um fluoróforo sensível ao pH é incubado com células que expressam PD-L1. Após a internalização e o tráfego do complexo anticorpo-PD-L1 para endossomas de pH baixo, é emitida fluorescência. No modo indireto, a superfície celular de PD-L1 é medida utilizando um anticorpo anti-PD-L1 após incubação com um composto para determinar o receptor remanescente não internalizado.
Avaliação direta do método para internalização de PD-L1 [00324] Para a medição direta, o anticorpo biotinilado anti-PD-L1 (BPS Biosciences) ou Atezolizumabe, biotinilado com um excesso de 20 vezes de biotina usando os reagentes EZ-Link™ Sulfo-NHS-LCBiotin (ThermoFisher), foram marcados com o conjugado pHrodo™ Red Avidin (Life Technologies). Soluções equimolares do anticorpo e pHrodo™ Red avidin (4,2 uM cada) foram incubadas em gelo durante duas horas no escuro em um tampão composto por 40 mM de Tris-HCI, pH 8,0, 110 mM de NaCI, 2,2 mM de KCI, 20% glicerol e albumina de soro bovino a 1%. A mistura foi centrifugada durante 1 minuto a 1000 rpm e o sobrenadante clarificado foi utilizado em ensaios subsequentes. Como controle do isotipo, um anticorpo de IgGlKhumano biotinilado (Ancell) foi marcado utilizando o mesmo protocolo. Para o ensaio, foram semeadas 2x10Λ5 células CHO-PD-L1 (Promega) em cada poço de uma placa de cultura de tecidos de 6 poços em 2 ml de meio F-12 suplementado com 10% de FBS, 200 pg/ml de Hidromicina e 250 pg/ml de Geneticina. Permitiu-se que a células se ligassem por 24 horas, e então 40 nM do complexo anti-PD-L1-biotina/pHrodo-Avidina, Atezolizumabe/pHrodo-Avidina ou IgG-biotina/pHrodo-Avidina foram adicionados às células e deixou-se que incubassem a 37°C durante 5 a 16 horas. As células foram lavadas duas vezes com PBS (Mg, isento de
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Ca) e recolhidas utilizando tampão de elevação não enzimático (Tris a 10 mM (pH 7,5), NaCI a 140 mM, EDTA a 1 mM), coletadas por centrifugação e ressuspensas em 400 μΙ_ de PBS. As células foram analisadas por citometria de fluxo e o complexo anticorpo-receptor internalizado foi detectado utilizando um Citômetro de Fluxo C6 Accuri (excitação com laser a 488 nM e emissão coletada com um filtro de passagem de banda 585/40). Não houve diferença entre o controle de IgG e o Atezolizumabe, demonstrando que o Atezolizumabe não causa a internalização da PD-L1.
Método Indireto para Avaliação da Internalização de PD-L1 [00325] Para a análise indireta, detectou-se a superfície celular de PD-L1 com anticorpos anti-PD-L1 (CD274) marcados de modo fluorescente. Células CHO-PD-L1 foram semeadas a 2x10Λ5 células por poço de uma placa de cultura de tecidos de 6 poços em 2 ml de meio F12 suplementado com 10% de FBS, 200 pg/ml de Hidromicina e 250 pg/ml de Geneticina e deixadas a se ligar por 24 horas. Após 24 horas, os compostos de teste foram adicionados a uma concentração final de 1 uM a partir de estoques de DMSO, e foi adicionado um volume igual de DMSO aos poços de controle. As células foram incubadas na presença de um composto durante 16 horas a 37°C, 5% de CO2. Antes da análise, as células foram lavadas duas vezes com 1 mL de PBS isento de Ca, Mg e separadas com 1 mL de tampão de elevação (Tris a 10 mM, NaCI a 140 mM, EDTA a 1 mM). As células coletadas foram coradas com anticorpo CD274 de camundongo anti-humano conjugado com PE de acordo com as instruções do fabricante: BD Pharmigen #557924 Clone MIH1 (20 pL de Ab por 100uL de tampão de coloração à base de BSA) ou eBioscience #12-5983 Clone MIH1 (2 pl por 100 μΙ de tampão de coloração à base de BSA). As células foram incubadas à temperatura ambiente por 20 minutos, protegidas da luz, lavadas duas vezes com PBS livre de Ca e Mg, e ressuspensas em 400 pL de PBS.
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A ligação de anticorpo foi detectada por citometria de fluxo utilizando um instrumento Accuri C6. Células marcadas com anticorpos de controle de isotipo foram usadas como controle negativo. Para testar que a falta de coloração da superfície da célula PD-L1 não foi devido à inibição da ligação do anticorpo de detecção pelo artigo de teste, foi utilizado um procedimento de lavagem com ácido. Após 16 horas de incubação na presença de um composto ou anticorpo anti-PD-L1, o restante composto ou anticorpo não internalizado foi retirado da superfície celular utilizando tampão de separação de ácido arrefecido com gelo (DMEM/0,2% de BSA, pH 3,5). As células foram lavadas desta maneira três vezes durante 5 minutos cada, em uma plataforma de agitação. As células removidas foram então lavadas com PBS gelado três vezes por 5 minutos cada com agitação suave, coletadas com tampão de elevação e coradas com anticorpos CD274 anti-humanos de camundongo PE, conforme descrito.
[00326] Para o método indireto de avaliar a internalização de PD-L1 utilizando a linhagem celular de câncer de mama MDA-MB231, o procedimento para os ensaios foi o mesmo descrito para as células CHO-PD-L1 com as seguintes alterações. Semeou-se MDA-MB231 a 2x10Λ5 células por poço de uma placa de cultura de tecidos de 6 poços em 2 ml de meio RPMI1640 suplementado com 10% de FBS. Após o tratamento com o composto durante 16 horas, as células foram tratadas com o tampão de separação (DMEM/BSA a 0,2%, pH 3,5) antes da coloração com os anticorpos anti-CD274 como descrito.
Ensaio de Sangue Total Indireto [00327] Para determinar a internalização de PD-L1 em sangue total humano, sangue humano normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) foi incubado na presença ou ausência de uma gama de concentração de compostos de teste e 1 ng/ml de interferon γ (R&D Systems Inc. Minn. MN) em uma placa de fundo redondo de 96 poços
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129/397 (Corning, Corning, NY) durante 18 horas a 37°C. O sangue foi então transferido para o 2ml Assay Block de 96 poços (Corning, Corning NY) e corado com PD-L1 (MIH1, eBioscience; ou BD Biosciences San Jose, Califórnia), CD14 (Life Technologies, Carlsbad, CA) durante 30 minutos, no escuro, à temperatura ambiente. Sangue total/glóbulos vermelhos foram lisados/fixados (tampão de Use da BD Biosciences) durante 5 minutos a 37°C no escuro e depois centrifugados a 1600 RPM durante 5 minutos e as células foram transferidas para placas de fundo redondo de 96 poços (Corning). As células foram delimitadas em CD14+ (BD Biosciences) e a expressão de PD-L1 foi determinada pela intensidade média de fluorescência (MFI) (BD LSRFortessa™ X-20). A determinação de IC50 foi realizada pelo ajuste da curva de inibição percentual do composto em comparação ao registro da concentração do composto pelo uso do software GraphPad Prism 7.0.
Exemplo 4A: Resultados dos Ensaios de Ligação, Dimerização e Internalização [00328] Foram avaliados vários compostos em cada um dos ensaios de ligação Alphascreen de PD-1-PD-L1 (Exemplo 1 A), 0 ensaio de Dimerização de PD-L1 - (Exemplo 2A), 0 ensaio de internalização indireto de CHO/PD-L1 (Exemplo 3A), 0 ensaio de internalização de PDL1 no sangue inteiro indireto (Exemplo 3A) e os ensaios de internalização utilizando a linhagem celular de câncer da mama MDAMB231 (Exemplo 3A). Os compostos descritos neste documento também foram avaliados no ensaio de ligação a HTRF de PD-1-PD-L1 (Exemplo 1B). Os pontos de corte para as faixas de valores observados em cada um dos ensaios são mostrados na Tabela 1. Os resultados obtidos para os compostos testados são mostrados na Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 4.
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Tabela 1
Pontos de corte + ++ +++ ++++
PD-1- Ligação de PD-L1 IC50 (nM) (Alphascreen) <= 0,1 nM > 0,1 a < =1 nM > 1 nM
PD-1- Ligação de PD-L1 IC50 (nM) (HTRF) <=10 nM >10 a <= 100>
Taxa de Dimerização de PD- L1 - > = 1,88 a <=2,16 >=1,75 a <1,88 ou >2,16 a <=2,29 <1,75 ou > 2,29
Ensaio de Internalização de PD-L1 Indireto Utilizando Células CHO-PD-L1 > 90% internalizado <= 90% internalizado
Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 usando células MDA-MB231 IC50 (nM) <=10 nM >= 10 nM a < 100 nM >= 100 nM a <= 500 nM >500 nM
Internalização de Sangue Total de PD-L1 IC50 (nM) <100 nM >=100 nM a <1000 nM >= 1000 nM a <=5000 nM >5000 nM
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Tabela 2
Composto Estrutura Ligação de PD-1-PD-L1 - ICso (nM) (Alphascreen) Dimerização de PDL1 - Razão de Cpd/DMSO Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 utilizando células CHOPD-L1 Internai! zação de Sangue Total de PD-L1 ICso (nM)
1 7 X_γ 7 ] \=/ owAo 7^7
2 / Ά // N N \ /—\ I H \=/
3 ( Hl 1 H
4 CX 0—\ / °'5%4/oh \=/ o^x^\o
5 CH 0 v7 / \=/ II N
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Composto Estrutura Ligação de PD-1-PD-L1 - ICso (nM) (Alphascreen) Dimerização de PDL1 - Razão de Cpd/DMSO Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 utilizando células CHOPD-L1 Internai! zação de Sangue Total de PD-L1 IC50 (nM)
6 // \ / n n \ /—\ I H \=/
7 o C! u nAY® xYY + + + +
8 / /—N , /AY __N—t HOZ + + +
9 / /-N ó + + +
10 / /—N \ ? Π i1 h fl-yJ X/aViàrYi \ Hd + + +
11 0 /—< OH /— N 1 , Ϊ Í1JJ.H nJ^n^YV^0 cn ,—<\ lí H ri U. [j Cl N—' ! + + +
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Composto Estrutura Ligação de PD-1-PD-L1 - ICso (nM) (Alphascreen) Dimerização de PDL1 - Razão de Cpd/DMSO Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 utilizando células CHOPD-L1 Internai! zação de Sangue Total de PD-L1 IC50 (nM)
12 0 /^Aoh /“N J O-J T u HN—' +
13 /—N N---' / +
14 /= \ /N IHN— Η(/\/ / \ / O-vÇ^O''c°2H CN + +
15 =/ N /=\ N ^-N HN— CN + +
16 Λ<Ρ/=\ N \=N ΗΝ~<Λ> o CN + +
17 O /—! íiT N T^IÍ^T N Cl Η0'Χ^ν^Λ^.ν h I +
18 Π Π 1 h ΓΓO'^ «oOn#í wu ++ + + ++
19 ^ÔCOOH + + 1 1
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Composto Estrutura Ligação de PD-1-PD-L1 - IC50 (nM) (Alphascreen) Dimerização de PDL1 - Razão de Cpd/DMSO Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 utilizando células CHOPD-L1 Internai! zação de Sangue Total de PD-L1 IC50 (nM)
20 /=O /Λ /r~\ /=\ «-N HN— òh \=/ Y ill N + +
21 /=/ N λΑ /Λ r-N ^-N HN~// 0 /T~L èH CHI7 H Λ CN + +
22 0 A oh α XX i rO 0 CN N—' / + +
23 a π 1 h -CUA IU u ++ + + ++
24 /\ /° an\/—\ /=Ç v OH ho' jQ jQ iTM r~\ iiT N 0 ei <?nJU h t u + + 1 1
25 ho 1 CN + +
26 ΠΟ ÇN b jÓXn . míXNM CN + +
27 *** +++ +++ ++ NA
***A estrutura do composto 27 é:
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Figure BR112019012957A2_D0047
[00329] ver WO 2014/151634, cujo conteúdo é incorporado por referência neste documento.
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Tabela 3
Composto a partir do Número de Exemplo Ligação de PD-1-PD-L1 -IC50 (nM) (HTRF)
13 +
14 +
15 +
16 +
17 +
18 +
19 +
20 +
21 +
22 +
23 +
24 +
25 +
26 +
27 +
28 +
29 +
30 +
31 +
32 +
33 +
34 +
35 +
36 +
37 +
38 +
39 +
40 +
41 +
42 +
43 +
44 +
45 +
46 +
47 +
48 +
49 +
50 +
51 +
52 +
53 +
54 +
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Tabela 4
Composto da Tabela 2 Ensaio de Internalização Indireta de PD-L1 usando células MDA-MB231 IC50 (nM)
7 +
8 +
9 +
10 +
11 +
12 ++
13 ++
14 +
15 +
16 ++
17 +++
18 +
19 ++++
20 +
21 ++
22 +
23 ++
24 ++
25 ++
26 ++
Exemplo 5A: Efeitos de Anticorpos na Internalização de PD-L1 [00330] Além de pequenas moléculas divulgadas como inibidores de PD-1-PD-L1, também foi testado um anticorpo monoclonal descrito como um inibidor de PD-1-PD-L1. O azolizumabe é um anticorpo monoclonal modificado totalmente humanizado do isotipo lgG1 contra
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PD-L1. O azolizumabe foi testado no método direto para avaliar a internalização de PD-L1 descrita no Exemplo 3A. A ferramentaanticorpo comercialmente disponível anti-PD-L1 (BPS Biosciences) foi usada como controle. A ferramenta-anticorpo anti-PD-L1 é conhecida por causar internalização. O azolizumabe foi testado contra o anticorpo anti-PD-L1 da ferramenta para determinar se também causaria internalização de PD-L1. A Figura 1 mostra os resultados da internalização. A ferramenta-anticorpo anti-PD-L1 resultou em um aumento da fluorescência média em relação à IgG de controle, indicativa de internalização. O azolizumabe não produziu mudança de intensidade em relação ao anticorpo IgG de controle. Estes resultados demonstram que o anticorpo anti-PD-L1 da ferramenta resulta na internalização de PD-L1 e o Atezolizumabe não resulta na internalização de PD-L1.
[00331] O teste envolveu um complexo de 40 nM de Atezolizumabe/pHrodo-Avidina incubado com células CHO/PD-L1 durante 5 ou 16 h. A análise FACS foi realizada como descrito no método direto, sendo a internalização medida por fluorescência aumentada, conforme avaliado por um desvio para a direita na curva em relação ao controle de IgG (3). A figura 1 mostra a fluorescência PD-L1 - mostrada no eixo X na escala LOG10. Não foi observada diferença entre o controle de IgG (Curva 3) e o Atezolizumabe (Curva 2), demonstrando que o Atezolizumabe não causa internalização de PDL1.
Exemplo 6A: Ensaio de Interferon γ de Sangue Total [00332] Para determinar o aumento de Interferon γ no sangue total, sangue humano normal (Biological Specialty Corp, Colmar. PA) diluído 1/10 em meio AIM-V (Life Technologies) é incubado na presença ou ausência de uma faixa de concentração de compostos de teste e 5 ng/ml de enterotoxina B de estafilococos (Toxin Technologies Sarasota, FL)
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139/397 em uma Placa de Cultura de Tecidos com fundo em U de 96 poços (Corning) por 3 dias a 37°C. As placas são centrifugadas a 1400 rpm durante 5 minutos, e os sobrenadantes são recolhidos e testados quanto à presença de interferon y em um kit ELISA de interferon γ comercial (R&D Human IFN-γ Quantikine ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Exemplo 7A: Modelos Animais [00333] Estudos para avaliar a farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia são conduzidos em camundongos enxertados com células CD34+ humanas e camundongos manipulados para expressar moléculas de checkpoint humanas. Ambos os modelos pré-clínicos foram validados com terapêuticas aprovadas direcionadas ao eixo PD1: PD-L1
Camundongos CD34+ humanizados [00334] Camundongos CD34+ humanizados têm sido comumente usados para estudos de doenças oncológicas, doenças infecciosas e rejeição de enxertos. Em resumo, os camundongos NSG imunocomprometidos (NOD scid IL2Rgnu; Jackson Laboratory) recebem irradiação total do corpo para depletar as células existentes da medula óssea. As células-tronco humanas CD34+ derivadas do sangue do cordão umbilical são então enxertadas para estabelecer um sistema imunológico totalmente humano por um período de 12 a 14 semanas. As cepas alternativas de camundongos também podem ser usadas para melhorar o enxerto de células-tronco e aumentar o desenvolvimento de células da linhagem mieloide, que são as principais células imunes do hospedeiro que expressam PD-L1. Por exemplo, os camundongos NSG-SGM3 foram projetados para produzir citocinas humanas (SCF, IL-3 e GM-CSF) que permitem a diferenciação completa da linhagem mieloide [Jackson Laboratory]. Os modelos de xenoenxerto derivados de células são selecionados com base na expressão de PD-L1 de tumor
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140/397 e hospedeiro, bem como a sua resposta ao tratamento com anticorpo anti-PD-L1. A internalização de PD-L1 induzida por pequenas moléculas direcionadas a PD-L1 é o principal biomarcador farmacodinâmico e é determinada pela medição da expressão de PD-L1 remanescente em células imunes tumorais e hospedeiras
Camundongos knock-in da molécula do ponto de checagem humana [00335] Modelos quiméricos de humano-camundongo foram desenvolvidos para permitir a ligação de anticorpos específicos de humano à proteína humana enquanto se utiliza biologia imunológica de camundongo totalmente intacta. Esta abordagem é utilizada para avaliar pequenas moléculas direcionadas a PD-L1. Para este fim, o domínio extracelular relevante do gene humano é integrado no local do gene do rato por recombinação homóloga (knock-in). Por exemplo, o modelo HuGEMM para PD-1 e PD-L1 utiliza uma cepa knock-in PD-1 humana que é enxertada com a linhagem celular de carcinoma do cólon de rato MC38 expressando recombinantemente PD-L1 humano [HuCELL; Crown Bioscience]. Os animais PD-L1 e PD-1 duplamente knock-in humanos com enxerto de MC38-huPD-L1 foram desenvolvidos e utilizados para avaliar a internalização de PD-L1 induzida por pequenas moléculas direcionadas a PD-L1 em células imunes tumorais e hospedeiras.
Exemplo 8A: Síntese dos Compostos Exemplificativos [00336] Os compostos da invenção, incluindo os seus sais, podem ser preparados utilizando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma de numerosas vias de síntese possíveis. A síntese de compostos exemplificativos é fornecida neste documento.
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Exemplo 1
Ácido (S)-1-((2-(2'-cloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0048
CN
Etapa 1:3-cloro-4-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila o
Figure BR112019012957A2_D0049
Cl [00337] Para uma solução de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metila (Alfa Aesar, #A512389: 10,0 g, 53,6 mmols) em ácido acético (20,0 ml, 352 mmols) foi adicionada uma mistura de ácido acético (20,0 ml, 352 mmols) e ácido nítrico (4,72 ml, 112 mmols) gota a gota a 0°C. Em seguida, o banho de gelo foi removido e a mistura espessa foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, adicionou-se um volume igual de água à suspensão de reação a 0°C. A mistura foi filtrada e lavada com água fria. O sólido amarelo resultante foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para CeHyCINOs (M+H)+: m/z = 232,0; encontrou-se 232,0.
Etapa 2:3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metila
Figure BR112019012957A2_D0050
ci [00338] 3-Cloro-4-hidróxi-5-nitrobenzoato de metil (2,08 g, 8,98 mmols) foi hidrogenado sob pressão ambiente de hidrogênio utilizando paládio em carbono (10% em peso, 0,57 g, 0,539 mmol) em acetato de
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142/397 etila (15 mL) durante uma hora. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite®, lavada com EtOAc e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (eluindo com MeOH/DCM a 0% -10%). LC-MS calculado para CeHgCINOs (M+H)+: m/z = 202,0; encontrou-se 202,0. Etapa 3: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0051
Cl [00339] Uma mistura de 3-amino-5-cloro-4-hidroxibenzoato de metil (1,04 g, 5,16 mmols), 3-bromo-2-metilbenzaldeído (AstaTech, #52940: 0,98 g, 4,92 mmols) em EtOH (25 ml) foi colocado em um frasco e agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi em seguida concentrada. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno (25 mL) e foi adicionada diclorodicianoquinona (1,12 g, 4,92 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com uma solução de NagSgOs aquosa e solução de NaHCOs. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CieHigBrCINOs (M+H)+: m/z = 380,0, 382,0; encontrouse 379,9, 381,9.
Etapa 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7-clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Br /
Figure BR112019012957A2_D0052
Cl [00340] A uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-carboxilato de metila (395,0 mg, 1,04 mmol) em
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DCM (10,0 mL) foi adicionado hidreto de di-isobutilaluminio em DCM (1,0 M, 2,08 ml, 2,08 mmols) gota a gota a -78°C. A mistura foi lentamente aquecida a 0°C. Em seguida, a mistura foi extinta com EtOAc e DCM, seguida pela adição de uma solução aquosa de sal de Rochelle. A mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 1 horas. A fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 antes de filtração através de uma pequena almofada de Celite® para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna (eluindo com 0-5% de MeOH/DCM) para dar o produto desejado. LC-MS calculado paraCi5Hi2BrCINO2 (M+H)+: m/z = 352,0, 354,0; encontrou-se 352,0, 354,0.
Etapa 5: (7-Cloro-2-i2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-t3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[dloxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012957A2_D0053
[00341] Uma mistura de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-7clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol (113 mg, 0,322 mmol), bis(pinacolato)diboro (98 mg, 0,386 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (26,3 mg, 0,032 mmol) e acetato de potássio anidro (79 mg, 0,804 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi purgada com nitrogênio depois agitado a 110°C durante duas horas. O produto bruto foi diluído com DCM e depois filtrado através de Celite®. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (eluindo com EtOAc/Hexanos, 0-40%). LC-MS calculado para C21H24BCINO4 (M+H)+: m/z = 400,1; encontrou-se 400,2.
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Figure BR112019012957A2_D0054
Etapa 6: 1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridina-5 carboxilato de terc-butila /
[00342] Uma solução de 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina (Accela, cat#SY032476: 2,0 g, 14,58 mmols) e (Boc^O (3,38 mL, 14,58 mmols) em diclorometano (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi temperada com solução de NaHCOs aquosa saturada, e extraída com acetato de etilaa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LCMS calculado para C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; encontrou-se 238,2.
Etapa 7: 5-terc-butil-2-metil-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5 c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato
Figure BR112019012957A2_D0055
[00343] Adicionou-se n-butil-lítio em hexanos (2,5M, 7,00 mL, 17,49 mmols) a uma solução fria (-78°C) de 1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (produto bruto da Etapa 6) em tetra-hidrofurano (60,0 mL). A mistura de reação foi agitada a-78°C durante 10 minutos antes da adição de cloroformiato de metila (1,7 mL, 21,9 mmols). Após ser agitada a -78°C por 30 min, a reação foi então interrompida com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etilaila, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etilaa em hexanos de a 0 a
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100% para se obter o produto desejado. LCMS calculado para C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrou-se 296,3.
Etapa 8:2-((3-Bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0056
[00344] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em THF (1,0 M, 3,39 mL, 3,39 mmols) a uma solução de 5-terc-butil-2-metil-1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato (500 mg, 1,69 mmol) e 3-bromo-2-cloroanilina (Astatech, cat#CL9068; 348 mg, 1,69 mmol) em tetra-hidrofurano (12,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etilaa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etilaa em hexanos a 50% para se obter 0 produto desejado. LC-MS calculado para CigFbsBrCIlXkCh (M+H)+: m/z = 469,1; encontrou-se
469,1.
Etapa 9: N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0057
[00345] Uma solução de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (300 mg, 0,64 mmol) em ácido trifluoroacético (0,2 mL) e diclorometano (0,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. O solvente
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146/397 foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em THF (1,0 mL). 37% em peso de Formaldeído em água (0,48 mL, 6,39 mmols) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (406 mg, 1,92 mmol) foram sucessivamente adicionados. Após ser agitada em temperatura ambiente por uma hora, a mistura foi interrompida com solução de NaHCOs e extraída com acetato de etilaa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para CisHi7BrCIN4O (M+H)+: m/z = 383,0; encontrou-se 383,0.
Etapa 10: N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzolcíloxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina 2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0058
[00346] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (150 mg, 0,391 mmol), (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Etapa 5: 188 mg, 0,469 mmol) e dicloro[1 ,Γ-bis (diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio (II) (17,7 mg, 0,023 mmol) em t-BuOH (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (255 mg, 0,782 mmol) e algumas gotas de água. A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100°C durante 5 h. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etilaa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e
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147/397 concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 10% de metanol em DCM para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C30H28CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 576,2; encontrou-se 576,1. Etapa 11: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida [00347] Uma mistura de N-(2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (140 mg, 0,24 mmol), tBuXPhos Pd G3 (19,3 mg, 0,024 (mmol), tri-hidrato de hexacianoferrato(ll) de potássio (103 mg, 0,24 mmol) e acetato de potássio (4,8 mg, 0,049 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL)/água (3,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 100°C durante uma hora. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a reação foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C31H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 567,2; encontrou-se
567,2.
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Etapa 12: N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0059
Figure BR112019012957A2_D0060
/ [00348] A uma solução agitada de N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (140,0 mg, 0,247 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado bicarbonate de sódio (207 mg, 2,47 mmols) e periodinano de Dess-Martin (157 mg, 0,370 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante duas horas, depois filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C31H26CIN6O3 (M+H)+: m/z = 565,2; encontrou-se 565,1. Etapa 13: ácido (S)-1 -í(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00349] A uma solução de N-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d] oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (65 mg, 0,115 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (S)-pirrolidino-3-carboxílico (66,2 mg, 0,575 mmol) e DIEA (0,161 mL, 0,920 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 60 min, depois adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (73,1 mg, 0,345 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, então, concentrada. O resíduo foi purificado via HPLC prep (pH = 2, MeCN/água com TFA) para dar 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,2.
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Exemplo 2
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0061
CN [00350] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 1 com o ácido (fí)-pirrolidina-3carboxílico substituindo o ácido (S)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa
13. Foi purificado via HPLC preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como o seu sal TFA. LC-MS calculado para C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,3.
Exemplo 3
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0062
Etapa 1:8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina \=N Cl [00351] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 1221 mg, 5,01 mmols), 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (927 mg, 6,02 mmols), carbonato de sódio (1329 mg, 12,54 mmols) e tetraquis(trifeniifosfina)paládio(0)
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150/397 (290 mg, 0,25 mmol) em /-butanol (12 ml) e água (12 ml) foi purgada com nitrogênio e vedada. Foi agitada a 90°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois extraída com acetato de etilaa. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C10H8CIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; encontrou-se 191,0. Etapa 2: N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina
Br [00352] Uma mistura de 3-bromo-2-metilanilina (139 mg, 0,74 mmol), 8-cloro-3-vinil-1,7- naftiridina (142 mg, 0,74 mmol) e HCI em dioxano (4,0 M, 186 pL, 0,74 mmol) em t-butanol (3,7 mL) foi aquecida a 130°C durante duas horas. A mistura de reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com DCM. A reação foi extinta por solução aquosa de NaHCOs, extraída com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para CiyHiõBrNs (M+H)+: m/z = 340,0; encontrou-se 340,1.
Etapa 3:8-(3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridino-3-carbaldeído o,
Br [00353] Um frasco foi carregado com N-(3-bromo-2-metilfenil)-3-vinil-
1,7-naftiridina-8-amina (281 mg, 0,826 mmol), uma barra de agitação,
1,4-dioxano (6,2 ml) e água (2,0 ml). A esta suspensão foi adicionado tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 324 μΙ, 0,041 mmol). A reação foi
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151/397 agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (883 mg, 4,13 mmols). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etilaila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para
CwHisBrNsO (M+H)+: m/z = 342,0; encontrou-se 342,0.
Etapa 4: (R)-1 -í(8X3-bromo-2-metilfenilamino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012957A2_D0063
[00354] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (102 mg, 0,298 mmol) e (fí)-pirrolidin-3-ol (51,9 mg, 0,596 mmol)) em DCM (1490 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,447 mmol) e ácido acético (25,0 μΙ, 0,447 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi extinta por solução aquosa de NH4OH e depois extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSO4, depois filtradas. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C2oH22BrN40 (M+H)+: m/z = 413,1; encontrou-se 413,1. Etapa 5: (fí)-1-íí8-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7 -naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012957A2_D0064
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152/397 [00355] Uma mistura de (fí)-1 -((8 -((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (419 mg, 1,01 mmol), (7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)benzo[d]oxazol-
5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 611 mg, 1,12 mmol), carbonato de sódio (269 mg, 2,53 mmols) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (117 mg, 0,101 mmol) em água (1,7 mL) e 1,4-dioxano (8,4 mL) foi purgado com N2 e depois agitada a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato de etilaa e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para dar 0 produto desejado. LCMS calculado para C35H33CIN5O3 (M+H)+: m/z = 606,2; encontrou-se
606,4.
Etapa 6: (R)-5-(hidroximetil)-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-t7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
HO
OH [00356] Uma mistura de (fí)-1-((8-((3'-(7-cloro-5-(hidroximetil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3il)metil)-pirrolidin-3-ol (79 mg, 0,13 mmol), [[(2-di-terc-butilfosfino2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (10,4 mg, 0,013 mmol), hexacianoferrato(ll) de potássio tri-hidratado (55,1 mg, 0,130 mmol) e acetato de potássio (2,6 mg, 0,026 mmol) em 1,4dioxano (650) e água (650) foram agitados e aquecidos a 100°C durante 4 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e água, extraída com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSÜ4 e depois filtradas. O filtrado foi concentrado. O material em bruto foi purificado por
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153/397 cromatografia em coluna (0-8% de MeOH em DCM) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C36H33N6O3 (M+H)+: m/z = 597,3; encontrou-se 597,2.
Etapa 7: (R)-5-formil-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
HO [00357] Uma suspensão de (fí)-5-(hidroximetil)-2-(3'-((3-((3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 'bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (72 mg, 0,12 mmol) e dióxido de manganês (231 mg, 2,65 mmols) em DCM (1,2 mL)) foi agitada a 45°C durante 25 min. Arrefeceu-se a mistura de reação à temperatura ambiente, filtrou-se através de uma almofada curta de Celite® e depois foi concentrada para dar um resíduo bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H31N6O3 (M+H)+: m/z = 595,2; encontrou-se 595,2.
Etapa 8: ácido (R)-1-((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1iDmetil)-1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzofd]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00358] Uma mistura de (fí)-5-formil-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d] oxazol-7-carbonitrila (72 mg, 0,12 mmol), ácido (F?)-pirrolidina-3carboxílico (27,9 mg, 0,242 mmol) e trietilamina (34 μΙ, 0,24 mmol) em DCM (800 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (38,5 mg, 0,182 mmol) e ácido acético (10,5 μΙ, 0,18 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como sal
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TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; encontrou-se 694,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,07 (s, 1H), 8,55 8,48 (m, 1H), 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,25-8,10 (m, 3H), 8,04 (d, J =
5,8 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,23 (d, J =6,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J =7,3 Hz, 1H), 4,86 - 4,36 (m, 5H), 3,88 - 3,00 (m, 9H), 2,49 (s, 3H), 2,42 - 2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,02- 1,80 (m, 2H).
Exemplo 4
Ácido (S)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -i l)meti 1)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil) pirrolidina-3-carboxílico
HO [00359] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 3 com 0 ácido fS^-pirrolidina-3carboxílico substituindo 0 ácido (R)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 8. A mistura da reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado para C41H40N7O4 (M+H)+: m/z = 694,3; encontrou-se 694,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,09 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,40 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,20 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 8,01 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,82 - 4,37 (m, 5H), 3,77 - 3,06 (m, 9H), 2,50 (s, 3H), 2,43 - 1,82 (m, 4H), 2,06 (s, 3H).
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Exemplo 5
Ácido (fí)-1 -((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipiiTolidin-1 -i I) met i l)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0065
[00360] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 3 com ácido azetidina-3carboxílico substituindo o ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 8. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada e em seguida por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. C-MS calculado para C40H38N7O4 (M+H)+: m/z = 680,3; encontrou-se 680,3.
Exemplo 6
Ácido (fí)-3-((7-ciano-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i I) met i l)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metilamino)-2,2-dimetilpropanoico
Figure BR112019012957A2_D0066
[00361] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 3 com 0 ácido 3-amino-2,2dimetilpropanoico substituindo 0 ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico na
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Etapa 8. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada e em seguida por prep-HPLC (pH = 10, acetonitrila/água+NFkOH) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C41H42N7O4 (M+H)+: m/z = 696,3; encontrou-se 696,3.
Exemplo 7
Ácido (fí)-1 -((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0067
Etapa 1:8-cloro-3-vinil-1,7-naftiridina
Figure BR112019012957A2_D0068
[00362] Uma mistura de 3-bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (PharmaBlock, cat#PBLJ2743: 770 mg, 3,16 mmols), 4,4,5,5-tetrametil-
2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (584 mg, 3,79 mmols), carbonato de sódio (838 mg, 7,91 mmols) e tetraQt//s(trifenilfosfina)paládio(0) (183 mg, 0,158 mmol) em t-butanol (8 ml) e água (8 ml) foi degaseificada e vedada. Foi agitada a 80°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida e então extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSÜ4 e filtradas. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C10H8CIN2 (M+H)+: m/z = 191,0; encontrou-se 191,0.
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Etapa 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7-naftiridina-8-amina [00363] Uma mistura de 3-bromo-2-cloroanilina (Astatech, cat#CL9068; 536 mg, 2,59 mmols), 8-cloro-3-vinil-1,7- naftiridina (471 mg, 2,47 mmols) e HCI a 4M em dioxano (618, 2,47 mmols) em f-butanol (12,4 mL) foi aquecida a 120°C durante duas horas. Arrefeceu-se a mistura de reação à temperatura ambiente, diluiu-se com DCM, depois extinguiu-se com solução aquosa de NaHCOs e extraiu-se com DCM. A fase orgânica foi seca sobre MgSOzí, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para CieHisBrCINs (M+H)+: m/z = 360,0; encontrou-se 360,0.
Etapa 3:8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridino-3-carbaldeído
o.
[00364] À solução de N-(3-bromo-2-clorofenil)-3-vinil-1,7- naftiridina8-amina (135 mg, 0,374 mmol) em 1,4-dioxano (2,8 mL) e água (0,9 mL) foi adicionado tetróxido de ósmio (4% p/p em água, 147 μΙ, 0,019 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, depois foi adicionado periodato de sódio (400 mg, 1,872 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etilaila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CisHioBrCINsO (M+H)+: m/z = 362,0; encontrou-se 362,0.
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Etapa 4: (S)-1 -((8-(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012957A2_D0069
[00365] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-clorofenil)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (384 mg, 1,06 mmol) e (S)-pirrolidin-3-ol (185 mg, 2,12 mmols)) em DCM (5,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (337 mg, 1,59 mmol) e ácido acético (91 μΙ, 1,59 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi extinta por solução aquosa de NH4OH e extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSCri, depois filtradas. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 8% de MeOH/DCM para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para Ci9HigBrCIN4O (M+H)+: m/z = 433,0; encontrou-se 433,0.
Etapa 5: (S)-1-((8-(2-cloro-3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2 il)-2'-metilbifenil-3-ilamino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012957A2_D0070
[00366] Uma mistura de (S)-1-((8 -(3-bromo-2-clorofenilamino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (10,3 mg, 0,024 mmol), (7-cloro-2-(2metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 il)fenil)benzo[d]oxazol
5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 9,5 mg, 0,024 mmol), carbonato de sódio (6,30 mg, 0,059 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (2,75 mg, 2,377 μηποΙ) em água (40 μΙ) e 1,4-dioxano (200 μΙ) foram purgados com N2 e depois agitados a 100°C durante uma hora. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com acetato
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159/397 de etila e depois lavada com H2O. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo em bruto, que foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C34H30CI2N5O3 (M+H)+: m/z = 626,2; encontrouse 626,2.
Etapa 6: (S)-2-í2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-t7-naftiridin-8ilamino)-2-metilbifenil-3-ilo)-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril
HO
OH [00367] Uma mistura de (S)-1-((8-((2-cloro-3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (114 mg, 0,182 mmol), metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosf ino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1 bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(ll) (14,4 mg, 0,018 mmol), trihidrato de hexacianoferrato(ll) de potássio (77 mg, 0,18 mmol) e acetato de potássio (3,6 mg, 0,036 mmol) em 1,4-dioxano (910 μΙ) e água (910 μΙ) foram agitados e aquecidos a 100°C durante uma hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e água e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSÜ4 e depois filtradas. O filtrado foi concentrado e 0 material em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (0-8% de MeOH em DCM) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C35H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 617,2; encontrou-se 617,4.
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Etapa 7: (S)-2-(2'-cloro-3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin 8-ilamino)-2-metilbifenil-3-ilo)-5-formilbenzold]oxazol-7-carbonitril
HO [00368] Uma suspensão de (S)-2-(2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin1 -i I) meti I)-1,7-nafti ridi n-8-i l)am i no)-2-meti l-[1,1 '-bifen i l]-3-i l)-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (64 mg, 0,104 mmol) e dióxido de manganês (198 mg, 2,28 mmols) em DCM (1,0 mL) foi agitado a 45°C durante 15 min. A reação foi filtrada através de uma almofada curta de Celite® e depois concentrada para produzir um resíduo em bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. LCMS calculado para C35H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 615,2; encontrou-se
615.2.
Etapa 8: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(3-(((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil) 1,7-naftiridin-8-ilamino)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzold]oxazol-5il)metil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico [00369] Uma mistura de (S)-2-(2'-cloro-3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-formilbenzo [d]oxazol-7-carbonitril (10,2 mg, 0,017 mmol), ácido (fí)-3metilpirrolidino-3-carboxílico (J&W Pharmlab, #75R0495: 6,4 mg, 0,050 mmol) e trietilamina (6,9 μΙ, 0,050 mmol) em DCM (120 μΙ) foram agitados à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, foram adicionados triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,5 mg, 0,050 mmol) e ácido acético (3,0 μΙ, 0,050 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como sal TFA. LCMS calculado para C41H39CIN7O4 (M+H)+: m/z = 728,3; encontrou-se
728.3.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 164/458
161/397
Exemplo 8
Ácido (fí)-1 -((8 -((3'-((3-(((fí)-3-h idroxi pi rrol id i n-1 -i l)met i l)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0071
Etapa 1: (R)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3 il)metil)pirrolidin-3-ol
Figure BR112019012957A2_D0072
[00370] Uma mistura de 8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7naftiridina-3-carbaldeído (Exemplo 3, Etapa 3; 0,100 g, 0,292 mmol) e (fí)-3-hidroxipirrolidina (Combi-Blocks, #AM-2005: 0,025 g, 0,292 mmol) em 1,2-dicloroetano (1,461 mL) e Λ/,Ν-di-isopropiletilamina (0,051 mL, 0,292 mmol) foi agitada à TA durante uma hora. Triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,093 g, 0,438 mmol) foi cuidadosamente adicionado em porções. A reação foi agitada à TA durante duas horas, depois extinta com uma solução aquosa saturada de bicarbonate de sódio. A mistura foi então extraída com uma mistura 3:1 de clorofórmio/IPA. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e depois concentradas no vácuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 30% de metanol/DCM). LC-MS calculado para C2oH22BrN40 (M+H)+: m/z = 413,1; encontrou-se 413,1. Etapa 2: (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-t3,2-dioxaborolan-2il)fenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metanol
Figure BR112019012957A2_D0073
[00371] Uma mistura de (8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7
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162/397 naftiridin-3-il)metanol (Affinity Research Chemicals, #ARI-0169:0,300 g, 0,872 mmol), bis(pinacolato)diboro (Aldrich, #473294: 0,266 g, 1,046 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,071 g, 0,087 mmol) e acetato de potássio (0,214 g, 2,179 mmols) foram carregados com nitrogênio e agitados a 110°C durante duas horas. O produto bruto foi diluído com DCM e depois filtrado através de Celite®. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado para C22H27BN3O3 (M+H)+: m/z = 392,2; encontrou-se 392,3.
Etapa 3: (R)-1-((8-((3X(3-(hidroximetil)-t7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'dimetil-[1,1 '-bifenill-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
HO
ΌΗ [00372] A um frasco adicionou-se (8-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-1,7-naftiridina-3-il)metanol (0,162 g, 0,414 mmol), (fí)-1 -((8-((3-bromo-2-metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidin-3-ol (0,163 g, 0,394 mmol), carbonato de sódio aquoso a 1 M (0,789 mmol), [1,1'-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (0,029 g, 0,039 mmol), e 1,4-dioxano (3,48 ml). A mistura foi degaseificada, vedada e aquecida a 90°C enquanto era agitada por duas horas. A mistura foi arrefecida, diluída com EtOAc e filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado e purificado utilizando cromatografia em sílica-gel (20% MeOH/DCM) para proporcionar 0 composto desejado como um sólido laranja. LC-MS calculado para C36H36N7O2 (M+H)+: m/z = 598,3; encontrou-se 598,4.
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163/397
Etapa 4: (R)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin-8il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridina-3carbaldeído
HO [00373] A uma solução de (fí))-1-((8-((3'-((3-(hidroximetil)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidin-3-ol (0,0715 g, 0,120 mmol) em DCM (1,196 mL) foi adicionado dióxido de manganês (0,208 g, 2,392 mmols). A mistura resultante foi aquecida a 45°C durante 30 minutos. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi concentrado. O sólido laranja bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. LC-MS calculado para C36H34N7O2 (M+H)+: m/z = 596,3; encontrou-se 596,5.
Etapa 5: Ácido (R)-1-((8 -((3'-((3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7-naftiridin-3il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00374] A um frasco adicionou-se (F?)-8-((3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-di metil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)amino)-
1,7-naftiridina-3-carbaldeído (0,013 g, 0,022 mmol), ácido (fí)pirrolidino-3-carboxílico (Combi-Blocks, #ST-7698: 7,5 mg, 0,065 mmol), 1,2-dicloroetano (0,336 mL) e trietilamina (9,13 μΙ, 0,065 mmol). A reação foi agitada à TA por duas horas, em seguida, triacetoxiborohidreto de sódio (0,023 g, 0,109 mmol) e ácido acético (3,75 μΙ, 0,065 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante duas horas, depois a mistura foi diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado para C41H43N8O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrou-se 695,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,72 (br s, 2H), 9,11 (m, 2H), 8,54 (m, 2H), 8,02 (m, 4H), 7,42 (m, 2H), 7,26 (m,
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2H), 7,11 (m, 2H), 4,70 (m, 4H), 4,47 (m, 1H), 3,82 - 3,08 (m, 10H), 2,38 -2,18 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,05- 1,82 (m, 2H).
Exemplo 9
Ácido (S)-1 -((8 -((3'-((3-(((fl)-3-h idroxi pi rrol id i n-1 -i l)met i 1)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7naftiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico
OH
HO [00375] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 8 com ácido (S)-pirrolidina-
3-carboxílico (Combi-Blocks, #ST-1381) substituindo o ácido (fí)pirrolidina-3-carboxílico na Etapa 5. A reação foi diluída com MeOH e depois purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C41H43N8O3 (M+H)+: m/z = 695,3; encontrou-se
695,3.
Exemplo 10
Ácido (fi)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c] piridin-2-il)bifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
HN ,0
OH
CN
Etapa____________1_i___________(2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7 clorobenzo[d]oxazol-5-il)metanol
Br
OH
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165/397 [00376] A uma solução de (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 11,3 g, 28,4 mmols) e 1,3-dibromo-2-metilbenzeno (14,17 g, 56,7 mmols) em H2O (30 mL) e 1,4-dioxano (120 mL) foi adicionado Na2COs (6,01 g, 56,7 mmols) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (2,316 g,
2,84 mmols). A mistura resultante foi agitada em um frasco fechado lavado com argônio a 100°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada, seguida de extração com diclorometano (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de sílicagel e foi eluído com acetato de etila/diclorometano de 0% a 40% para dar (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil])-3-il)-7-clorobenzo[d]oxazol-5il)metanol (10,2 g, 23,0 mmol, 81% de rendimento). LC-MS calculado para C22Hi8BrCINO2 (M+H)+: m/z = 442,0; encontrou-se 442,1.
Etapa______________(7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzold]oxazol-5-il)metanol
Figure BR112019012957A2_D0074
[00377] (2-(3'-bromo-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-7-clorobenzo[d] oxazol-5-il)metanol (6,52 g, 14,7 mmols) foi dissolvido em dioxano (14,7 mL) para dar uma solução amarela pálida. Adicionaram-se B2Pin2 (4,49 g, 17,7 mmols), acetato de potássio (2,89 g, 29,5 mmols) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,20 g, 1,47 mmol) à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100°C. Após 12 horas, adicionou-se NaHCOs saturado (25 mL) à mistura de reação seguindo-se extração com diclorometano (25 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de
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166/397 etila/hexano de 0% a 60% para dar (7-cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1 ,T-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il) metanol (6,33 g, 12,9 mmols, 88% de rendimento) como uma espuma amarela. LC-MS calculado para C28H30BCINO4 (M+H)+: m/z = 490,2; encontrou-se 490,1.
Etapa 3: 2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzo[dloxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-clpiridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0075
[00378] (7-Cloro-2-(2,2'-dimetil-3'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (2,98 g, 6,08 mmols), 2-bromo-6,7-di- hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (AstaTech, cat #AB1021: 2,33 g, 7,29 mmols), Na2COs (1,29 g, 12,2 mmols) e aduto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (496 mg, 0,608 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) e água (15 mL) foram agitados em urn frasco fechado lavado com argônio a 100°C durante uma hora. Adicionou-se NaHCOs saturado (50 mL) à mistura de reação seguindose extração com diclorometano (25 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 0% a 60% para dar 2-(3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (1,80 g, 2,99 mmol, 49,2% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS calculado para C33H33CIN3O4S (M+H)+: m/z = 602,2; encontrou-se 602,1.
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Etapa 4: 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil[1,1 '-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila
OH
BocN [00379] Em um frasco de 4 dram,2-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil) benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (900 mg, 1,50 mmol) e hidrato de ferrocianeto(ll) de potássio (947 mg, 2,24 mmols) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (10 ml) e água (4,5 ml). Acetato de potássio (367 mg, 3,74 mmols) e [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)-2(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio (II) (119 mg, 0,15 mmol) foram adicionados à mistura de reação. A mistura de reação foi aquecida a 100°C. Após duas horas, adicionou-se NaHCOs saturado (15 mL) à mistura de reação seguindo-se extração com diclorometano (10 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de sílica-gel e foi eluído com acetato de etila/hexano de 10% a 60% para dar 2-(3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)carboxilato de terc-butila (702 mg, 1,18 mmol, 79% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS calculado para C34H33N4O4S (M+H)+: m/z = 593,2; encontrou-se 593,1.
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Etapa 5: 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'bifenil]-3-il)-6,7-di-hidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila
BocN
CN [00380] A uma solução de 2-(3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)-6,7-dihidrotiazol[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,253 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (161 mg, 0,380 mmol). Após uma hora, adicionou-se NaHCOs saturado (5 mL) à mistura de reação seguindo-se extração com diclorometano (5 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H31N4O4S (M+H)+: m/z = 591,2; encontrou-se 591,3.
Etapa 6: Ácido (Fl)-1-((7-ciano-2-(2,2'-dimetH-3'-(4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4clDirídin-2-il)bifenil-3-il)benzo[dloxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00381 ] A uma mistura de 2-(3'-(7-ciano-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2,2'-d i meti I-[ 1,1 '-bif en i l]-3-terc-buti I )-3a, 6,7,7-tetra- h id rotiazol [5,4-c] piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (55 mg, 0,093 mmol), ácido (F?)pirrolidina-3-carboxílico (16,0 mg, 0,139 mmol) em CH2CI2 (1,0 ml) foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,7 mg, 0,093 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA). Após remoção do solvente, 0 resíduo foi tratado com TFA/DCM a 1: 1 (2 mL) durante uma hora. O solvente foi removido no vácuo. O resíduo foi purificado por LCMS preparativa (pH 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como 0 seu sal
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169/397 de TFA. LC-MS calculado para C34H32N5O3S (M+H)+: m/z = 590,2; encontrou-se 590,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO) δ 8,42 - 8,39 (m, 1H), 8,24-8,19 (m, 1H), 8,14 (d, J= 1,4 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 1H), 7,64 -7,56(m, 1H), 7,51 -7,44 (m, 2H), 7,33 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,64-4,53 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,51 - 3,44 (m, 3H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Exemplo 11 N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenjl-3,3'-diil)bis(5-((2-hjdroxietilamjno)metil) picolinamida)
Figure BR112019012957A2_D0076
[00382] Adicionou-se (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(ll) (28,2 mg, 0,039 mmol) a uma mistura de 2-metil-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (Combi-Blocks, cat#PN-9127; 90 mg, 0,386 mmol), 3-bromo-2-cloroanilina (Astatech, cat#CL9068; 80 mg, 0,386 mmol), carbonato de sódio (82 mg, 0,772 mmol) em 1,4-dioxano (1072 μΙ) e água (214). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90°C durante duas horas. A mistura foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 20% de EtOAc em DCM. LC-MS calculado para C13H14CIN2 (M+H)+: m/z = 233,1; encontrou-se 233,1.
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Etapa________________________N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5 (dimetoximetil)picolinamida)
Figure BR112019012957A2_D0077
[00383] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em THF (851,0,851 mmol) a uma solução de THF anidra (773 μΙ) de 5(dimetoximetil)picolinato de metila (Combi-Blocks, cat# QY-1318; 163 mg, 0,773 mmol) e 2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diamina (90 mg, 0,387 mmol) sob N2 à temperatura ambiente. Após duas horas, a mistura foi extinta com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SÜ4 e concentradas para proporcionar o produto desejado, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado para C3iH32CIN40e (M+H)+: m/z = 591,2; encontrou-se 591,1.
Etapa 3: N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-formilpicolinamida)
Figure BR112019012957A2_D0078
[00384] Foi adicionado TFA (0,029 mL, 0,380 mmol) a uma solução de DCM (0,760 mL) de N,N'-(2-cloro-2'-Metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(5(dimetoximetil)picolinamida) (0,225 g, 0,38 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida durante duas horas. O resíduo foi diluído com DCM e a camada orgânica foi lavada com NaHCOs aquoso saturado. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre Na2SO4 e concentradas para proporcionar o produto desejado, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem mais
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171/397 purificação. LC-MS calculado para C27H20CIN4O4 (M+H)+: m/z = 499,1; encontrou-se 499,1.
Etapa__________4;__________N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-diil)bis(5-((2 hidroxietilamino)metil)picolinamida) [00385] Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (0,042 g, 0,200 mmol) a uma mistura de N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diil)bis(5formilpicolinamida) (0,040 g, 0,08 mmol) e etanolamina (0,019 ml, 0,320 mmol) em DCM (0,400 ml) à temperatura ambiente. Após agitação à TA durante duas horas, a mistura foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como 0 seu sal TFA. LC-MS calculado para C31H34CIN6O4 (M+H)+: m/z = 589,2; encontrou-se 589,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,73 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,84 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 8,44 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 8,22 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,54 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,25 (m, 4H), 3,75 - 3,61 (m, 4H), 3,12 - 2,97 (m, 4H), 2,06 (s, 3H).
Exemplo 12
Ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0079
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172/397
Etapa 1: 2-(3-Bromo-2-clorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazol[3,4-clpiridina 6(7H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0080
[00386] Uma mistura de 1,4,5,7-tetra-hidro-6H-pirazol[3,4-c]piridina-
6-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,672 mmol; Astatech, cat#79248), fosfato de potássio tribásico (428 mg, 2,015 mmols), 1,3-dibromo-2clorobenzeno (363 mg, 1,344 mmol) e iodeto de cobre (I) (12,79 mg, 0,067 mmol) foram degaseificados e preenchidos de novo com N2 3 vezes. À mistura foi adicionado trans-N,N'-dimetilciclo-hexano-1,2diamina (42,4 μΙ, 0,134 mmol) e tolueno (2239 μΙ). A mistura foi agitada a 110°C durante a noite. Após arrefecimento até à TA, a mistura foi filtrada, concentrada e purificada em coluna de sílica-gel eluindo com 080% de EtOAc em hexanos para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para Ci7H2oBrCINs02 (M+H)+: m/z = 412,0; encontrou-se 412,0.
Etapa 2: 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Figure BR112019012957A2_D0081
[00387] Uma mistura de (7-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-5-il)metanol (Exemplo 1, Etapa 5: 455 mg, 0,85 mmol), [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]metanossulfonato de paládio (II) (67,8 mg, 0,085 mmol), hexacianoferrato de potássio (II) tri-hidratado (361 mg, 0,85 mmol) e acetato de potássio (10,67 μΙ, 0,171 mmol) em
1,4-dioxano (6,0 mL) e água (6,0 mL) foi purgado com nitrogênio e
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173/397 agitado a 100°C durante uma hora. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material bruto foi usado diretamente para a próxima etapa. LC-MS calculado para C22H24BN2O4 (M+H)+: m/z = 391,2; encontrou-se 391,2.
Etapa 3: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazol[3,4-clpiridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0082
[00388] Adicionou-se (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio (II) (7,32 mg, 10,00 pmol) a uma mistura de 5(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4, 5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitril (0,039 g, 0,100 mmol), 2-(3-bromo-
2-clorofenil)-4,5-di-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (0,041 g, 0,10 mmol), carbonato de sódio (0,021 g, 0,200 mmol) em 1,4-dioxano (0,278 ml) e água (0,056 ml). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90°C durante duas horas. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. LCMS calculado para C33H31CIN5O4 (M+H)+: m/z = 596,2; encontrou-se
596,3.
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174/397
Etapa 4: 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5-formilbenzold]oxazol-2-il)-2'metilbifenil-3-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazol[3,4-clpiridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0083
[00389] Adicionou-se periodinano de Dess-Martin (0,064 g, 0,150 mmol) a uma solução de DCM (0,333 mL) de 2-(2-cloro-3'-(7-ciano-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-4,5-di-hidro-2Hpirazol[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (0,060 g, 0,1 mmol) e bicarbonate de sódio (0,025 g, 0,300 mmol) à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura foi concentrada e purificada por coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 80% de EtOAc em Hexanos. LC-MS calculado para C33H29CIN5O4 (M+H)+: m/z = 594,2; encontrou-se 594,2.
Etapa 5: ácido (R)-1-((2-(3'-(6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolf3,4-clpiridin-2-il)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzold]oxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0084
formilbenzo[d]oxazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-4,5-di-hidro-2H-pirazol 3,4c]piridina-6(7H)-carboxilato de terc-butila (15 mg, 0,025 mmol) e ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (5,81 mg, 0,050 mmol), base de Hünig (8,82 μΙ, 0,050 mmol) em DCM (252 μΙ) foi deixada a agitar temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,03 mg, 0,038 mmol) à mistura. Após duas horas, foi diluída com DCM e lavada com água e novamente
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175/397 extraída com DCM //PrOH. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio e concentradas e o resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado para CseHseCINeOs (M+H)+: m/z = 693,3; encontrou-se 693,3.
Etapa 6: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazolo[3,4-clpiridin-2-il)bifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil) pirrolidina-3-carboxílico
HN [00391] Adicionou-se 0,5 mL de TFA a uma solução de DCM (1 mL) de ácido (fí)-1 -((2-(3'-(6-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazol[3,4-c]piridin-2-il)-2'-cloro-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d] oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (14 mg, 0,025 mmol) à temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura foi concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C33H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 593,2; encontrou-se 593,1.
Etapa 7: ácido (R)-1-((2-(2'-cloro-3'-(6-isopropil-4,5,6,7-tetra-hidro-2Hpirazol[3,4-clPiridin-2-il)-2-metilbifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il) metil)pirrolidina-3-carboxílico [00392] Uma mistura de ácido (fí)-1-((2-(2'-cloro-2-metil-3'-(4,5,6,7tetra-hidro-2H-pirazol[3,4-c]piridin-2-il)bifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (10 mg, 0,017 mmol) e acetona (2,4 pL, 0,034 mmol) em DCM (169 μΙ) foi deixada a agitar durante duas horas. Em seguida, foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (7,0 mg, 0,034 mmol) à mistura. Após duas horas, a mistura foi concentrada e diluída com MeOH e depois purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto
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176/397 desejado como o seu sal de TFA. LC-MS calculado para CseHseCINeOs (M+H)+: m/z = 635,2; encontrou-se 635,3.
Exemplo 13 N,N'-(2-cloro-2'-cianobifenil-3,3'-di-il)bis(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
NH
HN
Etapa 1: 1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridira-5 carboxilato de terc-butila [00393] Uma solução de 1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina (Accela, cat#SY032476: 2,0 g, 14,58 mmols), (Boc)2O (3,38 mL, 14,58 mmols) em diclorometano (60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi temperada com solução de NaHCOs aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para C12H20N3O2 (M+H)+: m/z = 238,2; encontrou-se 238,2.
Etapa 2: 2-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5 dicarboxilato de terc-butila [00394] Adicionou-se n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 7,0 mL, 17,49 mmols) a uma solução fria (-78°C) do produto em bruto da Etapa 1 em tetra-hidrofurano (60,0 mL). A mistura de reação foi agitada a -78°C
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177/397 durante 10 min antes da adição de cloroformiato de metila (1,7 mL, 21,9 mmols). Depois de ser agitada a -78°C durante 30 minutos, a reação foi então extinta com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 80% para se obter o produto desejado (2,1 g). LCMS calculado para C14H22N3O4 (M+H)+: m/z = 296,2; encontrou-se 296,3.
Etapa 3: 2-((3-Bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Br· [00395] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 0,677 mL, 0,677 mmol) a uma solução de 1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-metil 2-metila (Etapa 2: 100 mg, 0,339 mmol) e 2-amino-6-bromobenzonitril (66,7 mg, 0,339 mmol) em tetra-hidrofurano (13,5 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 50% para se obter 0 produto desejado (140 mg, 90% de rendimento). LCMS calculado para C2oH23BrNs03 (M+H)+: m/z = 460,1/462,1; encontrou-se 460,2/462,2.
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178/397
Etapa 4:2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina [00396] Uma mistura de 3-bromo-2-cloroanilina (1,0 g, 4,84 mmols), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (1,48 g, 5,81 mmols), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexado com diclorometano (1:1) (0,40 g, 0,484 mmol) e acetato de potássio (1,43 g, 14,53 mmols) em 1,4-dioxano (24,2 mL) foi purgado com nitrogênio e depois agitado a 100°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 30% para se obter o produto desejado (0,85 g, 69% de rendimento). LC-MS calculado para C12H18BCINO2 (M+H)+: m/z = 254,1; encontrou-se 254,1.
Etapa 5: 2-((3'-amino-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila [00397] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 300 mg, 0,652 mmol), 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)anilina (Etapa 4: 198 mg, 0,782 mmol), carbonato de sódio (207 mg, 1,955 mmol) e [1,1'-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (99 mg, 0,130 mmol) em 1,4-dioxano (3,0 mL) e água (3,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 110°C
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179/397 durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 60% para se obter o produto desejado (249 mg, 75% de rendimento). LC-MS calculado para C26H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 507,2; encontrou-se 507,2. Etapa 6: N,N'-(2-cloro-2'-cianobifenil-3,3'-di-il)bis(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) [00398] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 39,4pL, 0,039 mmol) a uma solução de 2-((3'-amino-2'-cloro-2ciano-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 5: 10 mg, 0,020 mmol) e 2-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-butila (Etapa 2: 7,0 mg, 0,024 mmol) em tetra-hidrofurano (0,10 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. Foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em 1,4-dioxano (0,10 mL, 0,394 mmol). Após agitação a 50°C durante duas horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LCMS calculado para C29H29CIN9O2 (M+H)+: m/z = 570,2; encontrou-se
570,2. 1H RMN (600 MHz, DMSO-c/6) δ 10,53 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 9,21 (br, 2H), 8,34 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J= 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,20 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (m, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 4H) ppm.
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Exemplo 14
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,r-bifenil]-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0085
[00399] Este composto foi semelhantes aos descritos preparado utilizando procedimentos para o Exemplo 13 com 6,7-di hidrotiazol[5,4-c]piridina-2,5(4H)-dicarboxilato de 5-(terc-butil)2-metila substituindo 1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5dicarboxilato de terc-butil 2-metila na Etapa 6. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C28H26CIN8O2S (M+H)+: m/z = 573,2; encontrou-se 573,2.
Exemplo 15
N-(2'-cloiO-2-ciano-3'-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazina-2carboxamido)bifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0086
[00400] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 13 com 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]pirazina-2-carboxilato de etila substituindo 2-metil-1 metil-1,4-6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-butila na Etapa 6. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto
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181/397 desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C28H27CIN9O2 (M+H)+: m/z = 556,2; encontrou-se 556,4.
Exemplo 16
N-(2'-cloiO-2-ciano-3'-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]pirazina-2carboxamido)bifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0087
[00401] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (10,3, 0,059 mmol) a uma solução de ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidropirazol [1,5-a]pirazina-2-carboxílico (AstaTech, cat#74720: 10,5 mg, 0,039 mmol) hexafluorofosfato de 3-[bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3triazolo[4,5-b]piridínio (18,7 mg, 0,049 mmol) em DMF (0,3 mL) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min.
2-((3'-amino-2'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 13, Etapa 5: 10 mg, 0,020 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Foi adicionado cloreto de hidrogênio a 4,0 M em 1,4-dioxano (0,10 mL, 0,394 mmol). Após agitação a 50°C durante duas horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LCMS calculado para C28H27CIN9O2 (M+H)+: m/z = 556,2; encontrou-se 556,2.
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Exemplo 17
N,N'-(2,2'-dicloiObifenil-3,3'-di-il)bis(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidiO-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
Figure BR112019012957A2_D0088
[00402] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 13 com 3-bromo-2cloroanilina substituindo 2-amino-6-bromobenzonitril na Etapa 3. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C28H29CI2N8O2 (M+H)+: m/z = 579,2; encontrou-se
579,3.
Exemplo 18
N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1 '-bif en I l]-3,3'-d i-i l)bis(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
Figure BR112019012957A2_D0089
[00403] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 13 com 3-bromo-2cloroanilina substituindo 2-amino-6-bromobenzonitrila na Etapa 3 e com
2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina substituindo
2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina na Etapa 5. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LCMS calculado para C29H32CIN8O2 (M+H)+: m/z = 559,2; encontrou-se
559,4.
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183/397
Exemplo 19
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida [00404] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (9,2, 0,052 mmol) a uma suspensão de N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,5,6,7tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 14: 6 mg, 10,47 prnol) e 37% em peso de formaldeído em água (6,2 μΙ_, 0,084 mmol) em tetra-hidrofurano (0,10 ml_). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,1 mg, 0,052 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura da reação foi diluída com metanol e purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C30H30CIN8O2S (M+H)+: m/z = 601,2; encontrou-se 601,3.
Exemplo 20 N,N'-(2-cloiO-2'-cianobifenil-3,3'-di-il)bis(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) [00405] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 19 com N,N'-(2-cloro-2'cianobifenil-3,3'-diil)bis(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]
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184/397 piridina-2-carboxamida) (Exemplo 13) substituindo N-(2-cloro-2'-ciano3'-(3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1'-bifenil]-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridina-2-carboxamida.
A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C31H33CIN9O2 (M+H)+: m/z = 598,2; encontrou-se
598,2.
Exemplo 21
N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3’-cli-il)bis(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) [00406] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 19 com N,N'-(2-cloro-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-diil)bis(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida) (Exemplo 18) substituindo N-(2-cloro-2'ciano-3'-(3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bif en i l]-3-i I )-4,5,6,7-tetra- h id roti azol [5,4-c] p i rid i na-2carboxamida. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LCMS calculado para C31H36CIN8O2 (M+H)+: m/z = 587,3; encontrou-se 587,2. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J =
7,9 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,03 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),
3,84 - 3,33 (m, 4H), 3,11 - 2,98 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
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185/397
HO
Exemplo 22 (S)-N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-di-il)bis(5-((S)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) [00407] Adicionou-se N, N-di-isopropiletilamina (4,7, 0,027 mmol) a uma suspensão de N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3,3'-diil)bis(1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) (Exemplo 18: 5,0 mg, 8,94 pmol) e (S)-2-((terc-butildimetilsilil) óxi)propanal (Oakwood, cat#048933: 8,4 mg, 0,045 mmol) em tetrahidrofurano (0,05 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se então cianoboro-hidreto de sódio (3,0 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi tratada com solução de HCI a 2N (aq.) (0,10 mL) e agitada a 50°C durante 30 minutos. Concentrou-se a reação e ela foi purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. LCMS calculado para C35H44CIN8O4 (M+H)+: m/z = 675,3; encontrou-se 675,3
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186/397
Exemplo 23
N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-di-il)bis(5-(2-hidroxietil)-1-metil4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)
Figure BR112019012957A2_D0090
[00408] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 22 com 2-((tercbutildimetilsilil)óxi)acetaldeído substituindo (S)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado para C33H40CIN8O4 (M+H)+: m/z = 647,3; encontrou-se 647,2.
Exemplo 24 (S)-N-(2'-cloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0091
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187/397
Figure BR112019012957A2_D0092
Etapa 1:2-((3-Bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazoí4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0093
[00409] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 5,42 mL, 5,42 mmols) a uma solução de 1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-butil 2-metila (Exemplo 13, Etapa 2: 800 mg, 2,71 mmols) e 3-bromo-2-cloroanilina (559 mg, 2,71 mmols) em tetra-hidrofurano (13,5 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 50% para se obter o produto desejado (1,15 g, 90% de rendimento). LCMS calculado para CigH23BrCIN4O3 (M+H)+: m/z = 469,1/471,1; encontrou-se 469,1/471,1.
Etapa 2: N-(3-bromo-2-clorofenil)- 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0094
[00410] Uma solução de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1: 300 mg, 0,64 mmol) em ácido trifluoroacético (0,2 mL) e diclorometano (0,4 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante uma
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188/397 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (1,0 mL). 37% em peso de formaldeído em água (0,48 mL, 6,39 mmols) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (406 mg, 1,92 mmol) foram sucessivamente adicionados. Após ser agitada em temperatura ambiente por uma hora, a mistura foi interrompida com solução de NaHCOs sat. e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado para CisHiyBrCINziO (M+H)+: m/z = 383,0/385,0; encontrou-se 383,0/385,0. Etapa 3:2-((3-Bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0095
Figure BR112019012957A2_D0096
Figure BR112019012957A2_D0097
[00411] Adicionou-se terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1,0 M, 13,54 mL, 13,54 mmols) a uma solução de 1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-2,5-dicarboxilato de terc-butil 2-metil (Exemplo 13, Etapa 2: 2,00 g, 6,77 mmols) e 3-bromo-2-metilanilina (1,26 g, 6,77 mmols) em tetra-hidrofurano (34,0 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 50% para se obter o produto desejado
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189/397 (2,82 g, 93% de rendimento). LC-MS calculado para C2oH26BrN40s (M+H)+: m/z = 449,1/451,1; encontrou-se 449,1/451,1.
Etapa 4: 1-metil-2-('('2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-t3,2-dioxaborolan-2il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0098
[00412] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-metilfenil)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 600 mg, 1,34 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2'] bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (509 mg, 2,00 mmols), [1,1’-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) complexado com diclorometano (1: 1) (109 mg, 0,14 mmol) e acetato de potássio (393 mg, 4,01 mmols) em 1,4dioxano (12,5 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos 30% para obter o produto desejado. LC-MS calculado para C26H38BN4O5 (M+H)+: m/z = 497,3; encontrou-se 497,3.
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190/397
Etapa 5: 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila [00413] Uma mistura de N- (3-bromo-2-clorofenil) -1,5-dimetil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-2-carboxamida (Etapa 2: 450 mg, 1,17 mmol), 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 4: 699 mg, 1,41 mmol), [1,1'bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (89 mg, 0,12 mmol) e carbonato de sódio (373 mg, 3,52 mmols) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (6 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 110°C durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H42CIN8O4 (M+H)+: m/z = 673,3; encontrou-se 673,3.
Etapa 6: (S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazol4,5-c]piridina-2-carboxamida [00414] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5
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191/397 carboxilato de terc-butila (Etapa 5: 10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,10 mL) e depois sucessivamente tratado com N,N-diisopropiletilamina (13,0 pL, 0,074 mmol) e (S)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal (Oakwood, cat#048933: 8,4 mg, 0,045 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,44 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi tratada com solução de HCI a 2N (aq.) (0,20 mL) e agitada a 50°C durante 30 minutos. Concentrouse a mistura de reação e depois purificou-se por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C33H40CIN8O3 (M+H)+: m/z = 631,3; encontrou-se 631,5. 1H RMN (600 MHz, DMSO-c/6) δ 9,95 (br, 1H), 9,89 (br, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,53-4,11 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85-3,00 (m, 10H),
2,95 (s, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Exemplo 25 (R)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0099
[00415] Este composto foi preparado utilizando procedimentos
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 195/458
192/397 semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com (F?)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal (Aurum, cat#U24448) substituindo (S)-2((terc-butildimetilsilil)óxi)propanal na Etapa 6. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C33H40CIN8O3 (M+H)+: m/z = 631,3; encontrou-se 631,4.
Exemplo 26 (S)-N-(2'-cloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ [00416] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com 3-bromo-2metilanilina substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 1 e 3-bromo-
2-cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina na Etapa 3. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C33H40CIN8O3 (M+H)+: m/z = 631,3; encontrou-se
631,4.
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193/397
Exemplo 27 (S)-N-(2,2'-dicloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0100
[00417] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com 3-bromo-2cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina na Etapa 3. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C32H37CI2N8O3 (M+H)+: m/z = 651,2; encontrouse 651,3.
Exemplo 28
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0101
[00418] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra
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194/397 hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 5:10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetrahidrofurano (0,10 mL) e tratado sucessivamente com N,N-diisopropiletilamina (13,0 pL, 0,074 mmol) e 1-(metilsulfonil)piperidin-4ona (7,9 mg, 0,045 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se então triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,5 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi diluída com MeOH e purificada por LC/MS preparativa a pH 2 (MeCN/água com TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C36H45CIN9O4S (M+H)+: m/z = 734,3; encontrou-se 734,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ
9.95 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 4,53-4,13 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,93- 3,36 (m, 7H), 3,82 - 3,69 (m, 4H),
2.96 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,30 - 2,13 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,91 - 1,78 (s, 2H).
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195/397
Exemplo 29
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00419] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes ao descrito para o Exemplo 28 com tetra-hidro-4H-piran-4ona substituindo 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C35H42CIN8O3 (M+H)+: m/z = 657,3; encontrou-se 657,5.
Exemplo 30 N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00420] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes ao descrito para 0 Exemplo 28 com tetra-hidro-2H-pirano-
4-carbaldeído substituindo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C36H44CIN8O3 (M+H)+: m/z = 671,3; encontrou-se
671,3.
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Exemplo 31
N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-((1-(hidroximetil)ciclopropil)metil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0102
Etapa 1: 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil] -3-il) carbamoil) -1-metil-
1,4,6,7- tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc butila
Figure BR112019012957A2_D0103
[00421] Uma solução de 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 4: 254 mg, 0,511 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo, 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1: 200 mg, 0,426 mmol), carbonato de sódio (226 mg, 2,129 mmols) e [1,1-bis(di-ciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (32,3 mg, 0,043 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) e água (2,0 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitada a 100°C durante 3 horas. A mistura de
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197/397 reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C34H40CIN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrado 659,4.
Etapa 2: N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5clpiridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-((1-(hidroximetil)ciclopropil) metí D-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamida [00422] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il) carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 1: 10 mg, 0,015 mmol), 1,1-bis(iodometil)ciclopropano (14,7 mg, 0,046 mmol) e carbonato de potássio (6,3 mg, 0,046 mmol) em DMF (0,20 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se então solução de NaOH a 2 N (aq. ) (0,10 mL) e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobreNa2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,10 mL) e tratado sucessivamente com formaldeído a 37% em peso em água (5,7 pL, 0,076 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,65 mg, 0,046 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C35H42CIN8O3 (M+H)+: m/z = 657,3; encontrou-se
657,5.
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Exemplo 32 (S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2,3-di-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HO
HO [00423] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 28 com (R)-2,3-dihidroxipropanal substituindo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C33H40CIN8O4 (M+H)+: m/z = 647,3; encontrou-se 647,3.
Exemplo 33
Ácido 2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)acético o,
HO [00424] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 28 com hidrato de ácido 2oxoacético substituindo 1-(metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C32H36CIN8O4 (M+H)+: m/z = 631,3; encontrou-se
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631,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 9,96 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J =7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J =7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,54 - 4,10 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 - 3,36 (m, 4H), 3,09 - 2,98 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,98 (s, 3H).
Exemplo 34
5-(1-acetilpiperidin-4-il)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-
1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida o
[00425] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 28 com 1 -acetilpiperidin-4ona substituindo 1- (metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C37H45CIN9O3 (M+H)+: m/z = 698,3; encontrou-se 698,4.
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Exemplo 35
Ácido 4-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-1-metilciclo-hexanocarboxílico [00426] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 28 com ácido 1 -metil-4oxociclo-hexano-1 -carboxílico substituindo 1 -(metiIsuIfonil)piperidin-4ona. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis-/trans-. LC-MS calculado para C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se 713,3.
Exemplo 36 N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(3-(metilsulfonamido)propil)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
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Etapa 1: ácido 3-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)acético terc-butílico
Figure BR112019012957A2_D0104
[00427] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 5: 200 mg, 0,297 mmol) em diclorometano (0,80 ml_) e ácido trifluoroacético (0,40 ml_) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (3,0 ml_) e tratado sucessivamente com N,N-di-isopropiletilamina (104, 0,594 mmol) e (3-oxopropil) carbamato de terc-butil (154 mg, 0,891 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (189 mg, 0,891 mmol). Após ser agitada em temperatura ambiente por duas horas, a reação foi interrompida com solução de NaHCOs sat. e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSCU, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C38H49CIN9O4 (M+H)+: m/z = 730,4; encontrou-se 730,4.
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Etapa 2: N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(3-(metilsulfonamido)propil)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamida [00428] Uma solução de (3-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-il) propil)carbamato (Etapa 1:10 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (0,15 mL) e tratado sucessivamente com trietilamina (9,6 pL, 0,068 mmol) e cloreto de metanossulfonila (2,1 pL, 0,027 mmol) a 0°C. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC/MS preparativa a pH 10 (MeCN/água com NH4OH) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado para C34H43CIN9O4S (M+H)+: m/z = 708,3; encontrou-se 708,5.
Exemplo 37
Ácido trans-4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0105
[00429] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 5:10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram
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203/397 agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (0,15 mL) e tratado sucessivamente com frans-4-formilciclohexanocarboxilato de metila (7,58 mg, 0,045 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (13,0 pL, 0,074 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,44 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol (0,20 mL) e água (0,04 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidrato (3,12 mg, 0,074 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura de reação foi neutralizada com solução de HCI (aq.) a 2N até o pH = 7, diluída com MeOH e purificada por LC/MS preparativa (MeCN/água com TFA) de pH = 2 para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se 713,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfô) δ 9,96 (s, 1H), 9,86 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H),
3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,54 - 3,36 (m, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,17 (tt, J= 12,1, 3,4 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,96 - 1,80 (m, 5H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,09 - 0,96 (m, 2H).
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HO
Exemplo 38
N-(2-cloiO-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidiO-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00430] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 24 com 2-amino-6bromobenzonitrila substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 1, 3bromo-2-cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina no Etapa 3 e 2-((terc-butildimetilsilil)óxi)acetaldeído substituindo (S)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal na Etapa 6. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C32H35CIN9O3 (M+H)+: m/z = 628,3; encontrou-se 628,3.
Exemplo 39 (S)-N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ.
[00431] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com 2-amino-6bromobenzonitrila substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 1 e 3
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205/397 bromo-2-cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina na Etapa 3. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C33H37CIN9O3 (M+H)+: m/z = 642,3; encontrou-se
642,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,58 (br, 2H), 8,32(d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J= 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J =
7,9 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,13 (m, 5H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,89 - 3,00 (m, 10H),
2,96 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3H).
Exemplo 40 (R)-N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ, [00432] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 24 com 2-amino-6bromobenzonitrila substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 1, 3bromo-2-cloroanilina substituindo 3-bromo-2-metilanilina no Etapa 3 e (F?)-2-((terc-butildimetilsilil)óxi)propanal substituindo (S)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal na Etapa 6. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C33H37CIN9O3 (M+H)+: m/z = 642,3; encontrou-se 642,3.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 209/458
206/397
Exemplo 41 (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bif en i l]-3-i I )-5-(2-h id roxi pro pi I )-1 -metil4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0106
[00433] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (79 μΙ, 0,455 mmol) a uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-terc-butil)tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,T-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato (Exemplo 31, Etapa 1: 100 mg, 0,152 mmol) e (S)-2 -((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal (86 mg, 0,455 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (161 mg, 0,759 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi tratada com solução de HCI a 2N (aq.) (2,0 mL) e agitada a 50°C durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reação e depois purificou-se por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C32H38CIN8O3 (M+H)+: m/z = 617,3; encontrou-se 617,3.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 210/458
207/397
Exemplo 42 (S)-N-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0107
[00434] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (8,49 μΙ, 0,049 mmol) a uma solução de (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(2h idroxipropi I)-1 -meti l-4,5,6,7-tetra-h idro-1 H-imidazo[4, 5-c] pi ridi na-2 carboxamida (Exemplo 41: 10 mg, 0,016 mmol) e 2-((tercbutildimetilsilil)óxi)acetaldeído (8,47 mg, 0,049 mmol) em tetrahidrofurano (0,20 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,30 mg, 0,049 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi tratada com solução de HCI a 2N (aq.) (0,20 mL) e agitada a 50°C durante 30 minutos. Concentrou-se a mistura de reação e depois purificou-se por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H42CIN8O4 (M+H)+: m/z = 661,3; encontrou-se 661,4.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 211/458
208/397
Exemplo 43 (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamida °ú-
Figure BR112019012957A2_D0108
Figure BR112019012957A2_D0109
[00435] Adicionou-se N,N-di-isopropiletilamina (8,5 pl, 0,049 mmol) a uma solução de (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3 '-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(2 h idroxipropi I)-1 -meti l-4,5,6,7-tetra-h idro-1 H-imidazo[4, 5-c] pi ridi na-2carboxamida (Exemplo 41: 10 mg, 0,016 mmol) e 1(metilsulfonil)piperidin-4-ona (8,6 mg, 0,049 mmol) em THF (0,15 mL) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi então adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,3 mg, 0,049 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C38H49CIN9O5S (M+H)+: m/z = 778,3; encontrou-se
778,3.
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209/397
Exemplo 44 (S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-ciclobutil-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ [00436] Uma suspensão de (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1 ,Γbifenil]-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 41: 10 mg, 0,016 mmol), bromociclobutano (10,9 mg, 0,081 mmol) e carbonato de potássio (6,7 mg, 0,049 mmol) em DMF (0,10 mL) foram agitados a 90°C durante 3 horas. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. LCMS calculado para C36H44CIN8O3 (M+H)+: m/z = 671,3; encontrou-se
671,3.
Exemplo 45 (S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-isopropil-1 -metil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ [00437] Este composto foi preparado utilizando um procedimento
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210/397 semelhante ao descrito para o Exemplo 44 com 2-iodopropano substituindo o bromociclobutano. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado para C35H44CIN8O3 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrou-se 659,4.
Exemplo 46 (S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5(ciclopropilmetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0110
[00438] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 44 com (iodometil)ciclopropano substituindo 0 bromociclobutano. A mistura de reação foi purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado para C36H44CIN8O3 (M+H)+: m/z = 671,3; encontrou-se 671,5.
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211/397
Exemplo 47 (S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HQ [00439] Este composto foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 43 com tetra-hidro-4H-piran-4ona substituindo 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ona. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C37H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 701,3; encontrou-se 701,4.
Exemplo 48 (R)-N-(2-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
HO
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212/397
Figure BR112019012957A2_D0111
Etapa 1: Ácido 5-bromo-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico [00440] Foi adicionado iodeto de metila (1,71 mL, 27,5 mmols) a uma mistura de ácido 5-bromo-2- hidroxinicotínico (5,0 g, 22,94 mmols) e carbonato de potássio (4,75 g, 34,4 mmols) em metanol (76,0 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 10 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água e a mistura foi lavada com diclorometano duas vezes. À fase aquosa foi adicionada solução aquosa 1 M de HCI até o pH = 2. Em seguida, a camada aquosa acídica foi extraída com diclorometano duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para CyHyBrNOs (M+H)+: m/z = 232,0/234,0; encontrou-se 232,0/234,0.
Etapa 2: Ácido 1 -metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxílico o
Figure BR112019012957A2_D0112
[00441] Uma mistura de ácido 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (Etapa 1: 321 mg, 1,385 mmol), 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxaborolano (213 mg, 1,385 mmol), carbonato de sódio (440 mg, 4,15 mmols) e teíraQt//s(trifenilfosfina)paládio (0) (80 mg, 0,069 mmol) em terc-butanol (1,4 mL) e água (1,4 mL) foi degaseificado e vedado. Foi agitada a 80°C durante duas horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente concentrado sob pressão reduzida. Foi adicionada água e a mistura foi lavada com diclorometano duas vezes. À fase aquosa foi adicionada solução
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213/397 aquosa 1 M de HCI até o pH = 2. Em seguida, a camada aquosa acidica foi extraída com diclorometano duas vezes. A fase orgânica foi seca sobre MgSOzi, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para C9H10NO3 (M+H)+: m/z = 180,1; encontrou-se 180,1. Etapa 3: 2-(3'-amino-2-cloro-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila [00442] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1: 620,0 mg, 1,320 mmol), 2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (400 mg, 1,716 mmol), dicloro[1,1'-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]paládio (II) (108 mg, 0,132 mmol) e carbonato de sódio (280 mg, 2,64 mmols) em 1,4-dioxano (4,0 mL) e água (0,2 mL) foi purgada com nitrogênio e depois agitou-se a 110°C durante duas horas. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos a 60% para se obter 0 produto desejado. LC-MS calculado para C26H31CIN5O3 (M+H)+: m/z = 496,2; encontrou-se
496,2.
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Etapa 4: 2-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina 3-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila [00443] A uma solução de ácido 1-metil-2-oxo-5-vinil-1,2-dihidropiridina-3-carboxílico (Etapa 2·. 395,0 mg, 1,04 mmol), 2-(3'-amino2-cloro-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Etapa 3: 395,0 mg, 1,04 mmol) e hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido (306 mg, 0,804 mmol) em 1,2dicloroetano (2,2 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (233 μΙ, 1,339 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. Então, a mistura foi diluída com DCM e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 antes da filtração. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 8% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C35H38CIN6O5 (M+H)+: m/z = 657,3; encontrou-se 657,3.
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Etapa 5: 2-(2-cloro-3'-(5-formil-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3 carboxamido)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila [00444] Um frasco foi carregado com 2-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-2oxo-5-vinil-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de tercbutila (Etapa 4: 440 mg, 0,670 mmol), uma barra de agitação, 1,4dioxano (1,7 mL) e água (0,6 mL). A esta suspensão foi adicionado dihidrato de osmato de potássio (9,87 mg, 0,027 mmol). A reação foi agitada durante 5 min, em seguida foi adicionado periodato de sódio (716 mg, 3,35 mmols). Após agitação à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio. A mistura foi então extraída com acetato de etilaila, e as camadas orgânicas combinadas foram separadas, lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas no vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 6% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H36CIN6O6 (M+H)+: m/z = 659,2; encontrou-se 659,4.
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216/397
Etapa 6: 2-(2-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1 -iljmetil)-1 -metil-2-oxo1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazof4,5-c]piridina-5(4H)- carboxilato de (R)terc-butila
HO [00445] Uma mistura de 2-(2-cloro-3'-(5-formil-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato de terc-butila (Etapa 5: 12 mg, 0,018 mmol), (fí)-pirrolidin-3-ol (8 mg, 0,092 mmol) e ácido acético (5,26 μΙ, 0,092 mmol) em THF (0,5 ml_) foram agitados à temperatura ambiente durante 0,5 h. Em seguida foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,68 mg, 0,055 mmol). A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação foi extinta por solução aquosa de NH4OH e depois extraída com DCM. As fases orgânicas foram combinadas e secas sobre MgSCri, depois filtradas. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C38H45CIN7O6 (M+H)+: m/z = 730,3; encontrou-se 730,5.
Etapa 7: (R)-N-(2-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1 -iDmetil)-1 -metil-2oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00446] Uma solução de (R)-terc-butil-2-(2-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrol idi n-1 -i I) meti I)-1 -meti Ι-2-ΟΧΟ-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamida)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5(4H)-carboxilato (Etapa 6:10 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura
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217/397 ambiente durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (0,6 mL). Adicionou-se sucessivamente 37% em peso de formaldeído em água (0,020 mL, 0,27 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,44 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura foi diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar o produto desejado. LC-MS calculado para C34H39CIN7O4 (M+H)+: m/z = 644,3; encontrou-se 644,3.
Exemplo 49
Ácido (R)-1-((5-(2'-cloro-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)metil)pirrolidina-
3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0113
[00447] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 48 com 0 ácido (R)pirrolidina-3-carboxílico substituindo 0 ffl)-pirrolidin-3-ol na Etapa 6. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado por C35H39CIN7O5 (M+H)+: m/z = 672,3; encontrou-se
672,3.
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Exemplo 50
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-2-oxo-5-(piirolidin-1 -i I met i l)-1,2-dihidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00448] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 48 com pirrolidina substituindo ffí/pirrolidin-3-ol na Etapa 6. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NhkOH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado por C34H39CIN7O3 (M+H)+: m/z = 628,3; encontrou-se 628,3.
Exemplo 51 N-(2-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1-metil-2-oxo1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((S)-2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-
2-carboxamida [00449] Este composto foi preparado usando procedimentos similares como descrito por Exemplo 48 com (S)-2-((tercbutildimetilsilil)óxi)propanal substituindo 37% em peso de formaldeído em água na Etapa 7. Depois de ser agitada temperatura ambiente durante uma hora, a reação foi tratada com solução 1 M de HCI (aq.) (0,45 mL) e agitada a 60°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi
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219/397 diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado por C36H43CIN7O5 (M+H)+: m/z = 688,3; encontrou-se 688,3.
Exemplo 52 (S)-N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-2-oxo-5-(piirolidin-1 -i I met i l)-1,2di-hidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0114
[00450] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 48 com pirrolidina substituindo ffíj-pirrolidin-3-ol na Etapa 6 e (S)-2 -((íerc-butildimetilsilil) óxi) propanal substituindo 37% em peso de formaldeído em água na etapa 7. Depois de ser agitada temperatura ambiente durante uma hora, a reação foi tratada com solução 1 M de HCI (aq.) (0,45 mL) e agitada a 60°C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado por C36H43CIN7O4 (M+H)+: m/z = 672,3; encontrou-se 672,3.
Exemplo 53
N-(2-cloro-3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida \
Figure BR112019012957A2_D0115
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Etapa 1: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-5(6H)-carboxilato de terc-butila ci [00451] Uma mistura de 2-bromo-4,6-di-hidro-5H-pirrol [3,4- d] tiazole-5-carboxilato de terc-butila (0,30 g, 0,983 mmol), ácido (3-cloro2-metilfenil) borônico (0,201 g, 1,180 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (0,114 g, 0,098 mmol) e carbonato de potássio (0,272 g, 1,966 mmol) em 1,4-dioxano (4,5 mL) e água (1,5 mL) desgaseificado e agitado a 90°C durante 3 horas. EtOAc e água foram adicionados e agitados ao longo do fim de semana. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de NaHCOs sat. e salmoura, secas sobre Na2SÜ4 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos 25% para obter o produto desejado (228 mg, 66% de rendimento). LCMS calculado por C17H20CIN2O2S (M+H)+: m/z = 351,1; encontrou-se 351,1.
Etapa 2: 2-í2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-E3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)4H-pirrolí3,4-d]tiazol-5í6H)-carboxilato de terc-butila [00452] Uma mistura de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrol[3,4-d] tiazol-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:228 mg, 0,650 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (248 mg, 0,975 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (47,6 mg, 0,052 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-iso-propil-1,1'-bifenil (49,6 mg, 0,104 mmol) e acetato de potássio (128 mg, 1,300 mmol) em 1,4dioxano (1 mL) foi desgaseificado e agitado a 100°C durante 3 horas.
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Depois de ser arrefecido até à temperatura ambiente, foram adicionados EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução sat. Solução de NaHCOs e salmoura, seca sobre Na2SÜ4 e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos 25% para obter o produto desejado (250 mg, 87% de rendimento). LCMS calculado por C23H32BN2O4S (M+H)+: m/z = 443,2; encontrou-se
443,2.
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenH-3il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamida
HN, [00453] Uma mistura de N-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 24, Etapa 2:248 mg, 0,647 mmol), 2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:220 mg, 0,497 mmol), carbonato de sódio (117 mg, 1,100 mmol) e [1,1'-bis (di-ciclo- hexilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (37,7 mg, 0,050 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1,0 mL) foram desgaseificados e agitados a 110°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com metanol a 10% em diclorometano para proporcionar 0 produto em bruto, 0 qual foi agitado em DCM (3,0 mL) e TFA (3,0 mL) durante 2,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 0 produto
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222/397 desejado como o sal de TFA. LCMS calculado por C27H28CIN6O (M+H)+: m/z = 519,2; encontrou-se 519,2.
Etapa 4: N-(2-cloro-3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-dltiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00454] Para uma solução de ácido N-(2-cloro-3'-(5,6-di-hidro-4Hpi rrol [3,4-d]tiazol-2-i I)-2'-meti l-[1,1 '-bifen i l]-3-i I)-1,5-d i meti I-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida com 2,2,2trifluoroacético (~1:3) (Etapa 3: 10,0 mg, 0,012 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado sucessivamente N,N-di-isopropiletilamina (0,028 mL, 0,160 mmol) e cloridrato de cloreto de dimetilglicinoil (5,8 mg, 0,037 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por LC/MS preparativa a pH 10 (MeCN/água com NH4OH) para dar 0 produto desejado. LCMS calculado por C31H35CIN7O2S (M+H)+: m/z = 604,2; encontrou-se 604,2.
Exemplo 54
Ácido (S)-1 -(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)metóxi)2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0116
Figure BR112019012957A2_D0117
Etapa 1:4-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-5-cloro-2-hidroxibenzaldeído
Figure BR112019012957A2_D0118
[00455] A uma mistura de (3-bromo-2-metilfenil) metanol (2,330 g,
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11,59 mmols), 5-cloro-2,4-di-hidroxibenzaldeído (2,0 g, 11,59 mmols) e trifenilfosfina (3,65 g, 13,91 mmols) em THF (10 mL) a 0°C adicionouse DIAD (2,93 mL, 15,07 mmols). A mistura foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada e diluída com EtOAc. O sólido foi coletado por filtração para dar o produto desejado (2,0 g, rendimento de 48,5%). LCMS calculado por CisHisBrCIOs (M+H)+: m/z = 355,0; encontrou-se 355,0.
Etapa 2: 5-((5-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-4-cloro-2-formilfenóxi) metiljnicotinonitrila
Figure BR112019012957A2_D0119
[00456] Uma mistura de 4-((3-bromo-2-metilbenzil)óxi)-5-cloro-2hidroxibenzaldeído (Etapa 1:2,0 g, 5,62 mmols), 5(clorometil)nicotinonitrila (0,927 g, 6,07 mmols) e carbonato de césio (2,75 g, 8,44 mmols) em DMF (12 mL) foram agitados a 70°C durante 3 horas. A mistura foi vertida em água. O sólido foi coletado por filtração e seco ao ar para dar o produto desejado (2,2 g, 83% de rendimento). LCMS calculado por C22Hi7BrCIN20s (M+H)+: m/z = 471,0; encontrouse 471,0.
Etapa 3: 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0120
Figure BR112019012957A2_D0121
[00457] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metilPetição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 227/458
224/397
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1:1,0 g, 2,129 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanila] (0,649 g, 2,55 mmols), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) complexado com diclorometano (1:1) (0,174 g, 0,213 mmol) e acetato de potássio (0,522 g, 5,32 mmols) em 1,4-dioxano purgou-se (24,0 mL) com nitrogênio e depois agitou-se a 100°C durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e depois filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel com acetato de etila em hexanos 30% para obter o produto desejado. LC-MS calculado por C25H35BCIN4O5 (M+H)+: m/z = 517,2; encontrou-se 517,2.
Etapa 4: 2-íí2-cloro-3'-íí2-cloro-5-íí5-cianopiridin-3-il)metóxi)-4formilfenóxi)metil)-2'-metil-í1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0122
[00458] Uma mistura de 5 -((5 -((3-bromo-2-metilbenzil) óxi)-4-cloro2-formilfenóxi)metil)nicotinonitrila (Etapa 2:90 mg, 0,191 mmol), 2-((2cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenil)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 3:118 mg, 0,229 mmol), carbonato de potássio (52,7 mg, 0,382 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (22,05 mg, 0,019 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (0,60 mL) foi purgada com nitrogênio e depois aquecido a 100°C durante a noite. A mistura foi purificada em cromatografia sobre silica (0-100% EtOAc/Hexanos) para dar 0 produto desejado (100 mg, 67,1% de rendimento). LCMS calculado por C41H39CI2N6O6 (M+H)+: m/z = 781,2; encontrou-se 781,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 228/458
225/397
Etapa 5: Ácido (S)- 1-(4-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4.5-c] piridina-2 -carboxamido)-2'-cloro-2-metil-[1,1 '-bifenill-3il)metóxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0123
[00459] Adicionou-se triacetoxiborohidreto de sódio (56,9 mg, 0,269 mmol) a uma mistura de 2-((2-cloro-3'-((2-cloro-5-((5-cianopiridin-3 il)metóxi)-4-formilfenóxi)metil)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 4:140 mg, 0,179 mmol), ácido (S)-piperidina-2-carboxílico (41,6 mg, 0,322 mmol) e trietilamina (0,050 mL, 0,358 mmol) em DCM (3 mL) após agitação durante duashoras temperatura ambiente. Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura foi diluída com DCM, lavada com água, seca sobre MgSÜ4 e concentrada para dar o produto desejado (80 mg, 49,9% de rendimento). LCMS calculado por C47H50CI2N7O7 (M+H)+: m/z = 894,2; encontrou-se 894,2. Etapa 6: Ácido (S)-1-(5-cloro-4-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)metóxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0124
[00460] Ácido (S)-1 -(4-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil[1,1'-bifenil]-3-il)metóxi)-5-cloro-2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)
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226/397 piperidina-2-carboxílico (Etapa 5:80 mg, 0,089 mmol) foi tratado com solução de HCI 4 M em 1,4-dioxano (0,5 mL, 2,000 mmols) em DCM (1,0 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado (30 mg, 42,2% de rendimento). LCMS calculado por C42H42CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 794,3; encontrou-se 794,3.
Etapa 7: Ácido (S)-1 -(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(1 ^-dimetil^^^ej-tetrahidro-l H-imidazor4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1, 1 '-bifenil]-3il)metóxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico [00461] Uma mistura de ácido (S)-1-(5-cloro-4 -((2'-cloro-2-metil- 3'(1 -meti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-2-carboxamido)[1,1'-bifenil]-3-il) metóxi)-2-((5- cianopiridin-3-il) metóxi) benzil) piperidino-2-carboxílico (4,5 mg, 5,66 pmol) e formaldeído a 37% em peso em água (0,92 mg, 0,011 mmol) em DCM (1,0 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,4 mg, 0,011 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LCMS calculado por C43H44CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 808,3; encontrou-se
808,3.
Exemplo 55
Ácido (2S)-1 -{[6-(cianometóxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3benzoxazol-5-il]metil} piperidina-2-carboxílico
OVOH
Figure BR112019012957A2_D0125
[00462] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos da US 2017/0145025.
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227/397
Etapa 1:2,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila o
HO o2n
Figure BR112019012957A2_D0126
‘OH
Ό [00463] Para uma solução de 2,4-di-hidroxibenzoato de metila (Aldrich, cat # M42505:9,15 g, 54,4 mmols) em anidrido acético (34 mL) e ácido acético (66 mL) foi adicionada lentamente uma mistura de ácido nítrico (3,82 mL, 63,8 mmols) em ácido acético (30 mL) a 0°C. Após a adição, formou-se uma solução castanha clara. Em seguida a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min, após o que uma suspensão se formou. Foi adicionada água (130 mL), após o que a mistura foi envelhecida durante mais 30 min sem agitação. O precipitado foi filtrado, lavado com uma pequena quantidade de água e seco sob vácuo para dar o produto em bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado por CeHsNOe (M+H)+: m/z = 214,0; encontrou-se 214,0.
Etapa 2:5-amino-2,4-di-hidroxibenzoato de metil
HO'
ΌΗ [00464] O 2,4-di-hidróxi-5-nitrobenzoato de metil (592 mg, 2,78 mmol) foi hidrogenado sob pressão ambiente de hidrogênio utilizando paládio em carbono (10% em peso, 300 mg, 0,28 mmol) em acetato de etila (30 mL) durante 3 horas. A suspensão resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite, lavada com acetato de etila e o solvente foi removido sob pressão reduzida para dar o produto em bruto, que foi utilizado diretamente sem mais purificação. LC-MS calculado por CeHioNCU (M+H)+: m/z = 184,1; encontrou-se 184,0.
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Etapa 3: 6-hidróxi-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-5-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0127
[00465] Uma mistura de 5-amino-2, 4-di-hidroxibenzoato de metila (660 mg, 3,60 mmols), 2-metilbifenil-3-carbaldeído (777,8 mg, 3,96 mmols) em etanol (23 mL) foi colocada em um frasco e agitada em ambiente temperatura durante a noite. LC-MS calculado por C22H20NO4 (M+H)+: m/z = 362,1; encontrou-se 362,1. A mistura foi em seguida concentrada. O resíduo foi redissolvido em cloreto de metileno (20 mL) e foi adicionado diclorodicianoquinona (981 mg, 4,32 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi diluída com cloreto de metileno e lavada com uma solução de Na2S20s e solução de NaHCOs. A fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 anidro e concentrada. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 50% de EtOAc/hexanos. LC-MS calculado por C22H18NO4 (M+H)+: m/z = 360,1; encontrou-se
360,1.
Etapa 4:5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol
Figure BR112019012957A2_D0128
[00466] Para uma solução de 6-hidróxi-2-(2-metilbifenil-3- il)-1,3benzoxazol-5-carboxilato de metila (845,3 mg, 2,35 mmols) em tetrahidrofurano (20 mL) adicionou-se tetra-hidroaluminato de lítio em THF (1,0 M, 1600 pL) gota a gota a 0°C. A mistura foi lentamente aquecida à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi extinta com acetato de etila seguido por água e solução de hidróxido de sódio. A mistura foi
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229/397 extraída com acetato de etilaila, três vezes. A fase orgânica foi combinada, seca sobre MgSO4 anidro e concentrada. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado por C21H18NO3 (M+H)+: m/z = 332,1; encontrou-se 332,1.
Etapa 5: !f5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-E3-benzoxazol-6illoxilacetonitrila [00467] O 5-(hidroximetil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-ol em N, N-dimetilformamida (0,64 mL) foi adicionado carbonato de potássio (34,1 mg, 0,247 mmol) e bromoacetonitrila (17,2 pL, 0,247 mmol). A mistura foi agitada a 50°C durante 40 min. A reação foi então arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, extinta com água. Após extração, a fase orgânica foi seca sobre MgSÜ4 e concentrada. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado por C23H19N2O3 (M+H)+: m/z = 371,1; encontrou-se 371,1.
Etapa 6: /[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3-benzoxazol-6-il]óxi} acetonitrila [00468] Dissolveu-se {[5-(hidroxi metil)-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3benzoxazol-6-il]óxi}acetonitrila (52 mg, 0,14 mmol) em cloreto de metileno (0,4 mL) e tratado com periodinano de Dess-Martin (60,1 mg, 0,142 mmol) a temperatura ambiente. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. e depois foi extinta com uma solução de NaHCOs e solução de NasSsOs. A mistura foi extraída com
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230/397 cloreto de metileno. A fase orgânica foi combinada, seca sobre MgSCri anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 0 a 45% de EtOAc/hexanos. LC-MS calculado por C23H17N2O3 (M+H)+: m/z = 369,1; encontrou-se
369,2.
Etapa 7: Ácido (2S)-1-í[6-(cianometóxi)-2-(2-metilbifenil-3-il)-t3benzoxazol-5-il]metill piperidina-2-carboxílico [00469] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 1 da Publicação US nQ 2017/0145025 com {[5-formil-2-(2-metilbifenil-3-il)-1,3- benzoxazol-6-il] óxi} acetonitrila (produto da Etapa 6) substituindo 2-(2- metilbifenil-3-il) furo[2,3-b]piridina-6-carbaldeído e ácido fS/piperidina-2-carboxílico substituindo etanolamina na Etapa 5. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada em seguida por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado por C29H28N3O4 (M+H)+: m/z = 482,2; encontrou-se 482,2.
Exemplo 56
4-[6-{[(2-hidroxietil)amino]metil}-2-(2-metilbifenil-3-il)[1,2,4]trjazolo [1,5-a]piridin-8-il]butanonitrila
OH [00470] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos descritos na publicação US 2017/0107216. Cloro (2diciclo-hexilfosf ino-2',6'-di-isopropóxi-1,1 '-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)] paládio (II) (RuPhos-Pd-G2, Aldrich, cat#753246:1,6 mg, 0,0020 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-({[8-cloro-2-(2-metilbifenil-3il)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]metil} amino) etanol (do Exemplo 21 da US 2017/0107216:8,0 mg, 0,02 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2
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231/397 dioxaborolan-2-il)butanonitrila (7,9 mg, 0,041 mmol) e carbonato de césio (13,3 mg, 0,0407 mmol) em 1,4-dioxano (94,5 pL)/água (31,1 μΙ_). A mistura foi agitada a 100°C durante uma hora. O produto bruto foi diluído com MeOH e filtrado. O filtrado foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado por C26H28N5O (M+H)+: m/z = 426,2; encontrou-se:426,3.
Exemplo 57
2-({[6-metóxi-2-(2-metilbifenÍI-3-il)-1,3-benzoxazol-5- II] metil} amino) etanol
Figure BR112019012957A2_D0129
[00471] Este composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para 0 Exemplo 26 na Publicação US NQ
2017/0145025 com iodeto de metila substituindo a bromoacetonitrila na
Etapa 5 e etanolamina substituindo 0 ácido fS/piperidina-2-carboxílico na Etapa 7. A mistura de reação foi diluída com metanol e purificada e em seguida por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer 0 produto desejado. LC-MS calculado por C24H25N2O3 (M+H)+: m/z = 389,2; encontrou-se 389,2.
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232/397
Exemplo 58
Ácido de (2S)-1 -({6-(cianometóxi)-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin6-il)-2-metilfenil]-1,3-benzoxazol-5-il}metil)piperidina-2-carboxílico [00472] Este composto foi preparado utilizando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 26 da Publicação US NQ 2017/0145025 com 3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2metilbenzaldeído (produto da Etapa 2 em Exemplo 15 da US 2017/0145025) substituindo o 2-metilbifenil-3-carbaldeído na Etapa 3. A mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada e em seguida por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para fornecer o produto desejado. LC-MS calculado por C31H30N3O6 (M+H)+: m/z = 540,2; encontrou-se 540,2.
Exemplo 59
2-[2-ciano-3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)fenil]-6-{[(2-hidroxietil) amino]metil}[1,2,4] triazolo[1,5-a]piridina-8-carbonitrila [00473] Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos na publicação US N° 2017/0107216. Uma mistura de 2(8-cloro-6-{[(2- hidroxietil)amino]metil}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il)-6(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)benzonitrila (Exemplo 25 da US 2017/0107216:6,0 mg, 0,013 mmol), hexacianoferrato de potássio (II)
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233/397 tri-hidratado (5,49 mg, 0,0130 mmol) e acetato de potássio (0,255 mg, 0,00260 mmol) em 1,4-dioxano (32,2 pL)/água (32,2 μΙ_) foram agitados e aquecido a 100°C durante uma hora. O produto bruto resultante foi diluído com MeOH e filtrado. O filtrado foi purificado por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado por C25H21N6O3 (M+H)+: m/z = 453,2; encontrou-se:453,2.
Exemplo 60
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico /
Figure BR112019012957A2_D0130
Etapa 1: 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0131
[00474] Uma mistura de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1:900 mg, 1,92 mmol) em ácido trifluoroacético (2 mL) e diclorometano (4 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi concentrada em pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-
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5-carboxilato de metila (Exemplo 54, Etapa 3:1188 mg, 2,30 mmols), carbonato de sódio (1015 mg, 9,58 mmols) e [1,1-bis(di-ciclohexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (145 mg, 0,19 mmol) em 1,4dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 110°C durante duas horas. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C33H37CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 679,2; encontrou-se 679,2.
Etapa 2: 2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metí 1-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012957A2_D0132
[00475] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 1:500 mg, 0,736 mmol), 37% em peso de formaldeído em água (0,274 mL, 3,68 mmols) e N, N-di-isopropiletilamina (0,257 mL, 1,471 mmol) em diclorometano (7,0 mL) foram agitados temperatura ambiente durante 10 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (468 mg, 2,207 mmols) em porções. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As
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235/397 camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C34H39CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 693,2; encontrou-se 693,3. Etapa 3: Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00476] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1 ,T-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 2:20 mg, 0,029 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,020 mL, 0,115 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e metil trans-4-formilciclohexanocarboxilato (9,8 mg, 0,058 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/ua (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (6,1 mg, 0,144 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C37H43CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 733,3; encontrou-se 733,3.1H RMN (600 MHz, DMSO-c/6) δ 9,95 (s, 1H),
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9,92 (s, 1 Η), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 8,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,17 - 7,20 (m, 2H), 4,55 - 4,44 (m, 2H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,36 (m, 2H), 3,15 - 2,99 (m, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,28 - 2,09 (m, 1H), 1,98 - 1,78 (m,
5H), 1,46 - 1,32 (m, 2H), 1,08 - 0,96 (m, 2H),
Exemplo 61
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxilico
H /
Figure BR112019012957A2_D0133
Etapa_______1_i______trans-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil)ciclohexiDmetil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc /
Figure BR112019012957A2_D0134
[00477] Adicionou-se trans-4-formilciclo-hexanocarboxilato de metila (30,1 mg, 0,177 mmol) a uma mistura de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro)-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 1:80 mg, 0,118 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (49,9 mg, 0,235 mmol) em
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237/397 diclorometano (1,2 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C42HsiCLNsOe (M+H)+: m/z = 833,3; encontrou-se 833,5
Etapa 2: Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-
6.7- di-hidro-1 H-imidazol4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00478] Uma solução de trans-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1.4.6.7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:60 mg, 0,072 mmol) em diclorometano (0,5 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/ua (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (30,2 mg, 0,720 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C36H41 CI2NsO4 (M+H)+: m/z = 719,3; encontrou-se 719,2.
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Exemplo 62
Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-
H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
HQ [00479] Uma solução de trans-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 61, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e acetaldeído (2,7 μΙ, 0,048 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,1 mg, 0,240 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H45CI2N8O4
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239/397 (M+H)+: m/z = 747,3; encontrou-se 747,4. 1H RMN (600 MHz, DMSOofe) δ 9,93 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,48 - 8,06 (m, 2H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (d, J =7,6 Hz, 2H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,28-4,15 (m, 2H),
3,97 (s, 6H), 3,87 - 3,73 (m, 2H), 3,53 - 3,37 (m, 2H), 3,36 - 3,25 (m, 2H), 3,16-2,97 (m, 6H), 2,16 (tt, J= 12,3, 3,5 Hz, 1H), 1,94- 1,80 (m, 5H), 1,44 - 1,33 (m, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 2H), Tabela 5. Os compostos da Tabela 5 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 62 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome/1H RMN Estrutura LC-MS (M+H)*
63 Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5(ciclopropilmetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico r- NZ M-K H I, U S ' HO /—\ /N— o 773,4
64 Ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) δ 9,93 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,23 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (br, 1H), 3,80 (br, 1H), 3,68-3,56 (m, 1H), 3,51 - 3,28 (m, 4H), 3,18 - 2,95 (m, 6H), 2,21 -1,98 (m, 3H), 1,97-1,72 (m, 7H), 1,32 -1,42 (m, 2H), 1,07-0,96 (m, 2H), P ' lí rPi i1 h üO M-K H A, u ' HQ^ χ /N—/ 803,4
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240/397
Exemplo 65
Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifeni I]-
3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-
5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
OH
HQ [00480] Uma solução de trans-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Exemplo 61, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e 2-((tercbutildimetilsilil)óxi)acetaldeído (8,4 mg, 0,048 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com4 N HCI em 1,4-dioxano (0,12 mL, 0,480 mmol) a 30°C durante 1 h e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,1 mg, 0,240 mmol).
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Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H45CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrou-se 763,4.
Tabela 6. Os compostos da Tabela 6 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 65 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)4
66 Ácido 1Γ3η3-4-((2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5-((5)-2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico r- l·/ ÓH ( Vn ci ',y o HO^ χ ^,N—7 777,4
67 Ácido 1Γ3η3-4-((2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5-((Κ)-2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico r-N Ch \ s Π1 T η ( >-N M Cl 'Y O ‘ 777,4
Exemplo 68
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-
1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0135
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242/397
Etapa 1: cis-4-(((metilsulfonil)óxi)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila [00481] Foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionila (2,77 mL, 37,9 mmols) a uma mistura de ácido cis-4-(hidroximetil)ciclo-hexano-1carboxílico (3,0 g, 18,96 mmols) em MeOH (45,0 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (45 mL) e tratado sequencialmente com trietilamina (7,93 mL, 56,9 mmols) e cloreto de metanossulfonila (1,761 mL, 22,76 mmols). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Etapa 2: cis-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5clpiridina-5-carboxilato de terc-butila
N
Boc /
O '—' [00482] Uma mistura de 2-((2,2’-dicloro-3’-( 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 246/458
243/397 carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 1:900 mg, 1,324 mmol), cis-4-(((metilsulfonil)óxi)metil)ciclo-hexano-1 -carboxilato de metila (Etapa 1:994 mg, 3,97 mmols), N,N-di-isopropiletilamina (1,157 mL, 6,62 mmols), cloreto de benziltrietilamino (30,2 mg, 0,132 mmol) e iodeto de potássio (22,0 mg, 0,132 mmol) em DMF (5,9 mL) foram agitados a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi temperada com solução NaHCOs aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C42H51CI2N8O6 (M+H)+: m/z = 833,3; encontrou-se 833,5.
Etapa 3: Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico [00483] Uma solução de cis-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) ciclo-hexiI)metiI)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c] piridina-2carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:10 mg, 0,012 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,0 mg, 0,120 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C36H41CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 719,3; encontrou-se 719,3.
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244/397
Exemplo 69
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0136
[00484] Uma solução de cis-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) ciclo-hexi I) meti I)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]pi ridi na-2 carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro
5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 68, Etapa 2:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e formaldeído a 37% em peso (8,9 pL, 0,120 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,1 mg, 0,240 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C37H43CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 733,3;
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245/397 encontrou-se 733,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-c/6) δ 9,95 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,32 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J= 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 2H), 4,23 (br, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (br, 2H), 3,46 (br, 2H), 3,16 (br, 2H), 3,05 (br, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,52- 2,47 (m, 1H), 2,02 (br, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 2H), 1,72- 1,50 (m, 4H), 1,33-1,18 (m, 2H),
Tabela 7. Os compostos da Tabela 7 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 69 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
70 Ácido οί5-4-((2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5-θ1ίΙ-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1 ,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano1-carboxílico /— /^N ^%-ιίι H Cl 0 ’ HQ^ χ--ξ 747,3
71 Ácido οΙ5-4-((2-((2,2'^ΙοΙογο-3'-(5- (ciclopropilmetil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]pindina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico /—r/ \ j? Π ? h /nYKnz\VynYÀn V-N h Cl LJÍ 0 ‘ HO ,--\ N—7 O / 773,4
72 Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3,-(5-isopropil1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano1-carboxílico HQ f—\ N—' o' '—' 761,3
73 Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2- carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1- metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico 0 AAAsAA^ ( >N r Cl O ' HQ^ /--\ /Ν—/ 803,5
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246/397
Exemplo 74 [00485] Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenjl]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hjdro-5H-jmjdazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
OH
Figure BR112019012957A2_D0137
Figure BR112019012957A2_D0138
[00486] Uma solução de cis-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 68, Etapa 2:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e 2-((terc-butildimetilsilil) óxi)acetaldeído (8,4 mg, 0,048 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com4 N HCI em 1,4-dioxano (0,12 mL, 0,480 mmol) a 30°C durante 1 h e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,1 mg, 0,240 mmol). Após agitação
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247/397 a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H45CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrou-se 763,4.
Tabela 8. Os compostos da Tabela 8 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 74 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)4
75 Ácido οί5-4-((2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico /—N Ch ' ü A í1 h «w HO /—\ N-' O '—' 777,4
76 Ácido οί5-4-((2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5((R)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico /—n Ch \ s A ϊ h nJ kJYãA HQ /—< H—' o '—' 777,4
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248/397
Exemplo 77
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-
1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0139
/
Figure BR112019012957A2_D0140
[00487] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 2:10 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,0 μΙ, 0,058 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e 4-(2-oxoetil) ciclo-hexano-1- carboxilato de metila (5,3 mg, 0,029 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (3,0 mg, 0,072 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 252/458
249/397 por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal de TFA:
[00488] Composto 77-1 (pico principal, trans-isômero): tempo de retenção no LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) tr = 0,95 min, LC-MS calculado por C38H45CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 747,3; encontrou-se 747,3; 1H RMN (600 MHz, DMSO-c/6) δ 9,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,30 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 3,0, 1,6 Hz, 1H), 4,45 (br, 2H), 4,21 (br, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 - 3,20 (m, 6H), 3,06-2,96 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,14 (tt, J= 12,1,3,6 Hz, 1H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,66 (br, 2H), 1,35 - 1,22 (m, 3H), 1,03-0,93 (m, 2H).
[00489] Composto 77-2 (pico menor, isômero cis): tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 0,98 min, LC-MS calculado por C38H45CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 747,3; encontrou-se 747,3.
Tabela 9. Os compostos da Tabela 9 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 77 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome/1H RMN Estrutura LC-MS (M+H)4
78 Ácido 4-(2-(2-((2,2,-dicloro-3,-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)benzoico 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) δ 9,95 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2,1,5 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,3,1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (t, J = 7,9, Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 4,72- 4,10 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,17 - 3,42 (s, 6H), 3,21 (br, 2H), 3,13 - 3,00 (m, 4H), 2,96 (s, 3H). / \ ϊ A T h «v/ Η/'βΥά'/ H0_§t O 741,3
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 253/458
250/397
79 Ácido 4-(2-((2,2,-dicloro-3'-(1,5-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro- 5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)ciclo-hexano- 1-carboxi lico / /-n \ ϊ Π ? h «'O / Vn ci o ' X O Mistura de isômeros cis/trans 719,4
80 Ácido 4-(2-((2,2,-dicloro-3,-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico / /—N \ X Π ? h rP ζVn h ci o HO 0 Mistura de isômeros cis/trans 733,4
81 Ácido 4-((2-((2,2,-dicloro-3,-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)biciclo[2.2.2]octano-1-carboxilico / TAAaP / Vn ci AP o ' HO /—\ n—' oz 759,3
82 (pico 1; Compos to 82-1) Ácido 4-((2-((2,2,-dicloro-3,-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1metilciclo-hexano-1-carboxílico / \ ? A ϊ h nATCrA /—\ N—' HOp\ / ' O Pico 1, tr= 1,00 min (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) 747,4
82 (pico 2; Compos to 82-2) Ácido 4-((2-((2,2,-dicloro-3,-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)-1metilciclo-hexano-1-carboxílico / \ ? Ο Ϊ1 H yX hrWó x/—\ ΗθΡ\ / 0 Pico 2, tr= 1,02 min (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) 747,4
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 254/458
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Exemplo 83
Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -etilciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0141
Etapa 1: Ácido 1 -etil-4-oxociclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0142
[00490] Uma mistura de 1 -etil-4-oxociclo-hexano-1 -carboxilato de etil (500 mg, 2,52 mmols) e monohidrato de hidróxido de lítio (529 mg, 12,61 mmols) em MeOH (20,0 mL) e água (2,0 mL) foi agitada a 70°C por duas horas. A mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e foi acidificada com HCI 6 N em água até pH = 2. A mistura de reação foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5-c]piridin-5-il)-1-etilciclohexano-1 -carboxílico [00491] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I)
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 255/458
252/397 carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 2:10 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,0 μΙ, 0,058 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e ácido 1-etil-4-oxociclo-hexano-1- carboxílico (Etapa 1:7,4 mg, 0,043 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C38H45CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 747,3; encontrou-se 747,3.
Exemplo 84
Ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1] heptano-1 -carboxílico /
Figure BR112019012957A2_D0143
Figure BR112019012957A2_D0144
Etapa 1:4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila o '—' [00492] Uma mistura de 4-(hidroximetil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxilato de metila (PharmaBlock, cat#PBZ3820:400 mg, 2,171 mmols) e periodinano de Dess-Martin (1381 mg, 3,26 mmols) em diclorometano (12,0 mL) foram agitados temperatura ambiente durante
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253/397 horas. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa a 20% de metil NasSsOs e solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: Ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1 lheptano-1 carboxílico [00493] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 2:10 mg, 0,014 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,0 μΙ, 0,058 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e 4-formilbiciclo [2.2.1] heptano-1-carboxilato de metila (Etapa 1:5,3 mg, 0,029 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (3,0 mg, 0,072 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H43CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 745,3; encontrou-se 745,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO
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254/397 de) δ 9,96 (s, 1 Η), 9,93 (s, 1 Η), 8,31 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,27 (dd, J= 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 7,19 (dd, J =7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,19 (dd, J =7,5, 1,5 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 2H), 4,36-4,15 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,58 - 3,36 (m, 4H), 3,12-2,99 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 1,98 - 1,87 (m, 2H), 1,80 - 1,55 (m, 8H).
Exemplo 85
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxilico
H
HO
O
Etapa 1: 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)etil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 'bifeniil-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5clpiridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc
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255/397 [00494] Adicionou-se 4-(2-oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (61,0 mg, 0,331 mmol) a uma mistura de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 1:150 mg, 0,221 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (94 mg, 0,441 mmol) em diclorometano (2,2 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C43H53CI2N8O6 (M+H)+: m/z = 847,3; encontrou-se 847,5.
Etapa 2: Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenH]-3-il)carbamoH)-1-metH-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00495] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,0 mg, 0,118 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (pico principal) como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C37H43CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 733,3; encontrou-se 733,4.
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256/397
Exemplo 86
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
O [00496] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 85, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,016 mL, 0,094 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 mg, 0,071 mmol) e acetaldeído (2,7 pl, 0,047 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,0 mg, 0,118 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA)
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 260/458
257/397 para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LCMS calculado por C39H47CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 761,3; encontrou-se
761,4.
Tabela 10. Os compostos da Tabela 10 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 86 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)4
87 Ácido ΐΓ3η5-4-(2-(2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(5(ciclopropilmetil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)caibamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico \ s Π ? η «-ο <fJ-N H Cl U O ' 0 787,4
88 Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3,-(5isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifen i I]-3-i l)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico ' 2 Π ϊ h «-O 0 775,3
89 Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3,-(5ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)- [1,1 '-bifen i I]-3-i l)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico P /— N O-P 0 787,4
90 Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3,-(5- ciclopentil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico P /-N ' íi ΡΊ i h H Cl U 0 ' „_p 0 801,5
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258/397
Ácido ΐΓ3η5-4-(2-(2-((2,2'^ΙοΐΌ-3'-(5ciclo-hexil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)caibamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico
Ácido 1Γ3η5-4-(2-(2-((2,2'^ίοΙθΓθ-3'-(1metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[1, T-bifenil]3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0145
Figure BR112019012957A2_D0146
817,4
Exemplo 93 [00497] Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
Figure BR112019012957A2_D0147
[00498] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 85,
Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 262/458
259/397 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (10,0 mg, 0,047 mmol) e2-((tercbutildimetilsilil)óxi)acetaldeído (8,2 mg, 0,047 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (0,12 mL, 0,480 mmol) a 30°C durante uma hora e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,1 mg, 0,240 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LCMS calculado por C39H47CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 777,3; encontrou-se
777,4.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 263/458
260/397
Tabela 11. Os compostos da Tabela 11 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 93 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+Hf
94 Ácido 113173-4-(2-(2-((2,2+0101010-3+(5- ((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4l5-c]piridina- 2-carboxamido)-[1,1 +bifenil]-3- il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico 1— n ÕH \ s Ο ϊ h nJ X HO-^ O 791,4
95 Ácido trans-4-(2-(2-((2l2+dicloro-3+(5((R)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamido)-[1,1 +bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico /—Ch / <l\ Cl 'LyJ 0 ' N—/ HO-P O 791,4
Exemplo 96
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5
c]piridin-5-il)etil)benzoicoo
Figure BR112019012957A2_D0148
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 264/458
261/397
Etapa 1: 2-((2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo(4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila
Boc [00499] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-( 1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 60, Etapa 1:400 mg, 0,589 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,206 mL, 1,177 mmol) e tetra-hidro-4H-piran4-ona (0,163 mL, 1,766 mmol) em diclorometano (4,9 mL) foi agitado temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (374 mg, 1,766 mmol) e a mistura foi ainda agitada temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C38H45CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 763,3; encontrou-se
763,3
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 265/458
262/397
Etapa 2: Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-
4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c] piridin-5-il)etil)benzoico [00500] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:10 mg, 0,013 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,12 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (9,2 μΙ, 0,052 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,3 mg, 0,039 mmol) e 4(2-oxoetil) benzoato de metil (7,0 mg, 0,039 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (2,8 mg, 0,065 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C42H45CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 811,3; encontrou-se 811,4.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 266/458
263/397
Tabela 12. Os compostos da Tabela 12 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 96 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N°
Nome
Estrutura
LC-MS (M+H)
Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c] pi rid in a-2-ca rboxam ido)-[ 1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)ciclo-hexano-1carboxílico
789,4
HOMistura de isômeros cis/trans
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1carboxílico
Mistura de isômeros cis/trans
Exemplo 99 [00501 ] Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-etilciclo-hexano-1-carboxílico
HO 0 [00502] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2H
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264/397 piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 96, Etapa 1:10 mg, 0,013 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,12 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (9,2pL, 0,052 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (8,3 mg, 0,039 mmol) e ácido 1- etil-4-oxociclo-hexano-1-carboxílico (Exemplo 83, Etapa 1: 4,5 mg, 0,026 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C42H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 817,3; encontrou-se 817,4.
Exemplo 100
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,T-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
O [00503] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1 ,T-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5
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265/397 carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 5:10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,4pL, 0,059 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,4 mg, 0,045 mmol) e 4-(2-oxoetil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (5,5 mg, 0,030 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (3,2 mg, 0,074 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se 727,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfô) δ 9,96 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J= 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,64-4,34 (m, 2H), 4,30 - 4,13 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,45 (br, 2H), 3,29 (br, 2H), 3,13 - 2,98 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 1 H), 1,99 (s, 3H), 1,95 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 2H),
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Tabela 13. Os compostos da Tabela 13 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 100 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
101 Ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)benzoico / \ 2 Π 1 H XÃVvVá / Vn n ch3 o HO“^ O 721,3
102 Ácido 4-((2-((2'-cloro-3'-(1,5dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)bicido[2.2.1]heptane-1carboxílico AVóyP ho N_j/ oz '—' 725,4
103 Ácido 4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5- dimeti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridi n-5(4H)il)metil)bicido[2.2.2]octano-1carboxílico \ S A ϊ H ϊV KJXCrY’ HO /—< N—' oz 739,4
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Exemplo 104
Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil carboxílico
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -etilciclo-hexano-1 -
Figure BR112019012957A2_D0149
[00504] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3 il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5 carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 5:10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (13,0pL, 0,074 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,5 mg, 0,045 mmol) e ácido 1-etil-4-oxociclo-hexano-1- carboxílico (Exemplo 83, Etapa 1: 7,6 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se 727,4.
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Exemplo 105
Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 carboxílico
HO
Etapa 1: Ácido 4-(2-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-cloro-2-metil-í1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico
Boc N
HO [00505] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 31, Etapa 1:200 mg, 0,303 mmol) e ácido 1-metil-4-oxociclo-hexano-1 -carboxílico (95 mg, 0,607 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi agitado temperatura ambiente durante 15 minutos. Foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (193 mg,
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0,910 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 20% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C42H52CIN8O6 (M+H)+: m/z = 799,4; encontrou-se 799,4.
Etapa 2: Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-etH-1-metH-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2-metil-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 meti 1-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 carboxílico [00506] Uma solução de ácido 4-(2-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'cloro-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1 -carboxílico (Etapa 1:10 mg, 0,013 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,12 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,9, 0,063 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (7,9 mg, 0,038 mmol) e acetaldeído (1,7 mg, 0,038 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar 0 produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se 727,4.
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Tabela 14. Os compostos da Tabela 14 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 105 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
106 Ácido 4-(2-((2’-cloro-3’-(5isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2metil-[1,1’-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico jMí Vn h ch3 L. N-' Z HO U Mistura de isômeros cis/trans /— í H flV? VnAn^ J S ' 741,4
107 Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5ciclo-hexil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2metil-[1,1’-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico 3.0¾ N-' z HO U Mistura de isômeros cis/trans P h ryJ Y 0 781,4
108 Ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil- 3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]pi ridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico kW (V-N H CH3 N-' e HO U Mistura de isômeros cis/trans P „ Ϊ-Ρ J I ' 783,3
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Exemplo 109
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
HO
Etapa 1: 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila
BocN [00507] Uma solução de 2-((3-bromo-2-clorofenil)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1:1,0 mg, 2,129 mmols) em diclorometano (1,0 mL) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 1-metil-2-((2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)carbamoil)-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24,
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Etapa 4:1,162 g, 2,342 mmols), carbonato de sódio (1,023 mL, 10,64 mmols) e [1,1-bis (di-ciclo-hexilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (0,161 g, 0,213 mmol) em 1,4-dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C34H40CIN8O4 (M+H)+: m/z = 659,3; encontrou-se
659,4.
Etapa 2: 2-íí2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila
BocN [00508] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 1:200 mg, 0,303 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,106 mL, 0,607 mmol) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (0,084 mL, 0,910 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (193 mg, 0,910 mmol) e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com diclorometano. As
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273/397 camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C39H48CIN8O5 (M+H)+: m/z = 743,3; encontrou-se
743,5
Etapa 3: Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-metH-3'-(1-metH-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]pirídin-5il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00509] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpi ran-4i 1)-4,5,6,7-tetra-h idro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 2:20 mg, 0,027 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (23,5pL, 0,135 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,11 mg, 0,081 mmol) e 4-(2oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (9,9 mg, 0,054 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado comhidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (pico principal) como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se 797,4.
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Tabela 15. Os compostos da Tabela 15 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 109 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
110 Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-metil3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4ϊΙ)-4,5,6,7-ίθίΓ3-ήϊάΓ0-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico 0 H Xu Ϊ ' HO /—\ X o '—' 783,4
111 Ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3,-(1metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 4.5.6.7- tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-[ 1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil- 1.4.6.7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5- c]piridin-5-il)ciclo-hexano-1carboxílico 9 \ ff A ? H «-O rA η ΤΙΙΊ Ϊ N\ ( V. H ch3 yp 0 ' p HO^ O Mistura de isômeros cis/trans 769,5
Exemplo 112
Ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-
c] pi r id i n-5-i l)-1 -etilciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0150
Figure BR112019012957A2_D0151
Figure BR112019012957A2_D0152
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 278/458
275/397 [00510] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-[1 ,T-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 109, Etapa 2:20 mg, 0,027 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (23,5pL, 0,135 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,1 mg, 0,081 mmol) e ácido 1- etil-4oxociclo-hexano-1-carboxílico (Exemplo 83, Etapa 1: 9,2 mg, 0,054 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se 797,4.
Exemplo 113
Ácido cis-4-((2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,T-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0153
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276/397
Etapa 1: 2-((2-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2'metil-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
NBoc [00511] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 31, Etapa 1:50 mg, 0,076 mmol), cis4-(((metilsulfonil)óxi)metil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Exemplo 68, Etapa 1:57,0 mg, 0,228 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,053 mL, 0,303 mmol), cloreto de benziltrietilamônio (1,7 mg, 7,59 pmol) e iodeto de potássio (1,3 mg, 7,59 pmol) em DMF (0,30 mL) foi agitado a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi temperada com solução NaHCOsaquosasaturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C43H54CIN8O6 (M+H)+: m/z = 813,4; encontrou-se 813,4.
Etapa 2: Ácido cis-4-((2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico [00512] Uma solução de 2-((2-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonil)
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277/397 ciclo-hexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:10 mg, 0,012 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,0 mg, 0,120 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C37H44CIN8O4 (M+H)+: m/z = 699,3; encontrou-se 699,3.
Exemplo 114
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
HQ [00513] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 113, Etapa 1:20 mg, 0,025 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente
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278/397 com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,098 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (10,4 mg, 0,049 mmol) e formaldeido a 37% em peso (9,2 pL, 0,123 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,3 mg, 0,246 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se 713,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 9,96 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,23 (dd, J= 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 4,52 - 4,20 (m, 2H), 4,28 - 4,15 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 - 3,69 (m, 2H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,51 - 2,47 (m, 1H), 2,02 (br, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,73 - 1,48 (m, 4H), 1,34 -1,22 (m, 2H),
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279/397
Exemplo 115
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
O
Etapa 1: 2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5 clpiridina-2-carboxamida)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5- carboxilato de terc-butila
BocN [00514] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 31, Etapa 1:150 mg, 0,228 mmol), 37% em peso de formaldeído em água (141 μΙ_, 1,896 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (79μΙ_, 0,455 mmol) em diclorometano (2,0 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 10 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (145 mg, 0,683 mmol) em porções. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas
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280/397 sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C35H42CIN8O4 (M+H)+: m/z = 673,3; encontrou-se 673,3.
Etapa 2: Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00515] Uma solução de 2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila(Etapa 1: 10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (10,4pL, 0,059 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,4 mg, 0,045 mmol) e 4-(2-oxoetil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (5,5 mg, 0,030 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (3,2 mg, 0,074 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (pico principal) como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se 727,4.
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Tabela 16. Os compostos da Tabela 16 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 115 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome/1H RMN Estrutura LC-MS (M+H)*
116 Ácido trans-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) δ 9,90 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2,1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,38 (br, 4H), 2,77 - 2,62 (m, 8H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,07 (tt, J = 12,2, 3,7 Hz, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,90- 1,75 (m, 4H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 0,93-0,81 (m, 2H), / \ Ϊ A ?H3h mX-/ ú/Wé Hyn.„,r o '—' purificado pela HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHíOH) 713,4
117 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-( 1,5-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)benzoico / /—N \ ϊ ΓΊ ϊΗ3η Γη / Vn ci o ' N—' xj HO— 0 721,4
118 Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2 '-meti I-[ 1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1-carboxílico / Z-N \ ϊ Π ?H3h «<7 í HO Mistura de isômeros cis/trans 713,3
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119 Ácido 4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil- 4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)biciclo[2.2.1]heptane-1 -carboxílico HO Z7A N-^ Q '---' 725,4
120 Ácido 4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil- / /—N 727,4
(pico 1; 4,5,6,7-tetra-hidro-l H-imidazo[4,5- 'nJ Xjuu jçP
Composto c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- pxTU S'
120-1) bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7- ΗΟγ^
tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5- O
il)metil)-1-metilciclo-hexano-1 -carboxílico
Pico 1, tr = 0.93 min
(pH = 2, acetonitrila/água+TFA)
120 Ácido 4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil- / 727,4
(pico 2; 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- \ ? Π. I H
Composto c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- H Cl O '
120-2) bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-
tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-
il)metil)-1-metilciclo-hexano-1 -carboxílico Pico 2, tr = 0.95 min
(pH = 2, acetonitrila/água+TFA)
Exemplo 121
Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5
c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -etilciclo-hexano-1 carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0154
Figure BR112019012957A2_D0155
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283/397 [00516] Uma solução de 2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila(Exemplo 115, Etapa 1:10 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,15 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (13,0pL, 0,074 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (9,4 mg, 0,045 mmol) e ácido 1-etil-4-oxociclo-hexano-1- carboxílico (Exemplo 83, Etapa 1: 7,6 mg, 0,045 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se 727,4.
Exemplo 122
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0156
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Etapa 1: 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamida)-í1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5clpiridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc [00517] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 31, Etapa 1:200 mg, 0,303 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,106 mL, 0,607 mmol) e tetra-hidro-4H-piran4-ona (0,084 mL, 0,910 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 15 min. Foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (193 mg, 0,910 mmol) e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCOs e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C39H48CIN8O5 (M+H)+: m/z = 743,3; encontrou-se
743,5
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 288/458
285/397
Etapa 2: Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hoiran-4-H)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]Diridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clDiridin-5il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00518] Uma solução de 2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida) -[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:20 mg, 0,027 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (23,5pL, 0,135 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (17,1 mg, 0,081 mmol) e 4(2-oxoetil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (9,9 mg, 0,054 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,7 mg, 0,135 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se 797,4.
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Tabela 17. Os compostos da Tabela 17 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 122 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
123 Ácido trans-4-((2-((2-cloro-2'metil-3'-( 1 -metil-5-(tetra-hidro-2 Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico 0 /“N \ 1 H p h qí h U O ' HO i—\ n—7 o '—' 783,4
124 Ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2,-metil-3'(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)benzoico 9 /—u \ 2 Π rM W H°-^ O 791,4
125 Ácido 4-(2-((2-cloro-2,-metil-3,-(1metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)4,5,6,7-tetra-hidro-IHimidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)ciclo-hexano-1-carboxílico 0 N \ í Π j0H xAV+VA ζ Vn n ci o HO% O Mistura de isômeros cis/trans 769,4
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Exemplo 126
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0157
Etapa 1: 2-((2'-cloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonH)ciclo-hexH)metiD-1 -metil4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazol4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-í 1,1'bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpirídina-5carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0158
[00519] Adicionou-se 4-(2-oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (61,0 mg, 0,331 mmol) a uma mistura de 2((2'-cloro-2-metil-3'-(1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-2-carboxamido) [1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5
c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 109, Etapa 1:150 mg, 0,221 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (94 mg, 0,441 mmol) em diclorometano (2,2 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente
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288/397 durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C44H56CIN8O6 (M+H)+: m/z = 827,4; encontrou-se 827,5.
Etapa 2: Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metH-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazoí4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00520] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil)ciclohexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,05 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e em seguida tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,0 mg, 0,118 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (pico principal) como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se 713,4.
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Exemplo 127
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-meti 1-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0159
Figure BR112019012957A2_D0160
Figure BR112019012957A2_D0161
o [00521] Uma solução de2-((2'-cloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil)ciclohexil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 126, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,097 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,37 mg, 0,073 mmol) e acetaldeído (2,130 mg, 0,048 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,1 mg, 0,121 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA)
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290/397 para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LCMS calculado por C40H50CIN8O4 (M+H)+: m/z = 741,4; encontrou-se
741,5.
Tabela 18. Os compostos da Tabela 18 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 127 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)4
128 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'(5-(ciclopropilmetil)-1-metil- 4.5.6.7- tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxa mido)-2 -meti I-[ 1,1 bifeni I]-3-i IJcarbamoi I)-1 -metil- 1.4.6.7- tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico /W -=-P 0 767,5
129 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'metil-II.V-bifenill-Sil)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano1-carboxílico \ 2 Π iH3h qJ h / U S ' O 755,5
130 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'(5-ciclopentil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano1-carboxílico P \ ff A íH3h «yP Μ-K H Cl U 0 ' »-P 0 781,4
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131
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'(5-ciclo-hexil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0162
Exemplo 132
Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0163
[00522] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil)ciclohexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 126, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,097 mmol), triacetoxiboro
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292/397 hidreto de sódio (15,4 mg, 0,073 mmol) e 2-((terc-butildimetilsilil) óxi) acetaldeido (8,4 mg, 0,048 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (0,12 mL, 0,480 mmol) a 30°C durante uma hora e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (5,1 mg, 0,121 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LC-MS calculado por C40H50CIN8O5 (M+H)+: m/z = 757,4; encontrou-se 757,5.
Tabela 19. O composto da Tabela 19 foi preparado de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 132 utilizando 0 material de partida apropriado.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
133 Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5- ((S)-2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- c]piridina-2-carboxamido)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil- 6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano1-carboxílico t ,^N O 771,4
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293/397
Exemplo 134
Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0164
Etapa 1: 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano1-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0165
[00523] Uma solução de 2-((2'-cloro-3'-(5-(2-(4-(metoxicarbonil)ciclohexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo
126, Etapa 1:260 mg, 0,314 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi tratado
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294/397 com ácido clorídrico 4 N em 1,4-dioxano (3 mL, 12,00 mmol) à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi removida até à secura para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C39H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 727,3; encontrou-se:727,2.
Etapa 2: 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexiD-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-clpirídina-2-carboxamido)-2-metil-[ 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0166
[00524] Uma mistura de 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7 tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-iI) etil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 1:22 mg, 0,030 mmol) e 4 hidroxiciclo-hexan-1-ona (6,9 mg, 0,060 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (19,2 mg, 0,091 mmol), agitando à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, concentrada e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para dar dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00525] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) ti= 3,25 min, LCMS calculado por C45H58CIN8O5 (M+H)+: m/z = 825,4; encontrou-se:825,4;
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295/397 [00526] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítica (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) tr = 3,30 min, LC-MS calculado por C45H58CIN8O5 (M+H)+: m/z = 825,4; encontrou-se:825,4.
Etapa 3: Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-clDiridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1'bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clDiridin-5-il) etiDciclo-hexano-1 -carboxílico [00527] 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5 -c] piridin-5-il) etil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (5 mg, 6,06 pmol) da Etapa 2, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio (3,3 mg, 0,139 mmol) em MeOH/THF/água (0,5 mL/0,5 mL/0,25 mL) à temperatura ambiente durante 3 horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados como 0 sal TFA.
[00528] Composto 134-1 (da Etapa 2, pico 1): LC-MS calculado por C44H56CIN8O5 (M+H)+: m/z = 811,4; encontrou-se:811,2.
[00529] Composto 134-2 (da Etapa 2, pico 2): LC-MS calculado por C44H56CIN8O5 (M+H)+: m/z = 811,4; encontrou-se:811,2.
Exemplo 135
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HQ
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 299/458
296/397
Etapa 1: 2-((2'-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonH)ciclo-hexH)metiD-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazol4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2-metil-í 1,1'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídina-5carboxilato de terc-butila
Boc /
Figure BR112019012957A2_D0167
Figure BR112019012957A2_D0168
[00530] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1 ,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 109, Etapa 1:400 mg, 0,607 mmol), cis-4-(((metilsulfonil)óxi) metil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Exemplo 68, Etapa 1:456 mg, 1,820 mmol), N,N-di-isopropiletilamina (0,530 mL, 3,03 mmols), cloreto de benziltrietilamio (13,8 mg, 0,061 mmol) e iodeto de potássio (10,1 mg, 0,061 mmol) em DMF (5,9 mL) foram agitados a 80°C por 12 horas. A mistura de reação foi temperada com solução NaHCOs aquosa saturada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C43H54CIN8O6 (M+H)+: m/z = 813,4; encontrou-se:813,2.
Etapa 2: Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetH-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metí 1-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00531] Uma solução de2-((2'-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonil) ciclo-hexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2
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297/397 carboxamida)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:20 mg, 0,025 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,017 mL, 0,098 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,4 mg, 0,049 mmol) e formaldeído a 37% em peso (9,2 pL, 0,123 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (10,3 mg, 0,246 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado por C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se 713,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-c/6) δ 9,95 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 - 4,37 (m, 2H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 - 3,69 (m, 2H), 3,46 (br, 2H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 3,11 3,00 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,51 (br, 1H), 2,02 (br, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,92 - 1,83 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,34 - 1,21 (m, 2H),
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Exemplo 136
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0169
Etapa 1: Ácido cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro
H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)
-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo hexano-1 -carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0170
[00532] 2-((2'-cloro-3'-(5-((cis-4-(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 135, Etapa 1:540 mg, 0,664 mmol) foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (3 mL, 12,00 mmol) em diclorometano (3 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi removida até à secura para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se:713,2.
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Etapa 2: cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-( 1 -metH-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-H)4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3iDcarbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]pirídin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0171
[00533] Uma mistura de cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1' bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 1:100 mg,
0,140 mmol) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (28,1 mg, 0,280 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (59,4 mg, 0,280 mmol), agitando à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi lavada com água, seca sobre MgSCU e concentrada para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se:797,2.
Etapa 3: Ácido cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)Í1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5clpiridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00534] cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran
4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (100 mg, 0,130 mmol) foi tratado com solução aq.de hidróxido de sódio 1 N (0,42 mL,
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0,421 mmol) em MeOH (3,0 mL) temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi purificada na HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado por C42H52CIN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; encontrouse:783,2.
Tabela 20. O composto da Tabela 20 foi preparado de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 136 utilizando 0 material de partida apropriado.
Exemplo N2 Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
137 Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'(5-((R)-2-hidroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina- 2-carboxamido)-2'-metil- [1,1'-bifenil]-3- il)carbamoil)-1 -metil- 1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico /—N Ch \ U O 1 H NÁ-J O /—\ N-' HO '—' 757,3
Exemplo 138
Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0172
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Etapa 1: cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0173
OH [00535] Uma mistura de cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-
4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Exemplo 136, Etapa 1:20 mg, 0,028 mmol) e 4-hidroxiciclo-hexan-1-ona (3,2 mg, 0,028 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (11,89 mg, 0,056 mmol), agitando à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água, concentrada e purificada por HPLC prep (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para dar dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00536] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) tr= 3,29 min, LCMS calculado por C44H56CIN8O5 (M+H)+: m/z = 811,4; encontrou-se:811,2;
[00537] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água +NH4OH) ti= 3,36 min, LCMS calculado por C44H56CIN8O5 (M+H)+: m/z = 811,4; encontrou-se:811,2.
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Etapa 2: Ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00538] Cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1, 1 bifen i l]-3-il )carbamoi I)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c] piridin-5-il)metil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (5 mg, 6,16 pmol) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de sódio (3,3 mg, 0,083 mmol) em MeOH/THF/água (0,5 mL/0,5 ml_/0,25 mL) à temperatura ambiente durante duas horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados como o sal TFA.
[00539] Composto 138-1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se:797,2.
[00540] Composto 138-2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se:797,2.
Exemplo 139
Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclo-hexil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0174
Figure BR112019012957A2_D0175
Figure BR112019012957A2_D0176
O
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Etapa 1: Ácido 4-(2-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1Himidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[ 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico
Boc [00541] Uma mistura de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 109, Etapa 1:170 mg, 0,258 mmol) e ácido 1- metil-4-oxociclo-hexano-1 -carboxílico (81 mg, 0,516 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (137 mg, 0,645 mmol), agitando à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi purificada por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 20% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C42H52CIN8O6 (M+H)+: m/z = 799,4; encontrou-se:799,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 307/458
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Etapa 2: Ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)-í1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0177
o [00542] Ácido 4-(2-((3'-(5-(terc-butoxicarbonil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1 -carboxílico (Etapa 1:160 mg, 0,200 mmol) foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (3 mL, 12,00 mmols) em diclorometano (3 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi removida até à secura para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C37H44CIN8O4 (M+H)+: m/z = 699,3; encontrou-se:699,1.
Etapa 3: Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclo-hexH-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazoí4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2'-metil-í 1,1 '-bifenil1-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 carboxílico [00543] Uma mistura de ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxílico (Etapa 2:10 mg, 0,014 mmol) e ciclo-hexanona (2,8 mg, 0,029 mmol) em diclorometano (0,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,1 mg, 0,029 mmol), agitando à temperatura ambiente durante duas horas.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 308/458
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A mistura foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado por C43H54CIN8O4 (M+H)+: m/z = 781,4; encontrou-se:781,2.
Tabela 21. Os compostos da Tabela 21 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 139 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)4
140 Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-(4hidroxiciclo-hexil)-1-metil- 4.5.6.7- tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2- carboxa mido)-2 '-meti I-[ 1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil- 1.4.6.7- tetra-hidro-5H- i midazo [4,5-c] pi ridi n-5-i 1)-1 metilciclo-hexano-1-carboxílico 0 ç> Λόη o Mistura de isômeros cis/trans 797,2
141 Ácido (R)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2'metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Hi midazo [4,5-c] pi ridi n-5-i 1)-1 metilciclo-hexano-1-carboxílico s__pw t—N ΧΛΫΑϊΧ N- 0 A~oh 0 Mistura de isômeros cis/trans 757,2
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Exemplo 142
Ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-
c] pi r id i n-5-i l)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0178
Figure BR112019012957A2_D0179
Figure BR112019012957A2_D0180
Etapa 1: 2-((2'-cloro-3'-(5-(4-(metoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)1-metil-
4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c1piridina-2-carboxamida)-2-metil[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5clpiridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc /
Figure BR112019012957A2_D0181
Figure BR112019012957A2_D0182
[00544] Uma mistura de 2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 109, Etapa 1:440 mg, 0,667 mmol) e 1 -metil-4-oxociclo-hexano-1 -carboxilato de metila (261 mg, 1,535 mmol) em diclorometano (8 mL) foram agitados à temperatura ambiente
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307/397 durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (424 mg, 2,002 mmols), agitando à temperatura ambiente durante o fim de semana. A mistura foi purificada por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 20% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C43H54CIN8O6 (M+H)+: m/z = 813,4; encontrouse:813,2.
Etapa 2: 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-( 1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenil]-3-H)carbamoH)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-clpirídin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxilato_______de metila
NH [00545] 2-((2'-cloro-3'-(5-(4-(metoxicarbonil)-4-metilciclo-hexil)1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-2metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:480 mg, 0,590 mmol) foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (3 mL, 12,00 mmols) em diclorometano (3 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi removida até à secura para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado por C38H46CIN8O4 (M+H)+: m/z = 713,3; encontrou-se:713,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 311/458
308/397
Etapa 3: 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazol[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifeniíl-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0183
Figure BR112019012957A2_D0184
Figure BR112019012957A2_D0185
o [00546] Uma mistura de 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi rid i n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 2:220 mg, 0,308 mmol) e tetra-hidro-4H-piran-4-ona (77 mg, 0,771 mmol) em diclorometano (3 mL) foi agitada temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (261 mg, 1,234 mmol), agitando à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada em HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00547] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 1,85 min, LCMS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se:797,2;
[00548] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 1,90 min, LCMS calculado por C43H54CIN8O5 (M+H)+: m/z = 797,4; encontrou-se:797,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 312/458
309/397
Etapa 4: Ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico [00549] 4-(2-((2-Cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2H- piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifen i l]-3-i l)carbamoi I)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c] piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (8 mg, 10,03 pmol) da Etapa 3, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio (3,2 mg, 0,130 mmol) em MeOH/THF/água (0,5 mL/0,5 mL/0,25 mL) a 35°C durante a noite. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados como o sal TFA.
[00550] Composto 142-1 (da Etapa 3, pico 1): LC-MS calculado por C42H52CIN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; encontrou-se:783,2.
[00551] Composto 142-2 (da Etapa 3, pico 2): LC-MS calculado por C42H52CIN8O5 (M+H)+: m/z = 783,4; encontrou-se:783,2.
Exemplo 143
Ácido (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c] pi r id i n-5-i l)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico
OH
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310/397
Etapa 1: (S)-4-(2-((3 '-(5-(2-((terc-butildimetilsilil) óxi) propil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H -imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-cloro2'- metil-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6 7-tetra-hidro-5Himidazo 14,5-c] piridin-5- il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila
QTBS [00552] Uma mistura de 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 - meti I-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi rid i n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila (Exemplo 142, Etapa 2:24 mg, 0,034 mmol) e (S)-2-((terc-butildimetilsilil) óxi) propanal (12,7 mg, 0,067 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitado temperatura ambiente durante 30 minutos. Em seguida, à mistura foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (14,3 mg, 0,067 mmol), agitando à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCOs, seca sobre MgSO4 e concentrada para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C47H66CIN8O5SÍ (M+H)+: m/z = 885,5; encontrou-se:885,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 314/458
311/397
Etapa 2: (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5-c]piridin-5-il)-1metilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila
OH [00553] Uma solução de (S)-4-(2-((3 '-(5-(2-((terc-butildimetilsilil) óxi) propil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-2-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6
7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c] pi rid i n-5-i I)-1 -metilciclo-hexano-1 - carboxilato de metila (Etapa 1:20 mg, 0,023 mmol) em THF (1 mL) foi tratado com aq.4 N HCI (56,5, 0,34 mmol) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi purificada em HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00554] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 1,82 min, LCMS calculado por C41H52CIN8O5 (M+H)+: m/z = 771,4; encontrou-se:771,2;
[00555] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) tr = 1,88 min, LCMS calculado por C41H52CIN8O5 (M+H)+: m/z = 771,4; encontrou-se:771,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 315/458
312/397
Etapa 3: Ácido (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-2'-metil-[ 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico [00556] (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2- hidroxipropiI)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo [4,5- c] piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'- bifenil]-
3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4, 5-c] piridin-5il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (5 mg, 6,48 pmol) da Etapa 2, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com 1N de solução aq. de hidróxido de sódio (1 mL, 1,000 mmol) em MeOH (1 mL)/THF (1 mL) à temperatura ambiente durante 30 minutos. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar os produtos desejados como o sal de TFA.
[00557] Composto 143-1 (da Etapa 2, pico 1): LC-MS calculado por C40H50CIN8O5 (M+H)+: m/z = 757,4; encontrou-se:757,2.
[00558] Composto 143-2 (da Etapa 2, pico 2): LC-MS calculado por C40H50CIN8O5 (M+H)+: m/z = 757,4; encontrou-se:757,2.
Exemplo 144
Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-
4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
HQ
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 316/458
313/397
Etapa 1: Trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0186
[00559] Uma solução de trans-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4 (metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1 ,T-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc butila (Exemplo 61, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e 4hidroxixiclohexan-1-ona (5,5, 0,048 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NhkOH) para obter dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00560] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NhkOH) tr = 1,71 min, LCMS calculado para C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4;
[00561] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10,
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 317/458
314/397 acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,73 min, LC-MS calculado para C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4.
Etapa 2: Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3iDcarbamoiP-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]pirídin-5-iD metiDciclo-hexano-1 -carboxílico [00562] T rans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 1:5 mg, 6,01 μηποΙ) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram tratados respectivamente com hidróxido de lítio, mono-hidrato (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) a 30°C por 3 horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados como 0 sal TFA.
[00563] Composto 144-1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado por C42H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 817,3; encontrado:817,4.
[00564] Composto 144-2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado por C42H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 817,3; encontrado:817,4.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 318/458
315/397
Exemplo 145
Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico .OH
HQ
O '—'
Etapa 1: cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6, 7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1, 1 'bifeniíl-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila .oh o
[00565] Uma solução decis-2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4(metoxicarbonil)ciclo-hexil)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Exemplo 68, Etapa 2:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 319/458
316/397 reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,096 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (10,2 mg, 0,048 mmol) e 4hidroxixiclohexan-1-ona (5,5, 0,048 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para obter dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00566] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) tr = 1,73 min, LCMS calculado para C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4;
[00567] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,75 min, LC-MS calculado para C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4.
Etapa 2: Ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico [00568] 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) metil)ciclo-hexano-1 -carboxilato de metila (5 mg, 6,01 μιτιοΙ) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio monohidratado (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) a 30°C durante 3 horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados como 0 sal TFA.
[00569] Composto 145-1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado por C42H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 817,3; encontrado:817,4.
[00570] Composto 145-2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado por C42H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 817,3; encontrado:817,4.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 320/458
317/397
Exemplo 146
Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0187
Etapa 1:4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexH)-1-metH-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 carboxilato de metila
Figure BR112019012957A2_D0188
Figure BR112019012957A2_D0189
Figure BR112019012957A2_D0190
de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(4 (metoxicarbonil)ciclo-hexil)etil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metilPetição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 321/458
318/397
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 85, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,016 mL, 0,094 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 mg, 0,071 mmol) e 4hidroxiciclo-hexan-1-ona (5,4 mg, 0,047 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para obter dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00572] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) tr = 1,77 min, LCMS calculado para C44H55CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 845,4; encontrou-se:845,4;
[00573] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NhkOH) tr = 1,79 min, LCMS calculado para C44H55CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 845,4; encontrou-se:845,4.
Etapa 2: Ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexH)-1-metil4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico [00574] 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (Etapa 1:5,0 mg, 6,0 pmol) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram tratados respectivamente com hidróxido de lítio, mono-hidrato (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) a 30°C por 3 horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados (pico principal) como 0 sal TFA.
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319/397 [00575] Composto 146-1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado por
C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4.
[00576] Composto 146-2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado por
C43H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 831,4; encontrou-se:831,4.
Exemplo 147
Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0191
Etapa 1: 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila
Figure BR112019012957A2_D0192
[00577] Uma mistura de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il) fenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila (Exemplo 54, Etapa 3:1078 mg, 2,085 mmols) em ácido trifluoroacético (2,0 mL) e diclorometano (4,0 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi concentrada em pressão reduzida. Uma mistura do resíduo acima, 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7 tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
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320/397 (Exemplo 13, Etapa 3:800 mg, 1,738 mmol), carbonato de sódio (921 mg, 8,69 mmols) e [1,1-bis (di-ciclo-hexilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (132 mg, 0,174 mmol) em 1,4-dioxano (12,0 mL) e água (6,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 110°C durante 3 horas. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C34H37CIN9O4 (M+H)+: m/z = 670,3; encontrou-se
670,4.
Etapa______2ç______2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-í 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila /
BocN [00578] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 1:100 mg, 0,149 mmol), 37% em peso de formaldeído em água (55,5pL, 0,745 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (52,1,0,298 mmol) em diclorometano (1,5 mL) foram agitados temperatura ambiente durante 15 min. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (95 mg, 0,448 mmol) em porções. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante uma hora, a mistura foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi
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321/397 purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C35H39CIN9O4 (M+H)+: m/z = 684,3; encontrou-se 684,3.
Etapa 3: Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4.5-c]oiridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]oiridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00579] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 2:20 mg, 0,029 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,29 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,020 mL, 0,117 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e metil trans-4-formilciclohexanocarboxilato (9,9 mg, 0,058 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (6,1 mg, 0,146 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LC-MS calculado por C38H43CIN9O4 (M+H)+: m/z = 724,3; encontrou-se 724,4.
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Exemplo 148
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
O [00580] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 147, Etapa 2:20 mg, 0,029 mmol) em diclorometano (0,10 mL) e ácido trifluoroacético (0,05 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,29 mL) e tratado sequencialmente com N,N-diisopropiletilamina (0,020 mL, 0,117 mmol), triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,2 mg, 0,058 mmol) e 4-(2-oxoetil) ciclo-hexano-1- carboxilato de metila (10,1 mg, 0,058 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, mono-hidratado (6,1 mg, 0,146 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada
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323/397 por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal de TFA. LC-MS calculado por C39H45CIN9O4 (M+H)+: m/z = 738,3; encontrou-se 738,4.
Exemplo 149
Ácido trans-4-((2-((2'-cloiO-2-ciano-3'-(155-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0193
Etapa 1: Ácido de trans-4-((2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-clDiridina-2-carboxamido)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4.5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0194
[00581 ] Uma solução de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 147, Etapa 1:75 mg, 0,112 mmol), trans-4-formilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (57,1 mg, 0,336 mmol) e ácido acético (0,019 mL, 0,336 mmol) em diclorometano (1 mL) foi agitado temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (83 mg, 0,392 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi extinta
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324/397 com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (1,0 mL) e TFA (1,0 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com KOH (100 mg, 1,78 mmol) em THF/MeOH/água (1 mL/1 mL/0,5 mL) temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado por C37H41CIN9O4 (M+H)+: m/z = 710,3; encontrou-se
710,2.
Etapa 2: Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-clDiridina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00582] Para uma solução de ácido de trans-4-((2-((2-cloro-2'-ciano3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifeni l]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico (Etapa 1:6,0 mg, 5,14pmol) adicionou-se formaldeído a 37% em peso em água (10,0 pL, 0,134 mmol). Depois de ser agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (5,5 mg, 0,026 mmol). Após agitação adicional à temperatura ambiente durante duas horas, a reacional foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LCMS calculado por C38H43CIN9O4 (M+H)+: m/z = 724,3; encontrou-se 724,2.
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Exemplo 150
Ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
HO
O
Etapa 1: ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazoí4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-í 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
NH
HO [00583] Para uma solução de 2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilatode terc-butila (Exemplo 147, Etapa 1:95 mg, 0,142 mmol) em diclorometano (2 mL) foi sequencialmente adicionado 4-(2-oxoetil) ciclohexano-1-carboxilato de metila (39,2 mg, 0,213 mmol), ácido acético (0,012 mL, 0,213 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (75 mg, 0,354 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas
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326/397 horas, a mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (2 mL) e TFA (2,0 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com KOH (199 mg, 3,56 mmols) em THF/MeOH/água (2 mL/2 mL/1 mL) temperatura ambiente durante 4 h. A reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal TFA. LCMS calculado por C38H43CIN9O4 (M+H)+: m/z = 724,3; encontrou-se 724,2.
Etapa 2: ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00584] Para uma solução de ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c] piridina-2carboxamido)-[1 ,T-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo [4,5-c]piridin-5-il) etil) ciclo-hexano-1-carboxílico (6,0 mg, 5,08 μηποΙ) em DMF (0,3 mL) foi adicionado formaldeído a 37% em água (10,0 pL, 0,134 mmol). Depois de ser agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (10 mg, 0,047 mmol). Após agitação adicional à temperatura ambiente durante duas horas, a reacional foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LCMS calculado por C39H45CIN9O4 (M+H)+: m/z = 738,3; encontrou-se 738,2
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Tabela 22. Os compostos da Tabela 22 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 150 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
151 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5- c] pi rid in a-2-ca rboxam ido)-[ 1,1 bifeni I]-3-i IJcarbamoi I)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico / n ^N\ N—' χ___/ HO-^_ O 752,3
152 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'ciano-3'-(5-isopropil-1-metil4,5,6,7-tetra-hidro-IHimidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico N /— N çy* h L U S 1 0 766,3
153 Ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'ciano-3'-( 1 -metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico 0 N /~N, 0 808,3
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Exemplo 154
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0195
imidazof4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0196
[00585] Uma solução de 2-((3-bromo-2-cianofenil)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 13, Etapa 3:0,50 g, 1,086 mmol) em diclorometano (5,0 mL) e TFA (5,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar o produto desejado. LCMS calculado por CisHisBrNsO (M+H)+: m/z = 360,0; encontrou-se 360,0.
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Etapa 2: 2-((2-cloro-2'-ciano-31 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida)-í 1,1 '-bifenH]-3-H)carbamoiD-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]oiridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0197
[00586] Uma mistura de 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il) fenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de metila (Exemplo 54, Etapa 3:232 mg, 0,450 mmol), N-(3-bromo-2-cianofenil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida 1 (Etapa 1:135 mg, 0,375 mmol), [1,1 -bis (di- ciclo-hexilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (28,4 mg, 0,037 mmol) e carbonato de sódio (82,4 mg, 2,061 mmols) em 1,4dioxano (3 mL) e água (1,0 mL) foram purgados com nitrogênio e depois agitados a 120°C durante 3 horas. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em uma coluna de sílicagel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculado por C34H37CIN9O4 (M+H)+: m/z = 670,3; encontrou-se 670,2.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 333/458
330/397
Etapa 3: Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-clpiridina-2-carboxamido)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico
NH
HO [00587] Para uma solução de 2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Etapa 2:78 mg, 0,116 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionado sequencialmente trans-4-(2-oxoetil) ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (32,2 mg, 0,175 mmol), ácido acético (9,99, 0,175 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (61,7 mg, 0,291 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (2 mL) e TFA (2,0 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com KOH (199 mg, 3,56 mmols) em THF/MeOH/água (2 mL/2 mL/1 mL) temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (pico principal) como o sal TFA. LCMS calculado por C38H43CIN9O4 (M+H)+: m/z = 724,3; encontrou-se 724,2.
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Etapa 4: ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]pirídina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00588] Para uma solução de ácido de trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1 ,T-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico (Etapa 3:6,6 mg, 5,59 μηποΙ) em DMF (0,3 mL) foi adicionada solução 1,3 M de acetaldeído em DCE (60 μΙ, 0,078 mmol) seguido por triacetoxiborohidreto de sódio (12,5 mg, 0,059 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante duas horas, a reacional foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LCMS calculado por C40H47CIN9O4 (M+H)+: m/z = 752,3; encontrou-se 752,2.
Exemplo 155
Ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-isopropil-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 ’-bifeni I]3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HO
O [00589] Este composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para 0 Exemplo 154 com acetona substituindo acetaldeído na Etapa 4. A mistura da reação foi purificada por meio de
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HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado por C41H49CIN9O4 (M+H)+: m/z = 766,4; encontrou-se 766,3
Exemplo 156
Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifeni l]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxilico
Figure BR112019012957A2_D0198
Etapa 1: Ácido de trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-clDiridina-2-carboxamido)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4.5-c]oiridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxflico
Figure BR112019012957A2_D0199
[00590] Para uma solução de 2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5carboxilato de terc-butila (Exemplo 154, Etapa 2:40 mg, 0,060 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado sequencialmente trans-4formilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (16 mg, 0,094 mmol), ácido acético (5,1 pL, 0,090 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (31,6 mg, 0,149 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante
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333/397 duas horas, a mistura de reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com diclorometano (2,0 mL) e TFA (2,0 mL) temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com KOH (99 mg, 1,78 mmol) em THF/MeOH/água (1 mL/1 mL/1 mL) temperatura ambiente durante uma hora. A reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado or C37H41CIN9O4 (M+H)+: m/z = 710,3; encontrou-se 710,2.
Etapa 2: ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[ 1,1 ’-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico [00591] Para uma solução de ácido de trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifen i l]-3-il)carbamoi I)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico (Etapa 1:6,0 mg, 5,14 prnol) em DMF (0,3 mL) foi adicionada solução 1,3 M de acetaldeído em DCE (80 μΙ, 0,104 mmol) seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (12,5 mg, 0,059 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a reacional foi purificada por HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal de TFA. LCMS calculado por C39H45CIN9O4 (M+H)+: m/z = 738,3; encontrou-se 738,2.
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Exemplo 157
Ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico
HQ [00592] Este composto foi preparado usando um procedimento semelhante ao descrito para o Exemplo 156 com tetra-hidro-4H-piran-
4-ona substituindo o acetaldeído na Etapa 2. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado por C42H49CIN9O5 (M+H)+: m/z = 794,4; encontrou-se 794,3.
Exemplo 158
Ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil(metil)amino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
OH
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Etapa 1:2-bromo-4H-pirrol [3,4-d] tiazol-5 (6H)-carboxilato de terc-butila
I y—Br [00593] Para uma solução agitada de 2-bromo-5,6-di-hidro-4H-pirrol [3,4- d] tiazol, sal de HBr (Aurum Pharm, cat # MR22320:220,0 mg, 0,769 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,269 mL, 1,539 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionado anidrido Boc (201 mg, 0,923 mmol) à temperatura ambiente. Após uma hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água (3x15 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado para proporcionar o produto em bruto (220 mg, 0,724 mmol, rendimento de 93,6%), que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem mais purificação. LC-MS calculado por CwHi4BrN2O2S (M+H)+: m/z = 305,0/307,0; encontrou-se 305,0/307,0.
Etapa 2: 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4H-pirrol [3,4- d] tiazol-5 (6H)carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0200
[00594] Uma mistura de ácido (3-cloro-2-metilfenil) bórico (335 mg, 1,966 mmol), 2-bromo-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]tiazol-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:600 mg, 1,966 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (114 mg, 0,098 mmol) e carbonato de sódio (521 mg, 4,91 mmols) em 1,4-dioxano (8 mL) e água (2 mL) foram purgados com nitrogênio e selado. Foi agitada a 100°C durante a noite. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 mL) e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-40% de
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EtOAc/hexanos, para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C17H20CIN2O2S (M+H)+: m/z = 351,1; encontrou-se 351,1.
Etapa 3:2-cloro-1 -(2-(3-cloro-2-metilfenil)-4H-pirrol Í3,4- d] tiazol-5 (6H)II) etanona
Figure BR112019012957A2_D0201
[00595] Para uma solução agitada de 2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-dihidro-5H- pirrol [3,4-d] tiazol-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:408 mg, 1,163 mmol) em diclorometano (2 mL) temperatura ambiente foi adicionado TFA (2 mL). Após uma hora, os voláteis foram removidos e 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (3 mL). N,N-diisopropiletilamina (0,406 mL, 2,326 mmols) e cloreto de 2-cloroacetila (0,102 mL, 1,279 mmol) foram então adicionados sequencialmente à temperatura ambiente. Após mais uma hora, a mistura de reação foi extinta com solução aq.de NaHCOs e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 030% de EtOAc/hexanos, para dar 0 produto desejado (362 mg). LC-MS calculado por C14H13CI2N2OS (M+H)+: m/z = 327,0; encontrou-se 327,0. Etapa 4:1-(2-(3-cloro-2-metilfenil)-4H-pirrol [3,4-d] tiazol-5 (6H)- il)-2(isopropil (metil) amino) etanona
Figure BR112019012957A2_D0202
[00596] Para uma solução agitada de 2-cloro-1-(2-(3-cloro-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol [3,4-d] tiazol-5-il) etan-1-ona (etapa 3:200 mg, 0,611 mmol) em acetonitrila (3,0 mL), N-metilpropan-2-amina
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337/397 (44,7 mg, 0,611 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (107μΙ_, 0,611 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 60° C. Após duas horas, a mistura de reação foi extinta com solução aq.de NaHCOs, extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre NasSOzí, filtradas e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-5% de MeOH/DCM, para dar o produto desejado (203 mg). LC-MS calculado por C18H23CIN3OS (M+H)+: m/z = 364,1; encontrou-se 364,1.
Etapa 5:2-(isopropil (metil) amino)-1-(2-(2-metil-3-(4,4,5,5- tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)-4H- pirrol [3,4-dl tiazol-5 (6H)-il) etanona o
[00597] Uma mistura de 1-(2-(3-cloro-2-metilfenil)-4,6-di- hidro-5Hpirrol [3,4-d] tiazol-5-il)-2-(isopropil (metil) amino) etan-1-ona (Etapa 4:200,0 mg, 0,550 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi (1,3,2dioxaborolano) (209 mg, 0,824 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (40,3 mg, 0,044 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2', 4', 6'-triiso-propil-1,1bifenil (41,9 mg, 0,088 mmol) e acetato de potássio (108 mg, 1,099 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 mL) foi purgado com nitrogênio e agitado a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi lavada com solução aq. saturada de NH4CI e extraída com diclorometano (3 x 50 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-10% de MeOH/DCM, para dar 0 produto desejado. LC-MS calculado por C24H35BN3O3S (M+H)+: m/z = 456,2; encontrou-se 456,3.
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Etapa 6:2-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil (metil) amino) acetil)-5,6- di-hidro4H-pirrol 13,4-dl tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5 (4H)-carboxilato de terc-butila
Boc [00598] Uma mistura desgaseificada de 2-((3-bromo-2clorofenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 1:50 mg, 0,106 mmol), 2-(isopropil (metil) amino)-1 -(2-(2- metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2- il) fenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol [3,4- d] tiazol-5-il) etan-1 -ona (Etapa 5:50 mg, 0,110 mmol), carbonato de sódio (22,56 mg, 0,213 mmol), e [1,1-bis (di-ciclo-hexilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (8,07 mg, 10,64 pmol) em FBuOH (2 ml_)/água (2 mL) foi aquecida a 90°C de um dia para o outro. Depois de ser arrefecida até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre NasSOzí, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel, eluindo com 0-5% de MeOH/DCM, para dar o produto desejado. LC-MS calculado por C37H45CIN7O4S (M+H)+: m/z = 718,3; encontrou-se 718,4.
Etapa 7: N-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pirroll3'4-dltiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida
NH
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339/397 [00599] Para uma solução agitada de 2-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil (metil) amino) acetil)-5,6- di-hidro-4H-pirrol [3,4-d] tiazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina5 (4H)-carboxilato de terc-butila (Etapa 6:50 mg, 0,070 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado TFA (1 mL) temperatura ambiente. Após 1 h, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para dar o produto desejado, o qual foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado por C32H37CIN7O2S (M+H)+: m/z = 618,2; encontrou-se 618,2.
Etapa__________&__________Ácido__________trans-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2(isopropil(metil)arnino)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolí3,4-d]tiazol-2-il)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridin5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00600] A mistura de N-(2-cloro-3'-(5-(N-isopropil-N- metilglicil)-5,6di-hidro-4H-pirrol [3,4-d] tiazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Etapa 7:6 mg, 9,71 pmol), trans-4-formilciclo-hexano-1-carboxilato de metila (2,478 mg, 0,015 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (5,09 pL, 0,029 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após 30 min, foi adicionado cianoboro-hidreto de sódio (2,4 mg, 0,038 mmol). Após outras duas horas, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com diclorometano (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (1,0 mL)/água (0,2 mL), seguido pela adio de hidróxido de lítio (0,697 mg, 0,029 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60° C durante duas horas. A reação foi diluída com MeOH e purificada em HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para dar 0 produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado por C40H49CIN7O4S (M+H)+: m/z = 758,3; encontrou-se 758,2.
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Tabela 23. Os compostos da Tabela 23 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 158, utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
159 Ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2- (etil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpyrrolo[3l4-d]tiazol-2-il)-2,-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico a><oh /— N '—' O ΑάΑ Π 1 0 744,3
160 Ácido cis-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2- (etil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpyrrolo[3l4-d]tiazol-2-il)-2,-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclohexano-1-carboxílico /—\ OH AW 0 1 0 744,3
161 Ácido 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(2- (etil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpyrrolo[3l4-d]tiazol-2-il)-2,-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico 0 Aoh rvA/A 1 0 758,3
162 Ácido 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(2- (isopropil(metil)amino)acetil)-5,6-di-hidro4H-pyrrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2,-metilbifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclohexano-1-carboxílico δ )=Z ω -A. b ^z— 772,3
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Exemplo 163 ácido (S)-1-(2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 ’-bifenil]-3-il)4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0203
Etapa 1:6-oxa-3-azabiciclo Í3.1.01 hexano-3-carboxilato de benzila
Figure BR112019012957A2_D0204
[00601] Para uma solução de 2,5-di-hidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de benzila (12,4 g, 61,0 mmols) em diclorometano (200 mL) adicionou-se m-CPBA (16,20 g, 61,0 mmols). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi extinta com solução saturada de NaHCOs, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas. Purificou-se o produto bruto com cromatografia rápida (eluindo com 050% de acetato de etila em hexanos) para dar o produto desejado como um óleo límpido (13 g, 97%). LC-MS calculado por C12H14NO3 (M+H)+: m/z = 220,1; encontrou-se 220,1.
Etapa 2:3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila
Figure BR112019012957A2_D0205
[00602] Para um balão foi carregado com 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0]
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342/397 hexano-3-carboxilato de benzila (Etapa 1:13,0 g, 59,3 mmols) e hidróxido de amônio (115 mL, 2,96 mols). A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. O solvente foi então removido. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. LC-MS calculado por C12H17N2O3 (M+H)+: m/z = 237,1; encontrou-se 237,1. Etapa__________3:3-(3-Bromo-2-metilbenzamido)-4-hidroxipirrolidina-1 carboxilato de benzila
Figure BR112019012957A2_D0206
[00603] Para uma solução de ácido 3-bromo-2-metilbenzoicoo (9,70 g, 45,1 mmols) em N,N-dimetilformamida (226 mL) foi adicionado N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol- 1-il) hexafluorofosfato de urônio (18,87 g, 49,6 mmols). Após agitação durante 5 min, 3-amino-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (Etapa 2:10,66 g, 45,1 mmols) e N,N-di-isopropiletilamina (23,57 mL, 135 mmols) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos) para dar 0 produto desejado (11,5 g, 59%). LC-MS calculado por C2oH22BrN204 (M+H)+: m/z = 433,1/435,1; encontrou-se 433,1/435,1.
Etapa 4. 3-(3-Bromo-2-rnetilbenzarnido)-4-oxopirrolidina-1-carboxilato de benzila
Figure BR112019012957A2_D0207
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343/397 [00604] Para uma solução de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4hidroxipirrolidina-1-carboxilato de benzila (Etapa 3:16,50 g, 38,1 mmola) em diclorometano (200 mL) foi adicionado periodinano de Dess-Martin (19,38 g, 45,7 mmola). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com Et20 e solução de 1M NaOH. Após agitação durante uma hora, a camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado com cromatografia rápida (eluindo com 0-50% de acetato de etila em hexanos) para gerar o produto desejado (9,2 g, 56%). LC-MS calculado por C2oH2oBrN204 (M+H)+: m/z = 431,1/433,1; encontrou-se 431,1/433,1.
Etapa 5:2-(3-Bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H- pirrol [3,4-dl oxazol-5carboxilato de benzila
Figure BR112019012957A2_D0208
[00605] Para uma solução de 3-(3-bromo-2-metilbenzamido)-4oxopirrolidina-1-carboxilato de benzila (Etapa 4:9,23 g, 21,40 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) adicionou-se POCI3 (1,995 mL, 21,40 mmols). A mistura resultante foi agitada a 110°C durante 3 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com solução aquosa saturada de NaHCOs e acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetato de etila e hexanos para dar 0 produto desejado como um sólido esbranquiçado (4,85 g, 55%). LC-MS calculado por CsoHwBrNsOs (M+H)+: m/z = 413,0/415,0; encontrou-se 413,0/415,0.
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Etapa 6.2-(3-bromo-2-rnetilfenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol í3,4-d]oxazol
HN
Br [00606] Para uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro5H- pirrol [3,4-d] oxazol-5-carboxilato de benzila (Etapa 5:3,70 g, 8,95 mmols) em diclorometano (60 mL) adicionou-se BBrsl M em solução de diclorometano (17,9 mL, 17,91 mmols) a 0o C. Após agitação à mesma temperatura durante uma hora, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e solução aquosa saturada de NaHCOs. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob vácuo para dar o produto desejado como um sólido branco (2,0 g, 80%). LC-MS calculado por CisHisBrNsO (M+H)+: m/z = 279,0/281,0; encontrou-se 279,0/281,0.
Etapa 7:1 -(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-dloxazol 5-il)-2-cloroetan-1 -ona ci o
[00607] Para uma solução de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro4H-pirrol [3,4- d] oxazol (Etapa 6:1,04 g, 3,73 mmola) em diclorometano (18 mL) foi adicionado cloreto de 2-cloroacetila (0,421 g, 3,73 mmola) e A/,A/-di-isopropiletilamina (1,947 mL, 11,18 mmola) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia rápida (eluindo com 0-60% de acetato de etila em hexanos) para gerar o produto desejado em forma de sólido branco (0,65 g, 49%). LC-MS calculado por Ci4HisBrCIN2O2 (M+H)+: m/z = 355,0/357,0; encontrou-se 355,0/357,0.
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Etapa 8.Ácido de (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H pirrol 13,4-d] oxazol-5-il)-2-oxoetil)-3-metilpirrolidino-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0209
[00608] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1 -ona ( Etapa 7:85 mg, 0,239 mmol), ácido de (S)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico (46,3 mg, 0,359 mmol), TEA (0,100 mL, 0,717 mmol) e N,N-Dimetilformamida (1,0 mL) foi aquecida a 60°C por duas horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e HCI 1 N, depois purificada via HPLC prep (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para dar o produto desejado (52 mg, 48%). LC-MS calculado por C2oH23BrNs04 (M+H)+: m/z = 448,1/450,1; encontrou-se 448,1/450,1. Etapa 9. N-(2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0210
[00609] Uma mistura de A/-(3-bromo-2-clorofenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Exemplo 24, Etapa 2:615 mg, 1,603 mmol), bis (pinacolato) diboro (488 mg, 1,924 mmol), aduto de dicloro [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] paládio (II) diclorometano (131 mg, 0,160 mmol) e acetato de potássio (346 mg, 3,53 mmols) foi carregado com nitrogênio e agitado a 100°C durante 12 horas. O produto bruto foi diluído com DCM e então filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em sílica-gel (0-20% de metanol em diclorometano) para obter o produto desejado (0,35 g, 50%). LC-MS
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346/397 calculado para C21H29BCIN4O3 (M+H)+: m/z = 431,2; encontrou-se
431.2.
Etapa 10: ácido (S)-1-(2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazoí4,5-clDiridina-2-carboxamido)-2-metil-í 1,1 '-bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro5H-pirrol[3,4-dloxazol-5-il)-2-oxoetil)-3-metilpirrolidina-3-carboxílico [00610] (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (1,632 mg, 2,231 pmol) foi adicionado a uma mistura de ácido (S)-1-(2-(2-(3bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico (Etapa 8:10 mg 0,022 mmol), N-(2-cloro-3(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Etapa 9: 9,6 mg, 0,022 mmol), carbonato de sódio (5,9 mg, 0,056 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 mL) e água (0,2 mL). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 90°C durante duas horas. A mistura foi diluída com metanol e 1 N HCI (0,5 mL), purificada com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C35H39CIN7O5 (M+H)+: m/z = 672,3; encontrou-se
672.3. 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 9,97 (s, 1H), 8,25 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,72 (s, 1 H), 4,64 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 4,42 4,14 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 3,84 - 3,29 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,40 (s, 3H).
Exemplo 164 (S)-N-(2-cloro-3'-(5-((S)-(1-hidroxipropan-2-il)glicil)-5,6-di-hidro-4Hpiirol[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bif eni l]-3-i l)-1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
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Etapa 1: (S)-1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4 d]oxazol-5-il)-2-(( 1 -hidroxipropan-2-il)amino)etan-1 -ona [00611] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1 -ona (Exemplo 163, Etapa 7:16 mg, 0,045 mmol), (S)-2-aminopropan-1-ol (3,38 mg, 0,045 mmol), TEA (0,019 mL, 0,135 mmol) e N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e 1 N HCI, e purificada com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (16 mg, 90%). LC-MS calculado para Ci7H2iBrN3O3 (M+H)+: m/z = 394,1/396,1; encontrou-se 394,1/396,1.
Etapa 2: (S)-N-(2-cloro-3'-(5-((S)-(1-hidroxipropan-2-il)olicil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-dloxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenill-3-il)-1,5-dimetil 4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida [00612] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 163 com (S)-1-(2-(3-bromo2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-((1-hidroxipropan-2il)amino)etan-1-ona (Etapa 1) substituindo ácido (S)-1-(2-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)-3metilpirrolidina-3-carboxílico na Etapa 10. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado por C32H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 618,3; encontrou-se
618,3.
[00613] Tabela 24. Os compostos da Tabela 24 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 164, utilizando os materiais primários apropriados.
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Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
165 N-(2-cloro-3'-(5-((cis-3- hidroxiciclobutil)glicil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)2'-metil-[1,T-bifenil]-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida / /—N A ? Η hon-\ rí TY 1 \ T\ ‘ Vn 1 AA o ‘ H 0 630,3
166 N-(2-cloro-3'-(5-((trans-3- hidroxiciclobutil)glicil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)2'-metil-[1,T-bifenil]-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida / /—N A ? H n kAAzXz N χΛ . ' H0''-r-n rA T ϊ 1 ii \ \\ / Vn 1 <z> o N τΓ H 0 630,3
167 Ácido 1-(2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxa mido)-2-meti I-[ 1,1 'bifenil]-3-il)-4,6-di-hidro-5Hpirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2oxoetil)piperidina-4-carboxílico / Πι τ h «'O ry K T ξ \ HCyAX ° O 672,2
Exemplo 168
Ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0211
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Etapa 1.1 -(2-(3-Bromo-2-metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrolí3,4-d]oxazol 5-il)-2-(dimetilamino)etan-1 -ona
Br [00614] A uma solução de dimetilglicina (20,5 mg, 0,199 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de A/,A/,A/',/V-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (104 mg, 0,274 mmol). Depois de agitar durante 5 min, 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol (Exemplo 163, Etapa 6:55,5 mg, 0,199 mmol) e A/,A/-di-isopropiletilamina (104 pL, 0,596 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por duas horas. A mistura de reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com coluna de sílica-gel (eluição com 0-30% de MeOH em DCM) para obter o produto desejado. LC-MS calculado para CwHigBrNsOs (M+H)+: m/z = 364,1/366,1; encontrou-se 364,1/366,1.
Etapa 2: 2-((2-cloro-3'-(5-(dimetilcilicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4dloxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazoí4,5-clpiridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc /
o [00615] (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)-dicloropaládio(ll) (69,3 mg,
0,095 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1-(2-(3-bromo-2metilfenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(dimetilamino)etan1-ona (Etapa 1:345 mg, 0,947 mmol), 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H
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350/397 imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 54, etapa 3:538 mg, 1,042 mmol), carbonato de sódio (251 mg, 2,368 mmol) em
1,4-dioxano (5,0 mL) e água (1,0 mL). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura foi diluída com metanol e 1 N HCI (0,5 mL), filtrada e purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (0,59 g, 92%). LC-MS calculado por C35H41CIN7O5 (M+H)+: m/z = 674,3; encontrou-se
674,2.
Etapa 3: N-(2-cloro-3'-(5-(dimetilcilicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4dloxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenill-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0212
[00616] A uma solução de 2- ((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:590 mg, 0,875 mmol) em diclorometano (4 mL) foi adicionado HCI 4 M em 1,4-dioxano (1,3 mL, 5,25 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi utilizado na próxima etapa sem purificação. LC-MS calculado para C30H33CIN7O3 (M+H)+: m/z = 574,2; encontrou-se
574,2.
Etapa 4: ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-(dimetilcilicH)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4dloxazol-2-il)-2'-metil-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carbox ílico [00617] A uma mistura de ácido 1-metil-4-oxociclo-hexano-1carboxílico (4,08 mg, 0,026 mmol), A/-(2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 -metilPetição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 354/458
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4.5.6.7- tetra- h idro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Etapa 3:10 mg, 0,017 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIEA (6,08 pL, 0,035 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, triacetoxiborohidreto de sódio (7,38 mg, 0,035 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. O solvente foi removido in vacuo, o resíduo foi dissolvido em metanol e água e purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado para C38H45CIN7O5 (M+H)+: m/z = 714,3; encontrou-se 714,2.
Exemplo 169
Ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hÍdro4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1.4.6.7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico
Q,
OH
Etapa 1. 2-(3-bromo-2-clorofenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol í3,4-d]oxazol
HN
Cl
Br [00618] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes conforme descrito para 0 Exemplo 163, Etapa 1-6 com ácido 3-bromo-2-clorobenzoico substituindo 0 ácido 3-brom-2metilbenzoico na Etapa 3. LC-MS calculado para C11 HgBrCIlXLO (M+H)+: m/z = 299,0/301,0; encontrou-se 299,0/301,0.
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Etapa 2. 1 -(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol 5-il)-2-cloroetan-1 -ona [00619] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes aos descritos para o Exemplo 163 com 2-(3-bromo-2clorofenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol [3,4-d]oxazol (Etapa 1) substituindo 2(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol na Etapa 7. LC-MS calculado para CisHioBrCLNsOs (M+H)+: m/z = 374,9/376,9; encontrou-se 374,9/376,9.
Etapa 3: 1 -(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-dloxazol5-il)-2-(etil(metil)amino)etan-1 -ona
Br [00620] A mistura de 1-(2-(3-bromo-2-clorofenil)-4,6-di-hidro-5Hpirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-cloroetan-1-ona (Etapa 2:15 mg, 0,040 mmol), N-metiletanamina (2,358 mg, 0,040 mmol), TEA (0,017 mL, 0,120 mmol) e N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e 1 N HCI, e purificada com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado (14 mg, 88%). LC-MS calculado para CwHieBrCINsOs (M+H)+: m/z = 398,0/400,0; encontrou-se 398,0/400,0.
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Etapa 4: 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-dloxazol-2-il)-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butila o
[00621] A um frasco de micro-ondas foi carregado 1-(2-(3-bromo-2clorofenil)-4,6-di-hidro-5H-pirrol[3,4-d]oxazol-5-il)-2-(etil(metil)amino) etan-1-ona (Etapa 3:58 mg, 0,145 mmol), 2-((2-cloro-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 54, etapa 3:83 mg, 0,160 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio (II) (10,64 mg, 0,015 mmol), carbonato de sódio (38,5 mg, 0,364 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) e água (0,400 mL). A mistura foi purgada com N2 e aquecida a 100°C durante 3 horas. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado (85 mg, 82%). LC-MS calculado para C35H40CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 708,2; encontrouse 708,2.
Etapa 5: N-(2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4Hpirroll3,4-dloxazol-2-il)-[1,1 '-bifenill-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
NH [00622] A uma solução de 2-((2,2’-dicloro-3’-(5-(N-etil-N-metilglicil)Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 357/458
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5.6- di-h idro-4 H-pi rrol[3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bifen i l]-3-i I)carbamoi I)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 4:59 mg, 0,083 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado HCI 4 M em 1,4-dioxano (125 pL, 0,500 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi removido no vácuo. O produto bruto foi utilizado na próxima etapa sem purificação. LC-MS calculado para C30H32CI2N7O3 (M+H)+: m/z = 608,2; encontrou-se 608,2.
Etapa 6: ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilcilicil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-dloxazol-2-il)-[ 1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-clpiridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico [00623] A uma mistura de 4-(2-oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila (4,5 mg, 0,025 mmol), N-(2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-
5.6- d i-h id ro-4 H-pi rrol [3,4-d]oxazol-2-i I)-[ 1,1 '-bifen i l]-3-i I)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Etapa 5:10 mg, 0,016 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIEA (5,8 pL, 0,033 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, triacetoxiborohidreto de sódio (7,0 mg, 0,033 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. Após a remoção do solvente in vacuo, 0 resíduo foi dissolvido em metanol (0,5 mL) e 1 N aq. A solução de NaOH (0,1 mL, 0,100 mmol) e a mistura foram agitadas a 60°C durante uma hora, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água + TFA) para obter 0 produto desejado como sal de TFA. LC-MS calculado para C39H46CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 762,3; encontrou-se 762,3.
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Tabela 25. Os compostos da Tabela 25 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 169, utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)*
170 Ácido 4-(2-(2-(2,2'^ίοΙθΓθ-3'(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-d]oxazol-2-il)bifenil- 3-i Icarbamo il) -1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico q 7-OH YN Π <?l H ΓΛ-Ν Cl O ' HO 0 776,5
171 Ácido (R)-4-(2-(2-(2,2'-dicloro3'-(5-(2-(3-hidroxipirrolidin-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-d]oxazol-2-il)bifenil3-i Icarbamo il) -1 -metil-6,7-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico OH /-N oXlx^jíP ΓΛ-Ν Cl O ' / 0 HÓ 790,5
Exemplo 172
Ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dih idro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0213
[00624] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes conforme descrito para o Exemplo 169 com trans-4formilciclo-hexano-1 -carboxilato de metila substituindo 4-(2 oxoetil)ciclo-hexano-1-carboxilato de metila na Etapa 6. A mistura da
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356/397 reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado por C38H44CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 748,3; encontrou-se
748,3.
Exemplo 173
Ácido 4-(2-((3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclohexano-1 -carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0214
Etapa 1:2-((3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrolí3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-í1,1'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazoí4,5c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0215
Figure BR112019012957A2_D0216
[00625] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-d]oxazol (Exemplo 163, Etapa 6:135 mg, 0,484 mmol), 1-metil2-((2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 24, Etapa 4:240 mg, 0,484 mmol), diciclo-hexil (2',4',6'-tri
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357/397 isopropilbifenil-2-il)fosfina -(2'-aminobifenil-2-il)(cloro)paládio (1:1) (38,1 mg, 0,048 mmol) e fosfato tripotássico hidratado (245 mg, 1,064 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (2 mL) foram agitados a 80°C durante uma hora. A reação foi diluída com DCM e água, e a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C32H37N6O4 (M+H)+: m/z = 569,3; encontrado 569,3.
Etapa 2:2-((3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-dloxazol-2-il)2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Cl o
[00626] A uma solução de 2-((3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:125 mg, 0,220 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado cloreto de 2-cloroacetil (21 pL, 0,264 mmol) e N,A/-di-isopropiletiIamina (115 pL, 0,659 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia tipo flash (eluindo com 50% acetato de etila em hexanos) para obter 0 produto desejado (135 mg, 95%). LC-MS calculado para C34H38CIN6O5 (M+H)+: m/z = 645,3; encontrou-se 645,3.
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Etapa 3: 2-((3'-(5-(N-etil-N-metilcilicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4 dloxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0217
Figure BR112019012957A2_D0218
[00627] A mistura de 2-((3'-(5-(2-cloroacetil)-5,6-di-hidro-4H pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:20,0 mg, 0,031 mmol), N-metiletanamina (2,75 mg, 0,047 mmol), TEA (0,013 mL, 0,093 mmol) e DCM (1,0 mL) foi aquecida a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e HCI 1 N (1 mL) e purificada com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LC-MS calculado para C37H46N7O5 (M+H)+: m/z = 668,4; encontrou-se
668,5.
Etapa 4: N-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4d]oxazol-2-il)-2-2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro- 1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0219
[00628] A uma solução de 2-((3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Etapa 3:18 mg, 0,027 mmol) em DCM (0,5 mL) foi adicionado HCI
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M em 1,4-dioxano (40,4 μΙ_, 0,162 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. O solvente foi removido e o resíduo foi usado na etapa seguinte sem purificação. LCMS calculado para C32H38N7O3 (M+H)+: m/z = 568,3; encontrou-se
568,3.
Etapa 5: ácido 4-(2-((3'-(5-(N-etil-N-metilqlicil)-5,6-di-hidro-4H-iJirrol[3,4dloxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1 ,r-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxílico [00629] A uma mistura de ácido 1-metil-oxociclo-hexano-1carboxílico (4,13 mg, 0,026 mmol), N-(3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-2-2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra- h idro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (Etapa 4:10 mg, 0,018 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIEA (6,15 pL, 0,035 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, triacetoxiborohidreto de sódio (7,5 mg, 0,035 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. Após a remoção do solvente in vacuo, 0 resíduo foi dissolvido em metanol e HCI 1 N água e purificado com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LC-MS calculado para C40H50N7O5 (M+H)+: m/z = 708,4; encontrou-se 708,4.
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Exemplo 174
Ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino)propanoil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano1-carboxílico
OH
O
Etapa 1: 2-((2,2'-dicloro-3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrol(3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo(4,5-c]piridin5-carboxilato de terc-butila
HN [00630] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-clorofenil)-5,6-di-hidro-4Hpirrol[3,4-d]oxazol (Exemplo 169, Etapa 1:235 mg, 0,785 mmol), 2-((2cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)carbamoil)-1metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Exemplo 54, etapa 3:405 mg, 0,785 mmol), aduto de dicloro[1,1 'bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) diclorometano (64,1 mg, 0,078 mmol) e carbonato de sódio (166 mg, 1,569 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e água (2 mL) foi agitada a 105°C sob atmosfera de nitrogênio durante uma hora. A reação foi diluída com DCM e água, a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. A camada orgânica combinada
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361/397 foi lavada com salmoura, seca sobre (NasSOzí), filtrada e concentrada. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C30H31CI2N6O4 (M+H)+: m/z = 609,2; encontrouse 609,2.
Etapa 2: 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-cloropropanoil)-5,6-di-hidro-4H pirrol[3,4-dloxazol-2-il)-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetrahidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butila
Figure BR112019012957A2_D0220
Figure BR112019012957A2_D0221
[00631 ] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:245 mg, 0,402 mmols) em DCM (2 mL) foi adicionado cloreto de 3-cloropropanoil (61,2 mg, 0,482 mmol) e DIEA (210 pL, 1,206 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. A reação foi diluída com água, e a camada aquosa foi extraída com DCM uma vez. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado com cromatografia rápida (eluindo com 70% acetato de etila em hexanos) para obter 0 produto desejado (105 mg, 37%). LC-MS calculado para C33H34CI3N6O5 (M+H)+: m/z = 699,2; encontrou-se 699,2.
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Etapa 3: 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino)propanoil)-5,6-dihidro-4H-pirrol[3,4-dloxazol-2-il)-[1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1-rnetil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butila [00632] A mistura de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-cloropropanoil)-5,6-dih idro-4 H-pi rrol [3,4-d] oxazol-2-i l)-[1,1 '-bife n i l]-3-i I )carbam oi I)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 2:50,0 mg, 0,071 mmol), N-metiletanamina (6,33 mg, 0,107 mmol), TEA (0,030 ml, 0,214 mmol) em DMF (1,0 ml) foi aquecida a 60°C durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com metanol e HCI 1 N e então purificada com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado. LC-MS calculado para C36H42CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 722,3; encontrou-se 722,3.
Etapa4: N-(2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino)propanoil)-5,6-di-hidro4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-[1, 1 '-bifenill-3-il)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
NH [00633] A uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino) propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5carboxilato de terc-butila (Etapa 3:20 mg, 0,028 mmol) em DCM (1,0 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,021 mL, 0,277 mmol). A
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363/397 mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O solvente foi removido in vacuo. O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C31H34CI2N7O3 (M+H)+: m/z = 622,2; encontrado 622,2.
Etapa 5: ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino)propanoil)-5,6di-hidro-4H-pirrolí3,4-dloxazol-2-il)-í1,1 '-bifenill-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 carboxílico [00634] Uma mistura de ácido 1-metil-4-oxociclo-hexano-1carboxílico (3,8 mg, 0,024 mmol), N-(2,2'-dicloro-3'-(5-(3(etil(metil)amino)propanoil)-5,6-di-hidro-4H-pirrol[3,4-d]oxazol-2-il)[1,1'-bifenil]-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida (Etapa 4:10 mg, 0,016 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado DIEA (5,6 pL, 0,032 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 2,5 h, triacetoxiborohidreto de sódio (7,0 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e agitado durante a noite. Após a remoção do solvente in vacuo, 0 resíduo foi dissolvido em metanol e HCI 1 N água e purificado com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como uma mistura de isômeros cis/trans. LCMS calculado para C39H46CI2N7O5 (M+H)+: m/z = 762,3; encontrou-se
762,3.
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364/397
Exemplo 175
Ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)adamantano-1carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0222
[00635] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes conforme descrito para o Exemplo 104 com ácido 4 oxoadamantano-1-carboxílico substituindo o ácido 1-etil-4-oxociclo hexano-1-carboxílico. A mistura da reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter dois produtos desejados como o sal TFA:
[00636] Composto 175-1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) tr = 0,93 min, LCMS calculado para C41H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 751,3; encontrou-se:751,3;
[00637] Composto 175-2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) tr = 0,98 min, LCMS calculado para C41H48CIN8O4 (M+H)+: m/z = 751,3; encontrou-se:751,3;
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Exemplo 176
Ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1 ]heptano-1-carboxílico
Etapa 1:2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil)biciclol2.2.1 ]heptan-1 iDmetil)-1 -metil-4,5,6,7- tetra-hidro-1 H-imidazo (4,5-cl piridina-2carboxamida)-[1,1 '-bifenil] -3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7- tetra-hidro5H-imidazo [4,5-c] piridina-5-carboxilato de terc-butila
Boc / [00638] 4-formilbiciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxilato de metila (Exemplo 84, Etapa 1:53,6 mg, 0,294 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Exemplo 60, Etapa 1:100 mg, 0,147 mmol) etriacetoxiborohidreto de sódio (94 mg, 0,441 mmol) em diclorometano (1,5 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com
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366/397 diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida em uma coluna de sílica-gel eluindo com 10% de metanol em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculado por C43H51CI2N8O6 (M+H)+: m/z = 845,3; encontrou-se 845,4
Etapa 2: ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazoí4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo(4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclol2.2.1 ]heptano-1 carboxílico [00639] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) biciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em ácido trifluoroacético (0,05 mL) e diclorometano (0,1 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (16,5 pL, 0,095 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 mg, 0,071 mmol) e acetaldeído (2,1 mg, 0,047 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e tratado com hidróxido de lítio, monoidratado (5,0 mg, 0,118 mmol). Após agitação a 30°C durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) para obter 0 produto desejado. LC-MS calculado por C39H45CI2N8O4 (M+H)+: m/z = 759,3; encontrado 759,4
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367/397 [00640] Tabela 26. Os compostos da Tabela 26 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 176 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
177 Ácido 4-((2-(2,2'^ϊοΙογο-3'-(5- isopropil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-5(4H)- il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico Ç V-N Cl O HO ΖΖΆ oz '—' 773,4
178 Ácido 4-((2-(2,2'^ϊοΙογο-3'-(5- ciclobutil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro- 1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)- il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico P /— N V-N H Cl XX O HO / \ N—' oz '—' 785,4
179 Ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-5(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridin-5(4H)- il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1carboxílico Ç> /—N \ X jfl x η pJ ( Vn ci o HO /X0\ oz '—' 815,3
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368/397
Exemplo 180
Ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0223
[00641] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) biciclo[2.2.1]heptan-1-il)metil)-1 -metí 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de tercbutila (Exemplo 176, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em diclorometano (0,1 mL) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (0,017 mL, 0,095 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 mg, 0,071 mmol) e 2-((tercbutildimetilsilil)óxi)acetaldeído (8,2, 0,047 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante duas horas, a reação foi extinta com solução de NaHCOs aquosa saturada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre NasSOzí, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com 4 N HCI em 1,4-dioxano (0,177 mL, 0,709 mmol) a 30°C durante uma hora e, em seguida, o solvente foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em THF/MeOH /água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) e então tratado com hidróxido de lítio, monoidratado (9,9 mg, 0,236 mmol). Após agitação a 30°C
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369/397 durante 3 horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para obter o produto desejado. LC-MS calculado por C39H45CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 775,3; encontrado 775,4.
[00642] Tabela 27. Os compostos da Tabela 27 foram preparados de acordo com os protocolos sintéticos apresentados no Exemplo 180 utilizando os materiais primários apropriados.
Exemplo N° Nome Estrutura LC-MS (M+H)+
181 Ácido (S)-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2- hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico /—\ ''oh ' i £1 ϊ h rU { V-N H Cl O HO /73. N- 0 '—' 789,4
182 Ácido (R)-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2- hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico Í— l·/ Ch ' i £1 ϊ r, M-n h I Ij J ' HO^ ^N—/ 789,4
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370/397
Exemplo 183
Ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxílico
HQ
O '—'
Etapa 1: 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-n, 1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazol4,5-c]piridin-5il)metil)biciclol2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila
OH [00643] Uma solução de 2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((4-(metoxicarbonil) biciclo[2.2.1 ]heptan-1 -il)metil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamida)-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1-metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo [4,5-c]piridina-5-carboxilato de terc-butila (Exemplo 176, Etapa 1:20 mg, 0,024 mmol) em ácido trifluoroacético (0,05 mL) e diclorometano (0,1 mL) foi agitado à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O
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371/397 resíduo foi dissolvido em diclorometano (0,24 mL) e tratado sequencialmente com N,N-di-isopropiletilamina (16,5 pL, 0,095 mmol), triacetoxiborohidreto de sódio (15,0 mg, 0,071 mmol) e 4-hidroxiciclohexan-1-ona (5,4 mg, 0,047 mmol). Depois de ser agitada temperatura ambiente durante duas horas, a mistura de reação foi diluída com MeOH e purificada por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) para obter dois produtos desejados (isômeros cis/trans):
[00644] Pico 1: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NHziOH) tr = 1,81 min, LCMS calculado para C44H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; Encontrou-se:843,4;
[00645] Pico 2: tempo de retenção em LC-MS analítico (pH = 10, acetonitrila/água+NH4OH) tr = 1,84 min, LCMS calculado para C44H53CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 843,4; Encontrou-se:843,4.
Etapa 2: ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo(4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazol4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)bicicloí2.2.1 lheptano-1 -carboxílico [00646] 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1-carboxilato de metila (5 mg, 5,93 pmol) da Etapa 1, pico 1 e pico 2 foram respectivamente tratados com hidróxido de lítio monohidratado (1,3 mg, 0,030 mmol) em THF/MeOH/água (0,2 mL/0,2 mL/0,1 mL) a 30°C durante 3 horas. As reações foram purificadas por HPLC preparativa (pH = 10, acetonitrila/água+TFA) para obter os produtos desejados.
[00647] Composto 183-1 (da Etapa 1, pico 1): LC-MS calculado para C43H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 829,3; encontrou-se:829,4.
[00648] Composto 183-2 (da Etapa 1, pico 2): LC-MS calculado para C43H51CI2N8O5 (M+H)+: m/z = 829,3; encontrou-se:829,4.
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372/397
Exemplo 184
2-(2-(3-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-2-metilfenil)-6-(((2hidroxietil)amino)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-8-il)acetonitrila
Figure BR112019012957A2_D0224
[00649] Uma mistura de 2-(2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano(2,00 g, 7,63 mmols), 1-bromo-3iodo-2-metilbenzeno (2,72 g, 9,16 mmols), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(ll) diclorometano (0,62 g, 0,76 mmol) e fosfato de potássio tribásico (4,54 g, 21,4 mmol) em 1,4dioxano (34,7 ml_)/água (3,47 mL) foram agitados a 80°C durante 6 horas. O produto bruto foi diluído com DCM, seco e filtrado. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado com cromatografia (4-10% de EtOAc/Hex) em sílica-gel para obter o produto desejado. LC-MS calculado para CisHi4BrO2 (M+H)+: m/z = 305,0; encontrou-se 304,9.
Etapa 2:6-[2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-t3,2-dioxaborolan-2-il)fenill2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina
Figure BR112019012957A2_D0225
[00650] Uma mistura de 6-(3-bromo-2-metilfenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (2,3 g, 7,6 mmols), bis(pinacolato)diboro (Etapa 1:2,7 g, 10,7 mmols), aduto de diclorometano de dicloro[1,1
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373/397 bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) (0,62 g, 0,76 mmol) e acetato de potássio (2,1 g, 21,4 mmols) foram carregados com nitrogênio e agitados a 110°C durante uma hora. O produto bruto foi diluído com DCM e então filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (1 -8% de EtOAc/Hex) em sílicagel para obter o produto desejado (2,36 g, 88% de rendimento). LC-MS calculado para C21H26BO4 (M+H)+: m/z = 353,2; encontrou-se 353,2. Etapa_______3;_______/8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2metilfenil]í1,2,4ltriazoloí1,5-a]piridin-6-il}metanol
OH
Cl [00651] Uma mistura de (2-bromo-8-cloro[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-
6-il)metanol (preparada de acordo com os procedimentos na Publicação US NQ 2017/0107216:339 mg, 1,29 mmol), 6-[2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina (Etapa 2:501 mg, 1,42 mmol), K3PO4 (494 mg, 2,33 mmol) e [1,1'Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll), complexo com diclorometano (1:1) (100 mg, 0,13 mmol) em 1,4-Dioxano/Água foi agitado e aquecido a 100°C durante duas horas. O produto bruto foi seco, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (50-90% de EtOAc/Hex) em sílica-gel para obter 0 produto desejado (335 mg, 64% de rendimento). LC-MS calculado para C22H19CIN3O3 (M+H)+: m/z = 408,1; encontrou-se 408,1.
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374/397
Etapa_______4:________8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2 metilfenil][1,2,4ltriazolo[1,5-a]piridin-6-il-carbaldeído
Figure BR112019012957A2_D0226
[00652] Periodinano de Dess-Martin (627 mg, 1,48 mmol) foi adicionado à solução de {8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6il)-2-metilfenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}metanol (Etapa 3:335 mg, 0,82 mmol) em cloreto de metileno. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi extinta com bissulfito de sódio aquoso, extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia (15-30% de EtOAc/Hex) para obter o produto desejado (114 mg, 34% de rendimento). LC-MS calculado para C22H17CIN3O3S (M+H)+: m/z = 406,1; encontrou-se 406,1.
Etapa 5: 2-[(/8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1 A-benzodioxin-e-iD^ metilfenillfirAltríazolofkõ-alpiridin-e-ilJmetiDaminoletanol
Figure BR112019012957A2_D0227
[00653] Etanolamina (15 mg, 0,25 mmol) foi adicionada a uma solução de 8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2-metilfenil] [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-6-carbaldeído (Etapa 4:34 mg, 0,084 mmol) em N, N-dimetilformamida, seguido de ácido trifluoroacético (0,25 mmol). A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. Em seguida foi adicionado triacetoxiborohidreto de sódio (62 mg, 0,29 mmol) em duas porções. A mistura de reação foi agitada à
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375/397 temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi diluído com água e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter o produto desejado (31 mg, 82% de rendimento). LC-MS calculado para C24H24CIN4O3 (M+H)+: m/z = 451,2; encontrou-se 451,1.
Etapa 6:2-(2-(3-(2,3-di-hidrobenzoíb](1,41dioxin-6-il)-2-metilfenil)-6-(((2hidroxietil)amino)metil)-[1,2,4ltriazolo[1,5-a]piridin-8-il)acetonitrila [00654] (2'-Aminobifenil-2-il)(cloro)[diciclo-hexil(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosforanilideno]paládio (3,4 mg, 0,0043 mmol) foi adicionado à mistura de 2-[({8-cloro-2-[3-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin6-il)-2-metilfenil][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin6-il}metil)amino]etanol (Etapa 5:10 mg, 0,02 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)isoxazol (7,6 mg, 0,039 mmol) e fosfato de potássio (14 mg, 0,065 mmol) em 1,4-Dioxano/Água. A mistura foi agitada a 100°C durante uma hora. O produto bruto foi diluído com MeOH e filtrado através de Celite. O filtrado foi purificado com HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado para C26H26N5O3 (M+H)+: m/z = 456,2; encontrou-se
456,2.
Exemplo 185
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0228
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376/397
Etapa 1: N-(3'-(7-cloro-5-(hidroximetil)benzofd]oxazol-2-il)-2-ciano-2'metil-[1,1 '-bifenill-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0229
[00655] Esse composto foi preparado usando procedimentos semelhantes conforme descrito para o Exemplo 1, Etapa 1-10 com 2amino-6-bromobenzonitrila substituindo 3-bromo-2-cloroanilina na Etapa 8. LCMS calculado por C31H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 567,2; encontrou-se 567,2.
Etapa 2: N-(3'-(7-cloro-5-formilbenzoíd]oxazol-2-il)-2-ciano-2'-metil[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,56,7-tetra-hidro-1 H-imidazol4,5c]piridina-2-carboxamida
Figure BR112019012957A2_D0230
(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2-ciano-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (76 mg, 0,13 mmol) em DCM (3,0 mL) foi adicionado bicarbonate de sódio (113 mg, 1,34 mmol) e periodinano de Dess-Martin (85 mg, 0,2 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, e então filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculado para C31H26CIN6O3 (M+H)+: m/z = 565,2; encontrou-se
565,1.
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377/397
Etapa 3: ácido (R)-1-((7-cloro-2-(2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazol4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00657] A uma solução de N-(3'-(7-cloro-5-formilbenzo[d]oxazol-2-il)2-ciano-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida (10 mg, 0,018 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado ácido (F?)-pirrolidiη-3-carboxílico (10 mg, 0,087 mmol) e DIEA (0,025 mL, 0,142 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora, e então triacetoxiborohidreto de sódio (11,25 mg, 0,053 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH em seguida purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal TFA. LCMS calculado por C36H35CIN7O4 (M+H)+: m/z = 664,2; encontrou-se 664,2.
Exemplo 186
Ácido (fí)-1 -((8-cloro-2-(3'-(3-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5a]piridin-6-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0231
Etapa 1: ({[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}carbonotioil) carbamato de etil
Figure BR112019012957A2_D0232
[00658] A uma solução de (6-amino-5-cloropiridin-3-il)metanol (649 mg, 4,09 mmols) em 1,4-dioxano (26,5 mL) foi adicionado isotiocianato
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378/397 de etoxicarbonila (0,694 mL, 6,14 mmols). A mistura de reação foi agitada a 50°C durante duas horas. O produto bruto foi concentrado. O resíduo foi diretamente usado para a próxima etapa. LC-MS calculado para C10H13CIN3O3S (M+H)+: m/z = 290,0; encontrou-se:290,0.
Etapa 2: (2-amino-8-cloro[1,2,41triazol[ 1,5-a]piridin-6-il)metanol
OH
Cl [00659] Cloridrato de hidroxilamina (0,566 g, 8,14 mmols) foi adicionado a uma solução de ({[3-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2il]amino}carbonotioil)carbamato de etila (1,18 g, 4,07 mmols) em metanol (15 mL, 370 mmols)/etanol (15 mL, 260 mmols), seguido de A/,A/-di-isopropiletilamina (1,42 mL, 8,14 mmols). A mistura de reação foi então agitada a 50°C durante 3 horas. O produto bruto foi arrefecido. O precipitado foi filtrado para obter 0 produto desejado (728 mg, 90% de rendimento, duas etapas). LC-MS calculado para C7H8CIN4O (M+H)+: m/z = 199,0; encontrou-se:199,0.
Etapa 3: (2-bromo-8-cloro[1,2,41triazol[ 1,5-a]piridin-6-il) metanol
Cl [00660] Nitrito de terc-butila (0,728 mL, 6,12 mmols) foi adicionado a uma suspensão de (2-amino-8-cloro[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il) metanol (0,811 g, 4,08 mmols) e brometo de cobre(ll) (1,37 g, 6,12 mmols) em acetonitrila (19,1 mL, 365 mmols). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM e lavada com água. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada até quase secar. O resíduo foi filtrado para obter 0 produto puro. O filtrado também continha algum produto e foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter 0 produto desejado (combinado,
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1,06 g, 99% de rendimento). LC-MS calculado para CyHeBrCINsO (M+H)+: m/z = 261,9/263,9; encontrou-se:261,9/263,9.
Etapa 4: (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro[1,2,4ltriazol[1,5-a]piridin-6iDmetanol
OH ci [00661] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-
1,3,2-dioxaborolano (727 mg, 2,448 mmols), (2-bromo-8-cloro-[ 1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)metanol (612 mg, 2,332 mmols), Pd(PPhs)4 (539 mg, 0,466 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (990 mg, 4,66 mmols) em 1,4-dioxano (11,1 mL)/água (555 pL) foi agitada a 90°C durante uma hora. O produto bruto foi diluído com DCM, seco, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel para obter o produto desejado (516 mg, 63% de rendimento). LC-MS calculado para CuH^BrCINsO (M+H)+: m/z = 352,0; encontrouse:352,1.
Etapa 5: (8-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-[1,2,4ltriazol[1,5-a]piridin-6-il)metanol
OH [00662] Uma mistura de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)metanol (0,300 g, 0,851 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,259 g, 1,021 mmol), aduto de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(ll) (0,069 g, 0,085 mmol) e acetato de potássio (0,209 g, 2,127 mmols) em 1,4-dioxano (5 mL) foi carregada com nitrogênio agitada a 110°C durante duas horas. O produto bruto foi diluído com DCM e então filtrado através de Celite®. O
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380/397 filtrado foi concentrado. O resíduo foi utilizado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C20H24BCIN3O3 (M+H)+: m/z = 400,2; encontrou-se 400,2.
Etapa 6: (fí)-1 -((8-(3'-(8-cloro-6-(hidroximetil)-[1,2,4]triazol[1,5-alpiridin2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-ilamino)-1,7 -naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol
HO
OH [00663] A um frasco foi adicionado (8-cloro-2-(2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6il)metanol (0,129 g, 0,322 mmol), (fí)-1-((8-((3-bromo-2metilfenil)amino)-1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Exemplo 3, Etapa 4:0,121 g, 0,293 mmol), 1 M de carbonato de sódio aquoso (0,586 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,034 g, 0,029 mmol) e 1,4dioxano (2,6 mL). A mistura foi desgaseificada, vedada e aquecida a 90°C enquanto era agitada por duas horas. A mistura foi arrefecida, diluída com DCM e depois filtrada através de Celite®. O filtrado foi concentrado e usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H33CIN7O2 (M+H)+: m/z = 606,2; encontrou-se 606,2.
Etapa 7: (Fl)-8-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -IDmetiD-1,7-naftiridin-8ilamino)-2,2 '-dimetilbifenil-3-il) -[ 1,2,4]triazol[ 1,5-a ]piridin-6-carbaldeído
HO
Ό ci [00664] Uma suspensão de (fí)-1-((8-((3'-(8-cloro-6-(hidroximetil)- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)amino)-1,7
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381/397 naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (40 mg, 0,066 mmol) e dióxido de manganês (115 mg, 1,320 mmol) em DCM (660 μΙ_) foi agitada a 45°C durante uma hora. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celite® e então concentrada para render o produto desejado, o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculado para C34H31CIN7O2 (M+H)+: m/z = 604,2; encontrou-se 604,4. Etapa 8: ácido (R)-1-((8-cloro-2-(3'-(3-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)1,7-naftiridin-8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-alpiridin 6-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00665] A um frasco foi adicionado (fí)-8-cloro-2-(3'-((3-((3hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 'bifenil]-3-il)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina-6-carbaldeído (0,012 g, 0,020 mmol), ácido (fí)-pirrolidina-3-carboxílico (Combi-Blocks, cattfST7698:6,86 mg, 0,060 mmol), diclorometano (0,3 mL) e trietilamina (0,016 mL, 0,115 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas, e então triacetoxiborohidreto de sódio (0,021 g, 0,099 mmol) e ácido acético (3,41 pL, 0,060 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante duas horas, depois a mistura foi diluída com metanol e purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para fornecer 0 composto desejado como sal TFA desta. LC-MS calculado para C39H40CIN8O3 (M+H)+: m/z = 703,3; encontrou-se 703,2.
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382/397
Exemplo 187
Ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 -i l)met i l)-1,7naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol5-il)metil)azetidina-3-carboxílico
OH
Figure BR112019012957A2_D0233
Etapa 1: (fí)-7-cloro-2-(3'-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-1,7-naftiridin8-ilamino)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)benzo[d]oxazol-5-carbaldeído
Figure BR112019012957A2_D0234
ci [00666] Uma suspensão de (R)-1-((8-((3'-(7-cloro-5(hidroximetil)benzo[d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-
1,7-naftiridin-3-il)metil)pirrolidin-3-ol (Exemplo 3, Etapa 5:1,0 g, 1,65 mmol) e dióxido de manganês (2,87 g, 33,0 mmols) em DCM (11 mL) foram agitados a 45°C durante 15 min. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada curta de celite e então concentrada para render um resíduo em bruto, que foi usado diretamente sem purificação adicional. LC-MS calculado para C35H31CIN5O3 (M+H)+: m/z = 604,2; encontrou-se 604,4.
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383/397
Etapa 2: ácido (fí)-1-((7-cloro-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil) 1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-í1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d]oxazol-5il)metil)azetidina-3-carboxílico [00667] Uma mistura de (R)-7-cloro-2-(3'-((3-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-1,7-naftiridin-8-il)amino)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)benzo[d] oxazol-5-carbaldeído (10 mg, 0,017 mmol), ácido azetidina-3carboxílico (1,674 mg, 0,017 mmol) e DIPEA (8,7 μΙ_, 0,050 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Em seguida, cianoborohidreto de sódio (3,2 mg, 0,050 mmol) e ácido acético (5,7 pL, 0,099 mmol) foram adicionados. A mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com MeOH e então purificada por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como sal TFA. LC-MS calculado para C39H38CIN6O4 (M+H)+: m/z = 689,3; encontrou-se
689,3.
Exemplo 188
Ácido (fí)-1 -((2-(3'-(8-cloro-6-(((fí)-3-hidroxipirrolidin-1 - i l)met i I)[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-7cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico
Figure BR112019012957A2_D0235
Etapa 1: 2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro[1,2,4ltriazol[1,5-a]piridina-6carbaldeído
Figure BR112019012957A2_D0236
[00668]
Periodinano de Dess-Martin (722 mg, 1,7 mmol) foi
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384/397 adicionado à suspensão de (2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro[1,2,4] triazol[1,5-a]piridin-6-il)metanol (Exemplo 186, Etapa 4:500 mg, 1,418 mmol) em DCM (7,09 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. O produto bruto foi extinto comNa2S2Os e NaHCOs aquoso e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (10-30% de EtOAc/Hex) para obter o produto desejado 495 mg (100% de rendimento). LC-MS calculado para CuHioBrCINsO (M+H)+: m/z = 350,0 e 352,0; encontrou-se 350,0 e 352,0.
Etapa 2: (R)-1 -í(2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro-[1,2,4]triazol[1,5 a]piridin-6-il)metil)pirrolidin-3-ol ci
OH [00669] Uma mistura de 2-(3-bromo-2-metilfenil)-8-cloro- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridina-6-carbaldeído (89,0 mg, 0,254 mmol), (fí)pirrolidin-3-ol (66,3 mg, 0,762 mmol) e TFA (58,7 μΙ, 0,762 mmol) em DMF (2,54 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiborohidreto de sódio (161 mg, 0,762 mmol) foi adicionado a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O produto bruto foi extinto comNaHCOs aq. e extraído com DCM. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi diretamente usado para a próxima etapa. LC-MS calculado para CieHigBrCINziO (M+H)+: m/z = 421,0 e 423,0; encontrou-se 421,1 e 423,0.
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 388/458
385/397
Etapa 3: (Fl)-2-(3'-(8-cloro-6-((3-hidroxipirrolidin-1 -H)metH)-r 1,2,4ltriazol[ 1,5a lpiridin-2-il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-il)-5-(hidroximetil)benzoíd]oxazol- 7carbonitrila
Figure BR112019012957A2_D0237
CN [00670] Uma mistura de 5-(hidroximetil)-2-(2-metil-3-(4,4,5,5tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (Exemplo 12, Etapa 2:58,9 mg, 0,151 mmol), (fí)-1-((2-(3-bromo-2metilfenil)-8-cloro-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)metil)pirrolidin-3-ol (53,0 mg, 0,126 mmol), tetraquís(trifenilfosfina)paládio(0) (29,0 mg, 0,025 mmol) e fosfato de potássio, tribásico (53,4 mg, 0,251 mmol) em
1,4-dioxano (598 μΙ) e água (29,9 μΙ) foi agitada a 90°C durante 3 horas. O produto bruto foi diluído com DCM, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (5-15% MeOH/DCM) em sílica-gel para obter o produto desejado 61,6 mg (81% de rendimento). LC-MS calculado para C34H30CIN6O3 (M+H)+: m/z = 605,2; encontrou-se 605,2. Etapa________4i________(R)-2-(3'-(8-cloro-6-((3-hidroxipirrolidin-1 -iDmetil)- [1,2,4]triazol[1,5-alpiridin-2-il)-2,2'-dimetilbifenil-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila
Figure BR112019012957A2_D0238
CN [00671] Dióxido de manganês (177 mg, 2,036 mmols) foi adicionado à solução de (fí)-2-(3'-(8-cloro-6-((3-hidroxipirrolidin-1-il)metil)-[1,2,4] triazol[1,5-a]piridin-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(hidroximetil) benzo[d]oxazol-7-carbonitrila (61,6 mg, 0,102 mmol) em DCM (509 μΙ).
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A mistura foi agitada a 50°C durante uma hora. O produto bruto foi filtrado. O resíduo foi purificado com cromatografia em sílica-gel para obter o produto desejado 55,2 mg (90% de rendimento). LC-MS calculado para C34H28CIN6O3 (M+H)+: m/z = 603,2; encontrou-se 603,2. Etapa 5: ácido (R)-1-((2-(3'-(8-cloro-6-(((Fl)-3-hidroxipirrolidin-1-H)metH)(12 A itriazolí 1,5-a lpiridin-2-il) -2,2 '-dimetilbifenil-3-il) - 7-cianobenzoídloxazol5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico [00672] Uma mistura de (fí)-2-(3'-(8-cloro-6-((3-hidroxipirrolidin-1 il)metil)-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5formilbenzo[d]oxazol-7-carbonitrila (19,0 mg, 0,032 mmol) e ácido (fí)pirrolidina-3-carboxílico (10,88 mg, 0,095 mmol) em DMF (315 μΙ) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Triacetoxiborohidreto de sódio (20,03 mg, 0,095 mmol) foi adicionado a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. O produto bruto foi diluído com MeOH e purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter 0 produto desejado como 0 sal TFA. LC-MS calculado por C39H37CIN7O4 (M+H)+: m/z = 702,3; encontrou-se
702,4.
Exemplo 189 ácido (fí)-1-((7-ciano2-(3'-(8-ciano-6-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1il)metil)-[1,2,4]trjazol[1,5-a]pirjdin-2-jl)-2,2'-dimetilbifenjl-3il)benzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico wn ÇN
OH
CN [00673] Uma mistura de ácido (fí)-1-((2-(3'-(8-cloro-6-(((fí)-3h idroxipi rrol idi n-1 -i I) meti l)-[1,2,4]triazol[1,5-a]pi ridi n-2-i l)-2,2'-di meti Ibifenil-3-il)-7-cianobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico (Exemplo 188.6,0 mg, 8,54 pmols), ferrocianeto(ll) de potássio tri
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387/397 hidratado (3,61 mg, 8,54 pmols), acetato de potássio (0,084 mg, 0,854 pmol) e [(2-di-terc-butilfosf ino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'amino-1,1’-bifenil)] metanossulfonato de paládio (II) (0,68 mg, 0,85 pmol) em 1,4-dioxano (21,4 pl) e água (21,4 pl) foi agitada a 90°C durante 30 minutos. O produto bruto foi diluído com MeOH e purificado por HPLC preparativa (pH = 2, acetonitrila/água+TFA) para obter o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculado para C40H37N8O4 (M+H)+: m/z = 693,3; encontrou-se 693,3.
Exemplo 9A: Ensaio de Ativação de Células T Usando Célula de Apresentação de Antígeno Artificial (aAPC) [00674] As células sanguíneas mononucleares foram isoladas a partir de leucopaks de doadores normais usando separação gradiente de Ficoll. As células T foram enriquecidas usando 0 kit de seleção de Isolamento Negativo de Células T Pan (Miltenyi) usando 0 protocolo do fabricante. As células T foram confirmadas por coloração anti-CD3 (>95% por citometria de fluxo) e congeladas em Cryostor Freezing Media CS10 (BioLife Solutions) até 0 uso.
[00675] 10.000 células PDL1 aAPC/CHO-K1 (Promega) foram semeadas em placas de cultura de tecidos de 96 poços em 100 ul de Meio F-12 com 10% de FBS e deixadas para ligar durante a noite em uma incubadora a 37 C/5% de CO2. No dia seguinte, as células T congeladas foram descongeladas e suspensas novamente para 1x106 células/ml em meio de célula T (IMDM com 10% de HI FBS, 1x Glutamina, 1x Aminoácido não essencial, 1000x Mercaptoetanol e 1x Piruvato de Sódio). Os meios das placas de células CHOK1 foram substituídos por 130 ul de Meio de Células T. Os inibidores foram diluídos em série em DMSO e colocados em placas. Os pontos foram suspensos novamente em volume 100X de meio de células T e 20 ul de cada composto foram adicionados a cada poço da placa celular. Em seguida, 50.000 células T foram transferidas para cada poço e
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388/397 incubadas a 37°C/5% de C02 durante 72 horas. Após 3 dias, o meio condicionado foi colhido. Os níveis de hlFNg e hlL2 foram analisados usando um kit de plex ProCartaplex 2 (Life Technologies) para hifNg e hlL2 de acordo com os protocolos do fabricante e analisados em um instrumento Luminex Flexmap 3D. As células tratadas com DMSO foram usadas como controle. Os dados para os compostos testados são mostrados na Tabela 28 abaixo. + se refere a <10 nM; ++ se refere a > = 10 nM a <100 nM; +++ se refere a >=100 nM a <=500 nM; e +++ se refere a >500 nM.
Tabela 28
Composto da Tabela 2 EC50 mediana da secreção de IFNg de células T (nM)
7 ++
8 ++
9 ++
10 ++
11 +
12 ++
13 ++
14 ++
15 +++
16 ++
17 +++
18 ++
19 +++
20 ++
21 +++
22 +
23 +++
24 ++
25 ++
26 ++
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389/397
Exemplo 10A: Resultados do Ensaio de Ligação [00676] Diversos compostos foram avaliados no ensaio de ligação HTRF PD-1-PD-L1 (Exemplo 1B). Os resultados obtidos para os compostos testados são mostrados na Tabela 29. Os pontos de corte para as faixas de valores observados no ensaio são mostrados na Tabela 1.
Tabela 29
Composto do Exemplo Número IC50 da Ligação PD-1-PD-L1 (nM) (HTRF)
60 +
61 +
62 +
63 +
64 +
65 +
66 +
67 +
68 +
69 +
70 +
71 +
72 +
73 +
74 +
75 +
76 +
77 (composto 77-1) +
77 (composto 77-2) +
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390/397
78 +
79 +
80 +
81 +
82 (composto 82-1) +
82 (composto 82-2) +
83 +
84 +
85 +
86 +
87 +
88 +
89 +
90 +
91 +
92 +
93 +
94 +
95 +
96 +
97 +
98 +
99 +
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100 +
101 +
102 +
103 +
104 +
105 +
106 +
107 +
108 +
109 +
110 +
111 +
112 +
113 +
114 +
115 +
116 +
117 +
118 +
119 +
120 (composto 120-1) +
120 (composto 120-2) +
121 +
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122 +
123 +
124 +
125 +
126 +
127 +
128 +
129 +
130 +
131 +
132 +
133 +
134 (composto 134-1) +
134 (composto 134-2) +
135 +
136 +
137 +
138 (composto 138-1) +
138 (composto 138-2) +
139 +
140 +
141 +
142 (composto 142-1) +
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142 (composto 142-2) +
143 (composto 143-1) +
143 (composto 143-2) +
144 (composto 144-1) +
144 (composto 144-2) +
145 (composto 145-1) +
145 (composto 145-2) +
146 (composto 146-1) +
146 (composto 1462) +
147 +
148 +
149 +
150 +
151 +
152 +
153 +
154 +
155 +
156 +
157 +
158 +
159 +
160 +
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161 +
162 +
163 +
164 +
165 +
166 +
167 +
168 +
169 +
170 +
171 +
172 +
173 +
174 +
175 (composto 175-1) +
175 (composto 175-2) +
176 +
177 +
178 +
179 ++
180 +
181 +
182 +
183 (composto 183-1) +
183 (composto 183-2) +
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395/397
Exemplo 11 A: Efusão pleural maligna de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas [00677] Os pacientes humanos foram recrutados e organizados radiograficamente. Os pacientes foram então submetidos à inserção de um cateter intrapleural tunelizado sob anestesia local como um ambulatório. Se isso não fosse tecnicamente viável, um cateter pleural era inserido via toracoscopia sob anestesia geral por cirurgia torácica ou por colocação guiada por imagem por radiologia intervencionista. Fluidos de efusão pleural obtidos foram usados nos métodos do Exemplo 12A.
Exemplo 12A: Determinação da internalização de PD-L1 de macrófagos induzida por um composto da invenção conforme exemplificado na Tabela 2 [00678] Os fluidos de efusão pleural foram centrifugados a 1200 rpm durante 7 min para formar sedimento celular, seguido de suspensão novamente com meio de cultura AIM-V na densidade celular de 5 x106/ml_. Para determinar o efeito dos inibidores de PD-L1 na superfície de macrófagos de efusão pleural PD-L1, 10 pL de um composto na Tabela 2 em diluições apropriadas foram adicionados a um Bloco de Ensaio de 96 poços (Costar). Células de efusão pleural (190 pl; 1 x 106 células) foram então transferidas para o Bloco de Ensaio. Em alguns estudos, IFNy (R&D) humano foi adicionado à suspensão celular para atingir a concentração final de 1 ng/mL antes da transferência. Um controle negativo sem IFNy também foi incluído. As placas foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante 18-20 h. Após a incubação durante a noite, as células foram coletadas, lavadas com tampão salino fosfato, e então coradas com corante de viabilidade BV421 (BD Bioscience) durante 15 min no escuro. As células foram então lavadas com PBS novamente, seguido pela adição de 11 μΙ_ de mistura Ab (3 pL de anti-CD274 conjugado com PE (clone M1H1; BD Bioscience) + 1 pL
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396/397 de anti-CD14 conjugado com APC (clone MHCD1405; Life Technologies) + 1 pL de anti-CD11b conjugado com BUV395 (clone D12, BD Biosciences) + 2 pL de anti-PD-L2 conjugado com PercP-Cy5.5 (clone M1H18, BD Bioscience) + 2 pL de anti-EpCAM conjugado com BV785 e 2 pL de anti-CD45 conjugado com V500 (clone HI30; BD Bioscience)) foi adicionada e incubada 30 minutos no escuro. Tampão de fixação preaquecido (BD Bioscience) foi adicionado e incubado durante 10 min a 37°C, placas centrifugadas a 1600 rpm durante 5 min e 500 pL de tampão de coloração foi adicionado ao sedimento. A análise por citometria de fluxo foi realizada. As células foram delimitadas em CD14+ e lidas na intensidade média de fluorescência PS-L1 (BD LSRFortessa™ X-20). Os dados foram convertidos em inibição percentual em relação ao controle de DMSO e o composto na Tabela 2. Determinação de IC50 foi realizada pelo ajuste da curva de percentagem de inibição versus o logaritmo da concentração de inibidor usando software GraphPad Prism 6.0.
[00679] Os resultados desse estudo são mostrados na Figura 2. A estimulação ex vivo dos macrófagos com IFNg resultou em um aumento na superfície PDL1. A comparação da potência de um inibidor de PDL1 para induzir a internalização de PDL1 entre células não estimuladas e estimuladas mostrou que o composto era mais potente em macrófagos estimulados com IFNg.
Exemplo 13A: Estudo de Eficácia [00680] Um composto da invenção conforme exemplificado na Tabela 2 foi suspenso em 5% de DMAC em 0,5% (p/v) de metilcelulose (catálogo Sigma # MC430) para dosagem oral de camundongos NSG enxertados huCD34 (The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME). A solução de 5% de DMAC em 0,5% de metilcelulose sem o composto foi incluída em todos os estudos como um controle. Para a avaliação in vivo do composto na Tabela 2, camundongos fêmeas reconstituídos com
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CD34+ humana (33 semanas de idade; The Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) foram inoculados por via subcutânea com 3 x 106 células MDA-MB-231 (ATCC# HTB-26). O tratamento de camundongos portadores de tumor foi iniciado 7 dias após a inoculação, quando ο volume do tumor atingiu aproximadamente 160 mm3. A dosagem continuou até o dia 33 após a inoculação. As medições do tumor foram realizadas duas vezes por semana para avaliar a eficácia.
[00681] Os resultados desse estudo são mostrados na Figura 3.
Exemplo 14A: Internalização de um composto da invenção conforme exemplificado na Tabela 2 usando células CHOK1-PDL1 expressando níveis elevados ou moderados de PDL1 [00682] Os resultados da internalização de um composto na Tabela 2 usando células CHOK1-PDL1 expressando níveis altos ou moderados de PDL1 são mostrados na Figura 4. O valor de ECso para a internalização de PDL1 pelo inibidor de PDL1 diminui conforme a densidade de PDL1 na célula alvo aumenta. No exemplo, as células CHOK1 com expressão elevada de PDL1 tinham um valor ECso mais baixo para internalização de PDL1 do que células CHOK1 com níveis de expressão mais baixos. Esse resultado sugere que a potência do composto não é fixa, mas está relacionada aos níveis da proteína alvo (PDL1).
Outras Modalidades [00683] Embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com sua descrição detalhada, a descrição anterior se destina a ilustrar e não a limitar o escopo da invenção, o qual está definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do âmbito das reivindicações a seguir.

Claims (78)

1. Método de tratamento de uma doença ou condição relacionada à PD-1 em um ser humano em necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração, ao ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
2. Método de redução da quantidade de PD-L1 de superfície celular, caracterizado pelo fato de que o método compreende o contato de uma célula que expressa PD-L1 com uma quantidade eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
3. Método de diminuição ou redução da interação de PD-1 e PD-L1, caracterizado pelo fato de que o método compreende o contato de uma célula que expressa PD-L1 com uma quantidade eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
4. Método, de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que a célula é uma célula imunológica ou uma célula tumoral.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a célula imunológica é um monócito ou macrófago.
6. Método de intensificação, estimulação e/ou aumento de uma resposta imune em um ser humano em necessidade, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração, ao ser humano, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que se liga a PD-L1 de superfície celular e induz a internalização de PD-L1.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a resposta imune é uma resposta imune de células T.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado
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2/48 pelo fato de que a resposta imune de células T é uma resposta de células T citotóxicas ou efetoras.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição relacionada à PD-1 é um câncer.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o câncer é melanoma, câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, câncer de pulmão, câncer de células escamosas, câncer de cabeça e pescoço, câncer urotelial, ou um câncer com alta instabilidade de microssatélites (MSIalta).
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição relacionada à PD-1 é sepse.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição relacionada à PD-1 é uma infecção viral, bacteriana, fúngica ou parasitica.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 500 nM ou inferior.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 100 nM ou inferior.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 50 nM ou inferior.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o composto induz a dimerização de PD-L1, e em que a dimerização ocorre antes da internalização de PD-L1.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto induz a dimerização de PD-L1 com uma pontuação na faixa de 2,0 a 2,2 em um ensaio homogêneo de dimerização de fluorescência resolvida no tempo de PD-L1.
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3/48
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o composto inibe a ligação entre PD-L1 e PD-1.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o composto inibe a ligação entre PD-L1 e PD-1 com uma IC50 inferior a 1 nM.
20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de um segundo agente terapêutico em combinação com o composto.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um agente quimioterápico, imunomodulador, ou um inibidor de quinase.
22. Método para avaliação da capacidade de um composto em induzira internalização de PD-L1 em uma célula, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
contato de uma célula que expressa PD-L1 com um composto; e determinação da quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
23. Método para avaliação da capacidade de um composto em induzira internalização de PD-L1 em uma célula, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
identificar um composto que se liga a PD-L1;
contatar uma célula com o composto; e determinar a quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a capacidade do composto em induzir a internalização do PD-L1 de superfície celular é medida pelo contato de
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4/48 uma célula que expressa PD-L1 com o composto e detecção da quantidade de PD-L1 internalizado na célula após a incubação da célula com o composto.
25. Método, de acordo com a reivindicação 22 ou 23, caracterizado pelo fato de que a capacidade do composto em induzir a internalização do PD-L1 de superfície celular é medida pelo contato de uma célula que expressa PD-L1 com o composto e detecção da quantidade de PD-L1 restante na superfície da célula após a incubação da célula com o composto.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 500 nM ou inferior.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 100 nM ou inferior.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, caracterizado pelo fato de que o composto induz a internalização de PD-L1 com uma IC50 de 50 nM ou inferior.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a formulação do composto em uma composição farmacêutica estéril adequada para a administração a um ser humano.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é um comprimido, pílula, cápsula ou formulação intravenosa.
31. Método, de acordo com a reivindicação 29 ou 30, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é adequada para administração oral, intravenosa, subcutânea.
32. Método para avaliação da capacidade de um composto em induzir a dimerização e internalização de PD-L1 em uma célula,
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5/48 caracterizado pelo fato de que o método compreende:
medir a capacidade de um composto em induzir a dimerização de PD-L1;
contatar uma célula que expressa PD-L1 com o composto; e determinar a quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
33. Método para avaliação da capacidade de um composto em induzir a dimerização e internalização de PD L1 em uma célula, caracterizado pelo fato de que o método compreende:
identificar um composto que se liga a PD-L1;
medir a capacidade do composto em induzir a dimerização de PD-L1;
contatar uma célula que expressa PD-L1 com o composto; e determinar a quantidade de PD-L1 internalizado na célula na presença do composto em comparação com a ausência do composto.
34. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto induz a dimerização de PDL1 com uma pontuação entre 1,75 e 2,29 em um ensaio homogêneo de dimerização de fluorescência resolvida no tempo de PD-L1.
35. Método, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o composto induz a dimerização de PDL1 com uma pontuação entre 2,0 e 2,2 em um ensaio homogêneo de dimerização de fluorescência resolvida no tempo de PD-L1.
36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 35, caracterizado pelo fato de que o composto é uma molécula pequena.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o composto tem um peso molecular inferior a 1000 daltons.
38. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado
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6/48 pelo fato de que o composto tem um peso molecular entre 300 e 700 daltons.
39. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (IV):
Figure BR112019012957A2_C0001
Figure BR112019012957A2_C0002
R24 / N (R27)p
O (IV) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que:
o anel A é uma heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, Ce-io arila ou C3-10 cicloalquila, em que a heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros têm, cada uma, 1-4 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre B, P, N, O e S, em que 0 átomo de N, P ou S, como membro do anel, é opcionalmente oxidado e um ou mais átomos de carbono, como membros do anel, são, cada um, opcionalmente substituídos por um grupo carbonila; e em que 0 anel A é opcionalmente substituído por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes R20;
L é uma ligação, -NH-, -O-, -C(O)NH-, -C(=S)NH-, -C(=NH)NH-, -C(=NOH)NH-, -C(=NCN)NH-, -CH2O- ou -OCH2-, em que 0 grupo carbonila na ligação -C(O)NH- está ligado ao anel A;
R21 e R22 são, cada um independentemente, halo, C1-6alquila ou CN;
R23 é H, C1-6 alquila ou C1-6 haloalquila;
R25 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquil)2;
R26 é C1-4 alquila, C1-4alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, halo, OH, -COOH, NH2, -NHC1-4 alquila ou -N(Ci-4 alquila)2;
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7/48
R24 é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-14cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, C(=NRa)Ra, C(=NOH)Ra, C(=NOH)NRa, C(=NCN)NRaRa, C(=NRa)NRaRa, S(O)Ra, S(O)NRaRa, S(O)2Ra, -P(O)RaRa, -P(O)(ORa)(ORa), -B(OH)2, -B(ORa)2 e S(O)2NRaRa, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, Cs-ucicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R24 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R20 é, cada um independentemente, selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa1, SRa1, NHORa1, C(O)Ra1, C(O)NRa1Ra1, C(O)ORa1, C(O)NRa1S(O)2Ra1, OC(O)Ra1, OC(O)NRa1Ra1, NHRa1, NRa1Ra1, NRa1C(O)Ra1, NRa1C(=NRa1)Ra1, NRa1C(O)ORa1, NRa1C(O)NRa1Ra1, C(=NRa1)Ra1, C(=NOH)Ra1, C(=NOH)NRa1, C(=NCN)NRa1Ra1, NRa1C(=NCN)NRa1Ra1, C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1, NRa1S(O)Ra1, NRa1S(O)2Ra1, NRa1S(O)2NRa1Ra1, S(O)Ra1, S(O)NRa1Ra1, S(O)2Ra1, S(O)2NRa1C(O)Ra1, -P(O)Ra1Ra1, -P(O)(ORa1)(ORa1), -B(OH)2, -B(ORa1)2 e S(O)2NRa1Ra1, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ceio arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros,
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8/48 heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R20 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
R27 é, cada um independentemente, selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, Ce-io arila, C3-14cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Ra2, C(O)NRa2Ra2, C(O)ORa2, C(O)NRa2S(O)2Ra2, OC(O)Ra2, OC(O)NRa2Ra2, NHRa2, NRa2Ra2, NRa2C(O)Ra2, NRa2C(=NRa2)Ra2, NRa2C(O)ORa2, NRa2C(O)NRa2Ra2, C(=NRa2)Ra2, C(=NOH)Ra2, C(=NOH)NRa2, C(=NCN)NRa2Ra2, NRa2C(=NCN)NRa2Ra2, C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2, NRa2S(O)Ra2, NRa2S(O)2Ra2, NRa2S(O)2NRa2Ra2, S(O)Ra2, S(O)NRa2Ra2, S(O)2Ra2, S(O)2NRa2C(O)Ra2, -P(O)Ra2Ra2, -P(O)(ORa2)(ORa2), -B(OH)2, -B(ORa2)2 e S(O)2NRa2Ra2, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de R27 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes Rb independentemente selecionados;
ou dois substituintes R20 ligados ao mesmo átomo de carbono do anel, juntamente com 0 átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
ou dois substituintes R27 ligados ao mesmo átomo de
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9/48 carbono do anel, juntamente com o átomo de carbono do anel ao qual eles estão ligados, formam espiro C3-6 cicloalquila ou espiro heterocicloalquila com 4 a 7 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
cada um dentre Ra, Ra1 e Ra2 é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Ra, Ra1 e Ra2 são, cada uma, opcionalmente substituídas por
1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rd independentemente selecionados;
cada Rd é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halo, Ce-ioarila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)C1-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, NH2, NHORe, ORe, SRe, C(O)Re, C(O)NReRe, C(O)ORe, C(O)NReS(O)2Re, OC(O)Re, OC(O)NReRe, NHRe, NReRe, NReC(O)Re, NReC(=NRe)Re, NReC(O)NReRe, NReC(O)ORe, C(=NRe)NReRe, NReC(=NRe)NReRe, NReC(=NOH)NReRe, NReC(=NCN)NReRe, S(O)Re, S(O)NReRe, S(O)2Re, S(O)2NReC(O)Re, NReS(O)2Re, NReS(O)2NReRe, -P(O)ReRe, -P(O)(ORe)(ORe), -B(OH)2, -B(ORe)2 e S(O)2NReRe, em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5-14 membros, C3-14 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io
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10/48 aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rd são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2, ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
cada Re é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-10cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 510 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)C1-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Re são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes Rf independentemente selecionados;
cada substituinte Rb é independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, CN, OH, NH2, NO2, NHORC, ORC, SRC, C(O)RC, C(O)NRCRC, C(O)ORC, C(O)NRcS(O)2Rc, OC(O)Rc, OC(O)NRcRc, C(=NOH)Rc, C(=NOH)NRC, C(=NCN)NRCRC, NRcC(=NCN)NRcRc, C(=NRC)NRCRC, NRcC(=NRc)NRcRc, NHRC, NRCRC, NRCC(O)RC, NRCC(=NRC)RC, NRCC(O)ORC, NRCC(O)NRCRC, NRCS(O)RC, NRCS(O)2RC, NRCS(O)2NRCRC, S(O)RC, S(O)NRCRC, S(O)2Rc, S(O)2NRcC(O)Rc, -P(O)RcRc, -P(O)(ORc)(ORc), -B(OH)2, -B(ORc)2e S(O)2NRcRc; em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcoxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ioarila, C3-14cicloalquila,
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11/48 heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rb são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2 ou 3 substituintes Rd independentemente selecionados;
cada Rc é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-i4Cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila-, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalquila com 4-14 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-14 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-14 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-14 membros)-Ci-4 alquila- de Rc são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes Rf independentemente selecionados;
cada Rf é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-10cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHORg, ORg, SRg, C(O)Rg, C(O)NRgRg, C(O)ORg, C(O)NRgS(O)2Rg, OC(O)Rg, OC(O)NRgRg, NHRg, NRgRg, NRgC(O)Rg, NRgC(=NRg)Rg, NRgC(O)NRgRg, NRgC(O)ORg, C(=NRg)NRgRg, NRgC(=NRg)NRgRg, S(O)Rg, S(O)NRgRg, S(O)2Rg, S(O)2NRgC(O)Rg, NRgS(O)2Rg, NRgS(O)2NRgRg, -P(O)RgRg, P(O)(ORg)(ORg), -B(OH)2, -B(ORg)2 e S(O)2NRgRg; em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10
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12/48 membros, Ce-io aril-Ci-4alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquila- de Rf são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2, 3, 4, ou 5 substituintes Rn independentemente selecionados;
cada Rn é um substituinte independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 410 membros)-Ci-4 alquila-, halo, CN, NHOR°, OR°, SR°, C(O)R°, C(O)NR°R°, C(O)OR°, C(O)NR°S(O)2R°, OC(O)R°, OC(O)NR°R°, NHR°, NR°R°, NR°C(O)R°, NR°C(=NR°)R°, NR°C(O)NR°R°, NR°C(O)OR°, C(=NR°)NR°R°, NR0C(=NR°)NR0R°, S(O)R°, S(O)NR°R°, S(O)2R°, S(O)2NR°C(O)R°, NR°S(O)2Ro, NRoS(O)2NRoR°, -P(O)R°R°, -P(O)(OR°)(OR°), -B(OH)2, -B(ORo)2 e S(O)2NR°R°, em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rn são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
cada Rg é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-10cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila-, em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e
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13/48 (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rg são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes Rp independentemente selecionados;
cada Rp é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-10cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquila-, halo, CN, NHORr, ORr, SRr, C(O)Rr, C(O)NRrRr, C(O)ORr, C(O)NRrS(O)2Rr, OC(O)Rr, OC(O)NRrRr, NHRr, NRrRr, NRrC(O)Rr, NRrC(=NRr)Rr, NRrC(O)NRrRr, NRrC(O)ORr, C(=NRr)NRrRr, NRrC(=NRr)NRrRr, NRrC(=NOH)NRrRr, NRrC(=NCN)NRrRr, S(O)Rr, S(O)NRrRr, S(O)2Rr, S(O)2NRrC(O)Rr, NRrS(O)2Rr, NRrS(O)2NRrRr, -P(O)RrRr, -P(O)(ORr)(ORr), -B(OH)2, -B(ORr)2e S(O)2NRrRr, em que as C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-ioarila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-10 membros, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-ioaril-Ci-4alquila-, C3-10cicloalquil-Ci-4alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila- e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquila- de Rp são opcionalmente substituídas por 1,2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Ra1, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
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14/48 ou quaisquer dois substituintes Ra2, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
cada Rh é independentemente selecionado dentre C1-6 alquila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, Ce-io arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4alquila-, C1-6haloalquila, C16 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, halo, CN, OR', SR', NHOR', 0(0)^, C(O)NR'R', CíOjOR1, 0(0)^8(0)2^, 00(0^, 00(0)ΝΗπ, NHR', NR'R', NR'C(O)R', NRiC(=NRi)Ri, NR'C(O)NR'R', NR'C(O)OR', C(=NR')NR'R', NR'C(=NR')NR'R', S(O)R, S(O)NR'R', S(O)2Ri, S(O)2NR'C(O)R', NR'S(O)2R', ΝΒ'8(Ο)2ΝΒΉ', -P(O)R'R', -PÍOXOR^OR1), -B(OH)2, -B(OR')2 e S(O)2NR'R', em que as C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-10 membros, C6-10 arila, heteroarila com 5-10 membros, Ce-io aril-Ci-4 alquila-, C3-10 cicloalquil-Ci-4 alquila-, (heteroarila com 5-10 membros)-Ci-4 alquila-, e (heterocicloalquila com 4-10 membros)-Ci-4 alquila- de Rh são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, ou 3 substituintes Rj independentemente selecionados;
cada Rj é independentemente selecionado dentre C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NHORk, ORk, SRk, C(O)Rk, C(O)NRkRk, C(O)ORk, C(O)NRkS(O)2Rk, OC(O)Rk, OC(O)NRkRk, NHRk, NRkRk, NRkC(O)Rk, NRkC(=NRk)Rk, NRkC(O)NRkRk, NRkC(O)ORk, C(=NRk)NRkRk, NRkC(=NRk)NRkRk, S(O)Rk, S(O)NRkRk, S(O)2Rk, S(O)2NRkC(O)Rk, NRkS(O)2Rk, NRkS(O)2NRkRk, -P(O)RkRk, -P(O)(ORk)(ORk), -B(OH)2, -B(ORk)2 e S(O)2NRkRk, em que as C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila,
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15/48
Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, e C1-4 haloalcóxi de Rj são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou dois grupos Rh ligados ao mesmo átomo de carbono da heterocicloalquila com 4 a 10 membros, juntamente com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam uma C3-6 cicloalquila ou heterocicloalquila com 4 a 6 membros tendo 1-2 heteroátomos como membros do anel selecionados dentre O, N ou S;
ou quaisquer dois substituintes Rc, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Re, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rg, juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R', juntamente com 0 átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rk, juntamente com 0 átomo
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16/48 de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes R°, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
ou quaisquer dois substituintes Rr, juntamente com o átomo de boro, fósforo ou nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rh independentemente selecionados;
cada R', Rk, R° ou Rr é independentemente selecionado dentre H, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinila, em que 0 C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, Ce-io arila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4-7 membros, C2-4 alquenila, e C2-4 alquinil de R', Rk, R° ou Rr são, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes Rq independentemente selecionados;
cada Rq é independentemente selecionado dentre halo, OH, CN, -COOH, B(OH)2, NH2, -NH-C1-6 alquila, -N(Ci-6 alquil)2, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 alquiltio, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, fenila, heteroarila com 5-6 membros, heterocicloalquila com 4-6 membros e C36 cicloalquila, em que as C1-6 alquila, fenila, C3-6 cicloalquila, heterocicloalquila com 4-6 membros, e heteroarila com 5-6 membros de Rq são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1,2 ou 3 substituintes independentemente selecionados dentre halo, OH, CN, -COOH, NH2,
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17/48
Ci-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, fenila, C3-10 cicloalquila, heteroarila com 5-6 membros e heterocicloalquila com 4-6 membros;
0 m subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
0 n subscrito é um número inteiro de 0, 1,2 ou 3;
0 p subscrito é um número inteiro de 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e — é uma ligação simples ou uma ligação dupla para manter 0 anel de imidazol com 5 membros como aromático.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (V):
Figure BR112019012957A2_C0003
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que (1), quando L for uma ligação, 0 anel A não será 2-benzoxazolila; (2), quando L for uma ligação, 0 anel A não será [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ila; (3), quando L for -NH-, 0 anel A não será 1,7-naftiridin-8-ila ou pirido[3,2-d]pirimidin-4-ila; ou (4), quando L for -C(O)NH-, 0 anel A não será 2-piridila.
42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 41, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 anel A é selecionado dentre:
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Figure BR112019012957A2_C0004
Figure BR112019012957A2_C0005
Figure BR112019012957A2_C0006
em que cada q subscrito é independentemente um número inteiro de 1, 2, 3 ou 4; cada R28 é independentemente H ou C1-6 alquila; e a linha ondulada indica o ponto de ligação a L.
43. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Va):
Figure BR112019012957A2_C0007
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que R28 é H ou C1-6 alquila e o q subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3.
44. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 43, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Va-1):
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Figure BR112019012957A2_C0008
(Va-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que R28 é H ou C1-6 alquila.
45. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vb):
Figure BR112019012957A2_C0009
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
46. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 45, caracterizado pelo fato de que tem a
Fórmula (Vb-1):
Figure BR112019012957A2_C0010
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
47. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vc):
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Figure BR112019012957A2_C0011
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
48. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 47, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vc-1):
Figure BR112019012957A2_C0012
(Vc-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vd):
Figure BR112019012957A2_C0013
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
50. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 49, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vd-1):
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R24
Figure BR112019012957A2_C0014
(Vd-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ve):
Figure BR112019012957A2_C0015
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que R28 é H ou C1-6 alquila e o q subscrito é um número inteiro de 1, 2 ou 3.
52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 51, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Ve-1):
Figure BR112019012957A2_C0016
Figure BR112019012957A2_C0017
(Ve-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
53. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vf):
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Figure BR112019012957A2_C0018
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
54. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 53, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vf-1):
Figure BR112019012957A2_C0019
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o q subscrito é um número inteiro de 1,2 ou 3.
55. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula
Figure BR112019012957A2_C0020
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 55, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vg-1):
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23/48
Figure BR112019012957A2_C0021
(Vg-1) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 55, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vg-2):
a^N
I s
Figure BR112019012957A2_C0022
Figure BR112019012957A2_C0023
(Vg-2) ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vh):
Figure BR112019012957A2_C0024
ou sal farmaceuticamente aceitável (Vh) ou estereoisômero do mesmo.
59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 58, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vh-1):
Figure BR112019012957A2_C0025
(Vh-1)
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24/48 ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 42 e 58, caracterizado pelo fato de que tem a Fórmula (Vh-2):
Figure BR112019012957A2_C0026
Figure BR112019012957A2_C0027
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
61. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 60, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R20 é H, C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ila, tetrahidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, 1(hidroximetil)ciclopropil)metila, (S)-(2,3-di-hidroxipropil)-1-metila, (2,3-di-hidroxipropil)-1-metila, (R)-(2,3-di-hidroxipropil)-1-metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila, 3(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis-(4carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idi n-1 - i I) meti Ia, (R)-(3carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti Ia, (S)-(3-carboxipi rrol idi n-1 -i I) meti Ia, (3hidroxipirrolidin-1 -il)metila, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -il)metila, (S)-(3hidroxipirrolidin-1 -il) metila, pirrolidin-1-ilmetila, 2-(di meti lamino) acetila, (5-cianopi ridi n-3-i I) metóxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)-(2-carboxipiperidin-1 -iI)metiIa, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, ou CN.
62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 60, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R20 é H,
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 425/458
25/48
Ci-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2-hidroxietila, 1 -(metiIsuIfonil)piperidin-4-ila, tetra-hidro-2H-piran-4-ila, (tetra-hidro-2H-piran-4-il)metila, 1 -(hidroximetil) ciclopropil)metila, (S)(2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (2,3-di-hidroxipropiI)-1 -metila, (R)-(2,3-dihidroxipropil)-1 -metila, carboximetila, 1 -acetilpiperidin-4-ila, 4-carbóxi-4metilciclo-hexila, 3-(metilsulfonamido)propila, trans-(4-carboxiciclohexil)metila, cis-(4-carboxiciclo-hexil)metila, (3-carboxipi rrol idi n-1 -il) metila, (R)-(3-carboxipi rrol idi n-1 -il)metila, (S)-(3-carboxi pi rrol idi n-1 -il) metila, (3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (R)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, (S)-(3-hidroxipirrolidin-1 -iI)metila, pirrolidin-1 -ilmetila, 2-(dimetilamino) acetila, (5-cianopiridin-3-il)metóxi, (2-carboxipiperidin-1 -il)metila, (R)-(2carboxipiperidin-1 -il)metila, (S)-(2-carboxipiperidin-1 -il)metila, halo, ciclobutila, ciclopropilmetila, CN, trans-(4-carboxiciclo-hexil)etila, cis-(4carboxiciclo-hexil)etila, 4-carboxiciclo-hexila, trans-4-carboxiciclohexila, cis-4-carboxiciclo-hexila, 4-carboxibenzila, 4-carboxifenetila, 2-(4carbóxi-4-metilciclo-hexil)metila, 2-(4-carbóxi-4-metilciclo-hexil)etila, (4 carboxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)metila, 4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-ila, (4-carboxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)metila, 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila, (S)-3-h idroxipirrol idi n-1 -i l)acetila, (R)-3-h idroxipi rrol idi n-1 -i l)aceti la, 4N-isopropil-N-metilglicila, (R)-3-carbóxi-3(S)-3-carbóxi-3-metilpirrolidin-1 -ila, (R)-1 -hidroxipropan-2-il)glicila, cis-(3-hidroxiciclobutil)glicila, dimetilglicila, (S)-1(3trans-(3N-etil-N-metilglicila, carbóxi-4-etilciclo-hexila, metilpirrolidin-1 -ila, hidroxipropan-2-il)glicila, hidroxiciclobutil)glicila, hidroxiciclobutil)glicila, etil(metil)amino)propanoila, ou 1 -carboxiadamant-4-ila.
63. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 62, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é -C(O)NH-.
64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 62, ou sal farmaceuticamente aceitável ou
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 426/458
26/48 estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que L é uma ligação.
65. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 64, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R21 e R22 são, cada um independentemente, Cl, CN ou metila.
66. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 65, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R23 é metila.
67. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 66, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R24 é H, C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2hidroxipropila, 2-hidroxietila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquila-, 1 -(metilsulfonil)piperidin-4-ila ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila.
68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39 a 66, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que R24 é H, C1-6 alquila, 2-hidroxipropila, (R)-2-hidroxipropila, (S)-2-hidroxipropila, 2hidroxietila, C3-6 cicloalquila, C3-6 cicloalquil-Ci-4 alquila-, 1(metilsulfonil)piperidin-4-ila, ou tetra-hidro-2H-piran-4-ila, 4-hidroxiciclohexila, trans-(4-carboxiciclo-hexil)metila, cis-(4-carboxiciclohexil)metila, (4-carboxiciclo-hexil)etila, 4-carbóxi-4-metilciclo-hexila, ou 2-(4-carboxiciclo-hexil)etila.
69. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 42 a 68, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que 0 q subscrito é 1.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 39,
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 427/458
27/48 caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre N,N'-(2-cloro-2'-cianobifenil-3,3'-di-il)bis(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(3-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-3H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo [5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2'-cloro-2-ciano-3'-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,2-a] pirazina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2'-cloro-2-ciano-3'-(4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a] pirazina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N,N'-(2,2'-diclorobifenil-3,3'-di-il)bis(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
N,N'-(2-cloro-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3,3'-di-il)bis(1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-di meti 1-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-metil-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxamida;
N,N'-(2-cloro-2'-cianobifenil-3,3'-di-il)bis(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-di-il)bis(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
(S)-N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-di-il)bis(5-((S)-2-hidroxipropil)1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
N,N'-(2-cloro-2'-metilbifenil-3,3'-di-il)bis(5-(2-hidroxietil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida);
(S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 428/458
28/48 (R) -N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S) -N-(2-cloro-3'-(1,5-di metil-4,5,6,7-tetra-h idro-1 H-imidazo [4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S)-N-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-5-(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-
4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-
1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-((tetra-hidro-2H-piran-4-il) metil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-((1 -(hidroximetil)ciclopropil) metil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2,3-di-hidroxipropil)-1 -metil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
ácido 2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)acético;
5-(1 -acetilpiperidin-4-il)-N-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 429/458
29/48 ácido 4-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)-1-metilciclo-hexanocarboxílico;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(3-(metilsulfonamido) propil)-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) bifenil-3-il)-
1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
ácido trans-4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-
1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-di meti l-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxietil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(R) -N-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S) -N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
(S)-N-(2'-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-
1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)-5-(2hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
(S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(1 -(metilsulfon il) piperidin-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 430/458
30/48 (S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5ciclobutil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5isopropil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5(ciclopropilmetil)-l-metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
(S)-N-(2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3il)-5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5c]piridina-2-carboxamida;
(R)-N-(2-cloro-3'-(5-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-2oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
ácido (R)-1 -((5-(2'-cloro-3'-(1,5-di meti 1-4,5,6,7-tetra- hidro-
1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)metil)pirrolidina-3-carboxilico;
N-(2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-2-oxo-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)-
1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-3'-(5-(((R)-3-hidroxipirrolidin-1 -il)metil)-1 -metil-2oxo-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)-2'-metilbifenil-3-il)-5-((S)-2hidroxipropil)-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamida;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 431/458
31/48 (S)-N-(2-cloro-2'- meti l-3'-( 1 -metil-2-oxo-5-(pi rrolid in-1 ilmetil)-1,2-di-hidropiridina-3-carboxamido)bifenil-3-il)-5-(2-hidroxipropil)-
1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-3'-(5-(2-(dimetilamino)acetil)-5,6-di-hidro-4Hpirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-il)-1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
ácido (S)-1 -(5-cloro-4-((2'-cloro-3'-(1,5-dimeti 1-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)metóxi)-2-((5-cianopiridin-3-il)metóxi)benzil)piperidina-2-carboxílico; e ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-di meti l-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifen il]-3il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(ciclopropilmetil)-1-metilPetição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 432/458
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4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il) metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido) bifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H) -il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-
3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((S)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1 ,Tbifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((R)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1 ,Tbifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen il]-3-il) carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1carboxilico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifeni l]-3-i I) carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 433/458
33/48 ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(ciclopropilmetil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-( (2,2'-dicloro-3'-(5-(2-h idroxieti I)-1 -meti I-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((S)-2-h idroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(( R)-2-h idroxipropil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 434/458
34/48 il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)ciclo-hexano-1 carboxílico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi ridi n-5-i I)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.2] octano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi ridi n-5-i I) meti I)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi ridi n-5-i I)-1 -etilciclohexano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo [2.2.1 ]heptano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bit en i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) ciclo-hexano-1 -carboxílico;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 435/458
35/48 ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-eti I-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(ciclopropilmetil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclopentil-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-ciclo-hexil-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 436/458
36/48 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((S)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1 ,Γbifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-((R)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1 ,Γbifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-( 1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] piridin-5-il)ciclo-hexano-1-carboxilico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c] pi ridi n-5-i I)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]pi ridi n-5-il)-1 -etilciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxilico;
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37/48 ácido 4-(2-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifen il]-3-il )carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)benzoico;
ácido 4-((2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifen il]-3-il )carbamoil)1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)biciclo[2.2.1] heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.2] octano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra- h id ro-5H-i m idazo[4,5-c] pi ridi n-5-i I)-1 etilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra- h id ro-5H-i m idazo[4,5-c] pi ridi n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-isopropil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi rid i n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(5-ciclo-hexil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi rid i n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5
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38/48
c]pi ridi n-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]pi ridi n-5-il)-1 -etilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2'-cloro-2-metil-3'-(1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil) ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro
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39/48
1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil) ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-iI) carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etiI) benzoico;
ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1Hirnidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra- h id ro-5H-i m idazo[4,5-c] pi ridi n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5i I) meti I) biciclo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5 H-imidazo[4,5-c]pi ridin-5-il) meti I)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5 H-imidazo[4,5-c]pi ridin-5-il)-1 -etilciclo-hexano1-carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5Himidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H
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40/48 piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)benzoico;
ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)ciclo-hexano-1-carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(ciclopropilmetil)-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-isopropil-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclopentil-1-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclohexano-1 -carboxilico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclo-hexil-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxilico;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 441/458
41/48 ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-((S)-2-hidroxipropil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-((R)-2-hidroxipropil)-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2-cloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-
4,5, 6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-ciclo-hexil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3
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42/48 il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-h idro-5H-i m idazo[4,5-c]pi rid i n-5-i I)-1 metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido (R)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]pi ridi n-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2-cloro-2'-metil-3'-(1 -metil-5-(tetra-hidro-2Hpiran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]pi ridi n-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido (S)-4-(2-((2-cloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2'-metil[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]pi ridi n-5-il)-1 -metilciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido cis-4-((2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-h idroxiciclo-hexil)-1 metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 'bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)1 -metil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
Petição 870190082295, de 23/08/2019, pág. 443/458
43/48 ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil) ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil) ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-(2-cloro-2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)1 -metil-6,7-d i-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1 carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7tetra-h idro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3-i I) carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il) etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(5-isopropil-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifenil]-
3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2-cloro-2'-ciano-3'-(1-metil-5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-(2-(2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-isopropil-1-metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5
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44/48
c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(5-etil-1 -metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-[1,1 '-bifen i l]-3il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5il)metil)ciclo-hexano-1 -carboxílico;
ácido trans-4-((2-((2'-cloro-2-ciano-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro2H-piran-4-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2carboxamido)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil(metil)amino) acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)1 -metil-6,7-d i-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1 carboxílico;
ácido trans-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-
5.6- di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido cis-4-((2-(2-cloro-3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-5,6di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-
6.7- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(2-(etil(metil)amino)acetil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 -metil-
6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido 4-(2-(2-(2-cloro-3'-(5-(2-(isopropil(metil)amino)acetil)-
5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]tiazol-2-il)-2'-metilbifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxílico;
ácido (S)-1 -(2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro
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45/48
1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-4,6di-hidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)-3-metilpirrolidina-3carboxilico;
(S)-N-(2-cloro-3'-(5-((S)-(1-hidroxipropan-2-il)glicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1 ,T-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-3'-(5-((cis-3-hidroxiciclobutil)glicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
N-(2-cloro-3'-(5-((trans-3-hidroxiciclobutil)glicil)-5,6-di-hidro4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,5-dimetil-
4.5.6.7- tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida;
ácido 1 -(2-(2-(2'-cloro-3'-(1,5-d i meti 1-4,5,6,7-tetra-h idro-1Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,6-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]oxazol-5-il)-2-oxoetil)piperidina-4-carboxilico;
ácido 4-(2-((2-cloro-3'-(5-(dimetilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4d]oxazol-2-il)-2'-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1.4.6.7- tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)etil)ciclo-hexano-1carboxilico;
ácido 4-(2-(2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(3-hidroxiazetidin-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)bifenil-3-ilcarbamoil)-1 metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxilico;
ácido (R)-4-(2-(2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-(3-hidroxipirrolidin-1 il)acetil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etil)ciclo-hexano-1carboxilico;
ácido trans-4-((2-((2,2’-dicloro-3’-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6
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46/48 di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 -metil-
1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)metil)ciclo-hexano-1carboxilico;
ácido 4-(2-((3'-(5-(N-etil-N-metilglicil)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo [3,4-d]oxazol-2-il)-2,2'-dimetil-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamoil)-1-metil-1,4,6,7tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1-metilciclo-hexano-1-carboxílico;
ácido 4-(2-((2,2'-dicloro-3'-(5-(3-(etil(metil)amino)propanoil)-
5.6- di-hidro-4H-pirrolo[3,4-d]oxazol-2-il)-[1,1 '-bifenil]-3-il)carbamoil)-1 metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)-1 -metilciclohexano-1 -carboxílico;
ácido 4-(2-((2'-cloro-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetra-hidro-1 Himidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metil-[1,1 '-bifenil]-3-il) carbamoil)1 -metil-1,4,6,7-tetra-hidro-5H-imidazo[4,5-c]piridin-5-il)adamantano-1 carboxílico;
ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-etil-1-metil-4,5,6,7-tetra-hidro1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1-metil-
6.7- di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1] heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-isopropil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1] heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-ciclobutil-1 -metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1] heptano-1 -carboxílico;
ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(1-metil-5-(tetra-hidro-2H-piran-4il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil) biciclo[2.2.1 ]heptano-1 -carboxílico;
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47/48 ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxietil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1 ] heptano-1 -carboxílico;
ácido (S)-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-h idroxipropi I)-1 -meti I-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico;
ácido (R)-4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(2-hidroxipropil)-1-metil-4,5,6,7tetra-hidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3-ilcarbamoil)-1metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)metil)biciclo[2.2.1]heptano1-carboxílico;
ácido 4-((2-(2,2'-dicloro-3'-(5-(4-hidroxiciclo-hexil)-1 -metil-
4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)bifenil-3ilcarbamoil)-1 -metil-6,7-di-hidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)il)metil)biciclo[2.2.1]heptano-1 -carboxílico; e ácido (R)-1 -((7-cloro-2-(2'-ciano-3'-(1,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamido)-2-metilbifenil-3-il)benzo [d]oxazol-5-il)metil)pirrolidina-3-carboxílico;
ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
72. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 71, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
73. Método de inibição da interação de PD-1/PD-L1, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, a um indivíduo, de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 71, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
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48/48
74. Método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, ao sujeito em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 71, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo, em que o composto se liga a PD-L1.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73, caracterizado pelo fato de que o composto induz ainda a internalização de PD-L1.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de que composto induz a dimerização de PD-L1, e em que a dimerização ocorre antes da internalização de PD-L1.
77. Método, de acordo com a reivindicação 74 ou 75, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer.
78. Método de intensificação, estimulação e/ou aumento da resposta imune em um paciente, caracterizado pelo fato de que o referido método compreende a administração, ao paciente em necessidade, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 39 a 71, ou sal farmaceuticamente aceitável ou estereoisômero do mesmo.
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