UA127785C2 - ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[4,5-c]ПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ PD-L1 - Google Patents

ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[4,5-c]ПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ PD-L1 Download PDF

Info

Publication number
UA127785C2
UA127785C2 UAA201908088A UAA201908088A UA127785C2 UA 127785 C2 UA127785 C2 UA 127785C2 UA A201908088 A UAA201908088 A UA A201908088A UA A201908088 A UAA201908088 A UA A201908088A UA 127785 C2 UA127785 C2 UA 127785C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
tetrahydro
imidazo
alkyl
carboxamido
Prior art date
Application number
UAA201908088A
Other languages
English (en)
Inventor
Філіп С. Лю
Филип С. Лю
Алла Волгіна
Алла Волгина
Річард Уінн
Ричард Уинн
Ніна Золотарьова
Нина Золотарёва
Лянсін Ву
Лянсин Ву
Кайцзюн Сяо
Сун Мей
Лян Лу
Веньюй Чжу
Інда Є
Инда Е
Хайшен Ван
Дін-Цюань Цянь
Дин-Цюань Цянь
Веньцін Яо
Веньцин Яо
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA127785C2 publication Critical patent/UA127785C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
    • G01N33/5026—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on cell morphology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511—Organic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/57—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2
    • A61K2039/572—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the type of response, e.g. Th1, Th2 cytotoxic response

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Розкрито композиції та способи для індукування інтерналізації PD-L1. Вказані способи включають зменшення кількості PD-L1 на клітинній поверхні шляхом приведення клітини, що експресує PD-L1, в контакт зі сполукою, яка зв'язується з PD-L1 на клітинній поверхні і індукує інтерналізацію PD-L1. Сполуки, які викликають інтерналізацію PD-L1, можуть бути застосовані для посилення, стимулювання і/або збільшення імунної відповіді і лікування захворювання або стану, пов'язаного з PD-1.

Description

(54) ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗОЇ4,5-СІПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ РО--1 (57) Реферат:
Розкрито композиції та способи для індукування інтерналізації РО-11. Вказані способи включають зменшення кількості РО-І1 на клітинній поверхні шляхом приведення клітини, що експресує РО-11, в контакт зі сполукою, яка зв'язується з РО-11 на клітинній поверхні і індукує інтерналізацію РО-11. Сполуки, які викликають інтерналізацію РО-І1, можуть бути застосовані для посилення, стимулювання і/або збільшення імунної відповіді і лікування захворювання або стану, пов'язаного з РО-1.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Ця заявка відноситься до фармацевтично активних сполук, а також їх композицій і способів застосування. Ці сполуки викликають інтерналізацію РО-І1І1 з поверхні клітини і є придатними для лікування різних захворювань, включаючи рак.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Імунна система відіграє важливу роль у контролюванні та ерадикації захворювань, таких як рак. Проте, існують алгоритми ухилення або придушення імунної системи раковими клітинами, що сприяє їх росту. Одним з таких механізмів є зміна експресії костимулюючих і коінгібуючих молекул, які експресуються на імунних клітинах (Розіом/ та ін., У. СіІїіпісаї Опсоїоду 2015, 1-9).
Блокування передачі сигналів від інгібуючої імунної контрольної точки, такої як Запрограмована загибель клітин-1 (РО-1), виявилося багатообіцяючим і ефективним способом лікування.
РО-1, також відомий як СО279, являє собою рецептор клітинної поверхні, який експресується на активованих Т-клітинах, природних кілерних Т-клітинах, В-клітинах і макрофагах (СгеепулаІд та ін., Аппи. Кем. Іттипої 2005, 23:515-548; ОКа?акі і Нопіо, Тгепав
Іттипої! 2006, (4):195-201). Він функціонує як внутрішня система негативного зворотного зв'язку запобігаючи активації Т-клітин, що, в свою чергу, знижує аутоіїмунітет і сприяє аутотолерантності. Крім того, також відомо, що РО-1 відіграє важливу роль в придушенні антиген-специфічної Т-клітинної відповіді при таких захворюваннях, як рак і вірусна інфекція (Зпагре та ін., Ма Іттипої!. 2007 8, 239-245; Розіому та ін. 9. Сііпіса! Опсої! 2015, 1-9).
Структура РО-1 складається з варіабельного домену позаклітинного імуноглобуліну, за яким слідує трансмембранна область, і внутрішньоклітинного домену (Рагтгу та ін., Мої Сеї! Віо! 2005, 9543-9553). Внутрішньоклітинний домен містить два сайти фосфорилювання, розташованих в імунорецепторному мотиві інгібування на основі тирозину і в імунорецепторному мотиві перемикання на основі тирозину, що передбачає, що РО-1 негативно регулює сигнали, опосередковані рецептором Т-клітин. РО-1 має два ліганди, РО-І 1 ії РО-І 2 (Раїту та ін., Мої СеїЇ
Віо! 2005, 9543-9553; І аїсптап та ін., Маї Іттипої 2001, 2, 261-268), і вони відрізняються за їх профілями експресії. Експресія білка РО-І 1 на макрофагах і дендритних клітинах підвищується у відповідь на дію ліпополісахариду і ЗМ-С5Е, а також на Т-клітинах і В-клітинах при передачі сигналів рецепторами Т-клітин і В-клітин. РО-Ї7 також високо експресується багатьма пухлинними клітинами, і експресія додатково збільшується після дії ІЕМ-у (М/аї та ін., РМА52002, 99(19):12293-7; ВіапкК та ін., Сапсег Ке5 2004, 64(3):1140-5). Фактично, було показано, що статус експресії РО-І1 пухлинними клітинами є прогностичним при множинних типах пухлин (УмМапд та ін., Еиг У. Зигуд Опсої 2015; Ниапод та ін., Опсо! Кер 2015; Забрайег та ін., Опсоїагдеї 2015, 6 (7): 5449-5464). Навпаки, РО-І2 експресується більш обмежено і в основному дендритними клітинами (Макає та ін., У. Іттипої. 2006, 177:566-73). Зв'язування РО-1 з його лігандами РО-І1 і
РО-ІЇ2 на Т-клітинах забезпечує сигнал, який пригнічує утворення 1-2 і ІРМ-у, а також проліферацію клітин, індуковану при активації рецептора Т-клітин (Сагег та ін., Еиг У Іттипої 2002, 32(3):634-43; Ргеєтап та ін., У Ехр Мей 2000, 192(7):11027-34). Цей механізм включає рекрутування фосфатаз 5НР-2 або 5НР-1 для пригнічення передачі сигналів рецепторами Т- клітин, такого як фосфорилювання Бук і ск (Зпагре та ін., Маї Іттипої 2007, 8, 239-245).
Активація сигнальної осі РО-1 також послаблює фосфорилювання активуючої петлі РКОС-89, що необхідно для активації шляхів МЕ-кВ і АР'Т, а також для продукції цитокінів, таких як 1-2, ТЕМ-у і
ТМЕ (ЗВагре та ін., Маї Іттипої! 2007, 8, 239-245; Сапег та ін., Єшиг У. Іттипої 2002, 32(3):634-43;
Егеетагп та ін., У Ехр Мей 2000, 192(7):1027-34).
Деякі дані доклінічних досліджень на тваринах свідчать, що РО-1 і його ліганди негативно регулюють імунні відповіді. Було показано, що у мишей з дефіцитом РО-1 розвивається вовчакоподібний гломерулонефрит і дилатаційна кардіоміопатія (Міхпітига та ін., Іттипйну 1999, 11:141-151; Мібпітига та ін., Зсіепсе 2001, 291:319-322). Використовуючи модель хронічної інфекції І СММУ (вірус лімфоцитарного хоріоменінгіту), було показано, що взаємодія РО-1/РО-І 1 пригнічує активацію, розширення і придбання ефекторних функцій вірус-специфічних СО8 Т- клітин (Вагрег та ін., Маїшге 2006, 439, 682-7). Було показано, що антитіла, які блокують передачу сигналів РО-1 шляхом зв'язування з РО-1 або зв'язування з РО-11, є ефективними при лікуванні раку. Разом ці дані сприяють розвитку терапевтичного підходу для блокування РО-1- опосередкованого інгібуючого сигнального каскаду для посилення або "відновлення" Т-клітинної відповіді. Відповідно, існує потреба в нових сполуках, які запобігають взаємодії білок/білок РО- 1/РО-І1.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Цей опис, серед іншого, відноситься до сполук, які викликають інтерналізацію РО-Ї1 клітинної поверхні. Сполуки за цим описом можуть бути представлені будь-якою формулою бо або варіантами реалізації описаними в цьому документі. Зниження експресії РО-/1 на клітинній поверхні призводить до зменшення кількості РО-І11, доступного для взаємодії ліганда з
РО-1 на протилежній клітині, і, таким чином, зменшує інгібуючу передачу сигналів, що виникає в результаті взаємодії РО-1-РО-Ї1. За рахунок зниження інгібуючої передачі сигналів РО-1 сполуки за цим описом підсилюють імунну відповідь і можуть бути застосовані для лікування пов'язаних з РО-1 захворювань або станів, таких як рак.
В одному аспекті, цей опис відноситься до способу лікування пов'язаного з РЮО-1 захворювання або стану у людини, яка потребує цього, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, яка зв'язується з РО-11 клітинної поверхні і індукує інтерналізацію
РО-І1.
Як використовується в цьому документі, термін "Іінтерналізація" відноситься до транспорту білків РО-І1 з поверхні клітини всередину цієї клітини. Як використовується в цьому документі, сполука індукує інтерналізацію РО-/1, якщо вона викликає інтерналізацію РО-Ї1 в аналізі інтерналізації СНО/РО-І1, описаному в Прикладі ЗА, або викликає інтерналізацію РО-І1 в первинних клітинах від хворих на рак, як описано в Прикладі 12А. У деяких варіантах реалізації винаходу ця сполука викликає інтерналізацію щонайменше 50 905 (наприклад, щонайменше 60956, щонайменше 7095, щонайменше 7595, щонайменше 8095, щонайменше 85 95, щонайменше 90 95, щонайменше 9595, щонайменше 9895, або щонайменше 99 95) РО-Ї 1 клітинної поверхні. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука індукує інтерналізацію РО-
ЇЇ, якщо вона викликає інтерналізацію РО-І1 в аналізі інтерналізації МОА-МВ231/РО-І1, описаному в Прикладі ЗА. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука індукує інтерналізацію РО-Ї1, якщо воно викликає інтерналізацію РО-Ї1 в первинних клітинах від хворих на рак, як описано в прикладі в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, пов'язане з РО-1 захворювання або стан являє собою рак (наприклад, меланому, рак нирки, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легенів, плоскоклітинний рак, рак голови та шиї, рак уротелію або рак з високою мікросателітною нестабільністю (МС Неисока)),
У деяких варіантах реалізації винаходу, пов'язане з РО-1 захворювання або стан являє собою сепсис.
У деяких варіантах реалізації винаходу, пов'язане з РО-1 захворювання або стан являє
Зо собою вірусну, бактеріальну, грибкову або паразитарну інфекцію.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу зменшення кількості РО-11 на клітинній поверхні шляхом приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, з ефективною кількістю сполуки, яка зв'язується з РО-І 1 на клітинній поверхні і індукує інтерналізацію РО-1 1.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу зменшення або пригнічення взаємодії РО- 1 ї РО-Г/1 шляхом приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, з ефективною кількістю сполуки, яка зв'язується з РО-І 1 на клітинній поверхні і індукує інтерналізацію РО-1 1.
У деяких варіантах реалізації винаходу клітина являє собою імунну клітину (наприклад, моноцит або макрофаг) або пухлинну клітину.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу посилення, стимулювання і/або збільшення імунної відповіді у людини, яка потребує цього, шляхом введення людині терапевтично ефективної кількості сполуки, яка зв'язується з РО-11 клітинної поверхні і індукує інтерналізацію РО-І 1.
У деяких варіантах реалізації винаходу імунна відповідь являє собою Т-клітинну імунну відповідь (наприклад, цитотоксичну або еффекторну Т-клітинну відповідь).
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, другий терапевтичний агент (наприклад, хіміотерапевтичний, імуномодулюючий агент або інгібітор кінази) вводять в комбінації зі сполукою за цим винаходом.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу оцінки здатності сполуки індукувати інтерналізацію РО-Ї17 в клітині, де цей спосіб включає: приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, зі сполукою; і визначення кількості РО-І1, інтерналізованого в клітині в присутності цієї сполуки, в порівнянні з відсутністю вказаної сполуки.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу оцінки здатності сполуки індукувати інтерналізацію РО-11 в клітині, де цей спосіб включає: ідентифікацію сполуки, яка зв'язується з
РО-Ї1; приведення в контакт клітини з цією сполукою; і визначення кількості РО-11, інтерналізованого в клітині в присутності цієї сполуки, в порівнянні з відсутністю вказаної сполуки.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу оцінки здатності сполуки індукувати димеризацію та інтерналізацію РО-ІЇ 1 в клітині, де цей спосіб включає: вимірювання здатності сполуки індукувати димеризацію РО-І 1; приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, з бо цією сполукою; і визначення кількості РО-І1, інтерналізованого в клітині в присутності цієї сполуки, в порівнянні з відсутністю вказаної сполуки.
В іншому аспекті цей опис відноситься до способу оцінки здатності сполуки індукувати димеризацію та інтерналізацію РО-І11 в клітині, де цей спосіб включає: ідентифікацію сполуки, яка зв'язується з РО-11; вимірювання здатності цієї сполуки індукувати димеризацію РО-11; приведення в контакт клітини, що експресує РО-1І 1, з цією сполукою; і визначення кількості РО-
І1, інтерналізованого в клітині в присутності цієї сполуки, в порівнянні з відсутністю вказаної сполуки.
У деяких варіантах реалізації винаходу здатність цієї сполуки індукувати інтерналізацію РО-
Ї1 клітинної поверхні вимірюють шляхом приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, з цією сполукою і визначення кількості РО-І 1, інтерналізованого в клітині після інкубації клітини з цією сполукою.
У деяких варіантах реалізації винаходу здатність цієї сполуки індукувати інтерналізацію РО-
Ї1 клітинної поверхні вимірюють шляхом приведення в контакт клітини, що експресує РО-І1, з цією сполукою і визначення кількості РО-І1, який залишився на поверхні клітини після інкубації клітини з цією сполукою.
У деяких варіантах реалізації винаходу спосіб додатково включає складання вказаної сполуки в стерильну фармацевтичну композицію, придатну для введення людині.
У деяких варіантах реалізації винаходу ця фармацевтична композиція являє собою таблетку, пігулку, капсулу або препарат для внутрішньовенного введення.
У деяких варіантах реалізації винаходу ця фармацевтична композиція є придатною для перорального, внутрішньовенного, підшкірного введення.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, ця сполука являє собою малу молекулу. У деяких варіантах реалізації винаходу, ця сполука має молекулярну масу менше 1000 дальтон. У деяких варіантах реалізації винаходу, ця сполука має молекулярну масу від 300 до 700 дальтон.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука індукує інтерналізацію РО-І 1 з ІСво рівній 500 нМ або менше.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука індукує інтерналізацію РО-І 1 з ІСво рівній 100 нМ або менше.
Зо У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука індукує інтерналізацію РО-1 1 з ІСвхо рівній 50 НМ або менше.
Інтерналізацію необов'язково можна виміряти в непрямому аналізі інтерналізації цільної крові, описаному в Прикладі ЗА.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука індукує димеризацію РО-1 1, і димеризація відбувається до інтерналізації РО-І 1.
Як використовується в цьому документі, вказана сполука індукує димеризацію РО-11, якщо вона дає показник в діапазоні від 1,75 до 2,29 в аналізі димеризації РО-Ї 1 методом гомогенної флуоресценції з часовою роздільною здатністю, описаному в Прикладі 2А.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука індукує димеризацію РО-І 1 з показником в діапазоні від 2,0 до 2,2 в аналізі димеризації методом гомогенної флуоресценції з часовою роздільною здатністю, описаному в Прикладі 2А.
У деяких варіантах реалізації будь-якого із способів, описаних в цьому документі, вказана сполука інгібує зв'язування між РО-11 і РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу, вказана сполука інгібує зв'язування між РО-І1 і РО-1 з ІСво менше ніж 10 нМ, менше ніж 1 нМ, або менше ніж 0,5 НМ.
Всі публікації, патентні заявки, патенти та інші посилання, згадані в цьому документі, включені за допомогою посилання у всій їх повноті. Якщо не вказано інше, всі технічні та наукові терміни, які використовуються в цьому документі, мають те ж значення, яке зазвичай розуміється фахівцем в цій області техніки, до якої відноситься цей винахід. У разі конфлікту цей опис, включаючи визначення, матиме переважну силу. Придатні способи і матеріали описані нижче, хоча способи і матеріали, подібні або еквівалентні тим, які описані в цьому документі, також можуть бути використані при практичному застосуванні або випробуванні цього винаходу. Вказані матеріали, способи і приклади є тільки ілюстративними і не призначені для обмеження.
Інші ознаки і переваги цього винаходу будуть очевидні з наступного докладного опису і з формули винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
Фігура 1 являє собою графік, який зображає вплив Атезолізумаба і контрольних антитіл на інтерналізацію РО-І 1. бо Фігура 2 являє собою графік, який зображає інтерналізацію сполуки за цим винаходом, як проілюстровано в Таблиці 2, з застосуванням макрофагів плеврального випоту у пацієнта з
НМРЛ, який отримував або не отримував ІЕМ.
Фігура З являє собою графік, який зображає ефективність сполуки за цим винаходом, як проілюстровано в Таблиці 2 на моделі пухлини МОА-МВ-231, прищепленої мишам М5О, яким були пересаджені СО34-- клітини людини.
Фігури 4А і 48 являють собою графіки, що зображують інтерналізацію сполуки за цим винаходом, як проілюстровано в Таблиці 2 із застосуванням клітин СНОК1-РОЇ1, що експресують помірні (Фігура 4А) і високі (Фігура 4В) рівні РОЇ 1.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ
РО-1 негативно регулює імунні відповіді при взаємодії зі своїм лігандом РО-/1. Цей опис відноситься до сполук, які викликають інтерналізацію РО-Ї1 клітинної поверхні, тим самим зменшуючи інгібуючу передачу сигналів, яка виникає в результаті взаємодії РО-1-РО-1 1.
Сполуки
Сполуки, що застосовуються відповідно до способів, описаних в цьому документі, зв'язуються з РО-11 клітинної поверхні і індукують інтерналізацію РО-І1. Сполуки можуть бути оцінені за їхньою здатністю індукувати інтерналізацію РО-І1, наприклад, за допомогою непрямого або прямого методів аналізу інтерналізації РО-Ї1, описаних в Прикладі ЗА.
Необов'язково, сполуки також можуть бути оцінені за їхньою здатністю індукувати димеризацію
РО-І1, наприклад, за допомогою аналізу димеризації, описаного в Прикладі 2А. Димеризація білка РО-Ї1 може привести до утворення різних димеризованих конформацій. Тільки підмножина конформаций здатна викликати інтерналізацію, забезпечує можливість інтерналізації або свідчить про інтерналізацію РО-11 клітинної поверхні. Показник в діапазоні від близько 1,75 до 2,29 відповідно до аналізу димеризації, описаного в Прикладі 2А, вказує на те, що сполука індукує структурну конформацію у РО-11, яка має тенденцію до інтерналізації РО-
Ї1. Не всі сполуки, які зв'язуються з РО-/1 і індукують димеризацію РО-І1, здатні також індукувати інтерналізацію РО-І1. Наприклад, деякі сполуки, показник яких виходить за межі діапазону від 1,75 до 2,29 в аналізі димеризації РО-11, здатні індукувати димеризацію РО-11, але не здатні індукувати інтерналізацію РО-1 1.
Приклади сполук, які можуть бути застосовані для індукування інтерналізації РО-Ї1 в способах, описаних в цьому документі, описані в Прикладі 4А (див., наприклад, сполуки 7-26 в
Таблиці 2 і сполуки 60-183 в Таблиці 29) і Прикладі 8А (див., наприклад, сполуки в Прикладах 1- 189).
В окремих варіантах реалізації винаходу сполуки можуть бути відібрані з великих бібліотек синтетичних або природних сполук. Одним із прикладів є схвалена ЕБА бібліотека сполук, які можуть бути вжиті людьми. Крім того, бібліотеки сполук комерційно доступні від ряду компаній, включаючи, але не обмежуючись цим, Маубгідде СПпетіса! Со. («(ТгеміШеї, Корнуолл,
Великобританія), Сотдепех (Прінстон, Нью-Джерсі), Місгозоигсе (Нью-Мілфорд, Коннектикут),
Аїагісп (Мілуокі, Вісконсин), АКоз Сопзийіпд апа 5оїшіоп5 зтрнН (Базель, Швейцарія), Атбіпіег (Париж, Франція), Авзіпех (Москва, Росія), Аєйгога (Грац, Австрія), Віобоси5 ОРІ, Швейцарія,
Віопеї (Камелфорд, Великобританія), СпетВгідде, (Сан-Дієго, Каліфорнія), СпетбОім (Сан-Дієго,
Каліфорнія), Спетіса! Віоск Ії (Москва, Росія), Спетеїаг (Москва, Росія), Ехсіибзіме Спетівігу, ца (Обнінськ, Росія), Епатіпе (Київ, Україна), Емоїес (Гамбург, Німеччина), Іпаоїїпе (Хіллоборо,
Нью-Джерсі), Іпіегріозсгееп (Москва, Росія), Іпїегспіт (Монлюсон, Франція), І Те Спетісаї!5, Іпс. (Оріндж, Коннектикут), Місгоспетівігу ЦЯ. (Москва, Росія), Оїама, (Торонто, Онтаріо), РпагптЕХх ца. (Москва, Росія), Ргіпсе(оп ВіотоїЇесшаг (Монмут Джанкшен, Нью-Джерсі), Зсіепійс Ехспапде (Сентер Оссіпі, Нью-Гемпшир), З5ресз5 (Делфт, Нідерланди), ТітТес (Ньюкарк, Делавер), Тогопіо
Резеагсп Согр. (Норт-Йорк, Онтаріо), УкрОргСинтез (Київ, Україна), Міа5-М (Москва, Росія),
Інститут Зелінського (Москва, Росія) і ВісоїІ (Шанхай, Китай).
Сполуки за цим описом можуть володіти псевдосиметрією з ядром або центральним циклічним фрагментом або фрагментами, або навколо них (наприклад, "ВС"). Як використовується в цьому документі, термін "псевдосиметрія" відноситься до якості сполук за цим описом, що складаються з подібних замісників навколо ядра або центрального циклічного фрагмента або фрагментів. Наприклад, сполуки можуть містити ядро або центральний циклічний фрагмент або фрагменти, включаючи біциклічне ядро або спіроциклічне ядро. Ці сполуки можуть володіти псевдосиметрією завдяки наявності або розміщенню фрагментів лінкерної і циклічної групи, заміщених на одному або декількох центральних циклічних фрагментах. Наприклад, кожне кільце біфенільного ядра або центрального фрагмента може бути заміщене фрагментом лінкерної і циклічної групи.
Подібні замісники (наприклад, фрагменти лінкерних і циклічних груп, заміщених або бо незаміщених) навколо ядра або центрального циклічного фрагмента або фрагментів можуть мати подібні молекулярні маси. Молекулярна маса кожного із замісників може становити близько 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700 і близько 750 Дальтон.
Ці значення можуть бути застосовані для визначення діапазону, такого як від близько 50
Дальтон до близько 500 Дальтон. Різниця між молекулярними масами замісників може становити менше ніж близько 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100 і близько 50 Дальтон. Ці значення можуть бути застосовані для визначення діапазону, такого як від близько 200 Дальтон до близько 50 Дальтон.
Подібні замісники (наприклад, фрагменти лінкерних і циклічних груп, заміщених або незаміщених) навколо ядра або центрального циклічного фрагмента або фрагментів можуть мати подібну кількість неводневих атомів. Число неводневих атомів кожного замісника може становити близько 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,25, 26,27 або близько 28 атомів. Ці значення можуть бути застосовані для визначення діапазону, наприклад, від близько 4 атомів до близько 24 атомів. Різниця між кількістю неводневих атомів замісників може становити менше ніж близько 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14,13, 12,11,10,9,8, 7,6, 5, 4, 3, 2 або близько 1 атом. Ці значення можуть бути застосовані для визначення діапазону, такого як від близько 12 атомів до близько 2 атомів.
Подібні замісники (наприклад, фрагменти лінкерних і циклічних груп, заміщених або незаміщених) навколо ядра або центрального циклічного фрагмента або фрагментів можуть мати подібну кількість циклічних фрагментів. Кожен замісник може містити 1, 2 (наприклад, два моноциклічних кільця або біциклічне кільце), З або 4 різних циклічних фрагмента. Різниця в кількості циклічних фрагментів кожного замісника може становити близько або менше ніж близько 3, 2, 1 або 0. Ці значення можуть бути застосовані для визначення діапазону, такого як від близько З кілець до близько 0 кілець.
Сполуки за цим описом також можуть володіти симетрією з ядром або центральним циклічним фрагментом або фрагментами, або навколо них. Як використовується в цьому документі, термін "симетрія" відноситься до якості сполук за цим описом, що складаються з однакових замісників навколо ядра або центрального циклічного фрагмента або фрагментів. Ці сполуки можуть володіти симетрією завдяки наявності однакового фрагмента лінкерної і циклічної групи, заміщеного на одному або декількох центральному циклічному фрагменті або
Зо фрагментах. Наприклад, кожне кільце біфенільного ядра або центрального фрагмента може бути заміщене одним і тим же фрагментом лінкерної і циклічної групи.
В одному варіанті реалізації винаходу сполука, яку застосовують в способі, описаному в цьому документі, має Формулу (1): й екв (ее, 7 () або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: кільце А являє собою Св-1іо арил, 5-14-членний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-14-членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, 3 або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз-і« циклоалкіл; кільце ВС має формулу (Іа) або (ІБ); (па, ві ки - (ВУ), або х (АР), (а) (ІБ) за умови, що коли кільце ВС має формулу (Іа), тоді кільце В являє собою Св-о арил, 5-14- членний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-14- членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз-і4 циклоалкіл, і кільце С являє собою Св-о арил, 5-14-членний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-14-членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз-« циклоалкіл; а також атоми кільця С, до яких приєднані замісник ЕК" і кільце В, можуть являти собою вуглець або нітроген;
БО - являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок; за умови, що коли кільце ВС має формулу (ІБ), тоді кільце В і кільце С кожне незалежно являє собою 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз-і4 циклоалкіл, і кільце В і кільце С з'єднані разом через четвертинний атом вуглецю кільця з утворенням спіро-структури; кільце О являє собою Св-іо арил, 5-14-членний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-14-членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, 3 або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз-і« циклоалкіл;
Ї" являє собою зв'язок, -«СВ'ЄВ'яНО(О)МА СВ , «СВ'В'яІМА ЗС(ОХСА А, -О-, - (СВ'ЄВ') р-, -(СВ'"В'5)р-О-, -О(СВ'В' р-, -(СВ'"В'5)5-О-(СВ'В 5 р-, -МВ'3-, - (САМА (СВТ н ОО -, 0 -МН-, «СВ ІМН(СВА З), -08З-0НТЗ-, -бЕС-, -505-, - (САБО ОО -, САВА ООМА (СА ТАО-, АСВ ЗАМА БОС -,- (СА'АІМА ЗОМ (СА АнНО0-, 000 АСВ АМАЗС(ОО(СААан О0-, 00 -МАЗО(О)0-, - (СА'АРЮО(СО)МА (САВА -, -С(СО)МА -, -МА'ЗОС(О)МА5- або - (САМА ЗС(О)МА (САВА;
Ї? являє собою зв'язок, -(СНгвЗ(О)МАг(СвВг ЗО, «(«СввІМАС(ОХСААО, -О-, - (СВО), -(СВ22839).-О-, -Ю(СВ29830) 4, -(СВ22830)4-0-(СВ22839)9-, -МА28-, - (Сг) ММА (СВг зо), -МН-, 0 -(С8228Зо)МН(СВвАо),-, -б1Н28-С8Н2В-, -СбЕб-, -502-, - (Свв) 5О(СНг о, 0 -(СбН2ВЗО) ОМВО, 0 -(С2ЗО)МА5О(СВВЗО) у, С- (Сг) ММА 502М (СВ Во) -, -«бнеедзо МАО) О(СА Во) -, -МА28С(О)О-, - (Св О(СО)МА(СВг о), -Ф(СО)МА8-, -МА2ЗС(О)МА28- або - (Сноу МАО (О)МАгВ(С Во) -; кожен КЗ незалежно являє собою Н, Сі-є галогеналкіл або Сі- алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з Сі оаалкілу, Сіл оалкокси, Сі галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси, СМ, галогену, ОН, -СООН, МН», -МНО 4 алкілу і -М(Сч-4 алкілу)г;
В'я ї В"5 кожен незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОН, -СООН, МН», Сз.4 алкіл, Счі-4 алкокси, -МНО 1-4 алкіл, -М(Сч-4 алкіл)г, Сі1-4 галогеналкіл і Сі. галогеналкокси; кожен Рг незалежно являє собою Н, Сів галогеналкіл або С:-є алкіл, необов'язково заміщений замісником, вибраним з Сі оалкілу, Сіл оалкокси, Сі галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси, СМ, галогену, ОН, -СООН, МН», -МНО 4 алкілу і -М(Сч-4 алкілу)г;
Зо 82? ї 30 кожен незалежно являє собою Н, галоген, СМ, ОН, МН», -СООН, сСз.а4 алкіл, Счі-4 алкокси, -МНО 1-4 алкіл, -М(Сч-4 алкіл)г, Сі1-4 галогеналкіл і Сі. галогеналкокси;
АВ" являє собою галоген, оксо, СМ, С:-є алкіл, Сі-є алкокси, Сг алкеніл, С2-є алкініл, Сі1-6 галогеналкіл, або С:-є галогеналкокси;
В», Ве, ВЗ! ї їЗ2 кожен незалежно являє собою галоген, Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сов алкініл,
С.і.6 галогеналкіл, С:-є галогеналкокси, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-14 членний гетерсарил, 4- 10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч.-4 алкіл-, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл-, СМ, МО», ОВег, 5В8г, МНОНа, сб(О)ве, С()МмАене, С(о)Ове, "С(о)Ке, "С(о)МКаНе МНАг, МАгАНг, МАесб(О)Не, МмееС(Оюна,
Ммвас(О)Мвегва, С(-МАг)Ва, сі-МмвгМвегна, Ммвасі-МмАгМАагНа, Ммваб(-МОон)ІМАагНа,
Ммвабі-МоМмАанге, МмАаБ(О)Ве, МмАгБ(О)2АНе, МАгБ(О2»МАеНВНе, 5(О)Не, 5(ОМАеНВе, 5(О)2НУ, і
З(О)2МАегВе, де Сі-в алкіл, Со алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл, (5- 14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл в складі ЕК», Не,
ВЗ ї Кз2 кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Ве; в альтернативному варіанті, два сусідніх замісника ЕК? кільця 0, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце або конденсоване Сзє циклоалкільне кільце, де конденсоване 4-, 5-, б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце кожне має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-є циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ре; в альтернативному варіанті, два замісника КЗ у одного і того ж атому вуглецю кільця 0, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, або спіро-Сз.є циклоалкільне кільце, де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і спіро-Сз-є циклоалкільне кільце кожне 60 необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ке; б в альтернативному варіанті, два сусідніх замісника К? кільця А, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце або конденсоване Сзє циклоалкільне кільце, де конденсоване 4-, 5-, б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце кожне має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-є циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Бе; в альтернативному варіанті, два замісника Ке у одного і того ж атому вуглецю кільця А, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, або спіро-Сз.є циклоалкільне кільце, де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і спіро-Сзє циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Бе; в альтернативному варіанті, два сусідніх замісника КУ! кільця С, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце або конденсоване Сзє циклоалкільне кільце, де конденсоване 4-, 5-, б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце кожне має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-є циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Бе; в альтернативному варіанті, два замісника КУ! у одного і того ж атому вуглецю кільця С, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро 4-, 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце, або спіро-Сз.є циклоалкільне кільце, де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і спіро-Сзє циклоалкільне кільце кожне
Зо необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Бе; в альтернативному варіанті, два сусідніх замісника КЗ: кільця В, взяті разом з атомами, до яких вони приєднані, утворюють конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7- членне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце або конденсоване Сзє циклоалкільне кільце, де конденсоване 4-, 5-, б- або 7-членне гетероциклоалкільне кільце і конденсоване 5- або б-ч-ленне гетероарильне кільце кожне має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де конденсоване фенільне кільце, конденсоване 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце, конденсоване 5- або б--ленне гетероарильне кільце і конденсоване Сз-є циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ре; в альтернативному варіанті, два замісника КЗ2 у одного і того ж атому вуглецю кільця В, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро 4-, 5-, 6- або 7--ленне гетероциклоалкільне кільце, або спіро-Сз.є циклоалкільне кільце, де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, і де спіро 4-, 5-, 6- або 7-ч-ленне гетероциклоалкільне кільце і спіро-Сзє циклоалкільне кільце кожне необов'язково заміщене 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ке; кожен Кг незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Кг кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен замісник РЕ? незалежно вибраний з галогену, С.-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі- є галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі-4 алкілу, Сзло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-« алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, СМ, ОН, МН», МО», мно, ОН, 58, Ф(О)Не, С()МА»Ае 0 С(О)ОНе, "С(овг, "С(ОМееАе, б(-МАУМАеНе,
МАС(-МАМАеАх, 0 МАО(-МОН)ІМАУНе, 0 МАО(-МОСММАА:, МНАг, мАг, 0 МАгО(О)Не, 60 МАСОЮ, МАС(О)МАУАг, МАБ(О)Не, МАБ(О)2»Не, МАБ(О)2»МАеНе, (0), (ОМАНУ,
З(О)2Не і 5(0)2МАУН:; де Сів алкіл, Сов алкеніл, Сов аплкініл, Сі- галогеналкіл, Сі-6 галогеналкокси, Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Е? кожен додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; в альтернативному варіанті, два замісника Р, приєднані до одного і того кільцевого атому вуглецю, взяті разом з кільцевим атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз- в-циклоалкіл або спіро-4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВГ; кожен К:- незалежно вибраний з Н, С--є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі.« алкіл, Сз-о циклоалкіл-С--4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі К- кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками
ВЕ кожен В"! незалежно вибраний з С--в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Со алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:і-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкілу, галогену, СМ, МНОК», ОН», ЗА, С(О)Н8,
С(О)МАеН:У, СІ), "С(О, "С(О)МКеНУ, МНА», МАН, МАзС(О)Н», МАЗС(О)МАеН,
МАС(О)В», С(-МА»У)ІМА»А», МАзС(-МАзІМАУА», МАС -МОН)МА»Ая, МАзС(-МСМ)ІМАеУА», (0),
З(О)МАеНе, 5(0)285, МАУ(О)2А», МАЗБ(О)2МАеНе, ії 5(0)2МАН; де Сі-6 алкіл, Сі-є галогеналкіл,
Сг-в алкеніл, Сг-в алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сч- а алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С: 4 алкіл в складі ВЕ! кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками В"; кожен К" незалежно вибраний з С..-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, Св-ло арилу, Сз-
Зо 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С1-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, МНОК»е, ОВУ, Зо, С(О)ве, С(О)МАере,
С(ФООВе, "С(О)е, "С(ОМКоА?, МНА?, МАгА?, МАС(О)Н?, МАС(ОМАеА?, МА(ООюНе, сб(-МАМАеве, МАгО(-МАІМАеНе, 5(0)Н», 5(О)МАеНе, 5(0)282, МА»Б(О)2Н8е, МА?5(О)2МАНУ, і
З(О)2МАеНе, де Сі-в алкіл, Сі галогеналкіл, Свєло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл, (5- 10 членний гетероарил)-С:1-4 алкіл і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі ЕК" необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожен КУ незалежно вибраний з С.-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, галогену, Свло арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-ло циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МН, МНОВе, Ове, 58, (0), С(СОМВеВе,
С(ФюВе, "С(О)е, "С(ОМАКеА», МНАг, МАЯ», МАеС(О)Не, МАеС(ОМАеНе, МАеС(ОюВе, сСі-маМмАеве, МАС -МАгІМАеВе, МАеС(-МОН)ІМАеВе, МАеС(-МОММАеВе, 5(0)Не, 5(О)МАеНе, 45. 5(О2Не, МАе5(О)2Не, МАБ(О)2МАеВе, ії 5(О)2МВеВУ, де Сі-в алкіл, Сі-єв галогеналкіл, Св-ло арил, 5- 10 членний гетероарил, Сз-о циклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-« алкіл,
Сзло циклоалкіл-Сі4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сі4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі КУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б";
БО кожен Кг незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі-« алкіл, Сз-о циклоалкіл-С--4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Ке кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен КУ незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- 60 їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-10 циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-1о циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч1- 4 алкіл в складі КУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Ке; кожен КР незалежно вибраний з С-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:1-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОК ОВ ЗА, С(О)В С(О)МА В",
С(ОЮВ С(ОР С(ОМАЛЯ, ОМНА, ОМА'ЯУ 0 МАСЄ(О)ВУ 0 МАС(О)МАВ, 0 МА'Є(ЗОВІ,
С(І-МАЗОМАВ МАЄ -МАОМАВ, МАЄ -МОНІМАА, МАС -МОСММАЯ, (ОВ (ОМА В,
З(О)28, МА"З(О)28, МА'З(О)2МА В і 5(О)2МА В, де Сз.-в алкіл, Сі-єв галогеналкіл, Сг-є алкеніл, С2-6 алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл,
Св-ло арил-Сі-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-С:1-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі КР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками В"; кожен ЕК" незалежно вибраний з С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, Сз-1о циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арилу, 5-10 членного гетероарилу, Сз-1о циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сі-4 алкілу, Свло арил-Сі-4 алкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, галогену, СМ, ОБ, В, МНОВІ,, с()В, с()МАВ, С(ООВ С(Ов, сС(ОМеВА, МНА, МАВ, МАЄ), МА'С(О)МВІВІ,
Ммв'Є()ОвВ, с(-МА)МАВ, МмАС(-МА)МАВ, МАС(-МОН)МА В, МАС(-МОМ)МА А, (ОВ,
Б(ОМВВ, (028, МАБ(О)2В, МАБ(О2МВІВІ, і 5(О)2МВ В, де Сі-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сі1-6 галогеналкокси, Сз-о циклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил, 5-10 членний гетероарил, Св-ло арил-Сі1-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С1-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі В" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками Б);
Зо кожен КІ незалежно вибраний з Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкілу, Свло арилу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Сг алкенілу, Сг алкінілу, галогену, С1-4 галогеналкілу, Сі галогеналкокси, СМ, МНОКк Ове БАКЮ С(О)В8кю /С(ОМАКНАХ,
С(ОЮВк ОС(О)ВЕ ОС(О)МААК МНАХ МАКАК МАЄ(О)АЄ 0 МАЄ(О)МАКАк МАС (ООНВЕ,
С(-МАУМАКАК МАКО(-МАЮМАКАк (ОВ Б(ОМАКАК (028 МАКБ(О)2АК МАКЗ(О)25МАКНВХ, і
З(О)2МАКАХ, де Сі-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл, Св-о арил, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Сг алкеніл, Сі галогеналкіл та С: галогеналкокси в складі Бі кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; в альтернативному варіанті, дві групи Е", приєднані до одного і того ж атому вуглецю 4-10- членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють
Сзє циклоалкіл або 4-6 членний гетероциклоалкіл, що має 1-2 гетероатома в складі кільця, вибраних з О, М або 5; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника К: разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника КУ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
БО необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ке; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника Р! разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника ЕХ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; в альтернативному варіанті, будь-які два замісника Ке разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з К-; і бо в альтернативному варіанті, будь-які два замісника Е" разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожен Б, Вк Во або В" незалежно вибраний з Н, Сі алкілу, Сі галогеналкілу, Сз-6 циклоалкілу, Св-о арилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, 5 або б-членного гетероарилу, Сч-4 галогеналкілу, Со-4« алкенілу, і Со.« алкінілу, де Сі-« алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-10 арил, 4-6 членний гетероциклоалкіл, 5 або б-ч-ленний гетероарил, Сг-4 алкеніл, і Со-4 алкініл в складі Р, ВК, Ве або ВЕ" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками КУ; кожен КЯ незалежно вибраний з ОН, СМ, -СООН, МН», галогену, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, Сі-є алкілтіо, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу, Сзє циклоалкілу, МНК: і МА282, де Сів алкіл, феніл, Сз-6 циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл, і 5-6 членний гетероарил в складі КЯт кожен необов'язково заміщений галогеном, ОН, СМ, -СООН, МН», С:і-4 алкілом, Сі-4 алкокси, Сі1-4 галогеналкілом, С.і-4 галогеналкокси, фенілом, 5-6 членним гетероарилом, Сз-о циклоалкілом і 4-6 членним гетероциклоалкілом, і кожен Кг незалежно являє собою С.-в алкіл; індекс п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс т являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс и являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс м являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; кожен індекс р незалежно являє собою ціле число 1, 2 або 3; кожен індекс ї незалежно являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; кожен індекс д незалежно являє собою ціле число 1, 2 або 3; і кожен індекс м/ незалежно являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3;
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (ІЇ): (8223), в"
І! сві (в9у (85); І? 31 (А) (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому
Зо документі, являє собою сполуку Формули (ЇЇ): (833, ді
І! сві (в9у (85); І? 31 (АЛ (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де кільце В являє собою Св-1о арил, 5-10-ч-ленний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних з М, О і 5, або Сз-о циклоалкіл; кільце С являє собою Св-іо арил, 5-10-членний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2, З або 4 гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-10-членний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибраних з М, О і 5, або Сз-о циклоалкіл; атоми кільця С, до яких приєднані замісник Е- і кільце В, являють собою вуглець; і - -- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок;
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (ІІ): (32), ді
І! сві (в9у т (85); І- 31 (АЛ (І)
або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де кільце В являє собою феніл, 5-6--ленний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз.є циклоалкіл; кільце С являє собою феніл, 5-6--ленний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз.є циклоалкіл; атоми кільця С, до яких приєднані замісник Е- і кільце В, являють собою вуглець; і - являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок;
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (ІІ): (в, и 5 2 (в Хе, (Ву (1) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоіїзомер, де кільце В і кільце С кожне незалежно являє собою 4-11-членний гетероциклоалкіл або Сз-іо циклоалкіл.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (ІІ): (ВЗ, и 5 2 (А ДУ, (Ву (1) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де кільце В і кільце С кожне незалежно являє собою 4-7-членний гетероциклоалкіл або Сз-7 циклоалкіл.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (Іа): (яТу в 4 сор (85); і2 ги 7 (Па) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де 7 являє собою М або СЕ; 72 являє собою М або СВ; 73 являє собою М або СЕЗ;
Зо кільце В являє собою феніл, 5-6--ленний гетероарил, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, 4-6--ленний гетероциклоалкіл, що містить вуглець і 1, 2 або З гетероатома, вибраних з М, О і 5, або Сз.є циклоалкіл;
В', В: ї ЕЗ кожен незалежно обраний з Н, С..4 алкілу, С:і-4 алкокси, Сз-іо циклоалкілу, Сз-10 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, Св-о арилу, Св-ло арил-С:і-4 алкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10- членного гетероциклоалкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі4 алкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, галогену, СМ, ОКУ, С..4 галогеналкілу,
Са галогеналкокси, МН», -МНА", -МА"В", МНОНВ, С(О)В", С(О)МА ВУ,
СО ОоС(О)В" ОС(О)МАВ, МАС)" 0 МА'Ф()ОВ 0 МА'С(О)МАВ" 0 Сб(-МАЛВ", с(і-МАЛМмА"В" МА"С(-МАЛМА" В", МА"Б(О)В, МА"5(О28", МА"Б(О)2МА В, 5(0)8", 5(О)МА В,
З(О)28, ії 5(О)24МА"В", де кожен К'" незалежно вибраний з Н, Сі-4 алкілу, Сг-4 алкенілу, Сг-4 алкінілу, Сі-4 алкокси, Сз-о циклоалкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, Св-ло арилу, Св-ло арил-Сч1-4 алкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-« алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкілу, де Сі-« алкіл, С-і-4 алкокси,
Сз-ло циклоалкіл, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкіл, Свло арил, Свло арил-Сі-4 алкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі ЕК", В, ВЗ ї КЕ" кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КУ.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку Формули (ІБ): (я),
Я ве
І!
ДАХ Од (ВУ) із 5257 72 (Нв) або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де: щи ї Г Я я замісник являє собою с Н МУ. 6
ФО р хат - - (Вт - р (Вт
М ; о ; в) ; по в, нм ух хр
М. щих м ух | т лиш ес х3 , 5 , ди або до уо(тує хх --
М ; де Х", Х? і ХЗ кожен незалежно являє собою М або СН; кільце Е являє собою конденсований 5- або б-ч-ленний гетероциклоалкіл; КУА являє собою Н або Сів алкіл; і кожен індекс т незалежно являє собою ціле число 0, 1, або 2.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де кожен КЗ2 незалежно являє собою Сі-4 алкіл, Сі-4 алкокси, Сі-4 галогеналкіл, С:-4 галогеналкокси,
СМ, галоген, ОН, -СООН, МН», -МНО 4 алкіл або -М(С.-« алкіл)».
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де 7" являє собою СЕ", 72 являє собою СЕЗ і 73 являє собою СЕЗ.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де 2",
Зо 72 і 23 кожен являє собою СН.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де
Ї" являє собою зв'язок, -«СВ'ЄВ'яНО(О)МА СВ , «СВ'В'яІМА ЗС(ОХСА А, -О-, - (СВ'В'5)р-, -(СВ'ЄВ'5)р-О-, -О(СВ'В'р-, -(СВ'ЄВ5)р-О-(СВ'В р-, -МВ'З., - (СВ'ЄВ'ЄІМАЗ(СВИВе, -МН-, -(СВ'ЄВ'ЄХМН(СВ'В е, -С8!3-С8З-, -бЕС-, -505-, - (СА'В'яБО(СВ' Ве, -(бв''Я ОМА З(СВВ З, -(СвВ'ЄІМАЗ5О(СВАВА Те, - (САМА ЗБОМАЗ(СВВе, -бв'яМАЗОС(ОО(СА"ВА З, -МА"ЗС(О)О-, - (САВА РО(СО)МА (САВА, -ОС(СО)МА-, -МА'ЗОС(О)МА5- або -
(САМА ЗС(О)МА (САВА; кожен індекс р незалежно являє собою ціле число 1 або 2; і кожен індекс ї незалежно являє собою ціле число 0, 1 або 2.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де КЗ являє собою Н, В" являє собою Н і В!:» являє собою Н.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де!" являє собою зв'язок, -«С(О)МН-, -МНО(О)-, -О-, -МН-, -«СН-СН-, -СЕС-, -502-, -502МН-, -МНБЗО»-, -
МНнЗОМН-, -МНС(О)О-, -МНО(О)О-, -О(СО)МН-, -О(СО)МН-, -МНО(О)МН- або -МНС(О)МН.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де
Ї? являє собою зв'язок, -(СНгвЗ(О)МАг(СвВг ЗО, «(«СввІМАС(ОХСААО, -О-, - (СВО), -(СВ22839).-О-, -Ю(СВ29830) 4, -(СВ22830)4-0-(СВ22839)9-, -МА28-, - (Сг) ММА (СВг зо), -МН-, 0 -(С8228Зо)МН(СВвАо),-, -б1Н28-С8Н2В-, -СбЕб-, -502-, - (Свв) 5О(СНг о, 0 -(СбН2ВЗО) ОМВО, 0 -(С2ЗО)МА5О(СВВЗО) у, С- (Сг) ММА 502М (СВ Во) -, -«бнеедзо МАО) О(СА Во) -, -МА28С(О)О-, - (Сноу Оо(СбО)МАгВ(С Во), -С(СО)МА28-, -МАгЗО(О)МА28- або - (Сноу МАО (О)МАгВ(С Во) -; кожен індекс ї незалежно являє собою ціле число 0, 1 або 2; кожен індекс д незалежно являє собою ціле число 1 або 2; і кожен індекс м/ незалежно являє собою ціле число 0, 1 або 2.
В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де 28 являє собою Н, Е2? являє собою Н і 239 являє собою Н.
Зо В одному варіанті реалізації винаходу, сумісному з будь-яким іншим варіантом реалізації, описаним в цьому документі, сполука, що застосовується в способі, описаному в цьому документі, являє собою сполуку, або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, де 1 2 являє собою зв'язок, -«С(О)МН-, -МНО(О)-, -О-, -МН-, -«СН-СН-, -СЕС-, -502-, -502МН-, -МНБЗО»-, -
МНнЗОМН-, -МНС(О)О-, -МНО(О)О-, -О(СО)МН-, -О(СО)МН-, -МНО(О)МН- або -МНС(О)МН.
У деяких варіантах реалізації винаходу, в цьому описі запропоновані сполуки Формули (ІМ): (75) да в22 в23 М М
М З
27 в! о М (Кк )р (вв) (М) або їх фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери, де кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, Св-о арил або Сз-о циклоалкіл, де 5-14-членний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1- 4 гетероатома в складі кільця, вибраних з В, Р, М, О Її 5, де атом М, Р або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками 20;
Ї являє собою зв'язок, -МН-, -0-, -С(О)МН-, -б(-5)МН-, -С(-МН)МН-, -С(-МОН)МН-, -
Ф(-МСМ)МН-, -СНгО- або -ОСН»-, де карбонільна група у -С(О)МН-зв'язку приєднана до кільця А;
В2 ї 222 кожен незалежно являє собою галоген, Сч-в алкіл або СМ;
В являє собою Н, С.в алкіл або С..є галогеналкіл;
В2г5 являє собою Сз-4 алкіл, С:-4 алкокси, С:-4 галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси, СМ, галоген,
ОН, -СООН, МН», -МНО..4 алкіл або -М(Сч.-4 алкіл)г;
БО В2г6 являє собою Сз-4 алкіл, С--4 алкокси, С:-4 галогеналкіл, Сі-4 галогеналкокси, СМ, галоген,
ОН, -СООН, МН», -МНО..4 алкіл або -М(Сч.-4 алкіл)г;
В? вибраний з Н, Сі-в алкілу, Соє алкенілу, Сов алкінілу, Сі- галогеналкілу, Сі-6 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-С-« алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С-.-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-
Сіл алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, С(ОКе, С(О)МНеНе, С(ООНа,
Фб(-МАг)На, С(-МОН)На, Сі(-МОНІМАг, бі-МоМ)МмАане, с-м МАаНе, (0), 5(О)МАегВае,
З(0)282, -Р(0)ВеВе, -Р(ІООВОНВУг), -«В(ОН)», -«В(ОВ2)» і 5(О)2МВ2ВУ, де Сів алкіл, Сг алкеніл,
Сов алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-С.- алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч1-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкіл в складі ЕК?" кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
В2о кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:.4 алкілу, Сз-я4 циклоалкіл-С--4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МО», ОН, 588,
МнНОВа, (0), С(О)Ммватва, С), СІМ 5(0)28", ОС(О)Н, ОС(О)МАа Ве", МН, мае? МмА"С(О)Ва, МмАаес(-МмАауНа!, МАУС), Ммваис()МмАа ва", С(-МАе Ве", с(-МОН)На!, 0 б(-МОонМАа!, 0 сб(-МмоМм)МмАатна? 0 МмАаес(-МоМмАа ва", 0 с-м )МАа ве", мАг -МмАа МА на, МА (она, МА Б(О)»На, МА Б(О)»МАа на, (ОВ, (ОМА Ве",
З(О)2гВе, (Ома (0), -Р(О)Ва В, -Р(ІХОВ ОВУ"), -В(ОН)», -В(ОВ2)» ії Б(О2МВа Ве", де
С.і-є алкіл, Сг-є алкеніл, Сг2-є алкініл, Св-о арил, Сз-а4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі КО кожен необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЕ;
В2" кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, С1-6 галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-1і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-Сі-« алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-44 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МО», ОВ, 5нр8е,
МмнОВаг, С(0)На, С(О)МмНагвнае, С(0)ОоНе, С(О)МАг5(О0)28н22, ОС(О)На, ОС(О)МАггВег, МН, мага, МмАаеС(О)Наг, МА сб(-МНегНа, МАО(О)ОНаг, МАС(О)МАгВаг, 0 С(-МАег)аг, зо Фб(-МОН)Нае, Сб(-МОнН)МАНа:, 0 С(-МСММАг2Наг, 0 МАО(-МОМ)МАагНа, 0 с(-МАНаг)МАагег,
МАО -МАгг)МАагваг, МмАаБ(О)Наг, МАгБ(О)2На, МАБ(О)2»МАва, (ОН, 5(О)МАве,
З(0)2822, (0)2МНаС(О)Наг, -Р(ІОВаВег, -Р(ІОДОВН2(ОВагг), -В(ОН)», -«В(ОВ22)» і 5(0)2МАа2Вег, де
Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл, Со-в алкініл, Св-о арил, Сз-і4 циКЛОалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сі-4 алкіл, Сз-4 циклоалкіл-С1і-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі БК-/ кожен необов'язково заміщений 1, 2, З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЕ; або два замісника КО, приєднані до одного і того ж атому вуглецю кільця, взяті разом з атомом вуглецю кільця, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз-є-циклоалкіл або спіро-4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Б"; або два замісника К2", приєднані до одного і того ж атому вуглецю кільця, взяті разом з атомом вуглецю кільця, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз-є-циклоалкіл або спіро-4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен Кае, Ве! і Ка2г незалежно вибраний з Н, Сз.-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло арилу, Сз-л4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 оалкілу, Сз-і4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-« алкілу, і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкілу, де Сі-вє алкіл, Сго-є алкеніл,
Сов алкініл, Свло арил, Сзі4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-я4 циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкіл в складі Ке, Ве! і Ка? кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен ВЗ незалежно вибраний з С'.-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, галогену, Св-ло арилу, 5-14 членного гетероарилу, Сз-14« циклоалкілу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-то арил-С.-4 алкілу, бзла циклоалкіл-Сі4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-Сі4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, МН, МНОНе, ОВе, 5, С(О0)Не, С(СО)МАеНе, С(ООЮНУе,
С(О)МАеБ(О2ве, ОС(О)Не, ОС(О)МНАеВе, Мне, МАере, МАеС(С) пе, МмАеС(-МАе)Не,
МАгС(О)МАе Ре, МАС), 0/0 Фб/-МАеМАеве, МмАеС(-МАгІМАеВе, МмАеС(-МОН)ІМВе ге,
МАС -МоМІМАеве, 5(О)Н8е, Б(О)МАеВе, 5(О)28е, 5(О)2МАеС(О)Ве, МАеБ(О)28е, МАеБ(О)2МАеВе, - 60 Р(С)ВеНВе, -Р'ІХОВУХО ВУ), -В(ОН)», -«В(ОВ2)2 і З(О)2МВ2ВУ, де Сі-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, Св-10 арил, 5-14 членний гетероарил, Сз-14 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-Сч1-4 алкіл, Сз-4 циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл, і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкіл в складі БУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б"; кожен Кг незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-С.і.« алкіл, Сз-о циклоалкіл-С--4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Ке кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, С.-є алкілу, Сг алкенілу, Сг-є алкінілу, Сч- є галогеналкілу, Сів галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-14 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-Сі-« алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С.-« алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С: г алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкілу, СМ, ОН, МНег, МО», МНОНУ,
Ов, БА, С(О)Не, С(О)МАеАх, СО), С(ОМА(О2ве, ОС(О)Н8е, ОС(О)МАеАг, б(-МОН) ве,
С(-МОон)ІМАг, С(-МСМ)МАгАе, МмМА(-МОМ)МАеве, сб(-МмАМА:Ве, МмА(-МАМАеВе, МН, мАг, МАС(О)Не, МАО(-МААх, МАСОЮ», МАС(О)МАеАе, МАБ(О)Ве, МАБ(О)2Не,
МмАБ(О)2МАеве, е(О)Не, Б(О)МАеНе, (ОН, Б(О2гМАеС(О)Не, -Р(О)ВеНе, -Р'ІОХОВОНУ), -
В(ОН)», -В(ОН2)» ї Б(О)2М Ве; де Сі.-в алкіл, Сі-є галогеналкіл, С:-є галогеналкокси, Сг-є алкеніл,
Сов алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-С.- алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч1-4 алкіл и (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі КУ кожен додатково необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен К:- незалежно вибраний з Н, С--є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-а« циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкілу, де С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-14
Зо циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі К- кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен Е! незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОМ», ОН», А», С(О)Н», С(О)МАеН,
С(ООВя, С(О)МА»5(О)289, ОС(О)НА», ОС(О)МА»НЯ, МНА», МАзНА:У, МАС(О)Ня, МАЗС(-МАУ)На,
МАзС(О)МАУА», МАС(О)ОНе, С(-МАМАзНя, МАЗС(-МАМАУНеЯ, 5(0)Н9, 5(О)МАУА», 5(О)2Н8, 5(О2МАяС(О)Н», МА»5(О)2А», МАБ(О)2МАеУАя, -Р(О)ВеНе, -Р'ХОНО НВ), -В(ОН)», -В(ОНЗ)» і
З(О)2МАУН; де Сів алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-
Сі.4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл в складі КЕ! кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з
Вл; кожен К" незалежно вибраний з С-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:1-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОМе, ОВе, А», С(О)Не, С(О)МАеВе, 5Бо Фб(Ф)ОНе, С(О)МАеБ(О)28е, ОС(О)Не, ОС(О)МАеА», МНАг, МАВ, МАС(О)Не, МА»С(-МАе)Ве,
МмАС(ОМАеве, МмАеС(о)вНе, б(-МмАМАеАе, МАО(-МАМАеВе, 5(0)Не, 5(ОМАеНАе, 5(О)2Не,
З(О)2МАеС(О)Не, МА»5(О)28е, МА»Б(О)2МАеве, -Р(О)ВеНе, -Р(ІОХОВОНУ), -В(ОН)», -В(ОНЗ)» і
З(О)2МАеНВе, де Сів алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Со-є алкініл, Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-
Сі.4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл в складі В" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожен КУ незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 60 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкілу, де С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-10 циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-1о циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі КУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ке; кожен КР незалежно вибраний з С-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:1-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОК ОВ ЗА, С(О)В С(О)МА В",
С(ОЮВУ С(О)МА(О)28 ОС) ОС(О)МАЛВ, МНАУ МАЯ МАСОВА МА'Є-МАЗВ,
МА'Є(О)МВ'В", МА'ЄЄОВ, С(-МАЗМА В", МА'Є(-МАЗМА В, МА'Є(-МОН)МА В,
МАС(-МОСМ)МАТНВ, 5(О0)А" 5(О)МАВ, (28 5(О2МАС(О)В, МА З(О)2А, МАЗ(О)2МАВ, -
Р(ІО)В'В", -Р(ІФОХОВОН), -В(ОН)2, -«В(ОВ» і З(О2МА В, де Сі-в6 алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл ії (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі КР кожен необов'язково заміщений 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; або будь-які два замісника К2 разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісника Ба" разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника Кг разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; кожен В" незалежно вибраний з Сів оалкілу, Сзло циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арилу, 5-10 членного гетероарилу, Свєло арил-Сі4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
С. -« алкілу, Сів галогеналкілу, С:-є галогеналкокси, Сг2-в алкенілу, Сг2-в алкінілу, галогену, СМ, ОБВ., зо еВ, МнНОВ, С(ОВ, С(ОМА'В, С(ООВ, С(ОМА5(О2В, ОС(ОВ оОС(О)МА'В, МН, МВВ,
Мв'Є()В, Мв'Є(-МА)В, Ммв'Є(МАВ, МвіС(ООВ, сС(-МА)МА'В, Ммв'С(-МА)МАВ, (ОВ,
З(О)МАВ, 5(0)28, 5(О)2МАС(О)В, МАБ(О)2В, МА5(О)2МВВ, -Р(О)ВІВ -Р(ІОХОВХОВІ), -
В(ОН)2, -В(ОВ)2 і 5(О)2МВІВІ, де Сі-є алкіл, Сг алкеніл, Сг-є алкініл, Сз-о циклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил, 5-10 членний гетероарил, Св-о арил-Сі-4 алкіл, Сз-10 циклоалкіл-С- алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-: алкіл, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі КЕ" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ); кожен РЕ) незалежно вибраний з Сз.є циклоалкілу, Св-о арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Со алкенілу, Со алкінілу, галогену, Сі алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі галогеналкюокси, СМ, МНОВБХ Ов БА СО) С(ОМАВЕ С(ООВЕ,
С(ОМА(О)2гАХ ОС(О)ВЕ, ОС(О)МАКВе, МНАХ, МАКВе, МАКО(ОВЕ МА(-МАЮВе, МАКО(О)МАЕНВХ,
МмАС(ОЮВе С(-МАЮМАКАК МАО(-МАЮОМААХ (0) (ОМА 5(028х, Б(О2МА(О)ВЕ,
МАКБ(О)2АК МАКО(О)2МАКАК, -Р(ІО)ВКАК, -Р(ІФХОВОУ(ОНРУ, -В(ОН)», -«В(ОВО» і 5(О)2МАКВХ, де Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-іо арил, 5 або б-ч-ленний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Со- 4 алкеніл, Со алкініл, С:-4 галогеналкіл і Сі. галогеналкокси в складі Кі кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ке; або дві групи КК", приєднані до одного і того ж атому вуглецю 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкіл або 4-6 членний гетероциклоалкіл, що має 1-2 гетероатома в складі кільця,
БО вибраних з О, М або 5; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; 60 або будь-які два замісника КЕ! разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісника ЕХ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісника К? разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісника КЕ" разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; кожен В, АВК, Ве або В" незалежно вибраний з Н, С.-4« алкілу, Сзє циклоалкілу, Св-о арилу, 5 або б-членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, Сг-4 алкенілу, и Сг-4 алкінілу, де Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-о арил, 5 або 6- членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Со-« алкеніл, і Со. алкініл в складі В, ВК, Во або К" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ОН, СМ, -СООН, В(ОН)», МН», -МН-С.-в алкілу, -
М(Сі-вє алкіл)», Сі-є алкілу, Сі- алкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу і Сз-є циклоалкілу, де Сі-6 алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл, і 5-6 членний гетероарил в складі
Вт кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену,
ОН, СМ, -СООН, МН», С.-4 алкілу, С:-4 алкокси, С.-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, фенілу, Сз- 1о циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу; індекс т являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3,4, Бабоб;і - - являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності 5- членного імідазольного кільця.
В окремих випадках реалізації винаходу кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, 4-
Зо 14-членний гетероциклоалкіл, Св-о арил або Сз-о циклоалкіл, де 5-14-членний гетероарил і 4- 14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з В, Р, М, О і 5, де атом М, Р або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщено 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками 20;
Ї являє собою зв'язок, -МН-, -О-, -С(О)МН-, -СНгО- або -ОСН»-, де карбонільна група в -
С(О)МН-зв'язку приєднана до кільця А; 82 ї 22 кожен незалежно являє собою галоген, Сів алкіл або СМ;
В являє собою Н, Сів алкіл або С..є галогеналкіл;
В являє собою С.-4 алкіл, Сі-4 алкокси, Сі-4 галогеналкіл, С:-4 галогеналкокси, СМ, галоген,
ОН, -СООН, МН», -МНО..4 алкіл або -М(Сч.-4 алкіл)г;
В25 являє собою С. алкіл, Сі-4 алкокси, Сі-4 галогеналкіл, С:-4 галогеналкокси, СМ, галоген,
ОН, -СООН, МН», -МНО.. алкіл або -М(Сч.-4 алкіл)г;
В? вибраний з Н, Сі-в алкілу, Соє алкенілу, Сов алкінілу, Сі- галогеналкілу, Сі-6 галогеналкокси, Св-ло арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-іо арил-С-« алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С-.-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-
Сіл алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, С(О)Ке, С(О)МНанНа, С(О)ОНа, б(-МАа)Ва, Сі(-МОН)На, С(-МОНІМАа, Сі(-МОМ)МАанВе, сб(-МАаМНана, 5(0)На, 5(О)МНАаНа,
З(0)282, -Р(0)ВаНа, -Р(ІФОНОНУ), -«В(ОН)», -«В(ОНВ2)» і 5(О)2МВеНа, де Сів алкіл, Сг алкеніл,
Сов алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-« алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-С.- алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч1-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С-.-4 алкіл в складі ЕК?" кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
Во кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:.4 алкілу, Сз-я4 циклоалкіл-С--4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МО», ОН, 588,
МнОвВа б), сома, сб()вВе, оС), ОС) МАа Аа", МНАг, 0 МАВ,
Ммваис(О)На!, МАС) ва, МАС) МАа ва, с(-МАа)вВа, Сі(-МОН)Ва!, С(-МОН)МАе, сіІ-МСММмАатваї, МАО -МОМ)МАа Ва, с-м МАаВа!, МАО -МАа МАВ, МА (0), 60 Ма 5(О)2ва, МА Б(О)2»МАа ва, (0), Б(О)МАа ва, 5(0)282, -Р(СО)Ва Ве, -Р(ІХОВ ОН),
-В(ОН)2, -В(ОВг)2 і 5(0)2МАа На, де Сів алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі 229 кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
В? кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:-4 алкілу, Сз-я4 циклоалкіл-С--4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МО», ОВ, 5822,
МнОвтаг, Фб(0)На, сС()МАНавна, сб()ОНе, об(0)На, ОС), МН, 0 МАВ,
МмАагОо(О)Наг, МАО(О)ОНаг, МАаесС(О)МАагваг, сб(-МНаг)ваг, Сб(-МОН)Не, б(-МОН)МАаг,
С(-МСМ)МАаггваг, МАО -МОМ)МАггваг, с-м Ваг, МАО -МНагМНагваг, МАгБ(О)Ва,
Маг Б(О)2наг, МАНаг5(О)2МНагваг, (ОН, (О)МАНагваг, 5(0)2822, -Р(О)Ва2Вег, -Р(ОВОВа), -В(ОН)2, -В(ОНе2)2 і 5(0)2МНагНаг, де Сів алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сч1- 4 алкіл в складі Б2" кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Бе; або два замісника КО, приєднані до одного і того ж атому вуглецю кільця, взяті разом з атомом вуглецю кільця, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз--циклоалкіл або спіро-4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; або два замісника К2", приєднані до одного і того ж атому вуглецю кільця, взяті разом з атомом вуглецю кільця, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз-є-циклоалкіл або спіро-4-7- членний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Б"; кожен Ваг, Ве! і Ка2 незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло арилу, Сз-л4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 оалкілу, Сз-і4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний
Зо гетероарил)-С:-« алкілу, і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-« алкілу, де Сі-вє алкіл, Сго-є алкеніл,
Сов алкініл, Свло арил, Сзі4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-я4 циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкіл в складі Ка, Ва! і Ка? кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен КУ незалежно вибраний з С'.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, галогену, Св-о арилу, 5-14 членного гетероарилу, Сз-л4 циклоалкілу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-4 алкілу, Сз-я циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:і-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МН, МНОВе, Ове, 58, (0), С(СОМВеВе, сС(Оове, ОоС(0)8е, ОС(О)МАеНе, Мне, МАВ, МАеС(О)Не, МАеС(ОМмАеНе, МмА«С(ООНе,
Фбі-мАеМвВеве, МАС -МАМАеВе, МАгС(-МОН)МАеВе, МАгС(-МОоМІМАеве, 5(0)8е, Б(О)МАеВе,
З(О)2Не, МАеБ(О)2»Не, МАеБ(О)2МАеВе, -Р(О)ВеВе, -Р(ІОХОВеМОВе), -В(ОН):, -В(ОВ-)» і
З(О)2МАеВе, де Сі- алкіл, Сі галогеналкіл, Св-ло арил, 5-14 членний гетероарил, Сз-14 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С.4 алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-С.-4 алкіл, (5- 14 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі КУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВГ; кожен Ке незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Ке кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б"; кожен замісник РЕ? незалежно вибраний з галогену, С.-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сі- є галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-о арилу, Сз-а4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сі-4 алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-Сі-« алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, СМ, ОН, МН», МО», мно, Ов, 5, Ф(О)Не, С()МА»АУ, СОВА, ОоС(О)Н8е, ОС()МАеве, С(-МОН)Не,
С(-МОн)ІМАг, С(-МСМ)МАгАе, МмМА(-МОСМ)МАеАе, сб(-МАМАеВе, МА(-МАМА:еВе, МНН, 60 МмАевег, МАС(О)8е, МАС(О)ОНВг, МАС(ОМАеНАг, МАБ(С)Ве, МАБ(О)28г, МА-(О)2МАеВе, (0) Не,
З(О)МАеве, 5(0)282, -Р(С)ВеВг, -Р(ІХО ВО), -«В(ОН)», -В(ОВ2)2 і З(О2МВ:ВУ; де Сів алкіл, Сі1-6 галогеналкіл, Сі-є галогеналкокси, Со алкеніл, Со-є алкініл, Св-о арил, Сз-а циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-Сі1-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі
В: кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен К:- незалежно вибраний з Н, С--є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-а« циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:1-4 алкілу, де С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-14 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі К- кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен Е! незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОМ»У, ОВ», 5А», С(О)Н», С(О)МАеНе,
С(ФООВ», ОС(О)8», ОС(О)МАОНУ, МНА», МАзНУ, МАзС(О)НЯ, МАС(О)МАзНУ, МАС(ООНа,
С(-МАУМАеНе, МАС(-МА)ІМАяНя, 5(0)Н9, 5(О)МАеНе, 5(0)289, МАУ5(О)289, МАУ5(О)2МАеНе, -
Р(СО)ВУА», -РІ(ІХОВУ (ОН), -В(ОН)», -В(ОНВУ)» ії 5(О)2МАНА; де Сі-6 алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі К! кожен необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з К"; кожен К" незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С1-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-Сі-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОМе, ОВе, А», С(О)Не, С(О)МАеВе,
С(ФООВе, ОС(О)8е, ОС(О)МАеНе, МНАг, МА, МАС(О)Не, МАС(ОМАеНе, МАС(ООНе, зо 0 Фб(-МАМАеА:, МАО(-МАМАеВе, (ОО), Б(О)МАеАе, (0282, МА»Б(О)28е, МАеБ(О)2МАеВУе, -
Р(СО)ВеНе, -Р(ІХОВУОНВУ), -В(ОН)», -«В(ОВ2)2 ії 5(О)2МАеВе, де Сів алкіл, Сі-є галогеналкіл, Сг-6 алкеніл, Сг-в алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С-.4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-Сч- 4 алкіл ії (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі К" кожен необов'язково заміщений 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; кожен КУ незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу,
Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св- їо арил-Сі-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-10 циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-1о циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі КУ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ке; кожен КР незалежно вибраний з С-вє алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-С1-4 алкілу, Сз-ло циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:1-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, галогену, СМ, МНОК ОВ ЗА, С(О)В С(О)МА В",
С(ООВ ОС(О)В ОС(О)МАЛВ, ОМНАУ МАЛЯ МАЄ) 0 МАЄ(ОМАВ, 0 МАЄ,
С(І-МАОМАВ МАЄ -МАОМАВ, МА'Є(-МОНІМАА, МАС -МОСММАВ, (ОВ (ОМА В, 0 5Б(О2В МАЗ(О)28 МА'З(О)2МА В, -Р(ІО)В'В", -Р(ІФОХОАХОВНІ), -В(ОН)», -«В(ОНВ)» ії З(О25МВ' В", де
С.і.-в алкіл, С:-є галогеналкіл, Сго-є алкеніл, Сг-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-ло циклоалкіл-Сн-4 алкіл, (5- 10 членний гетероарил)-С:1-4 алкіл і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл в складі ЕР необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; або будь-які два замісника Ка разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника Ка! разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, 60 необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В";
або будь-які два замісника Кг разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; кожен В" незалежно вибраний з Сів оалкілу, Сзло циклоалкілу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свє-ло арилу, 5-10 членного гетероарилу, Свло арил-Сі4 алкілу, Сз-о циклоалкіл-С:-4 алкілу, (5-10 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
С. алкілу, Сі-в галогеналкілу, С:-єв галогеналкокси, Сг-в алкенілу, С2-в алкінілу, галогену, СМ, ОБ.,
ЗВ, МНОВ, сС(О0вВ, сС()МвВ'В, Сов осС(ОВ, оС(О)Мв'в, МНА, МАВ, МАСОВІ, мв'є(О)МАВВ!, МАСОВІ, С(-МА)МАВ, МАС(-МА)МАВ, (ОВ, Б(О)МВІВ, 5(О)2В, МАБ(О)2ВІ,
МмА'(О2МВВі, -Р(О)ВВ, -Р(ІОХОВ)(ОВ), -В(ОН)2, -В(ОВ)2 ії 5(О)2МВВ, де Сі-є алкіл, Сг2-6 алкеніл, Со-є алкініл, Сз-о циклоалкіл, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил, 5-10 членний гетероарил, Св-ло арил-Сі1-4 алкіл, Сз-о циклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-10 членний гетероарил)-С1-4 алкіл і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі Е" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б); кожен Е/ незалежно вибраний з Сз.є циклоалкілу, Св-ло арилу, 5 або б-ч-ленного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Со алкенілу, Со алкінілу, галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі галогеналкокси, СМ, МНОБх ОВ 5БАКЮ С(ОНВ» С(О)МВАЕНВХ,
С(ООВк ОС(ОВ ОС(О)МАКАК МНАХ МАКАК МАО) 0 МАЄ(О)МАКАХ /МАС(ООВУЕ,
С(-МА9МААХ МАК(-МАЮМААК (ОВК (ОМА 5(0)28х МА(О)2гАХ МА(О2МАКАХ, -
Р(О)В«АК, -РІ(ІФОХОВУ(ОНК), -«В(ОН)2, -В(ОВЮО» і 5(О)2МАКАХ, де Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-10 арил, 5 або б-членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Сг2-4 алкеніл, С.г алкініл, С1-4 галогеналкіл та Сі галогеналкокси в складі КЕ) кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; або дві групи КК", приєднані до одного і того ж атому вуглецю 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-6 циклоалкіл або 4-6 членний гетероциклоалкіл, що має 1-2 гетероатома в складі кільця, вибраних з О, М або 5; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу,
Зо необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника КЕ! разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісника ЕХ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісника Ко разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісника КЕ" разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; кожен ЕР, ВК, Ве або В" незалежно вибраний з Н, С.-ва« алкілу, Сз-є циклоалкілу, Св-о арилу, 5 або б-членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, Сі-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, Сг-4 алкенілу, и Сг-4 алкінілу, де Сі-4 алкіл, Сз-є циклоалкіл, Св-о арил, 5 або 6- членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, Со2-« алкеніл, і Со. алкініл в складі В, ВК, Во або К" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ОН, СМ, -СООН, В(ОН)», МН», -МН-С.-в алкілу, -
М(Сі-вє алкіл)», Сі-є алкілу, Сі- алкокси, Сі-є алкілтіо, Сі- галогеналкілу, Сі-є галогеналкокси, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-6 членного гетероциклоалкілу і Сз-є циклоалкілу, де Сі-6 алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-6 членний гетероциклоалкіл, і 5-6 членний гетероарил в складі
Вт кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену,
ОН, СМ, -СООН, МН», С.-4 алкілу, С:-4 алкокси, С.-4 галогеналкілу, Сі-4 галогеналкокси, фенілу, Сз- бо 1о циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу;
індекс т являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3,4, Бабоб;і - - являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності 5- членного імідазольного кільця.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (1) коли Ї. являє собою зв'язок, кільце А не являє собою 2-бензоксазоліл; (2) коли Ї являє собою зв'язок, кільце А не являє собою
П,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл; (3) коли Ї являє собою -МН-, кільце А не являє собою 1,7- нафтиридин-в-іл або піридо|З,2-4|Іпіримідин-4-іл; і (4) коли Ї являє собою -С(О)МН-, кільце А не являє собою 2-піридил.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (1) коли І. являє собою зв'язок, кільце А не являє собою 2-бензоксазоліл; (2) коли Ї являє собою -МН-, кільце А не являє собою 1,7- нафтиридин-в-іл або піридо|З,2-4|Іпіримідин-4-іл; і (3) коли Ї являє собою -С(О)МН-, кільце А не являє собою 2-піридил.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (1) коли І. являє собою зв'язок, кільце А не являє собою 2-бензоксазоліл; (2) коли Ї являє собою зв'язок, кільце А не являє собою
П,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл; (3) коли Ї являє собою -МН-, кільце А не являє собою 1,7- нафтиридин-в-іл або піридо/3,2-4|піримідин-4-іл; або (4) коли Ї являє собою -С(О)МН-, кільце А не являє собою 2-піридил.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (1) коли І. являє собою зв'язок, кільце А не являє собою 2-бензоксазоліл; (2) коли Ї являє собою -МН-, кільце А не являє собою 1,7- нафтиридин-в-іл або піридо|З3,2-4|піримідин-4-іл; або (3) коли Ї являє собою -С(О)МН-, кільце А не являє собою 2-піридил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) представлені підформулою (М): де? д2 те дгг М хх | М / МО с та чех 4
М (Вр д2! - о І дг3 (ВР (М) де кільце А, лінкер І, замісники К29, В", 22, ІД2з, В, Де», Ідг6 і 2" і індекси п, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
Зо У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (Ма): д2г5 24 ве их в та у и М ж
Г з че Хе? ни (75) т (ВИО)а (ма).
В28 являє собою Н або С: в алкіл. Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. Індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3, 4, 5 або 6. У деяких варіантах реалізації винаходу, К28 являє собою Н.
В інших варіантах реалізації винаходу, 229 являє собою метил. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс 4 дорівнює 1. Лінкер І, замісники 220, В", 22, 28, ІД", 25, Д2б і В? і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Ма) представлені підформулою (Ма-1):
да 28 22 7
А Ф В но м М
М Ух Х дя А х
М в О роз в м
А (ма-1).
В28 являє собою Н або Сі. алкіл. У деяких випадках, К29 являє собою Н. В інших випадках,
ВЗ являє собою метил. Лінкер ЇЇ, замісники 29, В?", В??, ВЗ ії В являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (МБ): (25), я в й | ви Н У хх Ми р дани
Х ве 5 їх (Ар
НМ М Ж о р (ВР) 20 (В (МБ).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер Г, замісники 29, В?", В, ІД23, В? де», Веб І 27 і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (МБ) представлені підформулою (Мр-1): дгі 2 , в-р- ж А хі - 21 Фе я
НМ М В О дез
З
(829) (МБ-1).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс 4 дорівнює 1. Лінкер Ї, замісники К29, ІД-ї, 22, Де ії Кг" являють собою такі, як визначено в будь- яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (Мс): (875) в з гг Н М М.
М ни хх с М дО 7 в Х О дгз р (в? (в (мо).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс 4 дорівнює 1. Лінкер І, замісники К2О, В-", 822, 23, Ве, де», ІДеб і Кг" і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Мс) представлені підформулою (Мс-1):
да в М
МЖК
- М ' Х
НТ че я (я У /- в О дез (874 (Мео-1).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер І, замісники 22, В", В, ез ії ЕК?" являють собою такі, як визначено в будь- яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (Ма): (яв в ко д2 М г І а | Же сх нми ШИ 2 | М (827) в хх о , р (20) ов д2гз (А7)т (ма).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер Г, замісники 29, В?", В, ІД23, В? де», Веб І 27 і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Ма) представлені підформулою (ма-1): да р ; гот, са І. ще су (АЮ) в (ма-1).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер Ї, замісники К29, ІД-ї, 22, Де ії Кг" являють собою такі, як визначено в будь- яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (Ме): (яп ди (820 ди | Но м ще х с зим "х х
С | М де
Л дг! хе о / ( р д28 о х дез (875) Ме).
В являє собою Н або С.-в алкіл. Індекс 4 являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких випадках, 228 являє собою Н. В інших випадках, Е2З являє собою метил. У деяких випадках, індекс д дорівнює 1. Лінкер Ї, замісники 20, В-, 822, Ве, ІД, Аг», ІДе6 ії К2 і індекси т, пі р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Ме) представлені підформулою (Уе-1): да вд "М (87) -ї ном
Ка Мох Х
М 21 Фе їх ре о А О дз (Ме-1).
В28 являє собою Н або С:.-6 алкіл. Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких випадках, КЗ являє собою Н. В інших випадках, КЗ являє собою метил. У деяких випадках, індекс 4 дорівнює 1. Лінкер І, замісники 29, В", ІД22, Аг і Б" являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (МО): (Вп де хи дае М 20 | Нм -е АХ о г | М де в д2З (АТ) (МО).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер І, замісники К2О, В-", 822, 23, Ве, де», ІДеб і Кг" і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (М) представлені підформулою (МІ-1): ди в М 20 Н М (я Моне с І щ щи в Ф о й в (МЕ-1).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер Ї, замісники К29, ІД-ї, 22, Де ії Кг" являють собою такі, як визначено в будь- яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (МО): (ВР ду ва 22 7
Око
МО рух -М 27 х в (ВО) (829) т (мо).
Індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3. У деяких варіантах реалізації винаходу, індекс д дорівнює 1. Лінкер Г, замісники 29, В?", В, ІД23, В? де», Веб І 27 і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (мо) представлені підформулою (Мд-1): (ВР п, ве 22 '
От
М, . м М т Ов
З в о ; й х д2З (В5) (ма-1).
Лінкер Ї, замісники 29, В", 22, ІД23, ІДУ, Де», В?г6 і В?" і індекси п, п і р являють собою такі, як
Зо визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (мо) представлені підформулою (Мд-2):
да «АК ЖК МІ во-М х- 21 і я в о 58 в (мо-2).
Лінкер І, замісники К2О, В2", 822, Ще і Кг? являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі. 5 У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ) або (М) представлені підформулою (МП): (25, ви ку " бр вес У-ї і М (В2т)
Ж о де! о Ї р х да (820) (825) п (Мп) або її фармацевтично прийнятною сіллю або стереоізомером. Лінкер І, замісники К2О, В, 822, 828, В, Ве», Веб і Де і індекси т, п, р і д являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Мі) представлені підформулою (МП-1): (в), в с ве? М М м и я У ту о в х о Ї з 26 в (А7)т (Мп-1) або її фармацевтично прийнятною сіллю або стереоізомером. Лінкер І, замісники К20, В",
В, З, В, де, Веб і В і індекси т, п і р являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу, сполуки Формули (ІМ), (М) або (Мі) представлені підформулою (Мп-2): ди 22 М
Ф вен
М М /
ТО о А Ода (Ми-2) або її фармацевтично прийнятною сіллю або стереоізомером. Лінкер І, замісники КО, В", 822, Де ії В" являють собою такі, як визначено в будь-яких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі.
У деяких варіантах реалізації винаходу кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, 4- 14-членний гетероциклоалкіл, або Свло арил, де 5-14--ленний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з В, Р, М, О і 5, де атом
М, Р або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково
Зо заміщено 1, 2, або З замісниками 29.
У деяких варіантах реалізації винаходу кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил або 4-14-членний гетероциклоалкіл, де 5-14-членний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних зМ, О і 5, де атом М або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщене 1, 2, або З замісниками до,
У деяких варіантах реалізації винаходу кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, де 5-14-членний гетероарил має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, де атом М або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщене 1, 2, або З замісниками К20. У деяких варіантах реалізації винаходу кільце А являє собою 4-14- членний гетероциклоалкіл, де 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, де атом М або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщене 1, 2, або З замісниками К29.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А вибране з: 28 ж х Й х
М й М й М з М Бе З - с І у ї у її х її Х т нок
У М М д2г8 еВ х. ная нс М М А 20 20 7 7 д2го (АТ) , (Аа у вго до , (Аа ,
М й р у- 1 зх т х я . - жо Ма
У / . є у ХМ о (829), (20 вгв «Си дго і
Мах 0 /М дго , де кожен індекс д незалежно являє собою ціле число 1, 2, З або 4; кожен К28 незалежно являє собою Н або С:-є алкіл; і хвиляста лінія вказує місце приєднання до Ї. У деяких випадках, індекс 4 дорівнює 1. В інших випадках, К28 являє собою Н. В інших випадках, 829 являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою
В
М к ще
М ная (829) у
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті
Мер с 28 ні А 20 реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою (Аа .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті д28 х
М Ж тр
М
М реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою дго .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті
Ми
Ом "в28 /М А реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою до .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті р ще
НМ М
З с ; ц (872) реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою а .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті
М й - т
НМ М й щі со ; ц (872) 5 реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою а .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті г ("7 нм) 20 реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою (А .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті і и (в70)у
М в) реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою вв .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті ш- реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою Ж .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті
Мих 0 /М реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою дго .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ) або (М), або в будь-якому варіанті
Мах 0 ;/М реалізації винаходу, описаному в цьому документі, кільце А являє собою дго .
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (ма), (ма-1), (МБ), (МБ-1), (Мс), (Мо-1), (Ма), (мМа-1), (Ме), (Ме-1), (МО, (МІ-1), (Мо), (мМа-1), (мМа-2), (МН), (МН-1), або (Мі-2), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, Її являє собою -С(О)МН-, де карбонільна група в -С(О)МН- зв'язку приєднана до кільця А. В інших варіантах реалізації винаходу, Ї являє собою МН. В інших варіантах реалізації винаходу, Ї являє собою зв'язок. В інших варіантах реалізації винаходу, Ї являє собою -ОСНго-, де атом кисню в -ОСнН» - групі приєднаний до кільця А. У деяких варіантах реалізації винаходу, Ї являє собою зв'язок, -
С(О)МН-, або -ОСН»-, де карбонільна група в -С(О)МН- зв'язку і атом кисню в -ОСНе- зв'язку приєднані до кільця А. У деяких варіантах реалізації винаходу, Ї являє собою зв'язок або -
С(О)МН-, де карбонільна група в -С(О)МН- зв'язку приєднана до кільця А. У деяких варіантах реалізації винаходу, І являє собою зв'язок, -МН-, або -С(О)МН-, де карбонільна група в -СО)МН- зв'язку приєднана до кільця А.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (мМа-1), (МБ), (МБ-1), (Мс), (Мо-1), (Ма), (мМа-1), (Ме), (Ме-1), (МО, (МІ-1), (Мо), (мМа-1), (мМа-2), (МН), (МН-1), або (Мі-2), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, НВ?! і К?? кожен незалежно являє собою СІ, СМ або метил. У деяких випадках, Б-' і 222 кожен являє собою С.-вє алкіл. В інших випадках, 2 і 22 кожен являє собою метил. В інших випадках, Б-' і Б22 кожен являє собою галоген. В інших випадках, Б-' і 22 кожен являє собою СІ. В інших випадках, Б-! являє собою галоген і К22 являє собою Сів алкіл. В інших випадках, Б! являє собою Сі-в алкіл і 22 являє собою галоген. В інших випадках, Б?! являє собою метил і 22 являє собою СІ. В інших випадках, К-! являє собою СІ і К22 являє собою метил. У деяких випадках замісники К-' і 22 однакові (наприклад, обидва К-' і К22 являють собою метил, СІ, або СМ). У деяких випадках замісники К-! ї 222 відрізняються.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (мМа-1), (МБ), (МБ-1), (Мс), (Мо-1), (Ма), (мМа-1), (Ме), (Ме-1), (МО, (МІ-1), (Мо), (мМа-1), (мМа-2), (МН), (МН-1), або (Мі-2), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, НО являє собою Н, С:-в алкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ег, галоген, СМ, Сз-в циклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ре, 4-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Е?, феніл, необов'язковий про заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ, або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КО. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен Кг? незалежно вибраний з Н, галогену, Сі-є алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, С:і-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, Св-о арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 оалкілу, Сз-і4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкілу, СМ, МО», ОН, 582,
МмнНОВе", С(О0)8е", (ОМА Ве, СО), "сС(о)в, "с(оМмАатве!, МНАе!, МАа'Ве!, МАУ С(О)ВУ, і
МА"С(ООВЯУ", де С. алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-вє алкініл, Св-о арил, Сз-14 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-Сн-4 алкіл, (5- 14 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі Ко кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з 5. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен Кг? незалежно вибраний з Н, галогену, Сі-є алкілу, Св-1о арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-С1-4 алкілу, Сз-4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:1-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, СМ, ОК, і С(О)Ка", де С:-в алкіл, Св-ло арил, Сз-14 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі БО кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Є».
У деяких випадках, КО являє собою Н, С.-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3- дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил або СМ. В інших випадках, 22? являє собою С-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2- гідроксипропіл, (5)-2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, 1-«метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)- 1- метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-ілуметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- бо (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2-
карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил або СМ. У деяких випадках, К2О являє собою Н, С.-є алкіл (наприклад, метил) або 2-гідроксипропіл (наприклад, (К)-2-гідроксипропіл і (5)-2-гідроксипропіл). У деяких випадках,
ВО являє собою Сі- алкіл (наприклад, метил). В інших випадках, БК?? являє собою (К)-2- гідроксипропіл або (5)-2-гідроксипропіл.
У деяких випадках, КО являє собою Н, С.-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3- дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-їіл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил, СМ, транс-(4-карбоксициклогексил)етил, цис-(4-карбоксициклогексил)етил, 4-карбоксициклогексил, транс-4-карбоксициклогексил, цис-4-карбоксициклогексил, 4- карбоксибензил, 4-карбоксифенетил, 2-(4-карбокси-4-метилциклогексил)метил, 2-(4-карбокси-4- метилциклогексил)етил, (4-карбоксибіцикло|2.2.2|октан-1-ілуметил, 4- карбоксибіцикло|2.2.1|гептан-і1-іл, (4-карбоксибіцикло|2.2.1|гептан-1-ілуметил, 4-карбокси-4- метилциклогексил, (5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)луацетил, (К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)лацетил, 4- карбокси-4-етилциклогексил, М-ізопропіл-М-метилгліцил, (К)-З-карбокси-З-метилпіролідин- 1-іл, (5)-3-карбокси-3-метилпіролідин-і-іл, (5)-1-гідроксипропан-2-іл)гліцил, (К)-1-гідроксипропан-2- іл)гліцил, (З-гідроксициклобутил)гліцил, цис-(3-гідроксициклобутил)гліцил, транос-(3- гідроксициклобутил)гліцил, диметилгліцил, М-етил-М-метилгліцил, етил(іметил)аміно)пропаноїл, або 1-карбоксиадамант-4-ил.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (Ма-1), (МБ), (МБ-1), (Мс), (Мо-1), (Ма), (мМа-1), (Ме), (Ме-1), (МО, (МІ-1), (Мо), (мМа-1), (мМа-2), (МН), (МН-1), або (Мі-2), або в будь-якому
Зо варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, ВНЗ являє собою Н, метил, СЕз,
СЕН, або СНР. У деяких випадках, 223 являє собою Н. В інших випадках, 23 являє собою Сі-6 алкіл. В інших випадках, КЗ являє собою метил. В інших випадках, КЗ являє собою Сі-6 галогеналкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, КК? вибраний з Н, С:і-є алкілу, Свло арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С1-4 алкілу, Сз-я циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:і-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, С(О)Ке, С(О)МНАеНег, ії С(О)ОКУ, де Сів алкіл, Св-ло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі Б?" кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ЕР.У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, НЯ? вибраний з Н, Сі- алкілу, Сз-4 циклоалкілу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Сз-4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкила і С(О)КаУ, де Сів алкіл, Сз-4 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Сз-4 циклоалкіл-Сі-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі К2? кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КЕ».
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, БК" являє собою Н, Сі-є алкіл, необов'язково заміщений
БО 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Рг, галоген, СМ, Сз-є циклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з РЕ», 4-6 членний гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з РЕ, феніл, необов'язковий про заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Б", або 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з
НЯ. У деяких випадках, Б" являє собою Н, Сі-є алкіл, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КР. В інших випадках, Кг? являє собою Н. В інших випадках, 22" являє собою Сі-валкіл (наприклад, метил). В інших випадках, К2" являє собою Сз-6 алкіл, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б?. В інших випадках, Кг! являє собою Н, Сі-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)-2-гідроксипропіл, 2- 60 гідроксиетил, Сз-є циклоалкіл, Сз-є циклоалкіл-С:-4 алкіл, 1--метилсульфоніл)піперидин-4-іл або тетрагідро-2Н-піран-4-іл.
У деяких випадках, К-" являє собою Н, Сі-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3- дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил або СМ. У деяких випадках, К2" являє собою С-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)- 2-гідроксипропіл, (5)-2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)- 1- метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил або СМ. У деяких випадках, К2? являє собою Н, С.-є алкіл (наприклад, метил) або 2-гідроксипропіл (наприклад, (К)-2-гідроксипропіл і (5)-2-гідроксипропіл). В інших випадках,
В" являє собою (К)-2-гідроксипропіл або (5)-2-гідроксипропіл.
У деяких випадках, К2" являє собою Н, С.-в алкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксиетил, Сзє циклоалкіл, Сзвє циклоалкіл-Сі4 алкіл, 1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл або тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 4-гідроксициклогексил, транс-(4-
Зо карбоксициклогексил)метил, цис-(4-карбоксициклогексил)метил, (4-карбоксициклогексил)етил, 4-карбокси-4-метилциклогексил, або 2-(4-карбоксициклогексил)етил.
У деяких варіантах реалізації винаходу замісники К2О ї К2? однакові. У деяких варіантах реалізації винаходу замісники К22 і К2" відрізняються.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (МБ), (мс), (Ма), (ме), (МО, (Мо), 35 (М9-1), (МИ), або (МА-1), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, К25 ії К26 кожен являє собою Н. У деяких варіантах реалізації винаходу, т і п кожен дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (МБ), (мс), (Ма), (ме), (МО, (Мо), (М9-1), (МИ), або (МА-1), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому 40 документі, індекс т, п і р кожен являє собою ціле число 1.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), (М), (Ма), (МБ), (мс), (Ма), (ме), (МО, (Мо), (М9-1), (МИ), або (МА-1), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, МК», ІЗ26 і К27 кожен являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу кожен Ке, Ва! і Ка2 незалежно вибраний з Н, Сч-6 45 алкілу, Сі-є галогеналкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, (5-14 членний гетероарил)-С--« алкілу і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкілу, де С.-є алкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-« алкіл і (4- 14 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі Ка, Ве! і Ка? кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен 50 Ве, Ве! і Ка2 незалежно вибраний з Н, Сз-є алкілу і (5-14 членний гетероарил)-С:-4 алкілу, де Сі-6 алкіл і (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл в складі Ке, Ве! ії Ка? кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КУ.
У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен БО незалежно вибраний з С:-є алкілу, С1-6 галогеналкілу, галогену, СМ, МНег, ОВе, 5В8е, С(О)уВе, С(О)МАеВе, С(О)ОНВе, ї МКе5(О)2НВ»У. У деяких 55 варіантах реалізації винаходу, кожен КЗ незалежно вибраний з Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, галогену, СМ, МН», ОВ» ї МАК5(О)2 Ве.
У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен Ке незалежно вибраний з Н, Сі-вє алкілу, С1-6 галогеналкілу, Сг-є алкенілу, і Сов алкінілу. У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен Ке незалежно вибраний з Н і С..є алкілу. У деяких варіантах реалізації винаходу, Ке являє собою Н. бо В інших варіантах реалізації винаходу, К? являє собою С-в алкіл.
У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен замісник ЕР? незалежно вибраний з галогену,
Сів алкілу, СМ, ОН, МНег, ОН, 5Ае, С(О)В8г, С(О)МАеВе, С(О0)О Ве, МАеВе, МАС(С)Вг, (О)МА:НУ, ї
З(О)2Аг; де Сі-є алкіл в складі КЕ? необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ЕЗ. У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен замісник Е? незалежно вибраний 3 Сі алкілу, ОН, ОК, С(О)Не, С(О)ОНе, і 5(0)282; де Сів алкіл в складі КЕ? необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КУ,
У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен К: незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, С1-6 галогеналкілу, Сг алкенілу, і Сов алкінілу. У деяких варіантах реалізації винаходу, кожен Ке незалежно вибраний з Н і С..є алкілу. У деяких варіантах реалізації винаходу, К: являє собою Н.
У деяких варіантах реалізації винаходу, Кг являє собою С-.-в алкіл.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей або стереоізомерів, де: кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, 4-14--ленний гетероциклоалкіл або Св-о арил, де 5-14-членний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, де атом М або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками 220;
Ї являє собою зв'язок, -СО)МН-, -СНгО- або -ОСН»-, де карбонільна група в -С(О)МН-зв'язку приєднана до кільця А; 82 ї 22 кожен незалежно являє собою галоген, Сів алкіл або СМ;
В2з являє собою Н, Сі-в алкіл або С.і-є галогеналкіл;
В? вибраний з Н, Сі-в алкілу, Соє алкенілу, Сов алкінілу, Сі- галогеналкілу, Сі-6 галогеналкокси, Св-о арилу, Сз-4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі4 оалкілу, Сз-і4 циклоалкіл-Сі-4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С1-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1і-4 алкілу, С(О)Ке, С(О)МНАеНУ, і
С(ОЮВУ, де Сі-6 алкіл, Сгє алкеніл, Сг-є алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-4 алкіл, Сз-л4 циклоалкіл-Сн-4 алкіл, (5- 14 членний гетероарил)-Сі-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкіл в складі КМ
Зо кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Бе;
Во кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:.4 алкілу, Сз-я4 циклоалкіл-С--4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-« алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, СМ, ОК, 58, МНОНВУ, зЗ5 Фб(0)На, С(О)МАа ва, ії С(О)ОКе", де С.і-є алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл, Свло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі БО кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
В? кожен незалежно вибраний з Н, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Сч-6 галогеналкілу, С:1-є галогеналкокси, Св-іо арилу, Сз-і4 циклоалкілу, 5-14 членного гетероарилу, 4- 14 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:.4 алкілу, Сз-я4 циклоалкіл-С--4 алкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-« алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу, СМ, ОМКа2, 5822, МНОНаг,
С(б)наг, С(О)МАагваг, і С(0)ОКа2, де Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл, Св-ло арил, Сз-4 циклоалкіл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-С:-4 алкіл, Сз-14 циклоалкіл-С-4 алкіл, (5-14 членний гетероарил)-С.-4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1- 4 алкіл в складі К-/ кожен необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ке; кожен з Ра, Ве! і Ка? незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу, 5-14 членного гетероарилу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, (5-14 членний гетероарил)-С:-« алкілу і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкілу, де Сі-є алкіл, Сг-є алкеніл,
Сг алкініл, 5-14 членний гетероарил, 4-14 членний гетероциклоалкіл, (5-14 членний гетероарил)-С: 4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С:-4 алкіл в складі Ка, В! і Ка2 кожен необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен КЗ незалежно вибраний з С.-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, галогену, СМ, МН, ОНе, Не, с(с)ве, С(О)МмАеве, С(О)ОНВе, Мне, МАеВе, МАеС(О)Ве, 5(0)8е, Б(О)МАеВе, 5(О)28е, МАе5(О)2Не, і 5(0)2МНеНе, де Сів алкіл в складі КУ необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з КЕ"; кожен К? незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-ї галогеналкілу, Сов алкенілу, і Сг2-6 60 алкінілу;
кожен замісник К? незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сг алкенілу, Сг-є алкінілу,
Сів галогеналкілу, Сі галогеналкокси, СМ, ОН, МН, ОВ, ЗА, С(О0)В8е, С(О)МАеВе, С(О)ОНе, 5(0)В8е, (ОМАН, (0282, і Б(О)2МВеВ-; де Сів алкіл в складі В? необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ко" незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-ї галогеналкілу, Сов алкенілу, і Сг2-6 алкінілу; індекс т являє собою ціле число 0; індекс п являє собою ціле число 0; індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3,4, Бабоб;і --- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності 5- членного імідазольного кільця.
У деяких варіантах реалізації сполук Формули (ІМ), або в будь-якому варіанті реалізації винаходу, описаному в цьому документі, або їх фармацевтично прийнятних солей або стереоізомерів, де: кільце А являє собою 5-14-членний гетероарил, 4-14--ленний гетероциклоалкіл або Св-1о арил, де 5-14-членний гетероарил і 4-14-членний гетероциклоалкіл кожен має 1-4 гетероатома в складі кільця, вибраних з М, О і 5, де атом М або 5 в складі кільця необов'язково окиснений, і один або більше атомів вуглецю в складі кільця кожен необов'язково заміщений карбонільною групою; і де кільце А необов'язково заміщено 1, 2 або З замісниками К2о;
Ї являє собою зв'язок, -СО)МН-, -СНгО- або -ОСН»-, де карбонільна група в -С(О)МН-зв'язку приєднана до кільця А; 82 ї 22 кожен незалежно являє собою галоген, Сів алкіл або СМ;
Ве являє собою Н або С. алкіл.
А вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сз-4 циклоалкілу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Сз-14 циклоалкіл-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С1-4 алкілу і С(О)Ка, де Сі-в алкіл, Сз-14 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Сз-л4 циклоалкіл-Сі4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкіл в складі КБ?" кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
Кожен Кг? незалежно вибраний з Н, галогену, Сз-є алкілу, Сз-л4 циклоалкілу, 4-14 членного
Зо гетероциклоалкілу, Сз-і4 циклоалкіл-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С--4 алкілу, СМ,
ОВ ї СОКУ", де Св алкіл, Сз-4 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Сз-я4 циклоалкіл-
Сіл алкіл ії (4-44 членний гетероциклоалкіл)-Сі4 алкіл в складі Ко кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КЕ;
В?" кожен незалежно вибраний з Н, галогену, Сі-є алкілу, Сз-л4 циклоалкілу, 4-14 членного гетероциклоалкілу, Сз-л4 циклоалкіл-С:-4 алкілу, (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С.1-4 алкілу СМ,
Оваг і С(О)КаУ, де Сі-в алкіл, Сз-і4 циклоалкіл, 4-14 членний гетероциклоалкіл, Сз-я4 циклоалкіл-С- 4 алкіл і (4-14 членний гетероциклоалкіл)-С.-4 алкіл в складі К2" кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з Ре; кожен Кг, Ве! і Ваг незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, 5-14 членного гетероарилу і (5-14 членний гетероарил)-С1-4 алкілу, де Сі-в алкіл, 5-14 членний гетероарил і (5-14 членний гетероарил)-С:.-4 алкіл в складі КУ, Ве! і Ка2 кожен необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен БО незалежно вибраний з С.-є алкілу, Сі галогеналкілу, галогену, СМ, МН», ОН,
Мне, МАеВе ї МКеБ(О)2 Не; кожен Кг незалежно вибраний з Н і С:-в алкілу; кожен замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, Сі алкілу, СМ, ОН, МН, ОВ, 52,
С(о)ве, С(О)МАгВе, С(О)ОВг і 5(О)2Не; де Сі.-в алкіл в складі ЕЕ? необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з БУ; кожен К: незалежно вибраний з Н і С.-є алкілу; індекс т являє собою ціле число 0; індекс п являє собою ціле число 0; індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3,4, Бабоб;і - - являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності 5- членного імідазольного кільця.
У деяких варіантах реалізації винаходу цей опис відноситься до будь-якої із сполук, вказаних в Таблиці 2 і описаних в прикладах, таких як Приклади 1-189, або до їх фармацевтично прийнятних солей або стереоізомерів. В окремих випадках реалізації винаходу цей опис відноситься до будь-якої із сполук в Прикладах 13-54, або до їх фармацевтично прийнятних солей або стереоізомерів. 60 Крім того, слід розуміти, що певні ознаки цього винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів реалізації, також можуть бути запропоновані в комбінації в одному варіанті реалізації (в той час як варіанти реалізації призначені для об'єднання, як ніби вони були написані в багаторазово залежній формі). | навпаки, різні ознаки цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанту реалізації, також можуть бути запропоновані окремо або в будь-який придатній підкомбінації. Таким чином, передбачається, що ознаки, описані в якості варіантів реалізації сполук Формул цього опису (наприклад, Формули (1)), можуть бути об'єднані в будь-якій придатній комбінації.
У різних місцях цього опису певні ознаки сполук описані в групах або в діапазонах. Зокрема, передбачається, що такий опис включає кожну окрему підкомбінацію членів таких груп і діапазонів. Наприклад, термін "Сі алкіл" зокрема передбачає індивідуальний опис (без обмежень) метилу, етилу, Сз алкілу, Са алкілу, Сх алкілу і Св алкілу.
Термін "п--ленний", де п являє собою ціле число, як правило описує число атомів, що утворюють кільце, у фрагменті, де число атомів, що утворюють кільце, рівне п. Наприклад, піперидиніл являє собою приклад б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл являє собою приклад 5-ч-ленного гетероарильного кільця, піридил являє собою приклад б-членного гетероарильного кільця і 1,2,3,4-тетрагідронафталін являє собою приклад 10-членної циклоалкільної групи.
У різних місцях в цьому описі можуть бути описані змінні, що визначають двовалентні лінкерні групи. Зокрема, передбачається, що кожен лінкерний замісник включає як пряму, так і зворотну форму лінкерного замісника. Наприклад, -МА(СВ'Я")- включає в себе обидва -
МА(СВА В" - ї «СА 'В"оМА- і призначений для опису кожної з форм окремо. Якщо для структури потрібна лінкерна група, змінні Маркуша, перераховані для цієї групи, розуміються як лінкерні групи. Наприклад, якщо для структури потрібна лінкерних група і визначення групи Маркуша для цієї змінної перераховані як "алкіл" або "арил", то слід розуміти, що "алкіл" або "арил" являє собою лінкерну алкіленову групу або ариленову групу, відповідно.
Термін "заміщений" означає, що атом або група атомів формально замінює водень як "замісник", приєднаний до іншої групи. Термін "заміщений", якщо не вказано інше, стосується будь-якого рівня заміщення, наприклад, моно-, ди-, три-, тетра- або пентазаміщення, де таке заміщення допускається. Замісники вибираються незалежно, і заміщення може бути в будь-
Зо якому хімічно доступному положенні. Слід розуміти, що заміщення у вказаного атома обмежене валентністю. Слід розуміти, що заміщення у вказаного атома приводить до хімічно стабільної молекули. Фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Термін "заміщений" означає, що атом водню вилучений і замінений замісником. Один двовалентний замісник, наприклад оксо, може замінити два атома водню.
Термін "Сп-т означає діапазон, який включає в себе кінцеві точки, де п і т є цілими числами і вказують на число атомів вуглецю. Приклади включають С 1-4, Сі-6 ТОЩО.
Термін "арил", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до ароматичної вуглеводневої групи, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, яка має 2 конденсованих кільця). Термін "Ст-т арил" відноситься до арильної групи, що має від п до т кільцевих атомів вуглецю. Арильні групи включають, наприклад, феніл, нафтил, інданіл, інденіл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи мають від 6 до близько 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи мають 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу арильні групи мають 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою феніл. У деяких варіантах реалізації винаходу арильна група являє собою нафтил.
Термін "гетероарил", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до моноциклічного або поліциклічного ароматичного гетероциклу, що має щонайменше один член гетероатомного кільця, вибраний з бору, фосфору, сірки, кисню та азоту. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарильне кільце має 1, 2, З або 4 гетероатомних члена, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації винаходу будь-який атом М, який утворює кільце в гетероарильній частині може являти собою
М-оксид. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил має 5-14 атомів кільця, включаючи атоми вуглецю, і 1, 2, З або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил має 5-10 атомів кільця, включаючи атоми вуглецю, і 1, 2, З або 4 гетероатомних члена кільця, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил має 5-6 атомів кільця і 1 або 2 гетероатомних члена кільця, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою п'ятичленне або шестичленне гетероарильне кільце. В інших варіантах реалізації винаходу гетероарил являє собою восьмичленне, бо дев'ятичленне або десятичленне конденсоване біциклічне гетероарильне кільце. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піридиніл (піридил), піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, піроліл, піразоліл, азоліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, фураніл, тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (в тому числі 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3- і 2,6-нафтиридин), індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензізоксазоліл, імідазо(|1.2-
Бі|гіазоліл, пуриніл тощо.
П'ятичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має п'ять кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з М, О і 5. Типові п'ятичленні кільцеві гетероарили включають тієніл, фурил, піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4- триазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл і 1,3,4-оксадіазоліл.
Шестичленне гетероарильне кільце являє собою гетероарильну групу, що має шість кільцевих атомів, де один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) кільцевих атомів незалежно вибрані з В, Р, М, О ї 5. Типові шестичленні кільцеві гетероарили являють собою піридил, піразиніл, піримідиніл, триазиніл і піридазиніл.
Термін "гетероциклоалкіл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до неароматичного кільця або кільцевої системи, яка може необов'язково містити одну або кілька алкеніленових груп в якості частини кільцевої структури, яка має щонайменше один гетероатомний член кільця незалежно вибраний з бору, фосфору, азоту, сірки, кисню і фосфору і містить 4-10 кільцевих членів, 4-7 кільцевих членів або 4-6 кільцевих членів. В термін "гетероциклоалкіл" включені моноциклічні 4-, 5-, 6- і 7-членні гетероциклоалкільні групи. Гетероциклоалкільні групи можуть включати моно- або біциклічні (наприклад, які мають два конденсованих або місткових кільця) кільцеві системи. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група являє собою моноциклічну групу, що має 1, 2 або З гетероатома, незалежно вибраних з азоту, сірки і кисню. Кільцеві атоми вуглецю і гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково окиснені з утворенням оксо або сульфідогруппи або іншого окисненого зв'язку (наприклад, С(О), (0), С(5) або 5(0О)»2, М- оксид і т. д.), або атом азоту може бути кватернізованим. Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через атом вуглецю який утворює кільце або через гетероатом, який утворює кільце.
Зо У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків. Також в визначення гетероциклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або кілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто, які мають спільний зв'язок 3) з гетероциклоалкільним кільцем, наприклад, бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну і т. д. Гетероциклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який атом, який утворює кільце, включаючи атом конденсованого ароматичного кільця, який утворює кільце. Приклади гетероциклоалкільних груп включають азетидиніл, азепаніл, дигідробензофураніл, дигідрофураніл, дигідропіраніл, морфоліно, З-окса- 9-азаспіро(|5.5)ундеканіл, 1-окса-8-азаспіро|4.5|деканіл, піперидиніл, піперазиніл, оксопіперазиніл, піраніл, піролідиніл, хінуклідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, 1,2,3,4- тетрагідрохінолініл, тропаніл, 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5.4-с|піридиніл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4.5-с|піридин і тіоморфоліно.
У певних місцях визначення або варіанти реалізації винаходу відносяться до конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця і т. д.). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть бути приєднані до будь-якого кільцевого елементу за умови, що валентність атома не перевищено. Наприклад, азетидинове кільце може бути приєднано в будь-якому положенні кільця, тоді як азетидин-3-ільне кільце приєднане в З-положенні.
Термін "циклоалкіл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до неароматичної вуглеводневої кільцевої системи (моноциклічної, біциклічної або поліциклічної), включаючи циклізовані алкільні і алкенільні групи. Термін "Стп-т циклоалкіл" відноситься до циклоалкілу, який має від п до т атомів вуглецю в кільці. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, які мають 2, З або 4 конденсованих кільця) групи і спіроцикли. Циклоалкільні групи можуть мати 3, 4, 5, 6 або 7 атомів вуглецю, які утворюють кільце (Сз.7). У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група має від З до 6 членів кільця, від З до 5 членів кільця або від З до 4 членів кільця. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група є моноциклічною. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група є моноциклічною або біциклічною. У деяких варіантах реалізації винаходу циклоалкільна група являє собою Сзє моноциклічну циклоалкільну групу. Кільцеві атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково окиснені з утворенням оксо або бо сульфідогруппи. Циклоалкільні групи також включають циклоалкілідени. У деяких варіантах реалізації винаходу, циклоалкіл являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. Також в визначення циклоалкілу включені фрагменти, які мають одне або кілька ароматичних кілець, конденсованих (тобто, які мають спільний зв'язок 3) з циклоалкільним кільцем, наприклад, бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклогексану тощо.
Циклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може бути приєднана через будь-який атом, який утворює кільце, включаючи атом конденсованого ароматичного кільця, який утворює кільце. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл, біциклої/1.1.1|пентаніл, біцикло(|2.1.1)гексаніл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу, циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Термін "галогеналкіл", як використовується в цьому документі, відноситься до алкільної групи, в якій один або більше атомів водню замінені атомом галогену. Термін "Ст галогеналкіл" відноситься до Сп-т алкільної групи, що має від п до т атомів вуглецю і від щонайменше одного до (2(від п до т)-1) атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними. У деяких варіантах реалізації винаходу атомами галогену є атоми флуору. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група має від 17 до б або від 1 до 4 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, С2Е5, СНЕ», ССіз, СНО», С2Сі5 тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкільна група являє собою флуоралкільну групу.
Термін "алкіл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою.
Термін "Со-т алкіл" відноситься до алкільної групи, що має від п до т атомів вуглецю. Алкільна група формально відповідає алкану з одним С-Н-зв'язком, заміненим точкою приєднання алкільної групи до іншої частини сполуки. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, такі як 2-метил-1-бутил, н-пентил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. Термін "алкеніл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами,
Зо відноситься вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній групі що має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Алкенільна група формально відповідає алкену з одним С-Н-зв'язком, заміненим точкою приєднання алкенільної групи до іншої частини сполуки. Термін "С-т алкеніл" відноситься до алкенільної групи, що має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до 3 атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо.
Термін "алкініл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься вуглеводневої групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що відповідає алкільній груп, що має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків. Алкінільна група формально відповідає алкіну з одним С-Н-зв'язком, заміненим точкою приєднання алкільної групи до іншої частини сполуки. Термін "С»-т алкініл" відноситься до алкінільної групи, що має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають, але не обмежуються ними, етініл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
Термін "алкокси", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-алкіл, де алкільна група є такою, як зазначено вище. Термін "Ст-т алкокси" відноситься до алкоксигрупи, алкільна група якої має від п до т атомів вуглецю.
Приклади алкоксигруп включають метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси і ізопропокси), трет-бутокси тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу алкільна група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
Термін "галогеналкокси", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до групи формули -О-галогеналкіл, де галогеналкільна група є такою, як зазначено вище. Термін "Стп-т галогеналкокси" відноситься до галогеналкоксигрупи, галогеналкільна група якої має від п до т атомів вуглецю. Приклади галогеналкоксигруп включають трифлуорметокси тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеналкокси група має від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
Терміни "гало" або "галоген", які використовуються окремо або в поєднанні з іншими термінами, відносяться до флуору, хлору, брому та йоду. У деяких варіантах реалізації 60 винаходу "галоген" відноситься до атома галогену, вибраного з Е, СІ або Вг. У деяких варіантах реалізації винаходу галогеногрупи являють собою Р.
Термін "оксо" відноситься до атому кисню в якості двовалентного замісника, що утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю або приєднаного до гетероатому, що утворює сульфоксидну або сульфонову групу або М-оксидну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщені 1 або 2 оксо (-0) замісниками.
Термін "конденсований" відноситься до наявності спільного зв'язку, наприклад, конденсоване кільце. Термін "алкілтіо" відноситься до -5-алкільної групи. Приклади алкілтіогруп включають метилтіо, етилтіо, пропілтіо (наприклад, н-пропілтіо і ізопропілтіо) тощо.
Термін "сульфідо" відноситься до атому сірки в якості двовалентного замісника, що утворює тіокарбонільну групу (С-5) при приєднанні до вуглецю.
Термін "гетероатом", як використовується в цьому документі, включає бор, фосфор, сірку, кисень і азот.
Термін "близько", як використовується в цьому документі, як правило, відноситься до того, що фактичне значення знаходиться в межах 10 95, 5 Фо, 1 95 або 0,5 95 від конкретного значення або діапазону. Термін "близько" означає в цьому документі, що фактичне значення знаходиться в межах допустимої стандартної помилки середнього значення, в залежності від міркувань фахівців в цій галузі техніки, до якої відноситься цей винахід. Крім експериментальних прикладів або якщо не вказано інше, слід розуміти, що до діапазонів, кількостей, числових значень і відсотків, які використовуються в цьому документі, додається префікс "близько". Отже, якщо не вказано інше, числові значення або параметри, розкриті в описі і формулі винаходу, є приблизними значеннями і можуть змінюватися за бажанням.
Сполуки за цим винаходом можуть також включати всі ізотопи атомів, присутніх в проміжних або кінцевих сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають однаковий атомний номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи водню включають тритій і дейтерій. Один або декілька складових атомів сполук за цим описом можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів в природному або неприродному вмісті. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука включає, щонайменше, один атом дейтерію. Наприклад, один або декілька атомів водню в сполуці за цим винаходом можуть бути замінені або заміщені дейтерієм. У деяких варіантах реалізації
Зо винаходу сполука містить два або більше атомів дейтерію. У деяких варіантах реалізації винаходу сполука містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 атомів дейтерію. Методи синтезу для включення ізотопів в органічні сполуки відомі в цій галузі техніки.
Термін "сполука", як використовується в цьому документі, означає всі стереоізомери, геометричні ізомери, таутомери і ізотопи зображених структур. Вказаний термін також призначений для позначення сполук за цим винаходом, незалежно від того, як вони отримані, наприклад, синтетично, за допомогою біологічного процесу (наприклад, метаболізму або ферментативної реакції) або їх комбінації.
Всі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, такими як вода і розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені. Перебуваючи в твердому стані, сполуки, описані в цьому документі, і їх солі можуть зустрічатися в різних формах і можуть, наприклад, приймати форму сольватів, включаючи гідрати. Вказані сполуки можуть бути в будь-якій твердій формі, такій як поліморф або сольват, тому, якщо не вказано інше, посилання в описі на сполуки і їх солі слід розуміти як такі, які охоплюють будь-яку тверду форму сполуки.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за цим винаходом або їх солі є по суті виділеними. "По суті виділений" означає, що сполука щонайменше частково або по суті відокремлена від середовища, в якій вона була утворена або виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками за цим винаходом. Суттєве розділення може включати композиції, що містять, щонайменше, близько 50 95, щонайменше,
БО близько 60 95, щонайменше, близько 70 95, щонайменше, близько 80 95, щонайменше, близько 90 95, по меншій міру, близько 95 95, щонайменше, близько 97 95, або щонайменше, близько 99 95 по масі сполук за цим винаходом або їх солей.
Фраза "фармацевтично прийнятний", як використовується в цьому документі, призначена для позначення тих сполук, матеріалів, композицій і/або дозованих форм, які в рамках здорового медичного судження підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційних з розумним співвідношенням користі/ризику.
Вирази "температура навколишнього середовища" та "кімнатна температура", як використовується в цьому документі, зрозумілі в цій галузі техніки і в цілому відносяться до бо температури, наприклад температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі приміщення,
в якому проводиться реакція, наприклад, від близько 20 "С до близько 30 "С.
Цей опис також включає фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в цьому документі.
Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до похідних описаних сполук, в яких вихідна сполука модифікована шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, таких як аміни; лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти; тощо.
Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, звичайними хімічними способами. Як правило, такі солі можуть бути отримані взаємодією форм цих сполук у вигляді вільної кислоти або основи зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику або в їх суміші; як правило, кращими є неводні середовища, такі як етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (Месм). Списки придатних солей знаходяться в Нетіпдіоп'є Рнаптасеціїйса! Зсієпсев, 172 вид., (Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Еавіоп, 1985), стор. 1418, Вегде та ін., У. Рнапт. 5сі., 1977, 66(1), 1-19 і в ай та ін.,
Напароок ої Ріаптасешіса! Зав: Ргторепієз, ЗеІесіоп, апа ве, (ММіеу, 2002). У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в цьому документі, включають М-оксидні форми.
Застосування вказаних Сполук
Сполуки за цим винаходом можуть знижувати взаємодію білок/білок РО-1/РО-11 їі, таким чином, можуть бути застосовані для лікування захворювань і розладів, пов'язаних з активністю
РО-1, ії захворювань і розладів, пов'язаних з РО-Ї1, включаючи його взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 і В7-1 (СО80). В сукупності вони згадуються тут як "захворювання або стани, пов'язані з РО-1". В окремих варіантах реалізації винаходу сполуки за цим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі або стереоізомери корисні для терапевтичного введення для посилення, стимуляції і/або підвищення імунітету при раку, хронічній інфекції або сепсисі, включаючи посилення відповіді на вакцинацію. У деяких варіантах реалізації цей винахід відноситься до способу зменшення взаємодії білок/білок РО-1/РО-І11. Вказаний спосіб включає
Зо введення індивідууму або пацієнту сполуки, описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера. Сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані окремо, в комбінації з іншими агентами або терапіями, або в якості ад'юванта або неоад'юванта для лікування захворювань або розладів, включаючи рак або інфекційні захворювання. Для застосувань, описаних в цьому документі, може бути застосовано будь-яка із сполук за цим винаходом, включаючи будь-який з його варіантів реалізації.
Сполуки за цим винаходом зменшують взаємодію білок/білок РО-1/РО-11, що призводить до блокади шляху РО-1. Блокада РО-1 може посилювати імунну відповідь на ракові клітини і інфекційні захворювання у ссавців, включаючи людину. У деяких варіантах реалізації цей винахід пропонує лікування індивідуума або пацієнта іп мімо із застосуванням сполуки, описаної в цьому документі, або її солі або стереоіїзомера, так що ріст ракових пухлин інгібується.
Сполуку, описану в цьому документі, або її сіль або стереоізомер, можна застосовувати для інгібування росту ракових пухлин. В альтернативному варіанті, сполуку, описану в цьому документі, або її сіль або стереоізомер, можна застосовувати в поєднанні з іншими агентами або стандартними засобами лікування раку, як описано нижче. В одному варіанті реалізації винахід пропонує спосіб пригнічення росту пухлинних клітин іп міо. Вказаний спосіб включає приведення в контакт пухлинних клітин іп міо зі сполукою описаною в цьому документі, або її сіллю або стереоїзомером. В іншому варіанті реалізації цей винахід пропонує спосіб пригнічення росту пухлинних клітин у індивідуума або пацієнта. Вказаний спосіб включає введення індивідууму або пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі або стереоізомера.
У деяких варіантах реалізації винаходу в цьому документі представлений спосіб лікування раку. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі. Приклади злоякісних пухлин включають ті, у яких зростання може бути інгібоване із застосуванням сполук за цим описом, і злоякісні пухлини, як правило, є чутливими до імунотерапії.
У деяких варіантах реалізації цей винахід пропонує спосіб посилення, стимулювання і/або посилення імунної відповіді у пацієнта. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі.
Приклади ракових захворювань, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим 60 винаходом, включають, але не обмежуються ними, рак кістки, рак підшлункової залози, рак шкіри, рак голови або шиї, шкірну або внутрішньоочну злоякісну меланому, рак матки, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунка, рак яєчка, рак матки, карциному маткових труб, карциному ендометрія, рак ендометрія, карциному шийки матки, карциному піхви, карциному вульви, хворобу Ходжкіна, неходжкінську лімфому, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи, рак щитовидної залози, рак паращитовидної залози, рак надниркової залози, саркому м'яких тканин, рак сечовипускального каналу, рак статевого члена, хронічні або гострі лейкемії, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфобластний лейкоз, хронічний лімфоцитарний лейкоз, солідні пухлини дитячого віку, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирки або сечівника, карциному ниркової балії, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинну лімфому ЦНС, ангіогенез пухлини, пухлину хребта, гліому стовбура головного мозку, аденому гіпофіза, саркому Капоші, епідермоїдний рак, плоскоклітинний рак, Т-клітинну лімфому, рак, викликаний навколишнім середовищем, включаючи рак, викликаний азбестом, і комбінації вказаних видів раку. Сполуки за цим винаходом також корисні для лікування метастатичного раку, особливо метастатичного раку, який експресує РО-І 1.
У деяких варіантах реалізації винаходу злоякісні пухлини, які піддаються лікуванню сполуками за цим винаходом, включають меланому (наприклад, метастатичну злоякісну меланому), рак нирки (наприклад, світлоклітинний рак нирки), рак передміхурової залози (наприклад, гормонорефрактерну аденокарциному простати), рак молочної залози, потрійний негативний рак молочної залози, рак товстої кишки, рак легені (наприклад, недрібноклітинний рак легені і дрібноклітинний рак легені), плоскоклітинний рак голови та шиї, рак уротелію (наприклад, сечового міхура) і злоякісні пухлини з високою нестабільністю мікросателітів (МО Невисока), Крім того, цей опис включає в себе рефрактерні або рецидивуючі злоякісні новоутворення, ріст яких може бути інгібованим із застосуванням сполук за цим описом.
У деяких варіантах реалізації винаходу злоякісні пухлини, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, солідні пухлини (наприклад, рак передміхурової залози, рак товстої кишки, рак стравоходу, рак ендометрія, рак яєчників, рак матки, рак нирки, рак печінки, рак підшлункової залози, рак шлунка, рак молочної залози, рак легенів, рак голови та шиї, рак щитовидної залози,
Зо гліобластома саркома, рак сечового міхура і т. д.), гематологічні злоякісні пухлини (наприклад, лімфома, лейкоз, такий як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), І ВСІ, мантійноклітинна лімфома, неходжкінська лімфома (у тому числі рецидивуюча або рефрактерна НХЛ і рецидивуюча множинна фолікулярна лімфома), лімфому Ходжкіна або комбінації вказаних видів раку.
У деяких варіантах реалізації винаходу злоякісні пухлини, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, холангіокарциному, рак жовчних проток, потрійний негативний рак молочної залози, рабдоміосаркому, дрібноклітинний рак легені, лейоміосаркому, гепатоцелюлярну карциному, саркому Юінга, рак головного мозку, пухлину головного мозку, астроцитому, нейробластому, нейрофіброму, базаліому, хондросаркому, епітеліоїдну саркому, рак ока, рак маткових труб, рак шлунково-кишкового тракту, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту, волосатоклітинний лейкоз, рак кишечника, рак острівцевих клітин, рак порожнини рота, рак ротової порожнини, рак горла, рак гортані, рак губи, мезотеліому, рак шиї, рак носової порожнини, рак ока, меланому ока, рак таза, рак прямої кишки, нирково-клітинну карциному, рак слинної залози, рак пазухи, рак хребта, рак язика, тубулярну карциному, рак уретри і рак сечоводу.
У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання і показання, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, гематологічні злоякісні пухлини, саркоми, злоякісні пухлини легень, злоякісні пухлини шлунково- кишкового тракту, злоякісні пухлини сечостатевої системи, злоякісні пухлини печінки, злоякісні пухлини кісток, злоякісні пухлини нервової системи, гінекологічні злоякісні пухлини і злоякісні пухлини шкіри.
Типові гематологічні злоякісні пухлини включають лімфоми і лейкози, такі як гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), гострий проміелоцитарний лейкоз (ГПЛ), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ), дифузна В-великоклітинна лімфома (0ІВСІ), мантійноклітинна лімфома, неходжкінська лімфома (включаючи рецидивуючу або рефрактерну НХЛ і рецидивуючу фолікулярну НХЛ), лімфома Ходжкіна, мієлопроліферативні захворювання (наприклад, первинний мієлофіброз бо (РМЕ), поліцитемія вера (РУ), есенціальний тромбоцитоз (ЕТ), синдром міелодисплазії (МОБ),
Т-клітинна гостра лімфобластна лімфома (Т-ОЛЛ) і множинна мієлома (ММ)).
Типові саркоми включають хондросаркому, саркому Юінга, остеосаркому, рабдоміосаркому, ангіосаркому, фібросаркому, ліпосаркому, міксому, рабдоміому, рабдосаркому, фіброму, ліпому, гамартрому і тератому.
Типові види раку легені включають недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), дрібноклітинний рак легені, бронхогенну карциному (плоскоклітинну, недиференційовану дрібноклітинну, недиференційовану великоклітинну, аденокарциному), альвеолярну (бронхіолярну) карциному, бронхіальну аденому, хондроматозну гамартрому і мезотеліому.
Типові види раку шлунково-кишкового тракту, включають злоякісні пухлини стравоходу (плоскоклітинна карцинома, аденокарцинома, лейоміосаркома, лімфома), шлунка (карцинома, лімфома, лейоміосаркома), підшлункової залози (протокова аденокарцинома, інсулінома, глюкагонома, гастринома, карциноїдні пухлини, віпома), тонкої кишки (аденокарцинома, лімфома, карциноїдні пухлини, саркома Капоші, лейоміома, гемангіома, ліпома, нейрофіброма, фіброма), товстої кишки (аденокарцинома, тубулярна аденома, ворсинчата аденома, гамартома, лейоміома) і колоректальний рак.
Типові види раку сечостатевого тракту включають злоякісні пухлини нирок (аденокарцинома, пухлина Вільма Інефробластома)|), сечового міхура і сечовипускального каналу (плоскоклітинний рак, перехідно-клітинний рак, аденокарцинома), передміхурової залози (аденокарцинома, саркома), і яєчок (семінома, тератома, ембріональна карцинома, тератокарцинома, хоріокарцинома, саркома, карцинома інтерстиціальних клітин, фіброма, фіброаденома, аденоматоїдні пухлини, ліпома).
Типові види раку печінки включають гепатому (гепатоцелюлярна карцинома), холангіокарциному, гепатобластому, ангіосаркому, гепатоцелюлярну аденому і гемангіому.
Типові види раку кісток включають, наприклад, остеогенну саркому (остеосаркома), фібросаркому, злоякісну фіброзну гістіоцитому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну лімфому (ретикулярно-клітинна саркома), множинну мієлому, злоякісну гігантоклітинну пухлину, хордому, остеохронфрому (остеокартилагінові екзостози), доброякісну хондрому, хондробластому, хондроміксофіброму, остеоїдну остеому і гігантоклітинну пухлину.
Типові види раку нервової системи включають рак черепа (остеоми, гемангіома,
Зо гранульома, ксантоми, деформуючий остит), оболонки головного мозку (менінгіома, менінгіосаркома, гліоматоз), головного мозку (астроцитома, медуобластома, гліома, епендимома, гермінома (пінеалома), гліобластома, мультиформна гліобластома, олігодендрогліома, шваннома, ретинобластома, вроджені пухлини) і спинного мозку (нейрофіброма, менінгіома, гліома, саркома), а також нейробластома і хвороба Лермітта-Дюкло.
Типові гінекологічні види раку включають злоякісні пухлини матки (рак ендометрія), шийки матки (рак шийки матки, передпухлинна дисплазія шийки матки), яєчника (рак яєчника (серозна цистаденокарцинома, слизова цистаденокарцинома, некласифікована карцинома), гранульозно-текальні клітинні пухлини, клітинні пухлини Сертолі-Лейдіга, дисгермінома, злоякісна тератома), вульви (плоскоклітинний рак, інтраєпітеліальна карцинома, аденокарцинома, фібросаркома, меланома), піхви (світлоклітинний рак, плоскоклітинний рак, ботріоїдна саркома (ембріональна рабдоміосаркома) і маткових труб (карцинома).
Типові види раку шкіри включають меланому, базальноклітинний рак, плоскоклітинний рак, саркому Капоші, дисплазію родимок, ліпому, ангіому, дерматофіброму і келоїди. У деяких варіантах реалізації винаходу захворювання і показання, які піддаються лікуванню із застосуванням сполук за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, серповидноклітинну хворобу (наприклад, серповидноклітинну анемію), потрійний негативний рак молочної залози (ТМВС), мієлодиспластичні синдроми, рак яєчка, рак жовчних проток, рак стравоходу і карциному уротелію.
Блокада шляху РО-1 сполуками за цим винаходом також може бути використана для лікування інфекцій, таких як вірусні, бактеріальні, грибкові та паразитарні інфекції. Цей опис пропонує спосіб лікування інфекцій, таких як вірусні інфекції. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі. Приклади вірусів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, вірус імунодефіциту людини, вірус папіломи людини, віруси грипу, гепатиту А, В, С або 0, аденовірус, вірус віспи, віруси простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому, вірус Ебола і вірус кору. У деяких варіантах реалізації винаходу віруси, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, гепатит (А, В або С), вірус герпесу (наприклад, МАМ, НБМ-1, НАМ-6, НЗУ-Ї і бо СМУ), вірус Епштейна-Барра, аденовірус, вірус грипу, флавівіруси, еховірус, риновірус, вірус
Коксакі, корновірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовирус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІМ, вірус денге, вірус папіломи, вірус молюска, вірус поліоміеліта, вірус сказу, вірус УС і вірус арбовірусного енцефаліту.
Цей опис пропонує спосіб лікування бактеріальних інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних бактерій, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають хламідії, рикетсіозні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмонококи, менінгококи і конококи, клебсієли, протеї, сератію, псевдомонади, легіонели, дифтерію, сальмонелу, бацили, холеру, правець, ботулізм, сибірку, чуму, лептоспіроз і бактерії хвороби Лайма.
Цей опис пропонує спосіб лікування грибкових інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних грибків, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають Сапайда (аїбісап5, Кгизеї, діаргаїйа, ігорісаїї5 і т. д.), Стуріососси5 пеоїогтап5, Азрегойив5 (Титідасив5, підег і т. д.), роди
Мисогаіез (тисог, арвідіа, гпігорпив5), Зрогоїйгіх в5сНепкії, Віазіотусе5 дептаййіаів,
Рагасоссідіоїде5 Бгазіїйепвів, Соссідіоіде5 іттій5 і Нізіоріазта сарзшашт.
Цей опис пропонує спосіб лікування паразитарних інфекцій. Вказаний спосіб включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі. Необмежуючі приклади патогенних паразитів, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають Епіатоера півіюїуїіса, ВаїЇапіідійт сої, Маедієгіа»/егі, Асапінатоеба зр., Сіагаіа Іатбіа, Стуріозрогідіит 5р., Рпештосувіїв сагіпії, Ріазтодійт мімах, Варезіа тістгоїї, Турапозота ргисеї, Ттурапозхота сгигі, Геізптапіа допомапі, Тохоріазта допаї, і Міррозігопдуїиз ргазісепвів.
Цей опис пропонує спосіб лікування сепсису. Вказаний спосіб включає лікування сепсису шляхом введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, описаної в цьому документі, або її солі.
Терміни "індивідуум" або "пацієнт", які використовуються як взаємозамінні, відносяться до
Зо будь-якої тварини, включаючи ссавців, переважно мишей, щурів, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, свиней, великої рогатої худоби, овець, коней або приматів і найбільш переважно людей.
Фраза "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості активної сполуки або лікарського засобу, яка викликає біологічну або лікарську відповідь в тканині, системі, тварині, індивідуумі або людині, яка очікується дослідником, ветеринаром, медичним лікарем або іншим лікарем.
Термін "лікувати" або "лікування", як використовується в цьому документі, відноситься до одного або більше з (1) придушення захворювання; наприклад, придушення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику вказаного захворювання, стану або розладу (тобто припиняє подальший розвиток патології або симптоматики); і (2) полегшення захворювання; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто усуває патологію і/або симптоматику), таке як зменшення тяжкості захворювання.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за цим винаходом придатні для запобігання або зниження ризику розвитку будь-якого із захворювань, згаданих в цьому документі; наприклад, запобігання або зниження ризику розвитку захворювання, стану або розладу у індивідуума, який може бути схильним до захворювання, стану або розладу, але ще не відчуває або не демонструє патологію або симптоматику захворювання.
Комбіновані терапії
На ріст і виживання ракових клітин можуть впливати численні сигнальні шляхи. Таким чином, корисно комбінувати різні інгібітори ферменту/білка/рецептора, проявляючи різні уподобання в мішенях, для яких вони модулюють активність, для лікування таких станів.
Націлювання на більш ніж один сигнальний шлях (або більш ніж одну біологічну молекулу, що бере участь в цьому сигнальному шляху) може знизити ймовірність лікарської стійкості, що виникає в клітинній популяції, і/або знизити токсичність лікування.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з одним або більше іншими інгібіторами ферменту/білка"у'рецептора або одним або більше способами лікування захворювань, таких як рак або інфекції. Приклади захворювань і показань, які можна лікувати комбінованою терапією, включають ті, які описані в цьому документі. Приклади раку включають бо солідні пухлини і ліквідні пухлини, такі як рак крові. Приклади інфекцій включають вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції або паразитарні інфекції. Наприклад, сполуки за цим винаходом можна комбінувати з одним або більше інгібіторами наступних киназ для лікування раку: АКИ, АКІ2, АКІЗ, ТОБ-ВК, РКА, РКО, РКС, Сам-кіназа, фосфорилаза кіназа,
МЕКК, ЕВК, МАРК, ттТоОВ, ЕСЕРВ, НЕР2, НЕВЗ, НЕНА, ІМ5-В, ІСЕ-18, ІВ-К, РОСЕгОК, РОСЕВК,
РІЗК (альфа, бета, гамма, дельта), С5РІК, КІТ, РІ К-П, КОВ/РІ К-1, РІ К-4, 1-1, РСЕВІ1, гСЕвг,
ЕСЕВЗ, БОГА, с-Меї, Коп, беа, ТЕКА, ТККВ, ТЕКС, ТАМ кінази (Ах, Мег, Туго3), РІ Т3,
МЕСЕВ/РН2, ЕМ, ЕрпАт, ЕрпАг, ЕрПАЗ, ЕрпВ2, Ернва, Тіє2, 5гс, Руп, І сК, Раг, ВІК, Рак, ЗУК,
ЕК, 9АК, АВІ, АГК ії В-Каї. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за цим винаходом можна комбінувати з одним або більше з таких інгібіторів для лікування раку або інфекцій.
Необмежуючі приклади інгібіторів, які можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом для лікування раку та інфекцій, включають інгібітор ЕОЕК (БЕСОЕКІ, БОЕК2, ЕОЕКЗ або ГОЕКА4, наприклад, ІМСВ54828, ІМСВб62079 і ІМСВб63904), інгібітор ЧАК (ФАК і/або ЗАК2, наприклад, руксолітініб, баріцітініб або ІМСВ39110), інгібітор ІРО (наприклад, епакадостат, МІ.С919 і ВМ5- 986205), інгібітор 501 (наприклад, ІМСВ59872 і ІМСВб6О0003), інгібітор ТО, інгібітор РІЗК- дельта (наприклад, ІМСВ50797 і ІМСВ50465), інгібітор РІЗК-гамма, такий як селективний інгібітор РІЗК-гамма, інгібітор Ріт (ІМСВ53914), інгібітор С5ЕТ1К, ТАМ-рецептори тирозинкінази (Туго-3, АхіІ і Мег), інгібітор гістондеацетилази (НОАС), такий як інгібітор НОАСЗВ, інгібітор ангіогенезу, інгібітор рецептора інтерлейкіну, інгібітори бромодомена и екстратермінального (ВЕТ) сімейства білків (наприклад, інгібітори бромодомена або інгібітори ВЕТ, такі як ІМСВ54329 і ІМСВ57643), інгібітор рибозної полімерази полі-АЮОР (РАКР), такий як рукапаріб, олапаріб, нірапаріб, веліпаріб або талазопаріб і антагоніст рецептора аденозину і інгібітор аргінази (ІМСВО1158) або їх комбінації.
Сполуки за цим винаходом можуть бути застосовані в поєднанні з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки. Типові інгібітори імунної контрольної точки включають інгібітори проти молекул імунної контрольної точки, такі як СО27, Ср28, 2040, 260122, С0роб, сОр73, 2047, ОХ40, СІТК, С5Е1Е, АК, РІЗК дельта, РІЗК гамма, ТАМ, аргіназа, СО137 (також відомий як 4-188), ІСО5, А2АВ, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, І АСЗ, ТІМ3З, МІЗТА, РО-1, РО-І1 і
РО-І2. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу стимулюючої контрольної точки, вибрану з СО27, СО28, С040, ІСО5, ОХ40, ОПК і
Зо СО137. У деяких варіантах реалізації винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу інгібуючої контрольної точки, вибрану з А2АК, В7-НЗ, В7-Н4, ВТ А, СТІ А-4,
ІРО, КІВ, ГАЗ, РО-1, ТІМЗ ії МІЗТА. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, запропоновані в цьому документі, можна застосовувати в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІК, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів І АК, інгібіторів СО160, інгібіторів 284 та інгібіторів ТОЕЕ-бета.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою антитіло проти РО, антитіло проти РО-1 1 або антитіло проти СТІ А-4.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, наприклад моноклональне антитіло проти РО-1. У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло проти РО-1 являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), піділізумаб, ЗНАК-1210, РОКОО1 або АМР-224. У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло проти РО-1 являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло проти РО1 являє собою ніволумаб. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло проти РОЇ являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло проти РО-1 являє собою
ЗНА-1210.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1, наприклад моноклональне антитіло проти РО-11. У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло проти РО-І 1 являє собою ВМ5-935559, МЕОІ4736,
МРОІ 3280А (також відомий як КО7446), або М5ЗВО010718С. У деяких варіантах реалізації винаходу моноклональне антитіло проти РО-І 1 являє собою МРОЇ 3280А або МЕОІ4736.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад моноклональне антитіло проти СТІ А-4. У деяких варіантах реалізації винаходу, антитіло проти СТІ А-4 являє собою іпілімумаб або тремелімумаб.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ГАЗ, наприклад моноклональне антитіло проти ГАС3. У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло проти ГАСЗ являє собою ВМ5-986016, І АО525 або ІМСАОМ2385.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ТІМЗ3, наприклад моноклональне антитіло проти ТІМ3. У деяких варіантах бо реалізації винаходу антитіло проти ТІМЗ3 являє собою ІМСАСМ2390, МВО453 або Т51-022.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор СІТК, наприклад моноклональне антитіло проти СІТК У деяких варіантах реалізації винаходу, антитіло проти СІТЕ являє собою ТЕХ518 або МК-4166, ІМСАСМ1876, МК- 1248, АМСа228, ВМ5-986156, СМУМЗ323, МЕОІ1873.
У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор ОХ40, наприклад моноклональне антитіло проти ОХ40 або злитий білок ОХ40Ї.
У деяких варіантах реалізації винаходу антитіло проти ОХ40 являє собою МЕ0ІО562, МОХЕ- 0916, РЕ-04518600, 145К3174998, ВМ5-986178. У деяких варіантах реалізації винаходу злитий білок ОХ40Ї. являє собою МЕОІбЄЗ383.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в поєднанні з одним або більше агентами для лікування захворювань, таких як рак. У деяких варіантах реалізації винаходу вказаний агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий агент. Приклади алкілюючого агента включають циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕМ, і бендамустін. У деяких варіантах реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах реалізації винаходу кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах реалізації винаходу імуномодулюючий агент являє собою леналідомід (ЕМ) або помалідомід (РОМ).
Крім того, сполуки за цим винаходом можна застосовувати в поєднанні з іншими способами лікування раку, наприклад, хіміотерапією, опроміненням, терапією, спрямованою на пухлину, ад'ювантною терапією, імунотерапією або хірургічним втручанням. Приклади імунотерапії включають лікування цитокінами (наприклад, інтерферони, ЗМ-С5Е, (1-С5БЕ, ІІ -2), імунотерапію
СА5Б-207, протиракову вакцину, моноклональне антитіло, адоптивне перенесення Т-клітин, агоністи ТоІПІ-рецепторів, агоністи 5ТІМО, онколітичну віротерапію і імуномодулюючі малі молекули, включаючи талідомід або інгібітор ЗАК1/2 тощо. Сполуки можна вводити в поєднанні з одним або більше протираковими лікарськими засобами, такими як хіміотерапевтичні засоби.
Приклади хіміотерапевтичних засобів включають будь-який зі списку, що включає: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноіїн, алопуринол, альтретамін, анастрозол, триоксид миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, баріцітініб, блеоміцин, бортезоміб, бортезоміб, бусульфан внутрішньовенно, бусульфан перорально, калустерон,
Зо капецитабин, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазін, дактіноміцин, натрій дальтепарин, дазатініб, даунорубіцин, децітабін, денілейкін, денілейкін, діфтітокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолон пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозид фосфат, етопозид, екземестан, фентаніл цитрат, філграстім, флоксуридин, флударабин, флуорурацил, фулвестрант, гефітиніб, гемцитабін, гемтузумаб, озогаміцин, гозерелін ацетат, гістрелін ацетат, ібрітумомаб, тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб мезилат, інтерферон альфа 2а, іринотекан, лапатініб дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорін, леупролідацетат, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мегестрол ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролон фенпропіонат, неларабін, нофетумомаб, олапаріб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстім, динатрій пеметрексед, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазін, хінакрін, расбуріказа, ритуксимаб, руксолітініб, рукапаріб, сорафеніб, стрептозоцин, сунітініб, сунітініб малеат, тамоксифен, темозоломід, теніпозід, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацил гірчиці, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, винорелбин, воріностат, нірапаріб, веліпаріб, талазопаріб і золедронат.
Інші протиракові засоби включають засоби для лікування антитілами, такі як трастузумаб (Герцептин), антитіла проти костимулюючих молекул, такі як СТІ А-4 (наприклад, іпілімумаб), 4- 188 (наприклад, урелумаб, утомілумаб), антитіла проти РО-1 і РО-Ї1 або антитіла проти цитокінів (1-10, Тав-ВД і ін). Приклади антитіл проти РО-1 і/або РО-11, які можна комбінувати зі сполуками за цим винаходом для лікування раку або інфекцій, таких як вірусні, бактеріальні, грибкові та паразитарні інфекції включають, але не обмежуються ними, ніволумаб, пембролізумаб, МРОЇ 3280А, МЕБІ-4736 і ЗНА-1210.
Сполуки за цим винаходом можна додатково застосовувати в поєднанні з одним або більше протизапальними агентами, стероїдами, імунодепресантами або терапевтичними антитілами.
Сполуки, описані в цьому документі, або їх солі можуть бути об'єднані з іншим імуногенним агентом, таким як ракові клітини, очищені пухлинні антигени (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини і клітини, трансфіковані генами, що кодують імуностимулюючі цитокіни. Необмежуючі приклади протипухлинних вакцин, які можуть бути 60 застосовані, включають пептиди антигенів меланоми, такі як пептиди др100, антигени МАСЕ,
Тір-2, МАКТІ і/або тирозинази, або пухлинні клітини, трансфіковані для експресії цитокінів М-
С5Е.
Сполуки, описані в цьому документі, або їх солі можна застосовувати в поєднанні з протоколом вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах реалізації винаходу пухлинні клітини трансдуковані для експресії ЗМ-С5Е. У деяких варіантах реалізації винаходу протипухлинні вакцини містять білки вірусів, залучених в ракових захворюваннях людини, таких як віруси папіломи людини (НРУ), віруси гепатиту (НВМ ї НСУ) і вірус герпесу саркоми Капоші (КНЗМ). У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, таким як білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки, описані в цьому документі, або їх солі можуть бути об'єднані з імунізацією дендритними клітинами для активації сильних протипухлинних відповідей.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з біспецифічними макроциклічними пептидами, які направляють клітини-ефектори, які експресують альфа- рецептор Ре або гамма-рецептор Ре, на пухлинні клітини. Сполуки за цим винаходом також можна комбінувати з макроциклічними пептидами, які активують імунну реакцію господаря.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з трансплантатом кісткового мозку для лікування різних пухлин гематопоетичного походження.
Сполуки, описані в цьому документі, або їх солі можна застосовувати в комбінації з вакцинами для стимуляції імунної відповіді на патогени, токсини і аутоантигени. Приклади патогенів, для яких цей терапевтичний підхід може бути особливо корисним, включають патогени, для яких в даний час немає ефективної вакцини, або патогени, для яких звичайні вакцини менш ніж повністю ефективні. Вони включають, але не обмежуються ними, ВІЛ, гепатит (А, В і С), грип, герпес, лямбліоз, малярію, лейшманію, золотистий стафілокок, синьогнійну паличку.
Віруси, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, вірус папіломи людини, віруси грипу, гепатиту А, В, С або р, аденовірус, вірус віспи, віруси простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус тяжкого гострого респіраторного синдрому, вірус Ебола, вірус кору, вірус герпесу (наприклад, МАМ, НБМ-
Зо 1, НАМ-6, НБ5У-І ї СММ), вірус Епштейна-Барра, флавівіруси, еховірус, риновіруси, вірус Коксакі, корновірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовирус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІ М, вірус денге, вірус папіломи, вірус молюска, вірус поліомієліту, вірус сказу, вірус УС і вірус арбовірусного енцефаліту.
Патогенні бактерії, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, хламідії, рикетсіозні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмонококи, менінгококи і конококи, клебсієли, протеї, сератію, псевдомонади, легіонели, дифтерію, сальмонелу, бацили, холеру, правець, ботулізм, сибірку, чуму, лептоспіроз і бактерії хвороби Лайма.
Патогенні грибки, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, Сапайда (аіІрісап5, Кгизеї, діабгаца, ігорісаїїв і т. д.), Стуріососси5 пеоїоппап5, Азрегудйив5 (Титідаєш5, підег ії т. д.), роди Мисогаїе5 (тисог, абзідіа, гпігорпив), Брогоїнгіх 5еНепкії, Віазіотусев5 аептаїййіаів, Рагасоссідіоїде5 Бгавзіїепвів,
Соссіаіоїдев ітті5 і Нізіоріазта сарзшашт.
Патогенні паразити, що викликають інфекції, які піддаються лікуванню способами за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, Епіатоера Пізіоїуїса, Ваїапіідішт соїї,
Маєедієегіатметгі, Асапіпатоера 5р., Сіагаіаа Іатбіа, Стуріозрогідіит в5р., Рпеитосузіїв саїіпії,
Ріазтодіит мімах, Вабевіа тістгоїї, Туурапозота бБгисві, Туурапозота сги?і, І еівптапіа допомапі,
Тохоріазта допаї, і Міррозігопдуїи5 Бгазіїепвів.
Коли пацієнту вводять більше одного лікарського засобу, їх можна вводити одночасно,
БО окремо, послідовно або в комбінації (наприклад, для більше ніж двох агентів).
Склад, Лікарські Форми і Введення
При застосуванні в якості фармацевтичних засобів сполуки за цим винаходом можна вводити в формі фармацевтичних композицій. Таким чином, цей опис відноситься до композиції, яка містить сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль або будь-який з його варіантів реалізації і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. Ці композиції можуть бути отримані способом, добре відомим в галузі фармацевтики, і можуть бути введені різними шляхами, в залежності від того, чи вказано місцеве або системне лікування, і від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмологічне та на слизові оболонки, бо включаючи інтраназальну, вагінальну і ректальну доставку), легеневе (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, в тому числі за допомогою небулайзера; інтратрахеально або інтраназально), перорально або парентерально. Парентеральне введення включає внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, підшкірне, внутрішньоочеревинне внутрішньом'язове введення або ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може бути в формі одноразової болюсної дози або може бути, наприклад, за допомогою безперервного перфузійного насоса. Фармацевтичні композиції і склади для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластирі, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо можуть бути необхідними або бажаними.
Цей опис також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку за цим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або допоміжними речовинами. У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція підходить для місцевого застосування. При виготовленні композицій за цим винаходом активний інгредієнт, як правило, змішують з допоміжною речовиною, розбавляють допоміжною речовиною або укладають в носій в формі, наприклад, капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли допоміжна речовина служить розчинником, вона може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як несуче середовище, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у вигляді твердої речовини або в рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій і стерильних упакованих порошків.
При приготуванні композиції активна сполука може бути розмолотою для забезпечення відповідного розміру часток перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна розмолоти до розміру часток менше 200 меш. Якщо активна сполука є по суті водорозчинною, розмір часток можна регулювати шляхом подрібнення, щоб забезпечити по суті рівномірний розподіл в складі, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за цим винаходом можуть бути подрібнені із застосуванням відомих процедур
Зо подрібнення, таких як мокре подрібнення, для отримання розміру часток, придатного для утворення таблеток і для інших типів композицій. Тонко розмелені (наночастинки) препарати сполук за цим винаходом можуть бути отримані способами, відомими в цій галузі техніки, див., наприклад, УМО 2002/000196.
Деякі приклади відповідних допоміжних речовин включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійську камідь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сироп і метилцеллюлозу. Вказані склади можуть додатково містити змащувальні агенти, такі як тальк, стеарат магнію і мінеральне масло; змочуючі агенти; емульгуючі і суспендуючі агенти; консерванти, такі як метил і пропілгідроксибензоат; підсолоджувачі; і ароматизатори. Композиції за цим винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечити швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнту із застосуванням процедур, відомих в цій галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана фармацевтична композиція містить силіційовану мікрокристалічну целюлозу (ЗМСС) і, щонайменше, одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації винаходу силіційована мікрокристалічна целюлоза містить близько 98 95 мікрокристалічної целюлози і близько 2 95 діоксиду кремнію по мавсі.
У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція являє собою композицію з уповільненим вивільненням, що містить, щонайменше, одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину. У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція містить, щонайменше, одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, і, щонайменше, один компонент, вибраний з мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлози і поліетиленоксиду. У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція містить, щонайменше, одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і гідроксипропілметилцелюлозу. У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція містить, щонайменше, одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і 60 поліетиленоксид. У деяких варіантах реалізації винаходу вказана композиція додатково містить стеарат магнію або діоксид кремнію. У деяких варіантах реалізації винаходу мікрокристалічна целюлоза являє собою АмісеІ РНІО2"М. У деяких варіантах реалізації винаходу моногідрат лактози являє собою Бабзі-Чо 3167мМ. У деяких варіантах реалізації винаходу гідроксипропілметилцелюлоза являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2208 КАМ (наприклад, МеїШосеІ К4 М Ргетіег"М) та/або гідроксипропілметилцелюлозу 2208 К1ТО00ІМ (наприклад, Меїйосеї! КОСІ М М), У деяких варіантах реалізації винаходу поліетиленоксид являє собою поліетиленоксид М/5Е:. 1105 (наприклад, Роїуох М/ЗК 1105 М),
У деяких варіантах реалізації винаходу для отримання композиції застосовують спосіб мокрої грануляції. У деяких варіантах реалізації винаходу для отримання композиції застосовують спосіб сухої грануляції.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 0,5 до близько 1000 мг, або від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), або від близько 100 до близько 500 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить близько 1 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить близько 5 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить близько 10 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить близько 50 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації винаходу кожна доза містить близько 25 мг активного інгредієнта. Термін "одинична лікарська форма" відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних як одиничні дози для людей і інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідною фармацевтичною допоміжною речовиною.
Компоненти, що застосовуються для складання фармацевтичних композицій, мають високий ступінь чистоти і по суті не містять потенційно шкідливих домішок (наприклад, щонайменше, Національного Харчового ступеня чистоти, як правило, щонайменше, аналітичного ступеня чистоти, а правильніше, щонайменше, фармацевтичного ступеня чистоти). Зокрема, для споживання людиною вказану композицію переважно виготовляють або складають відповідно до стандартів Належної Виробничої Практики, як визначено у відповідних нормативних актах Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і
Зо медикаментів США. Наприклад, придатні препарати можуть бути стерильними і/або по суті ізотонічними і/або які повністю відповідають усім правилам Належної Виробничої Практики
Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз і її як правило вводять в терапевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, як правило, визначає лікар, на підставі відповідних обставин, включаючи стан, що підлягає лікуванню, обраний шлях введення, фактична введена сполука, вік, вага і реакція окремого пацієнта, серйозність симптомів пацієнта тощо.
Терапевтичне дозування сполуки за цим винаходом може варіюватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, для якого проводиться лікування, від способу введення сполуки, стану здоров'я і стану пацієнта і від думки лікаря, який призначає лікування.
Пропорція або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,01 до близько 10 95 мас./о0б. Або від близько 0,1 до близько 10 95 мас./об. вказаної сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від близько 0,1 мкг/кг до близько 1 г/кг або від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах реалізації винаходу діапазон доз становить від близько 0,001 до близько 100 мг/кг або від близько 0,01 до близько 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, ймовірно, залежить від таких змінних, як тип ії ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза- відповідь, отриманих з тест-систем іп міїго або на моделях тварин.
Для приготування твердих композицій, таких як таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичною допоміжною речовиною з утворенням твердої попередньої композиції для рецептури, що містить гомогенну суміш сполуки за цим винаходом. Коли ці попередні композиції для рецептури називаються гомогенними, активний інгредієнт, як правило, рівномірно розподілений по всій композиції, так що композицію можна легко розділити на однаково ефективні стандартні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки і капсули. Потім цю бо тверду попередню рецептуру поділяють на одиничні лікарські форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від близько 0,01 до близько 1000 мг або від близько 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за цим винаходом.
Таблетки або пігулки за цим винаходом можуть бути покриті оболонкою або складені іншим чином для отримання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішню дозу і зовнішній дозувальний компонент, причому останній знаходиться в формі оболонки над першою. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який служить для протидії розпаду в шлунку і дозволяє внутрішньому компоненту без змін проходити в дванадцятипалу кишку або затримувати вивільнення. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути застосовані різні матеріали, такі матеріали включають ряд полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути введені сполуки і композиції за цим винаходом для введення перорально або шляхом ін'єкції, включають водні розчини, придатні ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії і ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняне масло, кунжутне масло, кокосове масло або арахісове масло, а також еліксири і аналогічні фармацевтичні засоби.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини і суспензії в фармацевтично прийнятних, водних або органічних розчинниках або їх суміші і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, як описано вище. У деяких варіантах реалізації винаходу вказані композиції вводять пероральним або назальним дихальним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпорошувати із застосуванням інертних газів. Розпорошені розчини можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або розпилюючий пристрій можна прикріпити до лицьової маски, намету або переривчастого дихального апарата з позитивним тиском.
Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можна вводити перорально або назально з пристроїв, які доставляють композицію відповідним чином.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах реалізації винаходу мазі можуть містити воду і один або більше гідрофобних носіїв, обраних, наприклад, з рідкого парафіну, поліоксиетиленалкілового ефіру,
Зо пропіленгліколю, білого вазеліну і тому подібного. Композиції-носії кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад, гліцеринмоностеаратом, ПЕГ-гліцеринмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені із застосуванням ізопропілового спирту і води, відповідним чином в комбінації з іншими компонентами, такими як, наприклад, гліцерин, гідроксиетилцелюлоза тощо. У деяких варіантах реалізації винаходу склади для місцевого застосування містять, щонайменше, близько 0,01, щонайменше, близько 0,05, щонайменше, близько 0,1, щонайменше, близько 0,25, щонайменше, близько 0,5, щонайменше, близько 1, щонайменше, близько 2 або, щонайменше, близько 5595 мас. сполуки за цим винаходом. Композиції для місцевого застосування можуть бути відповідним чином упаковані в тюбики, наприклад, по 100 г, які необов'язково пов'язані з інструкціями з лікування обраного показання, наприклад, псоріазу або іншого стану шкіри.
Кількість сполуки або композиції, що вводяться пацієнту, буде варіюватися в залежності від того, що вводиться, цілі введення, такої як профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення і тому подібного. У терапевтичних застосуваннях вказані композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає від захворювання, в кількості, достатній для лікування або, щонайменше, часткового купування симптомів захворювання і його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від стану, який лікують, а також від думки лікуючого лікаря, в залежності від таких факторів, як тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові, можуть бути в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними методами стерилізації або можуть бути стерильно відфільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування як є або ліофілізовані, причому ліофілізований препарат об'єднують із стерильним водним носієм перед введенням. рН складових препаратів, як правило, становить від З до 11, більш переважно, від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що застосування певних вищевказаних допоміжних речовин, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтичне дозування сполуки за цим винаходом може варіюватися в залежності, наприклад, від конкретного застосування, для якого проводиться лікування, від способу введення сполуки, стану здоров'я і стану пацієнта і від думки лікаря, який призначає лікування. бо Пропорція або концентрація сполуки за цим винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися в залежності від ряду факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) і шлях введення. Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,01 до близько 10 95 мас./о0б. Або від близько 0,1 до близько 10 95 мас./об. вказаної сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз складають від близько 0,1 мкг/кг до близько 1 г/кг або від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла в день. У деяких варіантах реалізації винаходу діапазон доз становить від близько 0,01 до близько 100 мг/кг маси тіла в день. Дозування, ймовірно, залежить від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність обраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб введення. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані з кривих доза-відповідь, отриманих з тест-систем іп мйго або на моделях тварин.
Мічені Сполуки і Методи Аналізу
Сполуки за цим винаходом можуть, крім того, бути придатними при дослідженнях біологічних процесів в нормальних і патологічних тканинах. Таким чином, інший аспект цього винаходу відноситься до мічених сполук за цим винаходом (радіоактивно міченим, флуоресцентно міченим і т. д.), які можуть бути придатними не тільки в методах візуалізації, але також в аналізах, як іп міо, так і іп мімо, для локалізації та кількісного визначення білка РО-1 або
РО-Ї1 в зразках тканини, включаючи людську, і для ідентифікації лігандів РО-Ї1 шляхом пригнічення зв'язування міченої сполуки. Відповідно, цей винахід включає аналізи зв'язування
РО-1/РО-І11, які містять такі мічені сполуки.
Цей винахід додатково включає ізотопно-заміщені сполуки за цим описом. "Ізотопно- заміщена" сполука являє собою сполуку за цим винаходом, де один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має той же атомний номер, але іншу атомну масу або масове число, наприклад, іншу атомну масу або масове число від атомної маси або масового числа, яке зазвичай зустрічається в природі (тобто природного). Слід розуміти, що "радіоактивно-мічена" сполука являє собою сполуку, яка містить щонайменше один ізотоп, який є радіоактивним (наприклад, радіонуклід). Придатні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, ЗН (що також позначається як Т - тритій), С, з0 1305, 140, 13М, 15М, 150, 170, 180, 78, 355, ЗО, 82Вг, 75Вг, 76ВІ, 77Ви, 729|, 124), 125) і 191, Радіонуклід, який включений в ці радіоактивно-мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно-міченої сполуки. Наприклад, для аналізу мічення і конкуренції білка РО-І 1 іп міо сполуки, які містять ЗН, 17, 82Вг, 125І, 191) або 355, як правило, будуть найбільш придатними.
Для застосування в радіовізуалізації "10, 18, 125|, 128|, 124), 191), 75Ву, "6Вг або ""Вг, як правило, будуть найбільш придатними.
У деяких варіантах реалізації винаходу радіонуклід вибраний з групи, що складається з УЗН, 140, 1251, 555 і 82Вг. Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки відомі в цій галузі техніки.
Зокрема, мічену сполуку за цим винаходом можна застосовувати в скринінг-аналізі для ідентифікації та/або оцінки сполук. Наприклад, нову синтезовану або ідентифіковану сполуку (тобто тестовану сполуку), яка є міченою, можна оцінити по її здатності зв'язувати білок РО-Ї 1 шляхом моніторингу зміни її концентрації при контакті з білюом РО-І1 за допомогою відстеження мітки. Наприклад, тестовану сполуку (мічену) можна оцінити по її здатності зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язується з білююм РО-Ї1 (тобто стандартної сполуки). Відповідно, здатність тестованої сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з білюом РО-І1 безпосередньо корелює з його афінністю зв'язування. І навпаки, в деяких інших скринінгових аналізах стандартна сполука мічена, а випробовувані сполуки не мічені. Відповідно, концентрацію міченої стандартної сполуки контролюють, щоб оцінити конкуренцію між стандартною сполукою і тестованою сполукою, і таким чином встановлюють відносну афінність зв'язування тестованої сполуки.
Набори
Цей опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або профілактики захворювань або розладів, пов'язаних з активністю РО-Ї71, включаючи його взаємодію з іншими білками, такими як РО-1 і В7-1 (СО80), таких як рак або інфекції, які включають один або декілька контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або будь-якого з її варіантів реалізації.
Такі набори можуть додатково включати в себе один або більше різних компонентів звичайних фармацевтичних наборів, таких як, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, що буде очевидно для фахівців в цій галузі бо техніки. Інструкції, або у вигляді вкладишів, або у вигляді ярликів із зазначенням кількості компонентів, які вводяться, керівництва по застосуванню і/або керівництва по змішуванню компонентів, також можуть бути включені в набір.
Нижче наведені приклади практичного застосування цього винаходу. Вони жодним чином не повинні розглядатися як ті, які обмежують обсяг винаходу.
ПРИКЛАДИ
Приклади 1А і 18: Аналіз зв'язування РО-1/РО-Ї 1
Приклад 1А: АІрпазсгеєп
Аналізи зв'язування проводили в 384-лунковому білому полістирольному планшеті малого об'єму з кінцевим об'ємом 20 мкл. Сполуки для аналізу спочатку послідовно розбавляли в
ДМСО і додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО в аналізі становила 1 95. Аналіз проводили при 25"С в фосфатно- сольовому буферному розчині (ФСБ) (рН 7,4) з додаванням 0,05 95 Полісорбата-20 і 0,1 95 бичачого сироваткового альбуміну (БСА). Рекомбінантний білок РО-Ї17 людини (19-238) з гістидиновою міткою на С-кінці був придбаний у АсгоВіозузіет5 (РО1-Н5229). Рекомбінантний білок РО-1 людини (25-167) з Ес-міткою на С-кінці також був придбаний у АсгоВіозузіет5 (РО1-
Н5257). Білки РО-І1 ії РО-1 розводили в буфері для аналізу (кінцева концентрація - 0,67 і 0,20
НМ відповідно) і в лунку планшета додавали 10 мкл. Планшети центрифугували і білки попередньо інкубували зі сполуками протягом 40 хвилин. За інкубацією слідувало додавання 10 мкл буфера для аналізу, який додатково містить донорні кульки з нікелевим хелатом
АІрпназстееп (РегКкіпЕІте!/-АБЗІ101О) і акцепторні кульки з Білком А (РегкіпЕІтег-6760137) в кінцевій концентрації 2,5 мкг/мл, при зниженому освітленні. Після запечатування планшет інкубували в темряві при кімнатній температурі протягом 120 хвилин, а потім зчитували на планшетному рідері РНЕКАб5іаг Е5 (ВМО Іаріесп). Визначення ІСсо проводили шляхом апроксимації кривої відсотка контрольної активності від логарифма концентрації сполуки із застосуванням програмного забезпечення СгарпРаай Ргізт 5.0.
Приклад 1В: Гомогенна флуоресценція з часовою роздільною здатністю (НТЕЕ)
Аналізи проводили в стандартному чорному 384-лунковому полістирольному планшеті з кінцевим об'ємом 20 мкл. Інгібітори спочатку послідовно розбавляли в ДМСО і потім додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО в аналізі становила 1 95. Аналізи проводили при 25"С в ФСБ (рН 7,4) з додаванням 0,05 95
Полісорбата-20 і 0,195 БСА. Рекомбінантний білок РО-Ї1 людини (19-238) з гістидиновою міткою на С-кінці був придбаний у АсгоВіозуєтет5 (РО1-Н5229). Рекомбінантний білок РО-1 людини (25-167) з Ес-міткою на С-кінці також був придбаний у АсгоВіозузіет5 (РО1-Н5257).
Білки РО-Ї7 і РО-1 розводили в буфері для аналізу і в лунку планшета додавали 10 мкл.
Планшети центрифугували і білки попередньо інкубували з інгібіторами протягом 40 хвилин. За інкубацією слідувало додавання 10 мкл буфера для детектування НТЕЕ, який додатково містить мічене криптатом європію антитіло проти Дб людини, специфічне до Ес (РегкіпЕІтег-
АРБО212) і анти-Ніх антитіло, спряжене з Бигеі ідпі-Алофікоціаніном (АРС, РегкКкіпЕІтег-
АРООБОН). Після центрифугування планшет інкубували при 25 "С протягом 60 хвилин, а потім зчитували на планшетному рідері РНЕКАз5іаг Е5 (співвідношення 665 нм/620 нм). Кінцеві концентрації в аналізі складали - З нМ РОТ, 10 НМ РО-/1, 1 нМ антитіла проти ДО людини, міченого європієм, і 20 нМ анти-Ні5 антитіла, спряженого з Алофікоціаніном. Визначення ІСво проводили шляхом апроксимації кривої відсотка контрольної активності від логарифма концентрації інгібітора із застосуванням програмного забезпечення СгарпРаа Ргібт 5.0.
Приклад 2А: Аналіз димеризації РО-Ї1 методом гомогенної флуоресценції з часовою роздільною здатністю (НТК)
Аналізи димеризації проводили в стандартному чорному 384-лунковому полістирольному планшеті з кінцевим об'ємом 20 мкл. Сполуки для аналізу розбавляли в ДМСО і додавали в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація випробовуваних сполук становила 10 мкМ, а ДМСО складала 1 95. Аналізи проводили при 25 С в ФСБ (рН 7,4) з додаванням 0,05 95 Полісорбата-20 і 0,1 95 БСА. Рекомбінантний білок РО-Ї 1 людини (19-238) з гістидиновою міткою на С-кінці був придбаний у АсгоВіозузієетв5 (РО1-Н5229).
Рекомбінантний білок РО-Ї1 людини (19-239) з Ро-міткою на С-кінці був придбаний у ВР5
Віозсіепсе (Ме71104). Білки РО-Ї1 розводили в буфері для аналізу, змішували, і в лунку планшета додавали 10 мкл. Планшети центрифугували і білки попередньо інкубували зі сполуками протягом 40 хвилин. За інкубацією слідувало додавання 10 мкл буфера для детектування НТКЕ, який додатково містить антитіло проти (Дб людини, мічене криптатом європію (РегкіпЕІтег-АОО074), специфічне до Ес і антитіло проти гістидину, спряжене з зигеїі ідпі?-Алофікоціаніном (АРС, РегКкіпЕІтегАЮБООБ5ОУН). Кінцеві концентрації в аналізі 60 складали: 30 нМ РО-І1 (з Ес-міткою), 100 нМ РБО-І1 (з гістидиновою міткою), 10 нМ антитіла проти дб людини, міченого європієм, і 200 нМ антитіла проти гістидину, спряженого з
Алофікоціаніном. Після центрифугування планшет інкубували при 25 "С протягом 60 хвилин, а потім зчитували на планшетному рідері РНЕКА5іаг Е5 (співвідношення 665 нм/620 нм).
Коефіцієнт димеризації розраховували на основі сигналу в присутності сполуки, поділеного на сигнал в присутності ДМСО.
Приклад ЗА: Аналізи інтерналізації РО-Ї 1
Ендоцитоз, або інтерналізацію РО-І1, вимірювали двома різними методами, один з яких прямий, а інший непрямий. У прямому методі антитіло проти РО-І1, мічене рН-чутливим флуорофором, інкубують з клітинами, які експресують РО-11. При інтерналізації і перенесенні комплексу антитіло-РО-11 в ендосоми з низьким рН відбувається флуоресценція. У непрямому методі кількість РО-Ї1 клітинної поверхні вимірюють із застосуванням антитіла проти РО-Ї 1 після інкубації зі сполукою для визначення залишку неінтерналізованого рецептора.
Прямий метод визначення інтерналізації РО-Ї 1
Для прямого вимірювання біотинільовані антитіла проти РО-Ї1 (ВРБ5 Віозсієепсе5), або
Атезолізумаб, біотинільований з 20-кратним надлишком біотину із застосуванням реагентів Е7-
Шок" Сульфо-МН5Б-Ї С-Біотин (Тпепторізпег), були помічені кон'югатом Авідину з рНгодо мМ Кей (Се ТесппоЇодіеб5). Еквімолярні розчини антитіл і рНгодо"Мм Кей амідіп (4,2 мкМ кожен) інкубували на льоду протягом 2 годин в темряві в буфері, що складається з 40 мМ Трис-НОЇ, рн 8,0, 110 мм Масі, 2,2 мМ КСІ, 20 95 гліцерину і 1 95 бичачого сироваткового альбуміну. Цю суміш центрифугували протягом 1 хвилини при 1000 об./хв., і освітлений супернатант застосовували в наступних аналізах. В якості ізотипового контролю, біотинільоване ІдсСікПантитіло людини (АпсеїЇ) помічали із застосуванням такого ж протоколу. Для аналізу, 2х1075 клітин СНО-РО-Ї 1 (Рготеда) висівали в кожну лунку б-лункового планшета для культури тканини в 2 мл середовища Б-12 з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки (ФБС), 200 мкг/мл гідроміцину і 250 мкг/мл генетицину. Клітини прикріплялися протягом 24 годин, а потім до клітин додавали 40 нМ комплексу анти-РО-Ї 1-біотин/рНгодо-Амідіп, Атезолізумаб/рНгодо-Амідіп. або
Ідсі-біотин/рНгодо-Амідіп і залишали для інкубації при 37 "С протягом 5-16 годин. Клітини двічі промивали ФСБ (без Мо, Са) і збирали з застосуванням неферментативного буфера для зняття (10 мм Трис (рН 7,5), 140 мМ Масі, 1 мм ЕДТА), збирали центрифугуванням і ресуспендували в
Зо 400 мкл ФСБ. Клітини аналізували за допомогою проточної цитометрії, і інтерналізований комплекс антитіло-рецептор детектували із застосуванням проточного цитометра Сб Ассигі (збудження лазером 488 нм і випромінювання зчитували за допомогою смугового фільтра 585/40). Не було виявлено різниці між контрольним Ідс і Атезолізумабом, демонструючи, що
Атезолізумаб не викликає інтерналізації РО-І 1.
Непрямий метод визначення інтерналізації РО-Ї 1
У непрямому аналізі РО-І/1 клітинної поверхні детектують за допомогою флуоресцентно мічених антитіл проти РО-1 (20274). 2х1075 клітин СНО-РО-Ї1 висівали в кожну лунку 6- лункового планшета для культури тканини в 2 мл середовища Е-12 з додаванням 10 95 ФБС, 200 мкг/мл гідроміцину і 250 мкг/мл генетицину, і залишали на 24 години для прикріплення.
Через 24 години випробовувані сполуки додавали у вигляді розчинів в ДМСО до кінцевої концентрації 1 мкМ, і рівний об'єм ДМСО додавали в контрольні лунки. Клітини інкубували в присутності сполуки протягом 16 годин при 37 "С, 595 СО». Перед аналізом клітини двічі промивали 1 мл ФСБ без Са і Ма і виділяли 1 мл буфера для зняття (10 мМ Тріс, 140 мМ Масі, 1 мМ ЕДТА). Зібрані клітини фарбували антитілом миші проти СО274 людини, кон'югованим з
ФЕ, відповідно до інструкцій виробника: ВО Рпагтідеп Мо 557924 Клон МІНІ (20 мкл Ат на 100 мкл буфера для фарбування на основі БСА) або еВіозсіепсе Ме12-5983 Клон МІНІ (2 мкл на 100 мкл буфера для фарбування на основі БСА). Клітини інкубували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, захищаючи від світла, двічі промивали ФСБ без Са, Ма і ресуспендували в 400 мкл ФСБ. Зв'язування антитіл детектували за допомогою проточної цитометрії із застосуванням приладу Ассигі Сб. Клітини, пофарбовані антитілами ізотипового контролю, застосовували в якості негативного контролю. Щоб перевірити, що відсутність фарбування РО-
Ї1 клітинної поверхні не була пов'язана з пригніченням зв'язування детектуючого антитіла за допомогою тестованого виробу, застосовували методику кислотної промивки. Після 16 годин інкубації в присутності сполуки або антитіла проти РО-І1, що залишився, не інтерналізовану сполуку або антитіло видаляли з поверхні клітини, застосовуючи свіжоприготовлений крижаний кислотний буфер для зняття (ОМЕМ/О,2 95 БСА, рН 3,5). Клітини промивали таким чином три рази по 5 хвилин кожен на хиткій платформі. Потім очищені клітини тричі промивали охолодженим на льоду ФСБ протягом 5 хвилин кожен при легкому струшуванні, збирали за допомогою буфера для зняття і фарбували антитілами миші проти СО274 людини, 60 кон'югованими з ФЕ, як описано.
Для непрямого методу визначення інтерналізації РО-І 1 із застосуванням клітинної лінії раку молочної залози МОА-МВ231 методика аналізу була такою ж, як описано для клітин СНО-РО-
Ї1, з наступними змінами. 2х1075 клітин МОА-МВ231 висівали в кожну лунку б-лункового планшета для культури тканини в 2 мл середовища КРМІ1640 з додаванням 10 95 ФБС. Після обробки сполукою протягом 16 годин клітини обробляли буфером для зняття (ОМЕМ/О,2 95
БСА, рН 3,5) перед фарбуванням антитілами проти СО274, як описано.
Непрямий аналіз цільної крові
Для визначення інтерналізації РО-І1 в цільній крові людини інкубували нормальну кров людини (Віоіодіса! Зресіаку Согр, Колмар, Пенсильванія) в присутності або за відсутності діапазону концентрацій тестованих сполук і 1 нг/мл інтерферону гамма людини (КО БЗузіет5
Іпс. Міннеаполіс, Міннесота) в 96-лунковому круглодонному планшеті (Согпіпд, Корнінг, Нью-
Йорк) протягом 18 годин при 37 С. Потім кров переносили в 9б-лунковий "2 мл Блок для
Аналізу" (Согпіпд, Корнінг, Нью-Йорк) і фарбували РО-Ї1 (МІНІ, еВіозсієпсе; або ВО
Віозсіепсе5, Сан-Хосе, Каліфорнія), СО14 (І їе Тесппоіодієх, Карлобад, Каліфорнія) протягом 30 хвилин в темряві при кімнатній температурі. Цільну кров/еритроцити лізували/фіксували (буфер для лізису ВО Віоз5сіепсе5) протягом 5 хвилин при 37 "С в темряві, а потім центрифугували при 1600 об./хв. протягом 5 хвилин, і клітини переносили в 96-лункові круглодонні планшети (Согпіпд). Клітини гейтували на СО14- (ВО Віозсіепсе5) і експресію РО-І/1 визначали по середній інтенсивності флуоресценції (СІФ)У (ВО І 5КРогпеззатм Х-20). Визначення І1Сво проводили шляхом апроксимації кривої відсотка інгібування сполукою від логарифма концентрації сполуки із застосуванням програмного забезпечення сгарпРаа Ргіхт 7.0.
Приклад 4А: Результати аналізів зв'язування, димеризації і інтерналізації
Декілька сполук оцінювали в кожному з аналізів (в аналізі зв'язування РО-1/РО-І1
АІрпазсгееп (Приклад 1А), аналізі димеризації РО-Ї1 (Приклад 2А), непрямому аналізі інтерналізації СНО/РО-І1 (Приклад ЗА), непрямому аналізі інтерналізації РО-І 1 в цільній крові (Приклад ЗА) та аналізі інтерналізації із застосуванням клітинної лінії раку молочної залози
МОА-МВ231 (Приклад ЗА). Сполуки, описані в цьому документі, також оцінювали в аналізі зв'язування НТКЕ РО-1-РО-І1 (Приклад 18). Межі діапазонів значень, які спостерігалися в кожному з аналізів, показані в Таблиці 1. Результати, отримані для досліджуваних сполук,
Зо показані в Таблиці 2, Таблиці З і Таблиці 4.
Таблиця 1
РО-1- с Зв ПУБ ом НМ »бидо«-їнМ »1нМ
АІрназстееп
РО-1-
РО-І1 Зв'язування «Е1О0 НМ » 10 до « - 100
ІСво (НМ) (НТКЕ)
Шоутон тестя ОД етжню ш 21,88 до «-2,16 або »2,16 до -1,75 або » 2,29 димеризації РО-Ї 1 «-9,23
Непрямий аналіз інтерналізації о » | 90 97 -- | 90 97 застосуванням інтерналізовано інтерналізовано клітин СНО-РО-Ї 1
Непрямий аналіз інтерналізації РО-
І із застосуванням -10 нм "Ло НМ до «100 "100 НМ до » 500 нм . НМ «-500 нм клітин МОА-
Мв231
ІСво (НМ)
Інтерналізація РО- . .
НМ «-5000 нм
ІСво (НМ) 5О0
Таблиця 2
Непрямий
Димериза- аналіз Інтерна-
РО-1-РО-І1 : . дн) лізація
Зв'язування ція РО-І 1 інтерналізації. рр.(1 в
Спол. Формула відношення! /РоО-І1 із пня
ІСво (НМ) цільній (Аірпазстееп) Спол./ ) застосуван- крові дМСО ням клітин ІСво (НМ)
СНО-РО-І1 | 779 о ще
М М - 1 В, зва ж ж ж в о о
Мем о ми 2 г Ї Н ж ж ж в ьо й
З м рах, ни ни ж в л-осо о от
С
З ко
А г ССО ня ж ж важ о о (7 "0 й (г Й» и ж ж ж вв
Мн
М
(7 5) , у а ж ж г ж
Мн й о сі мим 7 он зим З БО он я я я я
Ск І ом Н (я о
Таблиця 2
Непрямий Інтерна-
РО-1-РО-І 1 Димериза- аналіз поза ія
Зв'язування ція РО-І1 |інтерналізації РО в
Спол. Формула ІС У НМ) відношення| /РО-Ї із «льній
Спол./ | застосуван- | ЛЬНІ (АІрпазстевп) . крові дМсо ням клітин | с М сНО-РО-ІІ. | во (НМ)
М у о ФІ сн т
М М
Сг стр о . . «
М в
М о т
Ж Кл їн у
СМ н ФІ - х ї Й
У у о сі Нн т
Ул но о гр
М
" ї оо, , - " " х
М М о СМ р с (А
М
/ о «М он
М
12 Ф щої т в т кх
Й
М о см ота нм зле / п- г (З
М М ни 14 но Я, жк вк Ж Ж 4 М ОО
Ото»
СМ
Таблиця 2
Непрямий
Димериза- аналіз Інтерна-
РО-1-РО-І1 177 . 5, -| лізація й ція РО-І 1 |інтерналізації
Зв'язування | . . РО-І1 в
Спол. Формула відношення! /РоО-І1 із пня
ІСво (НМ) цільній
Спол./ застосуван- . (АІрпазстевп) . крові дМСО ням клітин ІСво (НМ)
СНО-РО-І1 | 779 о я І
М Мо НМ ще; у й м п утсом ж я щ ж о. З
СМ
М -Щ НМ Ф о 16 М. в я щ ж сі 2 мух ТОН
СМ у
СТ он 17 ск и ж ж щ ж чи М с чі с нон Ї м Н Фі т й АК о аошо
ООН
КІ
19 с 5 в я щ ж
Ам о СМ на о У Мо ни «7 7 в я щ ж он о є Ол он о
М
М Мо НМ 21 ; у; М Кон ж щ щ ж
Он (З вод;
СМ ї.
Й Он 22 у 9 що в в - -
Шк З чо см сх Нв (З
И
- 4 р 23 58 й о С Ж я я ж
ДА ТО
Хе 24 З ик я я я я ї М (З сі
М М
Таблиця 2
Непрямий Інтерна- 4 ру. Димериза- аналіз и.
Рол РО ція РО-І 1 |інтерналізації лізація
Зв'язування | . . РО-І1 в
Спол. Формула ІС відношення! /РоО-І1 із пня во (НМ) Спол./ | застосуван- | Л/ЛЬНІИ (Аірпазстеєп) дМсо ням клітин крові сно-РО-І1. | ЇСво (НМ) но с дна
КО
М м Й лин Ж Ж я
Осо,
СМ но см дн М, 5 ЗВО
М Кк й ж ни ни ж
ОО
СМ ях Формула сполуки 27: он о о о
Н
Нм Ку АК : | Н о Е о о о
З о / но х М
Ж м у т Н : о 5 єтруюррти о ОН Й но див. УМО 2014/151634, зміст якої включено в цей документ за допомогою посилання. 5
Таблиця З
РО-1-РО-І1 Зв'язування
Номер Прикладу Сполуки ІСво (НМ) (Нею)
Таблиця З
ІСво (НМ) (НТКЕ)
Таблиця 4 оте ОТ ВВ ТТ
Сполука з Таблиці 2 клітин МОА-МВ231
ІСво (НМ) в в
Таблиця 4
Непрямий аналіз інтерналізації РО-11 із застосуванням
Сполука з Таблиці 2 клітин МОА-МВ231
ІСво (НМ)
Приклад 5А: Вплив антитіл на інтерналізацію РО-Ї 1
На додаток до малих молекул, описаних в якості інгібіторів РО-1-РО-І1, також було випробувано моноклональне антитіло, описане в якості інгібітора РО-1-РО-11. Атезолізумаб являє собою повністю гуманізоване, сконструйоване моноклональне антитіло ізотипу Ідс1 проти РО-Ї1. Атезолізумаб тестували прямим методом для оцінки інтерналізації РО-11, описаним в Прикладі ЗА. В якості контролю використовували комерційно доступний засіб - антитіло проти РО-Ї1 (ВР5 Віобсіепсе5). Відомо, що це антитіло проти РО-Ї1 викликає інтерналізацію. Атезолізумаб тестували в порівнянні з антитілом проти РО-І1, щоб визначити, чи буде він також викликати інтерналізацію РО-І1. На Фігурі 1 показані результати інтерналізації. Антитіло проти РО-Ї1 призводить до збільшення середньої флуоресценції щодо контрольного Ід, що свідчить про інтерналізацію. Атезолізумаб не викликає зсуву інтенсивності щодо контрольного антитіла Ід. Ці результати демонструють, що вказане антитіло проти РО-
Ї1 призводить до інтерналізації РО-1 1, а Атезолізумаб не призводить до інтерналізації РО-1 1.
Тест включав інкубацію 40 нМ комплексу Атезолізумаб/рНгодо-Амідіп з клітинами СНО/РО-
ЇЇ протягом 5 або 16 годин. Аналіз ЕАС5 виконували, як описано в прямому методі, з вимірюванням інтерналізації по збільшенню флуоресценції, яку оцінювали за зміщенням кривої вправо щодо контролю до (3). На Фігурі 1 показана флуоресценція РО-І1 1 - по осі Х в 0010 шкалі. Не спостерігалося відмінностей між контролем Ідс (Крива 3) і Атезолізумабом (Крива 2), що свідчить про те, що Атезолізумаб не викликає інтерналізацію РО-І 1.
Приклад 6А: Аналіз інтерферону гамма в цільній крові
Для визначення збільшення Інтерферону гамма в цільній крові інкубують нормальну кров людини (Віоіодіса! Зресіайу Согр, Колмар, Пенсильванія), розведену 1/10 в середовищі АЇМ-МУ (Сіте Тесппоїіодіе5), в присутності або за відсутності діапазону концентрацій тестованих сполук і 5 нг/мл Стафілококового ентеротоксину В (Тохіп Тесппоїодіе5х, Сарасота, Флорида) в 96- лунковому О-подібному планшеті для культивування тканин (Согппіпд) протягом З днів при 37 "С.
Планшети центрифугували при 1400 об./хв. протягом 5 хвилин, і супернатант збирали і тестували на присутність інтерферону гамма в комерційному наборі ІФА для інтерферону гамма (АО Нитап ІРЄМ-у Очапикіпе ЕГІЗА (КО БЗузіетв, Міннеаполіс, Міннесота).
Приклад 7А: Моделі тварин
Дослідження з оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки та ефективності проводили на мишах, яким прищеплені клітини СО34- людини, і мишах, виведених для експресії молекул контрольних точок людини. Обидві доклінічні моделі були підтверджені затвердженими терапевтичними засобами, націленими на вісь РО-1:РО-Ї 1.
Гуманізовані СОЗ4-- миші
Гуманізованих СО34-4 мишей широко застосовували для вивчення імунологічної онкології, інфекційних захворювань і дослідження відторгнення трансплантата. Якщо коротко, миші МБО з ослабленим імунітетом (МОЮ всій ІП 2Ва"чі: Уаскзоп І арогаїогу) отримують повне опромінення організму для виснаження існуючих клітин кісткового мозку. Потім їм прищеплюють стовбурові клітини людини СОЗ4-, отримані з пуповинної крові, для створення повністю людської імунної системи протягом 12-14 тижнів. Альтернативні мишачі штами також можуть бути застосовані для поліпшення приживлення стовбурових клітин і посилення розвитку клітин мієлоїдної лінії, які є основними імунними клітинами господаря, які експресуюють РО-І 1. Наприклад, миші М5О-
ЗОМ були виведені для отримання цитокінів людини (ЗСЕ, 1-3 і (М-С5Е), які забезпечують повне диференціювання мієлоїдної лінії (Часкб5оп Гарогафгу|Ї. Отримані з клітин моделі ксенотрансплантата відбирають на основі експресії РО-Ї1 пухлини і господаря, а також їх реакції на лікування антитілом проти РО-11. Інтерналізація РО-І1, індукована малими молекулами, націленими на РО-І1, є основним фармакодинамічним біомаркером і визначається шляхом вимірювання залишкової експресії РО-Ї1 як в пухлинних клітинах, так і в імунних клітинах господаря.
Миші з нокіном молекул контрольних точок людини
Химерні моделі людини і миші були розроблені для забезпечення можливості зв'язування специфічних для людини антитіл з білююом людини при застосуванні повністю інтактної імунної біології миші. Цей підхід застосовують для оцінки малих молекул, націлених на РО-І 1. З такою метою відповідний позаклітинний домен гена людини інтегрують в локус гена миші за допомогою гомологичной рекомбінації ("нокін"). Наприклад, модель НИСЕММ для РО-1 ї РО-Ї 1 використовує лінію людини з нокіном РО-1, в яку прищеплюють клітинну лінію раку товстої кишки миші МС38, яка рекомбінантно експресує РО-Ї/1 людини (НиСЕЇ! Ї: Стгом/п Віо5сіепсе|.
Тварин з подвійним нокіном РО-Ї1 ї РО-1 людини з щепленням МС38-пиРО-І1 розробили і застосовують для оцінки інтерналізації РО-11, індукованої малими молекулами, націленими на
РО-І 1, як в пухлинних клітинах, так і в імунних клітинах господаря.
Приклад 8А: Синтез Типових Сполук
Сполуки за цим винаходом, включаючи їх солі, можуть бути отримані із застосуванням відомих методів органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-яких з численних можливих шляхів синтезу. Синтез типових сполук наведений в цьому документі.
Приклад 1 (5)-1-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота /
М о
Со
АЛ во о м, о о он
СМ
Стадія 1: метил З-хлоро-4-гідрокси-5-нітробензоат бом Я но
С
До розчину метил З-хлоро-4-гідроксибензоату (АМа Аезаг, МеА512389: 10,0 г, 53,6 ммоль) в оцтовій кислоті (20,0 мл, 352 ммоль) по краплям додавали суміш оцтової кислоти (20,0 мл, 352 ммоль) і азотної кислоти (4,72 мл, 112 ммоль) при 0 "С. Потім крижану баню видалили і густу суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім рівний об'єм води додавали до реакційної суспензії при 0 "С. Суміш фільтрували і промивали холодною водою.
Отриману жовту тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без
Зо очищення. РХ-МС розраховано для СвН7СІМО» (МН): т/2-232,0; знайдено 232,0.
Стадія 2: метил З-аміно-5-хлоро-4-гідроксибензоат
НьМм от но
С
Метил З-хлоро-4-гідрокси-5-нітробензоат (2,08 г, 8,98 ммоль) гідрували при атмосферному тиску водню з використанням паладію на вугіллі (10 95 мас., 0,57 г, 0,539 ммоль) в етилацетаті (15 мл) протягом 1 години. Отриману суспензію фільтрували через шар целіту Сеїйег?, промивали етилацетатом, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали хроматографією (елюювання сумішшю Меон/ДХМ 0 95-10 95). РХ-МС розраховано для
СвНеСІМО:»з (МН): т/2-202,0; знайдено 202,0.
Стадія 3: метил 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-карбоксилат
Ве о
М й су» о
СІ
Суміш метил 3-аміно-5-хлоро-4-гідроксибензоату (1,04 г, 5,16 ммоль), 3-бромо-2- метилбензальдегіду (АвіаТесії, Мо 52940: 0,98 г, 4,92 ммоль) в ЕН (25 мл) поміщали у флакон і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім суміш упарювали. Залишок повторно розчиняли в метиленхлориді (25 мл) і додавали дихлородиціанохінон (1,12 г, 4,92 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом і промивали водним розчином Маг52Оз і розчином Мансоз.
Органічну фазу сушили над Ма5О5, фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СівНі2ВгСІМОз (МАН): т/2-380,0, 382,0; знайдено 379,9, 381,9.
Стадія 4: (2-(3-бромо-2-метилфеніл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-ілуметанол
Ве
М о
СІ
На розчину метил 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-карбоксилату (395,0 мг, 1,04 ммоль) в ДХМ (10,0 мл) по краплях додавали гідрид диізобутилалюмінію в ДХМ (1,0 М, 2,08 мл, 2,08 ммоль) при -78 "С. Суміш повільно нагрівали до 0 "С. Потім суміш гасили ЕАсС і
ДХМ з подальшим додаванням водного розчину солі Рошеля. Суміш інтенсивно перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Органічну фазу сушили над М9504 перед фільтруванням через тонкий шар Сеїйе? для видалення твердих речовин. Фільтрат упарювали і очищали за допомогою колонкової хроматографії (елюювання 0-5 90 МЕеОН/ДХМ) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С15Н12ВІ/СІМО» (МАН): т/2-352,0, 354,0; знайдено 352,0, 354,0.
Стадія 5: (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанол
Мо о-в
М о
СІ
Суміш (2-(3-бромо-2-метилфеніл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-іл)уметанолу (113 мг, 0,322 ммоль), біс(пінаколато)дибору (98 мг, 0,386 ммоль), аддукта дихлоро|1,1- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (ІЇ) з дихлорметаном (26,3 мг, 0,032 ммоль) і безводного ацетату калію (79 мг, 0,804 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) продували азотом і потім перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ і потім фільтрували через
Зо Сеїйе?. Фільтрат упарювали, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання
ЕАс/гексан, 0-40 95). РХ-МС розраховано для С21іНг2аВСІМО4 (МН): т/2-400,1; знайдено 400,2.
Стадія 6: трет-бутил 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат о ки т
Й
Розчин 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (Ассеїа, кат. Мо 5032476: 2,0 г, 14,58 ммоль) і (Вос)29О (3,38 мл, 14,58 ммоль) в дихлорметані (60 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С1і2НгоМзО» (МН): т/2-238,2; знайдено 238,2.
Стадія (7: 5-трет-бутил-2-метил 1-метил-6,7-дигідро-1Н-імідазо(|4,5-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилат
М о / н-бутиллітій в гексані (2,5 М, 7,00 мл, 17,49 ммоль) додавали до холодного (-78 "С) розчину трет-бутил 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (неочищений продукт зі Стадії 6) в тетрагідрофурані (60,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 70 протягом 10 хвилин перед додаванням метилхлороформіату (1,7 мл, 21,9 ммоль). Після перемішування при -78 "С протягом 30 хвилин, реакцію гасили насиченим водним розчином
МансСоз і екстрагували етилацетатом, сушили над Маг25О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від О до 100 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сі4НогМзО4 (МАН): т/2-296,2; знайдено 296,3.
Стадія 8: трет-бутил. 2-((3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат /
М о о С 7
У ба-0
Хо
СІ Вг
Трет-бутоксид калію в ТГФ (1,0 М, 3,39 мл, 3,39 ммоль) додавали до розчину 5-трет-бутил-2- метил 1-метил-6,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5(4Н)-дикарбоксилату (500 мг, 1,69 ммоль) і 3-бромо-2-хлороаніліну (Авіаїесі, кат. Мо СІ 9068; 348 мг, 1,69 ммоль) в тетрагідрофурані (12,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С19НгзВІСІМаОз (МН): т/2-469,1; знайдено 469,1.
Стадія 9: М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамід
М о
Со
СІ Вг
Розчин трет-бутил 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
Зо імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (300 мг, 0,64 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (0,2 мл) і дихлорметані (0,4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник упарювали і залишок розчиняли в ТГФ (1,0 мл). Послідовно додавали 37 95 мас. формальдегід у воді (0,48 мл, 6,39 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (406 мг, 1,92 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С15Н17ВІ/СІМаО (МН): т/7-383,0; знайдено 383,0.
Стадія 10: М-(2-хлоро-3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-З3- іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід он хг У ша Су
М СІ
М
/
У суміш М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксаміду (150 мг, 0,391 ммоль), (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанолу (Стадія 5: 188 мг, 0,469 ммоль) і дихлоро|1,1"-біс(ідициклогексилфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) (17,7 мг, 0,023 ммоль) в І-ВиОН (5 мл) додавали карбонат цезію (255 мг, 0,782 ммоль) і кілька крапель води. Реакційну суміш продували азотом і потім перемішували при 100 "С протягом 5 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 10 95 метанолом у ДХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзоНгвСі2М5Оз (МаеН)уУ т/2-576,2; знайдено 576,1.
Стадія 11: М-(2-хлоро-3'-(7-ціано-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3- іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
ОН хг у хом о СМ хе Н
М СІ
М
/
Суміш М-(2-хлоро-3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|чЧ|оксазол-2-іл)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-
З-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (140 мг, 0,24 ммоль), ІВихРпо5 Ра 3 (19,3 мг, 0,024 ммоль), калію гексаціаноферату (ІІ) тригідрату (103 мг, 0,24 ммоль) і калію ацетату (4,8 мг, 0,049 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл)/воді (3,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушили над
Ма?5О4 і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СзіНгвСІМеОз (Ман): т/2-567,2; знайдено 567,2.
Стадія 12: М-(2-хлоро-3-(7-ціано-5-формілбензо|4ч|оксазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід -0 у -ї Ї 7 ша О см
Х Нн
М СІ м
До перемішуваного розчину М-(2-хлоро-3'-(7-ціано-5-(гідроксиметил)бензої|чЧ|оксазол-2-іл)-2/- метил-(|1,1"-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду
Зо (140,0 мг, 0,247 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали гідрокарбонат натрію (207 мг, 2,47 ммоль) і перйодинан Десса-Мартіна (157 мг, 0,370 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску.
Залишок використовували на наступній стадії безпосередньо без подальшої очистки. РХ-МС розраховано для СзіНовСІМевОз (МАН): т/2-565,2; знайдено 565,1.
Стадія 13: (5)-1-((2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота
До розчину М-(2-хлоро-3-(7-ціано-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метил-(1,1'-біфеніл|-З-іл)-
1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (65 мг, 0,115 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали (5)-піролідин-3-карбонову кислоту (66,2 мг, 0,575 ммоль) і ОІЕА (0,161 мл, 0,920 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (73,1 мг, 0,345 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім упарювали. Залишок очищали препаративною
ВЕРХ (рн-2, МесСм/вода з ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНз5СІМ?7О4 (МАН): пт/2-664,2; знайдено 664,2.
Приклад 2 (А)-1-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота / о
М
Со
А МО НМ
СІ М о пер о он
СМ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1, із заміною (5)-піролідин-З-карбонової кислоти на (К)-піролідин-3-карбонову кислоту на Стадії 13.
Його очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, МеСМ/вода з ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа5СІМ7О4 (МаеН)": т/7-664,2; знайдено 664,3.
Приклад З (2)-1-(7-ціано-2-(3'-(3-(((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-в8-іламіно)-2,27- диметилбіфеніл-З-іл/бензо|чЧ|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-3-карбонова кислота
СОН м 4 М г 55,
СДС но М хи М Н
Стадія 1: 8-хлоро-3-вініл-1,7-нафтиридин -М СІ
Суміш 3-бромо-8-хлоро-1,7-нафтиридину (РПпагтавВіоскК, кат. Мо РВІ 92743: 1221 мг, 5,01 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (927 мг, 6,02 ммоль), карбонату натрію (1329 мг, 12,54 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (290 мг, 0,25 ммоль) в трет- бутанолі (12 мл) і воді (12 мл) продували азотом і герметизували. Перемішували при 90 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мдбоа,
Зо фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СтоНвСїМ» (МН): т/2-191,0; знайдено 191,0.
Стадія 2: М-(З-бромо-2-метилфеніл)-3-вініл-1, 7-нафтиридин-8-амін дн, зно
Ве
Суміш 3-бромо-2-метиланіліну (139 мг, 0,74 ммоль), 8-хлоро-3-вініл-1,7-нафтиридину (142 мг, 0,74 ммоль) і НСІ в діоксані (4,0 М, 186 мкл, 0,74 ммоль) в трет-бутанолі (3,7 мл) нагрівали при 130 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ДХМ. Реакцію гасили водним розчином МанНсСоОз, екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили над М95О»х, фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для Сі17Ні5ВІіМз (МАН): т/2-340,0; знайдено 340,1.
Стадія 3: 8-(3-бромо-2-метилфеніл)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід ня,
Вг
В колбу поміщали М-(3З-бромо-2-метилфеніл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін (281 мг, 0,826 ммоль), магнітний якір, 1,4-діоксан (6,2 мл) і воду (2,0 мл). До цієї суспензії додавали тетраоксид осмію (495 мас. в воді, 324 мкл, 0,041 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали перйодат натрію (883 мг, 4,13 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Потім суміш екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і упарювали під вакуумом. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СівНізВІіМзО (Мен): пт/27-342,0; знайдено 342,0.
Стадія 4: (К)-1-(8-(3-бромо-2-метилфеніламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол
М хо
М Вг но М М Н
Суміш 8-(3-бромо-2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (102 мг, 0,298 ммоль) ії (А)-піролідин-З-олу (51,9 мг, 0,596 ммоль) в ДХМ (1490 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (95 мг, 0,447 ммоль) і оцтову кислоту (25,0 мкл, 0,447 ммоль). Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водним розчином МНАОН, потім екстрагували ДХМ. Органічні фази об'єднували і сушили над Моа5О», потім фільтрували.
Фільтрат упарювали і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоНггВіиМаО (МН): т/27-413,1; знайдено 413,1.
Стадія 5: (К)-1-((8-(3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2,2'-диметилбіфеніл-3- іламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)піролідин-3-ол он оо, м ос
НО СМ я
Суміш /(А8)-1-(8-((3-бромо-2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-3-олу (419 мг, 1,01 ммоль), (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанолу (Приклад 1, Стадія 5: 611 мг, 1,12 ммоль), карбонату натрію (269 мг, 2,53 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (117 мг, 0,101 ммоль) у воді (1,7 мл) і 1,4-діоксані (8,4 мл) продували М» і потім перемішували при 100 "С протягом 4 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і потім промивали НгО. Органічний шар сушили над М9505 і фільтрували. Фільтрат упарювали з отриманням неочищеного залишку, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 1595 Меон/дхХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НззСІМ5Оз (МАН): т/2-606,2; знайдено 606,4.
Стадія 6: (К)-5-(гідроксиметил)-2-(3'-(3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іламіно)-2,2'-диметилбіфеніл-З-іл/бензо|Ч|оксазол-7-карбонітрил
ОН зол а М о СМ
НОМ ОМ я
Суміш (8)-1-((8-((3-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензої|Ч|оксазол-2-іл)-2,2-диметилі|1,1"- біфеніл|-З3-ілламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-олу (79 мг, 0,13 ммоль), (2-ди-трет- бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій (І) метансульфонату (10,4 мг, 0,013 ммоль), калію гексаціаноферату (ІІ) тригідрату (55,1 мг, 0,130 ммоль) і ацетату калію (2,6 мг, 0,026 ммоль) в 1,4-діоксані (650 мкл) і воді (650 мкл) перемішували та нагрівали при 100 "С протягом 4 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і водою, екстрагували ЕТАс. Об'єднані органічні фази сушили над Мо95О»54 і потім фільтрували. Фільтрат упарювали. Неочищений продукт очищали хроматографією (0-8 965 Меон в ДХМ) з отриманням бажаного продукту. РХ-
МС розраховано для СзвНаззМвОз (МН): т/27-597,3; знайдено 597 2.
Стадія 7: (К)-5-форміл-2-(3'-(3-(з-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)- 2,2-диметилбіфеніл-З3-іл)бензо|Фоксазол-7-карбонітрил -0 здо
СД Ти
НОМ М як
Суспензію (Н)-5-(гідроксиметил)-2-(3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)ламіно)-2,2'-диметил-(1,1"-біфеніл|-З-іл)/бензо|Ффоксазол-7-карбонітрилу (72 мг, 0,12 ммоль) і діоксиду мангану (231 мг, 2,65 ммоль) в ДХМ (1,2 мл) перемішували при 45 "С протягом 25 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через тонкий шар Сеїйе? і потім упарювали, з отриманням неочищеного залишку, який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
СзвНаї МеОз (МАН): т/2-595,2; знайдено 595,2.
Стадія 8:00 (К)-1-((7-ціано-2-(3-(3-((А)-3-гідроксипіролідин-1-ілуметил)-1,7-нафтиридин-8- іламіно)-2,2'-диметилбіфеніл-З-іл/бензо|Ч|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-3-карбонова кислота
Суміш /(Н)-5-форміл-2-(3'-((3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)- 2,2"-диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)/бензо|(Фоксазол-/-карбонітрилу (72 мг, 0,12 ммоль), (В)- піролідин-3-карбонової кислоти (27,9 мг, 0,242 ммоль) і триетиламіну (34 мкл, 0,24 ммоль) в
ДХМ (800 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (38,5 мг, 0,182 ммоль) і оцтову кислоту (10,5 мкл, 0,18 ммоль).
Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш
Зо розбавляли Меон і потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для СліНаоМ7О4 (Мен): т/2-694,3; знайдено 694,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 9,07 (5, 1Н), 8,55 - 8,48 (т, 1Н), 8,40 (90, 9-1,5 Гц, 1Н), 8,25 - 8,10 (т, ЗН), 8,04 (й, 9-5,8 Гу, 1Н), 7,59 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (аа, 9У-7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,41 (, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,23 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,06 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,86 - 4,36 (т, 5Н), 3,88 - 3,00 (т, 9Н), 2,49 (в, ЗН), 2,42 - 2,15 (т, 2Н), 2,06 (5, ЗН), 2,02 - 1,80 (т, 2Н).
Приклад 4 (5)-1-(7-ціано-2-(3'-(3-((В)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2,2/- диметилбіфеніл-З3-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-іл)метил)піролідин-3-карбонова кислота
СОН
СТ т сОод й | М о СМ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, із заміною (В)-піролідин-3-карбонової кислоти на (5)-піролідин-3-карбонову кислоту на Стадії 8.
Реакційну суміш розбавляли МеоОН і потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-аг2,
ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сл НаоМ7О4 (МаеН)": т/27-694,3; знайдено 694,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 9,09 (5, 1Н), 8,53 (5, 1Н), 8,40 (й, 9-1,6 Гц, 1Н), 8,20 (аа, 9У-8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,17 - 8,06 (т, 2Н), 8,01 (а, 9-6,68 Гу, 1Н), 7,59 (Її, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (ад, 9-7,7, 1,4 Гу, 1Н), 7,43 (І, 90-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (а, 9-6,0 Гц, 1Н), 7,09 (а, 97,7 Гц, 1Н), 4,82 - 4,37 (т, 5Н), 3,77 - 3,06 (т, 9Н), 2,50 (5, ЗН), 2,43 - 1,682 (т, 4Н), 2,06 (5, ЗН).
Приклад 5 (А)-1-((7-ціано-2-(3'-(3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2,2/- диметилбіфеніл-З3-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-іл)уметил)азетидин-3-карбонова кислота то сс о,
М
О- й о
ОН
ЦІ
М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, із заміною (НВ)-піролідин-3-карбонової кислоти на азетидин-З-карбонову кислоту на Стадії 8.
Реакційну суміш розбавляли МеоОН і потім очищали препаративною ВЕРХ (рне-1о, ацетонітрил/увода Ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СлоНзвім?7О4 (МаеН): т/7-680,3; знайдено 680,3.
Приклад 6 (21)-3-(7-ціано-2-(3'-(3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-в8-іламіно)-2,27- диметилбіфеніл-З3-іл)/бензо|чЧ|оксазол-5-іл)уметиламіно)-2,2-диметилпропанова кислота в Щі
МН й М ще вт ром о СМ
Но ОМ. М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 3, із заміною (АВ)-піролідин-3-карбонової кислоти на 3-аміно-2,2-диметилпропанову кислоту на Стадії 8. Реакційну суміш розбавляли МеоОН і потім очищали препаративною ВЕРХ (рне-10, ацетонітрил/увода Ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для би Нагм?Ох (Мен): т/2-696,3; знайдено 696,3.
Приклад 7 (8)-1-(2-(2'-хлоро-3'-(3-(((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2- метилбіфеніл-3-іл)-7-ціанобензо|чЧ|оксазол-5-ілуметил)-3-метилпіролідин-3-карбонова кислота о
НК
М
ОН од
Ж
-л І Й ом но М М СІ
Стадія 1: 8-хлоро-3-вініл-1,7-нафтиридин -М СІ
Суміш 3-бромо-8-хлоро-1,7-нафтиридину (РПагтавВіоскК, кат. Мо РВІ 92743: 770 мг, 3,16 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (584 мг, 3,79 ммоль), карбонату натрію (838 мг, 7,91 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (183 мг, 0,158 ммоль) в трет- бутанолі (8 мл) і воді (8 мл) продували азотом і герметизували. Перемішували при 80 с протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували, потім екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Мао», і фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СчіоНевСіІМе» (МАН): т/727-191,0; знайдено 191,0.
Стадія 2: М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-амін
Її ж М Вг
Н
Ж М СІ
Суміш 3-бромо-2-хлороаніліну (Абіайеси, кат. Мо СІ 9068; 536 мг, 2,59 ммоль), 8-хлоро-3- вініл-1,7-нафтиридину (471 мг, 2,47 ммоль) і 4М НСЇІ в діоксані (618 мкл, 2,47 ммоль) в трет- бутанолі (12,4 мл) нагрівали при 120 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ДХМ, потім гасили водним розчином Мансоз і екстрагували
ДХМ. Органічну фазу сушили над Мо9505, фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СівНі2ВгСІМз (МАН): т/2-360,0; знайдено 360,0.
Стадія 3: 8-(3-бромо-2-хлорофеніламіно)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід г
Ша н
Ож АМ СІ
До розчину М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-3-вініл-1,7-нафтиридин-8-аміну (135 мг, 0,374 ммоль) в 1,4-діоксані (2,8 мл) і воді (0,9 мл) додавали тетраоксид осмію (4 95 мас. в воді, 147 мкл, 0,019 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, потім додавали перйодат натрію (400 мг, 1,872 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію.
Потім суміш екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і упарювали під вакуумом. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сі5НіоВгСІМзО (МАН): п/2-362,0; знайдено 362,0.
Зо Стадія 4: (5)-1-((8-(3-бромо-2-хлорофеніламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол
С ко -І Й В но М 2 сі
Суміш 8-(3-бромо-2-хлорофеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-З-карбальдегіду (384 мг, 1,06 ммоль) і (5)-піролідин-3-олу (185 мг, 2,12 ммоль) в ДХМ (5,3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (337 мг, 1,59 ммоль) і оцтову кислоту (91 мкл, 1,59 ммоль). Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водним розчином МНАОН і екстрагували
ДХМ. Органічні фази об'єднували і сушили над Мд5О», потім фільтрували. Фільтрат упарювали і залишок очищали колонковою хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 0-895
Меон/ДдхХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С1і9Ні«ВІ'СІМаО (МАН): т/27-433,0; знайдено 433,0.
Стадія 5: (5)-1-(8-(2-хлоро-3-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2г-іл)-2'- метилбіфеніл-З3-іламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол он зд алко но М мМ М с
Суміш /(5)-1-(8-(3-бромо-2-хлорофеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-3-олу (10,3 мг, 0,024 ммоль), (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанолу (Приклад 1, Стадія 5: 9,5 мг, 0,024 ммоль), карбонату натрію (6,30 мг, 0,059 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (2,75 мг, 2,377 ммоль) у воді (40 мл) і 1,4-діоксані (200 мл) продували М? і потім перемішували при 100 "С протягом 1 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли етилацетатом і потім промивали НгО. Органічний шар сушили над Мо5оО»5 і фільтрували. Фільтрат упарювали з отриманням неочищеного залишку, який очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 1595 Меон/дхХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНзоСі«М5Оз (МАН): т/2-626,2; знайдено 626,2.
Стадія 6: (5)-2-(2'-хлоро-3'-(3-((З3-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2- метилбіфеніл-3-іл)-5-(гідроксиметил)бензо|Фоксазол-7-карбонітрил
ОН о, с ую м но М М А сі
Суміш //(5)-1-(8-(2-хлоро-3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метил-|1,1"- біфеніл|-З3-ілламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-З-олу (114 мг, 0,182 ммоль), ((2-ди- трет-бутилфосфіно-2",4,6'-триїзопропіл-1,1'-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій (І) метансульфонату (14,4 мг, 0,018 ммоль), калію гексаціаноферату (ІІ) тригідрату (77 мг, 0,18 ммоль) і ацетату калію (3,6 мг, 0,036 ммоль) в 1,4-діоксані (910 мкл) і воді (910 мкл) перемішували та нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і водою і шари розділяли. Водний шар додатково екстрагували ЕОАс і об'єднані органічні фази сушили над Мо9д5О4 і потім фільтрували. Неочищений продукт очищали хроматографією (0-895 МеоН в ДХМ) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НзоСІМєОз (МАН): т/2-617,2; знайдено 6174.
Стадія 7: (5)-2-(2'-хлоро-3'-(3-((З3-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2- метилбіфеніл-3-іл)-5-формілбензої|чЧ|оксазол-7-карбонітрил -0 зд, ть но М ре
Суспензію (5)-2-(2'-хлоро-3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)- 2-метил-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-5-«гідроксиметил)бензо|Ф|оксазол-7/-карбонітрилу (64 мг, 0,104
Зо ммоль) і діоксиду мангану (198 мг, 2,28 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) перемішували при 45" протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через тонкий шар Сеїйе? і потім упарювали, з отриманням неочищеного залишку, який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для Сз5НгвСІМевОз (МАН): т/2-615,2; знайдено 615,2.
Стадія 8: (К)-1-((2-(2'-хлоро-3'-(3-((5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іламіно)-2-метилбіфеніл-З-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-іл)метил)-3-метилпіролідин-3-карбонова кислота
Суміш /(5)-2-(2'-хлоро-3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-ілуметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2- метил-(|1,1"-біфеніл|-3-іл)-5-формілбензої|чЧ|оксазол-7-карбонітрилу (10,2 мг, 0,017 ммоль), (В)-3- метилпіролідин-З-карбонової кислоти ()8М/ РПаптіар, Мо 75К0495: 6,4 мг, 0,050 ммоль) і триєетиламіну (6,9 мкл, 0,050 ммоль) в ДХМ (120 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (10,5 мг, 0,050 ммоль) і оцтову кислоту (3,0 мкл, 0,050 ммоль). Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли Месгн і потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-
МС розраховано для Сл1НзоСІМ7О4 (МаеН)": т/2-728,3; знайдено 728,3.
Приклад 8 (2)-1-((8-((3-((3-(((А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,27- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота о т х Й
КО, й Що
НОМ ом мн М.
Стадія 1: (К)-1-(8-(3-бромо-2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол ні М угон
Вг М -д а
Суміш 8-(3-бромо-2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегіду (Приклад 3, Стадія 3; 0,100 г, 0,292 ммоль) ії (А)-3-гідроксипіролідину (Сотбрі-Віоск5, Ме АМ-2005: 0,025 г, 0,292 ммоль) в 1,2-дихлоретані (1,461 мл) і М, М-диіїзопропілетиламіну (0,051 мл, 0,292 ммоль) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Триацетоксиборгідрид натрію (0,093 г, 0,438 ммоль) обережно додавали порціями. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім гасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Потім суміш екстрагували сумішшю 3:1 хлороформ/ІПС. Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і потім упарювали під вакуумом. Неочищений залишок очищали хроматографією на силікагелі (0 -- 30 95 метанол/дхМ). РХ-МС розраховано для СгоНггВИ Мао (МН): пт/2-413,1; знайдено 413,1.
Стадія 2: (8-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)аміно)-1,7- нафтиридин-3-іл)метанол й 7 Н М | Он о М У
Мі
Суміш (8-(3-бромо-2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-З3-іл)уметанолу (Айіпйу Кезеагсп
Спетісаї5, Мо АВІ-0169: 0,300 г, 0,872 ммоль), біс(пінаколато)дибору (АїЇагісп, Мо 473294: 0,266 г, 1,046 ммоль), аддукту дихлорої/1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероцен|паладію (ІЇ) з дихлорметаном (0,071 г, 0,087 ммоль) і ацетату калію (0,214 г, 2,179 ммоль) продували азотом і перемішували при 110 "С протягом 2 годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ і потім фільтрували через
Сеїне?. Фільтрат упарювали і отриманий залишок використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С22Н27ВМзОз (МЕН): т/2-392,2; знайдено 392,3.
Стадія 3:00 (К)-1-(8-((3-(З3-(гідроксиметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,2'-диметил-|1,1"- біфеніл|-3-іл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол й й 4 М і н мир он
М ОЗ нон кл Ще М.
У флакон додавали (8-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-З-іл)уметанол (0,162 г, 0,414 ммоль), (Н)-1-(8-(3-бромо-2-
Зо метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-З-ол (0,163 г, 0,394 ммоль), 1 М водний розчин карбонату натрію (0,789 ммоль), М, -біс- циклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладій (ІІ) (0,029 г, 0,039 ммоль), і 1,4 діоксан (3,48 мл).
Суміш дегазували, герметизували і нагрівали до 90 "С при перемішуванні протягом 2 годин.
Суміш охолоджували, розбавляли ЕОАс і фільтрували через Сеїйе?. Фільтрат упарювали і очищали хроматографією на силікагелі (20 95 Меон/дхмМ), з отриманням бажаної сполуки у вигляді оранжевої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СзвНзєМ7О2 (Мен): т/2-598,3; знайдено 598,4.
Стадія 4:00 (К)-8-((3-((3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,2- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід й й хх
ФІ Ф нг сг но": М АМ Н М -
До розчину (Н)-1-((8-((3'-((3-(гідроксиметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,2'-диметил-|1,1"- біфеніл|-З-ілламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-З-олу (0,0715 г, 0,120 ммоль) в ДХМ (1,196 мл) додавали діоксид мангану (0,208 г, 2,392 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 45 "С протягом 30 хвилин. Після охолодження суміш фільтрували через Сеїйе? і фільтрат упарювали. Неочищену помаранчеву тверду речовину використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзвНзаМ7О2 (МАН): т/7-596,3; знайдено 596,5.
Стадія 5: (К)-1-((8-((3'-((3-(((А)-З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)- 2,2"-диметил-|1,1"-біфеніл|-3-іл)яаміно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-карбонова кислота
У флакон додавали (Н)-8-((3-((3-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)ламіно)-2,2'-диметил-(1,1-біфеніл|-З-іл)яаміно)-1,7-нафтиридин-3-карбальдегід (0,013 г, 0,022 ммоль), (В)-піролідин-3-карбонову кислоту (СотБбі-Віоск5, Мо 51-7698: 7,5 мг, 0,065 ммоль), 1,2- дихлоретан (0,336 мл) і триетиламін (9,13 мкл, 0,065 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,023 г, 0,109 ммоль) і оцтову кислоту (3,75 мкл, 0,065 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СліНазМвОз (МАН): т/2-695,3; знайдено 695,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,72 (рег 5, 2Н), 9,11 (т, 2Н), 8,54 (т, 2Н), 8,02 (т, 4Н), 7,42 (т, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 4,70 (т, 4Н), 4,47 (т, 1Н), 3,82 - 3,08 (т, ТОН), 2,38 - 2,18 (т, 2Н), 2,10 (5, 6Н), 2,05 - 1,82 (т, 2Н).
Приклад 9 (5)-1-((8-((3-((3-((8)-3-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,27- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота о ска КО
От
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 8, із заміною (Р)-піролідин-3-карбонової кислоти на (5)-піролідин-3-карбонову кислоту (Сотрі-Віоскв,
Мо 5Т-1381) на Стадії 5. Реакційну суміш розбавляли Меон і потім очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода я ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА.
Зо РХ-МС розраховано для Сл НазМвОз (МН): т/27-695,3; знайдено 695,3.
Приклад 10 (8)-1-(7-ціано-2-(2,2'-диметил-3'-(4,5,6,7-тетрагідротіазоло!|5,4-с|Іпіридин-2-іл)біфеніл-3- іл/бензо|Ч|Іоксазол-5-іл)уметил)піролідин-3-карбонова кислота
О0О-57
НМ в о
Он о он
СМ
Стадія 1: (2-(3'-бромо-2,2'-диметил-|(1,1"-біфеніл|-З-іл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-іл)уметанол он
СХ д !
Ду» СІ
До розчину (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанолу (Приклад 1, Стадія 5: 11,3 г, 28,4 ммоль) і 1,3-дибромо- 2-метилбензену (14,17 г, 56,7 ммоль) в Нго (30 мл) і 1,4 діоксані (120 мл) додавали МагСОз (6,01 г, 56,7 ммоль) і аддукт Расізх(аррі)-СНоСіІ» (2,316 г, 2,84 ммоль). Отриману суміш перемішували в закритій ампулі, продутій аргоном при 100 "С протягом 1,5 годин. Реакційну суміш упарювали з подальшою екстракцією дихлорметаном (25 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О:, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт додавали в колонку з силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/дихлорметан від 095 до 4095, з отриманням (2-(3'-бромо-2,2'-диметил-|1,1"-біфенілі)- З-іл)-7-хлоробензо|Фоксазол-5- іл)уметанолу (10,2 г, 23,0 ммоль, вихід 81 95). РХ-МС розраховано для Сгг2НівВІСІМО» (МАН): т/7-442,0:; знайдено 442,1.
Стадія 2: (7-хлоро-2-(2,2'-диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-З-іл/бензо|чЧ|оксазол-5-іл)уметанол он ові д
І
"де д о (2-(3'-бромо-2,2'-диметил-|1,1-біфеніл|-3-іл)-7-хлоробензо|Ч|оксазол-5-іл)уметанол (6,52 г, 14,7 ммоль) розчиняли в діоксані (14,7 мл), отримуючи блідо-жовтий розчин. До реакційної суміші додавали ВгоРіпг2 (4,49 г, 17,7 ммоль), ацетат калію (2,89 г, 29,5 ммоль) і аддукт
Расіх(аррі)-СНесі» (1,20 г, 1,47 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С. Через 12 годин до реакційної суміші додавали насичений розчин МанНСОз (25 мл) з наступною екстракцією дихлорметаном (25 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250О»54, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт додавали в колонку з силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/гексан від 095 до 60905, з отриманням (7-хлоро-2-(2,2'-диметил-3'-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-З-іл)/бензо|Чоксазол-б-іл)уметанолу (6,33 г, 12,9 ммоль, вихід 88 95) у вигляді жовтої піни. РХ-МС розраховано для СгвНзоВСІМО» (МН): т/7-490,2; знайдено 490,1.
Стадія 3: трет-бутил 2-(3-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|чЧ|оксазол-2-іл)-2,2'-диметил-|1,1'- біфеніл|-3-іл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат он зл
І о (Св
ВосМ (7-хлоро-2-(2,2'-диметил-3'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-(1,1-біфеніл/|-3- іл/бензо|Ч|Іоксазол-5-іл)метанол (2,98 г, 6,08 ммоль), трет-бутил 2-бромо-6,7-дигідротіазолої5,4- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилат (АвїаТесії, кат. Мо АВ1021: 2,33 г, 7,29 ммоль), МагбОз (1,29 г, 12,2 ммоль) і аддукт Расігхаррі)-СНеосі» (496 мг, 0,608 ммоль) в 1,4-діоксані (60 мл) їі воді (15 мл) перемішували закритому флаконі, продутому аргоном, при 100"С протягом 1 години.
Насичений розчин МансСоОз (50 мл) додавали до реакційної суміші з подальшою екстракцією дихлорметаном (25 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Маг250О»54, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт додавали в колонку з силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/лексан від 095 до 6095 з отриманням трет-бутил /2-(3-(7-хлоро-5-
Зо (гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол)-2-іл)-2,2'-диметилі1,1"-біфеніл|-3-іл)-6,7-дигідротіазолої|5,4- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилату (1,80 г, 2,99 ммоль, вихід 49,2 95) у вигляді масла жовтого кольору. РХ-МС розраховано для СззНззСІМзО45 (Ман): т/2-602,2; знайдено 602,1.
Стадія 4: трет-бутил 2-(3-(7-ціано-5-(«гідроксиметил)бензо|ФЧ|оксазол-2-іл)-2,2'-диметил-|1,1"- біфеніл|-3-іл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат он
А о
І г адод
Су
Восм
У 4-драмовому флаконі трет-бутил 2-(3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2,2/- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)-6,7-дигідротіазолої|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат (900 мг 1,50 ммоль) і гідрат калію фероціаніду (ІІ) (947 мг, 2,24 ммоль) розчиняли в 1,4-діоксані (10 мл) і воді (4,5 мл). До реакційної суміші додавали ацетат калію (367 мг, 3,74 ммоль) і ((2-ди-трет- бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій (І)
метансульфонат (119 мг, 0,15 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 100 "С. Через 2 години до реакційної суміші додавали насичений розчин МанНСОз (15 мл) з наступною екстракцією дихлорметаном (10 мл х 4). Об'єднані органічні шари сушили над Ма250О»54, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт додавали в колонку з силікагелем і елюювали сумішшю етилацетат/гексан від 1095 до 6095 з отриманням трет-бутил /2-(3-(7-ціано-5- (гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2,2-диметилі1,1"-біфеніл/|-3-іл)-6,7-дигідротіазоло|5,4- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилату (702 мг, 1,18 ммоль, вихід 79 95) у вигляді жовтого масла. РХ-МС розраховано для СзаНззМаО«5 (МАН): пт/27-593,2; знайдено 593,1.
Стадія 5: трет-бутил 2-(3-(7-ціано-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2,2-диметил-(1,1"-біфеніл|-
З-іл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат
М
ОО
ВосМ с ру о
СМ
До розчину трет-бутил 2-(3-(7-ціано-5-(гідроксиметил)бензої|9чЧ|оксазол-2-іл)-2,2/- диметилі1,1"-біфеніл|-З-іл)-6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (150 мг, 0,253 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (161 мг, 0,380 ммоль). Через 1 годину насичений розчин МансСОз (5 мл) додавали до реакційної суміші з подальшою екстракцією дихлорметаном (5 мл х 3). Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і випаровували. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення.РХ-МС розраховано для СзаНазі:МаО«5 (МАН): пп/2-591,2; знайдено 591,3.
Стадія 6: (К)-1-(7-ціано-2-(2,2'-диметил-3'-(4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2- іл)/біфеніл-З-іл)бензо|ч4|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота
До суміші трет-бутил 2-(3-(7-ціано-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2,2-диметилі1,1"-біфеніл|-
З-іл)-За, 6,7,7а-тетрагідротіазоло(|5,4-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (55 мг, 0,093 ммоль), (В)- піролідин-З-карбонової кислоти (16,0 мг, 0,139 ммоль) в СНеСі» (1,0 мл) додавали триацетоксиборгідрид натрію (19,7 мг, 0,093 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляли Меон і потім очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода ї ТФА). Після видалення розчинника залишок обробляли 1:1
ТФА/ДХМ (2 мл) протягом 1 години. Розчинник видаляли під вакуумом. Залишок очищали препаративною РХ-МС (рН 2, ацетонітрил/вода - ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзаНзаМ5Оз5 (МАН): т/2-590,2; знайдено 590,2.
Зо І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,42 - 8,39 (т, 1Н), 8,24 - 8,19 (т, 1Н), 8,14 (0, 9-1,4 Гц, 1Н), 7,76 - 7,67 (т, 1Н), 7,64 - 7,56 (т, 1Н), 7,51 - 7,44 (т, 2Н), 7,33 (й, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,64 - 4,53 (т, АН), 3,66 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 3,51 - 3,44 (т, ЗН), 3,27 - 3,21 (т, 2Н), 3,10 (т, 2Н), 2,45 (5, ЗН), 2,20 (в,
ЗН).
Приклад 11
М, М'Я(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-((2-гідроксиетиламіно)метил)піколінамід)
Ме
Ф ном МН нг 7 ї їх но АМ Н о он
Стадія 1: 2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-діамін 4
МН
Нм і 2 (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлоропаладій (ІІ) (28,2 мг, 0,039 ммоль) додавали до суміші 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (Сотрбрі-Віоск5, кат. Мо РМ- 9127; 90 мг, 0,386 ммоль), 3-бромо-2-хлороаніліну (Авіайесі, кат. Мо С19068; 80 мг, 0,386 ммоль), карбонату натрію (82 мг, 0,772 ммоль) в 1,4-діоксані (1072 мкл) і воді (214 мкл). Суміш продували Ме і нагрівали при 90 "С протягом 2 годин. Суміш упарювали і очищали на колонці з силікагелем, елюючи 0-2095 ЕМЮОАс в ДХМ. РХ-МС розраховано для СізНіаСІМ2 (МЕН): т/2-233,1; знайдено 233,1.
Стадія 2: М, М'«2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-(диметоксиметил)упіколінамід) - о СІ Мо о
МА т о М о оС
Трет-бутоксид калію в ТГФф (851 мкл, 0,851 ммоль) додавали в безводний розчин метил 5- (диметоксиметил)піколінату (Сотбрі-ВіосКке, кат. Ме С0У-1318; 163 мг, 0,773 ммоль) і 2-хлоро-2'- метилі1,1"-біфеніл|-3,3'-діаміну (90 мг, 0,387 ммоль) в ТГФ (773 мкл) в атмосфері М» при кімнатній температурі. Через 2 години суміш гасили водою і екстрагували ЕІОАс. Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О04 і упарювали з отриманням бажаного продукту, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
СзіНазгСІМаОв (МАН): т/2-591,2; знайдено 591,1.
Стадія 3: М, М'«2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-формілпіколінамід) ї тх лий ху М М Хдй
Ох М Н о
ТФА (0,029 мл, 0,380 ммоль) додавали до розчину М, М'«(2-хлоро-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3,3'- диїл)біс(5-(диметоксиметил)піколінаміду) (0,225 г, 0,38 ммоль) в ДХМ (0,760 мл) при кімнатній температурі. Суміш упарювали при зниженому тиску через 2 години. Залишок розбавляли ДХМ і органічний шар промивали насиченим водним розчином МансСоз. Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5Ох4 і упарювали з отриманням бажаного продукту, який використовували на наступній стадії без подальшого очищення. ЖХ-МС рассчитано для С27НгоСІМаО (МАН): т/7-499,1; найдено 499,1.
Стадія 4: М, М'-(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-((2- гідроксиетиламіно)метил)піколінамід)
Триацетоксиборгідрид натрію (0,042 г, 0,200 ммоль) додавали до суміші М, М'-(2-хлоро-2'- метил-(|1,1"-біфеніл|-3,3'-диїл)біс(5-формілпіколінаміду) (0,040 г, 0,08 ммоль) і етанолу (0,019 мл, 0,320 ммоль) в ДХМ (0,400 мл) при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода
ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для
СзіНзаСІМеОх (МАН): пт/2-589,2; знайдено 589,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,73 (5, 1Н), 10,41 (5, 1Н), 9,07 (в, 2Н), 8,84 (0, 9-6,6 Гц, 2Н), 8,44 (аа, 9-82, 1,4 Гц, 1Н), 8,31 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,26 (0, 9-8,1 Гц, 2Н), 8,22 (да, У-8,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,84 (а, 9-74 Гу, 1Н), 7,54 (І, 90-7,9 Гц, 1Н), 7,37 (ї, 9У-7,8 Гу, 1Н), 7,16 (ад, 9-76, 1,5 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9-6,8 Гц, 1Н), 4,43 - 4,25 (т, 4Н), 3,75 - 3,61 (т,
АН), 3,12 - 2,97 (т, АН), 2,06 (5, ЗН).
Приклад 12 (А)-1-(2-(2'-хлоро-3'-(6-ізопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-2-іл)-2- метилбіфеніл-3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота
МООоНн
М
Ф Ме м у )
М. й М в) СМ з-я -- СІ
Стадія 1: трет-бутил 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,5-дигідро-2Н-піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-6(7Н)- карбоксилат
Хм Вг
Суміш трет-бутил 1,4,5,7-тетрагідро-6Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6-карбоксилату (150 мг, 0,672 ммоль; Авіайесп, кат. Мо 79248), триосновного фосфату калію (428 мг, 2,015 ммоль), 1,3- дибромо-2-хлоробензену (363 мг, 1,334 ммоль) і йодиду міді (І) (12,79 мг, 0,067 ммоль) дегазували і продували Ма З рази. До суміші додавали транс-М, М'-диметилциклогексан-1,2- діамін (42,4 мкл, 0,134 ммоль) і толуол (2239 мкл). Суміш перемішували при 110 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури суміш фільтрували, упарювали і очищали на колонці з силікагелем, елюючи 0-80 95 ЕОАс в гексані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С17НгоВгСІМзОг2 (МаН)": т/2-412,0; знайдено 412,0.
Стадія 2: 5-(гідроксиметил)-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)бензо|Ч|оксазол-7-карбонітрил он ж
В !
Суміш (7-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-5-ілуметанолу (Приклад 1, Стадія 5: 455 мг, 0,85 ммоль), (2-ди-трет- бутилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій (І) метансульфонату (67,8 мг, 0,085 ммоль), калію гексаціаноферату (ІІ) тригідрату (361 мг, 0,85 ммоль) і ацетату калію (10,67 мкл, 0,171 ммоль) в 1,4-діоксані (6,0 мл) і воді (6,0 мл) продували азотом і перемішували при 100 С протягом 1 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений матеріал використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для Сг2Нг«ВМ2Ох (МАН): т/2-391,2; знайдено 391,2.
Стадія 3: трет-бутил /2-(2-хлоро-3-(7-ціано-5-«гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'- метилбіфеніл-3-іл)-4,5 дигідро-2Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)-карбоксилат он
М
САЖА о
М ія в) СМ
ВосМ - СІ (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)-дихлоропаладій (ІІ) (7,32 мг, 10,00 мкмоль) додавали до суміші 5-(гідроксиметил)-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)бензо|Ч|оксазол-7-карбонітрилу (0,039 г, 0,100 ммоль), трет-бутил 2-(3-бромо-2- хлорофеніл)-4,5-дигідро-2Н-піразолої|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)-карбоксилату (0,041 г, 0,10 ммоль),
Зо карбонату натрію (0,021 г, 0,200 ммоль) в 1,4-діоксані (0,278 мл) і воді (0,056 мл). Суміш продували М?» і нагрівали при 90 "С протягом 2 годин. Суміш упарювали, розбавляли ЕЮАс і промивали водою. Органічний шар сушили над Маг25О0:5 і упарювали при зниженому тиску.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СззНзіСІМ5О (МаН): т/2-596,2; знайдено 596,3.
Стадія 4: трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(7-ціано-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3- іл)-4,5-дигідро-2Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)-карбоксилат -0
М
М / м ф О см
ВосМ - С
Перйодинан Десса-Мартіна (0,064 г, 0,150 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-(2-
хлоро-3'-(7-ціано-5-(гідроксиметил)бензо|ЧчЧ|оксазол) -2-іл)-2'-метилбіфеніл-З3-іл)-4,5-дигідро-2Н- піразолоїЇ3,4-с|Іпіридин-6(7Н)-карбоксилату (0,060 г, 0,1 ммоль) і гідрокарбонату натрію (0,025 г, 0,300 ммоль) в ДХМ (0,333 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину суміш упарювали і очищали на колонці з силікагелем, елюючи 0-80 9о ЕОАс в гексані. РХ-МС розраховано для
СззНгоСІМ5Ох (МаеН): т/2-594,2; знайдено 594,2.
Стадія 5: (К)-1-((2-(3-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразоло|З3,4-с|Іпіридин- 2-іл)-г"--хлоро-2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-іл)метил)піролідин-3-карбонова кислота
ХСОоОНн
М
М
А У, /и і о) СМ ве С
Суміш трет-бутил 2-(2-хлоро-3'-(7-ціано-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-З-іл)- 4,5-дигідро-2Н-піразоло|3,4-с|Іпіридин-6(7Н)-карбоксилату (15 мг, 0,025 ммоль), (А)-піролідин-3- карбонової кислоти (5,81 мг, 0,050 ммоль), основи Х'юніга (8,82 мкл, 0,050 ммоль) в ДХМ (252 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (8,03 мг, 0,038 ммоль). Через 2 години його розбавляли ДХМ і промивали водою і знову екстрагували ДХМ/-РГОН. Органічні шари об'єднували і сушили над сульфатом натрію і упарювали, а залишок використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзвеНзвСІМеО5 (Ман): т/27-693,3; знайдено 693,3.
Стадія 6: (К)-1-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолоїЇ3,4-с|піридин-2- іл)/біфеніл-З-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-3-карбонова кислота
ХСООНн
М
М а У,
М і о) СМ
У с 0,5 мл ТФА додавали до розчину (Н)-1-((2-(3'-(6-(трет-бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідро- 2Н-піразоло!|3,4-с|піридин-2-іл)-2'-хлоро-2-метилбіфеніл-З3-іл)-7-ціанобензо|чЧ|оксазол-5- ілуметил)піролідин-3-карбонової кислоти (14 мг, 0,025 ммоль) в ДХМ (1 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину суміш упарювали і використовували на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СззНзоСіМєОз (Мен): т/27-593,2; знайдено 593,1.
Стадія 7: (Н)-1-(2-(2'-хлоро-3'-(6-ізопропіл-4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолої|3,4-с|піридин-2-іл)- 2-метилбіфеніл-3-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота
Суміш (8А)-1-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(4,5,6,7-тетрагідро-2Н-піразолоїЇ3,4-с|піридин-2-
Зо іл)/біфеніл-З-іл)-7-ціанобензо|Ч|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-З-карбонової кислоти (10 мг, 0,017 ммоль) і ацетону (2,4 мкл, 0,034 ммоль) в ДХМ (169 мкл) перемішували протягом 2 годин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,0 мг, 0,034 ммоль). Через 2 години суміш розбавляли Меон і потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзеНзвСІМевОз (МаеН)У т/2-635,2; знайдено 635,3.
Приклад 13
М, М'-(2-хлоро-2'-ціанобіфеніл-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід)
Їй МН т Фф Н І есте
Ск в о ни
Стадія 1: трет-бутил 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
М Х х
Фу
М
/
Розчин 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (Ассеїа, кат. Мо 5032476: 2,0 г, 14,58 ммоль), (Вос)2О (3,38 мл, 14,58 ммоль) в дихлорметані (60 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Сі2НогоМзО» (МАН): т/2-238,2; знайдено 238,2.
Стадія 2: трет-бутил-2-метил /1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5- дикарбоксилат вич 2/7 н-бутиллітій в гексані (2,5 М, 7,0 мл, 17,49 ммоль) додавали до холодного (-78 "С) розчину неочищеного продукту зі Стадії 1 в тетрагідрофурані (60,0 мл). Реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин перед додаванням метилхлороформіату (1,7 мл, 21,9 ммоль).
Після перемішування при -78 "С протягом 30 хвилин, реакцію гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 80 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (2,1 г). РХ-МС розраховано для С1і4НггМзО4 (МеН)": т/2-296,2; знайдено 296,3.
Стадія 3: трет-бутил 2-((3-бромо-2-ціанофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат о )-о її М
В н І ! ка о
Трет-бутоксид калію в тетрагідрофурані (1,0 М, 0,677 мл, 0,677 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-метил /1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2,5-дикарбоксилату (Стадія 2: 100 мг, 0,339 ммоль) і 2-аміно-6-бромбензонітрилу (66,7 мг, 0,339 ммоль) в тетрагідрофурані (13,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари
Зо промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (140 мг, вихід 90 95). РХ-МС розраховано для СгоНгзВі М5Оз (МН): т/2-460,1/462,1; знайдено 460,2/462.2.
Стадія 4: 2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)анілін ох
НьЬМ Во
Суміш З-бромо-2-хлороаніліну (1,0 г, 4,84 ммоль), 4,4,5,5,44,5,5'-октаметил-
І2,2161(11,3,2|Ідіоксабороланілу) (1,48 Г, 5,81 ммоль), аддукту П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладію (Ії) з дихлорметаном (1:1) (0,40 г, 0,484 ммоль) і ацетату калію (1,43 г, 14,53 ммоль) в 1,4-діоксані (24,2 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном і потім фільтрували через целіт. Фільтрат упарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 30 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (0,85 г, вихід 6995). РХ-МС розраховано для С12НівВСІМО» (МН): т/2-254,1; знайдено 254,1.
Стадія 5: трет-бутил 2-((3'-аміно-2'-хлоро-2-ціано-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат фс
Хо
Їй М ою ясрсу
СІ о
Суміш / трет-бутил 2-(3-бромо-2-ціанофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 3: 300 мг, 0,652 ммоль), 2-хлоро-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (Стадія 4: 198 мг, 0,782 ммоль), карбонату натрію (207 мг, 1,955 ммоль) і (1,1"-бісі(ідициклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладію (І) (99 мг, 0,130 ммоль) в 1,4-діоксані (3,0 мл) і воді (3,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 110 С протягом З годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг250»5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (249 мг, вихід 75 95). РХ-МС розраховано для СгвНгвСІМеОз (МАН): пт/2-507,2; знайдено 507,2.
Стадія 6: М, М'-(2-хлоро-2'-ціанобіфеніл-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід)
Трет-бутоксид калію в тетрагідрофурані (1,0 М, 39,4 мкл, 0,039 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-((3'-аміно-2'-хлоро-2-ціано-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- 5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 5: 10 мг, 0,020 ммоль) і трет-бутил 2-метил 1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5-дикарбоксилату (Стадія 2: 7,0 мг 0,024 ммоль) в тетрагідрофурані (0,10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (0,10 мл, 0,394 ммоль).
Після перемішування при 50 "С протягом 2 годин реакційну суміш упарювали і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгоНгоСІМеО» (МН): т/2-570,2; знайдено 570,2. Н
Зо ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 10,53 (5, 1Н), 9,97 (5, 1Н), 9,21 (Бг, 2Н), 8,34 (ай, 9-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (аа, 9-8,3, 1,0 Гу, 1Н), 7,83 (І, 9-80 Гц, 1Н), 7,55 (І, 9-7,9 Гу, 1Н), 7,37 (ай, У-7,6,1,0 Гц, 1Н), 7,27 (аа, 97,6, 1,6 Гц, 1Н), 4,23 - 4,20 (т, АН), 3,96 (5, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 3,49 (т, 4Н), 2,99 - 2,93 (т, 4Н) мд.
Приклад 14
М-(2-хлоро-2'"-ціано-3'-(3З-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-
П1,1-біфеніл|-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід її МН сії вк кн
НМ М СІ (в);
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 13, із заміною трет-бутил 2-метил 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5- дикарбоксилату на 5-(трет-бутил) 2-метил 6,7-дигідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2,5(4Н)- дикарбоксилат на Стадії б. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвНовСІМавО2г5 (МН): т/2-573,2; знайдено 573,2.
Приклад 15
М-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5,6,7 8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Їй МН
С ки т М я
М Н і
Ф СІ о
НМ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 13, із заміною трет-бутил 2-метил 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2,5- дикарбоксилату на етил 5,6,7,8-тетрагідроіїмідазо|(1,2-а|піразин-2-карбоксилат на Стадії 6.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвНг7СІМеОг2 (МАН): т/2-556,2; знайдено 556,4.
Приклад 16
М-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)біфеніл-З-іл)- 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Й МН фев
ОА Фе зн
НМ ММ СЇ (в);
М
М, М-диїзопропілетиламін (10,3 мкл, 0,059 ммоль) додавали до розчину 5-(трет- бутоксикарбоніл)-4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (АвіаТесі, кат.
Мо 74720: 10,5 мг, 0,039 ммоль), 1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазолої|4,5-
Б|піридиній-3-оксид гексафлуорофосфату (18,7 мг, 0,049 ммоль) в ДМФА (0,3 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали трет-бутил 2-((3'- аміно-2'-хлоро-2-ціано-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилат (Приклад 13, Стадія 5: 10 мг, 0,020 ммоль) и реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 4,0 М хлористий водень в 1,4-діоксані (0,10 мл, 0,394 ммоль). Після перемішування при 50 "С протягом 2 годин реакційну суміш упарювали і очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/'вода ж- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвНг7СІМеО» (МаеНУ т/2-556,2; знайдено 556,2.
Приклад 17
М, ОМЯ(2,2-дихлоробіфеніл-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 2-карбоксамід)
МН
М веб вн
М М М рег
М СІ о
НМ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 13, із заміною 2-аміно-6-бромбензонітрилу на 3-бромо-2-хлороанілін на Стадії 3. Реакційну суміш
Зо очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ж ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвіНгоСі"МвО2 (МАН): т/25-579,2; знайдено 579,3.
Приклад 18
М, М'-(2-хлоро-2'-метил-(1,1-біфеніл/|-3,3'-диїл)біс-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід)
МН сук ша з
Ум НН є)
НИ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 13, із заміною 2-аміно-6-бромбензонітрилу на 3-бромо-2-хлороанілін на Стадії З і заміною 2-хлоро-3-
(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)даніліну на 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)анілін на Стадії 5. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгоНзгСІМавОг» (МАН): т/2-559,2; знайдено 559,4.
Приклад 19
М-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-5-метил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід /
Її М
С
З ! М З ка
ЖК в о
М, М-диїзопропілетиламін (9,2 мкл, 0,052 ммоль) додавали до суспензії М-(2-хлоро-2'-ціано- 3-(3З-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-іл)- 4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбонової кислоти (Приклад 14: 6 мг, 10,47 мкмоль) і 37 9о мас. формальдегіду у воді (6,2 мкл, 0,084 ммоль) в тетрагідрофурані (0,10 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин додавали триацетоксиборгідрид натрію (11,1 мг, 0,052 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНзоСІМавО2г5 (МН): т/2-601,2; знайдено 601,3.
Приклад 20
М, М'-(2-хлоро-2"-ціанобіфеніл-3,3'-диїл)біс(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід) /
Й М
АС
М ; М З ка
СМ а о
М
/
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 159, із заміною М-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(З-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду на М, М'- (2-хлоро-2'-ціанобіфеніл-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід) (Приклад 13). Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-зг, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзіНззСІМеОг (МАН): т/2-598,2; знайдено 598,2.
Приклад 21
Зо М, 0 М'««2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс, 5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід) /
М
Ада до я
М
/
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 159, із заміною М-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(З-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксаміду на М, М'- (д-хлоро-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 2-карбоксамід) (Приклад 18). Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзіНзвСІМвО2 (Ман): т/7-587,3; знайдено 587,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б
9,95 (5, 1Н), 9,92 (в, 1Н), 8,22 (аа, 9-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-7,8 Гу, 1Н), 7,48 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,31 (9-78 Гц, 1Н), 7,11 (аа, 9У-7,6, 1,6 Гу, 1Н), 7,04 (ад, 9-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 4,63 - 4,03 (т, 4Н), 3,95 (5, ЗН), 3,91 (в, ЗН), 3,84 - 3,33 (т, 4Н), 3,11 - 2,98 (т, 4Н), 2,97 (в, ЗН), 2,96 (5, ЗН), 1,98 (5,
ЗН).
Приклад 22 (5)-М, М'-(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід)
ОН
М У
«Ал лк ша Ка
У но
М, М-диізопропілетиламін (4,7 мкл, 0,027 ммоль) додавали до суспензії М, М'-(2-хлоро-2'- метил-(|1,1"-біфеніл|-3,3'-диїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксаміду) (Приклад 18: 5,0 мг, 8,94 мкмоль) і (5)-2-«(трет- бутилдиметилсиліл)уокси)упропаналю (ОакКмжоой, кат. Мо 048933: 8,4 мг, 0,045 ммоль) в тетрагідрофурані (0,05 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали ціаноборгідрид натрію (3,0 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш обробляли 2 Н розчином НОСІ (водн.) (0,10 мл) і перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали і очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5На«СІМвО4 (МН): т/2-675,3; знайдено 675,3.
Приклад 23
М, М'«2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-диїл)біс(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід)
АТ і
М
ОК у М о
Я но
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 22, із заміною (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)уокси)упропаналю на 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегід. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СззНаоСіІМавОлх (МАН): т/2-647,3; знайдено 647,2.
Приклад 24 (5)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-
Зо 2-метилбіфеніл-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід
/
М сх кю ша: ха 7-7
Стадія 1: трет-бутил. 2-((3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат о /-о
М в в а, ' я о
Трет-бутоксид калію в тетрагідрофурані (1,0 М, 5,42 мл, 5,42 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-метил /1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2,5-дикарбоксилату (Приклад 13, Стадія 2: 800 мг, 2,71 ммоль) і 3-бромо-2-хлороаніліну (559 мг, 2,71 ммоль) в тетрагідрофурані (13,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Злишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (1,15 г, вихід 90 95). РХ-МС розраховано для С1іоНгзВгСІМаОз (МАН): п/2-469,1/471,1; знайдено 469,1/471,1.
Стадія 2: М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамід /
М в 5 ! з о
Розчин трет-бутил 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 300 мг, 0,64 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (0,2 мл) і дихлорметані (0,4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години.
Розчинник упарювали і залишок розчиняли в тетрагідрофурані (1,0 мл). Послідовно додавали 37 95 мас. формальдегід у воді (0,48 мл, 6,39 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (406 мг, 1,92 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 96 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для /Счі5|Ні7ВІСІМаО (Мен): т/27-383,0/385,0; знайдено 383,0/385,0.
Стадія 3: трет-бутил. 2-(3-бромо-2-метилфеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат о )-о
М
! я о
Трет-бутоксид калію в тетрагідрофурані (1,0 М, 13,54 мл, 13,54 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-метил /1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2,5-дикарбоксилату (Приклад 13, Стадія 2: 2,00 мг, 6,77 ммоль) і 3-бромо-2-метиланіліну (1,26 мг, 6,77 ммоль) в тетрагідрофурані (34,0 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Злишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 50 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (2,82 г, вихід 9390). РХ-МС розраховано для СгоНоєВг МаОз (МН): т/2-449,1/451,1; знайдено 449,1/451,1.
Стадія 4: трет-бутил 1-метил-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат 9 У-
У-о
М інт оч о
Суміш / трет-бутил 2-(3-бром)і-2-метилфеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 3: 600 мг, 1,34 ммоль), 4,4,5,5,4,4,5',5'-октаметил-
І2,2161(11,3,2|Ідіоксабороланілу) (509 Г, 2,00 ММОЛЬ), аддукту П1,7- бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) з дихлорметаном (1:1) (109 г, 0,14 ммоль) і ацетату калію (393 г, 4,01 ммоль) в 1,4-діоксані (12,5 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном і потім фільтрували через целіт. Фільтрат упарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 30 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С2бНзв ВМаО5 (МаеН)У т/2-497,3; знайдено 497,3.
Стадія 5: трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат /
М
Ясен ру я
М
0-4 о
Суміш М-(3З-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксаміду (Стадія 2: 450 мг, 1,17 ммоль), трет-бутил 1-метил-2-((2-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/фенілукарбамоїл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Стадія 4: 699 мг, 1,41 ммоль), П1,7- бісідициклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладію (ІІ) (89 мг, 0,12 ммоль) і карбонату натрію (373 мг, 3,52 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) і воді (6 мл) продували азотом і потім перемішували при 110"С протягом З годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НагСІМавОх (МАН): т/7-673,3; знайдено 673,3.
Стадія 6: (5)-М-(2'-хлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Стадія 5: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,10 мл), потім послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (13,0 мкл, 0,074 ммоль) і (5)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропаналем (Оакмжооа, Кат. Мо 048933: 8,4 мг, 0,045 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (9,44 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш обробляли 2 Н розчином НІ (водн.) (0,20 мл) і перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали і потім очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СззНаоСІМвОз (МН): т/2-631,3; знайдено 631,5. "Н
ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 9,95 (Бг, 1Н), 9,89 (Бг, 1Н), 8,22 (да, 9-82, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 - 7,59 (т, 1Н), 7,48 (, 9У-7,9 Гц, 1), 7,32 (І, 97,8 Гц, 1Н), 7,11 (аа, У-7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,04 (аа, У-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 4,53 - 4,11 (т, 5Н), 3,95 (5, ЗН), 3,91 (в, ЗН), 3,85 - 3,00 (т, ТОН), 2,95 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН), 1,14 (а, 9-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 25 (8)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2-метилбіфеніл-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід /
М
АД
М ! М С ка но М
Зо Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)уокси)упропаналю на (5)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропаналь (Айгит, Кат. Мо 024448) на Стадії 6. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода жї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СззНаоСіІМавОз (МаеН)": т/7-631,3; знайдено 631,4.
Приклад 26 (5)-М-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2'-метилбіфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід /
М ди бро с Н СІ о но М /
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною 3-бромо-2-хлороаніліну на 3-бромо-2-метиланілін на Стадії 1 і заміною 3-бромо-2- метиланіліну на 3-бромо-2-хлороанілін на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода «т ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-
МС розраховано для СззНаоСіІМвОз (Ман): т/27-631,3; знайдено 631,4.
Приклад 27 (5)-М-(2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М сала хр я
С СІ о но, М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною 3-бромо-2-метиланіліну на 3-бромо-2-хлороанілін на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/ вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз2Нз7Сі2«МвОз (МН): т/2-651,2; знайдено 651,3.
Приклад 28
М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5,6, 7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М возив
М ! М фі ка
М є о
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 5: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,10 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (13,0 мкл, 0,074 ммоль) і 1- (метилсульфоніл)піперидин-4-оном (7,9 мг, 0,045 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (9,5 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеОнН і очищали препаративною РХ-МС з рН 2 (МесСм/вода з ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзбНа5СіІМеО«5 (МН): т/2-734,3; знайдено 734,4. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) 5 9,95 (5, 1Н), 9,88 (5, 1Н), 8,22 (ай, 9-81, 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (да, 9-8,0, 1,3 Гц, 1Н), 7,48 (1, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,32 (Її, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,11 (аа, -7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,04 (аа, 9-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 4,53 - 4,13 (т, 4Н), 3,95 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,93 - 3,36
Зо (т, 7Н), 3,82 - 3,69 (т, 4Н), 2,96 (5, ЗН), 2,93 (5, ЗН), 2,86 - 2,76 (т, 2Н), 2,30 - 2,13 (т, 2Н), 1,98 (5, ЗН), 1,91 - 1,78 (5, 2Н).
Приклад 29
М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
/
М сук а ф ка о о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на тетрагідро-4Н-піран-4-он. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз5НагСІМавОз (МаеН)": т/7-657,3; знайдено 657,5.
Приклад 30
М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М дл ша я ом ;
М я
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на тетрагідро-2Н-піран-4-карбальдегід. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНаСІМавОз (МаеН)": т/27-671,3; знайдено 671,3.
Приклад 31
М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-З3-іл)-5-((1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід /
М
9 -ї ФІ Н ле, т, я
С ї 3 но
Стадія 1: трет-бутил 2-((2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат о )-о
М у 9 - Ї н І
Моск фі й
НМ
Розчин трет-бутил 1-метил-2-((2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 24,
Стадія 4: 254 мг, 0,511 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Суміш залишку, трет-бутил 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 200 мг, 0,426 ммоль), карбонату натрію (226 мг, 2,129 ммоль) і П,1- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладію (І) (32,3 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) і воді (2,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 "С протягом З годин.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзаНаоСІМаОх (МАН): т/2-659,3; знайдено 659,4.
Стадія 2: М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З-іл)-5-(1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Розчин трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 10 мг, 0,015 ММОЛЬ), 1,1- біс(йодометил)циклопропану (14,7 мг, 0,046 ммоль) і карбонату калію (6,3 мг, 0,046 ммоль) в
ДМФА (0,20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Потім додавали 2 Н розчин Маон (водн.) (0,10 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (0,05 мл) і трифлуороцтовою кислотою (0,05 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,10 мл) і послідовно обробляли 37 95 мас. формальдегіду у воді (5,7 мкл,
Зо 0,076 ммоль) і триацетоксиборгідридом натрію (9,65 мг, 0,046 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-а, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз5НагСІМавОз (МАН): т/2-657,3; знайдено 657,5.
Приклад 32 (5)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2-метилбіфеніл-3-іл)-5-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М
М Ф І н м
М М Кв
М СНз о ноту м но
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на (К)-2,3-дигідроксипропаналь. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СззНаоСІМавО4 (МН): т/2-647,3; знайдено 647,3.
Приклад 33 2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б6, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)оцтова кислота /
М хо Ф б! н ле, у в о М но
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на гідрат 2-оксооцтової кислоти. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз2НзвСІМавО4 (МаеН)": т/7-631,3; знайдено 631,4. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б 9,96 (5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 8,23 (да, 9У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,62 (ад, 9-8,1, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,32 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,12 (аа, У-7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,05 (ад, 97,7, 1,3 Гу, 1Н), 4,54 - 4,10 (т, 6Н), 3,96 (5, ЗН), 3,91 (в, ЗН), 3,83 - 3,36 (т, 4Н), 3,09 - 2,98 (т, 4Н), 2,97 (5, ЗН), 1,98 (5, ЗН).
Приклад 34 5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М ях дла ев о
Х Н Х
М СНз о
М о, о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на 1-ацетилпіперидин-4-он. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз7На5СІМеОз (МН): т/2-698,3; знайдено 698,4.
Приклад 35 4-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)-1- метилциклогексанкарбонова кислота /
М
СІ М соки
М М М хі н Ї
М СНнз о с но о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 28, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на //1-метил-4-оксоциклогексан-1-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис-/транс-ізомерів. РХ-МС розраховано для
СзвНавСІМавОх (МАН): т/2-713,3; знайдено 713,3.
Приклад 36
М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(3-(метилсульфонамідо)пропіл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
М ясен
Ше М С й я Я сн о
М ще о
Стадія 1: трет-бутил 3-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)упропілкарбамат /
М ясСутиюі
М СНз о пл о-ї
ЖК
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 5: 200 мг, 0,297 ммоль) в дихлорметані (0,80 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,40 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТГФ (3,0 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (104 мкл, 0,594 ммоль) і трет-бутил (3- оксопропілукарбаматом (154 мг, 0,891 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (189 мг, 0,891 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзвНазСІМеОлх (МАН): т/2-730,4; знайдено 730,4.
Стадія 2: М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(3-(метилсульфонамідо)пропіл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-
Зо 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Розчин трет-бутил (3-(2-(2'-хлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)/пропіл)укарбамату (Стадія 1: 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТГФ (0,15 мл) і послідовно обробляли триеєтиламіном (9,6 мкл, 0,068 ммоль) і метансульфонілхлоридом (2,1 мкл, 0,027 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли МеоН і очищали препаративною РХ-МС з рн 10 (МеСм/вода з
МНаАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНазСІМеО45 (МАН): т/7-708,3; знайдено 708,5.
Приклад 37
Транс-4-((2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 5(4Н)-ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота /
М
СІ М сад
М в у
М СНз о но М о о
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 5: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТГФ (0,15 мл) і послідовно обробляли метил трансо-4-формілциклогексанкарбоксилатом (7,58 мг, 0,045 ммоль) і М, М- диізопропілетиламіном (13,0 мкл, 0,074 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (9,44 мг, 0,045 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим розчином МанНсСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (0,20 мл) і воді (0,04 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (3,12 мг, 0,074 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш нейтралізовували 2 Н розчином НСЇІ (водн.) до рн-, розбавляли МеОнН і очищали препаративною РХ-МС з рН 2 (МесСМ/вода з ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНавєСІМвО4 (МАН): т/2-713,3; знайдено 713,4. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 9,96 (5, 1Н), 9,86 (5, 1Н), 8,23 (да, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,67 (ад, У-8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (І, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,33 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,12 (ад, 2-76, 1,5 Гц, 1Н), 7,05 (ад, 9У-7,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,55 - 4,44 (т, 2Н), 4,29 - 4,15 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,93 (5, ЗН), 3,85 - 3,70 (т, 2Н), 3,54. - 3,36 (т, 2Н), 3,15 - 3,00 (т, 6Н), 2,97 (5, ЗН), 2,17 (Н, 9-12,1, 3,4 Гу, 1Н), 1,99 (5, ЗН), 1,96 - 1,80 (т, 5Н), 1,44 - 1,32 (т, 2Н), 1,09 - 0,96 (т, 2Н).
Приклад 38
М-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
Їй 7 хо - н і ев (З ка
СМАК о о й но
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною 3-бромо-2-хлороаніліну на 2-аміно-6-бромобензонітрил на Стадії 1, заміною 3-бромо-2- метиланіліну на З3З-бромо-2-хлороанілін на Стадії З ії заміною /(5)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропаналю на 2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегід на Стадії б. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/"вода ж- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз2Нза5СІМеОз (МаеН)У т/2-628,3; знайдено 628,3.
Приклад 39 (5)-М-(2-хлоро-2"-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2-
карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
Їй М вові
М ! М С з с нс о)
НО, М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною 3-бромо-2-хлороаніліну на 2-аміно-6-бромобензонітрил на Стадії 1 і заміною 3-бромо-2- метиланіліну на 3-бромо-2-хлороанілін на Стадії 3. Реакційну суміш очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода «т ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-
МС розраховано для СззНз7СІМеОз (Ман): т/27-642,3; знайдено 642,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 10,58 (Бг, 2Н), 8,32(й, 9-81 Гц, 1), 7,91 (аа, 9-84, 1,1 Гу, 1Н), 7,82 (І, 9У-8,0 Гу, 1), 7,56 (ї, 109-7,9 Гц, 1Н), 7,36 (аа, 9-76, 1,1 Гу, 1Нн), 7,28 (да, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 4,57 - 4,13 (т, 5Н), 3,95 (в,
ЗН), 3,92 (5, ЗН), 3,89 - 3,00 (т, ТОН), 2,96 (5, ЗН), 1,13 (а, 9-6,2 Гц, ЗН).
Приклад 40 (АЯ)-М-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід /
Їй М вові
М ! М С з см нс о) но М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 24, із заміною 3-бромо-2-хлороаніліну на 2-аміно-6-бромобензонітрил на Стадії 1, заміною 3-бромо-2- метиланіліну на З3З-бромо-2-хлороанілін на Стадії З ії заміною /(5)-2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)пропаналю на (Н)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропаналь на
Стадії 6. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СззНз7СІМеОз (Мен): т/2-642,3; знайдено 642,3.
Приклад 41 (5)-М(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
МН
Сіл ки с п З и сом " 7-7
М, М-диіїзопропілетиламін (79 мкл, 0,455 ммоль) додавали до розчину трет-бутил 2-((2- хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1'- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 31, Стадія 1: 100 мг, 0,152 ммоль) і (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)уокси)упропаналю (86 мг, 0,455 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (161 мг, 0,759 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш обробляли 2
Н розчином НС (водн.) (2,0 мл) і перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали і потім очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз2НзвСІМвОз (МАН): т/2-617,3; знайдено 617,3.
Приклад 42 (5)-М-(2'-хлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
С
М сік хек С я 7-7
М, М-диіїзопропілетиламін (8,49 мкл, 0,049 ммоль) додавали до розчину (5)-М-(2'-хлоро-2- метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1'-біфеніл|-3- іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 41: 10 мг, 0,016 ммоль) і 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегіду (8,47 мг, 0,049 ммоль) в тетрагідрофурані (0,20 мл), і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (10,30 мг, 0,049 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш обробляли 2
Н розчином НСЇІ (водн.) (0,20 мл) і перемішували при 50 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали і потім очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзаНагСІМвО4 (МАН) т/2-661,3; знайдено 661,4.
Приклад 43 (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід о
Ох в о
М
Ас лк хін і я
М СНз о 0-7
М, М-диїзопропілетиламін (8,5 мкл, 0.049 ммоль) додавали до розчину (5)-М-(2'-хлоро-2- метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1'-біфеніл|-3- іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 41: 10 мг, 0,016 ммоль) і 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-ону (8,6 мг, 0,049 ммоль) в
ТГФ (0,15 мл), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (10,3 мг, 0,049 ммоль). Після додаткового перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/'вода ї МНАОН) з отриманням бажаного продукту.
РХ-МС розраховано для СзвНаоСІМеО55 (МАН): т/2-778,3; знайдено 778,3.
Приклад 44 (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-5-циклобутил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
М
Ак
М ! М фі ка но М
Суспензію (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Приклад 41: 10 мг, 0,016 ммоль), бромоциклобутану (10,9 мг, 0,081 ммоль) і карбонату калію (6,7 мг, 0,049 ммоль) в ДМФА (0,10 мл) перемішували при 90 С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзвНа«СІМвОз (МН): т/2-671,3; знайдено 671,3.
Приклад 45 (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
М вбив ху я но. М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 44, із заміною бромоциклобутану на 2-йодопропан. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода 4 МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
Сз5НаСіІМаОз (Ман): т/27-659,3; знайдено 659,4.
Приклад 46 (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
М дак
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 44, із заміною бромоциклобутану на (йодометил)уциклопропан. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/'вода ї МНАОН) з отриманням бажаного продукту.
РХ-МС розраховано для СзвНа«СІМаОз (МН): т/2-671,3; знайдено 671,5.
Приклад 47 (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-
Зо тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
(у
М дк шк Фе ух ом ! 7-7
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 43, із заміною 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-она на тетрагідро-4Н-піран-4-он. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз7НавСІМвОх (МН): т/2-701,3; знайдено 701,4.
Приклад 48 (Я)-М-(2-хлоро-3'-(5-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід /
М
Сл но М | та М а
Н о М
І о
Стадія 1: 5-бромо-1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3-карбонова кислота о
Ве о її о
Метилиодид (1,71 мл, 27,5 ммоль) додавали до суміші 5-бромо-2-гідроксинікотинової кислоти (5,0 г, 22,94 ммоль) і карбонату калію (4,75 г, 34,4 ммоль) в метанолі (76,0 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 10 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник упарювали при зниженому тиску. Додавали воду, і суміш двічі промивали дихлорметаном. До водної фазі додавали 1 М водний розчин НСІ до рн - 2.
Потім кислий водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над
Мао, фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
С7Н?ВІМО:з (Ман): т/2-232,0/234,0; знайдено 232,0/234,0.
Стадия 2: 1-метил-2-оксо-5-вініл-1,2-дигідропіридин-3-карбонова кислота о гео її о
Суміш 5-бромо-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (Стадія 1: 321 мг, 1,385 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (213 мг, 1,385 ммоль), карбонату натрію (440 мг, 4,15 ммоль) і тетракісс(трифенілфосфін)паладію (0) (80 мг, 0,069 ммоль) в трет- бутанолі (1,4 мл) і воді (1,4 мл) дегазували і герметизували. Перемішували при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник упарювали при
Зо зниженому тиску. Додавали воду, і суміш двічі промивали дихлорметаном. До водної фазі додавали 1 М водний розчин НСІ до рН - 2. Потім кислий водний шар двічі екстрагували дихлорметаном. Органічну фазу сушили над МозО»:, фільтрували і фільтрат упарювали.
Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СеНіоМОз (МН): т/27-180,1; знайдено 180,1.
Стадія 3: трет-бутил 2-(3'-аміно-2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат "а уУо
М суки
М
Нам (я з о
Суміш трет-бутил 2-((3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 620,0 мг, 1,320 ммоль), 2-метил-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)аніліну (400 мг, 1,716 ммоль), дихлоро|1,1'- бісідициклогексилфосфіно)фероценіпаладію (ІІ) (108 мг, 0,132 ммоль) і карбонату натрію (280 мг, 2,64 ммоль) в 1,4-діоксані (4,0 мл) і воді (0,2 мл) продували азотом і потім перемішували при 110 С протягом 2 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над
Мао, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 60 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгвНзі СІМ5Оз (МН): т/2-496,2; знайдено 496,2.
Стадія 4: трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-вініл-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- карбоксилат 9 7у-
Хо
М
Ф їн и ее ех
Н і меш її о
До розчину 1-метил-2-оксо-5-вініл-1,2-дигідропіридин-3-карбонової кислоти (Стадія 2: 395,0 мг, 1,04 ммоль), трет-бутил 2-(3'-аміно-2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б6,7- дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (Стадія 3: 395,0 мг, 1,04 ммоль) і 1-
Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній-3-оксид гексафлуорофосфату (306 мг, 0,804 ммоль) в 1,2-дихлоретані (2,2 мл) додавали М, М-диіїзопропілетиламін (233 мкл, 1,339 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім суміш розбавляли ДХМ, і промивали водою і сольовим розчином. Органічну фазу сушили над Моа5О4 перед фільтруванням. Фільтрат упарювали і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 8 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НзвСІМеО5 (МАН): т/2-657,3; знайдено 657,3.
Стадія 5: трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(5-форміл-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-
Зо 5(4Н)-карбоксилат 9 7- у
М сіл зи: я
Н м її о
У флакон завантажували трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-вініл-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамідо)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат (Стадія 4: 440 мг, 0,670 ммоль), мішалку, 1,4-діоксан (1,7 мл) і воду (0,6 мл). До цієї суспензії додавали дигідрат калію осмату (9,87 мг, 0,027 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин, потім додавали перйодат натрію (716 мг, 3,35 ммоль).
Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином тіосульфату натрію. Потім суміш екстрагували етилацетатом і об'єднані органічні шари відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма250, фільтрували і упарювали під вакуумом. Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 6 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНзєСІМеОв (МН): т/2-659,2; знайдено 659,4.
Стадія 6: (К)-трет-бутил. 2-(2-хлоро-3'-(5-((3З-гідроксипіролідин-1-ілуметил)-1-метил-2-оксо- 1,2-дигідропіридин-3-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилат о Ж. уУо
М п ото о г о її о
Суміш трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(5-форміл-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 5(4Н)-карбоксилату (Стадія 5: 12 мг, 0,018 ммоль), (В)-піролідин-З-олу (8 мг, 0,092 ммоль) і оцтової кислоти (5,26 мкл, 0,092 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години. Потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (11,68 мг, 0,055 ммоль).
Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш гасили водним розчином МНАОН, потім екстрагували ДХМ. Органічні фази об'єднували і сушили над М95О», потім фільтрували. Фільтрат упарювали і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзвНа5СІМ?7Ов (МН): т/7-730,3; знайдено 730,5.
Стадія т. (2)-М-(2-хлоро-3'-(5-((З-гідроксипіролідин-1-ілуметил)-1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 |Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
Розчин (К)-трет-бутил 2-(2-хлоро-3'-(5-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1-метил-2-оксо-1,2- дигідропіридин-3-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (Стадія 6: 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник упарювали і залишок розчиняли в тетрагідрофурані (0,6 мл). Послідовно додавали 37 95 мас. формальдегід у воді (0,020 мл, 0,27 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (9,44 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНзеСІМ7О4 (МАН): т/2-644,3; знайдено 644,3.
Приклад 49 (А!)-1-((5-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота /
М
: Сх
М им я но | Н 5 її о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 48, із заміною (В)-піролідин-З-олу на (А)-піролідин-3-карбонову кислоту на Стадії 6. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НзеСІМ7О5 (МАН): т/2-672,3; знайдено 672,3.
Приклад 50
М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-(піролідин-1-ілметил)-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)біфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід /
М
Соя
М хх М Кн
Н м ї о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 48, із заміною (АР)-піролідин-3-олу на піролідин на Стадії 6. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНзеСІМ?7Оз (МН): т/2-628,3; знайдено 628,3.
Приклад 51
М-(2-хлоро-3'-(5-((А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
М Он о С сі СУ те М її о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 48, із заміною 37 95 мас. формальдегіду в воді на (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)упропаналь на
Стадії 7. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш обробляли 1 М розчином НСІ (водн.) (0,45 мл) і перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин.
Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рна-1о, ацетонітрил/увода Ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзвНазСІМ7О5 (МН): т/2-688,3; знайдено 688,3.
Приклад 52 (5)-М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-(піролідин-1-ілметил)-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
М ОН
Сун ет шк
Н м
М'
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 48, із заміною (НА)-піролідин-3-олу на піролідин на Стадії 6 і заміною 37 9о мас. формальдегіду в воді на (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)уокси)упропаналь на Стадії 7. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш обробляли 1 М розчином НСІ (водн.)
Зо (0,45 мл) і перемішували при 60 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзвНазСІМ7О4 (МЕН): т/2-672,3; знайдено 672,3.
Приклад 53
М-(2-хлоро-3'-(5-(2-(диметиламіно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2- метилбіфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
М
З гудю- о М СІ
МН М 7 (с у ІФ 9 /
Стадія 1: трет-бутил 2-(З-хлоро-2-метилфеніл)-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-5(6Н)-карбоксилат о 5 ст о М
СІ
Суміш трет-бутил 2-бромо-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4гіазол-о-карбоксилату (0,30 г, 0,983 ммоль), (З-хлоро-2-метилфеніл)боронової кислоти (0,201 Г, 1,180 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (0,114 г, 0,098 ммоль) і карбонату калію (0,272 г, 1,966 ммоль) в 1,4-діоксані (4,5 мл) і воді (1,5 мл) дегазували і перемішували при 90 "С протягом З годин. Додавали ЕїАс і воду і перемішували протягом вихідних. Органічний шар відокремлювали, промивали нас. розчином МанНсоз і сольовим розчином, сушили над Мао і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 25 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (228 мг, вихід 66 95). РХ-МС розраховано для С17НгоСІМ2гО25 (Ман): т/2-351,1; знайдено 351,1.
Стадія 2: трет-бутил. 2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-4Н- піроло|3,4-4гіазол-5(6Н)-карбоксилат
У т» нта о М вто хх
Смесь трет-бутил 2-(З-хлоро-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|гіазол-5- карбоксилату (Стадія 1: 228 мг, 0,650 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2- діоксаборолану) (248 мг, 0,975 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (47,6 мг, 0,052 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1-біфенілу (49,6 мг, 0,104 ммоль) і ацетату калію (128 мг, 1,300 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) дегазували і перемішували при 100 С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали ЕАс і воду.
Органічний шар відокремлювали, промивали нас. розчином МансСоОз і сольовим розчином, сушили над Ма»5О4 і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 25 95 етилацетатом в гексані, з отриманням бажаного продукту (250 мг, вихід 87 95). РХ-МС розраховано для Сг2зНзаВМ2О«5 (МАН): т/7-443,2:; знайдено 443,2.
Стадія 3: М-(2-хлоро-3'-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-З3-іл)-1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
З
«0-03
М СІ
МН М - в, у у, о їй
Зо Суміш М-(3З-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксаміду (Приклад 24, Стадія 2: 248 мг, 0,647 ммоль), трет-бутил 2-(2-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-4,б-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|гіазол-5-карбоксилату (Стадія 2: 220 мг, 0,497 ммоль), карбонату натрію (117 мг, 1,100 ммоль) і (1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) (37,7 мг, 0,050 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) ії воді (1,0 мл) дегазували і перемішували при 110 С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма25О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 96 метанолом у дихлорметані, з отриманням неочищеного продукту, який перемішували в ДХМ (3,0 мл) і ТФА (3,0 мл) протягом 2,5 годин. Суміш упарювали при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для
С27НгвСІМвО (Ману т/2-519,2; знайдено 519,2.
Стадія 4: М-(2-хлоро-3-(5-(2-(диметиламіно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролоїЇ3,4-4|гіазол-2-іл)- 2"-метилбіфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
До розчину солі М-(2-хлоро-3'-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-
З-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду З 2,2,2- трифлуороцтовою кислотою (-1:3) (Стадія 3: 10,0 мг, 0,012 ммоль) в ТГФ (1,0 мл) послідовно додавали гідрохлорид М, М-диіїзопропілетиламіну (0,028 мл, 0,160 ммоль) (« диметилгліциноїлхлорид гідрохлорид (5,8 мг, 0,037 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакційну суміш розбавляли МесонН і очищали препаративною РХ-МС з рН 10 (МеСМ/вода з МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзіНа5СІМ7025 (МАН): пт/2-604,2; знайдено 604,2.
Приклад 54 (5)-1-(5-хлоро-4-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-|1,1'-біфеніл|-З-ілуметокси)-2-((5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонова кислота
М т /
М
«ХХ л сОсетои : М СІ о но о
Стадія 1: 4-((3-бромо-2-метилбензил)окси)-5-хлоро-2-гідроксибензальдегід но о ре» оно СІ
До суміші (3-бромо-2-метилфеніл)уметанолу (2,330 г, 11,59 ммоль), 5-хлоро-2,4- дигідроксибензальдегіду (2,0 г, 11,59 ммоль) і трифенілфосфіну (3,65 г, 13,91 ммоль) в ТГФф (10 мл) при 0"С додавали ОІАО (2,93 мл, 15,07 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш упарювали і розбавляли ЕАс. Тверду речовину збирали фільтрацією з одержанням бажаного продукту (2,0 г, вихід 48,5 95). РХ-МС розраховано для
Сі5НізВіСІОз (МН): т/2-355,0; знайдено 355,0.
Стадія 2: 5-(5-(3-бромо-2-метилбензил)окси)-4-хлоро-2- формілфенокси)метил)нікотинонітрил
М і
М аю о о до» оно СІ
Суміш 4-(3-бромо-2-метилбензил)окси)-5-хлоро-2-гідроксибензальдегіду (Стадія 1: 2,0 г, 5,62 ммоль), 5-(хлорометил)нікотинонітрилу (0,927 г, 6,07 ммоль) і карбонату цезію (2,75 г, 8,44 ммоль) в ДМФА (12 мл) перемішували при 70 "С протягом З годин. Суміш виливали у воду.
Тверду речовину збирали фільтрацією і сушили на повітрі з отриманням бажаного продукту (2,2 г, вихід 83 95). РХ-МС розраховано для Сг2гН1і7ВІгСІМ2гОз (МН): т/2-471,0; знайдено 471,0.
Стадія З: трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат б У
У-о
М
Зе що
ОВ Ко о у
Суміш трет-бутил 2-((3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 1,0 г, 2,129 ммоль), 4,4,5,5,445,5- октаметил-(2,216іЦ1,3,2|діоксабороланілу) (0,649 Г, 2,55 ММОЛЬ), аддукту П1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) з дихлорметаном (1:1) (0,174 г, 0,213 ммоль) і ацетату калію (0,522 г, 5,32 ммоль) в 1,4-діоксані (24,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном і потім фільтрували через целіт. Фільтрат упарювали і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 30 95 етилацетатом в сгексані з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
С25НаізВСІМаО» (МН): т/2-517,2; знайдено 517 2.
Стадія 4: трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(2-хлоро-5-((5-ціанопіридин-З3-іл)уметокси)-4- формілфенокси)метил)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
М
47
З. МВос
М сх прормі о о Кн о Х оно СІ
Суміш 5-(5-(3-бромо-2-метилбензил)окси)-4-хлоро-2- формілфенокси)метил)нікотинонітрилу (Стадія 2: 90 мг, 0,191 ммоль), трет-бутил 2-(2-хлоро-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 3: 118 мг, 0,229 ммоль), карбонату калію (52,7 мг, 0,382 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (22,05 мг, 0,019 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) і воді (0,60 мл) продували азотом і потім нагрівали при 100 "С протягом ночі. Суміш очищали хроматографією на силікагелі (0-100 95 ЕІОАс/гексан) з отриманням бажаного продукту (100 мг, вихід 67,1 95). РХ-МС розраховано для Сл НзеСі2МвОв (МН): т/27-781,2; знайдено 781,2.
Стадія 5: (5)-1-(4-((3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2"-хлоро-2-метилі1,1"-біфеніл|-З-іл)уметокси)-5-хлоро-2-((5- ціанопіридин-3-іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонова кислота
М
4 в МВос с рені совет : М сі о но о
Триацетоксиборгідрид натрію (56,9 мг, 0,269 ммоль) додавали до суміші трет-бутил 2-((2- хлоро-3-((2-хлоро-5-(5-ціанопіридин-3-ілуметокси)-4-формілфенокси)метил)-2'-метилі|1,1"-
Зо біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 4: 140 мг, 0,179 ммоль), (5)-піперидин-2-карбонової кислоти (41,6 мг, 0,322 ммоль) і триетиламіну (0,050 мл, 0,358 ммоль) в ДХМ (З мл) після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин суміш розбавляли ДХМ, промивали водою, сушили над Мд5О»х і упарювали з отриманням бажаного продукту (80 мг, вихід 49,995). РХ-МС розраховано для Са47НьеоСі2"М7О7 (МН): т/2-894,2; знайдено 894 2.
Стадія 6: (5)-1-(5-хлоро-4-((2'-хлоро-2-метил-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілуметокси)-2-(5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонова кислота
М й о. МН с я ки
СИС ог : М СІ о
У ного (5)-1-(4-((3'-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-хлоро-2-метил-|1,1"-біфеніл|-3-ілуметокси)-5-хлоро-2-((5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонову кислоту (Стадія 5: 80 мг, 0,089 ммоль) обробляли 4 М розчином НОСІЇ в 1,4-діоксані (0,5 мл, 2,000 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (30 мг, вихід 42,2 96). РХ-МС розраховано для Са42Наг2Сі2М7О5 (МАН) т/2-794,3; знайдено 794,3.
Стадія т: (5)-1-(5-хлоро-4-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілуметокси)-2-(5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонова кислота
Суміш (5)-1-(5-хлоро-4-((2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілуметокси)-2-(5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонової кислоти (4,5 мг, 5,6 мкмоль) і 3795 мас. формальдегіду у воді (0,92 мг, 0,011 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (2,4 мг, 0,011 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СазНа«Сі2М?7О5 (МН): т/7-808,3; знайдено 808,3.
Приклад 55 (25)-1-16-(ціанометокси)-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)-1,3-бензоксазол-5-іл|метил)піперидин-2- карбонова кислота (З осо»
М :
ОО о о щу
Цю сполуку було отримано відповідно до методик в заявці на патент США Мо 2017/0145025.
Стадія 1: метил 2,4-дигідрокси-5-нітробензоат о
Зо но он
До розчину метил 2,4-дигідроксибензоату (АїЇдгісй, кат. Мо М42505: 9,15 г, 54,4 ммоль) в оцтовому ангідриді (34 мл) і оцтовій кислоті (66 мл) повільно додавали суміш азотної кислоти (3,82 мл, 63,8 ммоль) в оцтовій кислоті (30 мл) при 0 "С. Після додавання утворювався світло- коричневий розчин. Потім суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, після чого утворювалася суспензія. Додавали воду (130 мл), після чого суміш витримували протягом ще 30 хвилин без перемішування. Осад відфільтровували, промивали невеликою кількістю води і сушили під вакуумом з отриманням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СвНаМОв (МН): т/2-214,0; знайдено 214,0.
Стадія 2: метил 5-аміно-2,4-дигідроксибензоат й
НьМ но он
Метил 2,4-дигідрокси-5-нітробензоат (592 мг, 2,78 ммоль) гідрували при атмосферному тиску водню з використанням паладію на вугіллі (10 95 мас., 300 мг, 0,28 ммоль) в етилацетаті (30 мл) протягом З годин. Отриману суспензію фільтрували через шар целіту, промивали етилацетатом і розчинник видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який використовували безпосередньо без подальшої очистки. РХ-МС розраховано для
СвНіоМО»Х (МАН): т/2-184,1; знайдено 184,0.
Стадія 3: метил б-гідрокси-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилат к/ о
М
С С о он
Суміш метил 5-аміно-2,4-дигідроксибензоату (660 мг, 3,60 ммоль), 2-метилбіфеніл-3- карбальдегіду (777,8 мг, 3,96 ммоль) в етанолі (23 мл) поміщали у флакон і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. РХ-МС розраховано для Сг22НгоМО4 (МЕН): т/2-362,1; знайдено 362,1. Потім суміш упарювали. Залишок повторно розчиняли в метиленхлориді (20 мл) і додавали дихлородиціанохінон (981 мг, 4,32 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом і промивали розчином Магб2Оз і розчином МаНсСоОз. Органічну фазу сушили над Мо9а5О»: і упарювали.
Неочищений залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 50 95 ЕІЮАс/гексаном. РХ-МС розраховано для СггНівМО4 (МАН): т/2-360,1; знайдено 360,1.
Стадія 4: 5-(гідроксиметил)-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)-1,3-бензоксазол-6б-ол (в); ОН
До розчину метил б6-гідрокси-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-5-карбоксилату (845,3 мг, 2,35 ммоль) в тетрагідрофурані (20 мл) додавали тетрагідроалюмінат літію в ТГФ (1,0 М, 1600 мкл) по краплях при 0 "С. Суміш повільно нагрівали до кімнатної температури. Потім суміш гасили етилацетатом, потім водою і розчином гідроксиду натрію. Суміш екстрагували етилацетатом три рази. Органічну фазу об'єднували, сушили над М95О.4 і упарювали.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для С2іНівМОз (Ман): пт/2-332,1; знайдено 332,1.
Стадія 5: Л5-(гідроксиметил)-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-б-іл|окси)зацетонітрил / он о
Сх
Зо До 5-(гідроксиметил)-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)-1,3-бензоксазол-6-олу в М, М- диметилформаміді (0,64 мл) додавали карбонат калію (34,1 мг, 0,247 ммоль) і бромоацетонітрил (17,2 мкл, 0,247 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 40 хвилин.
Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли ЕЇОАСс, гасили водою. Після екстракції органічну фазу сушили над Мд5О»х і упарювали. Неочищений продукт використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СгзНіоМ2Оз (МАН): т/2-371,1; знайдено 371,1.
Стадія 6: Л5-форміл-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-б-іл|оксизхацетонітрил
ОЗ є) ож
Цо-(гідроксиметил)-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-б-іл|оксизацетонітрил (52 мг, 0,14 ммоль) розчиняли в метиленхлориді (0,4 мл) і обробляли перйодинаном Десса-Мартіна (60,1 мг, 0,142 ммоль) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували при кімнатній
Б температурі протягом 10 хвилин, і потім гасили розчином Мансоз і розчином Маг52Оз. Суміш екстрагували метиленхлоридом. Органічну фазу об'єднували, сушили над Моао5Ох і упарювали.
Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи від 0 до 45 95
ЕЮОАс/гексаном. РХ-МС розраховано для СгзНі?7МгОз (МАН): т/2-369,1; знайдено 369,2.
Стадія 7. (25)-1-16-(ціанометокси)-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)-1,3-бензоксазол-5- 10 іл|метил)піперидин-2-карбонова кислота
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1 в заявці на патент США Мо 2017/0145025, із заміною 2-(2-метилбіфеніл-3-іл/уфуро|2,3-б|Іпіридин-6- карбальдегіду на Ц5-форміл-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)-1,3-бензоксазол-б-іл|окси)зацетонітрил (Продукт зі Стадії 6) і заміною етаноламіну на (5)-піперидин-2-карбонову кислоту на Стадії 5. 15 Реакційну суміш розбавляли метанолом, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-10, ацетонітрил/увода Ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СгоНагвМзОл (МАН): т/2-482,2; знайдено 482,2.
Приклад 56 4-І6-(2-гідроксиетил)аміно|метил)-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)1,2,АІгтриазоло|1,5-а|піридин-8- 20 іл|брутаннітрил
Поу
М -
Є
Цю сполуку було отримано відповідно до методик в заявці на патент США Мо 2017/0107216.
Хлоро(2-дициклогексилфосфіно-2",б'-диїізопропокси-1,1'-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій (ІІ) (ВиРНоз-Ра-с2, Аїагісп, кат. Мо 753246: 1,6 мг, 0,0020 ммоль) додавали до 25 суміші 2-ЦІ8-хлоро-2-(2-метилбіфеніл-3-іл)1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл|метил)іаміно)етанолу (з Прикладу 21 5 2017/0107216: 8,0 мг, 0,02 ммоль), 4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бутаннітрилу (7,9 мг, 0,041 ммоль) і карбонату цезію (13,3 мг, 0,0407 ммоль) в 1,4-діоксані (94,5 мкл)/воді (31,1 мкл). Суміш перемішували при 100 С протягом 1 години. Неочищений продукт розбавляли Меон і фільтрували. Фільтрат очищали
Зо препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвНгвМ5О (Ман): т/27-426,2; знайдено 426,3.
Приклад 57 2-Ц6б-метокси-2-(2-метилбіфеніл-З3-іл)-1,3-бензоксазол-5-іл|метил)аміно)етанол / у"
Ос о о 35 Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 26 в заявці на патент США Мо 2017/0145025, із заміною бромоацетонітрилу на метилйиодид на Стадії і заміною (5)-піперидин-2-карбонової кислоти на етаноламін на Стадії 7. Реакційну суміш розбавляли метанолом і потім очищали препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода й
МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгаНо5М2Оз (МАН): т/27-389,2; знайдено 389,2.
Приклад 58 (25)-1-(6-(ціанометокси)-2-І3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфеніл|-1,3- бензоксазол-5-ілуметил)піперидин-2-карбонова кислота
(С 5-5 охион
М :
ОО о о
У
Цю сполуку отримували використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 26 в заявці на патент США Мо 2017/0145025, із заміною 2-метилбіфеніл-3-карбальдегіду на 3-(2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2-метилбензальдегід (продукт зі Стадії 2 в Прикладі 15 05 2017/0145025) на Стадії 3. Реакційну суміш розбавляли Меон і потім очищали препаративною
ВЕРХ (рН-10, ацетонітрил/' вода ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзіНзоМзОв (МН): т/2-540,2; знайдено 540,2.
Приклад 59 2-(2-ціано-3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)феніл|-6-((2- гідроксиетил)аміно|метилу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-8-карбонітрил че 5-2 пер
Ми й
Цю сполуку було отримано відповідно до методик в заявці на патент США Мо 2017/0107216.
Суміш 2-(8-хлоро-6-((2-гідроксиетил)аміно|метилу(1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-6-(2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б6-іл)бензонітрилу (Приклад 25 05 2017/0107216: 6,0 мг, 0,013 ммоль), калію гексаціаноферату (ІІ) тригідрату (5,49 мг, 0,0130 ммоль) і ацетату калію (0,255 мг, 0,00260 ммоль) в 1,4-діоксані (32,2 мкл)/воді (32,2 мкл) перемішували та нагрівали при 100 "С протягом 1 години. Отриманий неочищений продукт розбавляли МеогнН і фільтрували. Фільтрат очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сг5НгіМвОз (Мен): т/2-453,2; знайдено 453,2.
Приклад 60 трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота /
М
Я с п що ун У
М СІ ІФ) но
Я о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-карбоксилат
МН
Сули юу де я (Се о
ВосМ
Суміш трет-бутил 2-((3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 900 мг, 1,902 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (2 мл) і дихлорметані (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Суміш вказаного вище залишку, трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 54, Стадія 3: 1188 мг, 2,30 ммоль), карбонату натрію (1015 мг, 9,58 ммоль) і П1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) (145 мг, 0,19 ммоль) в 1,4-діоксані (12,0 мл) і воді (6,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 110 "С протягом 2 годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СззНа?Сі2МвОа (МАН): т/2-679,2; знайдено 679,2.
Стадія 2: трет-бутил о 2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат /
М сіли юу хек З Кон
СУ но І
ВосмМ
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Стадія 1, 500 мг, 0,736 ммоль), 37 95 мас. формальдегіду у воді (0,274 мл, 3,68 ммоль) і М, М-диіїзопропілетиламіну (0,257 мл, 1,471 ммоль) в дихлорметані (7,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (468 мг, 2,207 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНзоСі«МвО4 (МАН): т/2-693,2; знайдено 693,3.
Стадія З: трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-
Зо сІпіридин)-2-карбоксамідо)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 5(4Н)-ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2: 20 мг, 0,029 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,020 МЛ, 0,115 ММОЛЬ), триацетоксиборгідридом натрію (122 МГ, 0,058 ммоль) і метил транс-4- формілциклогексанкарбоксилатом (9,8 мг, 0,058 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/О,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (6,1 мг, 0,144 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз7НазСіз"МвО4 (МАН): т/2-733,3; знайдено 733,3. Н
ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): б 9,95 (5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 8,32 (а, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,27 (0, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,52 (І, 9-81 Гц, 2Н), 7,17 - 7,20 (т, 2Н), 4,55 - 444 (т, 2Н), 4,30 - 4,15 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,85 - 3,70 (т, 2Н), 3,55 - 3,36 (т, 2Н), 3,15 - 2,99 (т, 6Н), 2,97 (в, ЗН), 2,28 - 2,09 (т, 1Н), 1,98 - 1,78 (т, 5Н), 1,46 - 1,32 (т, 2Н), 1,08 - 0,96 (т, 2Н).
Приклад 61 транс-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Н
М сті гМу до Кв
Х Н М
М СІ о но М
НО о
Стадія 1: трет-бутил транс-2-((2,2'-дихлоро-3-(5-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)- 1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
Вос
М
Сі? кюМ в З з
СМ а 5
Ж-0 М о о
Метил транс-4-формілциклогексанкарбоксилат (30,1 мг, 0,177 ммоль) додавали до суміші трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 1: 80 мг, 0,118 ммоль) і триацетоксиборгідріду натрію (49,9 мг, 0,235 ммоль) в дихлорметані (1,2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СааНе Сі2МвОв (МАН): т/2-833,3; знайдено 833,5.
Стадія 2: транс-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2)- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил транс-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 60 мг, 0,072 ммоль) в дихлорметані (0,5 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОнН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (30,2 мг, 0,720 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сзб6НаСіМвО4 (МаеН)У т/2-719,3; знайдено 719,2.
Приклад 62 трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота ,-
М век
Ме к ік х Н Х
М СІ о но М о
Розчин трет-бутил транс-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1-
метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 61, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диїзопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і ацетальдегідом (2,7 мл, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,1 мг, 0,240 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі«МвО4 (Мен): т/2-747,3; знайдено 747,4. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 9,93 (5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 8,48 15. - 8,06 (т, 2Н), 7,52 (Ї, 97,9 Гц, 2Н), 7,19 (а, У-7,6 Гу, 2Н), 4,55 - 4,47 (т, 2Н), 428-415 (т, 2Н), 3,97 (5, 6Н), 3,87 - 3,73 (т, 2Н), 3,53 - 3,37 (т, 2Н), 3,36 - 3,25 (т, 2Н), 3,16 - 2,97 (т, 6Н), 2,16 (її, у12,3, 3,5 Гц, 1Н), 1,94 - 1,680 (т, 5Н), 1,44 - 1,33 (т, 2Н), 1,32 (І, У-7,2 Гц, ЗН), 1,07 - 0,95 (т, 2Н).
Таблиця 5
Сполуки в Таблиці 5 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 62, з використанням відповідних вихідних матеріалів трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- (циклопропілметил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ї- імідазог4, 5 сІпіридин-2. хе г су м карбоксамідо)біфеніл-3- М М 53 ілкарбамоїл)-1-метил-б,7- Ор у ТЗ А дигідро-1Н-імідазої|4,5- Н л сІпіридин-5(4Н)- я іл)уметил)циклогексан-1- карбонова кислота трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1- метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-3- ілкарбамоїл)-1-метил-б,7- дигідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1- о карбонова кислота «у
І"Н ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): б ко, 9,93 (5, 1Н), 9,92 (в, 1Н), 8,32 у о су б4 (4, 0-77 гц, 1Н), 8,31 (й, 9-77 бу 803,4
Гц, 1Н), 7,52 (Б 9У-7,9 Гц, 2Н)) о сом о о 7,19 (д4, 9-75, 1,8 гц, 1) 0-5 7,19 (да, 9-75, 1,8 Гц, 1) 9 4,52 (а, 9-14,6 Гц, 1Н), 4,38 (5, 2Н), 4,23 (а, 9-14,6 Гу, 1Н), 4,03 - 3,97 (т, 2Н), 3,97 (5,
ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,92 (Бі, 1Н), 3,80 (Б, 1Н), 3,68 - 93,56 (т, 1Н), 3,51 - 3,28 (т, 4Н), 3,18 - 2,95 (т, 6Н), 2,21 - 1,98 (т,
ЗН), 1,97 - 1,72 (т, 7Н), 1,32 -
Таблиця 5
Сполуки в Таблиці 5 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 62, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад 4 РХ-МС 1,42 (т, 2Н), 1,07 - 0,96 (т, 2Н).
Приклад 65 трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
КАТ"
М до
С) а о щі) М о
Розчин трет-бутил транс-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 61, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегідом (8,4 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли 4 Н НСІ в 1,4-діоксані (0,12 мл, 0,480 ммоль) при 30 "С протягом 1 години і потім розчинник упарювали. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,1 мг, 0,240 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі«МвО5 (МаеНУ т/2-763,3; знайдено 763,4.
Таблиця 6
Сполуки в Таблиці 6 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 65, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- ((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- А-ї імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- МОН карбоксамідо)-/1,1"-біфенілі-3- у і С й 774 ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- СМ ні (я г ' тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- и с|піридин-5- о іл)уметил)циклогексан- 1- карбонова кислота
Таблиця 6
Сполуки в Таблиці 6 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 65, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- (2)-2-гідроксипропіл)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- 8- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- о 2 | -У Он карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3- Н чл 67 ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- см С мак тА тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- (У / сІпіридин-5- й 7 іл)уметил)циклогексан- 1- карбонова кислота
Приклад 68 цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Н
М я дулю ов о
СОТ в о
З 7 М но
Стадія 1: метил цис-4-((метилсульфоніл)окси)метил)циклогексан-1-карбоксилат т ол о що о
Тіонілхлорид (2,77 мл, 37,9 ммоль) додавали по краплях до суміші цис-4- (гідроксиметил)циклогексан-1-карбонової кислоти (3,0 г, 18,96 ммоль) в МеонН (45,0 мл) при 0" С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (45 мл) і послідовно обробляли триетиламіном (7,93 мл, 56,9 ммоль) і метансульфонілхлоридом (1,761 мл, 22,76 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: трет-бутил цис-2-((2,2'-дихлоро-3-(5-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)- 1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
Вос
М сіль Ку хек З Кн
СМ а п - о М о
Суміш трет-бутил 2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 1: 900 мг, 1,324 ммоль), метил цис-4- ((метилсульфоніл)окси)метил)циклогексан-1-карбоксилату (Стадія 1: 994 мг, 3,97 ммоль), М, М- диізопропілетиламін (1,157 мл, 6,62 ммоль), бензилтриетиламоній хлориду (30,2 мг, 0,132 ммоль) і йодиду калію (22,0 мг, 0,132 ммоль) в ДМФА (5,9 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сал2НвіСіМавОв (МАН): т/2-833,3; знайдено 833,5.
Стадія 3: цис-4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил цис-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2: 10 мг, 0,012 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОнН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,120 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ж- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сзб6НаСіМвО4 (МАННУ т/2-719,3; знайдено 719,3.
Приклад 69 цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота /
М стем
Му М З Кон
М СІ ІФ) но М
Зо о
Розчин трет-бутил цис-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 68, Стадія 2: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при 35 кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і 37 95 мас. формальдегіду у воді (8,9 мкл, 0,120 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували 40 дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»5, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,1 мг, 0,240 ммоль). Після перемішування при
С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ
(рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз7НазСі2МвОх (МН): т/27-733,3; знайдено 733,4. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 9,95 (5, 1Н), 9,92 (5, 1Н), 8,32 (да, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (да, 9-82, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (І, 93-80
Гц, 1Н), 7,52 (І, 9-80 Гц, 1Н), 7,20 (да, 92-76, 1,5 Гц, 1Н), 7,18 (аа, 9-76, 1,5 Гц, 1Н), 4,51 - 4,42 (т, 2Н), 4,23 (Бг, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,79 (г, 2Н), 3,46 (рг, 2Н), 3,16 (рі, 2Н), 3,05 (Бі,
АН), 2,97 (в, ЗН), 2,52 - 2,47 (т, 1Н), 2,02 (Біг, 1Н), 1,97 - 1,78 (т, 2Н), 1,72 - 1,50 (т, 4Н), 1,33 - 1,18 (т, 2Н).
Таблиця 7
Сполуки в Таблиці 7 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 69, з використанням відповідних вихідних матеріалів цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5- етил-1-метил-4,5,6,7- ,- тетрагідро-! Н-імідазої|4,5- г | - М с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- АХ Н М 70 П1,1-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)- с-м обу 747,3 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- но м
БН-імідазо|4,5-сІпіридин-5- о іл)уметил)циклогексан-1- о карбонова кислота цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5- (циклопропілметил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- -к імідазо(4,5-с|Іпіридин-2- ' З щи т 7 карбоксамідо)-П1,1-біфенілі- ще ке 7734
З-іл)укарбамоїл)-1-метил- СМ не (З 6 | ' 1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- но М імідазо|4,5-с|піридин-5- -- іл)уметил)циклогексан-1- карбонова кислота цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5- ізопропіл-1-метил-4,5,6,7- у. тетрагідро-! Н-імідазої|4,5- М с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- ух с Ін у 72 П1,1-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)- "А, (З Кн 761,3 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- СМ Й с о 5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- З, ( У л іл)уметил)циклогексан-1- о карбонова кислота цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(1- метил-5-(тетрагідро-2Н- о піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- «у 1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- М карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|/- х Ін т 173 З-ілукарбамоїл)-1-метил- пане 803,5 1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- що см сі о імідазо|4,5-с|піридин-5- - 7 іл)уметил)циклогексан-1- о карбонова кислота
Приклад 74 цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
В
М
Як р з
СМ о 5 но М о
Розчин трет-бутил цис-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 68, Стадія 2: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегідом (8,4 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли 4 Н НСІ в 1,4-діоксані (0,12 мл, 0,480 ммоль) при 30 "С протягом 1 години і потім розчинник упарювали. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,1 мг, 0,240 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі«МвО5 (МаеНУ т/2-763,3; знайдено 763,4.
Таблиця 8
Сполуки в Таблиці 8 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 74, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС цис-4-((2-((2,2-дихлоро-3'-(5- ((5)-2-гідроксипропіл)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ,-ї імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- г 5 он карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3- у щі чі 75 ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- с Ні С у ТА тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- но М с|Іпіридин-5- я іл)уметил)циклогексан- 1- карбонова кислота цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- (2)-2-гідроксипропіл)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- їх імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- 5 он карбоксамідо)-/1,1"-біфеніліІ-3- Асі 16 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- см ї (а м ТА тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- н с|піридин-5- ,; ( ) іл)уметил)циклогексан- 1- карбонова кислота
Приклад 77 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота /
М
Суть юу
СУ
(С Но Гл
М но о
Розчин трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 2: 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (10,0 мкл, 0,058 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (12,2 мг, 0,058 ммоль) і метил 4-(2-оксоетил)циклогексан- 1- карбоксилатом (5,3 мг, 0,029 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МаНсСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (3,0 мг, 0,072 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода - ТФА) з отриманням двох бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 77-1 (мажорний пік, транс-ізомер): час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), 1-0,95 хв, РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі"МвО4 (МАН): т/2-747,3; знайдено 747,3. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): 6 9,95 (5, 1Н), 9,93 (5, 1Н), 8,30 (аа, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (ад, 2-8,3, 1,5 Гу, 1Н), 7,62 - 7,44 (т, 2Н), 7,20 (аа, 9-3,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (аа, 9-9,0, 1,6 Гц, 1Н), 4,45 (рг, 2Н), 4,21 (рг, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,88 - 3,20 (т, 6Н), 3,06 - 2,96 (т,
АН), 2,94 (5, ЗН), 2,14 (Н, У-12,1, 3,6 Гц, 1Н), 1,96 - 1,85 (т, 2Н), 1,82 - 1,72 (т, 2Н), 1,66 (бг, 2Н), 1,35 - 1,22 (т, ЗН), 1,03 - 0,93 (т, 2Н).
Сполука 77-2 (мінорний пік, цис-ізомер): час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА), 1-0,98 хв, РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі"МвО4 (МАН): т/2-747,3; знайдено 747,3.
Таблиця 9
Сполуки в Таблиці 9 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 77, з використанням відповідних вихідних матеріалів 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро- / 1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфенілі- у о Ф ще т
З-ілукарбамоїл)-1-метил- ан кн 1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- С Но (З 0 78 імідазо|4,5-с|піридин-5- 741,3 іл)етил)бензойна кислота
ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО- ав): б 9,95 (5, 1Н), 9,95 (в, 1Н), 8,31 (аа, 9-8,2, 1,5 Гу, 1Н), но 8,27 (49, У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), о 7,93 (9, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,53 (ї,
Таблиця 9
Сполуки в Таблиці 9 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 77, з використанням відповідних вихідних матеріалів 9-7,9, Гц, 1Н), 7,51 (І, 9-7,9
Гц, 7), 7,45 (а, 92-8,3 Гу, 2Н), 7,19 (аа, 9-76, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (аа, 9-76, 1,5 Гц, 1Н), 4,72 - 4,10 (т, 4Н), 3,9 (5, ЗН), 3,96 (5, ЗН), 3,17 4 3,42 (в, 6Н), 3,21 (г, 2Н), 3,13 - 3,00 (т, 4Н), 2,96 (5,
ЗН). / 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5- М диметил-4,5,6,7-тетрагідро- М ФІ Ії н т 1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-2- А, ку карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|- См Но сі ї я б 79 З-ілукарбамоїл)-1-метил- 719,4 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)уциклогексан-1-карбонова но кислота . о . .
Суміш цис/гранс ізомерів
М
4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5- о | В,
Я х диметил-4,5,6,7-тетрагідро- Х ФІ и» 1Н-імідазо|4,5-сІпіридин-2- пив С М карбоксамідо)-/1,1-біфеніл|- см сі о
З-ілукарбамоїл)-1-метил- М 733,4 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- карбонова кислота но о Суміш цис/гранс ізомерів 4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро- / 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- | м 5 карбоксамідо)-(1,1"-біфенілі- Ж с Ч о 81 |З-іл)укарбамоїл)-1-метил- вн (я М 759,3 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- см а о імідазо(4,5-с|Іпіридин-5- 5-7 іл)уметил)біцикло|2.2.2|октан- о 1-карбонова кислота 4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5- / диметил-4,5,6,7-тетрагідро- о с м М 1Н-імідазо|4,5-сІпіридин-2- І Фу ц т 82 | карбоксамідо)-(1,1"-біфенілі|- колу (пік 1; | З-ілукарбамоїл)-1-метил- С сі о 7АТ А
Сполука)! 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- М ' 82-1). | імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- ню ілуметил)-1- , о метилциклогексан-1- Пік 1, 1-1,00 хв. карбонова кислота (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА)
Таблиця 9
Сполуки в Таблиці 9 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 77, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад 4 РХ-МС 4-(2-(2 2'-дихлоро-3'-(1,5- / диметил-4,5,6,7-тетрагідро- М 1Н-імідазо|4,5-сІпіридин-2- у Фу ну 82 |карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|- с Гак З ух (пік2; | З-ілукарбамоїл)-1-метил- см с о 7А7Т А
Сполука)! 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- М ' 82-2). | імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- но ілуметил)-1- , о метилциклогексан-1- Пік 2, 1-1,02 хв. карбонова кислота (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА)
Приклад 83 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота /
М
Ас
С т
С а о
М
4 о
Стадія 1: 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбонова кислота о но о
Суміш етил 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилату (500 мг, 2,52 ммоль) і моногідрату гідроксиду літію (529 мг, 12,61 ммоль) в Меон (20,0 мл) і воді (2,0 мл) перемішували при 70 С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і підкисляли 6 Н НОСІ у воді до рн-г2г. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 2: 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (10,0 мкл, 0,058 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (12,2 мг, 0,058 ммоль) і 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбоновою кислотою (Стадія 1: 7,4 мг, 0,043 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли Мен і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г,
ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/гтранс ізомерів.
РХ-МС розраховано для СзвНа5Сі2МавОл (МАН): т/2-747,3; знайдено 747,3.
Приклад 84 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)біциклої(2.2.1|гептан-1-карбонова кислота /
М су июу ес
СМ о о но 7 М о
Стадія 1: метил 4-формілбіцикло(2.2.1|)гептан-1-карбоксилат о 7 / о
Суміш метил 4-(гідроксиметил)біцикло(2.2.1|)гептан-1-карбоксилату (РпагтавВіосК, кат. Мо
РВАЗ3820: 400 мг, 2,171 ммоль) і перйодинану Десса-Мартіна (1381 мг, 3,26 ммоль) в дихлорметані (12,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасили 2095 водним розчином Магб2Оз і насиченим водним розчином Мансо,», і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О:, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Неочищений продукт використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 2: 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)біциклої(2.2.1|гептан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 2: 10 мг, 0,014 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (10,0 мкл, 0,058 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (12,2 мг, 0,058 ммоль) і метил 4-формілбіцикло|2.2.1|гептан-1- карбоксилатом (Стадія 1: 5,3 мг, 0,029 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при
Зо зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (3,0 мг, 0,072 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзеНазСі2МвОх (МН): т/2-745,3; знайдено 745,3. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 9,96 (5, 1Н), 9,93 (5, 1Н), 8,31 (аа, 9У-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 8,27 (да, 9-8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (І, 9-79
Гу, 2Н), 7,19 (аа, 9-7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,19 (да, 9У-7,5, 1,5 Гу, 1Н), 4,55 - 4,44 (т, 2Н), 4,36 - 4,15 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,96 (в, ЗН), 3,85 - 3,70 (т, 2Н), 3,58 - 3,36 (т, 4Н), 3,12 - 2,99 (т, АН), 2,97 (в,
ЗН), 1,98 - 1,87 (т, 2Н), 1,80 - 1,55 (т, 8Н).
Приклад 85 транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
Н
М т? -ї в Н а,
У, зн см Н СІ о
М
- о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)- 1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
Вос
М
Яд ша: ія з м СІ о
М в ще
Метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1-карбоксилат (61,0 мг, 0,331 ммоль) додавали в суміш трет-бутил 2-(2,2 "дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 1: 150 мг, 0,221 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (94 мг, 0,441 ммоль) в дихлорметані (2,2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СазНьзСі2МвОв (МАН): т/2-847,3; знайдено 847,5.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5 іл/етилуциклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОнН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,118 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для
Сз7НазСі2МвО4 (МАН): т/2-733,3; знайдено 733,4.
Приклад 86 транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
-
М у Ф н а, су
С Н СІ о і
М
- о о
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 85, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диїзопропілетиламіном (0,016 мл, 0,094 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,0 мг, 0,071 ммоль) і ацетальдегідом (2,7 мл, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,118 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для
СзоНа?Сі2МвОл (МАН): т/2-761,3; знайдено 761,4.
Таблиця 10
Сполуки в Таблиці 10 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 86, з використанням відповідних вихідних матеріалів трансо-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро- -1 3-(5-(циклопропілметил)-1- М метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ух С Ін т імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- ху С ак ву | карбоксамідо)-/1,1"-біфенілі- с сі о 7874
З-ілукарбамоїл)-1-метил- Л " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- ї імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- но карбонова кислота о транс-4-(2-(2-((2,2'-дихлоро- у. 3-(5-ізопропіл-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- у о сн м імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- певно . вд: . Х Н М вв карбоксамідо)-/1,1"-біфенілі- С сі о 7753
З-ілукарбамоїл)-1-метил- /Л " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Ї імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- карбонова кислота но,
Таблиця 10
Сполуки в Таблиці 10 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 86, з використанням відповідних вихідних матеріалів транс-4-(2-(2-((2,2'-дихлоро- ДЛ 3-(5-циклобутил-1-метил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1Н- о с ! т імідазо|4,5-с|піридин-2- и карбоксамідо)-(1,1"-біфенілі- с Н с (З б 7874
З-ілукарбамоїл)-1-метил- Л " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Ж імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- карбонова кислота ноу, транс-4-(2-(2-((2,2'-дихлоро- о 3-(5-циклопентил-1-метил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1Н- о ! ту імідазо|4,5-с|піридин-о- м Фе и карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|- С ні і Гл вот 5
З-ілукарбамоїл)-1-метил- М " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- я імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- ва, карбонова кислота но , транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро- «І 3-(5-циклогексил-1-метил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- о ! ту імідазо|4,5-с|піридин-2- Мих с Ку - - - М М 91 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|- СМ ні і м віБ 5
З-ілукарбамоїл)-1-метил- " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- - імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- " іл)етил)циклогексан- 1- о карбонова кислота но , трансо-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро- 9 3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н- «у піран-4-іл)-4,5,6,7- М тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- у о сн т сІпіридин-2-карбоксамідо)- или 92 П,1-біфеніл|-3- с Н сі о 817,4 іл)укарбамоїл)-1-метил- Ол 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Х імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- но карбонова кислота о
Приклад 93 транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
Аї і
М хо -ї тм а, й з
СМ о о
М
-7 о о
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 85, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,0 мг, 0,047 ммоль) і 2-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегідом (8,2 мг, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли 4 Н НСІ в 1,4-діоксані (0,12 мл, 0,480 ммоль) при 30 "С протягом 1 години і потім розчинник упарювали. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,1 мг, 0,240 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для
СзоНа?Сі2МвО5 (МАН): т/2-777,3; знайдено 7774.
Таблиця 11
Сполуки в Таблиці 11 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 93, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро- Я-ї 3-(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1- Мо он метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- у о9 сн В, імідазо(4,5-с|піридин-2- хорт с Кия . ве . Мн і х карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|/- М сі о 94 - - 791,4
З-ілукарбамоїл)-1-метил- Л 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- - імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- но карбонова кислота о транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро- р 3-(5-(Н)-2-гідроксипропіл)-1- Он метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- у 9 он т імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- хг с ки б . 14--6ї . Мн і М 95 кар оксамідо)-(1,1"-біфенілі/- М сі о 79144
З-ілукарбамоїл)-1-метил- Л " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- БІ імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- но карбонова кислота о
Приклад 96 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)бензойна кислота
З
М олію в з
СМ а о
М о о
Стадія 1: трет-бутил /2-((2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
З
М вообиви
М Ї М С я
СМ а о
М
/
Вос
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Приклад 60, Стадія 1: 400 мг, 0,589 ммоль), М, М-диізопропілетиламіну (0,206 мл, 1,177 ммоль) і тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0,163 мл, 1,766 ммоль) в дихлорметані (4,9 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (374 мг, 1,766 ммоль) і суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином МанНсСоОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзвНа5Сі2МвО5 (МАН): т/2-763,3; знайдено 763,3.
Стадія 2: 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)бензойна кислота
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 10 мг, 0,013 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,12 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (9,2 мкл, 0,052 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (8,3 мг, 0,039 ммоль) і метил 4-(2-оксоетил)бензоатом (7,0 мг, 0,039 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари сушили над Маг505, фільтрували і упарювали при зниженому тиску.
Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (2,8 мг, 0,065 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли Мебн і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ж
ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для для
СлаНа5Сі2МвО5 (МАН): т/2-811,3; знайдено 811,4.
Таблиця 12
Сполуки в Таблиці 12 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 96, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС 4-(2-((2,2-дихлоро-3-(1-метил- су 5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- М 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- х с І н о, імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- чу М С бе 97 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл/|-3- С с о 789,4 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- М тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан-1- но карбонова кислота о
Суміш цис/гранс ізомерів о 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил- ! ) 5Б-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- м 4,5,6,7-тетрагідро-1Н- І т імідазо|4,5-сІпіридин-2- ХА, Ф Ки карбоксамідо)-/1,1:-біфенілі-3- с-м КК оз 4 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- М ' тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- о карбонова кислота но . .
Суміш цис/гранс ізомерів
Приклад 99 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота о,
М вив
С Ию
М СІ о с но о
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 96, Стадія 1: 10 мг, 0,013 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,12 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (9,2 мкл, 0,052 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (8,3 мг, 0,039 ммоль) і 1-етил-4-оксоциклогексан-1- карбоновою кислотою (Приклад 83, Стадія 1: 4,5 мг, 0,026 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/транс ізомерів. РХ-МС розраховано для Са2НьіСі"МвО5 (МАН): т/2-817,3; знайдено 817,4.
Приклад 100 транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота /
М у 9 - ФІН в, и З Кн г сн, о
М
--- о о
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 5: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (10,4 мкл, 0,059 ММОЛЬ), триацетоксиборгідридом натрію (9,4 мг, 0,045 ммоль) і метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1- карбоксилатом (5,5 мг, 0,030 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МаНсСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (3,2 мг, 0,074 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА.
РХ-МС розраховано для СзоНавСІМвОл4 (МН): пт/2-727,3; знайдено 727,4. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО-ав): б 9,96 (5, 1Н), 9,89 (5, 1Н), 8,23 (ай, У-8,2, 1,6 Гу, 1Н), 7,65 (а, У-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (ї, уУ7,9 Гц, 1Н), 7,33 (І, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,12 (аа, 9-76, 1,6 Гу, 1Н), 7,05 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 4,64 - 4,34 (т, 2Н), 4,30 - 4,13 (т, 2Н), 3,96 (в, ЗН), 3,92 (5, ЗН), 3,85 - 3,74 (т, 2Н), 3,45 (ріг, 2Н), 3,29 (бі, 2Н), 3,13 - 2,98 (т, 4Н), 2,97 (в, ЗН), 2,21 - 2,07 (т, 1Н), 1,99 (5, ЗН), 1,95 - 1,82 (т, 2Н), 1,82 - 1,72 (т, 2Н), 1,71 - 1,60 (т, 2Н), 1,34 - 1,22 (т, ЗН), 1,05 - 0,93 (т, 2Н).
Таблиця 13
Сполуки в Таблиці 13 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 100, з використанням відповідних вихідних матеріалів / 4-(2-(2-((2'-хлоро-3-(1,5- о с м 5 диметил-4,5,6,7-тетрагідро- ких Ф щих З 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- ОМ м З м 101 |карбоксамідо)-2-метил-/1,1-- м СН о 7243 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- ' метил-1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)бензойна кислота но о 4-(2-(2'-хлоро-3'-(1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро- / 1Н-імідазо|4,5-сІпіридин-2- о | м 5 карбоксамідо)-2-метил-|1,1"- и Ф о Х 102 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- хі Й (я У 725,4 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- СМ сна о імідазо(4,5-с|Іпіридин-5- З--А7 ілуметил)біцикло|2.2.1)гептан-| о 1-карбонова кислота 4-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- М імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- 5 . ! КУ карбоксамідо)-2- ХХ с щи 103 | метилбіфеніл-З-ілкарбамоїл)- а: (С й 739,4 1-метил-6,7-дигідро-1Н- С СН о імідазо|4,5-с|піридин-5(4Н)- З-0 іл)уметил)біцикло|2.2.2|октан-1-.о карбонова кислота
Приклад 104 4-(2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- етилциклогексан-1-карбонова кислота /
М я сСьтени ев Як
М СНз о но о
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 5: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (13,0 мкл, 0,074 ММОЛЬ),
триацетоксиборгідридом натрію (9,5 мг, 0,045 ммоль) і 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбоновою кислотою (Приклад 83, Стадія 1: 7,6 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/гранс ізомерів. РХ-МС розраховано для СзеНавСІМвО4 (МАН): т/2-727,3; знайдено 727,4.
Приклад 105 4-(2-(2'-хлоро-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота р-
М хх Ї Ф Тв у / да Ф пк
С ах о
М ного
Стадія 1: 4-(2-((3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-хлоро-2-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
ДВос
М у -ї он и в С з
СК сь о
М но 9
Розчин трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 31, Стадія 1: 200 мг, 0,303 ммоль) і 1-метил-4- оксоциклогексан-і-карбонової кислоти (95 мг, 0,607 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (193 мг, 0,910 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску і залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 2095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С42Нье2СІМвОвє (МН): т/2-799,4; знайдено 799 4.
Стадія 2: 4-(2-(2'-хлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 4-(2-(3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-хлоро-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-
Зо 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонової кислоти (Стадія 1: 10 мг, 0,013 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,12 мл) і послідовно обробляли М, М- диізопропілетиламіном (10,9 мкл, 0,063 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (7,9 мг, 0,038 ммоль) і ацетальдегідом (1,7 мг, 0,038 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г,
ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/гтранс ізомерів.
РХ-МС розраховано для СзоНавСІМаОл (МН): т/2-727,3; знайдено 727,4.
Таблиця 14
Сполуки в Таблиці 14 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 105, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС 4-(2-((2'-хлоро-3'-(5-ізопропіл- М 1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- у 9 Ф Іон т імідазо|4,5-с|піридин-2- ог кун карбоксамідо)-2-метил-|1,1"- Х ї НБН Фі меш 106 біфеніл|-3-іл)укарбамоїл)-1- м З 741,4 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- карбонова кислота цо бо
Суміш цис/гтранс ізомерів 4-(2-(2'-хлоро-3'-(5- (и циклогексил-1-метил-4,5,6,7- М тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- х Фф Ін ту с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- МА, ди метил-(1,1"-біфенілі/-3- См но Ін і 5 107 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- М " з 1т81,4 тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- карбонова кислота но бо
Суміш цис/гтранс ізомерів
А-(2-((2'-хлоро-2-метил-3'-(1- с метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- М 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ' З он т імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- М У, я карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл/|-3- Мн і 0 108 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- - М С 783,3 тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- карбонова кислота доб о
Суміш цис/гтранс ізомерів
Приклад 109 транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
З
М сла ква (С СНнз о
М
-В- о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2'-хлоро-2-метил-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо(|4,5- с|Іпиридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
Н
М т Ф Он І хи, и х Н Х
М СНз о
Восм
Розчин трет-бутил 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 1,0 мг, 2,129 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Суміш вказаного вище залишку, трет- бутил 1-метил-2-((2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфенілукарбамоїл)- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 4: 1,162 мг, 2,342 ММОЛЬ), карбонату натрію (1,023 МГ, 10,64 ммоль) і І1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) (0,161 мг, 0,213 ммоль) в 1,4-діоксані (12,0 мл) і воді (6,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 100 "С протягом З годин.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНаоСіМвО (МАН): т/27-659,3; знайдено 659,4.
Стадія 2: трет-бутил 2-((2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
З
М
Ясен ху их
Х Н Х
М СНз о
Восм
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 200 мг, 0,303 ммоль), М, М-диїзопропілетиламіну (0,106 мл, 0,607 ммоль) і тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0,084 мл, 0,910 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (193 мг, 0,910 ммоль) і суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином Мансо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг25О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзеНавСІМвО5 (МН): т/2-743,3; знайдено 743,5.
Стадія 3: транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл/уетил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил /2-((2'-хлоро-2-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2: 20 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диіїізопропілетиламіном (23,5 мкл, 0,135 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (17,11 мг, 0,081 ммоль) і метил 4-(2- оксоетил)циклогексан-1-карбоксилатом (9,9 мг, 0,054 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,7 мг, 0,135 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил"'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СазН5аСІМвО5 (Мен): т/2-797 4; знайдено 797 4.
Таблиця 15
Сполуки в Таблиці 15 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 109, з використанням відповідних вихідних матеріалів трано-4-(2-(2'-хлоро-2- метил-3'-(1-метил-5- о (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)- а, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- М імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- м 0 Ін т 110 | карбоксамідо)-/1,1"-біфенілі|-3- лу 783,4 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- су Й сть о тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- 5-0 с|піридин-5- о іл)уметил)циклогексан- 1- карбонова кислота
А-(2-((2'-хлоро-2-метил-3'-(1- с метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- М 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ї с Ін т імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- хь С у 111 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3- СУ СНз о 769,5 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- М тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан- 1- но карбонова кислота о
Суміш цис/гранс ізомерів
Приклад 112 4-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
Зо БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота
З
М суть юКу хек в
Х Н Х
М СНз о
М
- о
Розчин трет-бутил /2-((2'-хлоро-2-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 109, Стадія 2: 20 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диіїізопропілетиламіном (23,5 мкл, 0,135 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (17,1 мг, 0,081 ммоль) ії 1-етил-4-оксоциклогексан- 1- карбоновою кислотою (Приклад 83, Стадія 1: 9,2 мг, 0,054 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СазіН5аСІМагО5 (МН): т/2-797,4; знайдено 797,4.
Приклад 113 цис-4-((2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Н
М стук и г я с сна о
З 7 М но
Стадія 1: трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(5-((цис-4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат
МВос буси ок в
Х Н Х
М СНз о -о 7 М о
Розчин трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 31, Стадія 1: 50 мг, 0,076 ммоль), метил цис-4- ((метилсульфоніл)окси)метил)циклогексан-1-карбоксилату (Приклад 68, Стадія 1: 57,0 мг, 0,228 ммоль), М, М-диіїзопропілетиламіну (0,053 мл, 0,303 ммоль), бензилтриетиламонію хлориду (1,7 мг, 7,59 мкмоль) та калію йодиду (1,3 мг, 7,59 мкмоль) в ДМФА (0,30 мл) перемішували при 80 "С в протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СазНваСІМвОвє (МАН): т/2-813,4; знайдено 813,4.
Стадія 2: цис-4-((2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(5-(цис-4-(метоксикарбоніл)уциклогексил)метил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Стадія 1: 10 мг, 0,012 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,120 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли Меон і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ж
ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для
Сз7На«СІМавОх (МАН): т/2-699,3; знайдено 699,3.
Приклад 114 цис-4-((2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6, 7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота /
М
Яд лю
С
С
М СНз о щі. М о
Розчин трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(5-(цис-4-(метоксикарбоніл)уциклогексил)метил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 113,
Стадія 1: 20 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) ії трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М- диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,098 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,4 мг, 0,049
Зо ммоль) і 37 9о мас. формальдегіду у воді (9,2 мг, 0,123 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,3 мг, 0,246 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли Меон і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНавСІМаОл (МН): пт/2-713,3; знайдено 713,4. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав): б 9,96 (5, 1Н), 9,87 (5, 1Н), 8,23 (аа, 9У-8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,66 (да, 9-81, 1,3 Гц, 1Н), 7,49 (ї, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,33 (ї, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,12 (ад, 9-76, 1,6 Гц, 1Н), 7,05 (ай, 9-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 4,52 - 4,20 (т, 2Н), 4,28 - 4,15 (т, 2Н), 3,96 (5, ЗН), 3,93 (в, ЗН), 3,85 - 3,69 (т, 2Н), 3,54 - 3,38 (т, 2Н), 3,22 - 3,12 (т, 2Н), 3,09 - 2,98 (т, 4Н), 2,96 (в, ЗН), 2,51 - 2,47 (т, 1Н), 2,02 (Бг, 1), 1,99 (5, ЗН), 1,93 - 1,84 (т, 2Н), 1,73 - 1,48 (т, 4Н), 1,34 - 1,22 (т, 2Н).
Приклад 115 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
/
М
Ас я я с СІ о
М
-В-ї о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-2'-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат /
М ву ви (Сл а 5
ВосМ
Розчин трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 31, Стадія 1: 150 мг, 0,228 ммоль), 37 мас. 95 формальдегіду у воді (141 мкл, 1,896 ммоль) і М, М-диїзопропілетиламіну (79 мкл, 0,455 ммоль) в дихлорметані (2,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (145 мг, 0,683 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НагСІМавО4 (МН): т/2-673,3; знайдено 673,3.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 2-карбоксамідо)-2'-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (10,4 мкл, 0,059 ММОЛЬ), триацетоксиборгідридом натрію (9,4 мг, 0,045 ммоль) і метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1- карбоксилатом (5,5 мг, 0,030 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МаНсСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при
Зо зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (3,2 мг, 0,074 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА.
РХ-МС розраховано для СзоНавСІМаОл (МН): т/2-727,3; знайдено 727,4.
Таблиця 16
Сполуки в Таблиці 16 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 115, з використанням відповідних вихідних матеріалів транс-4-(2-(2-хлоро-3'-(1,5- диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)уметил)циклогексан- 1- / карбонова кислота о сн т
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б ких с " щу З 9,90 (5, 1Н), 9,75 (в, 1Н), 8,34 др С У 116 (аа, 9-82, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (а, С а о 713,4 9-8,0 Гц, 1Н), 7,46 (ї, 9У-7,9 Гц, З- 1Н), 7,30 (й, 9-7,8 Гц, 1), 7,07. щЩюо (аа, у-7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,01 (д) очищали за допомогою преп. ВЕРХ. 4-74 ГЦ, 1Н), 3,90 (5, ЗН), 3,87 (рН - 10, ацетонітрил/вода - МНАОН) (5, ЗН), 3,38 (г, 4Н), 2,77 - 2,62 (т, 8Н), 2,39 (в, ЗН), 2,31 (й, 9-71 Гц, 2Н), 2,07 (Н. 9-12,2, 3,7 Гц, 1Н), 1,99 (5, ЗН), 1,90 - 1,75 (т, 4Н), 1,59 - 1,47 (т, 1Н), 1,36 - 1,23 (т, 2Н), 0,93 - 0,81 (т, 2Н). / 4-(2-(2-((2-хлоро-3'-(1,5- о т диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ХХ Ф о З імідазо|4,5-сІпіридин-2- ОМ м Фі т 117 |карбоксамідо)-2'-метил-(1,1-- є м сі о 7914 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- ' метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)бензойна кислота но о
М
4-(2-((2-хлоро-3-(1,5-диметил- о - в, 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- Х Фу ч імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- шк (я ка карбоксамідо)-2'-метил-|1,1'- С с о 118 |біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1- М 713,3 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота ке
Суміш цис/гтранс ізомерів 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил- / 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- М імідазо|4,5-с|піридин-2- о т 119 карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"- о с я 795А біфенілі|-3-іл)укарбамоїл)-1- Сл Н с ФІ 0 ' метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Н М імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- У-- іл)метил)біцикло(2.2.1|гептан- о
Таблиця 16
Сполуки в Таблиці 16 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 115, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад 4 РХ-МС 000111 |Єкарбоновакислотад///:/ЗГО|. 77777771 Її 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1Н- о Ф а, 120 | мідазо(й,5-спіридин-2- ки, що (пік 1; карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"- см но С ме спол ка біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- 7274 1201) метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- ню імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- ї, ілуметил)-1-метилциклогексан- | Пік 1, 1-0,93 хв. 1-карбонова кислота рН-2, ацетонітрил/вода - ТФА 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- Ф т 120 | мідазо(й,5-спіридин-2- М, що (пік: карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"- см но С ме спол ка біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- 7274
У метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- но 120-2) |. 7 й імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- ї, ілуметил)-1-метилциклогексан- | Пік 2, 1-0,95 хв. 1-карбонова кислота (рн-г, ацетонітрил/вода я ТФА)
Приклад 121 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2/- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- етилциклогексан-1-карбонова кислота /
М у 9 Фф н и дак я
СМТ в 5
М
- о
Розчин трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Приклад 115, Стадія 1: 10 мг, 0,015 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,15 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (13,0 мкл, 0,074 ММОЛЬ), триацетоксиборгідридом натрію (9,4 мг, 0,045 ммоль) і 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбоновою кислотою (Приклад 83, Стадія 1: 7,6 мг, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/гранс ізомерів. РХ-МС розраховано для СзеНавСІМавО4 (МАН): т/2-727,3; знайдено 727,4.
Приклад 122 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)уциклогексан-1-карбонова кислота
З
М
Яд да в Щі м
С) в о
М
- о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
З
М
Ас до я
Се 5
М
Вос
Розчин трет-бутил 2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 31, Стадія 1: 200 мг, 0,303 ммоль), М, М- диїзопропілетиламіну (0,106 мл, 0,607 ммоль) і тетрагідро-4Н-піран-4-ону (0,084 мл, 0,910 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин.
Додавали триацетоксиборгідрид натрію (193 мг, 0,910 ммоль) і суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакцію гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5боОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзеНавСІМвО5 (МН): т/2- 743,3; знайдено 743,5.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл/уетил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил /2-((2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,027 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (23,5 мкл, 0,135 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (17,1 мг, 0,081 ммоль) і метил 4-(2- оксоетил)циклогексан-1-карбоксилатом (9,9 мг, 0,054 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»бОх,
Зо фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,7 мг, 0,135 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил"'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СазН5аСІМвО5 (Мен): т/2-797 4; знайдено 797 4.
Таблиця 17
Сполуки в Таблиці 17 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 122, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС трансо-4-(2-(2-хлоро-2'-метил- о 3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н- ! у піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- М 1Н-імідазо(4,5-с|піридин-2- о Фе но о, карбоксамідо)-І(1,1"-біфеніл|-3- М М. Ж 123 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- сиг ї (З цк 183,4 тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- но М с|піридин-5- - іл)уметил)циклогексан-1- о карбонова кислота о 4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1- «У метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- М 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- і сна р ТЕ, імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- А, СА С дак 124 | карбоксамідо)-(1,1"-біфенілі|-3- См Н сі о 791,4 ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-5-іл/уетил)бензойна кислота но о о 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1- С метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- хо Ф бен імідазо|4,5-с|піридин-2- т С з 125. |карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-3- с с о 7694 іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- М тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан- 1- карбонова кислота но У,
Суміш цис/гтранс ізомерів
Приклад 126 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
МН
А Од (г й ї
М
-7 о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2'-хлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)/уциклогексил)етил)-1-метил-
4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат
МВос
Стук
М. М С Кия (С с о
М
Р у
Метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1-карбоксилат (61,0 мг, 0,331 ммоль) додавали в суміш трет-бутил 2-((2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Приклад 109, Стадія 1: 150 мг, 0,221 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (94 мг, 0,441 ммоль) в дихлорметані (2,2 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СлаНьвСіІМаОв (МН): т/2-827,4; знайдено 827,5.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,05 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,118 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли Мебн і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода їж
ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНавСІМаОл (МАН): т/2-713,3; знайдено 713,4.
Приклад 127 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-
Зо сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота р-
М
Сію м. М С Ко м но р
М
-7 о о
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 126,
Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл)
перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М- диіїзопропілетиламіном (0,017 мкл, 0,097 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,37 мг, 0,073 ммоль) і ацетальдегідом (2,130 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/О,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,1 мг, 0,121 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СлоНзоСІМвО4 (МАН): т/2-741,4; знайдено 741,5.
Таблиця 18
Сполуки в Таблиці 18 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 127, з використанням відповідних вихідних матеріалів транс-4-(2-(2-((2-хлоро-3'-(5- ї-1 (циклопропілметил)-1-метил- М 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- у о СНз Н т імідазо(4,5-с|Іпіридин-2- их 128 карбоксамідо)-2'-метил-|(1,1"- См СІ о 767.5 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- /Л ' метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Я імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- но карбонова кислота о транс-4-(2-(2-((2-хлоро-3'-(5- у. ізопропіл-1-метил-4,5,6,7- М тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- о Фф сна ц т с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'- пашноши метил-(1,1"-біфеніл|-3- с На (А б 129 : . 755,5 іл)укарбамоїл)-1-метил- Лл " 1,4,6,7-тетрагідро-5Н- Є імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- карбонова кислота но У транс-4-(2-(2-((2-хлоро-3'-(5- І циклопентил-1-метил-4,5,6,7- М тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- о сн ту с|піридин-2-карбоксамідо)-2'- ки Фе | и 130. |Мметил-П,1-біфеніл/-3- см ні (я Тл 714 іл)укарбамоїл)-1-метил- й " 1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- Е імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- У карбонова кислота но з
Таблиця 18
Сполуки в Таблиці 18 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 127, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2-((2-хлоро-3-(5- В, циклогексил-1-метил-4,5,6,7- м тетрагідро-! Н-імідазої|4,5- о сна т сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'- ху с Кия метил-(1,1"-біфеніл/|-3- Мн С Х 131 : . М СІ о 795,5 іл)укарбамоїл)-1-метил- л 1,4,6,7-тетрагідро-5|Н- Е імідазо|4,5-с|піридин-5- іл)етил)циклогексан-1- карбонова кислота но ,
Приклад 132 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
ВТ"
М ев З з
СУМОК оо о
М
- о о
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 126,
Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М- диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,097 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,4 мг, 0,073 ммоль) і 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегідом (8,4 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли 4 Н НСІ в 1,4- діоксані (0,12 мл, 0,480 ммоль) при 30 "С протягом 1 години і потім розчинник упарювали.
Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,1 мг, 0,121 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли Мебн і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ж
ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СаоНвоСІМавО5 (МАН): т/2-757 4; знайдено 757,5.
Таблиця 19
Сполуки в Таблиці 19 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 132, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5- рн ((5)-2-гідроксипропіл)-1- Ух метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- о т імідазо(4 5-сІпіридин-2- м, сі Ми карбоксамідо)-2/- ул на (А б 133 ; . . . 771,4 метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)- М - І 1-метил-6,7-дигідро-1 Н- Х імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)етил)циклогексан-1- но карбонова кислота о
Приклад 134
Транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
ОН
М ккд ер Бр
СМТ а 5
М
- о о
Стадія 1: метил 4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-іл)уетил)циклогексан-1-карбоксилат
МН во ви и ря (й о 9 / о
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 126,
Стадія 1: 260 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) обробляли 4 Н хлороводневою кислотою в 1,4-діоксані (3 мл, 12,00 ммоль) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали насухо з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзоНавСІМавОл4 (МАНУ т/2-727,3; знайдено 727,2.
Стадія 2: метил 4-(2-(2-((2'-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбоксилат
ОН
М сади хек ЩІ Ша
СМТ а 5
Суміш метил 4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбоксилату (Стадія 1: 22 мг, 0,030 ммоль) і 4- гідроксициклогексан-1-ону (6,9 мг, 0,060 ммоль) в дихлорметані (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (19,2 мг, 0,091 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш промивали насиченим водним розчином Мансо», упарювали і очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода 4 МН.АОН), з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс- ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-3,25 хв., РХ-МС розраховано для Са5НевСІМвО5 (МАН): пп/2-825,4; знайдено 825,4.
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-3,30 хв., РХ-МС розраховано для Са5НевСІМвО5 (МАН): пп/2-825,4; знайдено 825,4.
Стадія 3: / транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(4-оксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
Метил 4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбоксилат (5 мг, 6,06 мкмоль) зі
Стадії 2, пік 1 ї пік 2 обробляли відповідно гідроксидом літію (3,3 мг, 0,139 ммоль) в
МеонлФ/воді (0,5 мл/0,5 мл/0,25 мл) при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційні
Зо суміші очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 134-1 (з Стадії 2, пік 1): РХ-МС розраховано для СлаНевСІМвО5 (МАН): т/2-811,4; знайдено: 811,2.
Сполука 134-2 (з Стадії 2, пік 2): РХ-МС розраховано для СлаНевСІМвО5 (МАН): т/2-811,4; знайдено: 811,2.
Приклад 135 цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
/
М сут
М Ї М С й
СУ с о но 7 М о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(5-((цис-4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат
Вос
М сік хек З іже (м нс о
Тт-- Ф М о
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 109, Стадія 1: 400 мг, 0,607 ммоль), метил цис-4- ((метилсульфоніл)окси)метил)циклогексан-1-карбоксилату (Приклад 68, Стадія 1: 456 мг, 1,820 ммоль), М, М-диізопропілетиламіну (0,530 мл, 3,03 ммоль), бензилтриетиламоній хлориду (13,8 мг, 0,061 ммоль) і йодиду калію (10,1 мг, 0,061 ммоль) в ДМФА (5,9 мл) перемішували при 80 "С протягом 12 годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5бОх, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СаізіН5аСІМавОв (МАН): т/2-813,4; знайдено: 813,2.
Стадія 2: цис-4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-((2'-хлоро-3-(5-(цис-4-(метоксикарбоніл)уциклогексил)метил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диїзопропілетиламіном (0,017 мл, 0,098 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,4 мг, 0,049 ммоль) і 37 95 мас. формальдегіду у воді (9,2 мг, 0,123 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»5, фільтрували і упарювали при
Зо зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (10,3 мг, 0,246 ммоль). Після перемішування при
С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеоН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНаєСІМавОх (МН): т/2-713,3; знайдено 713,4. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав): б 9,95 (5, 1Н), 9,93 (5, 1Н), 8,28 (0, У-8,1 Гц, 1Н), 7,61 (а, 9-8,0 Гц, 1Н), 7,49 (1, 9-78 Гц, 1Н), 7,32 (І, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,11 (а, 9-7,5 Гу, 1Н), 7,05 (а, 9-76 Гц, 1Н), 4,56 - 4,37 (т, 2Н), 4,29 - 4,15 (т, 2Н), 3,97 (5, ЗН), 3,92 (в, ЗН), 3,86 - 3,69 (т, 2Н), 3,46 (Брі, 2Н), 3,24 - 3,09 (т, 2Н), 3,11 - 3,00 (т,
АН), 2,98 (5, ЗН), 2,51 (рг, 1Н), 2,02 (Біг, 1Н), 1,98 (5, ЗН), 1,92 - 1,83 (т, 2Н), 1,73 - 1,59 (т, 2Н), 1,61 - 1,48 (т, 2Н), 1,34 - 1,21 (т, 2Н).
Приклад 136 цис-4-((2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота о
М вовни ху я се З
З 7 М но
Стадія 1: метил цис-4-((2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилат
МН
Х - Н м ну шо
СМ о З
З Ф М
--о
Трет-бутил о 2-((2'-хлоро-3-(5-(цис-4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Приклад 135, Стадія 1: 540 мг, 0,664 ммоль) обробляли 4 Н хлороводневою кислотою в 1,4-діоксані (3 мл, 12,00 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали насухо з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзвНаєСІМвОг (МАН): т/2-713,3; знайдено: 713,2.
Стадія 2: метил цис-4-((2-((2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил)циклогексан-1-карбоксилат
З
М
Я с ша: ка
СМ а З
З 7 М -о
Суміш метил цис-4-((2-((2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилату (Стадія 1: 100 мг, 0,140 ммоль) і тетрагідро-4Н-піран-4-ону (28,1 мг, 0,280 ммоль) в дихлорметані (3 мл) перемішували при кімнатній температурі в протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (59,4 мг, 0,280 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Суміш промивали водою, сушили над Ма5О5х і упарювали з отриманням бажаного продукту. РХ-
МС розраховано для СазН5аСІМавО5 (МАН): т/2-797,4; знайдено: 797,2.
Стадія З: цис-4-((2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Метил цис-4-((2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-
Зо 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил)циклогексан-1-карбоксилат (Стадія 2: 100 мг, 0,130 ммоль) обробляли водним 1 Н розчином гідроксиду натрію (0,42 мл, 0,421 ммоль) в
Меон (3,0 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Са2НегСІМаО5 (МН): т/27-783,4; знайдено: 783,2.
Таблиця 20
Сполуки в Таблиці 20 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 136, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-((В)- 2-гідроксипропіл)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- Я імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- г о, он карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"- ХХ Ч 137 |біфенілі-З-іл/карбамоїл)-1- со МО т 751,3 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- | о М імідазо|4,5-с|піридин-5- -- іл)уметил)циклогексан- 1- по карбонова кислота
Приклад 138 цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
ОН
М вузов ша: ка
Ск а 5
З 7 М но
Стадія 1: метил цис-4-((2-((2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилат
ОН
М
А ша: Ка
СМ а о
З 7 М -о
Суміш метил цис-4-((2-((2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилату (Приклад 136, Стадія 1: 20 мг, 0,028 ммоль) і 4-гідроксициклогексан-і1-ону (3,2 мг, 0,028 ммоль) в дихлорметані (3 мл)
перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (11,89 мг, 0,056 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш промивали водою, упарювали і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода я МНАОН), з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс-ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-3,29 хв., РХ-МС розраховано для СлаНевСІМвО5 (МН): пт/27-811,4; знайдено: 811,2;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-3,36 хв., РХ-МС розраховано для СлаНевСІМвО5 (МН): пт/2-811,4; знайдено: 811,2.
Стадія 2: цис-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Метил цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилат (5 мг, 6,16 мкмоль) зі
Стадії 1, пік 1 ії пік 2 обробляли відповідно гідроксидом натрію (3,3 мг, 0,083 ммоль) в
МеонлФ/воді (0,5 мл/0,5 мл/0,25 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 138-1 (з Стадії 1, пік 1): РХ-МС розраховано для СазН5аСІМвО5 (МН): т/2-797,4; знайдено: 797,2.
Сполука 138-2 (з Стадії 1, пік 2): РХ-МС розраховано для СазН5аСІМвО5 (МН): т/2-797,4; знайдено: 797,2.
Приклад 139 4-(2-(2-хлоро-3-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
М
Я Ск ту З пк су СІ о
М у,
Стадія 1: 4-(2-((3-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-хлоро-2"-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-
Зо тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
Вос
М сяк мо М с о
М
З он
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 109, Стадія 1: 170 мг, 0,258 ммоль) і 1-метил-4- оксоциклогексан-1-карбонової кислоти (81 мг, 0,516 ммоль) в дихлорметані (3 мл)
перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (137 мг, 0,645 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 20 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для ба2Не26СІМвОв (МАН): т/2-799,4; знайдено: 799,2.
Стадія 2: 4-(2-((2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
МН
КОС в
ТК: я
СІ о б он 4-(2-((3'-(5-(трет-бутоксикарбоніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-хлоро-2'-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-і-карбонову кислоту (Стадія 1: 160 мг, 0,200 ммоль) обробляли 4 Н хлороводневою кислотою в 1,4-діоксані (3 мл, 12,00 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали насухо з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз7НааСІМвО (Ман): т/27-699,3; знайдено: 699,1.
Стадія З: 4-(2-(2-хлоро-3-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
Суміш 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонової кислоти (Стадія 2: 10 мг, 0,014 ммоль) і циклогексанону (2,8 мг, 0,029 ммоль) в дихлорметані (0,3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (6,1 мг, 0,029 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/транс ізомерів. РХ-МС розраховано для СазіНеаСІМвОг (МАН): т/2-781,4; знайдено: 781,2.
Таблиця 21
Сполуки в Таблиці 21 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 139, з використанням відповідних вихідних матеріалів
РХ-МС он 4-(2-(2-хлоро-3-(5-(4- о гідроксициклогексилу)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- о т імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- Х ФІ но 140 карбоксамідо)-2'-метил-|1,1"- и о 7972 біфенілі-3-іл)карбамоїл)-1- С сі о ! метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- М імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- карбонова кислота сон суміш цис/гранс ізомерів
Таблиця 21
Сполуки в Таблиці 21 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 139, з використанням відповідних вихідних матеріалів
РХ-МС (В)-4-(2-((2-хлоро-3'-(5-(2- Ти гідроксипропіл)-1-метил- Мо 5 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- ї Ф Н о, імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- Мом да 141 карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"- С Нв (З 0 7572 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- М ' метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1- фон карбонова кислота суміш цис/гранс ізомерів
Приклад 142 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота су
М т Ф Н о, ви п
СМ а о
М
З )
Стадія 1: трет-бутил 2-((2'-хлоро-3'-(5-(4-(метоксикарбоніл)-4-метилциклогексил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл/|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат
Вос
М
КО в з
СМ а о
М
4 : о
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 109, Стадія 1: 440 мг, 0,667 ммоль) і метил 1- метил-4-оксоциклогексан-1-карбоксилату (261 мг, 1,535 ммоль) в дихлорметані (8 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (424 мг, 2,002 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом вихідних. Суміш очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи
20 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СазНоаСІМаОв (МАН): т/2-813,4; знайдено: 813,2.
Стадія (2: метил /4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилат
МН
Я с к кр Фе ух
М
; м о о трет-бутил 2-(2'-хлоро-3'-(5-(4-(метоксикарбоніл)-4-метилциклогексил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Стадія 1: 480 мг, 0,590 ммоль) обробляли 4 Н хлороводневою кислотою в 1,4-діоксані (З мл, 12,00 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали насухо з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзвНавСІМавОх (МАН): т/2-713,3; знайдено: 713,2.
Стадія 3: метил 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилат су вон, хв зн
СМ а о
М
/ р
Суміш метил 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилату (Стадія 2: 220 мг, 0,308 ммоль) і тетрагідро- 4Н-піран-4-ону (77 мг, 0,771 ммоль) в дихлорметані (3 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (261 мг, 1,234 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), І-1,85 хв.,
РХ-МС розраховано для СазН5аСІМавО5 (МАН): пту/2-797,4; знайдено: 797,2;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), ї-1,90 хв.,
РХ-МС розраховано для СазН5аСІМавО5 (МАН): пту/2-797,4; знайдено: 797,2.
Стадія 4: 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-
Зо 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
Метил 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилат (8 мг, 10,03 мкмоль) зі Стадії 3, пік 1 ї пік 2 обробляли відповідно гідроксидом літію (3,2 мг, 0,130 ммоль) в Меон/ІГФф/воді (0,5 мл/0,5 мл/0,25 мл) при 35 "С протягом ночі. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода я ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 142-1 (з Стадії 3, пік 1): РХ-МС розраховано для Са2НегСІМвО5 (МН): т/2-783,4; знайдено: 783,2.
Сполука 142-2 (з Стадії 3, пік 2): РХ-МС розраховано для Са2НегСІМвО5 (МН): т/2-783,4; знайдено: 783,2.
Приклад 143 (5)-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
ОН
М » ух - Н и с М С й
СМТ а З
М р,
Стадія 1: метил (5)-4-(2-((3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-хлоро-2'-метил-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1- карбоксилат
ОтТв5о
М » вовк
М СІ о
М я
А о
Суміш метил 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилату (Приклад 142, Стадія 2: 24 мг, 0,034 ммоль) і (5)-2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропаналю (12,7 мг, 0,067 ммоль) в дихлорметані (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім до суміші додавали триацетоксиборгідрид натрію (14,3 мг, 0,067 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш промивали насиченим водним розчином МанНсСоОз, сушили над Ма5оОх і упарювали з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С47НевСІМвО55і (МН): т/27-885,5; знайдено: 885,2.
Стадія 2: метил (5)-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилат
ОН
М »
Ас
М І М З я
СМ сі о
М г у о
Розчин метил /(5)-4-(2-((3-(5-(2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)пропіл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-хлоро-2'-метил-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1- карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,023 ммоль) в ТГФф (1 мл) обробляли водн. 4 Н НОСІ (56,5 мкл, 0,34 ммоль) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода - ТФА) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), (-1,82 хв.,
РХ-МС розраховано для Сл НьгСІМавО5 (МАН): п/2-7 71,4; знайдено: 771,2;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), (-1,88 хв.,
РХ-МС розраховано для Сл НьгСІМавО5 (МН): п/2-7 71,4; знайдено: 771,2.
Стадія 3: (5)-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
Метил (5)-4-(2-(2-хлоро-3-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2"-метилі|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбоксилат (5 мг, 6,48 мкмоль) зі Стадії 2, пік 1 ї пік 2 відповідно обробляли 1 Н водн. розчином гідроксиду натрію (1 мл, 1000 ммоль) в МЕОН (1 мл/ТГФ (1 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 143-1 (з Стадії 2, пік 1): РХ-МС розраховано для СлоНзоСІМвО5 (МАН): т/2-757,4; знайдено: 757,2.
Сполука 143-2 (з Стадії 2, пік 2): РХ-МС розраховано для СлоНзоСІМвО5 (МАН): т/2-757,4; знайдено: 757,2.
Приклад 144 трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
Зо БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота он
М ол ев з
СМ а о но М но» о
Стадія 1: метил транс-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил)циклогексан-1-карбоксилат
ОН
М лдла о до ух
СМТ а ї
ТВ-20 М
Ох о
Розчин трет-бутил транс-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 61, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і 4- гідроксициклогексан-і-оном (5,5 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода ї МНАОН) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-1,71 хв., РХ-МС розраховано для СазНьзСі2МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї--1,73 хв., РХ-МС розраховано для СазНьзСі2МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4.
Стадія 2: транс-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Метил транс-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилат (Стадія 1: 5 мг, 6,01 мкмоль) зі
Стадії 1, пік 1 ії пік 2 відповідно обробляли гідроксидом літію моногідратом (1,3 мг, 0,030 ммоль) в ТГФ/МеонН/воді (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) при 30 "С протягом З годин. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 144-1 (з Стадії 1, пік 1): РХ-МС розраховано для Са2Н5іСі"МвО5 (МН): т/2-817,3; знайдено: 817,4.
Сполука 144-2 (з Стадії 1, пік 2): РХ-МС розраховано для Са2Н5іСі"МвО5 (МН): т/2-817,3; знайдено: 817,4.
Приклад 145 цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
ОН
М ясСутнюК ху я
СУ сі о но Ф М о
Стадія 1: метил о цис-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-
тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-ілуметил)циклогексан-1-карбоксилат
ОН
М суть Ку хек С Ки
СУ ес 0
ТВ-0 о М о
Розчин трет-бутил цис-2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)циклогексил)метил)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)- 1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 68, Стадія 2: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,096 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (10,2 мг, 0,048 ммоль) і 4- гідроксициклогексан-і-оном (5,5 мг, 0,048 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода ї МНАОН) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї--1,73 хв., РХ-МС розраховано для СазНьзСі2МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї--1,75 хв., РХ-МС розраховано для СазНьзСі2МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4.
Стадія 2: цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Метил цис-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбоксилат (5 мг, 6,01 мкмоль) зі Стадії 1, пік 1 ї пік 2 відповідно обробляли гідроксидом літію моногідратом (1,3 мг, 0,030 ммоль) в
ТГФ/МеонН/воді (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) при 30 "С протягом З годин. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/' вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 145-1 (з Стадії 1, пік 1): РХ-МС розраховано для Са2Н5іСі"МвО5 (МН): т/2-817,3; знайдено: 817,4.
Сполука 145-2 (з Стадії 1, пік 2): РХ-МС розраховано для Са2Н5іСі"МвО5 (МН): т/2-817,3; знайдено: 817,4.
Приклад 146 транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
ОН
М лок ло З х см Н СІ о
М
- о о
Стадія 1: Метил 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл/уетил)циклогексан-1-карбоксилат
ОН
М дя
М ! М С ря
Су) о о
М
/ о
Розчин трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(4-(метоксикарбоніл)циклогексил)етил)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 85, Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диїзопропілетиламіном (0,016 мл, 0,094 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,00 мг, 0,071 ммоль) і 4- гідроксициклогексан-і-оном (5,4 мг, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода ї МНАОН) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ї- МН.АОН), Ї--1,77 хв., РХ-МС розраховано для СлаНь5Сі2МвО5 (МАН): т/2-845,4; знайдено: 845,4;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї--1,79 хв., РХ-МС розраховано для СлаіН55СІ12МавО5 (МН): т/2-845,4; знайдено: 845,4.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл/уетил)циклогексан-1-карбонова кислота
Метил 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбоксилат (Стадія 1: 5,0 мг, 6,0 мкмоль) зі
Стадії 1, пік 1 ї пік 2 відповідно обробляли гідроксидом літію моногідратом (1,3 мг, 0,030 ммоль)
в ТГФ/МеонН/воді (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) при 30 "С протягом З годин. Реакційні суміші очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил"'вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів (основний пік) у вигляді солі ТФА.
Сполука 146-1 (з Стадії 1, пік 1): РХ-МС розраховано для СазНезСіз"МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4.
Сполука 146-2 (з Стадії 1, пік 2): РХ-МС розраховано для СазНезСіз"МвО5 (МН): т/2-831,4; знайдено: 831,4.
Приклад 147 трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота /
М
Вова тр і я
СТІ о но М о о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2'і-хлоро-2-ціано-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
МН
АД
М ! М С ка (г ЩО о
ВосМм М
Суміш трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 54, Стадія 3: 1078 мг, 2,085 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (2,0 мл) і дихлорметані (400 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Суміш цього залишку, трет-бутил 2-((3-бромо-2- ціанофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 13, Стадія 3: 800 мг, 1,738 ммоль), карбонату натрію (921 мг, 8,69 ммоль) і (1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероценідихлоропаладію (ІІ) (132 мг, 0,174 ммоль) в 1,4-діоксані (12,0 мл) і воді (6,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 110 "С протягом З годин.
Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзаНза?СІМеОх (МАН): т/2-670,3; знайдено 670,4.
Стадія 2: трет-бутил. 2-((2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат /
М
Олю тя З ух
Ск пк | :
ВосМ М
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1, 100 мг, 0,149 ммоль), 37 95 мас. формальдегіду у воді (55,5 мл, 0,745 ммоль) і М, М-диізопропілетиламіну (52,1 мл, 0,298 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (95 мг, 0,448 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 10 95 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз5НзоСІМеОл (МАН): т/27-684,3; знайдено 684,3.
Стадія 3: транс-4-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2: 20 мг, 0,029 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,29 мл) і послідовно обробляли М, М-диізопропілетиламіном (0,020 МЛ, 0,117 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (122 мг, 0,058 ммоль) і метил транс-4- формілциклогексанкарбоксилатом (9,9 мг, 0,058 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/О,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (6,1 мг, 0,146 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзеНазСІМеО4 (МаеН)": т/2-724,3; знайдено 724 4.
Приклад 148 трансо-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота /
М
Яд лню м Н | о
М М
-ф7 о о
Розчин трет-бутил /2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-
Зо сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 147, Стадія 2: 20 мг, 0,029 ммоль) в дихлорметані (0,10 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,29 мл) і послідовно обробляли М, М-диіїзопропілетиламіном (0,020 мл, 0,117 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (12,2 мг, 0,058 ммоль) і метил 4-(2- оксоетил)циклогексан-1-карбоксилатом (10,1 мг, 0,058 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (6,1 мг, 0,146 ммоль). Після перемішування при 30 С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил"'вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНа5СІМеО4 (МАН): т/2- 738,3; знайдено 738,4.
Приклад 149 трансо-4-((2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота / їй М с ясії кю
М М Кон
М СІ о но М
Ох о
Стадія 1: транс-4-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота їй МН сю мок ф й
СМ а о но М
Ох о
Розчин трет-бутил 2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 147, Стадія 1: 75 мг, 0,112 ммоль), метил транс- 4-формілциклогексан-1-карбоксилату (57,1 мг, 0,336 ммоль) і оцтової кислоти (0,019 мл, 0,336 ммоль) в дихлорметані (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин.
Додавали триацетоксиборгідрид натрію (83 мг, 0,392 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом З годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МансСОз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5Ох, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (1,0 мл) і
ТФА (1,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли КОН (100 мг, 1,78 ммоль) в ТГФ/МеонН/воді (1 мл/1 мл/0,5 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали препаративною
ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода «т ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-
МС розраховано для Сз7Наи СІМеО« (МАН): т/2-:710,3; знайдено 710,2.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
До розчину транс-4-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)уциклогексан-1-карбонової кислоти (Стадія 1: 6,0 мг, 5,14 мкмоль) додавали 3795 мас. формальдегіду у воді (10,0 мкл, 0,134 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (5,5 мг, 0,026 ммоль). Після додаткового перемішування при
Зо кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНазСІМеОл (МАН): т/2-724,3; знайдено 724,2.
Приклад 150 транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
/ її М
АД ку ру я м СІ о
М
- о о
Стадія 1: транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
Їй МН ву де пк
СК о
М
-З-/ о о
До розчину трет-бутил 2-((2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 147, Стадія 1: 95 мг, 0,142 ммоль) в дихлорметані (2 мл) послідовно додавали метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1-карбоксилат (39,2 мг, 0,213 ммоль), оцтову кислоту (0,012 мл, 0,213 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (75 мг, 0,354 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (2 мл) і ТФА (2 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли КОН (199 мг, 3,56 ммоль) в
ТГФ/МеонН/воді (2 мл/2 мл/1 мл) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНазСІМеО4 (МАН): т/7-:724,3; знайдено 724,2.
Стадія 2: транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 5(4Н)-іл)етил)уциклогексан-1-карбонова кислота
До розчину / трансо-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонової кислоти (6,0 мг, 5,08 мкмоль) в ДМФА (0,3 мл) додавали 3795 мас. формальдегіду у воді (10,0 мкл, 0,134 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (10 мг, 0,047 ммоль). Після додаткового перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г,
Зо ацетонітрил/вода ж ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНа5СІМеОл (МАН): т/27-738,3; знайдено 738,2.
Таблиця 22
Сполуки в Таблиці 22 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 150, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС транс-4-(2-(2-((2-хлоро-2'-ціано- М сд 3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7- х і ІІ ц ту тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- и, кн с|піридин-2-карбоксамідо)-(1,1"- С Н с (Я б 151 біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1- л 752,3 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- в. імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- карбонова кислота но У. транс-4-(2-(2-((2-хлоро-2"-ціано- у- 3-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7- о г Й ту тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- Х нн с|піридин-2-карбоксамідо)-(1,1"- сиг Г Ф мак 152 |біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1- 766,3 метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- - імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- Ах іл)етил)циклогексан- 1- У карбонова кислота но У. транс-4-(2-(2-((2-хлоро-2'-ціано- ( 3 3-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н- піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро- о ЇЇ т 1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- у що с Н ле ва | карбоксамідо)-І1 1 -біфеніл| 3- сом КК вв З іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- ' тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- - с|піридин-5- іл)етил)циклогексан- 1- карбонова кислота ноу
Приклад 154 транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота л-
М сіли юКу кв ф ка
СТ ї
М М
- о о
Стадія 1: М-(3-бромо-2-ціанофеніл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід
Їй МН ! з о
Розчин трет-бутил о 2-(3-бромо-2-ціанофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 13, Стадія 3: 0,50 г, 1,086 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) і ТФА (5,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш упарювали при зниженому тиску з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
Сі5НІ5ВИМ5О (МН): т/2-360,0; знайдено 360,0.
Стадія 2: трет-бутил 2-((2-хлоро-2'-ціано-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат
МВос у о ФІ тн и
НМ М
Суміш трет-бутил 2-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 54, Стадія 3: 232 мг, 0,450 ммоль), М-(3-бромо-2-ціанофеніл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 1: 135 мг, 0,375 ммоль), (1,1- бісідициклогексилфосфіно)фероцен|дихлоропаладію (ІІ) (28,4 мг, 0,037 ммоль), і карбонату натрію (82,4 мг, 2,061 ммоль) в 1,4-діоксані (З мл) ї воді (1,0 мл) продували азотом і потім перемішували при 120 "С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг250», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНз7СІМеО4 (МАН): т/2-670,3; знайдено 670,2.
Стадія З: транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
МН яд
М М
-З-- о о
До розчину трет-бутил 2-((2-хлоро-2'-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2: 78 мг, 0,116 ммоль) в дихлорметані (2 мл) послідовно додавали метил транс-4-(2-оксоетил)циклогексан-1-карбоксилат (32,2 мг, 0,175 ммоль), оцтову кислоту (9,99 мкл, 0,175 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (61,7 мг, 0,291 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (2 мл) і ТФА (2,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли КОН (199 мг, 3,56 ммоль) в
ТГФ/МеонН/воді (2 мл/2 мл/1 мл) при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (мажорний пік) у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНазСІМеО4 (МАН): т/7-:724,3; знайдено 724,2.
Стадія 4: трансо-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
До розчину / транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонової кислоти (Стадія 3: 6,6 мг, 5,59 мкмоль) в ДМФА (0,3 мл) додавали 1,3 М розчин ацетальдегіду в ДХЕ (60 мкл, 0,078 ммоль), з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію (12,5 мг, 0,059 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СлоНа?СІМеОл (МН): т/2-752,3; знайдено 752,2.
Приклад 155 транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота
М т - ч Н а, ша Фе з су
М М
---- о о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 154, із заміною ацетальдегіду на ацетон на Стадії 4. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СлНаоСІМеОл (МАН): пт/2-766,4; знайдено 766,3.
Приклад 156 трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота ,-
М дл ев З з
Ск 5 но М М о .
Стадія 1: транс-4-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
Зо імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
МН
С Я вн кВ,
М ! М фі ка
С ШІ о но М М о о
До розчину трет-бутил 2-((2-хлоро-2'-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 154, Стадія 2: 40 мг, 0,060 ммоль) в дихлорметані (1 мл) послідовно додавали метил транс-4-формілциклогексан-1-карбоксилат (16 мг, 0,094 ммоль), оцтову кислоту (5,1 мкл, 0,090 ммоль) і триацетоксиборгідрид натрію (31,6 мг, 0,149 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсо»з і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О»4, фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли дихлорметаном (2,0 мл) і ТФА (2,0 мл) при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли КОН (99 мг, 1,78 ммоль) в
ТГФ/МеонН/воді (1 мл/1 мл/1 мл) при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз7Ни СІМеО4 (МаеН): т/2-710,3; знайдено 710,2.
Стадія 2: транс-4-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
До розчину транс-4-((2-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5-іл)метил)циклогексан-1-карбонової кислоти (Стадія 1: 6,0 мг, 5,14 мкмоль) в ДМФА (0,3 мл) додавали 1,3 М розчин ацетальдегіду в ДХЕ (80 мкл, 0,104 ммоль), з подальшим додаванням триацетоксиборгідриду натрію (12,5 мг, 0,059 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 4 годин реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ж ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНа5СІМеОл (МАН): т/27-738,3; знайдено 738,2.
Приклад 157 трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
Зо БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
З
М лох
С І о но М М и о
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 156, із заміною ацетальдегіду на тетрагідро-4Н-піран-4-он на Стадії 2. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СагНазСІМеоО» (МаеН)": т/27-794,4; знайдено 794,3.
Приклад 158 транс-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(2-(ізопропіл(метил)аміно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4- дФтіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
ОН
НК у
М о пак
Ол
КАТ ;
М
Щи
Стадія 1: трет-бутил 2-бромо-4Н-піролої3,4-4|гіазол-5(6Н)-карбоксилат
З вос-кі,Ї. Й-ВІ
М
До перемішуваного розчину НВг солі 2-бромо-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазолу, (Айгит
РПпагт, кат. Ж МА22320: 220,0 мг, 0,769 ммоль) і М, М-диізопропілетиламіну (0,269 мл, 1,539 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) додавали Вос-ангідрид (201 мг, 0,923 ммоль) при кімнатній температурі. Через 1 годину реакційну суміш розбавляли ЕОАс (100 мл) і промивали водою (З х 15 мл). Органічний шар сушили над Ма»5О», фільтрували і фільтрат упарювали з отриманням неочищеного продукту (220 мг, 0,724 ммоль, вихід 93,695), який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
СтіоНі«ВиИМ2О»5 (Ману т/2-305,0/307,0; знайдено 305,0/307,0.
Стадія 2: трет-бутил 2-(З-хлоро-2-метилфеніл)-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-5(6Н)-карбоксилат гм 7»
М
ЯМ
Вос
Суміш (З-хлоро-2-метилфеніл)борної кислоти (335 мг, 1,966 ммоль), трет-бутил 2-бромо-4,6- дигідро-5Н-піроло|3,4-4|гіазол-5-карбоксилату (Стадія 1: 600 мг, 1,66 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (114 мг, 0,098 ммоль) і карбонату натрію (521 мг, 4,91 ммоль) в 1,4-діоксані (8 мл) і воді (2 мл) продували азотом і герметизували. Перемішували при 100 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли
ЕОАс (100 мл) і промивали водою. Органічний шар сушили над Маг5О5, фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0-40 95
КОАс/гексан, з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С17НгоСІМ2О25 (МАН): т/2-351,1; знайдено 351,1.
Стадія 3: 2-хлоро-1-(2-(3-хлоро-2-метилфеніл)-4Н-піролої|3,4-4|гіазол-5(6Н)-іл)етанон с Її СІ
М М стр о
До перемішуваного розчину трет-бутил 2-(3-хлоро-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролої3,4-
Фтіазол-5-карбоксилату (Стадія 2: 408 мг, 1,163 ммоль) в дихлорметані (2 мл) при кімнатній температурі додавали ТФА (2 мл). Через 1 годину летючі речовини видаляли і залишок розчиняли в дихлорметані (З мл). Потім послідовно додавали М, М-диізопропілетиламін (0,406 мл, 2,326 ммоль) і 2-хлороацетил хлорид (0,102 мл, 1,279 ммоль) при кімнатній температурі. Ще
Зо через 1 годину реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансо», і екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О»4, фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0-30 95 ЕАс/гексан, з одержанням бажаного продукту (362 мг). РХ-МС розраховано для С1і4НізСі2М2О5 (МН): т/2-327,0; знайдено 327,0.
Стадія 4: 1-(2-(3-хлоро-2-метилфеніл)-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-5(6Н)-іл)-2- (ізопропіл(метил)аміно)етанон
Х г
М
М
ЩІ
До перемішуваного розчину 2-хлоро-1-(2-(3-хлоро-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піролої|3,4- да|гіазол-5-іл)етан-1-ону (Стадія 3: 200 мг, 0,611 ммоль) в ацетонітрилі (3,0 мл) додавали М- метилпропан-2-амін (44,7 мг, 0,611 ммоль) і М, М-диізопропілетиламін (107 мкл, 0,611 ммоль) при кімнатній температурі. Отриману суміш нагрівали при 60 "С. Через 2 години реакційну суміш гасили насиченим водн. МансСоОз, екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Маг5О».:, фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску.
Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0-5595 Меон/дхмМ, з отриманням бажаного продукту (203 мг). РХ-МС розраховано для СівНозСІМзО5 (Мен): т/2-364,1; знайдено 364,1.
Стадія 5: 2-(ізопропіл(метил)аміно)-1-(2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)уфеніл)-4Н-піролої|3,4-4|гіазол-5(6Н)-іл)етанон
З -0
Х І В
АКА
М
ЩІ
Смесь трет-бутил /1-2-(3-хлоро-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролої|3,4-4|гіазол-5-іл)-2- (ізопропіл(метил)аміно)етан-1-ону (Стадія 4: 200,0 мг, 0,550 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил- 2,2-6(1,3,2-діоксаборолану) (209 мг, 0,824 ммоль), трис(дибензиліденацетон)дипаладію (0) (40,3 мг, 0,044 ммоль), 2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триіїзопропіл-1,1'-біфенілу (41,9 мг, 0,088 ммоль) і ацетату калію (108 мг, 1,099 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) продували азотом і перемішували при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ, ії екстрагували дихлорметаном (3 х 50 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над Ма»5О», фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0-10 95 Меон/ДхХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг/Нз5ВМзОз5 (Ман): т/2-456,2; знайдено 456,3.
Стадія 6: трет-бутил 2-(2-хлоро-3'-(5-(2-(ізопропіл(метил)аміно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6б,7-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5(4Н)-карбоксилат
Вос
М рем 5- фі Кия
ХАЙ в
М
ЩІ
Дегазовану суміш трет-бутил /2-(3-бромо-2-хлорофеніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 1: 50 мг, 0,106 ммоль),
Зо 2-(ізопропіл(метил)аміно)-1-(2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)- 4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|гіазол-5-іллетан-і-ону (Стадія 5: 50 мг, 0,110 ммоль), карбонату натрію (22,56 мг, 0,213 ммоль), і (1,1-біс(ідициклогексилфосфіно)фероцені|дихлоропаладію (ІІ) (8,07 мг, 10,64 мкмоль) в І-ВиОнН (2 мл)//воді (2 мл) нагрівали при 90 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл), промивали водою. Органічний шар сушили над Маг5О»5, фільтрували і фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0-55 Меон/дхХм, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сз7На5СІМ7О45 (МаеН)": т/2-718,3; знайдено 718,4.
Стадія 7: М-(2-хлоро-3'-(5-(2-(ізопропіл(іметил)аміно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4- дФтіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід
МН рені
Ш (я я
ХАЖМ 5
М т
До перемішуваного розчину трет-бутил 2-(2-хлоро-3'-(5-(2-(іізопропіл(метил)аміно)дацетил)- 5,б-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-карбоксилату (Стадія 6: 50 мг, 0,070 ммоль) в дихлорметані (1 мл) додавали ТФА (1 мл) при кімнатній температурі. Через 1 годину летючі речовини видаляли при зниженому тиску, одержуючи бажаний продукт, який використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сз2На7СІМ7025 (МАН)": т/7-618,2; знайдено 618,2.
Стадія 8: трано-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(2-(ізопропіл(метил)аміно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6б,7-дигідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота
Суміш /М-(2-хлоро-3'-(5-(М-ізопропіл-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-4д|гіазол-2-іл)- 2'-метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 7: 6 мг, 9,71 мкмоль), метил трансо-4-формілциклогексан-1-карбоксилату (2,478 мг, 0,015 ммоль), і М, М-диізопропілетиламіну (5,09 мкл, 0,029 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1,0 мл) перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хвилин додавали ціаноборгідрид натрію (2,4 мг, 0,038 ммоль). Ще через 2 години реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували дихлорметаном (3 х 10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували і фільтрат упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в ТГф (1,0 мл)/воді (0,2 мл) з наступним додаванням гідроксиду літію (0,697 мг, 0,029 ммоль).
Отриману суміш нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли Меон і очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/ вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для СлоНаеСІМ7О45 (МАННУ: т/2-758,3; знайдено 758,2.
Таблиця 23
Сполуки в Таблиці 23 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 158, з використанням відповідних вихідних матеріалів транс-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(2- (етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- ОН дигідро-АН-піроло|3,4-4|гіазол- Ку 2-іл)-2-метилбіфеніл-3- | т 159 |ілкарбамоїл)-1-метил-6,7- в сі би 744,3 дигідро-1Н-імідазо|4,5- г (З Гл с|Іпіридин-5(4Н)- тт ілуметил)циклогексан-1- Ї о карбонова кислота цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(2- (етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- де дигідро-АН-піроло|3,4-4|гіазол- М У 2-іл)-2'-метилбіфеніл-3- | т 160 | ілкарбамоїл)-1-метил-б6,7- А Фф й 744,3 дигідро-1Н-імідазо|4,5- ще (З у . М о с|Іпіридин-5(4Н)- туту іл)уметил)циклогексан- 1- Ї о карбонова кислота
Таблиця 23
Сполуки в Таблиці 23 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 158, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС о 4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2- он (етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- дигідро-4Н-піроло!|3,4-а|гіазол- 2-іл)-г'--метилбіфеніл-3- 161 |ілкарбамоїл)-1-метил-б,7- М 758,3 дигідро-1Н-імідазо(4,5- Ф он т с|Іпіридин-5(4Н)- 5 С я іл)етил)циклогексан-1- с о карбонова кислота стр
О о 4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2- он (ізопропіл(метил)аміно)ацетил)- 5,6-дигідро-4Н-піролої3,4- а|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл- 162 |З-ілкарбамоїл)-1-метил-б6,7- М 712,3 дигідро-1Н-імідазо|4,5- Ф ще м сІпіридин-5(4Н)- в Ша іл)етил)циклогексан- 1- А г Са п карбонова кислота м
І
Приклад 163 (5)-1-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-|1,1'-біфеніл|-3-іл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|оксазол-5-іл)-2-оксоетил)-
З-метилпіролідин-3-карбонова кислота /
М премі о М
Ї ія з ї г о о
Стадія 1: Бензил б-окса-3-азабіциклоЇ3.1.О)гексан-З-карбоксилат ш о - о
До розчину бензил 2,5-дигідро-1 Н-пірол-1-карбоксилату (12,4 г, 61,0 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали т-СРВА (16,20 г, 61,0 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакцію гасили насиченим розчином Мансо»з, органічний шар відокремлювали, і водний шар один раз екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5Ої, фільтрували і випаровували. Неочищений продукт очищали флеш- хроматографією (елюювання 0-50 95 етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту у вигляді прозорого масла (13 г, 97 95).!РХ-МС розраховано для С1і2Ні«МОз (МаеНу: т/2-220,1; знайдено 220,1.
Стадія 2: Бензил 3-аміно-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат но Ш дж
Ном о
В колбу поміщали бензил 6б-окса-3-азабіцикло|3.1.О|гексан-3-карбоксилат (Стадія 1: 13,0 г, 59,3 ммоль) і гідроксид амонію (115 мл, 2,96 моль). Реакційну суміш нагрівали при 907 протягом ночі. Розчинник видаляли. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для Сі2НІ7М2Оз (Ман): т/27-237 1; знайдено 237 1.
Стадія 3: Бензил 3-(3-бромо-2-метилбензамідо)-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат но о Фе уро
Вг й о
До розчину З3-бромо-2-метилбензойної кислоти (9,70 г, 451 ммоль) в М, М- диметилформаміді (226 мл) додавали М,М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (18,87 г, 49,6 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин додавали бензил З-аміно-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (Стадія 2: 10,66 г, 45,1 ммоль) і М, М- диїзопропілетиламін (23,57 мл, 135 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і водний шар один раз екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували і випаровували. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання 0-60 9о етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту (11,5 г, 59 95). РХ-МС розраховано для СгоНггВІ/М2О4 (Мен) т/2-433,1/435,1; знайдено 433,1/435 1.
Стадія 4: бензил 3-(3-бромо-2-метилбензамідо)-4-оксопіролідин-1-карбоксилат о ок Фе уро
Вг й о
До розчину о бензил 3-(3-бромо-2-метилбензамідо)-4-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (Стадія 3: 16,50 г, 38,1 ммоль) в дихлорметані (200 мл) додавали перйодинан Десса-Мартіна (19,38 г, 45,7 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли ЕСО і 1 М розчином Маон. Після перемішування протягом 1 години органічний шар відокремлювали і сушили над Маг5О»:, фільтрували і упарювали.
Залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання 0-50 90 етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту (9,2 г, 56 95). РХ-МС розраховано для СгоНгоВіМгО4 (МН): т/2-431,1/433,1; знайдено 431,1/433 1.
Стадія 5: бензил 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-«Фоксазол-5- карбоксилат о о
Осо о М о /
Зо
До розчину бензил 3-(3-бромо-2-метилбензамідо)-4-оксопіролідин-1-карбоксилату (Стадія 4: 9,23 г, 21,40 ммоль) в 1,4-діоксані (100 мл) додавали РОС Із (1,995 мл, 21,40 ммоль). Отриману суміш перемішували при 110 "С протягом З годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли насиченим водним розчином Мансоз і етилацетатом. Водний шар екстрагували етилацетатом один раз. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5Ої, фільтрували і упарювали. Осад збирали фільтруванням і промивали етилацетатом і гексаном, одержуючи бажаний продукт у вигляді майже білої твердої речовини (4,85 г, 5595). РХ-МС розраховано для СгоНівВіМ2Оз (Мен): т/2-413,0/415,0; знайдено 413,0/415,0.
Стадія 6: 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-ФЧоксазол о нк ;
М
Вг
До о орозчину бензил //2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-ФЧоксазол-5- карбоксилату (Стадія 5: 3,70 г, 8,95 ммоль) в дихлорметані (60 мл) додавали 1 М розчин ВВгз в дихлорметані (17,9 мл, 17,91 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при тій же температурі протягом 1 години реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і насиченим водним розчином
Мансоз. Отриманий осад збирали фільтруванням і сушили під вакуумом, отримуючи бажаний продукт у вигляді білої твердої речовини (2,0 г, 80 95). РХ-МС розраховано для С12Ні2ВІ/М2О (Мен): т/2-279,0/281,0; знайдено 279,0/281,0.
Стадія 7: 1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-Фоксазол-5-іл)-2- хлороетан-1-он
М М ет о
До розчину 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазолу (Стадія 6: 1,04 г, 3,73 ммоль) в дихлорметані (18 мл) додавали 2-хлороацетил хлорид (0,421 г, 3,73 ммоль) і М,
М-диізопропілетиламін (1,947 мл, 11,18 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і водний шар один раз екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О», фільтрували і випаровували. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання 0-60 9о етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,65 г, 49 95). РХ-МС розраховано для С14НізВІ СІМ2О» (МаН): т/2-355,0/357,0; знайдено 355,0/357,0.
Стадія 8: (5)-1-(2-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4Яоксазол-5-іл)-2- оксоетил)-3-метилпіролідин-3-карбонова кислота с ІЇ | Вг о М М
МАТИ но о
Суміш 1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-«Чоксазол-5-іл)-2-хлороетан-1- ону (Стадія 7: 85 мг, 0,239 ммоль), (5)-3-метилпіролідин-3-карбонової кислоти (46,3 мг, 0,359 ммоль), ТЕА (0,100 мл, 0,717 ммоль) і М, М-диметилформаміду (1,0 мл) нагрівали при 60 С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли метанолом і 1Н Неї, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода я ТФА) з отриманням бажаного продукту (52 мг, 48 95). РХ-МС розраховано для СгоНгзВі МзОх (МАН): т/2-448,1/450,1; знайдено 448,1/450,1.
Стадія 9: М-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-1,5-диметил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід /
М зе о я о
Суміш М-(3-бромо-2-хлорофеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксаміду (Приклад 24, Стадія 2: 615 мг, 1,603 ммоль), біс(пінаколато)дибору (488 мг, 1,924 ммоль), аддукту дихлоро|1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (Ії) з дихлорметаном (131 мг, 0,160 ммоль) і ацетату калію (346 мг, 3,53 ммоль) продували азотом і перемішували при 100 "С протягом 12 годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ і потім фільтрували через
Целіт. Фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (0-20 95 метанол в дихлорметані) з одержанням бажаного продукту (0,35 г, 50 95). РХ-МС розраховано для
С21НгоВСІМаО:» (МАН) пт/2-431,2; знайдено 431,2.
Стадія 10: (5)-1-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метил-|1,1'-біфеніл|-3-іл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4|оксазол-5-іл)-2-оксоетил)-
З-метилпіролідин-3-карбонова кислота (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)-дихлоропаладій (ІІ) (1,632 мг, 2,231 мкмоль) додавали до суміші (5)-1-(2-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-Фоксазол-5-іл)-2- оксоетил)-3-метилпіролідин-3-карбонової кислоти (Стадія 8: 10 мг, 0,022 ммоль), М-(2-хлоро-3- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 9: 9,6 мг, 0,022 ммоль), карбонату натрію (5,9 мг, 0,056 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл) і воді (0,2 мл). Суміш продували М» і нагрівали при 907 протягом 2 годин. Суміш розбавляли метанолом і 1 Н НСЇІ (0,5 мл), фільтрували і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА), з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз5НзеСІМ7О5 (МН): т/2-672,3; знайдено 672,3. Н
ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 9,97 (5, 1Н), 8,25 (а, 9-8,1 Гу, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 4,83 (5, 1Н), 4,72 (5, 1Н), 4,64 (5, 1Н), 4,54 (5, 1Н), 4,45 (й, 2-9,6 Гц, 2Н), 4,42 - 4,14 (т, 4Н), 3,96 (5, ЗН), 3,84 - 3,29 (т, 4Н), 3,04 (т, 2Н), 2,97 (5, ЗН), 2,44 (т, 1Н), 2,36 (5, ЗН), 1,99 (т, 1Н), 1,40 (5, ЗН).
Приклад 164 (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-((5)-(1-гідроксипропан-2-іл)гліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролоЇ3,4-4Ч|оксазол-2- іл)-г"-метил-(1,1-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід /
М рент о М г
Стадія (1:00 (5)-1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-ФЧоксазол-5-іл)-2-((1- гідроксипропан-2-іл)аміно)етан-1-он о с ЇЇ Вг но. А. г " гу
Суміш 1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-«Чоксазол-5-іл)-2-хлороетан-1- ону (Приклад 163, Стадія 7: 16 мг, 0,045 ммоль), (5)-2-амінопропан-1-олу (3,38 мг, 0,045 ммоль),
ТЕА (0,019 мл, 0,135 ммоль) і М, М-диметилформаміду (1,0 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли метанолом і 1Н НС, ї очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (16 мг, 90 95). РХ-МС розраховано
Зо для Сі17Наї ВігМзОз (Ман): пт/2-394,1/396,1; знайдено 394,1/396,1.
Стадія 2: (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-((5)-(1-гідроксипропан-2-іл)гліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-2'-метил-(1,1-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 163, із заміною (5)-1-(2-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4Я|оксазол-5-іл)-2- оксоетил)-З3-метилпіролідин-З3-карбонової кислоти на /(5)-1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6- дигідро-5Н-піроло|3,4-4|оксазол-5-іл)-2-(1-гідроксипропан-2-іл)аміно)етан-1-он (Стадия 1) на
Стадії 10. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз2Нз7СІМ?7О4 (МаеН)У т/2-618,3; знайдено 618,3.
Таблиця 24
Сполуки в Таблиці 24 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 164, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС
М-(2-хлоро-3'-(5-((цис-3- / гідроксициклобутил)угліцил)-5,6- М дигідро-4Н-піроло|3,4- у 165 | Чоксазол-2-іл)-2-метил-/1,1-- о Фф Ки 630 З біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил- но г (я 5 М " 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- учи імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- но карбоксамід
М-(2-хлоро-3-(5-(трано-3- гідроксициклобутил)угліцил)-5,6- М дигідро-4Н-піроло|3,4- І 166 | Чоксазол-2-іл)-2-метил-/1,1-- о Ф Кия 630 З біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил- НО, г і 5 М " 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- Є учи імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- но карбоксамід 1-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5- / диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- М імідазо|4,5-с|піридин-2- ФІ ноу карбоксамідо)-2-метил-|1,1"- ще Га бу 6722 167 | біфенілі-3-іл)-4,6-дигідро-5Н- т о піроло|3,4-4|оксазол-5-іл)-2- м оксоетил)піперидин-4- но о карбонова кислота о
Приклад 168 4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(диметилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол-2-іл)-2'-метил-|1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)- 1- метилциклогексан-1-карбонова кислота о
А , ОН
М я о М
Ї і ка -
М
Що
Стадія 1: 1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,б-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-Фоксазол-5-іл)-2- (диметиламіно)етан-1-он о о нс
М М
/ Вг
До розчину диметилгліцину (20,5 мг, 0,199 ммоль) в М, М-диметилформаміді (1 мл) додавали М, М,М',М'-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-іл)ууронію гексафлуорофосфат (104 мг, 0,274 ммоль). Після перемішування протягом 5 хвилин, додавали 2-(3-бромо-2-метилфеніл)- 5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазол (Приклад 163, Стадія 6: 55,5 мг, 0,199 ммоль) і М, М-
диїзопропілетиламін (104 мкл, 0,596 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і водний шар один раз екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О»4, фільтрували і випаровували. Залишок очищали на колонці з силікагелем (елюючи 0-30 906 МеоН в ДХМ) з отриманням бажаного продукту (35 мг, 49 95). РХА-МС розраховано для СівНізВ/МзОг»2 (МЕН): т/27-364,1/366,1; знайдено 364,1/366 1.
Стадія 2: трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(5-(диметилглицил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол- 2-іл)-2г'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилат
Вос
М пек о й
Ї У
АФ ОТ
М
| ЩІ (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлоропаладій (ІІ) (69,3 мг, 0,095 ммоль) додавали до суміші 1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-Фоксазол-5-іл)-2- (диметиламіно)етан-1-ону (Стадія 1: 345 мг, 0,947 ммоль), трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 54, Стадія 3: 538 мг, 1,042 ммоль), карбонату натрію (251 мг, 2,368 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл) і воді (1,0 мл). Суміш продували М»г; і нагрівали при 100 "С протягом З годин. Суміш розбавляли метанолом і 1 Н НОСІ (0,5 мл), фільтрували і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), з отриманням бажаного продукту (0,59 г, 9295). РХ-МС розраховано для Сз5НаиСІМ7О5 (МаеНу: т/2-674,3; знайдено 674 2.
Стадія 3:00 М-(2-хлоро-3-(5-(диметилглицил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|З,4-4|оксазол-2-іл)-2- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
МН рені о М
Су
М
ЩІ
До розчину трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(5-(диметилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролоЇ3,4-«Чоксазол- 2-іл)-2г'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|піридин-
Б-карбоксилату (Стадія 2: 590 мг, 0,875 ммоль) в дихлорметані (4 мл) додавали 4 М НСІ в 1,4- діоксані (1,3 мл, 5,25 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для СзоНззСІМ7Оз (Мен): т/2-5742; знайдено 574 2.
Стадія 4: 4-(2-(2-хлоро-3-(5-(диметилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|З,4-4|оксазол-2-іл)-2- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота
До суміші 1-метил-4-оксоциклогексан-1-карбонової кислоти (4,08 мг, 0,026 ммоль), М-(2- хлоро-3-(5-(диметилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Чоксазол-2-іл)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-3- іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 3: 10 мг, 0,017 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (6,08 мкл, 0,035 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,38 мг, 0,035 ммоль) і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в метанолі і воді і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода я ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/транс ізомерів. РХ-МС розраховано для СзвНа5СІМ?7О5 (Мен): т/2-714,3; знайдено 714,2.
Приклад 169 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол-г-іл)-
П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-
іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота о
Хм
М б: В, ) М
Ї і т т ї о р
М о
Стадія 1: 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-5,6-дигідро-4Н-піролоЇ3,4-ФЧоксазол о нк ;
М
СІ Вг
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 163,
Стадія 1-6, із заміною 3-бромо-2-метилбензойної кислоти на 3-бромо-2-хлоробензойну кислоту на Стадії 3. РХ-МС розраховано для С1і1НеВІіСІМ2О (МН): пт/2-299,0/301,0; знайдено 299,0/301,0.
Стадія 2: 1-(2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4Ф|оксазол-5-іл)-2-хлороетан- 1-он о о вд
СІ М
СІ Вг
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 163, із заміною 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Ч|оксазолу на 2-(3-бромо-2- хлорофеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол (Стадія 1) на Стадії 7. РХ-МС розраховано для
СізНіоВіСі2М2О» (Ман): т/2-374,9/376,9; знайдено 374,9/376,9.
Стадія З: 1-(2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,6-дигідро-5Н-піроло|3,4-4Я|оксазол-5-іл)-2- (етил(метил)аміно)етан-1-он с ІЇ | Вг й М СІ ил
М
ЩІ
Суміш 1-(2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,6-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-«Чоксазол-5-іл)-2-хлороетан-1- ону (Стадія 2: 15 мг, 0,040 ммоль), М-метилетанаміну (2,358 мг, 0,040 ммоль), ТЕА (0,017 мл, 0,120 ммоль) і М, М-диметилформаміду (1,0 мл) нагрівали при 60 С протягом 2 годин.
Реакційну суміш розбавляли метанолом і 1Н НС, ії очищали препаративною ВЕРХ (рн-аг, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (14 мг, 88 95). РХ-МС розраховано для Сів6НівВгСІМзО» (МаН)у пт/2-398,0/400,0; знайдено 398,0/400,0.
Стадія 4: трет-бутил 2-(2,2'-дихлоро-3-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилат
У-о
М пренюм) о М
Су
А т сі о)
М
ЩІ
У флакон для мікрохвильового реактора поміщали 1-(2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-4,6-дигідро-
БН-піроло|3,4-4|оксазол-5-іл)-2-(етил(метил)аміно)етан-1-он (Стадія 3: 58 мг, 0,145 ммоль), трет- бутил 2-(2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)карбамоїл)-1-метил- 1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат (Приклад 54, Стадія 3: 83 мг, 0,160 ммоль), (1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен)дихлоропаладій (І) (10,64 мг, 0,015 ммоль), карбонат натрію (38,5 мг, 0,364 ммоль) в 1,4-діоксані (2,0 мл) і воді (0,400 мл). Суміш продували
Ме і нагрівали при 100 "С протягом З годин. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту (85 мг, вихід 82 95). РХ-МС розраховано для Сз5НаоСіМ7О5 (МН): т/2-708,2; знайдено 708,2.
Стадія 5: М-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Фоксазол-2- іл)-11,1-біфеніл|-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
МН греки
Ге) М
КО
А т ої о
М т
До о орозчину трет-бутил /2-(2,2'-дихлоро-3-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-ФЧоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 4: 59 мг, 0,083 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали 4 М
НСІ в 1,4-діоксані (125 мкл, 0,500 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для СзоНз2Сі2М?7Оз (Мен): т/2-608,2; знайдено 608,2.
Стадія 6: 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота
До суміші метил 4-(2-оксоетил)циклогексан-1-карбоксилату (4,5 мг, 0,025 ммоль), М-(2,27- дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Фоксазол-2-іл)-(1,1"-біфеніл|-3- іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 5: 10 мг, 0,016 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (5,8 мкл, 0,033 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,0 мг, 0,033 ммоль) і перемішували протягом ночі. Після видалення розчинника під вакуумом залишок розчиняли в
Зо метанолі (0,5 мл) і 1 Н водному розчині Маон (0,1 мл, 0,100 ммоль), і суміш перемішували при бО"С протягом 1 години, реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-зг, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНавСі2М7О5 (МН): т/2-762,3; знайдено 762,3.
Таблиця 25
Сполуки в Таблиці 25 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 169, з використанням відповідних вихідних матеріалів
Приклад РХ-МС 4-(2-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2- іх ще (З-гідроксиазетидин-1- іл)уацетил)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-«Ч|оксазол-2- 170 (| іл)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1- 2 | н М 776,5 метил-6,7-дигідро-1 Н- Н и, імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- г С бе іл)етил)циклогексан-1- у й о карбонова кислота пи о (8)-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- З он (2-(З-гідроксипіролідин-1- іл)уацетил)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-«Ч|оксазол-2- М 171. іл)біфеніл-З-ілкарбамоїл)-1- | т 790,5 метил-6,7-дигідро-1 Н- сі Ки імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- сг М (З в іл)етил)циклогексан-1- се карбонова кислота 3 о но
Приклад 172 трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-«Ч|оксазол- 2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота о но
М он я и о М і і я г с! о ил»
М
Що
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 169, із заміною метил /4-(2-оксоетил)циклогексан-і-карбоксилату на метил транс-4- формілциклогексан-1-карбоксилат на Стадії 6. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа«СІ2М7О5 (МАН): т/2-748,3; знайдено 748,3.
Приклад 173 4-(2-((3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-«оксазол-2г-іл)-2,2'-диметил-
П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота
; , он
М в т о М ія з ил
М о
Стадія 1: трет-бутил 2-((3-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазол-2-іл)-2,2'-диметил-|1,1'- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат б У уУо
М
Од ог
М о
НМ
Суміш 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-ФЧоксазолу (Приклад 163, Стадія 6: 135 мг, 0,484 ммоль), трет-бутил 1-метил-2-((2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілуфеніл)карбамоїл)-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 24, Стадія 4: 240 мг, 0,484 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2- ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлоро)паладію (1:1) (38,1 мг, 0,048 ммоль) і трикалію фосфату гідрату (245 мг, 1,064 ммоль) в 1,4-діоксані (6 мл) і воді (2 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою, і водний шар один раз екстрагували ДХМ.
Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О», фільтрували і упарювали. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для Сз2Нз?МеО4 (МН): т/7-569,3; знайдено 569,3.
Стадія 2: трет-бутил 2-((3-(5-(2-хлороацетил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4оксазол-2-іл)-2,2/- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- карбоксилат "ща
У о
М
Од
Ї з
М у М о стр о
До розчину трет-бутил 2-((3-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Чоксазол-2-іл)-2,2-диметил-|1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 125 мг, 0,220 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали 2-хлороацетилхлорид (21 мкл, 0,264 ммоль) і М, М-диїзопропілетиламін (115 мкл, 0,659 ммоль) при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і водний шар один раз екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»50Оа, фільтрували і випаровували. Залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання 50 95 етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту (135 мг, 95 95). РХ-МС розраховано для СзаНзвСІМеО5 (МН): пт/2-645,3; знайдено 645,3.
Стадія 3: трет-бутил 2-((3-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Чоксазол-2- іл)-2,2"-диметил-|1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-
Зо сІпіридин-5-карбоксилат б
У-о
М пи о ко
Ї Х т Фі о
М т
Суміш трет-бутил 2-((3-(5-(2-хлороацетил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4оксазол-2-іл)-2,2/- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- карбоксилату (Стадія 2, 20,0 мг, 0,031 ммоль), М-метилетанамін (2,75 мг, 0,047 ммоль), ТЕА (0,013 мл, 0,093 ммоль) і ДМФА (1,0 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли метанолом і 1 НН НСІ (1 мл), і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА), з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для Сз7НавМ7О5 (МН): т/2-668,4; знайдено 668,5.
Стадія 4: М-(3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазол-2-іл)-2,2- диметил-(1,1"-біфеніл|-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід
МН грін
І у ра г Фе 9
М т
До розчину трет-бутил 2-((3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,б-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазол- 2-іл)-2,2-диметилі1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 3: 18 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали 4 М НСІ в 1,4- діоксані (40,4 мкл, 0,162 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Розчинник видаляли і неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для Сз2НзвіМм7Оз (МН): т/7-568,3; знайдено 568,3.
Стадія 5: 4-(2-((3-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Фоксазол-2-іл)-2,2- диметил-|(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)- 1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
До суміші 1-метил-4-оксоциклогексан-1-карбонової кислоти (4,13 мг, 0,026 ммоль), М-(3'-(5- (М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Я|оксазол-2-іл)-2,2-диметил-|1,1"-біфеніл|-3- іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 4: 10 мг, 0,018 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (6,15 мкл, 0,035 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,5 мг, 0,035 ммоль) і перемішували протягом ночі. Після того, як розчинник видаляли під вакуумом, залишок розчиняли в метанолі і 1 Н НСІ і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/транс ізомерів. РХ-МС розраховано для
СлоНьоМ7О5 (МаеН): т/2-708,4; знайдено 708,4.
Приклад 174 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-«(етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
; " ОН
М яв и о М
Ї і чт / т с о
Зши -тр о
Стадія 1: трет-бутил и 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол-2-іл)-(1,1'- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат б У уУо
М бе
ЗО
М СІ о
НМ
Суміш 2-(3-бромо-2-хлорофеніл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Чоксазолу (Приклад 169, Стадія 1: 235 мг, 0,785 ммоль), трет-бутил 2-((2-хлоро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)карбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Приклад 54, Стадія З: 405 МГ, 0,785 ММОЛЬ), аддукту дихлорі1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (ІІ) з дихлорметаном (64,1 мг, 0,078 ммоль) і карбонату натрію (166 мг, 1,569 ммоль) в 1,4-діоксані (б мл) і воді (2 мл) перемішували при 105 С в атмосфері азоту протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою, водний шар один раз екстрагували ДХМ. Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О4, фільтрували і упарювали. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзоНзіСіз"МеОг (МН)": т/2-609,2; знайдено 609,2.
Стадія 2: трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3'-(5-(З-хлоропропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилат 9 У-
У о
М
Ін В, ) М
Ї і з
І С о о
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Фоксазол-г-іл)-(1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 1: 245 мг, 0,402 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали З-хлоропропаноїлхлорид (61,2 мг, 0,482 ммоль) і ОІЕА (210 мкл, 1,206 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли водою, і водний шар один раз екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг50О»4, фільтрували і випаровували.
Залишок очищали флеш-хроматографією (елюювання 7095 етилацетатом в гексані) з отриманням бажаного продукту (105 мг, 37 95). РХ-МС розраховано для СззНзаСізМєО5 (МН): т/7-699,2; знайдено 699,2.
Стадія 3: трет-бутил. 2-((2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-(етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-
Зо піроло|3,4-ФЧоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилат уУ-о
М пре о М
СО ко г сі о г
Суміш трет-бутил 2-((2,2-дихлоро-3-(5-(З-хлоропропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-карбоксилату (Стадія 2, 50,0 мг, 0,071 ммоль), М-метилетанаміну (6,33 мг, 0,107 ммоль), ТЕА (0,030 мл, 0,214 ммоль) в ДМФА (1,0 мл) нагрівали при 60 "С протягом 2 годин.
Реакційну суміш розбавляли метанолом і 1Н НС, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ж ТФА) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзвНагСі2М7О5 (МаеН)у т/2-722,3; знайдено 722,3.
Стадія 4: М-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-(етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід
МН пре о М гол оч т сі о ще
До розчину трет-бутил 2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-«етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н- піроло|3,4-ФЧоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-5-карбоксилату (Стадія 3: 20 мг, 0,028 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) додавали трифлуороцтову кислоту (0,021 мл, 0,277 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли під вакуумом. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для 20. СзіНзаСі2М7Оз (МН): т/2-622,2; знайдено 622,2.
Стадія 5: 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-(етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-
Фоксазол-2-іл)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота
До суміші 1-метил-4-оксоциклогексан-1-карбонової кислоти (3,8 мг, 0,024 ммоль), М-(2,2'- дихлоро-3'-(5-(3-«етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4-4Я|оксазол-2-іл)-(1,1"- біфеніл|-3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (Стадія 4: 10 мг, 0,016 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (5,6 мкл, 0,032 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 годин додавали триацетоксиборгідрид натрію (7,0 мг, 0,032 ммоль) і перемішували протягом ночі. Після того, як розчинник видаляли під вакуумом, залишок
Зо розчиняли в метанолі і 1 Н НСІ і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді суміші цис/гтранс ізомерів. РХ-МС розраховано для
СзоНавСі2М7О5 (МН): т/2-762,3; знайдено 762,3.
Приклад 175 4-(2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уадамантан-1-карбонова кислота
/
М яд дош а
Х Н М
М СНз о о М
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 104, із заміною 1-етил-4-оксоциклогексан-1-карбонової кислоти на 4-оксоадамантан-1-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/«вода ї- ТФА) з отриманням двох бажаних продуктів у вигляді солі ТФА.
Сполука 175-1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), 1-0,93 хв., РХ-МС розраховано для Сл НавСІМвОх (МаеН)": т/2-751,3; знайдено: 751,3;
Сполука 175-2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА), 1-0,98 хв., РХ-МС розраховано для Сл НавСІМвОх (МаеН)": т/2-751,3; знайдено: 751,3;
Приклад 176 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота /л-
М дяк
Ме М С я
СМ а о но 7 М о
Стадія 1: трет-бутил 2-((2,2'-дихлоро-3-(5-((4-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2.1|)гептан-1- ілуметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5о-карбоксилат
Вос
М
Сл -о 7 М о
Метил 4-формілбіцикло(|2.2.1|Ігептан-1-карбоксилат (Приклад 84, Стадія 1: 53,6 мг, 0,294 ммоль) додавали в суміш трет-бутил 2-(2,2'-дихлоро-3-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- 5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5--карбоксилату (Приклад 60, Стадія 1: 100 мг, 0,147 ммоль) і триацетоксиборгідриду натрію (94 мг, 0,441 ммоль) в дихлорметані (1,5 мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О., фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією на колонці з силікагелем, елюючи 1095 метанолом у дихлорметані, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СазНеіСі"МвОвє (МАН): т/2-845,3; знайдено 845 4.
Стадія 2: 4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2 1|гептан-1-
ілуметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) і дихлорметані (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М-диїзопропілетиламіном (16,5 мкл, 0,095 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,0 мг, 0,071 ммоль) і ацетальдегідом (2,1 мг, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МанНсоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над Ма»5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і обробляли моногідратом гідроксиду літію (5,0 мг, 0,118 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеоН і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/'вода ї- МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзоНа5Сі"МвОє (МН): т/2-759,3; знайдено 759,4.
Таблиця 26
Сполуки в Таблиці 26 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 176, з використанням відповідних вихідних матеріалів 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- ізопропіл-1-метил-4,5,6,7- у. тетрагідро-! Н-імідазої|4,5- г М сІпіридин-2- у году т карбоксамідо)біфеніл-3- пе м М 177 ілкарбамоїл)-1-метил-6,7- СМ Нв ф г ТТ3А дигідро-1Н-імідазої|4,5- У З, л с|Іпіридин-5(4Н)- о іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан- 1-карбонова кислота 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5- циклобутил-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- л сіпіридин 2. б ' г | м карбоксамідо)біфеніл-3- щі чн Л 178 ілкарбамоїл)-1-метил-6,7- с-м оо 185,4 дигідро-1Н-імідазої|4,5- н М сІпіридин-5(4Н)- СУ іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-| 9 1-карбонова кислота 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1- метил-5-(тетрагідро-2Н-піран- о 4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- «у імідазо|4,5-с|піридин-2- М карбоксамідо)біфеніл-3- Х І н т 179 ілкарбамоїл)-1-метил-6,7- и лу 815,3 дигідро-1Н-імідазо|4 5- й СМ сі о с|Іпіридин-5(4Н)- у З / іл)уметил)біцикло|2.2.1|)гептан-| о 1-карбонова кислота
Приклад 180 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксиетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- ілуметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота
В
М вбив
М М С ут
СМТ а о но 7 М о
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2 1|гептан-1- ілуметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 176,
Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в дихлорметані (0,1 мл) і трифлуороцтовій кислоті (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М- диізопропілетиламіном (0,017 мл, 0,095 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,0 мг, 0,071 ммоль) і 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)ацетальдегідом (8,2 мг, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш гасили насиченим водним розчином Мансоз і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари сушили над
Маг5О», фільтрували і упарювали при зниженому тиску. Залишок обробляли 4 Н НСІ в 1,4- діоксані (0,177 мл, 0,709 ммоль) при 30 "С протягом 1 години і потім розчинник упарювали.
Залишок розчиняли в суміші ТГФ/МеОН/вода (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) і потім обробляли моногідратом гідроксиду літію (9,9 мг, 0,236 ммоль). Після перемішування при 30 "С протягом З годин реакційну суміш розбавляли МеоОН і очищали препаративною ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/увода Ж МНАОН) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзеНа5Сі2МвО5 (МН): т/2-775,3; знайдено 775,4.
Таблиця 27
Сполуки в Таблиці 27 отримували відповідно до методик синтезу, викладених в Прикладі 180, з використанням відповідних вихідних матеріалів їй (5)-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2- гідроксипропіл)-1-метил- В 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- Мн імідазо(4,5-сІпіридин-2- ' щи у 181 карбоксамідо)біфеніл-3- хи с С бут 789 4 ілкарбамоїл)-1-метил-б,7- с сі о ' дигідро-1Н-імідазо|4,5- 7 4, /й сІпіридин-5(4Н)- о іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан- 1-карбонова кислота (!)-4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2- гідроксипропіл)-1-метил- 4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- 8 імідазо|4,5-с|піридин-2- г о, Он карбоксамідо)біфеніл-3- Х чЛ 182 ілкарбамоїл)-1-метил-6,7- СМ НІ (С У 189,4 дигідро-1Н-імідазої|4,5- Н с|Іпіридин-5(4Н)- о іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан- 1-карбонова кислота
Приклад 183 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-
5(4Н)-іл)уметил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота
М ся сл
СМ а о но 7 М о
Стадія 1: Метил 4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7- тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбоксилат он
М
Я Сл ре
М СІ о --о 7 М о
Розчин трет-бутил 2-(2,2-дихлоро-3'-(5-((4-(метоксикарбоніл)біцикло(|2.2 1|гептан-1- ілуметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-3- ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-о-карбоксилату (Приклад 176,
Стадія 1: 20 мг, 0,024 ммоль) в трифлуороцтовій кислоті (0,05 мл) і дихлорметані (0,1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в дихлорметані (0,24 мл) і послідовно обробляли М, М- диізопропілетиламіном (16,5 мкл, 0,095 ммоль), триацетоксиборгідридом натрію (15,0 мг, 0,071 ммоль) і 4-гідроксициклогексан-1-оном (5,4 мг, 0,047 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розбавляли МеОН і очищали препаративною
ВЕРХ (рН - 10, ацетонітрил/вода ї МНАОН) з отриманням двох бажаних продуктів (цис/транс ізомери):
Пік 1: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-1,81 хв., РХ-МС розраховано для СлаНьзСі2МвО5 (МН): т/27-843,4; знайдено: 843,4;
Пік 2: час утримування на аналітичній РХ-МС (рн-10, ацетонітрил/вода ж МН.АОН), ї-1,84 хв., РХ-МС розраховано для СлаНьзСі2МвО5 (МН): т/27-843,4; знайдено: 843,4.
Стадія 2: 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)метил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота
Метил 4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)біцикло(2.2.1|гептан-і-карбоксилат (5 мг, 5,93 мкмоль) зі
Стадії 1, пік 1 і пік 2 відповідно обробляли моногідратом гідроксиду літію (1,3 мг, 0,030 ммоль) в
ТГФ/МеонН/воді (0,2 мл/0,2 мл/0,1 мл) при 30 "С протягом З годин. Реакційні суміші очищали
Зо препаративною ВЕРХ (рнН-10, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаних продуктів.
Сполука 183-1 (з Стадії 1, пік 1): РХ-МС розраховано для СазіН5ї:Сі2МвО5 (МН): т/2-829,3; знайдено: 829,4.
Сполука 183-2 (з Стадії 1, пік 2): РХ-МС розраховано для СазіН5ї:Сі2МвО5 (МН): т/2-829,3; знайдено: 829,4.
Приклад 184 2-(2-(3-(2,3-дигідробензої|Б1|/1,4|діоксин-б-іл)-2-метилфеніл)-6-((2-гідроксиетил)аміно)метил)-
П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-8-іл)лацетонітрил 5-4 г Лем У ми
М
СМ
Стадія 1: 6-(3-бромо-2-метилфеніл)-2,3-дигідробензої|51(/1,4|діоксин о
С о но
Суміш 2-(2,3-дигідробензоїб1І(/1,4|діоксин-6б-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (2,00 г, 7,63 ммоль), 1-бромо-3-йодо-2-метилбензену (2,72 г, 9,16 ммоль), аддукту дихлоро(|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (Ії) з дихлорметаном (0,62 г, 0,76 ммоль) і триосновного фосфату калію (4,54 г, 21,4 ммоль) в 1,4-діоксані (34,7 мл)/воді (3,47 мл) перемішували при 80 "С протягом 6 годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ, сушили і фільтрували. Фільтрат упарювали. Залишок очищали хроматографією (4-10 95 Е(ОАбс/гексан) на силікагелі з одержанням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сі5Ні«ВгО» (Мен): т/2-305,0; знайдено 304,9.
Стадія 2: 6-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2,З-дигідро-1,4- бензодіоксин о бе / сто
Суміш 6-(3-бромо-2-метилфеніл)-2,3-дигідробензо|5|((1,4|)діоксину (2,3 г, 7, ммоль), біс(пінаколато)дибору (Стадия 1:27 г, 10,7 ммоль), аддукту дихлоро|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладію (ІЇ) з дихлорметаном (0,62 г, 0,76 ммоль) і ацетату калію (2,1 г, 21,4 ммоль) продували азотом і перемішували при 110 С протягом 1 години.
Неочищений продукт розбавляли ДХМ і потім фільтрували через Целіт. Фільтрат упарювали.
Залишок очищали хроматографією (1-8 95 ЕІАс/гексан) на силікагелі з одержанням бажаного продукту (2,36 г, вихід 88 95). РХ-МС розраховано для С2г1іНг6ВО4 (МаеН)": пт/2-353,2; знайдено 353,2.
Стадія 3: (8-хлоро-2-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфенілі|/1,2,4)триазоло|(1,5- а|піридин-6б-ілуметанол (З 2-4 бос
М
СІ
Суміш (2-бромо-8-хлоро|1,2,4Ітриазоло|(1,5-а|піридин-б-ілуметанолу (отриманий відповідно до методик заявки на патент США Мо 2017/0107216: 339 мг 1,29 ммоль), 6-(2-метил-3-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксину (Стадія 2: 501 мг, 1,42
Зо ммоль), КзРО»Х4 (494 МГ, 2,33 ммоль) і аддукту 1,7 - бісідифенілфосфіно)фероценідихлоропаладію (Ії) з дихлорметаном (1:1) (100 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-діоксані/воді перемішували і нагрівали при 100 "С протягом 2 годин. Неочищений продукт сушили, фільтрували і упарювали. Залишок очищали хроматографією (50-90 956 ЕАс/гексан) на силікагелі з одержанням бажаного продукту (335 мг, вихід 64 90). РХ-МС розраховано для
Сг2НіоСІМзОз (Ман): т/2-408,1; знайдено 408,1.
Стадія 4: 8-хлоро-2-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфенілі|/1,2,4)триазоло|(1,5- а|піридин-6-карбальдегід (З 5-4 пе
МА
СІ
Перйодинан Десса-Мартіна (627 мг, 1,48 ммоль) додавали до розчину (8-хлоро-2-|3-(2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфенілі(1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піридин-6б-ілуметанолу (Стадія 3: 335 мг, 0,82 ммоль) в метиленхлориді. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш гасили водним розчином бісульфіту натрію, екстрагували ДХМ.
Об'єднані екстракти сушили над Маг5О»:, фільтрували і упарювали. Залишок очищали хроматографією (15-30 956 ЕАс/гексан) з отриманням бажаного продукту (114 мг, вихід 34 95).
РХ-МС розраховано для Сг2гН1і7СІМзОз (МАН): п/2-406,1; знайдено 406,1.
Стадія 5: 2-І(8-хлоро-2-(3-(2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-іл)-2- метилфенілі(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6-ілуметил)аміно|етанол (7 2-4 пут мл
СІ
Етаноламін (15 мг, 0,25 ммоль) додавали до розчину 8-хлоро-2-І3-(2,3-дигідро-1,4- бензодіоксин-6б-іл)-2-метилфенілі|(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-карбальдегіду (Стадія 4: 34 мг, 0,084 ммоль) в М, М-диметилформаміді, а потім додавали трифлуороцтову кислоту (0,25 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Потім двома порціями додавали триацетоксиборгідрид натрію (62 мг, 0,29 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Неочищений продукт розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс. Органічну фазу упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням бажаного продукту (31 мг, вихід 82 95). РХ-МС розраховано для
СгаНга«СІМаОз (МАН): т/2-451,2; знайдено 451,1.
Стадія 6: 2-(2-(3-(2,3-дигідробензої|51|/1,4|діоксин-6б-іл)-2-метилфеніл)-6-(((2- гідроксиетил)аміно)метил)-І(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-8-іл)лацетонітрил (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлоро)|дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2- іл)уфосфораніліден|Іпаладій (3,4 мг, 0,0043 ммоль) додавали до суміші 2-|((/8-хлоро-2-|3-(2,3- дигідро-1,4-бензодіоксин-б-іл)-2-метилфенілі(1,2,4триазоло|1,5-а|піридин-6- іл)уметил)аміно|їетанолу (Стадія 5: 10 мг, 0,2 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)ізоксазолу (7,6 мг, 0,039 ммоль) і фосфату калію (14 мг, 0,065 ммоль) в 1,4-
Зо діоксані/воді. Суміш перемішували при 100 "С протягом 1 години. Неочищений продукт розбавляли МеОн і фільтрували через Целіт. Фільтрат очищали препаративною ВЕРХ (рн-г, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СгвНоєМ5Оз (МН): т/2-456,2; знайдено 456,2.
Приклад 185 (!)-1-(7-хлоро-2-(2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)бензо|Ч|оксазол-5-іл)метил)піролідин-3-карбоновая кислота
/
М о
Со
А Мо НМ
Мо М
Стою о
СІ
Стадія 1: М-(3-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензої|ч|оксазол-2-іл)-2-ціано-2'-метил-|1,1"- біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід /
М о
С
А Мо НМ
М
Одна о
СІ
Цю сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1,
Стадія 1-10, із заміною 3-бромо-2-хлороаніліну на 2-аміно-6-бромобензонітрил на Стадії 8. РХ-
МС розраховано для Сз1іНгвСІМевОз (Мен): т/2-567,2; знайдено 567,2.
Стадія 2: М-(3-(7-хлоро-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2-ціано-2'-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-іл)- 1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід /
М о
Со ра Мо НМ
Мо бо о
СІ
До перемішуваного розчину М-(3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензої|ч|оксазол-2-іл)-2-ціано-2'- метил-(|1,1"-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (76 мг, 0,13 ммоль) в ДХМ (3,0 мл) додавали гідрокарбонат натрію (113 мг, 1,34 ммоль) і перйодинан Десса-Мартіна (85 мг, 0,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і потім фільтрували. Фільтрат упарювали при зниженому тиску.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзіНовСІМевОз (МАН): т/2-565,2; знайдено 565,1.
Стадія З: (А)-1-((7-хлоро-2-(2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-3-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-іл)метил)піролідин-3- карбоновая кислота
До розчину М-(3'-(7-хлоро-5-формілбензо|Ч|оксазол-2-іл)-2-ціано-2'-метил-(1,1-біфеніл|-З3-іл)- 1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксаміду (10 мг, 0,018 ммоль) в
ДХМ (1 мл) додавали (К)-піролідин-3-карбонову кислоту (10 мг, 0,087 ммоль) і СІЕА (0,025 мл, 0,142 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (11,25 мг, 0,053 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім упарювали. Залишок розчиняли в Меон, потім очищали препаративною ВЕРХ (рН-2, ацетонітрил/"вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзвНа5СІМ7О4 (МаеН)": т/7-664,2; знайдено 664,2.
Приклад 186 (2)-1-((8-хлоро-2-(3'-(3-((В)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)-2,27- диметилбіфеніл-3-іл)-(1,2,4Ітриазоло(1,5-а|піридин-б-іл)уметил)піролідин-3-карбонова кислота ї. тон
М поля а Е со з
НОМ м 2
Стадія 1: етил ((|З-хлоро-5-(гідроксиметил)піридин-2-іл|іамінодкарбонотіоілукарбамат
ДК
- то тм
Нн Нн СІ
До розчину (б-аміно-5-хлоропіридин-3-іл)метанолу (649 мг, 4,09 ммоль) в 1,4-діоксані (26,5 мл) додавали етоксикарбонілізотіоціанат (0,694 мл, 6,14 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом 2 годин. Неочищений продукт упарювали. Залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СтіоНізСІМзОз5 (МН): пт/27-290,0; знайдено: 290,0.
Стадія 2: (2-аміно-8-хлоро|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)уметанол
Ме
М он 7 сао (о
Гідрохлорид гідроксиламіну (0,566 г, 8,14 ммоль) додавали до розчину етил(/ІЗ-хлоро-5- (гідроксиметил)піридин-2-іліамінодкарбонотіоіл)укарбамату (1,18 г, 4,07 ммоль) в метанолі (15 мл, 370 ммоль)/етанолі (15 мл, 260 ммоль), а потім додавали М, М-диізопропілетиламін (1,42 мл, 8,14 ммоль). Суміш перемішували при 50 "С протягом З годин. Неочищений продукт охолоджували. Осад фільтрували з одержанням бажаного продукту (728 мг, вихід 90 95, дві стадії). РХ-МС розраховано для С7НвСІМаО (МАН): т/2-199,0; знайдено: 199,0.
Стадія 3: (2-бромо-8-хлоро|/1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уметанол
Ме
М он в- о (о трет-бутилнітрит (0,728 мл, 6,12 ммоль) додавали до суспензії (2-аміно-8- хлоро|(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уметанолу (0,811 г, 4,08 ммоль) і броміду міді (І) (1,37 г, 6,12 ммоль) в ацетонітрилі (19,1 мл, 365 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і промивали водою. Органічну фазу сушили, фільтрували і упарювали до майже сухого стану. Залишок фільтрували, з отриманням чистого продукту. Фільтрат також містив деяку кількість продукту і його очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з одержанням бажаного продукту (об'єднано, 1,06 г, вихід 9995). РХ-МС розраховано для С7НеВІСІМзО (Мен): пт/2-261,9/263,9; знайдено: 261,9/263,9.
Стадія 4: (2-(3-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6б-ілуметанол
Вг
Ми
СІ
Суміш 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (727 мг, 2,448
Зо ммоль), (2-бромо-8-хлоро-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уметанолу (612 мг, 2,332 ммоль),
РДА(РРПз)4« (539 мг, 0,466 ммоль) і триосновного фосфату калію (990 мг, 4,66 ммоль) в 1,4- діоксані (11,1 мл)/воді (555 мкл) перемішували при 90 С протягом 1 години. Неочищений продукт розбавляли ДХМ, сушили, фільтрували і упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням бажаного продукту (516 мг, вихід 63 95). РХ-МС розраховано для С14Ні2ВгСІМзО (МАН): т/2-352,0; знайдено: 352,1.
Стадія 5: (в8-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-
П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)уметанол он о ММ уч о М СІ
Суміш (2-(3-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-ілуметанолу (0,300 г, 0,851 ммоль), біс(пінаколато)ддибору (0,259 г, 1,021 ммоль), аддукту дихлоро(1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладію (І) з дихлорметаном (0,069 г, 0,085 ммоль) і ацетату калію (0,209 г, 2,127 ммоль) в 1,4-діоксані (5 мл) продували азотом і перемішували при 110 С протягом 2 годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ і потім фільтрували через Сеїйе?.
Фільтрат упарювали. Неочищений продукт використовували безпосередньо без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СгоНг«ВСІМзОз (МН): пт/2-400,2; знайдено 400,2.
Стадія 6: 0/0 (К)-1-((8-(3-(8-хлоро-6-(гідроксиметил)-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-2,2- диметилбіфеніл-З3-іламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-ол он 58 г - й
М М СІ
НО м р
У флакон додавали (8-хлоро-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)-П1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-ілуметанол (0,129 г, 0,322 ммоль), (Н)-1-(8-(3-бромо- 2-метилфеніл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-іл)уметил)піролідин-3-ол (Приклад З, Стадія 4: 0,121 г, 0,293 ММОЛЬ), 1 М водний розчин карбонату натрію (0,586 ММОЛЬ), тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0) (0,034 г, 0,029 ммоль) і 1,4-діоксан (2,6 мл). Суміш дегазували, герметизували і нагрівали до 90 "С при перемішуванні протягом 2 годин. Суміш охолоджували, розбавляли ЕОАс і фільтрували через Сеїйе?. фільтрат упарювали і використовували безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзаНззСІМ7О» (МАН): т/2-606,2; знайдено 606,2.
Стадія 7: (К)-8-хлоро-2-(3'-(3-((з-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)- 2,2-диметилбіфеніл-3-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-карбальдегід г х
М /
С
-ш ве
МИ
СІ
Суспензію (8)-1-((8-((3'-(8-хлоро-6-(гідроксиметил)-І1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)-2,2- диметил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)аміно)-1,7-нафтиридин-3-ілуметил)піролідин-З3-олу (40 мг, 0,066 ммоль) і діоксиду мангану (115 мг, 1,320 ммоль) в ДХМ (660 мкл) перемішували при 45" протягом 1 години. Реакційну суміш фільтрували через шар Сеїйе? і потім упарювали з отриманням бажаного продукту, який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для СзаНзіСІМ7О» (МН): т/27-604,2; знайдено
Зо 604,4.
Стадія 8:00 (К)-1-(8-хлоро-2-(3-(3-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іламіно)-2,2'-диметилбіфеніл-З-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)метил)піролідин-3- карбонова кислота
У флакон додавали (Н)-8-хлоро-2-(3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)аміно)-2,2'-диметил-(1,1'-біфеніл/|-3-іл)-11,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-карбальдегід (0,012 г, 0,020 ммоль), (В)-піролідин-3-карбонову кислоту (Сотрбрі-Віоск5, кат.Мо5зТ-7698: 6,86 мг, 0,060 ммоль), дихлорметан (0,3 мл) і триетиламін (0,016 мл, 0,115 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім додавали триацетоксиборгідрид натрію (0,021 г, 0,099 ммоль) і оцтову кислоту (3,41 мкл, 0,060 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, потім суміш розбавляли метанолом і очищали препаративною ВЕРХ (рнН-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНаоСіІМвОз (МН): т/2-703,3; знайдено 703,2.
Приклад 187 (А!)-1-((7-хлоро-2-(3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,2/- диметил-|(1,1"-біфеніл|-3-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-іл)уметил)азетидин-3-карбонова кислота 5 -
Он о Сон
СІ
Стадія 1: (К)-7-хлоро-2-(3'-(3-((Зз-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іламіно)- 2,2-диметилбіфеніл-З3-іл)бензо|(Ффоксазол-5-карбальдегід 5
С рух о
СІ
Суспензію // (Н)-1-((8-((3'-(7-хлоро-5-(гідроксиметил)бензої|чЧ|оксазол-2-іл)-2,2'-диметил-|1,1'- біфеніл|-З-ілламіно)-1,7-нафтиридин-3-іл)метил)піролідин-3-олу (Приклад 3, Стадія 5: 1,0 г, 1,65 ммоль) і діоксиду мангану (2,87 г, 33,0 ммоль) в ДХМ (11 мл) перемішували при 45 "С протягом хвилин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через тонкий 15 шар Целіту і потім упарювали, з отриманням неочищеного залишку, який використовували безпосередньо на наступній стадії без подальшого очищення. РХ-МС розраховано для
Сз5На(СІМ5Оз (МАН): т/2-604,2; знайдено 604,4.
Стадія 2: (К)-1-(7-хлоро-2-(3'-((3-(з-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8- іл)ламіно)-2,2'-диметил-(1,1'-біфеніл|-З-іл)/бензо|(Ффоксазол-5-ілуметил)азетидин-3-карбонова кислота
Суміш (А)-7-хлоро-2-(3'-((3-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1,7-нафтиридин-8-іл)аміно)-2,2- диметил-|1,1"-біфеніл|-3-іл)/бензо|Фоксазол-5-карбальдегіду (10 мг, 0,017 ммоль), азетидин-3- карбонової кислоти (1,674 мг, 0,017 ммоль) і СІРЕА (8,7 мкл, 0,050 ммоль) в ДМФА (1 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали ціаноборгідрид натрію (3,2 мг, 0,050 ммоль) і оцтову кислоту (5,7 мкл, 0,099 ммоль). Суміш додатково перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли
Меон, потім очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї- ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФА. РХ-МС розраховано для СзоНзвСІМеОх (МАН): т/2-689,3; знайдено 689,3.
Приклад 188 (8А)-1-((2-(3'-(8-хлоро-6-((А)-3-гідроксипіролідин-1-ілуметил)-І(1,2,АІгриазолої|1,5-а|піридин-2- іл)-2,2'-диметилбіфеніл-3-іл)-7-ціанобензо|Фоксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота но п
Осо й
М Ж Мед
М о ботом о ОН
СМ
Стадія 1: 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-І1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-карбальдегід
Вг
М- бос
М
СІ
Перйодинан Десса-Мартіна (722 мг, 1,7 ммоль) додавали до суспензії (2-(3-бромо-2- метилфеніл)-8-хлоро-(1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин)-6-іл)уметанолу (Приклад 186, Стадія 4: 500 мг, 1,418 ммоль) в ДХМ (7,09 мл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 години.
Неочищений продукт гасили водним розчином Маг52Оз і МансСо: і екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили, фільтрували і упарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі (10-
З0 956 ЕІОАс/гексан) з отриманням бажаного продукту (495 мг, вихід 100 95). РХ-МС розраховано для Сі4НіоВгСІМзО (МН): т/2-350,0/352,0; знайдено 350,0 і 352,0.
Стадія 2: (К)-1-(2-(3-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-(1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл)уметил)піролідин-3-ол
Ви бо
М
Суміш 2-(3-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-карбальдегіду (89,0 мг, 0,254 ммоль), (А)-піролідин-3-олу (66,3 мг, 0,762 ммоль) і ТФА (58,7 мкл, 0,762 ммоль) в ДМФА (2,54 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (161 мг, 0,762 ммоль) при 0 "С. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Неочищений продукт гасили водним розчином Мансоз і екстрагували ДХМ. Органічну фазу сушили, фільтрували і упарювали. Залишок безпосередньо використовували на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СівНіоВІСІМаО (МАН): т/2-421,0/423,0; знайдено 421,1/423,0.
Стадія 3: (К)-2-(3'-(8-хлоро-6-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин- 2-іл)-2,2'-диметилбіфеніл-3-іл)-5-(гідроксиметил)бензо|Ч|оксазол-7-карбонітрил но
ОоСо-О и
М хх Мем
М ад "я о
СМ
Суміш 5-(гідроксиметил)-2-(2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)бензо|Ч|оксазол-7-карбонітрилу (Приклад 12, Стадія 2: 58,9 мг, 0,151 ммоль), (НВ)-1-(2- (З-бромо-2-метилфеніл)-8-хлоро-|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уметил)піролідин-З-олу (53,0 мг, 0,126 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (29,0 мг, 0,025 ммоль) і триосновного фосфату калію (53,4 мг, 0,251 ммоль) в 1,4-діоксані (598 мкл) і воді (29,9 мкл) перемішували при
Зо 90"С протягом З годин. Неочищений продукт розбавляли ДХМ, фільтрували і упарювали.
Залишок очищали хроматографією (5-15 96 Меон/дхмМ) на силікагелі з одержанням бажаного продукту (61,6 мг, вихід 81 95). РХ-МС розраховано для СзаНзоСіІМеОз (МН): т/2-605,2; знайдено 605,2.
Стадія 4: (К)-2-(3'-(8-хлоро-6-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-
2-іл)-2,2'-диметилбіфеніл-З3-іл)-5-формілбензої|чЧ|оксазол-7-карбонітрил но соОСо- і
М зи Мед
ОН о
СМ
Діоксид мангану (177 мг, 2,036 ммоль) додавали до розчину (Н)-2-(3'-(8-хлоро-6-((3- гідроксипіролідин-1-ілуметил)-П1,2,4АІтриазоло|(1,5-а|піридин-2-іл)-2,2"-диметилі1,1"-біфеніл|-З-іл)-
Б-(гідроксиметил)бензої|ч|оксазол-7-карбонітрилу (61,6 мг, 0,102 ммоль) в ДХМ (509 мкл). Суміш перемішували при 50 "С протягом 1 години. Неочищений продукт фільтрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі з одержанням бажаного продукту (55,2 мг, вихід 90 Об).
РХ-МС розраховано для СзаНгвСІМевОз (МН): т/2-603,2; знайдено 603,2.
Стадія 5: (К)-1-((2-(3-(8-хлоро-6-((Н)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-(1,2,4Ігтриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)-2,2'--диметилбіфеніл-З-іл)-7-ціанобензо|чЧ|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-3- карбонова кислота
Суміш /(Н)-2-(3'-(8-хлоро-6-((З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-І(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)-2,2"-диметилі1,1"-біфеніл|-3-іл)-5-формілбензо|Ч|оксазол-7/-карбонітрилу (19,0 мг, 0,032 ммоль) і (АВ)-піролідин-З-карбонової кислоти (10,88 мг, 0,095 ммоль) в ДМФА (315 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали триацетоксиборгідрид натрію (20,03 мг, 0,095 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Неочищений продукт розбавляли Меон і очищали препаративною ВЕРХ (рн-2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА. РХ-
МС розраховано для СзоНза?СІМ?7О4 (МАН): т/2-702,3; знайдено 702,4.
Приклад 189 (2)-1-(7-ціано-2-(3'-(8-ціано-6-((НА)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-І(1,2,4|Ігриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)-2,2'--диметилбіфеніл-З3-іл)/бензо|Ч|оксазол-5-ілуметил)піролідин-3-карбонова кислота но Ом паст о й
М жи М бос о ОН
СМ
Суміш (8)-1-(2-(3-(8-хлоро-6-((А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-І(1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)-2,2'--диметилбіфеніл-З-іл)-7-ціанобензо|чЧ|оксазол-5-іл)уметил)піролідин-3- карбонової кислоти (Приклад 188: 6,0 мг, 8,54 мкмоль), тригідрату фероціаніду калію (ІІ) (3,61 мг, 8,54 мкмоль), ацетату калію (0,084 мг, 0,854 мкмоль) і (2-ди-трет-бутилфосфіно-2",4,6'- триїзопропіл-1,1'-біфеніл)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладій (І) метансульфонату (0,68 мг, 0,85
Зо мкмоль) в 1,4-діоксані (21,4 мкл) і воді (21,4 мкл) перемішували при 90 "С протягом 30 хвилин.
Неочищений продукт розбавляли МеонН і очищали препаративною ВЕРХ (рн-г2, ацетонітрил/вода ї ТФА) з отриманням бажаного продукту у вигляді його солі ТФА.РХ-МС розраховано для СлоНз7МаОя« (МАН): т/2-693,3; знайдено 693,3.
Приклад 9А: Аналіз активації Т-клітин із застосуванням Штучних антигенпрезентуючих клітин (аАРС)
Моноядерні клітини крові виділяли з лейкопаків від нормальних донорів з використанням поділу в градієнті щільності фіколу. Т-клітини були збагачені з застосуванням набору Рап Т Сеї
ІвоЇайоп Медаїїме зеїесіоп (Міпйепуї) з використанням протоколу виробника. Виділені Т-клітини підтверджували фарбуванням анти-СОЗ (х»95 95 методом проточної цитометрії) і заморожували в Сгуовіог Егеегіпд Медіа С510 (ВіоїЇ їе ЗоІшіоп5) до використання. 10000 клітин РОТ а4АРС/СНО-КІ1 (Рготеда) висівали в 96-лункові тканинні планшети для культур в 100 мкл середовища Е-12 з 10 95 ФБС і залишали на ніч в інкубаторі з 37 "С/5 965 СО».
На наступний день заморожені Т-клітини відтавали і ресуспендували до 1х105 клітин/мл в середовищі для Т-клітин (ІМОМ з 10 95 НІ ФБС, 1х Глутаміну, 1х Незамінної амінокислоти, 1000х
Меркаптоетанолу і їх Пірувату натрію). Середовище з клітинних планшетів для СНОКІ1 замінювали на 130 мкл Середовища для Т-клітин. Інгібітори серійно розводили в ДМСО і наносили на чашки. Точки ресуспендували в 100-кратному об'ємі середовища для Т-клітин, і 20 мкл кожної сполуки додавали в кожну лунку планшета для клітин. Потім 50000 Т-клітин переносили в кожну лунку і інкубували при 37 "С/595 СО протягом 72 годин. Через З дні кондиційоване середовище збирали. Рівні ПІЕМа і пПІ/2 аналізували із застосуванням набору
РгоСапарієех 2 ріех (іє Тесппоіодіех) для ПІРМО і пІЇ2 відповідно до протоколів виробника і аналізували на приладі І итіпех ЕРіехтар 30. Клітини, оброблені ДМСО, використовували в якості контролю. Дані для випробуваних сполук наведені в Таблиці 28 нижче. т відноситься до -10 нМ; ї-- відноситься до від щ-10 нМ до «100 нМ; ж-- відноситься до від 2-100 нМ до «-500
НМ; і -- відноситься до 2500 НМ.
Таблиця 28 вн вн
Приклад 10А: Результати аналізу зв'язування
Деякі сполуки оцінювали в аналізі зв'язування РО-1-РО-І1 методом НТКЕ (Приклад 18).
Результати, отримані для досліджуваних сполук, показані в Таблиці 29. Межі діапазонів значень, які спостерігаються в аналізі, показані в Таблиці 1.
Таблиця 29 ення номер сполуки Зв'язування
ІСво (НМ) (НТЕКЕ) во 66111111 вв вв
Продовження таблиці 29 вою 86111 вв яю 96111111 яв 981
Продовження таблиці 29
Продовження таблиці 29
Приклад 114А: Злоякісний плевральний випіт у хворих на недрібноклітинний рак легені
Пацієнтів-людей набирали і визначали стадію рентгенологічно. Потім пацієнтам в амбулаторних умовах був введений тунельний інтраплевральний катетер під місцевою анестезією. Якщо це технічно нездійсненно, плевральний катетер вводили за допомогою торакоскопії під загальним наркозом за допомогою грудної хірургії або шляхом розміщення під контролем за допомогою візуалізації інтервенційною радіологією. Отримані рідини плеврального випоту використовували в способах Прикладу 12А.
Приклад 12А: Визначення інтерналізації РО-/1 на макрофагах, індукованої сполукою за цим винаходом, як показано в Таблиці 2.
Рідини плеврального випоту центрифугували при 1200 об./хв. протягом 7 хвилин для утворення осаду клітин з наступним ресуспендуванням з культуральним середовищем АЇМ-У при щільності клітин 5х105/мл. Щоб визначити вплив інгібіторів РО-Ї1ї на РО-1/1 поверхні макрофагів плеврального випоту, 10 мкл сполуки в Таблиці 2 у відповідних розведеннях додавали в 96-лунковий блок аналізу (Совіаг). Клітини плеврального випоту (190 мкл; 1х105 клітин) потім переносили в блок аналізу. У деяких дослідженнях ІЕМ людиниу (КУ) додавали до суспензії клітин для досягнення кінцевої концентрації 1 нг/мл до перенесення. Також включали негативний контроль без ІЕМу. Планшети інкубували при 37 "С, 5 956 СО» протягом 18- 20 годин. Після інкубації протягом ночі клітини збирали, промивали забуференим фосфатом сольовим розчином і потім фарбували барвником життєздатності ВМ421 (ВО Віозсієпсе) протягом 15 хвилин в темряві. Потім клітини знову промивали ФСБ, після чого додавали 11 мкл суміші Ат (З мкл антитіла проти СО274, кон'югованого з ФЕ (клон МІНІ; ВО Віозсієепсе) ж 1 мкл антитіла проти СО14, кон'югованого з АРС (клон МНСО1405; І бе Тесппоїподіев5) ж 1 мкл антитіла проти СО116Б, кон'югованого з ВОМ395 (клон 012, ВО Віозсієпсев) ж 2 мкл антитіла проти РО-Ї 2, кон'югованого з РегсР-Суб5.5 (клон МІНІТ8, ВО Віозсіепсе) ї 2 мкл антитіла проти ЕрСАМ, кон'югованого з ВМ785 і 2 мкл антитіла проти СО45, кон'югованого з М500 (клон НІЗО; ВО
Віозсіепсе)) і інкубували протягом 30 хвилин в темряві. Додавали попередньо нагрітий буфер для фіксації (ВО Віозсіепсе) і інкубували протягом 10 хвилин при 37 "С, планшети
Зо центрифугували при 1600 об./хв. протягом 5 хвилин і до осаду додавали 500 мкл фарбувального буфера. Виконували аналіз методом проточної цитометрії. Клітини гейтували на
Ср145 і зчитували середню інтенсивність флуоресценції РО-І1 (ВО І ЗКЕопезза"м Х-20). Дані були перетворені в відсоток інгібування щодо контролю ДМСО і вказаної сполуки в Таблиці 2.
Визначення ІСво проводили шляхом апроксимації кривої відсотка інгібування від логарифма концентрації інгібітора із застосуванням програмного забезпечення СсгарпРаай Р'гізт 6.0.
Результати цього дослідження показані на Фігурі 2. Стимуляція ех мімо макрофагів за допомогою ІРМЯ приводила до збільшення РОЇ на поверхні. Порівняння здатності інгібітора
РОЇ індукувати інтерналізацію РОЇ1 між нестимульованими і стимульованими клітинами показало, що ця сполука більш ефективна в макрофагах, стимульованих ІЕМ.
Приклад 13А: Дослідження ефективності
Сполука за цим винаходом, наведена в Таблиці 2, суспендована в 595 ЮОМАС в 0,595 (мас./0б.) метилцелюлозі (Мо кат. Зідта МС430) для перорального введення мишам МО з прищепленим пиСО34 (Тпе даскзоп І арогаїогу, Бар-Харбор, Мен). 5 95 ОМАС в 0,5 95 розчині метилцелюлози без цієї сполуки включали в усі дослідження в якості контролю. Для оцінки іп мімо сполуки, наведеної в Таблиці 2, самок мишей, яким були пересаджені СО34-- клітини людини (вік 33 тижні; Тпе даскзоп І арогаїгу, Бар-Харбор, Мен), інокулювали підшкірно З3х105 клітин МОА-МВ-231 (АТОСМо НТВ-26). Лікування мишей з пухлинами починали через 7 днів після інокуляції, коли обсяг пухлини досягав приблизно 160 мм3. Дозування тривало до 33 днів після інокуляції. Вимірювання пухлин проводилися два рази на тиждень для оцінки ефективності.
Результати цього дослідження показані на Фігурі 3.
Приклад 14А: Інтерналізація сполуки за цим винаходом, як показано в Таблиці 2, з використанням клітин СНОК1-РОІ 1, що експресують високі або помірні рівні РОЇ 1
Результати інтерналізації сполуки в Таблиці 2 з використанням клітин СНОК1-РОЇ1, що експресують високі або помірні рівні РОЇ1, показані на Фігурі 4. Значення ЕС5о для інтерналізації РОЇ 1 інгібітором РОЇ 1 зменшується зі збільшенням щільності РОЇ в клітині- мішені. В цьому прикладі клітини СНОКІ з високою експресією РОЇ1 мали більш низьке значення ЕСбзо для інтерналізації РОЇ 1, ніж клітини СНОК'! з більш низькими рівнями експресії.
Цей результат свідчить про те, що активність цієї сполуки не фіксована, а пов'язана з рівнями цільового білка (РОЇ 1).
Інші варіанти реалізації винаходу
Хоча винахід був описаний в поєднанні з його докладним описом, вищенаведений опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження обсягу винаходу, який визначається обсягом прикладеної формули винаходу. Інші аспекти, переваги і модифікації знаходяться в межах обсягу наступної формули винаходу.

Claims (4)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука Формули (ІМ) ра го / (ву м до 23 М Н ОХ М сх (27) г М р 26 (Кк )т (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де: кільце А вибирають з: дв Море х А х ві М м Мо м М п М - аз де І чу М С й у
М М. НМ д2г8 М М. 28 х. нс нс М М А / / (829) у (ВО с Вго до (820) М ра р лО- Ї" Ме х и й -- хору Мах НМ М (820)2--ї- й
У . «Кк хо Хо І ,/ (Аа (А , в, п ; Вео та
Ма ві
/М д2го . кожен індекс д незалежно є цілим числом 1, 2, З або 4; кожен 228 незалежно являє собою Н або С..валкіл; 5 хвиляста лінія вказує місце приєднання до І ;
Ї являє собою зв'язок, -МН-, -0-, -«СО)МН-, -С(-5)МН-, -С(-МН)МН-, -«С(-МОН)МН-, -С(-МОСМ)МН-, -СнНоО- або -ОСН»-, де карбонільна група у -С(О)МН-зв'язку приєднана до кільця А; В2 Її 222, кожен, незалежно, являє собою галоген, С:-валкіл або СМ; В являє собою Н, Сі-валкіл або С: -вгалогеналкіл;
Ве являє собою Сз-лалкіл, С:і-4залкокси, С:і-«галогеналкіл, Сі-«галогеналкокси, СМ, галоген, ОН, - СООН, МН», -МНС:-залкіл або -М(Сч-«алкіл)»2;
В2г6 являє собою Сі.-залкіл, Сі-4алкокси, Сі.4галогеналкіл, С:-«галогеналкокси, СМ, галоген, ОН, - СООН, МН», -МНС:-залкіл або -М(Сч-«алкіл)»2; В2" вибраний з Н, С.-валкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Сі-вгалогеналкілу, С:-єгалогеналкокси, Св-
тоарилу, Сз-ациклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4алкілу, Сз-лациклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-14-членний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-14- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, С(О)Ка, С(О)МАаНа, С(О0)ОНа, С(-МАа)Ва, С(-МОН)Ва, Сі(-МОонІМА:, сі-МОСМмАане, с(-МАеМАаНа (ОВ, Б(О)МНАеНе, 5(0)282, -Р(О)ВеВе, - РІОХОВУ(ОНУ), -В(ОН)»2, -«В(ОН2)» і 5(О)2МВегНае, де Сі-валкіл, Со-валкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил,
Сз-«циклоалкіл, 5-14-ч-ленний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-лациклоалкіл-С: -4алкіл, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл в складі К?", кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Бе;
В2о, кожен, незалежно вибраний з Н, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч-
вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-оарилу, Сз--«циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4- 14-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкілу, Сз--«циклоалкіл-Сі-залкілу, (5-14-членний гетероарил)-С:-4алкілу, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сіалкілу, СМ, МО», ОВа!, 5пВ8, мно, С(О)Ва, С()МАава, Сова, СОМ (О)282, ОС), ОС(О)МАа Ва, МН, мае? МмА"С(О)Ва, МмАаес(-МмАауНа!, МАУС), Ммваис()МмАа ва", С(-МАе Ве",
с(-МОН)На!, 0 б(-МОонМАа!, 0 сб(-МмоМм)МмАатна? 0 МмАаес(-МоМмАа ва", 0 с-м )МАа ве", МмАгОо(-МмАа МА ва, МАХ (ОВ, МА 5(О)2на, МмАеБ(Оз»МАа на", (ОО), 5(О)МАе Ве, З(О)2гве, (Ома (0), -Р(О)Ва В, -Р(ІХОВ ОВУ"), -В(ОН)», -В(ОВ2)» ії Б(О2МВа Ве", де С:і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-ациклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил, 4-14- членний гетероциклоалкіл, Свлоарил-Сі-алкіл, Сз-лациклоалкіл-С:і-алкіл, (5-14-членний гетероарил)-Сі-алкіл і (4-14--ленний гетероциклоалкіл)-Сі4алкіл в складі 29, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з Р;
В2", кожен, незалежно вибраний з Н, галогену, С:-валкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Сч- вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-оарилу, Сз--«циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4- 14-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкілу, Сз--«циклоалкіл-Сі-залкілу, (5-14-членний гетероарил)-С:-4алкілу, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сіалкілу, СМ, МО», ОВ, 5822, МмнОоВаг, С(0)Наг, С(О)МАаВаг, (00, С(О)МА(О)28а2, ОС(О)Не, ОС(О)МАВаг, Мне, мага, МмАаеС(О)Наг, МА сб(-МНегНа, МАО(О)ОНаг, МАС(О)МАгВаг, 0 С(-МАег)аг, с(-МОНн)На, 0 б(-МОН)МАа:, 0 Сб(-МОМ)МАагНаг, 0 МмАаеС(-МОоМІМАаВаг, 0 С(-МАаг)МАгВаг, МмАгО(-МАаг)МАагваг, МА Б(О)На, МАБ(О)2Наг, МмАБ(О)2»МНагНаг, Б(О)ВН, 5(О)МАеге,
5(О0)2нег, 5(0)2МНагС(О)Вег, -Р(О)ВН2Ваг, -Р(ІООВІОНВ2), -В(ОН)», -В(ОВ22)» і Б(О)2МА22Наг, де С:і-валкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-ациклоалкіл, 5-14--ленний гетероарил, 4-14- членний гетероциклоалкіл, Свлоарил-Сі-алкіл, Сз-лациклоалкіл-С:і-алкіл, (5-14-членний гетероарил)-Сі-алкіл і (4-14--ленний гетероциклоалкіл)-Сі4алкіл в складі Кг", кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КЕ;
БО або два замісники К2О, приєднані до одного і того ж кільцевого атома вуглецю, взяті разом з кільцевим атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз-є-циклоалкіл або спіро- 4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Б"; або два замісники К27, приєднані до одного і того ж кільцевого атома вуглецю, взяті разом з кільцевим атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють спіро-Сз-є-циклоалкіл або спіро- 4-7--ленний гетероциклоалкіл, кожен з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками,
незалежно вибраними з КЕ"; кожен Ка, На" ії Маг незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-«циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-залкілу, Сз--«циклоалкіл-С:-4алкілу, (5-14-членний гетероарил)-
Сі-залкілу і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, де Сі-валкіл, Совалкеніл, Сг-валкініл, Св- тоарил, Сз--«ациклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-Сч- 4алкіл, Сз-4циклоалкіл-Сі-алкіл, (5-14-членний гетероарил)-Сі-лалкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл в складі КУ, Ве! і 22, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, З, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з КУ;
кожен Б незалежно вибраний з С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, галогену, Св-оарилу, 5-14- членного гетероарилу, Сз-л4циклоалкілу, 4-14-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С:-залкілу, Сз-лациклоалкіл-С: -4алкілу, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкілу, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сі-4алкілу, СМ, МН, МНОНе, ОНе, 5, С(О)Не, С(ОМАеВе, С(О)ОВе, С(ОМАеБ(О)2ве, Ооб(О)Нне, ОоСб(О)МАеве, МНАг, МАеАе, МАеС(О)Не, 0 МАеС(-МАе)Ве,
МмвеС(О)Мве ре, МАС) Не, 0 Фб/-МАеМвеве, мес -МАгМАеВе, мес (-МОН)ІМве ре, МмАС(-МОСМ)МАеве, 5(О0)8е, 5(О)МАеВе, Б(О)28е, 5(О2МАеС(О)Ве, МАеБ(О2»Ве, МАБ(О2МАеН, - Р(С)ВеВге, -Р(ІФХОВУОНУ), -В(ОН)2, -«В(ОНег)»2 ї 5(0)2МАеВе, де Сз-валкіл, Сі-вгалогеналкіл, Св- іосарил, 5-14-членний гетероарил, Сз-л4циклоалкіл, 4-14-членний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-С- 4алкіл, Сз-4циклоалкіл-Сі-алкіл, (5-14-членний гетероарил)-Сі-лалкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)-Сі4алкіл в складі КО, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В; кожен Ке незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:і-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу і (4-10-
членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, де С:-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св- тосарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-лоарил-Сч- 4алкіл, Сз-оциклоалкіл-Сі-алкіл, (5-10-членний гетероарил)-Сі-лалкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі---алкіл в складі КУ, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ВЕ;
Зо кожен замісник КЕ? незалежно вибраний з галогену, С.:-валкілу, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, С- вгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, Св-оарилу, Сз--«циклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4- 14-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-С:-4залкілу, Сз--«циклоалкіл-Сі-залкілу, (5-14-членний гетероарил)-С:-4залкілу, (4-14-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкілу, СМ, ОН, МНег, МО», МНОНе, Ов, БА, Ф(0)8е, С(ОМАеАе, С(О0ОНВе, С(ОМАБ(О2ве, ОоСб(О)В8е, ОоС(О)МАеНе, С(-МОН) ве,
з5 Фб(-МОН)МАє, Ф(-МСММАевАе, МАО -МОСММАеАе, сС(-МАМАеА:, МАС(-МАгМАеВе, Мне, МА, МАО), МАС(-МАгАх, МАСОЮ», МАС(О)МАеАх, МАгБ(О)Ве, МАБ(О)2Не, МмАБ(О)2МАеАе, е(О)Не, (ОМАН, (ОН, 5(О2МАеС(О)Не, -Р(О)ВеНе, -Р'ІОХОВОНУ), - В(ОН)», -В(ОВЗ)» ії 5(О)2МАНУ, де Сі-валкіл, Сі-єгалогеналкіл, Сі-єгалогеналкокси, Сг-валкеніл, Со- валкініл, Св-осарил, Сз--4ациклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-членний гетероциклоалкіл,
Свлоарил-С:і-алкіл, Сз-ациклоалкіл-Сі-4 алкіл, (5-14--ленний гетероарил)-Сізалкіл і (4-14- членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл в складі РЕ", кожен, додатково, необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з КУ; кожен Ке незалежно вибраний з Н, С.і-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-ациклоалкілу, 5-14-членного гетероарилу, 4-14-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-
тоарил-С:і-4алкілу, Сз-л4ациклоалкіл-С:і-4алкілу, (5-14-членний гетероарил)-Сі-алкілу і (4-14- членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкілу, де Сівалкіл, Сговалкеніл, Сг-валкініл, Св-лоарил, Свз. 1і4ациклоалкіл, 5-14-членний гетероарил, 4-14-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-4алкіл, Сз- 14циклоалкіл-Сі-залкіл, (5-14-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-14-членний гетероциклоалкіл)- С:-«алкіл в складі К-, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно
5О0 вибраними з БЕ"; кожен ЕК! незалежно вибраний з Сі-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-лалкілу, галогену, СМ, МНОМК», ОВ», 5А», С(О)Ня, С(О)МАеНе,
Фб(0)ОНея, С(О)МАеВ(О)2Ня, ОС(О)Ня, ОС(О)МАзА», МНА», МАзА:, МАзС(О)Ня, МАзС(-МА») А, МАзС(ОМАзА»з, МАС(О)Не, С(-МАЗМАзНея, МАЗС(-МАІМАеУНя, 5(0)Н8, 5(О)МАУНА», 5(О)2Н8, З(0)2МАНеС(О)Ня, МАз(О)289,. МАУБ(О)2МАеАе, -Р(О)НеНе, -РІХОВНУОН»), -В(ОН)», -В(ОНЗ)» і З(О)2МАеН, де Сі-валкіл, Сі-галогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5- 10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С-
бо 4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл в складі
В, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з В; кожен К" незалежно вибраний з С|і-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сго-валкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С1-лалкілу, галогену, СМ, МНОВе, ОВе, БА, С(О)Не, С(О)МАеВе, С(ООВе, С(О)МАБ(О)2Ве, ОоС(О)Не, ОоС(О)МАеВе, МНАг, МАеА», МАС(О)ВАе, МАС -МАг)Не, МмАС(ОМАеве, МмАеС(о)вНе, б(-МмАМАеАе, МАО(-МАМАеВе, 5(0)Не, 5(ОМАеНАе, 5(О)2Не, З(О)2МАеС(О)8е, МАБ(О)2Не, МАБ(О2»МАеВе, -Р(О)ВеВе, -Р(ІХОВОНе), -В(ОН)», -В(ОВ2)» і З(О)2МАеВе, де Сі-валкіл, Сі-галогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-оарил, Сз-оциклоалкіл, 5- 10-членний гетероарил, 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С- 4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл в складі В", кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; кожен Ко незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Совалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-С:і-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу і (4-10- членний гетероциклоалкіл)-Сі-4 алкілу, де С:-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св-лоарил, Сз- тоциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-С:-залкіл, Сз- тоциклоалкіл-Сі-залкіл, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)- С:і-лалкіл в складі КУ, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з Ке; кожен КР незалежно вибраний з С|і-валкілу, Сі-галогеналкілу, Сго-валкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тоарил-Сі-4алкілу, Сзлоциклоалкіл-Сі-4алкілу, (5-10-членний гетероарил)-Сі-алкілу, (4-10- членний гетероциклоалкіл)-С:--алкілу, галогену, СМ, МНОК ОВ ЗА» С(О)В, С(О)МА В", Фб(ООоВ С(О)МАБ(О2»В, ОС), ОС(О)МАВ, МНА, МАЛЯ, МАС(О)В МАЄ -МАЗВ", МА'Є(С)МВ' В", МА'ЄЄОВ, С(І-МАОМА В", МА'Є(-МАУМА В, МА'Є(«-МОН)МА В, МА'СЄ(-МОСМ)МАВ, 5(О0)А" 5(О)МАВ, (28 5(О2МАС(О)В, МА З(О)2А, МАЗ(О2МАВ, - РІО)В'В", -Р(ІОХОАХОН, -В(ОН)», -В(ОА)» ії 5(О)2МА В, де Сі-валкіл, Сі-є галогеналкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-залкіл, Сз-лоциклоалкіл-С:і-4алкіл, (5-10--ленний гетероарил)-Сч- 4алкіл і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-4алкіл в складі КР, кожен, необов'язково, заміщений 1,2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; або будь-які два замісники Ка разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісники Ка! разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісники Ка? разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; кожен ЕВ" незалежно вибраний з С.-валкілу, Сз-оциклоалкілу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарилу, 5-10-членного гетероарилу, Св-оарил-Сі-алкілу, Сз-оциклоалкіл-Сі-залкілу, (5-10- членний гетероарил)-Сі-залкілу, (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-залкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сі -вгалогеналкокси, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, галогену, СМ, ОВ, ЗВ, МНОВІі, С(О)ВІ, С(О)МВІВІ, сС(ООВ, С(О)МА5(О2В, ОС(ОВ, ОС(ОМАВ, МНА, МАВ, МАЄ), МмАС(-МАЗВІ, Ммв'Є()МАВ, МАО В, С(-МА)МАВ, МмАС(-МА)МАВ, (ОВ, (ОМА, 5(О)2ВІ, З(О)2гМвіС(О)В, МАБ(О2В, МАБ(О)2МАВ, -Р(О)В'В -Р(ІОХОВХОВ), -В(ОН)г, -В(ОВ)» і 5З(О)2МВІВІ, де С.-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Сз-оциклоалкіл, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил, 5-10-членний гетероарил, Св-лоарил-Сі-залкіл, Сзлоциклоалкіл-С:-4алкіл, (5-10-членний гетероарил)-Сіалкіл і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сізалкіл в складі Б", кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Б); кожен В! незалежно вибраний з Сз-єциклоалкілу, Св-іосарилу, 5- або б-ч-ленного гетероарилу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, Сг--алкенілу, Сг2-залкінілу, галогену, Сі-залкілу, Сі.4галогеналкілу, Сілгалогеналкокси, СМ, МНОМВК ОВК АЮ С(О)ВК С(ОМАКАЄ С(ОЮВк С(ОМАК(О)2АК, ОС(О)Нк ОС(О)МАКАК МНАХ МАКАК МАКО(О)В МмА(-МАЮВе МАКС(ОМАКАК МАКС(ООНВЕ, С(-МАУМАКАК МАКО(-МАЮМАКАК (ОО) (ОМА 5(О2Ак 5(О2МА(О)В МА(О)2НАК, МАКБ(О)2МАКАК -Р(О)ВКАК, -Р(ІОХОВОУ(ОВЮО, -В(ОН)», -В(ОВО» ії 5(О)2МАКАК, де Сі-залкіл, Сз- вциклоалкіл, Св-оарил, 5- або б--ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, Сг-галкеніл, 60 Сг-галкініл, Сі.«галогеналкіл і Сі. 4агалогеналкокси в складі КЕ), кожен, необов'язково, заміщений 1,
2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або дві групи К", приєднані до одного і того ж атома вуглецю 4-10-членного гетероциклоалкілу, взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-єциклоалкіл або 4-6- членний гетероциклоалкіл, що має 1-2 гетероатоми в складі кільця, вибрані з О, М або 5; або будь-які два замісники Ко? разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ВЕ"; або будь-які два замісники К? разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісники КУ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісники Б! разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісники ЕХ разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Ка; або будь-які два замісники Ке разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; або будь-які два замісники КК" разом з атомом бору, фосфору або азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з В"; кожен В, ВК, Во або ВЕ" незалежно вибраний з Н, С:-залкілу, Сз«циклоалкілу, Св-оарилу, 5- або 6- членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, Сі:-«галогеналкілу, Сі-«галогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг--алкінілу, де С:-4алкіл, Сз-єциклоалкіл, Св-іоарил, 5- або б-ч-ленний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, Соалкеніл і Сгоалкініл в складі Б, ВК Во або Б", кожен, Зо необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Кая; кожен КУ незалежно вибраний з галогену, ОН, СМ, -СООН, В(ОН)», МН», -МН-С:-валкілу, -М(Сч- валкіл)г2, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сі-валкілтіо, Сі-єгалогеналкілу, Сі-єгалогеналкокси, фенілу, 5-6- членного гетероарилу, 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу і Сз-єциклоалкілу, де С.:-валкіл, феніл, Сз- вциклоалкіл, 4-6--ленний гетероциклоалкіл і 5-б-ч-ленний гетероарил в складі КУ, кожен, необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, ОН, СМ, - СООН, МН», Сі-лалкілу, С.і-алкокси, С.:-галогеналкілу, Сі-галогеналкокси, фенілу, Сз. тоциклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу і 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу; індекс т являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3; індекс р являє собою ціле число 1, 2, 3,4, Бабоб;і -- являє собою одинарний зв'язок або подвійний зв'язок для збереження ароматичності 5- членного імідазольного кільця.
2. Сполука за п. 1, що має Формулу (М): рр (25) а М 22 М і : У С М (Вр ви о доз (В м) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
3. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (Ма):
(5), ли 28 в22 М М Н М Мох х 1 М 2" и У Го НМ (825 ЕЕ «в7) , (ма) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де 228 являє собою Н або С.-валкіл, а індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, що має Формулу (мМа-1): Ге 28 нг М х. и КИ і чн М Кк о «М г дго ; (Ма-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де 228 являє собою Н або С. -валкіл.
5. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (МБ): 2 (25) М ен, 5 М 27 (КК) Ес НМ х М ви о у з 26 в (Кт (20) ; (МБ) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс 4 являє собою ціле число 1, 2 або 3.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 5, що має Формулу (МбБ-1): р М 22 г М ев КЕ (20) ; (МБ-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
7. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (Мс):
(В) ри 22 7 є АК ХУ М / рай що ви о Р 23 20 (825) Кк а " (мо) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 7, що має Формулу (Мо-1): р 22 М я АК Ха не Й зн ий в! о ва (20) ; (Мо-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
9. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (Ма): (87) ди в М Н М се ККУ му ие М (827 (29) ВИ О ов 9 (26 т Кк (ма) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 9, що має Формулу (ма-1): Ге М 22 М я КК КК МІ нку і М 2 о го 23 (а в ; (Ма-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
11. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (Ме): (в25) ви вгг м-4 (БО) Х Мох що ія я (27; 21 г о Й 26 о в 28 в (Кт (Ме) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де КЕ являє собою Н або С.-валкіл, а індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 11, що має Формулу (Ме-1): да М в М (но) ФІ Н ра м Сг Кк Я о о 23 ; (Ме-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
13. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (МО: (5) жк в22 М- (во) М Е м і їм (Вр 26 в («т (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
14. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 та 13, що має Формулу (МІ-1): й в2 М М 20 (пев) сі Н що ОО; г! о Ї з к мА) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, де індекс д являє собою ціле число 1, 2 або 3.
15. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (МО): (825) п ди 22 Н М М М М ' Х во м || У-ї і М (27); 5 в о вго (ву (а т (мо) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
16. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 15, що має Формулу (М9-1): (В25)а й я д22 М М " бр
20... --І 27 ен Оу р 23 (5) т ; (М9-1) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
17. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 15, що має Формулу (М9-2): Зо да 22 М Кк Н М М М / в-м Т У-ї М 8 ви Ов в ,(мо-г) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
18. Сполука за п. 1 або 2, що має Формулу (МП): (Ап, ;М 22 М С ня М МУ Ж У Кв Ка 21 | р Х о в о Х 26 дз (820) (87)т (Мп) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
19. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 18, що має Формулу (МА-1): (Ву, Кон 22 М в Н М х " рт ве--м Д У-ї М (27 о я х о Ї з В (ВР) (Мп) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
20. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 і 18, що має Формулу (МА-2): в гг М М чего ве--к ЇЇ. У-ї М о д! о І я ; (Мп-2) або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер.
21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що КО являє собою Н, Сі-валкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксіетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3- дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3- (метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- Зо карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил або СМ.
22. Сполука за будь-яким з пп. 1-20 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що 2? являє собою Н, С.-валкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксіетил, 1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл, тетрагідро-2Н-піран-4-іл, (тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил, 1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил, (5)-(2,3- дигідроксипропіл)-1-метил, (2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, (К)-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил, карбоксиметил, 1-ацетилпіперидин-4-іл, 4-карбокси-4-метилциклогексил, 3-
(метилсульфонамідо)пропіл, транс-(4-карбоксициклогексил)метил, цис-(4- карбоксициклогексил)метил, (3З-карбоксипіролідин-1-іл)метил, (К)-(З-карбоксипіролідин- 1- іл)уметил, (5)-(З-карбоксипіролідин-1-іл)уметил, (З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (К)-(3- гідроксипіролідин-1-іл)уметил, (5)-(З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил, піролідин-1-ілметил, --2- (диметиламіно)ацетил, (5-ціанопіридин-З-ілуметокси, (2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (К)-(2- карбоксипіперидин-1-іл)уметил, (5)-(2-карбоксипіперидин-1-іл)уметил, галоген, циклобутил, циклопропілметил, СМ, транс-(4-карбоксициклогексил)етил, цис-(4-карбоксициклогексил)етил, 4-карбоксициклогексил, транс-4-карбоксициклогексил, цис-4-карбоксициклогексил, 4- карбоксибензил, 4-карбоксифенетил, 2-(4-карбокси-4-метилциклогексил)метил, 2-(4-карбокси-4- метилциклогексил)етил, (4-карбоксибіцикло|2.2.2|октан-1-ілуметил, 4- карбоксибіцикло|2.2.1|гептан-і1-іл, (4-карбоксибіцикло|2.2.1|гептан-1-ілуметил, 4-карбокси-4- метилциклогексил, (5)-3-гідроксипіролідин-1-іл)луацетил, (К)-3-гідроксипіролідин-1-іл)лацетил, 4- карбокси-4-етилциклогексил, М-ізопропіл-М-метилгліцил, (К)-З-карбокси-З-метилпіролідин- 1-іл, (5)-3-карбокси-3-метилпіролідин-і-іл, (5)-1-гідроксипропан-2-іл)гліцил, (К)-1-гідроксипропан-2- іл)гліцил, (З-гідроксициклобутил)гліцил, цис-(3-гідроксициклобутил)гліцил, транос-(3- гідроксициклобутил)гліцил, диметилгліцил, М-етил-М-метилгліцил, етил(метил)аміно)пропаноїл або 1-карбоксіадамант-4-ил.
23. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що І являє собою -С(О)МН-.
24. Сполука за будь-яким з пп. 1-22 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що І. являє собою хімічний зв'язок.
25. Сполука за будь-яким з пп. 1-24 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що ЕК і 22, кожен, незалежно, являє собою СІ, СМ або метил.
26. Сполука за будь-яким з пп. 1-25 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що КЗ являє собою метил.
27. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що К?" являє собою Н, Сі-валкіл, 2-гідроксипропіл, (К)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксієтил, Сз-євциклоалкіл, Сз-вциклоалкіл-С:-залкіл, 1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл або тетрагідро-2Н-піран-4-іл. Зо 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-26 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що К?" являє собою Н, Сі-валкіл, 2-гідроксипропіл, (Н)-2-гідроксипропіл, (5)- 2-гідроксипропіл, 2-гідроксієтил, Сз-євциклоалкіл, Сз-вциклоалкіл-С:-залкіл, 1- (метилсульфоніл)піперидин-4-іл або тетрагідро-2Н-піран-4-іл, 4-гідроксициклогексил, транс-(4- карбоксициклогексил)метил, цис-(4-карбоксициклогексил)метил, (4-карбоксициклогексил)етил, 4-карбокси-4-метилциклогексил або 2-(4-карбоксициклогексил)етил.
29. Сполука за будь-яким з пп. 1-28 або її фармацевтично прийнятна сіль або стереоізомер, яка відрізняється тим, що індекс д дорівнює 1.
30. Сполука за п. 1, вибрана зі списку, що включає наступні сполуки: М,М'-(2-хлоро-2'-ціанобіфеніл-3,3'-діїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід); М-(2-хлоро-2'"-ціано-3'-(3З-метил-4,5,6,7-тетрагідро-ЗН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1"- біфеніл|-3-іл)-4,5,6,7-тетрагідротіазоло|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід; М-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5,6,7 8-тетрагідроїмідазо|1,2-а|піразин-2-карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; М-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(4,5,6,7-тетрагідропіразоло|1,5-а|Іпіразин-2-карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-1- метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; М,М'-(2,2'-дихлоробіфеніл-3,3'-діїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід); М,М'-(2-хлоро-2'-метил-|1,1'-біфеніл|-3,3'-діїл)біс(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід); М-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-5-метил-4,5,6,7-тетрагідротіазоло(|5,4-с|Іпіридин-2-карбоксамід; М,М'-(2-хлоро-2'-ціанобіфеніл-3,3'-діїл)біс(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід); М,М'-(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-діїл)біс(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- с|Іпіридин-2-карбоксамід); (5)-М,М'-(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-діїл)біс(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро- 1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід); М,М'-(2-хлоро-2'-метилбіфеніл-3,3'-діїл)біс(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід);
(5)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід;
(2)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід; (5)-М-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2"- метилбіфеніл-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамід; (5)-М-(2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5,6, 7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-((тетрагідро-2Н-піран-4-іл)метил)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-З3-іл)-5-((1-(гідроксиметил)циклопропіл)метил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-іл)-5-(2,3-дигідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамід; 2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)оцтова кислота; 5-(1-ацетилпіперидин-4-іл)-М-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З3-іл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; 4-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)-1- метилциклогексанкарбонова кислота; М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(3-(метилсульфонамідо)пропіл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо(4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; транс-4-((2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; М-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамід; (5)-М-(2-хлоро-2"-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; (А)-М-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П,1-біфеніл|-3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; (5)-М-(2'-хлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метилбіфеніл-З-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(1-(метилсульфоніл)піперидин-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7- тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід;
(5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-5-циклобутил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-З-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; (А)-М-(2-хлоро-3'-(5-(З-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; (8)-1-(5-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)уметил)піролідин-3- карбонова кислота; М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-(піролідин-1-ілметил)-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)біфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; М-(2-хлоро-3'-(5-((А)-3-гідроксипіролідин-1-іл)метил)-1-метил-2-оксо-1 2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-З-іл)-5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід; (5)-М-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-2-оксо-5-(піролідин-1-ілметил)-1,2-дигідропіридин-3- карбоксамідо)біфеніл-З3-іл)-5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамід; М-(2-хлоро-3'-(5-(2-(диметиламіно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2- метилбіфеніл-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід і (5)-1-(5-хлоро-4-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2-метил-|1,1'-біфеніл|-З-ілуметокси)-2-((5-ціанопіридин-3- іл)уметокси)бензил)піперидин-2-карбонова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль.
31. Сполука за п. 1, вибрана зі списку, що включає наступні сполуки: трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридин- 5(4Н)-ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-((Н)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-
іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3-(5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
цис-4-((2-(2,2-дихлоро-3'-(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-((Н)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-
Зо карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)етил/бензойна кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уциклогексан-1-карбонова кислота;
4-(2-(2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-
ілуметил)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)метил)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-
П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-5-іл)-1- етилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-
60 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3-(5-циклобутил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3-(5-циклопентил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота;
трансо-4-(2-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(Н)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)бензойна кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-
Зо сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-
іл)/етил)бензойна кислота; 4-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2-
метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б, 7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло(2.2.2|октан-1-карбонова кислота; 4-(2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- етилциклогексан-1-карбонова кислота;
4-(2-((2'-хлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-((2'-хлоро-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2'-хлоро-3'-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2-метил-(1,1'-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-
60 сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота;
трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-етилциклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2'-хлоро-2-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2-
карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2-метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл)укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2/- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)бензойна кислота; 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2/-
Зо метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота;
4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2'- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2/- метил-|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-
етилциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)бензойна кислота;
4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(5-(циклопропілметил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-
60 сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(5-циклопентил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 2-карбоксамідо)-2'-метил-|(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-((5)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-
сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)етил)уциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-5(4Н)-іл)етил)уциклогексан-1-карбонова кислота;
цис-4-((2-(2-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2'-метил-|1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-((2-хлоро-3'-(5-((Н)-2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; цис-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-
Зо сІпіридин-2-карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-хлоро-3-(5-циклогексил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота;
4-(2-(2-хлор-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; (8)-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5-
сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-хлоро-2'-метил-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; (5)-4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин-2-
карбоксамідо)-2'-метил-(1,1"-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазої|4,5- сІпіридин-5-іл)-1-метилциклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
цис-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-
БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-
60 карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2-хлоро-2'-ціано-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-
імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-З3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин- Б-іл)етилуциклогексан-1-карбонова кислота;
транс-4-(2-(2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3'-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)-(1,1"-біфеніл|-3-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|піридин-
Б-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2'-хлоро-2-ціано-3-(1-метил-5-(тетрагидро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-(1,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро- БН-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; транс-4-((2-(2-хлоро-3'-(5-(2-(ізопропіл(метил)аміно)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|З3,4-4|гіазол-2-
Зо іл)-г'--метилбіфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)циклогексан-1-карбонова кислота; (5)-1-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)- 2-метил-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-4,6-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-4|оксазол-5-іл)-2-оксоетил)-3- метилпіролідин-З3-карбонова кислота;
(5)-М-(2-хлоро-3'-(5-((5)-(1-гідроксипропан-2-іл)гліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|Ї3,4-4|оксазол-г-іл)- 2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; М-(2-хлоро-3-(5-(цис-3-гідроксициклобутил)гліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-«Чоксазол-2-іл)-2/- метил-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамід;
М-(2-хлоро-3-(5-(транс-3-гідроксициклобутил)гліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4Ч|оксазол-г-іл)- 2'-метил-|1,1"-біфеніл|-3-іл)-1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамід; 1-(2-(2-(2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-(1,1"-біфеніл|-3-іл)-4,6-дигідро-5Н-піролоЇ3,4-4|оксазол-5-іл)-2-оксоетил)піперидин-4-
карбонова кислота; 4-(2-(2-хлоро-3'-(5-(диметилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол-2-іл)-2'-метил-|1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)- 1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4|оксазол-г-іл)-
П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2-(Зз-гидроксіазетидин-1-іл)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролої3,4- Фоксазол-2-іл)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота;
(8)-4-(2-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-(3-гідроксипіролідин-1-іл)ацетил)-5,6-дигідро-4Н-піролої|3,4- Фоксазол-2-іл)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)етил)циклогексан-1-карбонова кислота; трансо-4-((2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4«|оксазол-2-іл)- П1,1-біфеніл|-3-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-
бо ілуметил)циклогексан-1-карбонова кислота;
4-(2-((3'-(5-(М-етил-М-метилгліцил)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-4«|оксазол-2-іл)-2,2'-диметил-|1,1"- біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)- 1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(3-(етил(метил)аміно)пропаноїл)-5,6-дигідро-4Н-піроло|3,4-Фоксазол-2- іл)-11,1-біфеніл|-З-ілукарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5-іл)- 1- метилциклогексан-1-карбонова кислота; 4-(2-((2'-хлоро-3-(1,5-диметил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2-карбоксамідо)-2- метил-(|1,1"-біфеніл|-З-іл/укарбамоїл)-1-метил-1,4,6,7-тетрагідро-5Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5- іл)уадамантан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2'-дихлоро-3-(5-етил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-ізопропіл-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- ілуметил)біцикло|2.2.1|)гептан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3-(5-циклобутил-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(1-метил-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 5(4Н)-іл)уметил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксіетил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-2- карбоксамідо)біфеніл-З3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)- іл)уметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; (5)-4-(2-(2,2'-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- 5(4Н)-іл)уметил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; (8)-4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(2-гідроксипропіл)-1-метил-4,5,6, 7-тетрагідро-1 Н-імідазої|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3З-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|піридин- Зо 5(4Н)-іл)уметил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота і 4-(2-(2,2-дихлоро-3'-(5-(4-гідроксициклогексил)-1-метил-4,5,6,7-тетрагідро-1 Н-імідазо|4,5- сІпіридин-2-карбоксамідо)біфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-б,7-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин- 5(4Н)-іл)уметил)біциклої|2.2.1|гептан-1-карбонова кислота; або її фармацевтично прийнятна сіль.
32. Сполука за п. 1, яка являє собою транс-4-((2-(2-хлор-3-(5-(2-(етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-ілуметил)уциклогексан-1-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
33. Сполука за п. 1, яка являє собою цис-4-((2-(2-хлор-3-(5-(2-(етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-ілуметил)уциклогексан-1-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
34. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(2-(2-(2-хлор-3-(5-(2-(етил(метил)аміно)ацетил)-5,6- дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)уетил)уциклогексан-1-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
35. Сполука за п. 1, яка являє собою 4-(2-(2-(2-хлор-3-(5-(2-(ізопропіл(метил)аміно)ацетил)-5,6- дигідро-4Н-піроло|3,4-4|гіазол-2-іл)-2'-метилбіфеніл-3-ілкарбамоїл)-1-метил-6,7-дигідро-1 Н- імідазо|4,5-с|Іпіридин-5(4Н)-іл)уетил)уциклогексан-1-карбонову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль.
36. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким 3 пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятну сіль або стереоізомер, або сполуку за будь-яким з пп. 30-35 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або допоміжну речовину.
37. Спосіб лікування захворювання або розладу у суб'єкта що включає введення суб'єкту сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоізомера, сполуки за будь-яким з пп. 30-35 або її фармацевтично прийнятної солі або фармацевтичної композиції за п. 36, де захворювання або розлад являє собою рак або інфекцію.
38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що вказане захворювання або розлад являє собою інфекцію, а інфекція являє собою вірусну інфекцію. 60 39. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що вказане захворювання або розлад являє собою рак.
40. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак вибирають з раку кістки, раку підшлункової залози, раку шкіри, раку голови або шиї, шкірної або внутрішньоочної злоякісної меланоми, раку матки, раку яєчників, раку прямої кишки, раку анальної області, рак яєчка, карциноми маткових труб, карциноми ендометрія, раку ендометрія, карциноми шийки матки, карциноми піхви, карциноми вульви, неходжкінської лімфоми, раку тонкої кишки, раку ендокринної системи, раку щитоподібної залози, раку паращитоподібної залози, раку наднирникової залози, саркоми м'яких тканин, раку сечовипускного каналу, раку статевого члена, хронічних або гострих лейкемій, солідних пухлин дитячого віку, лімфоцитарної лімфоми, раку сечового міхура, карциноми ниркової миски, новоутворення центральної нервової системи (ЦНС), первинної лімфоми центральної нервової системи (ЦНС), ангіогенезу пухлини, пухлини хребта, гліоми стовбура головного мозку, аденоми гіпофіза, саркоми Капоші, епідермоїдного раку, плоскоклітинного раку, Т-клітинної лімфоми, раку, викликаного навколишнім середовищем, включаючи рак, викликаний азбестом, меланоми, метастатичної злоякісної меланоми, раку нирки, світлоклітинного раку нирки, раку передміхурової залози, гормонорефрактерної аденокарциноми простати, раку молочної залози, раку товстої кишки, раку легені, недрібноклітинного раку легені (НМРЛ), дрібноклітинного раку легені, плоскоклітинного раку голови та шиї, раку уротелію, злоякісних пухлин з високою нестабільністю мікросателітів (МСН висока), солідних пухлин, раку печінки, раку шлунка, гліобластоми, саркоми, холангіокарциноми, раку жовчних проток, рабдоміосаркоми, лейоміосаркоми, гепатоцелюлярної карциноми, саркоми Юінга, раку головного мозку, пухлини головного мозку, астроцитоми, нейробластоми, нейрофіброми, базаліоми, хондросаркоми, епітеліоїдної саркоми, раку ока, раку маткових труб, раку шлунково-кишкового тракту, стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту, волосатоклітинного лейкозу, раку кишечника, раку острівцевих клітин, раку порожнини рота, раку ротової порожнини, раку горла, раку гортані, раку губи, мезотеліоми, раку шиї, раку носової порожнини, раку ока, меланоми ока, раку тазу, нирковоклітинної карциноми, раку слинної залози, раку пазухи, раку хребта, раку язика, тубулярної карциноми, раку сечоводу, раків легені, раків сечостатевого тракту, раків печінки, раків нервової системи, гінекологічних видів раку, гематологічних злоякісних пухлин, лімфоми, лейкозу, гострого лімфобластного лейкозу (ОЛЛ), Зо гострого мієлоїдного лейкозу (ОМЛ), гострого промієлоцитарного лейкозу (ОПЛ), хронічного лімфоцитарного лейкозу (ХЛЛ), хронічного мієлоїдного лейкозу (ХМЛ), дифузної В- великоклітинної лімфоми (ОІ ВСІ), мантійноклітинної лімфоми, рецидивуючої або рефрактерної неходжкінської лімфоми (НХЛ), рецидивуючої фолікулярної лімфоми, лімфоми Ходжкіна, мієлопроліферативних захворювань, первинного мієлофіброзу (РМЕ), поліцитемії справжньої (РУ), есенціального тромбоцитозу (ЕТ), синдрому мієлодисплазії (МОБ), Т-клітинної гострої лімфобластної лімфоми (Т-ОЛЛ), множинної мієломи (ММ), остеосаркоми, ангіосаркоми, фібросаркоми, ліпосаркоми, міксоми, рабдоміоми, рабдосаркоми, фіброми, ліпоми, тератоми, бронхогенної карциноми, плоскоклітинної саркоми, недиференційованої дрібноклітинної саркоми, недиференційованої великоклітинної саркоми, аденокарциноми, альвеолярної (бронхіолярної) карциноми, бронхіальної аденоми, хондроматозної гамартоми, плоскоклітинної карциноми, пухлин шлунка, карциноми, протокової аденокарциноми, інсуліноми, глюкагономи, гастриноми, карциноїдних пухлин, віпоми, пухлин тонкої кишки, лейоміоми, гемангіоми, пухлин товстої кишки, тубулярної аденоми, ворсинчастої аденоми, гамартоми, колоректального раку, пухлини Вільма (нефробластоми), перехідно-клітинного раку, пухлин яєчок, семиноми, ембріональної карциноми, тератокарциноми, хоріокарциноми, карциноми інтерстиціальних клітин, фіброаденоми, аденоматоїдних пухлин, гепатоми, гепатобластоми, гепатоцелюлярної аденоми, злоякісної фіброзної гістіоцитоми, злоякісної лімфоми, ретикулярноклітинної саркоми, злоякісної гігантоклітинної пухлини, хордоми, остеохронфроми, остеокартилагінових екстостів, доброякісної хондроми, хондробластоми, хондроміксофіброми, остеоїдної остеоми, гігантоклітинних пухлин, пухлин черепа, остеоми, гранульоми, ксантоми, деформуючого оститу, пухлин оболонок головного мозку, менінгіоми, менінгіосаркоми, гліоматозу, медуобластоми, гліоми, епендимоми, герміноми (пінеаломи), різноманітної гліобластоми, олігодендрогліоми, шванноми, ретинобластоми, вроджених пухлин, пухлин спинного мозку, хвороби Лермітта- Дюкло, пухлин шийки матки, передпухлинної дисплазії шийки матки, карциноми яєчника, серозної цистаденокарциноми, слизової цистаденокарциноми, некласифікованої карциноми, гранульозно-текальних клітинних пухлин, клітинних пухлин Сертолі-Лейдіга, дисгерміноми, злоякісної тератоми, пухлин вульви, інтраєпітеліальної карциноми, пухлин піхви, ботріоїдної саркоми, ембріональної рабдоміосаркоми, дисплазії родимок, ангіоми, дерматофіброми, келоїдів, потрійного негативного раку молочної залози (ТМВС) та карциноми уротелію. 60 41. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою рак легені.
42. Спосіб за п. 41, який відрізняється тим, що рак легені являє собою недрібноклітинний рак легені (НМРЛ).
43. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою рак печінки.
44. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою меланому.
45. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою рак сечового міхура.
46. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою рак уретри.
47. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою рак нирки.
48. Спосіб за п. 47, який відрізняється тим, що рак нирки являє собою нирковоклітинну карциному.
49. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою метастатичний рак, який експресує РО-І 1.
50. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою гепатоцелюлярну карциному.
51. Спосіб за п. 39, який відрізняється тим, що рак являє собою плоскоклітинну карциному.
52. Спосіб посилення, стимулювання і/або збільшення імунної відповіді у пацієнта, який включає введення пацієнту сполуки за будь-яким з пп. 1-29 або її фармацевтично прийнятної солі або стереоіїзомера, сполуки за будь-яким з пп. 30-35 або її фармацевтично прийнятної солі або композиції за п. 36, де у пацієнта є рак або інфекція. АТ Незабаралений 15 год - Гейтування Іне гейтуванпин!
К и. Х 7 и 4 40) й 1 Кз І Кк г я й : 5 і в | й. їх нь 200 -4 Та миши і У Е й г Ж я 1 да - ШИ вне ще ди ща 1 1 1 йно) та т 10 ВНІ о-АУвНинА кееоттоооо оо оооомеооостттстеоо ото Інтернапізація
Я. пеню Контроль, незабаренений й опе КонТрОлЬ, ЩО Я яння Авуо 16 год Дон Анти-ро- засіб, 16 тод
Фіг. 1
З нн М ї З дя з В | | | і КБ з Я 5 щі Ж і ї їх г КЕКВ ЇВ ї їх аа з Кн ї жк Х ПК, і 4 . С; КИ З : ек 5 ШУ ї Я З КВН З ї алко ле ; ОХ Я ї : х; ПЕК 5 ї ї кс ОВ 5 : Ж «У МІК Ії ї се З З ж "ОН 4 З м а ї ї ї ї ХК і ї х Я КК В ; З ї К й НКИ ї у 4 ІВАН Е Бк ФІ К НН МВ 8 у г КО і; З А Я ЕВ КК Ї і ї у КК ВК : х м ща ПІК Й у х ; КІВ Я З х й КВК ї Х КВ НВ й 5 К - УК Х З ПК я З ї й ДЕК у х й ВКА Х / ЕК -З Х Її КЕН КК Е і ДИН с К
Г. МКК Кв ВИ . я ВІКИ КВК КК Км ч ї М В М ї ; ДОКИ КМ ЕВ я ї ХМК КМ ї З й КН ВК ч ї У с, ИМИКНН НВК КВН КК ь свсокк, ї 4 « КЕНЕ нн А ИЙ НК а й ліки СУК ОО Ум ск со Х софт а кА о СК Твою мон, дкзвамозаняоаї о о о ЕХ гени в о г Я р ОБО» А ЦІ Бейкос ве ЕК ж І: ізотиповня контроль Т ізотиповни кан ! «ж ВГ Ж Ех оч ке ЩЕ ці в: Г без стимуляці 1! с а ЖЕ МЕ Без СТиМ ЦЕ Р жк З ВОСТІ стимуляцією ІМО до ча Кантроль носія Е «ше Сполука в Таблиці (5 вк це ява! . т Сполука в Таблиці 2 (50 мкг) В о! є 19504 рі и ! й свя Я зв 5оОт8о0ї У Б 5004 ще и дя х іч ск 8 000 44 з38 25 98 30 Днів піспя інокуляції
Фіг. З 24 Клон 28 бортований Основний! З я оенннншннньь Клов ОВ Сортований (1) ж Ка Ї нем, й г Ї й ! т Ж лані й У і ; Ф 18. ш І с о Кроки Б 1 Гаї 53 а 1 17
0.54 фриз не ! її . і й у 5 і Е і - т " щ зо ж . тя , нккенньноя юю ит ВЕН
Фіг. 4А
UAA201908088A 2016-12-22 2017-12-21 ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[4,5-c]ПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ PD-L1 UA127785C2 (uk)

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662438038P 2016-12-22 2016-12-22
US201662437998P 2016-12-22 2016-12-22
US201662438020P 2016-12-22 2016-12-22
US201662438009P 2016-12-22 2016-12-22
US201662438001P 2016-12-22 2016-12-22
US201762487341P 2017-04-19 2017-04-19
US201762487457P 2017-04-19 2017-04-19
US201762487365P 2017-04-19 2017-04-19
US201762487336P 2017-04-19 2017-04-19
US201762487356P 2017-04-19 2017-04-19
US201762487362P 2017-04-19 2017-04-19
US201762551011P 2017-08-28 2017-08-28
US201762551033P 2017-08-28 2017-08-28
US201762569936P 2017-10-09 2017-10-09
PCT/US2017/067886 WO2018119224A1 (en) 2016-12-22 2017-12-21 Tetrahydro imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 internalization inducers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127785C2 true UA127785C2 (uk) 2024-01-03

Family

ID=61028182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201908088A UA127785C2 (uk) 2016-12-22 2017-12-21 ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[4,5-c]ПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ PD-L1

Country Status (30)

Country Link
US (2) US10806785B2 (uk)
EP (2) EP3558990B1 (uk)
JP (1) JP7149276B2 (uk)
KR (1) KR102641030B1 (uk)
CN (2) CN116115764A (uk)
AU (1) AU2017382258B2 (uk)
BR (1) BR112019012957A2 (uk)
CA (1) CA3047980A1 (uk)
CL (1) CL2019001743A1 (uk)
CO (1) CO2019007852A2 (uk)
CR (1) CR20190317A (uk)
DK (1) DK3558990T3 (uk)
EC (1) ECSP19052315A (uk)
ES (1) ES2929193T3 (uk)
HR (1) HRP20221216T1 (uk)
HU (1) HUE060233T2 (uk)
IL (1) IL267458A (uk)
LT (1) LT3558990T (uk)
MD (1) MD3558990T2 (uk)
MX (2) MX2019007651A (uk)
MY (1) MY197501A (uk)
PE (1) PE20200005A1 (uk)
PH (1) PH12019501448A1 (uk)
PL (1) PL3558990T3 (uk)
PT (1) PT3558990T (uk)
RS (1) RS63710B1 (uk)
SG (1) SG10202106743QA (uk)
TW (1) TWI798192B (uk)
UA (1) UA127785C2 (uk)
WO (1) WO2018119224A1 (uk)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201610416TA (en) 2012-06-13 2017-01-27 Incyte Corp Substituted tricyclic compounds as fgfr inhibitors
SI2986610T1 (en) 2013-04-19 2018-04-30 Incyte Holdings Corporation Bicyclic heterocycles as inhibitors of FGFR
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2020004108A (es) 2015-02-20 2022-01-03 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
JP7185532B2 (ja) 2016-06-27 2022-12-07 ケモセントリックス，インコーポレイティド 免疫調節化合物
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
MA47099A (fr) * 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
HUE060233T2 (hu) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Tetrahidro imidazo[4,5-c]piridin-származékok mint a PD-L1 internalizációját indukáló szerek
JOP20190239A1 (ar) 2017-04-19 2019-10-09 Neurocrine Biosciences Inc مركبات مثبطة لـ vmat2 وتركيبات منها
US11130740B2 (en) 2017-04-25 2021-09-28 Arbutus Biopharma Corporation Substituted 2,3-dihydro-1H-indene analogs and methods using same
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
WO2019149183A1 (zh) 2018-02-05 2019-08-08 上海和誉生物医药科技有限公司 一种联芳基衍生物、其制备方法和在药学上的应用
MX2020008404A (es) 2018-02-13 2020-09-25 Gilead Sciences Inc Inhibidores de molecula de muerte programada 1 (pd-1)/ligando de molecula de muerte programada 1 (pd-l1).
US10568874B2 (en) 2018-02-22 2020-02-25 Chemocentryx, Inc. Indane-amines as PD-L1 antagonists
CR20200441A (es) 2018-02-27 2021-03-15 Incyte Corp Imidazopirimidinas y triazolopirimidinas como inhibidores de a2a / a2b
DK3774791T3 (da) * 2018-03-30 2023-01-23 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
EP3774750A4 (en) * 2018-04-03 2021-12-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
TW201946630A (zh) 2018-05-04 2019-12-16 美商英塞特公司 Fgfr抑制劑之鹽
PT3790877T (pt) * 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores pd-l1
MX2020012376A (es) 2018-05-18 2021-03-09 Incyte Corp Derivados de pirimidina fusionados como inhibidores de los receptores de adenosina a2a/a2b.
JP2021525706A (ja) 2018-05-25 2021-09-27 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｓｔｉｎｇ活性化剤としての三環式複素環式化合物
AU2019301811B2 (en) 2018-07-13 2022-05-26 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US20210269440A1 (en) * 2018-07-19 2021-09-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
WO2020015717A1 (en) * 2018-07-19 2020-01-23 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
US20220041583A1 (en) * 2018-09-13 2022-02-10 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods there of
EP3856348B1 (en) 2018-09-25 2024-01-03 Incyte Corporation Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 and/or fgfr modulators
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
CN111039942B (zh) * 2018-10-12 2023-04-14 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
JP7158577B2 (ja) 2018-10-24 2022-10-21 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
SG11202105850YA (en) * 2018-11-02 2021-07-29 Shanghai Maxinovel Pharmaceuticals Co Ltd Diphenyl-like compound, intermediate thereof, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and uses thereof
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
MX2021007426A (es) 2018-12-20 2021-09-08 Incyte Corp Compuestos de imidazopiridazina e imidazopiridina como inhibidores de cinasa-2 de tipo receptor de activina.
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
KR20210124296A (ko) * 2019-01-31 2021-10-14 베타 파머수티컬 컴퍼니 리미티드 면역조절제, 조성물 및 이의 방법
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
CA3130210A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
CN111714628B (zh) 2019-03-22 2024-03-22 上海再极医药科技有限公司 小分子pd-1/pd-l1抑制剂、其与pd-l1抗体的药物组合物及其应用
US11919904B2 (en) 2019-03-29 2024-03-05 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as CDK2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
CN111925367B (zh) * 2019-05-13 2023-07-07 上海翰森生物医药科技有限公司 稠环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
CN114340633A (zh) 2019-05-15 2022-04-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 用于治疗pd-l1疾病的三芳基化合物
MX2021015708A (es) 2019-06-20 2022-02-03 Chemocentryx Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedades de pd-l1.
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3145303A1 (en) 2019-07-10 2021-01-14 Chemocentryx, Inc. Indanes as pd-l1 inhibitors
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
KR20220064369A (ko) 2019-08-14 2022-05-18 인사이트 코포레이션 Cdk2 저해제로서의 이미다졸릴 피리디미딘일아민 화합물
CN112457329B (zh) * 2019-09-09 2023-08-25 上海长森药业有限公司 芳香杂环衍生物作为免疫调节剂的制备及其应用
CN112457331A (zh) * 2019-09-09 2021-03-09 上海长森药业有限公司 含氮杂环类化合物，及其制备方法、药物组合物和应用
WO2021063404A1 (zh) 2019-09-30 2021-04-08 南京明德新药研发有限公司 作为pd-1/pd-l1小分子抑制剂的化合物及其应用
KR20220075382A (ko) * 2019-09-30 2022-06-08 인사이트 코포레이션 면역조절제로서의 피리도[3,2-d]피리미딘 화합물
BR112022006977A2 (pt) 2019-10-11 2022-09-20 Incyte Corp Aminas bicíclicas como inibidores de cdk2
IL291901A (en) 2019-10-14 2022-06-01 Incyte Corp Bicyclyl heterocycles as fgr suppressors
EP4045037A4 (en) 2019-10-16 2023-11-15 ChemoCentryx, Inc. HETEROARYL-BIPHENYLAMINES FOR THE TREATMENT OF PD-L1 DISEASES
BR112022006018A2 (pt) 2019-10-16 2022-07-12 Chemocentryx Inc Heteroaril-bifenil amidas para o tratamento de doenças relacionadas à pd-l1
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
AU2020385113A1 (en) 2019-11-11 2022-05-19 Incyte Corporation Salts and crystalline forms of a PD-1/PD-L1 inhibitor
WO2021093817A1 (zh) * 2019-11-15 2021-05-20 杭州和正医药有限公司 免疫调节化合物、组合物及其应用
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113462A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
JP2023509155A (ja) 2020-01-03 2023-03-07 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 ビフェニル系誘導体阻害剤、その調製方法及び使用
AU2020417813A1 (en) 2020-01-03 2022-08-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising A2A/A2B and PD-1/PD-L1 inhibitors
CA3155984A1 (en) * 2020-01-07 2021-07-15 Mingming Zhang Biphenyl fluorine double bond derivative, preparation method therefor, and pharmaceutical application thereof
US20230111910A1 (en) * 2020-01-21 2023-04-13 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd. Pd-1/pd-l1 inhibitor, preparation method therefor, and use thereof
CN115697343A (zh) 2020-03-06 2023-02-03 因赛特公司 包含axl/mer和pd-1/pd-l1抑制剂的组合疗法
CN111303122A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 南方医科大学 一种泊马度胺衍生物及其用途
WO2021211864A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021231526A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as kras inhibitors
AU2021288107A1 (en) 2020-06-12 2022-12-15 Incyte Corporation Imidazopyridazine compounds with activity as ALK2 inhibitors
US20220064188A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of kras
JP2023540612A (ja) 2020-09-09 2023-09-25 グアンジョウ マキシノベル ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド 芳香族エチレン系化合物、その製造方法、中間体、医薬組成物及びその使用
AU2021340521A1 (en) 2020-09-10 2023-05-25 Nammi Therapeutics, Inc. Formulated and/or co-formulated liposome compositions containing pd-1 antagonist prodrugs useful in the treatment of cancer and methods thereof
WO2022072797A1 (en) * 2020-10-02 2022-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic peptide boronate immunomodulators
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
KR20230096985A (ko) 2020-10-29 2023-06-30 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. 면역조절제로서의 비페닐 화합물, 이의 제조방법 및 이의 적용
CR20230230A (es) 2020-11-06 2023-07-27 Incyte Corp Proceso para hacer un inhibidor de pd-1/pdl1 y sales y formas cristalinas del mismo
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11760756B2 (en) 2020-11-06 2023-09-19 Incyte Corporation Crystalline form of a PD-1/PD-L1 inhibitor
TW202241420A (zh) 2020-12-18 2022-11-01 美商英塞特公司 Ｐｄ－ｌ１抑制劑之口服調配物
CA3207066A1 (en) 2020-12-29 2022-07-07 Incyte Corporation Combination therapy comprising a2a/a2b inhibitors, pd-1/pd-l1 inhibitors, and anti-cd73 antibodies
CN116710460A (zh) * 2021-01-18 2023-09-05 上海齐鲁制药研究中心有限公司 联苯衍生物及其应用
CN116710445A (zh) 2021-02-01 2023-09-05 深圳微芯生物科技股份有限公司 作为免疫调节剂的联苯类化合物及其制备方法和应用
WO2022206800A1 (zh) * 2021-03-30 2022-10-06 南京明德新药研发有限公司 四氢萘啶化合物晶型、盐型及其制备方法
WO2022221170A1 (en) 2021-04-12 2022-10-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a nectin-4 targeting agent
CN113121464B (zh) * 2021-04-21 2023-02-24 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 五元杂环取代的联苯类化合物及其制备方法和用途
CN113135895A (zh) * 2021-04-30 2021-07-20 中国药科大学 一种新型联苯类衍生物及其制备方法与医药用途
CN115232125A (zh) * 2021-05-14 2022-10-25 杭州和正医药有限公司 多取代苯类免疫调节化合物、组合物及其应用
US11939331B2 (en) 2021-06-09 2024-03-26 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
IL309175A (en) * 2021-06-18 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Methods and preparations for targeting PD-L1
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
WO2023274280A1 (zh) * 2021-06-29 2023-01-05 上海翰森生物医药科技有限公司 一种联苯类衍生物抑制剂的晶型及其制备方法
KR20240032915A (ko) 2021-07-07 2024-03-12 인사이트 코포레이션 Kras의 저해제로서의 삼환식 화합물
EP4370515A1 (en) 2021-07-14 2024-05-22 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of kras
CN115677689A (zh) * 2021-07-28 2023-02-03 杭州和正医药有限公司 多取代苯类pd-l1抑制剂、组合物及其应用
WO2023034290A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of kras
US20230151005A1 (en) 2021-09-21 2023-05-18 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
US20230226040A1 (en) 2021-11-22 2023-07-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023102184A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Bicyclic amine compounds as cdk12 inhibitors
US20230183251A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
TW202340215A (zh) 2021-12-22 2023-10-16 美商英塞特公司 Ｆｇｆｒ抑制劑之鹽及固體形式以及其製備方法
US20230279004A1 (en) 2022-03-07 2023-09-07 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
TW202346308A (zh) * 2022-04-26 2023-12-01 大陸商深圳微芯生物科技股份有限公司 作為免疫調節劑的聯苯類化合物的鹽型、晶型及其製備方法
WO2023239768A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Incyte Corporation Tricyclic triazolo compounds as dgk inhibitors
WO2023250430A1 (en) 2022-06-22 2023-12-28 Incyte Corporation Bicyclic amine cdk12 inhibitors
US20240101557A1 (en) 2022-07-11 2024-03-28 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
CN115215851B (zh) * 2022-09-01 2024-02-13 首都医科大学 一种1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和在制备pd-l1小分子抑制剂中的应用
CN116903595B (zh) * 2023-06-01 2024-02-13 遵义医科大学珠海校区 一种嘧啶二酮类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3272781A (en) 1963-08-07 1966-09-13 American Potash & Chem Corp Boroureas of phosphinoborine polymers
FR1425700A (fr) 1965-02-22 1966-01-24 Basf Ag Composés formant des complexes métalliques et procédé pour les préparer et les utiliser
US4208328A (en) 1978-04-27 1980-06-17 General Electric Company Alkyl 3,5-dihydroxy-4-(2-benzothiazolyl)benzoates
US4789711A (en) 1986-12-02 1988-12-06 Ciba-Geigy Corporation Multifunctional epoxide resins
US5077164A (en) 1989-06-21 1991-12-31 Minolta Camera Kabushiki Kaisha Photosensitive member containing an azo dye
DE69421982T2 (de) 1993-09-20 2000-03-30 Fuji Photo Film Co Ltd Positiv arbeitende Photoresistzusammensetzung
JP3461397B2 (ja) 1995-01-11 2003-10-27 富士写真フイルム株式会社 ポジ型フオトレジスト組成物
WO1998027108A2 (en) 1996-12-16 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New amide compounds and their use as nitric oxide synthase inhibitors
JPH10316853A (ja) 1997-05-15 1998-12-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd 半導体多層配線用層間絶縁膜樹脂組成物及び該絶縁膜の製造方法
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
AU2745899A (en) 1998-03-05 1999-09-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Anilide compounds and herbicide
JP2000128987A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
JP2000128984A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及び樹脂
JP2000128986A (ja) 1998-10-28 2000-05-09 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール前駆体及びポリベンゾオキサゾール
US6297351B1 (en) 1998-12-17 2001-10-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Polybenzoxazole resin and precursor thereof
CZ20012006A3 (cs) 1998-12-18 2002-03-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sloučenina a farmaceutický prostředek
JP2000212281A (ja) 1999-01-27 2000-08-02 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾ―ル前駆体及びポリベンゾオキサゾ―ル樹脂
JP2001114893A (ja) 1999-10-15 2001-04-24 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂およびその前駆体
US6372907B1 (en) 1999-11-03 2002-04-16 Apptera Corporation Water-soluble rhodamine dye peptide conjugates
JP2001163975A (ja) 1999-12-03 2001-06-19 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂及びその前駆体
SK13752001A3 (sk) 1999-12-27 2002-07-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčeniny s fúzovanými kruhmi a ich použitie ako liečiv
ES2290115T3 (es) 2000-02-01 2008-02-16 ABBOTT GMBH & CO. KG Compuestos heterociclicos y su aplicacion como inhibidores de parp.
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
EP1268478B1 (en) 2000-03-31 2007-05-02 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Phenyl-substituted imidazopyridines
WO2001081312A2 (en) 2000-04-24 2001-11-01 Merck Frosst Canada & Co. Method of treatment using phenyl and biaryl derivatives as prostaglandin e inhibitors and compounds useful therefore
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
WO2002014321A1 (en) 2000-08-11 2002-02-21 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
AU2002224927A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Basf Aktiengesellschaft Use of substituted imidazoazines, novel imidazoazines, methods for the production thereof, and agents containing these compounds
JP2004518651A (ja) 2000-12-15 2004-06-24 グラクソ　グループ　リミテッド 治療用化合物
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE60204674T2 (de) 2001-03-14 2006-05-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Retinoid x rezeptormodulatoren
JP4237497B2 (ja) 2001-03-30 2009-03-11 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピラゾロピリジン類、その調製方法及びその治療用化合物としての使用
EP1377575B1 (en) 2001-04-10 2006-07-05 SmithKline Beecham Corporation Antiviral pyrazolopyridine compounds
JP2002316966A (ja) 2001-04-19 2002-10-31 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyusho:Kk ビナフトール誘導体およびその製法
EP1385847B1 (en) 2001-04-27 2005-06-01 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
ES2286272T3 (es) 2001-09-07 2007-12-01 Smithkline Beecham Corporation Pirizolo-piridinas para el tratamiento de infecciones por herpes.
WO2003031587A2 (en) 2001-10-09 2003-04-17 The Regents Of The University Of California Use of stat-6 inhibitors as therapeutic agents
JP4024579B2 (ja) 2002-01-22 2007-12-19 住友ベークライト株式会社 プラスチック光導波路用材料及び光導波路
CA2483306A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same
JPWO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
WO2004006906A2 (en) 2002-07-15 2004-01-22 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP2004059761A (ja) 2002-07-30 2004-02-26 Sumitomo Bakelite Co Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
CA2496633A1 (en) 2002-08-30 2004-04-29 Bf Research Institute, Inc. Diagnostic probes and remedies for diseases with accumulation of prion protein, and stains for prion protein
EP1546148A1 (en) 2002-10-03 2005-06-29 SmithKline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
JP2006504755A (ja) 2002-10-15 2006-02-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｇｓｋ−３阻害薬としてのピリダジン化合物
KR100624406B1 (ko) 2002-12-30 2006-09-18 삼성에스디아이 주식회사 비페닐 유도체 및 이를 채용한 유기 전계 발광 소자
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
JP4595288B2 (ja) 2003-03-25 2010-12-08 住友ベークライト株式会社 ポリベンゾオキサゾール樹脂、その前駆体及びこれらを用いた光導波路材料並びに光導波路
JP2005002330A (ja) 2003-05-19 2005-01-06 Sumitomo Electric Ind Ltd 光学樹脂材料、光学素子、光モジュール、フッ素化ポリマー前駆体及びフッ素化ポリマー
AR044402A1 (es) 2003-05-19 2005-09-14 Irm Llc Compuestos heterociclicos y su uso como inmunodepresores. composiciones farmaceuticas que los contienen.
US20100267778A1 (en) 2003-08-04 2010-10-21 Shinya Kusuda Diphenyl ether compound, process for producing the same, and use
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
BRPI0414313A (pt) 2003-09-11 2006-11-07 Kemia Inc inibidores de citocinas
CA2542105C (en) 2003-10-08 2011-08-02 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1679309A4 (en) 2003-10-24 2007-03-28 Ono Pharmaceutical Co ANTISTRESS MEDICAMENT AND ITS MEDICAL USE
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
WO2005063710A1 (de) 2003-12-23 2005-07-14 Basf Aktiengesellschaft 3-trifluormethylpicolinsäureanilide und ihre verwendung als fungizide
CA2555402A1 (en) 2004-02-12 2005-09-01 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
JPWO2005077948A1 (ja) 2004-02-16 2008-01-10 第一製薬株式会社 抗真菌作用複素環化合物
GB0403864D0 (en) 2004-02-20 2004-03-24 Ucl Ventures Modulator
JP2005248082A (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
JP2007527918A (ja) 2004-03-08 2007-10-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒガンマ活性の治療的調節
CN1930159A (zh) 2004-03-08 2007-03-14 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 作为抗原生动物药的新的双阳离子咪唑并[1,2－a]吡啶和5,6,7,8－四氢－咪唑并[1,2－a]吡啶化合物
CA2561791A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Janssen Pharmaceutica, N.V. Non-imidazole heterocyclic compounds
JP2005290301A (ja) 2004-04-02 2005-10-20 Sumitomo Electric Ind Ltd ポリベンゾオキサゾール樹脂前駆体の製造方法およびポリベンゾオキサゾール樹脂の製造方法
US7820704B2 (en) 2004-04-20 2010-10-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted heteroaryl derivatives, compositions, and methods of use
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1745036A2 (en) 2004-05-03 2007-01-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Cytokine inhibitors
SG159549A1 (en) 2004-11-10 2010-03-30 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1,2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
DE102004054665A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte bi- und tricyclische Pyrazol-Derivate Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7998974B2 (en) 2005-03-03 2011-08-16 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
BRPI0608252A2 (pt) 2005-03-10 2010-04-06 Cgi Pharmaceuticals Inc entidades quìmicas, composições farmacêuticas compreendendo as mesmas, métodos utilizando as referidas entidades quìmicas e uso das referidas entidades quìmicas
JP2006290883A (ja) 2005-03-17 2006-10-26 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換ヘテロ環カルボン酸アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
AU2006247118A1 (en) 2005-05-20 2006-11-23 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
US20080220968A1 (en) 2005-07-05 2008-09-11 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab [1, 2, 4] Triazolo [1, 5-A] Pyrimidine Derivatives as Chromatographic Adsorbent for the Selective Adsorption of Igg
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
US8173642B2 (en) 2005-10-25 2012-05-08 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives
WO2007067711A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
US20090281120A1 (en) 2005-12-12 2009-11-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd Bicyclic heterocyclic compound
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
WO2007096764A2 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heteroaryl derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2007102531A1 (ja) 2006-03-08 2007-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 併用薬
AU2007233709A1 (en) 2006-03-31 2007-10-11 Novartis Ag Organic compounds
US7700616B2 (en) 2006-05-08 2010-04-20 Molecular Neuroimaging, Llc. Compounds and amyloid probes thereof for therapeutic and imaging uses
AU2007257959A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008011560A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
DE102006035018B4 (de) 2006-07-28 2009-07-23 Novaled Ag Oxazol-Triplett-Emitter für OLED-Anwendungen
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
US7838523B2 (en) 2006-09-11 2010-11-23 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008033858A2 (en) 2006-09-11 2008-03-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors, and methods of using and identifying kinase inhibitors
FR2906250B1 (fr) 2006-09-22 2008-10-31 Sanofi Aventis Sa Derives de 2-aryl-6phenyl-imidazo(1,2-a) pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
GB0623209D0 (en) 2006-11-21 2007-01-03 F2G Ltd Antifungal agents
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
US8338437B2 (en) 2007-02-28 2012-12-25 Methylgene Inc. Amines as small molecule inhibitors
EP1964840A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]pyridines and their use as pharmaceuticals
JP2008218327A (ja) 2007-03-07 2008-09-18 Hitachi Ltd 電解質、電解質膜、それを用いた膜電極接合体、燃料電池電源及び燃料電池電源システム
AU2008245082B8 (en) * 2007-04-24 2012-09-13 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group
JP5383483B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 アルツハイマー症治療用医薬組成物
WO2008134553A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using bicyclic compounds in treating sodium channel-mediated diseases
WO2008141249A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Acadia Pharmaceuticals Inc. Imidazol (1,2-a)pyridines and related compounds with activity at cannabinoid cb2 receptors
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
AU2008302746B2 (en) 2007-09-20 2014-07-03 Amgen Inc. 1-(4-(benzylbenzamid0) -benzyl) azetidine-3-carboxylic acid derivatives and related compounds as SlP receptor modulators for the treatment of immune disorders
DE102007048716A1 (de) 2007-10-11 2009-04-23 Merck Patent Gmbh Imidazo[1,2-a]pyrimidinderivate
TW200932219A (en) 2007-10-24 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Oxadiazolidinedione compound
US7868001B2 (en) 2007-11-02 2011-01-11 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Cytokine inhibitors
WO2009062059A2 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
JP2011506514A (ja) 2007-12-19 2011-03-03 シンジェンタ パーティシペーションズ アクチェンゲゼルシャフト 殺虫性化合物
EP2231659A4 (en) 2007-12-21 2011-10-26 Univ Sydney LIGANDS OF THE TRANSLOCATION PROTEIN
UA101352C2 (uk) 2008-01-18 2013-03-25 Ейсей Р Енд Д Менеджмент Ко., Лтд. Конденсоване похідне амінодигідротіазину
AU2009218515A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Novartis Ag Heterocyclic compounds as inhibitors of CXCR2
FR2928924B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 6-heteroaryle-imidazo°1,2-a! pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928922B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2928921B1 (fr) 2008-03-21 2010-04-23 Sanofi Aventis Derives polysubstitues de 2-aryl-6-phenyl-imidazo°1,2-a!pyridines, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5432982B2 (ja) 2008-03-31 2014-03-05 武田薬品工業株式会社 アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤
AU2009249186B2 (en) 2008-05-19 2014-05-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Imidazo [1, 2-a] pyridine compounds as GABA-A receptor modulators
CA2726262A1 (en) 2008-05-29 2009-12-03 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyridine and related analogs as sirtuin modulators
US8476430B2 (en) 2008-07-24 2013-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US9540322B2 (en) 2008-08-18 2017-01-10 Yale University MIF modulators
US9643922B2 (en) 2008-08-18 2017-05-09 Yale University MIF modulators
JP2011231017A (ja) 2008-09-09 2011-11-17 Nissan Chem Ind Ltd 光学活性エポキシ化合物及び光学活性スルホキシド化合物の製造方法、並びに該方法に用いる配位子、錯体及び該錯体の製造方法
WO2010056875A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinones and their use as btk inhibitors
US20120010188A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Promimagen Ltd. Imidazopyridine Compounds
ES2539620T3 (es) 2008-12-19 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pirrolotriazina como inhibidor de ALK y de JAK2
KR20110098827A (ko) 2008-12-19 2011-09-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물
JP5624275B2 (ja) 2008-12-22 2014-11-12 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 有機電界発光素子
MX2011006332A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
WO2010074284A1 (ja) 2008-12-26 2010-07-01 味の素株式会社 ピラゾロピリミジン化合物
JP2010202530A (ja) 2009-02-27 2010-09-16 Tokyo Institute Of Technology 含ヘテロ芳香族化合物および光学材料
WO2010104306A2 (ko) 2009-03-07 2010-09-16 주식회사 메디젠텍 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동에 의해 발생되는 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
SG10201401169QA (en) 2009-04-02 2014-05-29 Merck Serono Sa Dihydroorotate dehydrogenase inhibitors
SG175195A1 (en) 2009-04-16 2011-11-28 Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio Imidazopyrazines for use as kinase inhibitors
US8338441B2 (en) 2009-05-15 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US8993604B2 (en) 2009-06-30 2015-03-31 Siga Technologies, Inc. Treatment and prevention of dengue virus infections
EP2448410A4 (en) 2009-06-30 2013-12-18 Siga Technologies Inc TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE DENGUE VIRUS
TWI491606B (zh) 2009-07-13 2015-07-11 Gilead Sciences Inc 調節細胞凋亡信號之激酶的抑制劑
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US9095596B2 (en) 2009-10-15 2015-08-04 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
DK2488525T3 (en) 2009-10-16 2018-08-06 Melinta Therapeutics Inc ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND PROCEDURES FOR PREPARING AND USING THEREOF
WO2011050245A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
EP2518072A4 (en) 2009-12-24 2014-06-04 Ajinomoto Kk IMIDAZOPYRIDAZINE COMPOUNDS
US20130022629A1 (en) * 2010-01-04 2013-01-24 Sharpe Arlene H Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
TW201136919A (en) 2010-03-02 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp Inhibitors of hepatitis C virus NS5B polymerase
BR112012021652A2 (pt) 2010-03-04 2016-06-21 Merck Sharp & Dohme composto, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
KR101732212B1 (ko) 2010-03-18 2017-05-02 재단법인 한국파스퇴르연구소 항감염성 화합물
US8410117B2 (en) 2010-03-26 2013-04-02 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazopyrimidine derivatives
EP2582668B1 (en) 2010-06-16 2016-01-13 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
CN102295642B (zh) 2010-06-25 2016-04-06 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺衍生物、其制备方法及用途
EP2402345A1 (en) 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazole fused bicyclic compounds
CN101891895B (zh) 2010-07-28 2011-11-30 南京航空航天大学 基于桥联双水杨醛结构的苯并噻唑类金属配位聚合物及其制法及应用
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US8633200B2 (en) 2010-09-08 2014-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CN101993415B (zh) 2010-09-15 2013-08-14 北京韩美药品有限公司 作为Hedgehog通路抑制剂的化合物以及包含该化合物的药物组合物及其应用
US8921381B2 (en) 2010-10-04 2014-12-30 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of secretion of hepatitis B virus antigens
WO2012052745A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent
EP2444084A1 (en) 2010-10-21 2012-04-25 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Use of PI3K inibitors for the treatment of obesity
JP6261340B2 (ja) 2010-11-18 2018-01-17 リガンド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 造血成長因子模倣体の使用
US20130253011A1 (en) 2010-12-17 2013-09-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
TWI617559B (zh) 2010-12-22 2018-03-11 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 ２－芳基咪唑并［１，２－ｂ］嗒．２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡啶，和２－苯基咪唑并［１，２－ａ］吡衍生物
MX347391B (es) 2011-01-04 2017-04-25 Novartis Ag Compuestos de indol o análogos de los mismos útiles para el tratamiento de degeneración macular relacionada con la edad (amd).
WO2012100342A1 (en) 2011-01-27 2012-08-02 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US8921368B2 (en) 2011-03-17 2014-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazine JAK3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
RU2013150349A (ru) 2011-04-13 2015-05-20 Мерк Шарп И Доум Корп. 5-замещенные иминотиазины и их моно- и диоксиды в качестве ингибиторов васе, содержащие их композиции и их применение
CN102796103A (zh) 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
GB201109763D0 (en) 2011-06-10 2011-07-27 Ucl Business Plc Compounds
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
CA2841111A1 (en) 2011-07-08 2013-01-17 Novartis Ag Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
WO2013033901A1 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic-substituted benzofuran derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013040528A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Microbiotix, Inc. Antimicrobial compounds
EP2757884B1 (en) 2011-09-22 2022-07-27 Merck Sharp & Dohme LLC Pyrazolopyridyl compounds as aldosterone synthase inhibitors
JP6040677B2 (ja) 2011-09-29 2016-12-07 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 太陽電池封止材用樹脂組成物
WO2013059594A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic aza-heterocycles and analogues as sirtuin modulators
CA2852615A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Torrent Pharmaceuticals Limited Novel substituted imidazopyrimidines as gpbar1 receptor modulators
WO2013120040A1 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Children's Medical Center Corporation Targeted pathway inhibition to improve muscle structure, function and activity in muscular dystrophy
US9034882B2 (en) 2012-03-05 2015-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
KR20140131955A (ko) 2012-03-09 2014-11-14 카나 바이오사이언스 인코포레이션 신규 트리아진 유도체
WO2013157021A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Advinus Therapeutics Limited Bicyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
MD20140063A2 (ro) 2012-04-20 2014-12-31 Gilead Sciences, Inc. Derivaţi de acid benzotiazol-6-il acetic şi utilizarea acestora pentru tratarea unei infecţii HIV
WO2013163404A1 (en) 2012-04-27 2013-10-31 The Uab Research Foundation TREATING VIRAL INFECTIONS HAVING VIRAL RNAs TRANSLATED BY A NON-IRES MEDIATED MECHANISM
CN104379567A (zh) 2012-06-18 2015-02-25 住友化学株式会社 稠合杂环化合物
EP2871179A4 (en) 2012-07-03 2016-03-16 Ono Pharmaceutical Co CONNECTION WITH AGONISTIC EFFECT ON THE SOMATOSTATIN RECEPTOR AND ITS USE FOR MEDICAL PURPOSES
EA028722B1 (ru) 2012-07-13 2017-12-29 Юсб Байофарма Спрл Производные имидазопиридина в качестве модуляторов активности tnf
GB201212513D0 (en) 2012-07-13 2012-08-29 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
JP2015178457A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
WO2014039595A1 (en) 2012-09-06 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazine jak3 inhibitors and their use for the treatment of inflammatory and autoimmune diseases
EP2900657B1 (en) 2012-09-26 2020-03-11 F.Hoffmann-La Roche Ag Cyclic ether pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
WO2014061693A1 (ja) 2012-10-17 2014-04-24 塩野義製薬株式会社 新規非芳香族炭素環又は非芳香族複素環誘導体
EP2922548A4 (en) 2012-11-21 2016-06-01 Stategics Inc SUBSTITUTED TRIAZOLO-PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR MODULATING CELL PROPOLATION, DIFFERENTIATION AND OVER LIVING
JP6037804B2 (ja) 2012-12-03 2016-12-07 富士フイルム株式会社 ガス分離膜
KR102403306B1 (ko) 2013-01-15 2022-06-02 인사이트 홀딩스 코포레이션 Pim 키나제 저해제로서 유용한 티아졸카복스아마이드 및 피리딘카복스아마이드 화합물
EP2948446A1 (en) 2013-01-22 2015-12-02 F. Hoffmann-La Roche AG Fluoro-[1,3]oxazines as bace1 inhibitors
CN103933036B (zh) 2013-01-23 2017-10-13 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2‑芳基咪唑并[1,2‑α]吡啶‑3‑乙酰胺衍生物在制备防治PTSD的药物中的用途
KR102169426B1 (ko) 2013-02-27 2020-10-23 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 신규 피라졸 유도체
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
BR112015022802A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Australian Nuclear Science & Tech Org animal não-humano transgênico, progênie do animal, método para identificação de um composto, método para seleção da especificidade ou seletividade de ligação de um composto candidato, célula, tecido ou linhagem celular imortalizada, uso da célula, tecido ou linhagem celular imortalizada, método para identificação de um composto, método para filtragem da especificidade ou seletividade de ligação de um composto candidato, e uso de um composto de fórmula geral
ES2623904T3 (es) 2013-03-14 2017-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana
KR20150131211A (ko) 2013-03-14 2015-11-24 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP4008328A1 (en) 2013-06-26 2022-06-08 AbbVie Inc. Primary carboxamides as btk inhibitors
US10939682B2 (en) 2013-07-02 2021-03-09 Syngenta Participations Ag Pesticidally active bi- or tricyclic heterocycles with sulfur containing substituents
AU2014291142B2 (en) 2013-07-17 2018-10-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanotriazole compounds
WO2015013635A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of transcription factors and uses thereof
EP2835375A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Fundació Institut Català d'Investigació Química Bis-salphen compounds and carbonaceous material composites comprising them
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2015034820A1 (en) 2013-09-04 2015-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
MX365218B (es) * 2013-09-06 2019-05-27 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,2,4-oxadiazol como inmunomoduladores.
CU24345B1 (es) 2013-09-06 2018-05-08 Aurigene Discovery Tech Ltd Derivados de 1,3,4-oxadiazol y 1,3,4-tiadiazol como inmunomoduladores
WO2015036927A1 (en) 2013-09-10 2015-03-19 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunomodulating peptidomimetic derivatives
JP6336870B2 (ja) 2013-09-30 2018-06-06 日本ポリプロ株式会社 ビフェノール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015095337A2 (en) 2013-12-18 2015-06-25 The Rockefeller University PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINECARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
CR20160311A (es) 2014-01-03 2016-08-16 Bayer Animal Health Gmbh Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas
WO2015120364A1 (en) 2014-02-10 2015-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibodies that bind to human tau and assay for quantifying human tau using the antibodies
IL301427A (en) 2014-02-25 2023-05-01 Achillion Pharmaceuticals Inc Aryl, heteroaryl, and heterocyclic compounds for the treatment of complement-mediated disorders
JP6490464B2 (ja) 2014-03-26 2019-03-27 三井化学株式会社 遷移金属化合物、オレフィン重合用触媒およびオレフィン系重合体の製造方法
CR20160514A (es) 2014-04-04 2017-07-26 Iomet Pharma Ltd Derivados de indol para uso en medicina
US9850225B2 (en) 2014-04-14 2017-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN104211726B (zh) 2014-08-11 2017-06-16 中南民族大学 非茂类三齿双核钛配合物、制备方法及用途
WO2016044604A1 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Carm1 inhibitors and uses thereof
ES2907622T3 (es) 2014-10-06 2022-04-25 Merck Patent Gmbh Compuestos de heteroarilo como inhibidores de BTK y usos de estos
US10017520B2 (en) 2014-12-10 2018-07-10 Massachusetts Institute Of Technology Myc modulators and uses thereof
JP6853619B2 (ja) 2015-01-16 2021-03-31 大塚製薬株式会社 シアノトリアゾール化合物の医薬用途
WO2016118404A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazine dioxides bearing an amine-linked substituent as bace inhibitors, compositions, and their use
DE112016000383A5 (de) 2015-01-20 2017-10-05 Cynora Gmbh Organische Moleküle, insbesondere zur Verwendung in optoelektronischen Bauelementen
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2017035405A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Amino compounds for treatment of immune and inflammatory disorders
US10745382B2 (en) 2015-10-15 2020-08-18 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful as immunomodulators
US20170107216A1 (en) 2015-10-19 2017-04-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US10633370B2 (en) 2015-10-21 2020-04-28 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 ATPase
KR101717601B1 (ko) 2015-11-10 2017-03-20 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
SG10202004618TA (en) 2015-11-19 2020-06-29 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170174671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2017107052A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
EP3393457A1 (en) 2015-12-22 2018-10-31 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
SG11201805300QA (en) 2015-12-22 2018-07-30 Incyte Corp Heterocyclic compounds as immunomodulators
SG10202111399YA (en) 2015-12-22 2021-11-29 Immatics Biotechnologies Gmbh Peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against breast cancer and other cancers
WO2017108569A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
KR101653560B1 (ko) 2016-02-02 2016-09-12 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP3452476B1 (en) 2016-05-06 2021-12-15 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20170342060A1 (en) 2016-05-26 2017-11-30 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PT3472167T (pt) * 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
CN109563100B (zh) 2016-06-20 2021-08-27 诺华股份有限公司 三唑并嘧啶化合物的晶体形式
BR112018076437A2 (pt) 2016-06-20 2019-10-01 Ambrx Inc interferon porcino peguilado e seus métodos de utilização
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
CA3030773A1 (en) * 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Inc. Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
MA47120A (fr) 2016-12-22 2021-04-28 Incyte Corp Dérivés pyridine utilisés en tant qu'immunomodulateurs
HUE060233T2 (hu) 2016-12-22 2023-02-28 Incyte Corp Tetrahidro imidazo[4,5-c]piridin-származékok mint a PD-L1 internalizációját indukáló szerek
CN110382508B (zh) * 2016-12-22 2022-08-02 卡里塞拉生物科学股份公司 用于抑制精氨酸酶活性的组合物和方法
MY197635A (en) 2016-12-22 2023-06-29 Incyte Corp Benzooxazole derivatives as immunomodulators
US20180177784A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
MA47099A (fr) 2016-12-22 2021-05-12 Incyte Corp Composés hétéroaromatiques bicycliques utilisés en tant qu'immunomodulateurs
JOP20180040A1 (ar) 2017-04-20 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مثبطات pd-1/pd-l1
US10919852B2 (en) 2017-07-28 2021-02-16 Chemocentryx, Inc. Immunomodulator compounds
JP7198269B2 (ja) 2017-08-08 2022-12-28 ケモセントリックス，インコーポレイティド 大員環免疫調節剤
EP3669872A4 (en) 2017-08-18 2021-05-05 Shanghai Ennovabio Pharmaceuticals Co., Ltd. FORMYL PYRIDINE DERIVATIVE WITH PD-L1 INHIBITORING EFFECT, MANUFACTURING METHOD FOR IT AND USE THEREOF
DK3774791T3 (da) 2018-03-30 2023-01-23 Incyte Corp Heterocykliske forbindelser som immunmodulatorer
EP3774750A4 (en) 2018-04-03 2021-12-29 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Immunomodulators, compositions and methods thereof
CA3093130C (en) 2018-04-19 2023-10-17 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3790877T (pt) 2018-05-11 2023-05-10 Incyte Corp Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores pd-l1

Also Published As

Publication number Publication date
CN110267953B (zh) 2022-12-20
TW201828940A (zh) 2018-08-16
PL3558990T3 (pl) 2022-12-19
EP3558990A1 (en) 2019-10-30
DK3558990T3 (da) 2022-09-12
AU2017382258B2 (en) 2022-07-28
EP4223369A1 (en) 2023-08-09
PE20200005A1 (es) 2020-01-06
CN116115764A (zh) 2023-05-16
BR112019012957A2 (pt) 2019-11-26
KR20190112265A (ko) 2019-10-04
MY197501A (en) 2023-06-19
TWI798192B (zh) 2023-04-11
HRP20221216T1 (hr) 2022-12-23
MX2022005227A (es) 2022-06-29
US10806785B2 (en) 2020-10-20
JP2020504739A (ja) 2020-02-13
MD3558990T2 (ro) 2023-02-28
CR20190317A (es) 2019-09-13
US20200397893A1 (en) 2020-12-24
ECSP19052315A (es) 2019-09-30
WO2018119224A1 (en) 2018-06-28
AU2017382258A1 (en) 2019-07-04
CN110267953A (zh) 2019-09-20
CL2019001743A1 (es) 2019-10-04
CA3047980A1 (en) 2018-06-28
LT3558990T (lt) 2022-12-27
CO2019007852A2 (es) 2019-09-18
MX2019007651A (es) 2020-02-07
US20180177870A1 (en) 2018-06-28
SG10202106743QA (en) 2021-08-30
KR102641030B1 (ko) 2024-02-29
ES2929193T3 (es) 2022-11-25
PH12019501448A1 (en) 2020-06-01
PT3558990T (pt) 2022-11-21
EP3558990B1 (en) 2022-08-10
JP7149276B2 (ja) 2022-10-06
RS63710B1 (sr) 2022-11-30
HUE060233T2 (hu) 2023-02-28
IL267458A (en) 2019-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA127785C2 (uk) ПОХІДНІ ТЕТРАГІДРОІМІДАЗО[4,5-c]ПІРИДИНУ, ЯКІ ВИКЛИКАЮТЬ ІНТЕРНАЛІЗАЦІЮ PD-L1
ES2943028T3 (es) Derivados de tetrahidro-imidazo[4,5-c]piridina como inmunomoduladores de PD-L1
JP7394824B2 (ja) 免疫調節剤としての複素環化合物
ES2874756T3 (es) Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
US11465981B2 (en) Heterocyclic compounds as immunomodulators
ES2906460T3 (es) Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
UA126394C2 (uk) Похідні бензоксазолу як імуномодулятори
UA126113C2 (uk) Гетероциклічні сполуки як імуномодулятори
WO2018119263A1 (en) Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
CN109476641A (zh) Cbp/ep300的杂环抑制剂及其在治疗癌症中的用途