JP2020504739A - Pd−l1内在化誘導物質としてのテトラヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載される方法に従って使用される化合物は、細胞表面のPD−L1に結合してPD−L1の内在化を誘導する。化合物がPD−L1内在化を誘導する能力は、例えば、実施例3Aに記載される間接的または直接的PD−L1内在化アッセイによって評価することができる。また、所望により、化合物がPD−L1の二量体化を誘導する能力についても、例えば、実施例2Aに記載される二量体化アッセイによって評価することができる。PD−L1タンパク質の二量体化は、様々な二量体化コンフォメーションを形成し得る。細胞表面のPD−L1の内在化をもたらすことができ、その内在化をもたらすように配置され、またはその内在化をもたらすことを示すコンフォメーションは、あるサブセットのみである。実施例2Aに記載される二量体化アッセイによる約1.75〜2.29の範囲のスコアは、化合物が、PD−L1の内在化への傾向を有するPD−L1の構造的コンフォメーションを誘導することを示す。PD−L1に結合してPD−L1の二量体化を誘導する化合物の全てがPD−L1の内在化も誘導できるわけではない。例えば、PD−L1二量体化アッセイにおいて1.75〜2.29の範囲外のスコアを示す一部の化合物は、PD−L1の二量体化を誘導することができるが、PD−L1の内在化を誘導することはできない。
環Aは、C6〜10アリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む5〜14員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む4〜14員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜14シクロアルキルであり;
環BCは、式(Ia)または(Ib)であり、
置換基R4及び環Bが結合している環C上の原子は、炭素または窒素のいずれかであってよく;
ただし、環BCが式(Ib)のものであるならば、環B及び環Cは、それぞれ独立して、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む4〜14員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜14シクロアルキルであり;
環B及び環Cは、四級環炭素原子を介して一緒になってスピロ構造を形成し;
環Dは、C6〜10アリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む5〜14員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む4〜14員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜14シクロアルキルであり;
L1は、単結合、−(CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t−、−O−、−(CR14R15)p−、−(CR14R15)p−O−、−O(CR14R15)p−、−(CR14R15)p−O−(CR14R15)p−、−NR13−、−(CR14R15)tNR13(CR14R15)t−、−NH−、−(CR14R15)tNH(CR14R15)t−、−CR13=CR13−、−C≡C−、−SO2−、−(CR14R15)tSO2(CR14R15)t−、−(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t−、−NR13C(O)O−、−(CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t−、−O(CO)NR13−、−NR13C(O)NR13−または−(CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)tであり;
L2は、単結合、−(CR29R30)tC(O)NR28(CR29R30)t−、−(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t−、−O−、−(CR29R30)q−、−(CR29R30)q−O−、−O(CR29R30)q−、−(CR29R30)q−O−(CR29R30)q−、−NR28−、−(CR29R30)wNR28(CR29R30)w−、−NH−、−(CR29R30)wNH(CR29R30)w−、−CR28=CR28−、−C≡C−、−SO2−、−(CR29R30)wSO2(CR29R30)w−、−(CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w−、−NR28C(O)O−、−(CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w−、−O(CO)NR28−、−NR28C(O)NR28−または−(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w−であり;
各R13は、独立して、H、C1〜6ハロアルキルまたはC1〜6アルキルであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2から選択される置換基で任意に置換され;
R14及びR15は、H、ハロ、CN、OH、−COOH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル及びC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され;
各R28は、独立して、H、C1〜6ハロアルキルまたはC1〜6アルキルであり、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキル及び−N(C1〜4アルキル)2から選択される置換基で任意に置換され;
R29及びR30は、H、ハロ、CN、OH、NH2、−COOH、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−NHC1〜4アルキル、−N(C1〜4アルキル)2、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシからそれぞれ独立して選択され;
R4は、ハロ、オキソ、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、またはC1〜6ハロアルコキシであり;
R5、R6、R31及びR32は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaC(=NOH)NRaRa、NRaC(=NCN)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、及びS(O)2NRaRaからそれぞれ独立して選択され、ここで、R5、R6、R31及びR32のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、Rbから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環D上の2つの隣接するR5置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環または縮合C3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及び縮合5もしくは6員ヘテロアリール環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環及び縮合C3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環Dの同じ環炭素原子上の2つのR5置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環A上の2つの隣接するR6置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環、または縮合C3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及び縮合5もしくは6員ヘテロアリール環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環、及び縮合C3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環Aの同じ環炭素原子上の2つのR6置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環C上の2つの隣接するR31置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環、または縮合C3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及び縮合5もしくは6員ヘテロアリール環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環及び縮合C3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環Cの同じ環炭素原子上の2つのR31置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環B上の2つの隣接するR32置換基は、それらが結合している原子とともに、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環、または縮合C3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及び縮合5もしくは6員ヘテロアリール環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、縮合フェニル環、縮合4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、縮合5もしくは6員ヘテロアリール環及び縮合C3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、環Bの同じ環炭素原子上の2つのR32置換基は、それらが結合している炭素原子とともに、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環、またはスピロC3〜6シクロアルキル環を形成し、ここで、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環は、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、スピロ4、5、6もしくは7員ヘテロシクロアルキル環及びスピロC3〜6シクロアルキル環は、Rbから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Raは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RaのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、Rdから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NRcC(=NOH)NRcRc、NRcC(=NCN)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及びS(O)2NRcRcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、Rdから独立して選択される1、2または3個の置換基で更にそれぞれ任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのRb置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、Rfから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換され;
各Rcは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RcのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、それぞれ、1、2または3個のRf置換基で任意に置換され;
各Rfは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、NRgC(=NOH)NRgRg、NRgC(=NCN)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、及びS(O)2NRgRgから独立して選択され;ここで、RfのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、それぞれ、1、2または3個のRn置換基で任意に置換され;
各Rnは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、及びS(O)2NRoRoから独立して選択され、ここで、RnのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個のRq置換基で任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、及びS(O)2NReReから独立して選択され、ここで、RdのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、Rfから独立して選択される1、2、または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Reは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、ReのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、Rfから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rgは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RgのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個のRp置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rpは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr及びS(O)2NRrRrから独立して選択され、ここで、RpのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個のRq置換基で任意に置換され;
あるいは、任意の2つのRa置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、1、2または3個のRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Rhは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、NRiC(=NOH)NRiRi、NRiC(=NCN)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、及びS(O)2NRiRiから独立して選択され、ここで、RhのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個のRj置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rjは、C1〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、及びS(O)2NRkRkから独立して選択され、ここで、RjのC1〜4アルキル、C3〜10シクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシは、Rqから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、4〜10員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している2つのRh基は、それらが結合している炭素原子とともに、C3〜6シクロアルキル、または環員としてO、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
あるいは、任意の2つのRc置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rfから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRe置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rfから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRg置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rpから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRi置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rqから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRk置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rqから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRo置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rqから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRr置換基は、それらが結合している窒素原子とともに、Rqから独立して選択される1、2、または3個の置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9、または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ri、Rk、RoまたはRrは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C1〜4ハロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから独立して選択され、ここで、Ri、Rk、RoまたはRrのC1〜4アルキル、C1〜6ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、5または6員ヘテロアリール、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルは、1、2または3個のRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rqは、OH、CN、−COOH、NH2、ハロ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6ハロアルコキシ、C1〜6アルキルチオ、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C3〜6シクロアルキル、NHR12及びNR12R12から独立して選択され、ここで、RqのC1〜6アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、OH、CN、−COOH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、C3〜10シクロアルキル及び4〜6員ヘテロシクロアルキルでそれぞれ任意に置換され、各R12は、独立して、C1〜6アルキルであり;
下付き文字nは、0、1、2、または3の整数であり;
下付き文字mは、0、1、2、または3の整数であり;
下付き文字uは、0、1、2、または3の整数であり;
下付き文字vは、0、1、2、または3の整数であり;
各下付き文字pは、独立して、1、2、または3の整数であり;
各下付き文字tは、独立して、0、1、2、または3の整数であり;
各下付き文字qは、独立して、1、2、または3の整数であり;
各下付き文字wは、独立して、0、1、2、または3の整数である]またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。
環Bは、C6〜10アリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜10シクロアルキルであり;
環Cは、C6〜10アリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む5〜10員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、3、もしくは4個のヘテロ原子とを含む4〜10員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜10シクロアルキルであり;
置換基R4及び環Bが結合している環C上の原子は、炭素であり;
環Bは、フェニル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
環Cは、フェニル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
置換基R4及び環Bが結合している環C上の原子は、炭素であり;
Z1は、NまたはCR1であり;
Z2は、NまたはCR2であり;
Z3は、NまたはCR3であり;
環Bは、フェニル、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む5〜6員ヘテロアリール、炭素と、N、O及びSから選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子とを含む4〜6員ヘテロシクロアルキル、またはC3〜6シクロアルキルであり;
R1、R2及びR3は、H、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、C6〜10アリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロ、CN、OR7、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、NH2、−NHR7、−NR7R7、NHOR7、C(O)R7、C(O)NR7R7、C(O)OR7、OC(O)R7、OC(O)NR7R7、NR7C(O)R7、NR7C(O)OR7、NR7C(O)NR7R7、C(=NR7)R7、C(=NR7)NR7R7、NR7C(=NR7)NR7R7、NR7S(O)R7、NR7S(O)2R7、NR7S(O)2NR7R7、S(O)R7、S(O)NR7R7、S(O)2R7、及びS(O)2NR7R7からそれぞれ独立して選択され、ここで、各R7は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、C6〜10アリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、R1、R2、R3及びR7のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、C6〜10アリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1または2個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換される]またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
置換基
ここで、X1、X2及びX3は、それぞれ独立して、NまたはCHであり;環Eは、縮合5または6員ヘテロシクロアルキルであり;R6Aは、HまたはC1〜6アルキルであり;各下付き文字mは、独立して、0、1、または2の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
L1が、単結合、−(CR14R15)tC(O)NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13C(O)(CR14R15)t−、−O−、−(CR14R15)p−、−(CR14R15)p−O−、−O(CR14R15)p−、−(CR14R15)p−O−(CR14R15)p−、−NR13−、−(CR14R15)tNR13(CR14R15)t−、−NH−、−(CR14R15)tNH(CR14R15)t−、−CR13=CR13−、−C≡C−、−SO2−、−(CR14R15)tSO2(CR14R15)t−、−(CR14R15)tSO2NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13SO2(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13SO2NR13(CR14R15)t−、−(CR14R15)tNR13C(O)O(CR14R15)t−、−NR13C(O)O−、−(CR14R15)tO(CO)NR13(CR14R15)t−、−O(CO)NR13−、−NR13C(O)NR13−または−(CR14R15)tNR13C(O)NR13(CR14R15)tであり;
各下付き文字pが、独立して、1または2の整数であり;
各下付き文字tが、独立して、0、1、または2の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
L2が、単結合、−(CR29R30)tC(O)NR28(CR29R30)t−、−(CR29R30)tNR28C(O)(CR29R30)t−、−O−、−(CR29R30)q−、−(CR29R30)q−O−、−O(CR29R30)q−、−(CR29R30)q−O−(CR29R30)q−、−NR28−、−(CR29R30)wNR28(CR29R30)w−、−NH−、−(CR29R30)wNH(CR29R30)w−、−CR28=CR28−、−C≡C−、−SO2−、−(CR29R30)wSO2(CR29R30)w−、−(CR29R30)wSO2NR28(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28SO2(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28SO2NR28(CR29R30)w−、−(CR29R30)wNR28C(O)O(CR29R30)w−、−NR28C(O)O−、−(CR29R30)wO(CO)NR28(CR29R30)w−、−O(CO)NR28−、−NR28C(O)NR28−または−(CR29R30)wNR28C(O)NR28(CR29R30)w−であり;
各下付き文字tが、独立して、0、1、または2の整数であり;
各下付き文字qが、独立して、1または2の整数であり;
下付き文字wが、独立して、0、1、または2の整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
環Aは、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたはC3〜10シクロアルキルであり、ここで、5〜14員ヘテロアリール及び4〜14員ヘテロシクロアルキルは、環員として、B、P、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のN、PまたはS原子は、任意に酸化され、環員の1つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ;環Aは、1、2、3、4または5個のR20置換基で任意に置換され;
Lは、単結合、−NH−、−O−、−C(O)NH−、−C(=S)NH−、−C(=NH)NH−、−C(=NOH)NH−、−C(=NCN)NH−、−CH2O−または−OCH2−であり、ここで、−C(O)NH−連結中のカルボニル基は、環Aに結合し;
R21及びR22は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはCNであり;
R23は、H、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R25は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R26は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R24は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NOH)Ra、C(=NOH)NRa、C(=NCN)NRaRa、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、−P(O)RaRa、−P(O)(ORa)(ORa)、−B(OH)2、−B(ORa)2及びS(O)2NRaRaから選択され、ここで、R24のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、それぞれ、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基で任意に置換され;
R20は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Ra1、C(O)NRa1Ra1、C(O)ORa1、C(O)NRa1S(O)2Ra1、OC(O)Ra1、OC(O)NRa1Ra1、NHRa1、NRa1Ra1、NRa1C(O)Ra1、NRa1C(=NRa1)Ra1、NRa1C(O)ORa1、NRa1C(O)NRa1Ra1、C(=NRa1)Ra1、C(=NOH)Ra1、C(=NOH)NRa1、C(=NCN)NRa1Ra1、NRa1C(=NCN)NRa1Ra1、C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1S(O)Ra1、NRa1S(O)2Ra1、NRa1S(O)2NRa1Ra1、S(O)Ra1、S(O)NRa1Ra1、S(O)2Ra1、S(O)2NRa1C(O)Ra1、−P(O)Ra1Ra1、−P(O)(ORa1)(ORa1)、−B(OH)2、−B(ORa1)2及びS(O)2NRa1Ra1からそれぞれ独立して選択され、ここで、R20のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R27は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Ra2、C(O)NRa2Ra2、C(O)ORa2、C(O)NRa2S(O)2Ra2、OC(O)Ra2、OC(O)NRa2Ra2、NHRa2、NRa2Ra2、NRa2C(O)Ra2、NRa2C(=NRa2)Ra2、NRa2C(O)ORa2、NRa2C(O)NRa2Ra2、C(=NRa2)Ra2、C(=NOH)Ra2、C(=NOH)NRa2、C(=NCN)NRa2Ra2、NRa2C(=NCN)NRa2Ra2、C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2S(O)Ra2、NRa2S(O)2Ra2、NRa2S(O)2NRa2Ra2、S(O)Ra2、S(O)NRa2Ra2、S(O)2Ra2、S(O)2NRa2C(O)Ra2、−P(O)Ra2Ra2、−P(O)(ORa2)(ORa2)、−B(OH)2、−B(ORa2)2及びS(O)2NRa2Ra2からそれぞれ独立して選択され、ここで、R27のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR20置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR27置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
Ra、Ra1及びRa2のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、Ra、Ra1及びRa2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、C(O)NReS(O)2Re、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(=NRe)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、S(O)2NReC(O)Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、−P(O)ReRe、−P(O)(ORe)(ORe)、−B(OH)2、−B(ORe)2及びS(O)2NReReから独立して選択され、ここで、RdのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Reは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、ReのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、C(O)NRcS(O)2Rc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NOH)Rc、C(=NOH)NRc、C(=NCN)NRcRc、NRcC(=NCN)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(=NRc)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、S(O)2NRcC(O)Rc、−P(O)RcRc、−P(O)(ORc)(ORc)、−B(OH)2、−B(ORc)2及びS(O)2NRcRcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に更に置換され;
各Rcは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RcのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rfは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、C(O)NRgS(O)2Rg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(=NRg)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、S(O)2NRgC(O)Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、−P(O)RgRg、−P(O)(ORg)(ORg)、−B(OH)2、−B(ORg)2及びS(O)2NRgRgから独立して選択され;ここで、RfのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRn置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rnは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、C(O)NRoS(O)2Ro、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(=NRo)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、S(O)2NRoC(O)Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、−P(O)RoRo、−P(O)(ORo)(ORo)、−B(OH)2、−B(ORo)2及びS(O)2NRoRoから独立して選択される置換基であり、ここで、RnのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rgは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RgのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRp置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rpは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、C(O)NRrS(O)2Rr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(=NRr)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、S(O)2NRrC(O)Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr、−P(O)RrRr、−P(O)(ORr)(ORr)、−B(OH)2、−B(ORr)2及びS(O)2NRrRrから独立して選択され、ここで、RpのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換され;
あるいは、任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa1置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa2置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Rhは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、C(O)NRiS(O)2Ri、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(=NRi)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、S(O)2NRiC(O)Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、−P(O)RiRi、−P(O)(ORi)(ORi)、−B(OH)2、−B(ORi)2及びS(O)2NRiRiから独立して選択され、ここで、RhのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRj置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rjは、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、C(O)NRkS(O)2Rk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(=NRk)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、S(O)2NRkC(O)Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、−P(O)RkRk、−P(O)(ORk)(ORk)、−B(OH)2、−B(ORk)2及びS(O)2NRkRkから独立して選択され、ここで、RjのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、4〜10員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している2つのRh基は、それらが結合している炭素原子とともに、C3〜6シクロアルキル、または環員としてO、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
あるいは、任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRk置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRo置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRr置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ri、Rk、RoまたはRrは、H、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから独立して選択され、ここで、Ri、Rk、RoまたはRrのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rqは、ハロ、OH、CN、−COOH、B(OH)2、NH2、−NH−C1〜6アルキル、−N(C1〜6アルキ)2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル及びC3〜6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、RqのC1〜6アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、OH、CN、−COOH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、フェニル、C3〜10シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
下付き文字mは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字nは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字pは、1、2、3、4、5または6の整数であり;
Lは、単結合、−NH−、−O−、−C(O)NH−、−CH2O−または−OCH2−であり、ここで、−C(O)NH−連結中のカルボニル基は、環Aに結合し;
R21及びR22は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはCNであり;
R23は、H、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R25は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R26は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R24は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NOH)Ra、C(=NOH)NRa、C(=NCN)NRaRa、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、−P(O)RaRa、−P(O)(ORa)(ORa)、−B(OH)2、−B(ORa)2及びS(O)2NRaRaから選択され、ここで、R24のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R20は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Ra1、C(O)NRa1Ra1、C(O)ORa1、OC(O)Ra1、OC(O)NRa1Ra1、NHRa1、NRa1Ra1、NRa1C(O)Ra1、NRa1C(O)ORa1、NRa1C(O)NRa1Ra1、C(=NRa1)Ra1、C(=NOH)Ra1、C(=NOH)NRa1、C(=NCN)NRa1Ra1、NRa1C(=NCN)NRa1Ra1、C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1S(O)Ra1、NRa1S(O)2Ra1、NRa1S(O)2NRa1Ra1、S(O)Ra1、S(O)NRa1Ra1、S(O)2Ra1、−P(O)Ra1Ra1、−P(O)(ORa1)(ORa1)、−B(OH)2、−B(ORa1)2及びS(O)2NRa1Ra1からそれぞれ独立して選択され、ここで、R20のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R27は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Ra2、C(O)NRa2Ra2、C(O)ORa2、OC(O)Ra2、OC(O)NRa2Ra2、NHRa2、NRa2Ra2、NRa2C(O)Ra2、NRa2C(O)ORa2、NRa2C(O)NRa2Ra2、C(=NRa2)Ra2、C(=NOH)Ra2、C(=NOH)NRa2、C(=NCN)NRa2Ra2、NRa2C(=NCN)NRa2Ra2、C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2S(O)Ra2、NRa2S(O)2Ra2、NRa2S(O)2NRa2Ra2、S(O)Ra2、S(O)NRa2Ra2、S(O)2Ra2、−P(O)Ra2Ra2、−P(O)(ORa2)(ORa2)、−B(OH)2、−B(ORa2)2及びS(O)2NRa2Ra2からそれぞれ独立して選択され、ここで、R27のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR20置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR27置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
Ra、Ra1、及びRa2のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、Ra、Ra1、及びRa2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、−P(O)ReRe、−P(O)(ORe)(ORe)、−B(OH)2、−B(ORe)2及びS(O)2NReReから独立して選択され、ここで、RdのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Reは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、ReのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NOH)Rc、C(=NOH)NRc、C(=NCN)NRcRc、NRcC(=NCN)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、−P(O)RcRc、−P(O)(ORc)(ORc)、−B(OH)2、−B(ORc)2及びS(O)2NRcRcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に更に置換され;
各Rcは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RcのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rfは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、−P(O)RgRg、−P(O)(ORg)(ORg)、−B(OH)2、−B(ORg)2及びS(O)2NRgRgから独立して選択され;ここで、RfのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRn置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rnは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、−P(O)RoRo、−P(O)(ORo)(ORo)、−B(OH)2、−B(ORo)2及びS(O)2NRoRoから独立して選択される置換基であり、ここで、RnのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rgは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RgのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRp置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rpは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr、−P(O)RrRr、−P(O)(ORr)(ORr)、−B(OH)2、−B(ORr)2及びS(O)2NRrRrから独立して選択され、ここで、RpのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換され;
あるいは、任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa1置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa2置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Rhは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、−P(O)RiRi、−P(O)(ORi)(ORi)、−B(OH)2、−B(ORi)2及びS(O)2NRiRiから独立して選択され、ここで、RhのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRj置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rjは、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、−P(O)RkRk、−P(O)(ORk)(ORk)、−B(OH)2、−B(ORk)2及びS(O)2NRkRkから独立して選択され、ここで、RjのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、4〜10員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している2つのRh基は、それらが結合している炭素原子とともに、C3〜6シクロアルキル、または環員としてO、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
あるいは、任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRk置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRo置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRr置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ri、Rk、RoまたはRrは、H、C1〜64アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから独立して選択され、ここで、Ri、Rk、RoまたはRrのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rqは、ハロ、OH、CN、−COOH、B(OH)2、NH2、−NH−C1〜6アルキル、−N(C1〜6アルキ)2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル及びC3〜6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、RqのC1〜6アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、OH、CN、−COOH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、フェニル、C3〜10シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
下付き文字mは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字nは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字pは、1、2、3、4、5、または6の整数であり;
環Aは、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、ここで、5〜14員ヘテロアリール及び4〜14員ヘテロシクロアルキルは、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のNまたはS原子は、任意に酸化され、環員の1つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ;環Aは、1、2、または3個のR20置換基で任意に置換され;
Lは、単結合、−C(O)NH−、−CH2O−または−OCH2−であり、ここで、−C(O)NH−連結中のカルボニル基は、環Aに結合し;
R21及びR22は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはCNであり;
R23は、H、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R24は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C(O)Ra、C(O)NRaRa、及びC(O)ORaから選択され、ここで、R24のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R20は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Ra1、C(O)NRa1Ra1、及びC(O)ORa1からそれぞれ独立して選択され、ここで、R20のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R27は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Ra2、C(O)NRa2Ra2、及びC(O)ORa2からそれぞれ独立して選択され、ここで、R27のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
Ra、Ra1、及びRa2のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、Ra、Ra1及びRa2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、NH2、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、及びS(O)2NReReから独立して選択され、ここで、RdのC1〜6アルキルは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
各Reは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルから独立して選択され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、CN、OH、NH2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、及びS(O)2NRcRcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキルは、1、2または3個の独立して選択されるRd置換基で任意に置換され;
各Rcは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、及びC2〜6アルキニルから独立して選択され;
下付き文字mは、0の整数であり;
下付き文字nは、0の整数であり;
下付き文字pは、1、2、3、4、5または6の整数であり;
環Aは、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、またはC6〜10アリールであり、ここで、5〜14員ヘテロアリール及び4〜14員ヘテロシクロアルキルは、環員として、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のNまたはS原子は、任意に酸化され、環員の1つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ;環Aは、1、2、または3個のR20置換基で任意に置換され;
Lは、単結合、−C(O)NH−、−CH2O−または−OCH2−であり、ここで、−C(O)NH−連結中のカルボニル基は、環Aに結合し;
R21及びR22は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはCNであり;
R23は、HまたはC1〜6アルキルであり;
R24は、H、C1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、及びC(O)Raから選択され、ここで、R24のC1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1または2個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R20は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、ORa1、及びC(O)Ra1からそれぞれ独立して選択され、ここで、R20のC1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1または2個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R27は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、ORa2、及びC(O)Ra2からそれぞれ独立して選択され、ここで、R27のC1〜6アルキル、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1または2個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
Ra、Ra1、及びRa2のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、5〜14員ヘテロアリール、及び(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、Ra、Ra1、及びRa2のC1〜6アルキル、5〜14員ヘテロアリール、及び(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−は、1または2個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、CN、NH2、ORe、NHRe、NReRe、及びNReS(O)2Reから独立して選択され;
各Reは、H及びC1〜6アルキルから独立して選択され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、CN、OH、NH2、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、及びS(O)2Rcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキルは、1または2個の独立して選択されるRd置換基で任意に置換され;
各Rcは、H及びC1〜6アルキルから独立して選択され、
下付き文字mは、0の整数であり;
下付き文字nは、0の整数であり;
下付き文字pは、1、2、3、4、5、または6の整数であり;
本開示の化合物は、PD−1/PD−L1のタンパク質/タンパク質相互作用を減少させることができることから、PD−1の活性に関連する疾患及び障害、ならびにPD−1及びB7−1(CD80)などの他のタンパク質との相互作用を含む、PD−L1に関連する疾患及び障害の治療に有用である。本明細書では、これらをまとめて、「PD−1に関連する疾患または状態」と呼ぶ。ある特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、ワクチンに対する応答増強を含む、がん、慢性感染症または敗血症における免疫の増強、刺激及び/または増加を行うための治療用投与に有用である。いくつかの実施形態において、本開示は、PD−1/PD−L1のタンパク質/タンパク質相互作用を減少させるための方法を提供する。方法は、個体または患者に、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を投与することを含む。本開示の化合物は、がんまたは感染症疾患を含む疾患または障害の治療のために、単独で使用することもできるし、他の剤もしくは療法と組み合わせて、またはアジュバントもしくはネオアジュバントとして使用することもできる。本明細書に記載される使用には、いずれの実施形態も含め、本開示の化合物のいずれを使用してもよい。
がん細胞の成長及び生存は、複数のシグナル伝達経路による影響を受けることがある。そのため、異なる酵素/タンパク質/受容体阻害剤を組み合わせることは、これらの阻害剤が標的の活性を調節に関して異なる選択性を示すので、かかる状態の治療に有用である。2つ以上のシグナル伝達経路(または所与のシグナル伝達経路に関与する2つ以上の生物学的分子)を標的にすることで、細胞集団に生じる薬物耐性の可能性を低減し、及び/または治療の毒性を低下させることができる。
医薬として利用される場合、本開示の化合物は、医薬組成物の形態で投与することができる。したがって、本開示は、本明細書に記載される化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはその実施形態のいずれかと、少なくとも1つの薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、組成物を提供する。これらの組成物は、製薬分野における周知の方法で調製することができ、局所処置または全身処置いずれに適応であるかに応じて、及び処置されるべき領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は、局所(経皮、上皮、眼内、ならびに鼻腔内送達、膣送達及び直腸送達を含む経粘膜)、肺(例えば、ネブライザーを含む、粉末またはエアロゾルの吸引または吸入による;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内 筋肉内への注射もしくは注入;または頭蓋内、例えば、髄腔内もしくは脳室内投与が含まれる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態であってもよいし、あるいは、例えば、連続灌流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物及び製剤には、貼付剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤及び散剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性の基剤、増粘剤などが必要である場合または望ましい場合がある。
本開示の化合物は、更に、正常組織及び異常組織における生物過程の調査に有用であり得る。したがって、本発明の別の態様は、本発明の標識した化合物(放射性標識、蛍光標識など)に関し、これらは、in vitro及びin vivoの両方において、ヒトを含む組織サンプル中のPD−1またはPD−L1タンパク質の局在確認及び定量、ならびに標識化合物の阻害結合によるPD−L1リガンドの同定を行うために、イメージング技術だけでなくアッセイにおいても有用である。したがって、本発明は、そのような標識化合物を含有するPD−1/PD−L1結合アッセイを含む。
本開示はまた、例えば、PD−1及びB7−1(CD80)などの他のタンパク質との相互作用を含む、がんまたは感染症などのPD−L1の活性に関連する疾患または障害の治療または予防に有用な医薬キットを含み、キットは、治療上有効な量の式(I)の化合物、またはその実施形態のいずれかを含む医薬組成物を収容する1つ以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者にとっては容易に明らかであるように、例えば、1つ以上の薬学的に許容される担体を含む容器、追加の容器などの様々な従来の医薬キット構成品のうちの1つ以上を更に含み得る。投与すべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び/または成分を混合するためのガイドラインを示す、添付文書またはラベルいずれかの形態の説明書もまたキットに含めることができる。
実施例1A及び1B:PD−1/PD−L1結合アッセイ
実施例1A:Alphascreen
最終容量20μLの小容量の白色384ウェルポリスチレンプレート中で結合アッセイを実施した。最初に、分析する化合物をDMSO中に連続希釈し、プレートのウェルに加えた後、他の反応構成成分を添加した。アッセイ時のDMSOの最終濃度は、1%であった。0.05%Tween−20及び0.1%BSAを含むPBS緩衝液(pH7.4)中、25℃で、アッセイを実施した。C末端にHisタグを有する組み換えヒトPD−L1タンパク質(19−238)をAcroBiosystems(PD1−H5229)から購入した。C末端にFcタグを有する組み換えヒトPD−1タンパク質(25−167)もAcroBiosystems(PD1−H5257)から購入した。PD−L1及びPD−1タンパク質をアッセイ緩衝液(それぞれ最終濃度−0.67及び0.20nM)中に希釈し、10μLをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を化合物とともに40分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Alphascreen Niキレートドナービーズ(PerkinElmer−AS101D)及びプロテインAアクセプタービーズ(PerkinElmer−6760137)を添加した10μLのアッセイ緩衝液を、減光下、最終濃度2.5μg/mLで加えた。プレートを密封した後、プレートを暗所中室温で120分間インキュベートし、次いで、PHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech)で読み取った。GraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、化合物濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を当てはめることによって、IC50の決定を実施した。
最終容量20μLの標準的な黒色384ウェルポリスチレンプレート中でアッセイを実施した。最初に、阻害剤をDMSOで連続希釈してからプレートのウェルに加え、その後、他の反応構成成分を添加した。アッセイ時のDMSOの最終濃度は、1%であった。0.05%Tween−20及び0.1%BSAを含むPBS緩衝液(pH7.4)中、25℃で、アッセイを実施した。C末端にHisタグを有する組み換えヒトPD−L1タンパク質(19−238)をAcroBiosystems(PD1−H5229)から購入した。C末端にFcタグを有する組み換えヒトPD−1タンパク質(25−167)もAcroBiosystems(PD1−H5257)から購入した。PD−L1及びPD−1タンパク質をアッセイ緩衝液中に希釈し、10μLをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を阻害剤とともに40分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Fcに特異的なユーロピウムクリプテート標識抗ヒトIgG(PerkinElmer−AD0212)及びSureLight(登録商標)アロフィコシアニン結合抗His抗体(APC、PerkinElmer−AD0059H)を添加した10μLのHTRF検出緩衝液を加えた。遠心分離後、プレートを25℃で60分間インキュベートし、次いで、PHERAstar FSプレートリーダー(665nm/620nm比)で読み取った。アッセイ時の最終濃度は、PD1が3nM、PD−L1が10nM、ユーロピウム抗ヒトIgGが1nM、抗Hisアロフィコシアニンが20nMであった。GraphPad Prism5.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する対照活性パーセントの曲線を当てはめることによって、IC50の決定を実施した。
最終容量20μLの標準的な黒色384ウェルポリスチレンプレート中で二量体化アッセイを実施した。分析する化合物をDMSO中に希釈し、プレートのウェルに加えた後、他の反応構成成分を添加した。試験化合物の最終濃度は10μMであり、DMSOの最終濃度は1%であった。0.05%Tween−20及び0.1%BSAを含むPBS緩衝液(pH7.4)中、25℃で、アッセイを実施した。C末端にHisタグを有する組み換えヒトPD−L1タンパク質(19−238)をAcroBiosystems(PD1−H5229)から購入した。C末端にFcタグを有する組み換えヒトPD−L1タンパク質(19−239)をBPS Bioscience(#71104)から購入した。PD−L1タンパク質をアッセイ緩衝液中に希釈し、混合し、10ulをプレートのウェルに加えた。プレートを遠心分離にかけ、タンパク質を化合物とともに40分間プレインキュベートした。インキュベーションに続いて、Fcに特異的なユーロピウムクリプテート標識抗ヒトIgG(PerkinElmer−AD0074)及びSureLight(登録商標)アロフィコシアニン結合抗His抗体(APC、PerkinElmer−AD0059H)を添加した10μLのHTRF検出緩衝液を加えた。アッセイ時の最終濃度は、PD−L1(Fcタグ)が30nM、PD−L1(Hisタグ)が100nM、ユーロピウム抗ヒトIgGが10nM、抗Hisアロフィコシアニンが200nMであった。遠心分離後、プレートを25℃で60分間インキュベートし、次いで、PHERAstar FSプレートリーダー(665nm/620nm比)で読み取った。化合物の存在下でのアッセイシグナルをDMSOの存在下でのシグナルで除算することによって、二量体化比を算出した。
PD−L1のエンドサイトーシスまたは内在化は、2つの異なる方法、すなわち、1つは直接的な方法、もう1つは間接的な方法によって測定した。直接的方法では、pH感受性蛍光色素で標識した抗PD−L1抗体をPD−L1発現細胞とインキュベートした。抗体−PD−L1複合体が低pHのエンドソームに内在化及び輸送されると、蛍光が放出される。間接的方法では、抗PD−L1抗体を使用し、化合物とのインキュベーション後に残存する非内在化受容体を決定して、細胞表面のPD−L1を測定する。
直接的測定のために、ビオチン化抗PD−L1抗体(BPS Biosciences)、すなわち、EZ−Link(商標)Sulfo−NHS−LC−Biotin試薬(ThermoFisher)を使用して20倍過剰のビオチンでビオチン化したアテゾリズマブを、pHrodo(商標)Red Avidin(Life Technologies)コンジュゲートで標識した。抗体とpHrodo(商標)Redアビジン(各4.2uM)の等モル溶液を、40mMのTris−HCl、pH8.0、110mMのNaCl、2.2mMのKCl、20%グリセロール及び1%ウシ血清アルブミンからなる緩衝液中、暗所で2時間、氷上でインキュベートした。混合物を1000rpmで1分間遠心分離にかけ、清澄な上清を後続のアッセイで使用した。アイソタイプコントロールとして、同じプロトコルを使用してビオチン化ヒトIgG1κ抗体(Ancell)を標識した。アッセイのために、10%FBS、200μg/mlのハイドロマイシン及び250μg/mlのジェネティシンを添加した2mlのF−12培地が入った6ウェル組織培養プレートの各ウェルに、2×10^5個のCHO−PD−L1細胞(Promega)を播種した。細胞を24時間付着させ、次いで、40nMの抗PD−L1−ビオチン/pHrodo−Avidin、すなわち、アテゾリズマブ/pHrodo−AvidinまたはIgG−ビオチン/pHrodo−アビジン複合体を細胞に添加し、37℃で5〜16時間インキュベートした。細胞をPBS(Mg、Ca不含)で2回洗浄し、非酵素リフト緩衝液(10mM Tris(pH7.5)、140mM NaCl、1mM EDTA)を使用して回収し、遠心分離によって収集し、400μLのPBS中に再懸濁した。フローサイトメトリーによって細胞を解析し、内在化した抗体−受容体複合体をC6 Accuri Flow Cytometer(488nMレーザーで励起し、585/40バンドパスフィルタを用いて発光を収集)の使用により検出した。IgGコントロールとアテゾリズマブとの間には差がなく、アテゾリズマブは、PD−L1内在化を生じないことを示している。
間接的解析のために、細胞表面のPD−L1を、蛍光標識した抗PD−L1(CD274)抗体により検出した。10%FBS、200μg/mlのハイドロマイシン及び250μg/mlのジェネティシンを添加した2mlのF−12培地が入った6ウェル組織培養プレートの各ウェルに、CHO−PD−L1細胞を2×10^5細胞で播種し、24時間付着させた。24時間後、試験化合物をDMSOストックから最終濃度1uMまで添加し、対照ウェルには等量のDMSOを添加した。細胞を化合物の存在下で、37℃、5%CO2で16時間インキュベートした。解析前に、細胞を1mLのCa・Mg不含PBSで2回洗浄し、1mLのリフト緩衝液(10mM Tris、140mM NaCl、1mM EDTA)で剥離した。回収した細胞を、製造元の説明書に従ってPE結合マウス抗ヒトCD274抗体で染色した:BD Pharmigen #557924 Clone MIH1(100uLのBSAベース染色緩衝液当たりAb 20μL)またはeBioscience #12−5983 Clone MIH1(100ulのBSAベース染色緩衝液当たり2μl)。細胞を室温で20分間インキュベートし、遮光し、Ca・Mg不含PBSで2回洗浄し、400μLのPBS中に再懸濁した。Accuri C6装置を使用するフローサイトメトリーによって、抗体結合を検出した。アイソタイプコントロール抗体染色細胞を陰性対照として使用した。PD−L1の細胞表面染色の欠如が、試験物による検出抗体結合の阻害によるものではないことを試験するために、酸洗浄手順を使用した。化合物または抗PD−L1抗体の存在下で16時間インキュベーションした後、新たに調製した氷冷酸ストリッピング緩衝液(DMEM/0.2%BSA、pH3.5)を使用して、残存する内在化していない化合物または抗体を細胞表面から除去した。このようにして振盪台上で細胞を5分間ずつ3回洗浄した。次いで、ストリッピングした細胞を穏やかに振盪させながら氷冷PBSで5分ずつ3回洗浄し、リフト緩衝液により回収し、記載のPE−マウス抗ヒトCD274抗体で染色した。
ヒト全血におけるPD−L1の内在化を特定するために、正常ヒト血液(Biological Specialty Corp(Colmar.PA))を、丸底96ウェルプレート(Corning(Corning,NY))中、ある濃度範囲の試験化合物及び1ng/mlのヒトインターフェロンγ(R&D Systems Inc.(Minn.MN))の存在下または非存在下にて37℃で18時間インキュベートした。次いで、血液を96ウェル「2ml Assay Block」(Corning(Corning NY))に移し、PD−L1(MIH1、eBioscience;またはBD Biosciences(San Jose,CA))、CD14(Life Technologies(Carlsbad,CA))で暗所中室温で30分間染色した。全血/赤血球を暗所中37℃で5分間溶解/固定(溶解緩衝液 BD Biosciences)し、次いで、1600RPMで5分間遠心分離にかけ、細胞を丸底96ウェルプレート(Corning)に移した。細胞をCD14+(BD Biosciences)でゲーティングし、平均蛍光強度(MFI)によってPD−L1発現を決定した(BD LSRFortessa(商標)X−20)。GraphPad Prism7.0ソフトウェアを使用して、化合物濃度の対数に対する化合物の阻害率(%)の曲線を当てはまることによって、IC50の決定を実施した。
PD−1−PD−L1 Alphascreen結合アッセイ(実施例1A)、PD−L1二量体化アッセイ(実施例2A)、間接的CHO/PD−L1内在化アッセイ(実施例3A)、間接的全血PD−L1内在化アッセイ(実施例3A)、及びMDA−MB231乳癌細胞株を使用した内在化アッセイ(実施例3A)のそれぞれで、いくつかの化合物を評価した。本明細書に記載される化合物は、PD−1−PD−L1 HTRF結合アッセイ(実施例1B)でも評価した。アッセイのそれぞれで観察された値の範囲のカットオフを表1に示す。試験化合物について得られた結果を表2、表3及び表4に示す。
PD−1−PD−L1阻害剤として開示される小分子に加えて、PD−1−PD−L1阻害剤として開示されるモノクローナル抗体についても試験した。アテゾリズマブは、PD−L1に対するIgG1アイソタイプの完全ヒト化組み換えモノクローナル抗体である。実施例3Aに記載されるPD−L1の内在化を評価するための直接的方法でアテゾリズマブを試験した。市販のツール抗PD−L1抗体(BPS Biosciences)を対照として使用した。ツール抗PD−L1抗体は、内在化をもたらすことが知られている。アテゾリズマブをツール抗PD−L1抗体に対して試験して、アテゾリズマブも同様にPD−L1の内在化をもたらすかどうか決定した。図1は、内在化の結果を示す。ツール抗PD−L1抗体は、対照IgGに対して平均蛍光の増加をもたらし、これは、内在化を示す。アテゾリズマブは、対照IgG抗体に対して強度シフトを生じなかった。これらの結果は、ツール抗PD−L1抗体がPD−L1の内在化をもたらすが、アテゾリズマブがPD−L1の内在化をもたらさないことを示している。
全血におけるインターフェロンγの増加を特定するために、AIM−V培地(Life Technologies)中に1/10に希釈した正常ヒト血液(Biological Specialty Corp(Colmar.PA))を、U底96ウェル組織培養プレート(Corning)中、ある濃度範囲の試験化合物及び5ng/mlのブドウ球菌エンテロトキシンB(Toxin Technologies(Sarasota,FL))の存在下または非存在下にて37℃で3日間インキュベートした。プレートを1400RPMで5分間遠心分離にかけ、上清を回収し、市販のインターフェロンγ ELISAキット(R&D Human IFN−γ Quantikine ELISA(R&DSystems(Minneapolis,MN))でインターフェロンγの存在について試験した。
薬物動態学、薬力学及び有効性を評価するための試験は、ヒトCD34+細胞を移植したマウス及びヒトチェックポイント分子を発現するように操作されたマウスで実施される。いずれの前臨床モデルもPD−1:PD−L1軸を標的とする承認治療薬で有効性が認められている。
ヒト化CD34+マウスは、免疫腫瘍学、感染症及び移植拒絶反応の研究の実施に広く使用されている。簡潔に述べれば、免疫不全NSGマウス(NOD scid IL2Rgnull;Jackson Laboratory)の全身に放射線を照射して、既存の骨髄細胞を枯渇させる。次いで、臍帯血由来のCD34+ヒト幹細胞を移植して、完全なヒト免疫系を12〜14週間にわたって確立する。幹細胞の生着を改善し、主にPD−L1を発現する宿主免疫細胞である骨髄系統細胞の発生を高めるために、別のマウス系統を使用することもできる。例えば、NSG−SGM3マウスは、骨髄系統の完全な分化を可能にするヒトサイトカイン(SCF、IL−3及びGM−CSF)を産生するように操作された[Jackson Laboratory]。細胞由来異種移植モデルは、腫瘍及び宿主PD−L1の発現ならびに抗PD−L1抗体治療への応答に基づいて選択される。PD−L1を標的にする小分子によって誘導されるPD−L1の内在化は、主要な薬力学的バイオマーカーであり、腫瘍及び宿主免疫細胞の両方に残存するPD−L1発現を測定することによって決定される。
完全に健全なマウス免疫生物学を使用しながら、ヒトタンパク質へのヒト特異的抗体の結合が可能であるヒト−マウスキメラモデルを開発した。このアプローチは、PD−L1を標的にする小分子を評価するために利用される。この目的のために、関連する細胞外ドメインのヒト遺伝子を、相同組み換えによってマウス遺伝子の遺伝子座に組み込む(「ノックイン」)。例えば、PD−1及びPD−L1のためのHuGEMMモデルは、ヒトPD−L1を組み換え的に発現するマウス結腸癌細胞株MC38を移植したヒトPD−1ノックイン系統を使用する[HuCELL;Crown Bioscience]。MC38−huPD−L1を移植したヒトPD−L1及びPD−1ダブルノックイン動物を成長させ、これを使用して、PD−L1を標的にする小分子によって誘導された腫瘍及び宿主免疫細胞の両方におけるPD−L1の内在化を評価する。
本発明の化合物は、その塩も含め、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、多数の可能な合成ルートのいずれかに従って合成することができる。例示的な化合物の合成が本明細書で提供される。
(S)−1−((2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
N−(2−クロロ−3’−(7−シアノ−5−ホルミルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(65mg、0.115mmol)のDCM(1ml)中溶液に、(S)−ピロリジン−3−カルボン酸(66.2mg、0.575mmol)及びDIEA(0.161ml、0.920mmol)を加えた。混合物を室温で60分間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(73.1mg、0.345mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣を分取HPLC(pH=2、MeCN/水+TFA)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC36H35ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 664.2;実測値664.2.
(R)−1−((2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
(R)−1−((7−シアノ−2−(3’−(3−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
DCM(800μl)中の(R)−5−ホルミル−2−(3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボニトリル(72mg、0.12mmol)、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(27.9mg、0.242mmol)及びトリエチルアミン(34μl、0.24mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(38.5mg、0.182mmol)及び酢酸(10.5μl、0.18mmol)を加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC41H40N7O4(M+H)+の計算値:m/z = 694.3;実測値694.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.55 − 8.48 (m, 1H), 8.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 − 8.10 (m, 3H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.86 − 4.36 (m, 5H), 3.88 − 3.00 (m, 9H), 2.49 (s, 3H), 2.42 − 2.15 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.02 − 1.80 (m, 2H).
(S)−1−((7−シアノ−2−(3’−(3−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
(R)−1−((7−シアノ−2−(3’−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
(R)−3−((7−シアノ−2−(3’−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチルアミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸
(R)−1−((2−(2’−クロロ−3’−(3−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2−メチルビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸
DCM(120μl)中の(S)−2−(2’−クロロ−3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−ホルミルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボニトリル(10.2mg、0.017mmol)、(R)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸(J&WPharmlab、#75R0495:6.4mg、0.050mmol)及びトリエチルアミン(6.9μl、0.050mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.5mg、0.050mmol)及び酢酸(3.0μl、0.050mmol)を加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応物をMeOHで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC41H39ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 728.3;実測値728.3.
(R)−1−((8−((3’−((3−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
バイアルに(R)−8−((3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−3−カルバルデヒド(0.013g、0.022mmol)、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(Combi−Blocks、#ST−7698:7.5mg、0.065mmol)、1,2−ジクロロエタン(0.336ml)及びトリエチルアミン(9.13μl、0.065mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.023g、0.109mmol)及び酢酸(3.75μl、0.065mmol)を加えた。反応物を2時間攪拌し、次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC41H43N8O3(M+H)+の計算値:m/z = 695.3;実測値695.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.72 (br s, 2H), 9.11 (m, 2H), 8.54 (m, 2H), 8.02 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 4.70 (m, 4H), 4.47 (m, 1H), 3.82 − 3.08 (m, 10H), 2.38 − 2.18 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.05 − 1.82 (m, 2H).
(S)−1−((8−((3’−((3−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)アミノ)−1,7−ナフチリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
(R)−1−((7−シアノ−2−(2,2’−ジメチル−3’−(4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−イル)ビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
CH2Cl2(1.0ml)中の2−(3’−(7−シアノ−5−ホルミルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−3a,6,7,7a−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(55mg、0.093mmol)、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(16.0mg、0.139mmol)の混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(19.7mg、0.093mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製した。溶媒を除去した後、残渣を1:1のTFA/DCM(2mL)で1時間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を分取LCMS(pH2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC34H32N5O3S (M+H)+の計算値:m/z = 590.2;実測値590.2.1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.42 − 8.39 (m, 1H), 8.24 − 8.19 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 − 7.67 (m, 1H), 7.64 − 7.56 (m, 1H), 7.51 − 7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 − 4.53 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.51 − 3.44 (m, 3H), 3.27 − 3.21 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(5−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)ピコリンアミド)
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.042g、0.200mmol)を、DCM(0.400ml)中のN,N’−(2−クロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジイル)ビス(5−ホルミルピコリンアミド)(0.040g、0.08mmol)及びエタノールアミン(0.019ml、0.320mmol)の混合物に室温で加えた。室温で2時間攪拌した後、混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC31H34ClN6O4(M+H)+の計算値:m/z = 589.2;実測値589.2.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.73 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.44 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.43 − 4.25 (m, 4H), 3.75 − 3.61 (m, 4H), 3.12 − 2.97 (m, 4H), 2.06 (s, 3H).
(R)−1−((2−(2’−クロロ−3’−(6−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
DCM(169μl)中の(R)−1−((2−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−2−イル)ビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸(10mg、0.017mmol)及びアセトン(2.4μL、0.034mmol)の混合物を2時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.0mg、0.034mmol)を混合物に加えた。2時間後、混合物を濃縮し、MeOHで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC36H36ClN6O3(M+H)+の計算値:m/z = 635.2;実測値635.3.
N,N’−(2−クロロ−2’−シアノビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
テトラヒドロフラン中のカリウムtert−ブトキシド(1.0M、39.4μL、0.039mmol)を、テトラヒドロフラン(0.10mL)中の2−((3’−アミノ−2’−クロロ−2−シアノ−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ5:10mg、0.020mmol)及び1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2,5−ジカルボン酸tert−ブチル2−メチル(ステップ2:7.0mg、0.024mmol)の溶液に加え、反応物を室温で1時間攪拌した。1,4−ジオキサン(0.10mL、0.394mmol)中の4.0M塩化水素を加えた。50℃で2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC29H29ClN9O2(M+H)+の計算値:m/z = 570.2;実測値570.2.1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 10.53 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.21 (br, 2H), 8.34 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23 − 4.20 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (m, 4H), 2.99 − 2.93 (m, 4H) ppm.
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2’−クロロ−2−シアノ−3’−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N’−(2,2’−ジクロロビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
N,N’−(2−クロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N,N’−(2−クロロ−2’−シアノビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
(S)−N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ5:10mg、0.015mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(0.10mL)中に溶解し、次いで、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(13.0μL、0.074mmol)及び(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパナール(Oakwood、カタログ番号048933:8.4mg、0.045mmol)で連続して処理した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.44mg、0.045mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を2N HCl(水)溶液(0.20mL)で処理し、50℃で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC33H40ClN8O3(M+H)+の計算値:m/z = 631.3;実測値631.5.1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 9.95 (br, 1H), 9.89 (br, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.66 − 7.59 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 4.53 − 4.11 (m, 5H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.85 − 3.00 (m, 10H), 2.95 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
(R)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(0.20mL)中の2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:10mg、0.015mmol)、1,1−ビス(ヨードメチル)シクロプロパン(14.7mg、0.046mmol)及び炭酸カリウム(6.3mg、0.046mmol)の溶液を室温で3時間攪拌した。次いで、2N NaOH(水)溶液(0.10mL)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)により室温で30分間処理した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(0.10mL)中に溶解し、水中の37重量%ホルムアルデヒド(5.7μL、0.076mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.65mg、0.046mmol)で連続して処理した。室温で更に1時間攪拌した後、反応混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC35H42ClN8O3(M+H)+の計算値:m/z = 657.3;実測値657.5.
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
2−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)酢酸
5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(3−(メチルスルホンアミド)プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の(3−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)プロピル)カルバミン酸tert−ブチル(ステップ1:10mg、0.014mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(0.15mL)中に溶解し、トリエチルアミン(9.6μL、0.068mmol)及び塩化メタンスルホニル(2.1μL、0.027mmol)で0℃で連続して処理した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/水+NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。LC−MSにおけるC34H43ClN9O4S (M+H)+の計算値:m/z = 708.3;実測値708.5.
trans−4−((2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−シクロブチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(2−クロロ−3’−(5−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の(R)−2−(2−クロロ−3’−(5−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(ステップ6:10mg、0.014mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン(0.6mL)中に溶解した。水中の37重量%ホルムアルデヒド(0.020mL、0.27mmol)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.44mg、0.045mmol)を連続して加えた。室温で1時間攪拌した後、混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。LC−MSにおけるC34H39ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 644.3;実測値644.3.
(R)−1−((5−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロ−3’−(5−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(S)−N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
N−(2−クロロ−3’−(5−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
THF(1.0mL)中のN−(2−クロロ−3’−(5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミドと2,2,2−トリフルオロ酢酸との混合物(約1:3)(ステップ3:10.0mg、0.012mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.028mL、0.160mmol)及びジメチルグリシノイルクロリド塩酸塩(5.8mg、0.037mmol)を加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、pH10の分取LC/MS(MeCN/水+NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。LCMSにおけるC31H35ClN7O2S (M+H)+の計算値:m/z = 604.2;実測値604.2.
(S)−1−(5−クロロ−4−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸
DCM(1.0mL)中の(S)−1−(5−クロロ−4−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸(4.5mg、5.66μmol)及び水中の37重量%ホルムアルデヒド(0.92mg、0.011mmol)の混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(2.4mg、0.011mmol)を加え、反応物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC43H44Cl2N7O5(M+H)+の計算値:m/z = 808.3;実測値808.3.
(2S)−1−{[6−(シアノメトキシ)−2−(2−メチルビフェニル−3−イル)−1、3−ベンゾオキサゾール−5−イル]メチル}ピペリジン−2−カルボン酸
本化合物は、米国特許出願公開第2017/0145025号の実施例1の記載と同様の手順を使用して、ステップ5で2−(2−メチルビフェニル−3−イル)フロ[2,3−b]ピリジン−6−カルバルデヒドの代わりに{[5−ホルミル−2−(2−メチルビフェニル−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル]オキシ}アセトニトリル(ステップ6の生成物)を、またエタノールアミンの代わりに(S)−ピペリジン−2−カルボン酸を用いて、調製した。反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。LC−MSにおけるC29H28N3O4(M+H)+の計算値:m/z = 482.2;実測値482.2.
4−[6−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}−2−(2−メチルビフェニル−3−イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル]ブタンニトリル
2−({[6−メトキシ−2−(2−メチルビフェニル−3−イル)−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル]メチル}アミノ)エタノール
(2S)−1−({6−(シアノメトキシ)−2−[3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−メチルフェニル]−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル}メチル)ピペリジン−2−カルボン酸
2−[2−シアノ−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)フェニル]−6−{[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−カルボニトリル
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ2:20mg、0.029mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.15mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.115mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.2mg、0.058mmol)及びtrans−4−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル(9.8mg、0.058mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(6.1mg、0.144mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC37H43Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 733.3;実測値733.3.1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 − 7.20 (m, 2H), 4.55 − 4.44 (m, 2H), 4.30 − 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 − 3.70 (m, 2H), 3.55 − 3.36 (m, 2H), 3.15 − 2.99 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.28 − 2.09 (m, 1H), 1.98 − 1.78 (m, 5H), 1.46 − 1.32 (m, 2H), 1.08 − 0.96 (m, 2H).
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.5mL)及びトリフルオロ酢酸(0.5mL)中のtrans−2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:60mg、0.072mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(30.2mg、0.720mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC36H41Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 719.3;実測値719.2.
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表5.表5中の化合物は、例62に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表6.表6中の化合物は、例65に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)中のcis−2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ2:10mg、0.012mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.120mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC36H41Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 719.3;実測値719.3.
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表7.表7中の化合物は、例69に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表8.表8中の化合物は、例74に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
化合物77−1(主なピーク、トランス異性体):分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=0.95分、LC−MSにおけるC38H45Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 747.3;実測値747.3;1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.62 − 7.44 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 4.45 (br, 2H), 4.21 (br, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 − 3.20 (m, 6H), 3.06 − 2.96 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.14 (tt, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.96 − 1.85 (m, 2H), 1.82 − 1.72 (m, 2H), 1.66 (br, 2H), 1.35 − 1.22 (m, 3H), 1.03 − 0.93 (m, 2H).
化合物77−2(小さなピーク、シス異性体):分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=0.98分、LC−MSにおけるC38H45Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 747.3;実測値747.3.
表9.表9中の化合物は、例77に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.10mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(例60、ステップ2:10mg、0.014mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.15mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.0μL、0.058mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.2mg、0.058mmol)及び1−エチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ1:7.4mg、0.043mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC38H45Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 747.3;実測値747.3.
4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(例60、ステップ2:10mg、0.014mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.15mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.0μL、0.058mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.2mg、0.058mmol)及び4−ホルミルビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(ステップ1:5.3mg、0.029mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(3.0mg、0.072mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC38H43Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 745.3;実測値745.3.1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.31 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 4.55 − 4.44 (m, 2H), 4.36 − 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.85 − 3.70 (m, 2H), 3.58 − 3.36 (m, 4H), 3.12 − 2.99 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 1.98 − 1.87 (m, 2H), 1.80 − 1.55 (m, 8H).
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−(4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)エチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:20mg、0.024mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.118mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC37H43Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 733.3;実測値733.4.
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表10.表10中の化合物は、例86に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表11.表11中の化合物は、例93に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:10mg、0.013mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.12mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(9.2μL、0.052mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(8.3mg、0.039mmol)及び4−(2−オキソエチル)安息香酸メチル(7.0mg、0.039mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(2.8mg、0.065mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC42H45Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 811.3;実測値811.4.
表12.表12中の化合物は、例96に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表13.表13中の化合物は、例100に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
4−(2−((2’−クロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の4−(2−((3’−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−クロロ−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ1:10mg、0.013mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.12mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.9μL、0.063mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.9mg、0.038mmol)及びアセトアルデヒド(1.7mg、0.038mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC39H48ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 727.3;実測値727.4.
表14.表14中の化合物は、例105に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ2:20mg、0.027mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.24mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.5μL、0.135mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17.11mg、0.081mmol)及び4−(2−オキソエチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(9.9mg、0.054mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.7mg、0.135mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値797.4.
表15.表15中の化合物は、例109に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
cis−4−((2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)中の2−((2−クロロ−3’−(5−((cis−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:10mg、0.012mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.120mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC37H44ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 699.3;実測値699.3.
cis−4−((2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.10mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:10mg、0.015mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.15mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.4μL、0.059mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(9.4mg、0.045mmol)及び4−(2−オキソエチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(5.5mg、0.030mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(3.2mg、0.074mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC39H48ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 727.3;実測値727.4.
表16.表16中の化合物は、例115に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:20mg、0.027mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.24mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(23.5μL、0.135mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(17.1mg、0.081mmol)及び4−(2−オキソエチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(9.9mg、0.054mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.7mg、0.135mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値797.4.
表17.表17中の化合物は、例122に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.05mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2’−クロロ−3’−(5−(2−(4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)エチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:20mg、0.024mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.118mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC38H46ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 713.3;実測値713.4.
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表18.表18中の化合物は、例127に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
表19.表19中の化合物は、例132に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−(2−クロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=3.25分、LCMSにおけるC45H58ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 825.4;実測値:825.4;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=3.30分、LC−MSにおけるC45H58ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 825.4;実測値:825.4.
ステップ2の4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(5mg、6.06μmol)のピーク1及びピーク2をMeOH/THF/水(0.5mL/0.5mL/0.25mL)中の水酸化リチウム(3.3mg、0.139mmol)により室温でそれぞれ3時間処理した。反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
化合物134−2(ステップ2より、ピーク2):LC−MSにおけるC44H56ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 811.4;実測値:811.2.
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.1mL)及びトリフルオロ酢酸(0.1mL)中の2−((2’−クロロ−3’−(5−((cis−4−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:20mg、0.025mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.24mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.017mL、0.098mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10.4mg、0.049mmol)及び水中の37重量%ホルムアルデヒド(9.2μL、0.123mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(10.3mg、0.246mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC38H46ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 713.3;実測値713.4.1H NMR (600 MHz, DMSO−d6) δ 9.95 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.56 − 4.37 (m, 2H), 4.29 − 4.15 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.86 − 3.69 (m, 2H), 3.46 (br, 2H), 3.24 − 3.09 (m, 2H), 3.11 − 3.00 (m, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.51 (br, 1H), 2.02 (br, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.92 − 1.83 (m, 2H), 1.73 − 1.59 (m, 2H), 1.61 − 1.48 (m, 2H), 1.34 − 1.21 (m, 2H).
cis−4−((2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
cis−4−((2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(ステップ2:100mg、0.130mmol)をMeOH(3.0mL)中1N水酸化ナトリウム水溶液(0.42mL、0.421mmol)により室温で2時間処理した。混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC42H52ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 783.4;実測値:783.2.
表20.表20中の化合物は、例136に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=3.29分、LCMSにおけるC44H56ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 811.4;実測値:811.2;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=3.36分、LCMSにおけるC44H56ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 811.4;実測値:811.2.
化合物138−1(ステップ1より、ピーク1):LC−MSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値:797.2.
化合物138−2(ステップ1より、ピーク2):LC−MSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値:797.2.
4−(2−((2−クロロ−3’−(5−シクロヘキシル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.3mL)中の4−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ2:10mg、0.014mmol)及びシクロヘキサノン(2.8mg、0.029mmol)の混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.1mg、0.029mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC43H54ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 781.4;実測値:781.2.
表21.表21中の化合物は、例139に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=1.85分、LCMSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値:797.2;
ピーク2:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=1.90分、LCMSにおけるC43H54ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 797.4;実測値:797.2.
化合物142−1(ステップ3より、ピーク1):LC−MSにおけるC42H52ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 783.4;実測値:783.2.
化合物142−2(ステップ3より、ピーク2):LC−MSにおけるC42H52ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 783.4;実測値:783.2.
(S)−4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=1.82分、LCMSにおけるC41H52ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 771.4;実測値:771.2;
ピーク2:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=1.88分、LCMSにおけるC41H52ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 771.4;実測値:771.2.
ステップ2の(S)−4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(5mg、6.48μmol)のピーク1及びピーク2をMeOH(1mL)/THF(1mL)中の1N水酸化ナトリウム水溶液(1mL、1.000mmol)により室温でそれぞれ30分間処理した。反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
化合物143−1(ステップ2より、ピーク1):LC−MSにおけるC40H50ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 757.4;実測値:757.2.
化合物143−2(ステップ2より、ピーク2):LC−MSにおけるC40H50ClN8O5(M+H)+の計算値:m/z = 757.4;実測値:757.2.
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.71分、LCMSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.73分、LC−MSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4.
ステップ1のtrans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(ステップ1:5mg、6.01μmol)のピーク1及びピーク2をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.3mg、0.030mmol)により30℃でそれぞれ3時間処理した。反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
化合物144−1(ステップ1より、ピーク1):LC−MSにおけるC42H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 817.3;実測値817.4.
化合物144−2(ステップ1より、ピーク2):LC−MSにおけるC42H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 817.3;実測値817.4.
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.73分、LCMSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.75分、LC−MSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4.
ステップ1のcis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(5mg、6.01μmol)のピーク1及びピーク2をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.3mg、0.030mmol)により30℃でそれぞれ3時間処理した。反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。
化合物145−1(ステップ1より、ピーク1):LC−MSにおけるC42H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 817.3;実測値817.4.
化合物145−2(ステップ1より、ピーク2):LC−MSにおけるC42H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 817.3;実測値817.4.
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.77分、LCMSにおけるC44H55Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 845.4;実測値:845.4;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.79分、LCMSにおけるC44H55Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 845.4;実測値:845.4.
ステップ1の4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(ステップ1:5.0mg、6.0μmol)のピーク1及びピーク2をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.3mg、0.030mmol)により30℃でそれぞれ3時間処理した。反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物(主なピーク)をTFA塩として得た。
化合物146−1(ステップ1より、ピーク1):LC−MSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4.
化合物146−2(ステップ1より、ピーク2):LC−MSにおけるC43H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 831.4;実測値:831.4.
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
ジクロロメタン(0.10mL)及びトリフルオロ酢酸(0.05mL)中の2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ2:20mg、0.029mmol)の溶液を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.29mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.020mL、0.117mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.2mg、0.058mmol)及びtrans−4−ホルミルシクロヘキサンカルボン酸メチル(9.9mg、0.058mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(6.1mg、0.146mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC38H43ClN9O4(M+H)+の計算値:m/z = 724.3;実測値724.4.
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−((2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−((2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ1:6.0mg、5.14μmol)の溶液に、水中の37重量%ホルムアルデヒド(10.0μL、0.134mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(5.5mg、0.026mmol)を加えた。室温で更に2時間攪拌した後、反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC38H43ClN9O4(M+H)+の計算値:m/z = 724.3;実測値724.2.
trans−4−(2−(2−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(6.0mg、5.08μmol)のDMF(0.3mL)中溶液に、水中の37重量%ホルムアルデヒド(10.0μL、0.134mmol)を加えた。室温で30分間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(10mg、0.047mmol)を加えた。室温で更に2時間攪拌した後、反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC39H45ClN9O4(M+H)+の計算値:m/z = 738.3;実測値738.2
表22.表22中の化合物は、例150に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ3:6.6mg、5.59μmol)のDMF(0.3mL)中溶液に、DCE中の1.3Mアセトアルデヒド溶液(60μL、0.078mmol)を加え、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.5mg、0.059mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後、反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC40H47ClN9O4(M+H)+の計算値:m/z = 752.3;実測値752.2.
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸(ステップ1:6.0mg、5.14μmol)のDMF(0.3mL)中溶液に、DCE中の1.3Mアセトアルデヒド溶液(80μL、0.104mmol)を加え、続いて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.5mg、0.059mmol)を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC39H45ClN9O4(M+H)+の計算値:m/z = 738.3;実測値738.2.
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
trans−4−((2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)中のN−(2−クロロ−3’−(5−(N−イソプロピル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ7:6mg、9.71μmol)、trans−4−ホルミルシクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(2.478mg、0.015mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.09μL、0.029mmol)の混合物を室温で攪拌した。30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.4mg、0.038mmol)を加えた。更に2時間後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(1.0mL)/水(0.2mL)中に溶解し、続いて、水酸化リチウム(0.697mg、0.029mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間加熱した。反応物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をそのTFA塩として得た。LC−MSにおけるC40H49ClN7O4S (M+H)+の計算値:m/z = 758.3;実測値758.2.
表23.表23中の化合物は、例158に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
(S)−1−(2−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸
(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)−ジクロロパラジウム(II)(1.632mg、2.231μmol)を、(S)−1−(2−(2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸(ステップ8:10mg、0.022mmol)、N−(2−クロロ−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ9:9.6mg、0.022mmol)、炭酸ナトリウム(5.9mg、0.056mmol)の1,4−ジオキサン(1.0mL)及び水(0.2mL)中の混合物に加えた。混合物をN2でパージし、90℃で2時間加熱した。混合物をメタノール及び1N HCl(0.5mL)で希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC35H39ClN7O5(M+H)+の計算値:m/z = 672.3;実測値672.3.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.97 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.42 − 4.14 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.84 − 3.29 (m, 4H), 3.04 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.40 (s, 3H).
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−((S)−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
本化合物は、例163の記載と同様の手順を使用して、ステップ10で(S)−1−(2−(2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸の代わりに(S)−1−(2−(3−ブロモ−2−メチルフェニル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)エタン−1−オン(ステップ1)を用いて調製した。反応混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC32H37ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 618.3;実測値618.3.
表24.表24中の化合物は、例164に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(ジメチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
DCM(1mL)中の1−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸(4.08mg、0.026mmol)、N−(2−クロロ−3’−(5−(ジメチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ3:10mg、0.017mmol)の混合物にDIEA(6.08μL、0.035mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.38mg、0.035mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をメタノール及び水中に溶解し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC38H45ClN7O5(M+H)+の計算値:m/z = 714.3;実測値714.2.
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
DCM(1mL)中の4−(2−オキソエチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸メチル(4.5mg、0.025mmol)、N−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ5:10mg、0.016mmol)の混合物にDIEA(5.8μL、0.033mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.0mg、0.033mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をメタノール(0.5mL)及び1N NaOH水溶液(0.1mL、0.100mmol)に溶解し、混合物を60℃で1時間攪拌し、反応混合物を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC39H46Cl2N7O5(M+H)+の計算値:m/z = 762.3;実測値762.3.
表25.表25中の化合物は、例169に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸
4−(2−((3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
DCM(1mL)中の1−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸(4.13mg、0.026mmol)、N−(3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ4:10mg、0.018mmol)の混合物にDIEA(6.15μL、0.035mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.5mg、0.035mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をメタノール及び1N HClに溶解し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC40H50N7O5(M+H)+の計算値:m/z = 708.4;実測値708.4.
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(3−(エチル(メチル)アミノ)プロパノイル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸
DCM(1mL)中の1−メチル−4−オキソシクロヘキサン−1−カルボン酸(3.8mg、0.024mmol)、N−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(3−(エチル(メチル)アミノ)プロパノイル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(ステップ4:10mg、0.016mmol)の混合物にDIEA(5.6μL、0.032mmol)を加えた。室温で2.5時間攪拌した後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.0mg、0.032mmol)を加え、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣をメタノール及び1N HClに溶解し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)で精製して、所望の生成物をシス/トランス異性体の混合物として得た。LC−MSにおけるC39H46Cl2N7O5(M+H)+の計算値:m/z = 762.3;実測値762.3.
4−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)アダマンタン−1−カルボン酸
化合物175−1:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=0.93分、LCMSにおけるC41H48ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 751.3;実測値:751.3;
化合物175−2:分析LC−MS(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)での保持時間tr=0.98分、CMSにおけるC41H48ClN8O4(M+H)+の計算値:m/z = 751.3;実測値:751.3;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
トリフルオロ酢酸(0.05mL)及びジクロロメタン(0.1mL)中の2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((4−(メトキシカルボニル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチル(ステップ1:20mg、0.024mmol)の溶液を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(0.24mL)中に溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(16.5μL、0.095mmol)、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(15.0mg、0.071mmol)及びアセトアルデヒド(2.1mg、0.047mmol)で順次処理した。室温で2時間攪拌した後、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中に溶解し、次いで、水酸化リチウム一水和物(5.0mg、0.118mmol)で処理した。30℃で3時間攪拌した後、反応混合物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)によって精製して、所望の生成物を得た。LC−MSにおけるC39H45Cl2N8O4(M+H)+の計算値:m/z = 759.3;実測値759.4
表26.表26中の化合物は、例176に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
表27.表27中の化合物は、例180に記載の合成手順に従って、適切な出発材料を用いて調製した。
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸
ピーク1:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.81分、LCMSにおけるC44H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 843.4;実測値:843.4;
ピーク2:分析LC−MS(pH=10、アセトニトリル/水+NH4OH)での保持時間tr=1.84分、LCMSにおけるC44H53Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 843.4;実測値:843.4.
ステップ1の4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸メチル(5mg、5.93μmol)のピーク1及びピーク2をTHF/MeOH/水(0.2mL/0.2mL/0.1mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.3mg、0.030mmol)により30℃でそれぞれ3時間処理した。反応物を分取HPLC(pH=10、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物を得た。
化合物183−1(ステップ1より、ピーク1):LC−MSにおけるC43H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 829.3;実測値:829.4.
化合物183−2(ステップ1より、ピーク2):LC−MSにおけるC43H51Cl2N8O5(M+H)+の計算値:m/z = 829.3;実測値:829.4.
2−(2−(3−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−2−メチルフェニル)−6−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−イル)アセトニトリル
(2’−アミノビフェニル−2−イル)(クロロ)[ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル−2−イル)ホスホラニリデン]パラジウム(3.4mg、0.0043mmol)を、1,4−ジオキサン/水中の2−[({8−クロロ−2−[3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−メチルフェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}メチル)アミノ]エタノール(ステップ5:10mg、0.02mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(7.6mg、0.039mmol)及びリン酸カリウム(14mg、0.065mmol)の混合物に加えた。混合物を100℃で1時間攪拌した。粗製物をMeOHで希釈し、Celiteに通して濾過した。濾液を分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)により精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC26H26N5O3(M+H)+の計算値:m/z = 456.2;実測値456.2.
(R)−1−((7−クロロ−2−(2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
N−(3’−(7−クロロ−5−ホルミルベンゾ[d]オキサゾール−2−イル)−2−シアノ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド(10mg、0.018mmol)のDCM(1mL)中溶液に、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(10mg、0.087mmol)及びDIEA(0.025mL、0.142mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(11.25mg、0.053mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をMeOH中に溶解し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LCMSにおけるC36H35ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 664.2;実測値664.2.
(R)−1−((8−クロロ−2−(3’−(3−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イルアミノ)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
バイアルに(R)−8−クロロ−2−(3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−カルバルデヒド(0.012g、0.020mmol)、(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(Combi−Blocks、カタログ番号ST−7698:6.86mg、0.060mmol)、ジクロロメタン(0.3mL)及びトリエチルアミン(0.016mL、0.115mmol)を加えた。反応物を室温で2時間攪拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.021g、0.099mmol)及び酢酸(3.41μL、0.060mmol)を加えた。反応物を2時間攪拌し、次いで、混合物をメタノールで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の化合物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC39H40ClN8O3(M+H)+の計算値:m/z = 703.3;実測値703.2.
(R)−1−((7−クロロ−2−(3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)アゼチジン−3−カルボン酸
DMF(1mL)中の(R)−7−クロロ−2−(3’−((3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1,7−ナフチリジン−8−イル)アミノ)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−カルバルデヒド(10mg、0.017mmol)、アゼチジン−3−カルボン酸(1.674mg、0.017mmol)及びDIPEA(8.7μL、0.050mmol)の混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.2mg、0.050mmol)及び酢酸(5.7μL、0.099mmol)を加えた。混合物を室温で更に1時間攪拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、次いで、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC39H38ClN6O4(M+H)+の計算値:m/z = 689.3;実測値689.3.
(R)−1−((2−(3’−(8−クロロ−6−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)−7−シアノベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
DMF(315μl)中の(R)−2−(3’−(8−クロロ−6−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−ホルミルベンゾ[d]オキサゾール−7−カルボニトリル(19.0mg、0.032mmol)及び(R)−ピロリジン−3−カルボン酸(10.88mg、0.095mmol)の混合物を室温で一晩攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(20.03mg、0.095mmol)を0℃で加えた。反応物を室温で1時間攪拌した。粗製物をMeOHで希釈し、分取HPLC(pH=2、アセトニトリル/水+TFA)によって精製して、所望の生成物をTFA塩として得た。LC−MSにおけるC39H37ClN7O4(M+H)+の計算値:m/z = 702.3;実測値702.4.
(R)−1−((7−シアノ−2−(3’−(8−シアノ−6−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル)−2,2’−ジメチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸
単核血液細胞を正常ドナー由来のleucopakからFicoll勾配分離を使用して単離した。Pan T Cell Isolation Negative選択キット(Miltenyi)を製造業者のプロトコルを使用してT細胞を濃縮した。単離したT細胞を抗CD3染色によって確認し(フローサイトメトリーにより>95%)、使用までCryostor Freezing Media CS10(BioLife Solutions)で凍結した。
いくつかの化合物をPD−1−PD−L1 HTRF結合アッセイで評価した(実施例1B)。試験化合物から得られた結果を表29に示す。アッセイで観察された値の範囲のカットオフを表1に示す。
ヒト患者を募集し、X線写真撮影を行った。次いで、患者は、外来患者として、局所麻酔下で留置胸腔カテーテルの挿入を受けた。これが技術的に実現不可能な場合、胸部外科手術による全身麻酔下の胸腔鏡検査またはインターベンショナルラジオロジーによる画像誘導下留置によって胸腔カテーテルを挿入した。得られた胸水液を実施例12Aの方法に使用した。
胸水液を1200rpmで7分間遠心して細胞ペレットを形成し、続いて、AIM−V培養培地を用いて5×106/mLの細胞密度で再懸濁した。胸水マクロファージ表面のPD−L1に対するPD−L1阻害剤の効果を決定するために、表2中の化合物10μLを適切な希釈で96ウェルAssay Block(Costar)に加えた。次いで、胸水細胞(190μL;1×106細胞)をAssay Blockに移した。いくつかの試験では、移す前に、ヒトIFNγ(R&D)を1ng/mLの最終濃度に達するように細胞懸濁液に添加した。IFNγを含まない陰性対照も含めた。プレートを37℃、5%CO2で、18〜20時間インキュベートした。一晩インキュベーションした後、細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次いで、BV421生存率色素(BD Bioscience)を用いて暗所で15分間染色した。次いで、細胞をPBSで再度洗浄し、続いて、11μLのAb混合物(3μLのPE結合抗CD274(クローンM1H1;BD Bioscience)+1μLのAPC結合抗CD14(クローンMHCD1405;Life Technologies)+1μLのBUV395結合抗CD11b(クローンD12、BD Biosciences)+2μLのPercP−Cy5.5結合抗PD−L2(クローンM1H18、BD Bioscience)+2μLのBV785結合抗EpCAM及び2μLのV500結合抗CD45(クローンHI30;BD Bioscience))を添加し、暗所で30分間インキュベートした。予熱した固定緩衝液(BD Bioscience)を添加し、37℃で10分間インキュベートし、プレートを1600rpmで5分間遠心分離にかけ、500μLの染色緩衝液をペレットに加えた。フローサイトメトリー解析を実施した。細胞をCD14+でゲーティングし、PD−L1の平均蛍光強度を読み取った(BD LSRFortessa(商標)X−20)。データをDMSO対照及び表2中の化合物に対する阻害率(%)に変換した。GraphPad Prism6.0ソフトウェアを使用して、阻害剤濃度の対数に対する阻害率(%)の曲線を当てはめることによって、IC50の決定を実施した。
huCD34移植NSGマウス(The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME))の経口投与のために、表2に例示される本発明の化合物を5%DMACの0.5%(w/v)メチルセルロース(Sigmaカタログ番号MC430)中に懸濁した。化合物を含まない5%DMACの0.5%メチルセルロース中溶液を対照として全試験に含めた。表2中の化合物をin vivo評価するために、雌のヒトCD34+再構築マウス(33週齢;The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME))に3×106個のMDA−MB−231細胞(ATCC#HTB−26)を皮下接種した。腫瘍担持マウスの処置は、腫瘍体積が約160mm3に達した接種後7日目に開始した。接種後33日目まで投薬を継続した。腫瘍測定を週2回行い、有効性を評価した。
高レベルまたは中レベルのPDL1を発現するCHOK1−PDL1細胞を使用した、表2中の化合物の内在化の結果を図4に示す。標的細胞上のPDL1の密度が増大するにつれて、PDL1阻害剤によるPDL1内在化のEC50値は減少する。本実施例において、PDL1を高発現するCHOK1細胞は、発現レベルの低いCHOK1細胞よりもPDL1内在化のEC50値が低かった。この結果は、化合物の効力が固定されておらず、標的タンパク質(PDL1)のレベルに関連することを示唆している。
本発明について、発明を実施するための形態とともに記載してきたが、前述の記載は、本発明の範囲を例示するものであり、これを限定するものではなく、本発明は、添付する特許請求の範囲によって定義される。他の態様、利点及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (78)
- PD−1に関連する疾患または状態を治療することを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、細胞表面のPD−L1に結合してPD−L1の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
- 細胞表面のPD−L1の量を減少させる方法であって、PD−L1を発現する細胞を、細胞表面のPD−L1に結合してPD−L1の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
- PD−1とPD−L1の相互作用を低下または減少させる方法であって、PD−L1を発現する細胞を、細胞表面のPD−L1に結合してPD−L1の内在化を誘導する化合物の有効量と接触させることを含む、前記方法。
- 前記細胞が、免疫細胞または腫瘍細胞である、請求項2または3に記載の方法。
- 前記免疫細胞が、単球またはマクロファージである、請求項4に記載の方法。
- 免疫応答を増強、刺激及び/または増大させることを、それを必要とするヒト対象において行う方法であって、細胞表面のPD−L1に結合してPD−L1の内在化を誘導する化合物の治療上有効な量を、前記ヒト対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記免疫応答が、T細胞免疫応答である、請求項6に記載の方法。
- 前記T細胞免疫応答が、細胞傷害性またはエフェクターT細胞応答である、請求項7に記載の方法。
- 前記PD−1に関連する疾患または状態が、がんである、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、黒色腫、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、扁平上皮癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、または高頻度マイクロサテライト不安定性(MSIhigh)のがんである、請求項9に記載の方法。
- 前記PD−1に関連する疾患または状態が、敗血症である、請求項1に記載の方法。
- 前記PD−1に関連する疾患または状態が、ウイルス、細菌、真菌または寄生虫による感染症である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が、500nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、100nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、50nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、PD−L1の二量体化を誘導し、前記二量体化は、PD−L1の内在化に先立って生じる、請求項1〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、PD−L1ホモジニアス時間分解蛍光二量体化アッセイにおいて、2.0〜2.2の範囲のスコアである場合、PD−L1の二量体化を誘導する、請求項16に記載の方法。
- 前記化合物が、PD−L1とPD−1との間の結合を阻害する、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、1nM未満のIC50で、PD−L1とPD−1との間の結合を阻害する、請求項18に記載の方法。
- 前記化合物と組み合わせて、第2の治療薬を投与することを含む、請求項1〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の治療薬が、化学療法剤、免疫調節剤またはキナーゼ阻害剤である、請求項20に記載の方法。
- 化合物が細胞においてPD−L1の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
PD−L1を発現する細胞を化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたPD−L1の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。 - 化合物が細胞においてPD−L1の内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
PD−L1に結合する化合物を特定することと、
細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたPD−L1の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。 - 前記化合物が細胞表面のPD−L1の内在化を誘導する能力が、PD−L1発現細胞を前記化合物と接触させ、前記細胞と前記化合物のインキュベーション後、前記細胞に内在化されたPD−L1の量を検出することによって、測定される、請求項22または23に記載の方法。
- 前記化合物が細胞表面のPD−L1の内在化を誘導する能力が、PD−L1発現細胞を前記化合物と接触させ、前記細胞と前記化合物のインキュベーション後、前記細胞の表面上に残存するPD−L1の量を検出することによって、測定される、請求項22または23に記載の方法。
- 前記化合物が、500nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、100nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、50nM以下のIC50でPD−L1の内在化を誘導する、請求項22〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物を、ヒト対象への投与に適した無菌の医薬組成物に製剤化することを更に含む、請求項22〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤または静脈内注入用製剤である、請求項29に記載の方法。
- 前記医薬組成物が、経口投与、静脈内投与、皮下投与に好適である、請求項29または30に記載の方法。
- 化合物が細胞においてPD−L1の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
化合物がPD−L1の二量体化を誘導する能力を測定することと、
PD−L1を発現する細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたPD−L1の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。 - 化合物が細胞においてPD−L1の二量体化及び内在化を誘導する能力を評価するための方法であって、
PD−L1に結合する化合物を特定することと、
前記化合物がPD−L1の二量体化を誘導する能力を測定することと、
PD−L1を発現する細胞を前記化合物と接触させることと、
前記化合物の存在下で前記細胞に内在化されたPD−L1の量を、前記化合物の非存在と比較して決定することとを含む、前記方法。 - 前記化合物が、ホモジニアス時間分解蛍光PD−L1二量体化アッセイにおいて、1.75〜2.29のスコアである場合、PD−L1の二量体化を誘導する、請求項32または33に記載の方法。
- 前記化合物が、ホモジニアス時間分解蛍光PD−L1二量体化アッセイにおいて、2.0〜2.2のスコアである場合、PD−L1の二量体化を誘導する、請求項32または33に記載の方法。
- 前記化合物が小分子である、請求項1〜35のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化合物が、1000ダルトン未満の分子量を有する、請求項36に記載の方法。
- 前記化合物が、300〜700ダルトンの分子量を有する、請求項36に記載の方法。
- 式(IV)の化合物:
環Aは、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリールまたはC3〜10シクロアルキルであり、ここで、5〜14員ヘテロアリール及び4〜14員ヘテロシクロアルキルは、環員として、B、P、N、O及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子をそれぞれ有し、環員のN、PまたはS原子は、任意に酸化され、環員の1つ以上の炭素原子は、カルボニル基でそれぞれ任意に置き換えられ;環Aは、1、2、3、4または5個のR20置換基で任意に置換され;
Lは、単結合、−NH−、−O−、−C(O)NH−、−C(=S)NH−、−C(=NH)NH−、−C(=NOH)NH−、−C(=NCN)NH−、−CH2O−または−OCH2−であり、ここで、−C(O)NH−連結中のカルボニル基は、環Aに結合し;
R21及びR22は、それぞれ独立して、ハロ、C1〜6アルキルまたはCNであり;
R23は、H、C1〜6アルキルまたはC1〜6ハロアルキルであり;
R25は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R26は、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、ハロ、OH、−COOH、NH2、−NHC1〜4アルキルまたは−N(C1〜4アルキル)2であり;
R24は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NOH)Ra、C(=NOH)NRa、C(=NCN)NRaRa、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra、−P(O)RaRa、−P(O)(ORa)(ORa)、−B(OH)2、−B(ORa)2及びS(O)2NRaRaから選択され、ここで、R24のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、それぞれ、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基で任意に置換され;
R20は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa1、SRa1、NHORa1、C(O)Ra1、C(O)NRa1Ra1、C(O)ORa1、C(O)NRa1S(O)2Ra1、OC(O)Ra1、OC(O)NRa1Ra1、NHRa1、NRa1Ra1、NRa1C(O)Ra1、NRa1C(=NRa1)Ra1、NRa1C(O)ORa1、NRa1C(O)NRa1Ra1、C(=NRa1)Ra1、C(=NOH)Ra1、C(=NOH)NRa1、C(=NCN)NRa1Ra1、NRa1C(=NCN)NRa1Ra1、C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1C(=NRa1)NRa1Ra1、NRa1S(O)Ra1、NRa1S(O)2Ra1、NRa1S(O)2NRa1Ra1、S(O)Ra1、S(O)NRa1Ra1、S(O)2Ra1、S(O)2NRa1C(O)Ra1、−P(O)Ra1Ra1、−P(O)(ORa1)(ORa1)、−B(OH)2、−B(ORa1)2及びS(O)2NRa1Ra1からそれぞれ独立して選択され、ここで、R20のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
R27は、H、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NO2、ORa2、SRa2、NHORa2、C(O)Ra2、C(O)NRa2Ra2、C(O)ORa2、C(O)NRa2S(O)2Ra2、OC(O)Ra2、OC(O)NRa2Ra2、NHRa2、NRa2Ra2、NRa2C(O)Ra2、NRa2C(=NRa2)Ra2、NRa2C(O)ORa2、NRa2C(O)NRa2Ra2、C(=NRa2)Ra2、C(=NOH)Ra2、C(=NOH)NRa2、C(=NCN)NRa2Ra2、NRa2C(=NCN)NRa2Ra2、C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2C(=NRa2)NRa2Ra2、NRa2S(O)Ra2、NRa2S(O)2Ra2、NRa2S(O)2NRa2Ra2、S(O)Ra2、S(O)NRa2Ra2、S(O)2Ra2、S(O)2NRa2C(O)Ra2、−P(O)Ra2Ra2、−P(O)(ORa2)(ORa2)、−B(OH)2、−B(ORa2)2及びS(O)2NRa2Ra2からそれぞれ独立して選択され、ここで、R27のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4または5個の独立して選択されるRb置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR20置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
あるいは、同じ環炭素原子に結合している2つのR27置換基は、それらが結合している環炭素原子とともに、スピロC3〜6シクロアルキルまたはスピロ4〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基で任意に置換され;
Ra、Ra1及びRa2のそれぞれは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、Ra、Ra1及びRa2のC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rdは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、ハロ、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、C(O)NReS(O)2Re、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(=NRe)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、NReC(=NOH)NReRe、NReC(=NCN)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、S(O)2NReC(O)Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe、−P(O)ReRe、−P(O)(ORe)(ORe)、−B(OH)2、−B(ORe)2及びS(O)2NReReから独立して選択され、ここで、RdのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C6〜10アリール、5〜14員ヘテロアリール、C3〜14シクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Reは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、ReのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rb置換基は、ハロ、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、C(O)NRcS(O)2Rc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NOH)Rc、C(=NOH)NRc、C(=NCN)NRcRc、NRcC(=NCN)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(=NRc)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc、S(O)2NRcC(O)Rc、−P(O)RcRc、−P(O)(ORc)(ORc)、−B(OH)2、−B(ORc)2及びS(O)2NRcRcから独立して選択され;ここで、RbのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRd置換基でそれぞれ任意に更に置換され;
各Rcは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RcのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜14シクロアルキル、5〜14員ヘテロアリール、4〜14員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜14シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜14員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜14員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRf置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rfは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、C(O)NRgS(O)2Rg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(=NRg)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、S(O)2NRgC(O)Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg、−P(O)RgRg、−P(O)(ORg)(ORg)、−B(OH)2、−B(ORg)2及びS(O)2NRgRgから独立して選択され;ここで、RfのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、3、4、または5個の独立して選択されるRn置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rnは、置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、C(O)NRoS(O)2Ro、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(=NRo)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、S(O)2NRoC(O)Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo、−P(O)RoRo、−P(O)(ORo)(ORo)、−B(OH)2、−B(ORo)2及びS(O)2NRoRoから独立して選択され、ここで、RnのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rgは、H、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−から独立して選択され、ここで、RgのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRp置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rpは、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、ハロ、CN、NHORr、ORr、SRr、C(O)Rr、C(O)NRrRr、C(O)ORr、C(O)NRrS(O)2Rr、OC(O)Rr、OC(O)NRrRr、NHRr、NRrRr、NRrC(O)Rr、NRrC(=NRr)Rr、NRrC(O)NRrRr、NRrC(O)ORr、C(=NRr)NRrRr、NRrC(=NRr)NRrRr、NRrC(=NOH)NRrRr、NRrC(=NCN)NRrRr、S(O)Rr、S(O)NRrRr、S(O)2Rr、S(O)2NRrC(O)Rr、NRrS(O)2Rr、NRrS(O)2NRrRr、−P(O)RrRr、−P(O)(ORr)(ORr)、−B(OH)2、−B(ORr)2及びS(O)2NRrRrから独立して選択され、ここで、RpのC1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C6〜10アリール、C3〜10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換され;
あるいは、任意の2つのRa置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa1置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRa2置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Rhは、C1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、ハロ、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、C(O)NRiS(O)2Ri、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(=NRi)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、S(O)2NRiC(O)Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi、−P(O)RiRi、−P(O)(ORi)(ORi)、−B(OH)2、−B(ORi)2及びS(O)2NRiRiから独立して選択され、ここで、RhのC1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜10シクロアルキル、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、C6〜10アリール−C1〜4アルキル−、C3〜10シクロアルキル−C1〜4アルキル−、(5〜10員ヘテロアリール)−C1〜4アルキル−、及び(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1〜4アルキル−は、1、2、または3個の独立して選択されるRj置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rjは、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、ハロ、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、C(O)NRkS(O)2Rk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(=NRk)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、S(O)2NRkC(O)Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk、−P(O)RkRk、−P(O)(ORk)(ORk)、−B(OH)2、−B(ORk)2及びS(O)2NRkRkから独立して選択され、ここで、RjのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、及びC1〜4ハロアルコキシは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
あるいは、4〜10員ヘテロシクロアルキルの同じ炭素原子に結合している2つのRh基は、それらが結合している炭素原子とともに、C3〜6シクロアルキル、または環員としてO、NもしくはSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
あるいは、任意の2つのRc置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRe置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRg置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRi置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRk置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRq置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRo置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
あるいは、任意の2つのRr置換基は、それらが結合しているホウ素、リンまたは窒素原子とともに、1、2、または3個の独立して選択されるRh置換基で任意に置換される、4、5、6、7、8、9または10員ヘテロシクロアルキル基を形成し;
各Ri、Rk、RoまたはRrは、H、C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルから独立して選択され、ここで、Ri、Rk、RoまたはRrのC1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、C6〜10アリール、5または6員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルは、1、2または3個の独立して選択されるRq置換基でそれぞれ任意に置換され;
各Rqは、ハロ、OH、CN、−COOH、B(OH)2、NH2、−NH−C1〜6アルキル、−N(C1〜6アルキ)2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルチオ、C1〜6ハロアルキル、C1〜6ハロアルコキシ、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、4〜6員ヘテロシクロアルキル及びC3〜6シクロアルキルから独立して選択され、ここで、RqのC1〜6アルキル、フェニル、C3〜6シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、及び5〜6員ヘテロアリールは、ハロ、OH、CN、−COOH、NH2、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、フェニル、C3〜10シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール及び4〜6員ヘテロシクロアルキルから独立して選択される1、2または3個の置換基でそれぞれ任意に置換され;
下付き文字mは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字nは、0、1、2または3の整数であり;
下付き文字pは、1、2、3、4、5または6の整数であり;
- 式(V):
- (1)Lが単結合である場合、環Aは2−ベンゾオキサゾリルではなく;(2)Lが単結合である場合、環Aは[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イルではなく;(3)Lが−NH−である場合、環Aは1,7−ナフチリジン−8−イルでもピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イルでもなく;または(4)Lが−C(O)NH−である場合、環Aは2−ピリジルではない、請求項39もしくは40に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 環Aが、
- 式(Va):
- 式(Va−1):
- 式(Vb):
- 式(Vb−1):
- 式(Vc):
- 式(Vc−1):
- 式(Vd):
- 式(Vd−1):
- 式(Ve):
- 式(Ve−1):
- 式(Vf):
- 式(Vf−1):
- 式(Vg):
- 式(Vg−1):
- 式(Vg−2):
- 式(Vh):
- 式(Vh−1):
- 式(Vh−2):
- R20が、H、C1〜6アルキル、2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル、(S)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、(R)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、カルボキシメチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル、3−(メチルスルホンアミド)プロピル、trans−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、cis−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(R)−(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(S)−(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(R)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(S)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、(5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ、(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、(R)−(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、(S)−(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、またはCNである、請求項39〜60のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R20が、H、C1〜6アルキル、2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル、1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル、(S)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、(R)−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル、カルボキシメチル、1−アセチルピペリジン−4−イル、4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル、3−(メチルスルホンアミド)プロピル、trans−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、cis−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(R)−(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(S)−(3−カルボキシピロリジン−1−イル)メチル、(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(R)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、(S)−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル、ピロリジン−1−イルメチル、2−(ジメチルアミノ)アセチル、(5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ、(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、(R)−(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、(S)−(2−カルボキシピペリジン−1−イル)メチル、ハロ、シクロブチル、シクロプロピルメチル、CN、trans−(4−カルボキシシクロヘキシル)エチル、cis−(4−カルボキシシクロヘキシル)エチル、4−カルボキシシクロヘキシル、trans−4−カルボキシシクロヘキシル、cis−4−カルボキシシクロヘキシル、4−カルボキシベンジル、4−カルボキシフェネチル、2−(4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル)メチル、2−(4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル)エチル、(4−カルボキシビシクロ[2.2.2]オクタン−1−イル)メチル、4−カルボキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル、(4−カルボキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メチル、4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル、(S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、(R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル、4−カルボキシ−4−エチルシクロヘキシル、N−イソプロピル−N−メチルグリシル、(R)−3−カルボキシ−3−メチルピロリジン−1−イル、(S)−3−カルボキシ−3−メチルピロリジン−1−イル、(S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシル、(R)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシル、(3−ヒドロキシシクロブチル)グリシル、cis−(3−ヒドロキシシクロブチル)グリシル、trans−(3−ヒドロキシシクロブチル)グリシル、ジメチルグリシル、N−エチル−N−メチルグリシル、エチル(メチル)アミノ)プロパノイル、または1−カルボキシアダマント−4−イルである、請求項39〜60のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- Lが、−C(O)NH−である、請求項39〜62のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- Lが、単結合である、請求項39〜62のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R21及びR22が、それぞれ独立して、Cl、CNまたはメチルである、請求項39〜64のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R23が、メチルである、請求項39〜65のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R24が、H、C1〜6アルキル、2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イルまたはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルである、請求項39〜66のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- R24が、H、C1〜6アルキル、2−ヒドロキシプロピル、(R)−2−ヒドロキシプロピル、(S)−2−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシエチル、C3〜6シクロアルキル、C3〜6シクロアルキル−C1〜4アルキル−、1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル、またはテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、4−ヒドロキシシクロヘキシル、trans−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、cis−(4−カルボキシシクロヘキシル)メチル、(4−カルボキシシクロヘキシル)エチル、4−カルボキシ−4−メチルシクロヘキシル、または2−(4−カルボキシシクロヘキシル)エチルである、請求項39〜66のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- 下付き文字qが、1である、請求項42〜68のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
- N,N’−(2−クロロ−2’−シアノビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(3−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2’−クロロ−2−シアノ−3’−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N,N’−(2,2’−ジクロロビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
N,N’−(2−クロロ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3,3’−ジイル)ビス(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N,N’−(2−クロロ−2’−シアノビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
(S)−N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
N,N’−(2−クロロ−2’−メチルビフェニル−3,3’−ジイル)ビス(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド);
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
2−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)酢酸;
5−(1−アセチルピペリジン−4−イル)−N−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)−1−メチルシクロヘキサンカルボン酸;
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(3−(メチルスルホンアミド)プロピル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
trans−4−((2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2’−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−シクロブチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(2−クロロ−3’−(5−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(R)−1−((5−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸;
N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−3’−(5−(((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−2−オキソ−5−(ピロリジン−1−イルメチル)−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド)ビフェニル−3−イル)−5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−3’−(5−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
(S)−1−(5−クロロ−4−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)メトキシ)−2−((5−シアノピリジン−3−イル)メトキシ)ベンジル)ピペリジン−2−カルボン酸;及び
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
から選択される、請求項39に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−シクロブチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−シクロペンチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−シクロヘキシル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸;
4−((2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−3’−(5−シクロヘキシル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2’−クロロ−2−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−エチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)安息香酸;
4−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−(シクロプロピルメチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−シクロペンチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−シクロヘキシル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−(2−クロロ−3’−(5−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−(2−クロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(5−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2−クロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2−クロロ−3’−(5−シクロヘキシル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
(R)−4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2−クロロ−2’−メチル−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
(S)−4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−(2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2−クロロ−2’−シアノ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−(2−(2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2’−クロロ−2−シアノ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(エチル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
cis−4−((2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(エチル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(エチル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−(2−クロロ−3’−(5−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]チアゾール−2−イル)−2’−メチルビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(S)−1−(2−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−オキソエチル)−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸;
(S)−N−(2−クロロ−3’−(5−((S)−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)グリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−3’−(5−((cis−3−ヒドロキシシクロブチル)グリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−3’−(5−((trans−3−ヒドロキシシクロブチル)グリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド;
1−(2−(2−(2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)−4,6−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−5−イル)−2−オキソエチル)ピペリジン−4−カルボン酸;
4−(2−((2−クロロ−3’−(5−(ジメチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−(2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
(R)−4−(2−(2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)アセチル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
trans−4−((2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)メチル)シクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((3’−(5−(N−エチル−N−メチルグリシル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−2,2’−ジメチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2,2’−ジクロロ−3’−(5−(3−(エチル(メチル)アミノ)プロパノイル)−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d]オキサゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)−1−メチルシクロヘキサン−1−カルボン酸;
4−(2−((2’−クロロ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−3−イル)カルバモイル)−1−メチル−1,4,6,7−テトラヒドロ−5H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5−イル)アダマンタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−エチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−イソプロピル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−シクロブチル−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(1−メチル−5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシエチル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
(S)−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
(R)−4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(2−ヒドロキシプロピル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;
4−((2−(2,2’−ジクロロ−3’−(5−(4−ヒドロキシシクロヘキシル)−1−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)ビフェニル−3−イルカルバモイル)−1−メチル−6,7−ジヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)メチル)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−カルボン酸;及び
(R)−1−((7−クロロ−2−(2’−シアノ−3’−(1,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド)−2−メチルビフェニル−3−イル)ベンゾ[d]オキサゾール−5−イル)メチル)ピロリジン−3−カルボン酸;
から選択される、請求項39に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。 - 請求項39〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- PD−1/PD−L1の相互作用を阻害する方法であって、請求項39〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を個体に投与することを含む、前記方法。
- 対象の疾患または障害を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、請求項39〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の治療上有効な量を投与することを含み、前記化合物は、PD−L1に結合する、前記方法。
- 前記化合物が、PD−L1の内在化を更に誘導する、請求項73に記載の方法。
- 前記化合物が、PD−L1の二量体化を誘導し、前記二量体化は、PD−L1の内在化に先立って生じる、請求項75に記載の方法。
- 前記疾患または障害が、がんである、請求項74または75に記載の方法。
- 患者の免疫応答を増強、刺激及び/または増大させる方法であって、それを必要とする前記患者に、請求項39〜71のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の治療上有効な量を投与することを含む、前記方法。
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