JP2018501315A - TGFβ受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は米国仮出願第62/095,328号(2014年12月22日出願)の優先権を主張し、その開示の全体が引用により本明細書に援用される。
TGFβは、腫瘍の形成や後期疾患の進行に関わるプロセスである、細胞増殖および分化、遊走および接着、腫瘍間質などの細胞外マトリクスの修飾および免疫抑制、血管新生並びに線維増生を含む、様々な生物学的プロセスを制御する多機能性のサイトカインである(Ling and Lee,Current Pharmaceutical Biotech.2011,12:2190−2202)。
[式中、
Rは
または0〜4個のR2で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり;
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
別の局面において、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が示される。特に、TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療に用いるため。
別の局面において、治療上の有効量のTGFβRアンタゴニストを、それらが必要な対象に投与することを含む、癌、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患の治療方法が示される。
本発明の第1の局面において、式(I):
[式中、
Rは
または0〜4個のR2で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり;
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4,−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
X1およびX2は独立して−CHまたは−N−であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C3)アルキルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであるか;もしくは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
X1およびX2は独立して−CHまたは−N−であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、または−COR9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1または2である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換された、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたチアゾール、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は0〜2個のRxで置換された−COR9であり;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して、0〜2個のRyで置換された、1つ以上の水素、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、5または6員環ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−SO2R4または(C1−C3)アルキルアミノであり;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は−COR9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは0、1または2である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたチアゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は−COR9であり;
R2は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、−CF3、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、−CNまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素であり;
R9は水素または(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1または2である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
別の局面において、上述のいずれかの局面の範囲内の任意のサブセットの化合物の一覧から選択される化合物が示される。
別の局面において、以下の一覧:
N−{4−[6−フルオロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−(メトキシ−d3)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−エトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−エトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または
N−(4−(6−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{4−[6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−(4−(3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(6−クロロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(6−フルオロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、106
N−(4−(6−メトキシ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または
N−(4−(6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体および治療上の有効量の少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を製造する方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療および/または予防が必要な患者に対して、治療上の有効量の1つ以上の本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および/もしくは少なくとも1つの別の種類の治療剤との組み合わせにおいて投与することを特徴とする、様々な種類の癌の治療および/または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLなどの様々な種類の癌の治療および/または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は肝線維症または肺線維症などの線維症の治療および/または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、同時に、分割して、または逐次的に、治療に用いるためのさらなる治療剤との組合せ製剤を提示する。
本発明の式(I)の化合物はTGFβRアンタゴニストであり、TGFβRアンタゴニストが適応する疾患および病状の治療において、強力な有用性を持つ。
ある実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法が示される。
別の実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の1つ以上の式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、慢性の自己免疫性および/または炎症性疾患の治療方法が示される。
ある実施態様において、治療が必要な対象は哺乳動物、特にヒトである。
TGFβRアンタゴニストは、全身性または組織性炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病状の治療、並びにウイルス感染の予防および治療において、有用であると考えられる。
TGFβRアンタゴニストは、血液腫瘍、肺、乳房および大腸腫瘍などの上皮性腫瘍、正中腫瘍、間葉性腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍および神経系腫瘍などの癌の治療において、有用でありうる。
用語「TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状」は上述の病態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
治療に用いるために、式(I)の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩はそれ自体で化合物として投与されうることが可能であるが、さらに一般的には医薬組成物として存在する。
別の局面において、本発明の化合物は癌免疫剤と共に製剤化されうる。
癌免疫剤としては、例えば、小分子薬剤、抗体、または他の生体分子または小分子が挙げられる。生体分子の癌免疫剤の例としては、これらに限定はされないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある局面において、抗体はモノクローナル抗体である。別の局面において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
ある局面において、癌免疫剤は(i)刺激(共刺激を含む)受容体のアゴニスト、または(ii)T細胞における阻害性(共阻害を含む)シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方によって、抗原特異的T細胞応答が増幅される(しばしば、免疫チェックポイント制御因子と呼ばれる)。
ある局面において、T細胞応答は本発明の化合物の組み合わせによって、および1つ以上の(i)CTLA−4、PD−1、PD−L1、PD−L2、LAG−3、TIM−3、ガレクチン9、CEACAM−1、BTLA、CD69、ガレクチン−1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM−1、およびTIM−4などの、T細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト(例えば免疫チェックポイント阻害剤)、および(ii)B7−1、B7−2、CD28、4−1BB(CD137)、4−1BBL、ICOS、ICOS−L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28Hなどの、T細胞活性化を促進するタンパク質のアゴニストによって、促進されうる。
併用療法のためのさらに別の薬剤としては、これらに限定はされないが、RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA−008(WO11/140249;WO13169264;WO14/036357)などのCSF−1Rアンタゴニスト抗体のような、CSF−1Rアンタゴニストなどのマクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性PD−1抗体などの、PD−1アンタゴニストである。適切なPD−1抗体としては、例えば、OPDIVO(ニボルマブ)、KEYTRUDA(ペムブロリズマブ)、またはMEDI−0680(AMP−514;WO2012/145493)が挙げられる。癌免疫剤としてはまた、PD−1への結合の特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ(CT−011)が挙げられる。PD−1受容体を標的にするための別の方法は、IgG1のFc部位に融合されたPD−L2(B7−DC)の細胞外ドメインから成る組み換えタンパク質であり、AMP−224と呼ばれる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性LAG−3抗体などの、LAG−3アンタゴニストである。適切なLAG3抗体としては、例えば、BMS−986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP−731またはIMP−321(WO08/132601、WO09/44273)が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性GITR抗体などの、GITRアゴニストである。適切なGITR抗体としては、例えば、BMS−986153、BMS−986156、TRX−518(WO06/105021、WO09/009116)およびMK−4166(WO11/028683)が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性OX40抗体などの、OX40アゴニストである。適切なOX40抗体としては、例えば、MEDI−6383またはMEDI−6469が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性CD40抗体などの、CD40アゴニストである。さらに別の実施態様において、癌免疫剤はアンタゴニスト性CD40抗体などの、CD40アンタゴニストである。適切なCD40抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤は(B7H3に対する)MGA271(WO11/109400)である。
本発明はまた、1つ以上の薬学的に許容可能な担体(添加剤)および/または希釈剤、および適宜、1つ以上の前記のさらなる治療剤と共に製剤される、治療上の有効量の1つ以上の式Iの化合物を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記述されるように、本発明の医薬組成物は固体または液体の形態において、例えば以下の投与に適するように特に製剤されうる:(1)経口投与、例えば水薬(水溶液または非水溶液または懸濁液)、錠剤(例えば口腔用、舌下用および全身性吸収用)、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布のためのペースト;(2)非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注入、または徐放性製剤;(3)局所適用、例えば、皮膚塗布のためのクリーム、軟膏、または制御放出性のパッチもしくはスプレー;(4)膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡;(5)舌下投与;(6)眼内投与;(7)経皮投与;または(8)経鼻投与。
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム(aluminum metahydroxide)、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。
膣内投与に適切な本発明の製剤としてはまた、当技術分野で周知の適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛オキシド、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で用いられうる本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容可能な投与剤形に製剤される。
選択される投与量は、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度および量、治療期間、用いられる特定の化合物との組み合わせにおいて使用される他の薬剤、化合物および/または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態および以前の病歴、並びに医療分野において周知の因子などの、様々な因子によって変化する。
必要に応じて、当該活性化合物の有効な1日の用量は、適宜単位投与剤形で、1日を通して適切な間隔をあけて分割して投与される、2、3、4、5、6回またはそれ以上のサブドーズ(sub−dose)として投与されうる。本発明のいくつかの局面において、投薬は1日に1回の投与である。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤(組成物)として当該化合物を投与するのが好ましい。
本明細書において特に記載のない限り、単数で言及されるものは、複数のものもまた含まれうる。例えば、「a」および「an」は1つまたは1つ以上のいずれかをいいうる。
特に断らない限り、不十分な価数のあらゆるヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。
は、その部位または置換基の、その構造のコア/核部分への結合点である結合を表すために、式および表の中で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が2つの文字または記号の間でないところにダッシュ(−)を有する場合;置換基に結合する点を表すために用いられる。例えば、−CONH2は炭素原子を介して結合される。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪酸炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「C1−C6アルキル」は1〜6個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル)、およびペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられる。
用語「アルキニル」は1つ以上の三重結合および一般に2〜20個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「C2−C8アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エチニル、1−プロピニル、1−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
環系から描かれた矢印は、結合がいずれかの適切な環原子に付着しうることを表す。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた「フルオロアルキル」が挙げられ、1つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の1つがフェニルによって置換されたものをいう。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。
用語「電子求引基」(EWG)は、電子密度を自身に引き寄せ、他の結合性原子から引き離すことによって、結合を極性化させる置換基をいう。EWGの例としては、これらに限定はされないが、CF3、CF2CF3、CN、ハロゲン、ハロアルキル、NO2、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、OH、C(O)アルキル、CO2H、フェニル、ヘテロアリール、−O−フェニル、および−O−ヘテロアリールが挙げられる。好ましいEWGの例としては、これらに限定はされないが、CF3、CF2CF3、CN、ハロゲン、SO2(C1−4アルキル)、CONH(C1−4アルキル)、CON(C1−4アルキル)2、およびヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましいEWGの例としては、これらに限定はされないが、CF3およびCNが挙げられる。
本発明の化合物に窒素原子が存在する(例えば、アミン)場合、これらは酸化剤(例えば、mCPBAおよび/または過酸化水素)による処理によってN−オキシドに変換され、本発明の別の化合物を生じうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのN−オキシド(N→O)誘導体の両方を含むと考えられる。
置換基に対する結合が、環中の2つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が示された式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、このような置換基は当該置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。置換基および/または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrug,Elsevier(1985)、およびWidder,K.et al.,eds.,Methods in Enzymology,112:309−396,Academic Press(1985);
b)Bundgaard,H.,Chapter5,”Design and Application of Prodrugs,”A Textbook of Drug Design and Development,pp.113−191,Krosgaard−Larsen,P.et al.,eds.,Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1−38(1992);
d)Bundgaard,H.et al.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988);
e)Kakeya,N.et al.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984);および
f)Rautio,J(Editor).Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry),Vol47,Wiley−VCH,2011。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King,F.D.,ed.,Medicinal Chemistry:Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(2nd edition,reproduced,2006);Testa,B.et al.,Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley−VCH,Zurich,Switzerland(2003);Wermuth,C.G.,ed.,The Practice of Medicinal Chemistry,3rd edition,Academic Press,San Diego,CA(2008)において記述される。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の分量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような分量を受けていない同様の対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善治療、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られるいずれかの分量を意味する。有効量は1回以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。当該用語はまた、その範囲における正常な生理学的機能を向上させるのに有効な分量も含む。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、当該組成物がインビボまたはエクスビボでの診断または治療的使用に特に適切であるような、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせをいう。
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると見なされる。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において使用されうる。
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって周知の数多くの方法によって製造されうる。本発明の化合物は以下に記述される方法と、有機合成化学の分野において周知の合成方法または当業者によって理解されるそれらのバリエーションを共に用いて合成されうる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記述されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献はそのまま引用により本明細書に援用される。
あるいは、スキーム2に記述されるように、式viの化合物を、CuIなどの適切な試薬と共に、DMFなどの適切な溶媒中で、高温で処理することによって直接環化して、式xの化合物を得てもよい。さらに、式xの化合物は、式viiの化合物を、Pd(PPh3)4などの触媒と共に、Cs2CO3などの塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、100℃などの高温で処理することによって製造されうる。式xの化合物を、N−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤と共に、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で処理することで、式xiの化合物が得られうる。式xiの化合物を、ボロン酸(M=B(OH)2)またはボロン酸エステルなどの有機金属試薬と共に、PdCl2(dppf)などの触媒の存在下、K2CO3などの塩基と共に、1,4−ジオキサンなどの適切な溶媒中で処理することによってさらに変換して、式viiiの化合物を得てもよい。
式viiiの化合物をまた、スキーム3に記述されるようにさらに変換してもよい。式viiiの化合物を、水酸化ナトリウムなどの塩基と共に、水または水およびメタノールの混合物などの溶媒中で、高温で処理することによって、式xiiの遊離アミンを得てもよい。式xiiの化合物を、脱離基、例えばハロゲン(LG=Hal)を含む適切に置換された試薬と共に、塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることによって、式xiiiの化合物を得てもよい。あるいは、式xiiiの化合物を、カルボン酸(LG=OH)及び、EDCなどのペプチドカップリング剤で処理することで、一般式xiiiの化合物得てもよい。
あるいは、式viiiの化合物は当業者にとって周知のいくつかの方法によって選択的に保護されうる。例えば、スルホニルクロリド(PG−LG=pTsCl)と共に、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で処理して、一般式xivの化合物を得てもよい。式xivの化合物を、脱離基、例えばハロゲン(LG=Hal)を含む適切に置換された試薬とともに、塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反応させることによって、式xvの化合物を得てもよい。保護基の除去は、当業者にとって周知のいくつかの方法によって行われ、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基と共に、溶媒または水性メタノールなどの溶媒混合物中で処理することにより、一般式xiiiの化合物を得てもよい。
N−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
1A):N−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
4−ブロモピリジン−2−アミン(3.8g、22mmol)のAC2O(20mL)中の混合物に、DMAP(0.054g、0.44mmol)を加えた。混合物を密封された圧力反応容器中、140℃で1時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、得られた混合物をNH4OHによってpH=8.4に調節した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させることで実施例1Aを得た(4.2g、88%)。HPLC:RT=0.587分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=217[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 10.71(br.s.,1H)、8.32(d,J.=.1.8Hz,1H)、8.22(d,J=5.5Hz,1H)、7.35(dd,J=5.3,1.8Hz,1H)、2.11(s,3H)。
実施例1A(4.2g、19.3mmol)、エチニルトリメチルシラン(2.28g、23.2mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.27g、0.39mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.15g、0.77mmol)の、TEA(20mL、143mmol)中の混合物に、窒素でパージし、76℃で2.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。混合物を、短いシリカゲルカラムで濾過し、EtOACで溶出させた。濾液を濃縮し、N−(4−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(5.10g、114%)を得た。前述の固形物をTHF(60mL)に溶解し、一部をTBAF(12.6g、48.2mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで乾燥するまで濃縮した。残留物を水で処理し、EtOAcで抽出した(3×)。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12gカラム、EtOAc/DCM=0−100%)によって精製し、実施例1B(2.89g、94%)を淡黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.43分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=161[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.32(s,1H)、8.24(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.05(br.s.,1H)、7.11(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、3.30(s,1H)、2.23(s,3H)。
2−ブロモピリジン−3−アミン(3.40g、19.7mmol)、実施例1B(3g、18.7mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.13g、0.19mmol)およびヨウ化銅(I)(0.11g、0.56mmol)の、TEA(24mL)およびDMF(8mL)中の混合物に、N2でパージし、次いで76℃で1時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(40gカラム、MeOH/DCM=0−12%)によって精製し、実施例1C(5.5g)を黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.953分(0.1%TFAを含む、H2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=253[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.38(s,1H)、8.28(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)、8.08(dd,J=4.5,1.4Hz,1H)、7.96(br.s.,1H)、7.23(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、7.16−7.10(m,1H)、7.09−7.04(m,1H)、4.34(br.s.,2H)、2.25(s,3H)。
実施例1C(335mg、1.33mmol)のCH2Cl2(15mL)中の懸濁液に、TEAを加え、混合物を0℃まで冷却した。無水トリフルオロ酢酸(0.28mL、1.99mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で30分攪拌し、次いでDCMで希釈した。溶液を飽和NaHCO3水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、次いで濃縮した。残留物をDCM/ヘキサンで超音波処理し、得られた固形物を濾過で回収することによって、実施例1D(412mg、71%)を黄色の固形物として得た。HPLC:RT=1.530分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=349[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.86−8.69(m,2H)、8.54(dd,J=4.8,1.5Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.35(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)、7.99(br.s.,1H)、7.44(dd,J=8.5,4.7Hz,1H)、7.21(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、2.26(s,3H)。
実施例1D(40mg、0.12mmol)、2−ブロモ−6−メチルピリジン(23.7mg、0.14mmol)、Pd(Ph3P)4(6.6mg、5.7μmol)およびCs2CO3(112mg、0.35mmol)の、アセトニトリル(1mL)中の混合物を、N2でパージした。次いで混合物を密封されたバイアル中で100℃で2時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過し、10%MeOH/DCMで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をDMFに溶解させ、分取HPLC(YMC−パック C−18 30×100mm、20分にわたり、5mmolのNH4OAcを含む10%−70%のCH3CN水溶液による溶出、30mL/分、波長=254nm)によって精製し、実施例1E(12.5mg、31%)を白色の固形物として得た。HPLC:RT=1.040分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=344[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 8.39(dd,J=4.6,1.3Hz,1H)、8.31−8.21(m,2H)、7.97(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、7.83(t,J=7.7Hz,1H)、7.50(d,J=7.7Hz,1H)、7.32(dt,J=8.4,4.2Hz,2H)、7.13(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、2.53(s,3H)、2.17(s,3H)。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例2は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.72分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=360[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.73(s,1H)、8.67(d,J=5.0Hz,1H)、8.57−8.30(m,3H)、7.96(s,1H)、7.81−7.65(m,2H)、7.35−7.20(m,2H)、6.81(d,J=8.4Hz,1H)、2.51(br.s.,3H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例3は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.77分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=364[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.69(s,1H)、8.63(d,J=5.0Hz,1H)、8.42(d,J=5.0Hz,1H)、8.38−8.27(m,2H)、7.94−7.86(m,1H)、7.80(d,J=7.1Hz,1H)、7.59(dd,J=7.9,5.6Hz,1H)、7.46(d,J=8.1Hz,1H)、7.26(d,J=4.4Hz,1H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例4は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−フルオロ−5−ヨードピリジンから合成された。HPLC:RT=0.58分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=348[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.18(s,1H)、10.61(s,1H)、8.44(d,J=4.4Hz,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.29(s,2H)、8.16−8.05(m,1H)、7.91(d,J=8.1Hz,1H)、7.34−7.21(m,2H)、7.17(d,J=5.0Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例5は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−クロロ−2−ヨードピリジンから合成された。HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=364[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.77(s,1H)、8.75−8.62(m,2H)、8.55−8.43(m,2H)、8.37(s,1H)、8.00−7.91(m,1H)、7.75−7.58(m,2H)、7.30(d,J=4.4Hz,1H)、2.12(s,3H)。
N−{4−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例6は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.70分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=348[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.77(s,1H)、8.75−8.63(m,2H)、8.57(d,J=8.4Hz,1H)、8.48(d,J=5.4Hz,1H)、8.34(s,1H)、7.84−7.70(m,2H)、7.56(dd,J=8.1,3.7Hz,1H)、7.31(d,J=5.0Hz,1H)、2.11(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例7は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−(トリフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.87分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.63(s,1H)、8.62(d,J=4.4Hz,1H)、8.41−8.30(m,2H)、8.29−8.20(m,2H)、8.17(t,J=7.7Hz,1H)、7.84−7.78(m,1H)、7.53(dd,J=8.1,5.0Hz,1H)、7.26(d,J=4.4Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例8は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモピリミジンから合成された。HPLC:RT=0.54分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=331[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.77(s,1H)、8.86(d,J=5.0Hz,2H)、8.78(d,J=5.7Hz,1H)、8.71(d,J=8.4Hz,1H)、8.54−8.45(m,2H)、7.85(dd,J=8.1,6.1Hz,1H)、7.50−7.41(m,2H)、2.13(s,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例9は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−2−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.64分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=364[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.24(s,1H)、10.63(s,1H)、8.52−8.40(m,2H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.00(dd,J=8.4,2.4Hz,1H)、7.91(d,J=8.1Hz,1H)、7.55(d,J=8.1Hz,1H)、7.29(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、7.16(d,J=4.4Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(5,6−ジフルオロピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例10は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2,3−ジフルオロ−5−ヨードピリジンから合成された。HPLC:RT=0.70分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=366[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.28(s,1H)、10.61(s,1H)、8.46(d,J=4.4Hz,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.17(t,J=9.8Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.92(d,J=8.4Hz,1H)、7.30(dd,J=8.1,4.4Hz,1H)、7.25(d,J=4.7Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例11は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−2−フルオロ−3−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.70分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=362[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.60(s,1H)、8.43(d,J=3.7Hz,1H)、8.37−8.25(m,2H)、8.10−7.94(m,2H)、7.90(d,J=7.7Hz,1H)、7.28(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)、7.16(d,J=4.4Hz,1H)、2.28(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(6−シアノピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例12は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモピコリノニトリルから合成された。HPLC:RT=0.58分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=355[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.70(br.s.,1H)、8.84(s,1H)、8.58(br.s.,1H)、8.41(br.s.,1H)、8.29−8.16(m,3H)、8.11(d,J=8.1Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.53(br.s.,1H)、7.20(d,J=4.0Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例13は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−2−(トリフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.78分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.36(s,1H)、10.64(s,1H)、8.84(s,1H)、8.47(d,J=4.4Hz,1H)、8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.23(d,J=8.1Hz,1H)、7.94(m,2H)、7.32(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、7.18(d,J=4.7Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
方法A:
実施例14は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.62分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=360[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.01(s,1H)、10.58(s,1H)、8.41(dd,J=4.5,1.4Hz,1H)、8.37−8.29(m,2H)、8.26(d,J=2.0Hz,1H)、7.87(dd,J=8.1,1.3Hz,1H)、7.80(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.25(dd,J=8.3,4.5Hz,1H)、7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.87(d,J=8.6Hz,1H)、2.10(s,3H)。
14A)N−(4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例1D(5g、14.36mmol)、Pd(Ph3P)4(0.829g、0.718mmol)およびCs2CO3(9.36g、28.7mmol)のアセトニトリル(60mL)中の混合物をN2でパージした。次いで混合物を密封された圧力反応容器中、100℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をMeOH/DCMによって希釈し、セライトの上に直接加え、次いでシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(80gカラム、MeOH/DCM=0−10%)によって精製し、実施例14A(2.37g、65%)を得た。HPLC:RT=0.850分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=253[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.03(s,1H)、10.57(s,1H)、8.53(s,1H)、8.39(ddd,J=6.8,5.0,1.0Hz,2H)、7.82(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)、7.61(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、7.21−7.11(m,2H)、2.15(s,3H)。
0℃の、実施例14A(6.55g、26.0mmol)のDMF(70mL)中の懸濁液に、NBS(4.62g、26.0mmol)を加えた。次いで、反応液を室温で30分間攪拌し、MeOHによって反応を停止させ、次いで濃縮した。残留物をMeOHで処理し、固形沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させることで実施例14B(7.7g、90%)を淡黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.953分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=332[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.31(s,1H)、10.67(s,1H)、8.76(s,1H)、8.58−8.33(m,2H)、7.88(dd,J=8.4,1.3Hz,1H)、7.60(dd,J=5.3,1.8Hz,1H)、7.30(dd,J=8.3,4.5Hz,1H)、2.15(s,3H)。
実施例14B(7.5g、22.65mmol)、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(8.66g、56.6mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(0.555g、0.679mmol)および2M K2CO3(34.0mL、67.9mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)中の混合物を、N2でパージした。混合物を5時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を次いでEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(120gカラム、MeOH/DCM=0−10%)によって精製し、実施例14(3.85g、47%)を灰白色の固形物として得た。
N−{4−[3−(6−シアノピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例15は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび6−ブロモピコリノニトリルから合成された。HPLC:RT=0.74分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=355[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.55(s,1H)、8.54(d,J=8.1Hz,1H)、8.49(d,J=4.0Hz,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.10(t,J=7.9Hz,1H)、7.98−7.90(m,1H)、7.85(d,J=7.4Hz,1H)、7.32(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、7.25(d,J=5.0Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例16は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.73分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=348[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.75(s,1H)、8.67(d,J=5.0Hz,1H)、8.52−8.41(m,2H)、8.33(s,1H)、8.03(q,J=8.1Hz,1H)、7.68(dd,J=7.9,5.6Hz,1H)、7.58(d,J=7.1Hz,1H)、7.30(d,J=4.0Hz,1H)、7.16(d,J=9.8Hz,1H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[3−(イソキノリン−6−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例17は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび6−ブロモイソキノリンから合成された。HPLC:RT=0.55分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.62(s,1H)、9.30(s,1H)、8.53−8.43(m,2H)、8.38(s,1H)、8.29(d,J=5.4Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.08(d,J=8.4Hz,1H)、7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.82(d,J=5.7Hz,1H)、7.71(d,J=8.4Hz,1H)、7.30(dd,J=8.1,4.4Hz,1H)、7.09(d,J=5.0Hz,1H)、2.07(s,3H)。
N−{4−[3−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例18は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−5−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.72分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=344[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.80(s,1H)、8.73−8.64(m,2H)、8.49(d,J=5.0Hz,1H)、8.45(d,J=8.1Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.91(d,J=7.7Hz,1H)、7.67(dd,J=8.1,5.4Hz,1H)、7.52(d,J=8.4Hz,1H)、7.32(d,J=4.0Hz,1H)、2.42(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−{4−[3−(イソキノリン−8−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例19は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび8−ブロモイソキノリンから合成された。HPLC:RT=0.56分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.46(s,1H)、8.88(s,1H)、8.46(d,J=5.7Hz,1H)、8.31(d,J=3.7Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.13(d,J=5.4Hz,1H)、8.02(d,J=8.4Hz,1H)、7.96(s,1H)、7.91(d,J=5.7Hz,1H)、7.82(t,J=7.6Hz,1H)、7.57(d,J=6.7Hz,1H)、7.28(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、6.90(d,J=4.4Hz,1H)、2.02(s,3H)。
N−{4−[3−(1H−インドール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例20は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−1H−インドールから合成された。HPLC:RT=0.81分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=368[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.33(br.s.,1H)、10.69(s,1H)、8.62(d,J=8.1Hz,1H)、8.55(d,J=5.7Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.26(d,J=5.4Hz,1H)、7.77−7.67(m,2H)、7.53−7.41(m,2H)、7.06(d,J=8.1Hz,1H)、6.98(d,J=4.7Hz,1H)、6.50(br.s.,1H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(キノリン−8−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例21は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび8−ブロモキノリンから合成された。HPLC:RT=0.64分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.37(s,1H)、8.58(d,J=2.7Hz,1H)、8.41(d,J=8.1Hz,1H)、8.26(d,J=4.4Hz,1H)、8.20(br.s.,1H)、8.08−7.99(m,2H)、7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.81(d,J=6.7Hz,1H)、7.70(t,J=7.6Hz,1H)、7.46(dd,J=8.4,4.0Hz,1H)、7.23(dd,J=8.1,4.4Hz,1H)、6.83(d,J=5.0Hz,1H)、2.01(s,3H)。
N−{4−[3−(キノリン−6−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例22は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび6−ブロモキノリンから合成された。HPLC:RT=0.54分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.15(s,1H)、10.61(s,1H)、8.89(d,J=2.7Hz,1H)、8.46(d,J=3.7Hz,1H)、8.42−8.32(m,2H)、8.27(d,J=5.4Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.99(d,J=8.8Hz,1H)、7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.79(dd,J=8.8,1.3Hz,1H)、7.53(dd,J=8.2,4.2Hz,1H)、7.30(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、7.09(d,J=4.4Hz,1H)、2.07(s,3H)。
N−{4−[3−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例23は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=362[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.56(s,1H)、8.49(d,J=4.4Hz,1H)、8.38−8.28(m,2H)、8.05−7.89(m,2H)、7.68(t,J=9.1Hz,1H)、7.35(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)、7.25(d,J=5.4Hz,1H)、2.33(d,J=2.4Hz,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例24は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=362[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.74(s,1H)、8.65(d,J=5.0Hz,1H)、8.59−8.49(m,2H)、8.46(d,J=5.4Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.71(dd,J=8.1,5.7Hz,1H)、7.54(d,J=5.7Hz,1H)、7.29(d,J=4.7Hz,1H)、2.26(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[3−(5−メタンスルホニルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例25は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−5−(メチルスルホニル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.63分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.61(s,1H)、8.84(d,J=2.0Hz,1H)、8.61(d,J=8.4Hz,1H)、8.53(d,J=4.7Hz,1H)、8.43−8.32(m,2H)、8.29(s,1H)、7.94(d,J=8.1Hz,1H)、7.33(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)、7.25(d,J=5.0Hz,1H)、3.45−3.35(m,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例26は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.70分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=360[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 13.40(br.s.,1H)、10.77(s,1H)、8.68(d,J=5.7Hz,1H)、8.58(d,J=8.4Hz,1H)、8.53−8.46(m,2H)、8.39(s,1H)、7.75(dd,J=8.1,5.7Hz,1H)、7.53(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)、7.41(d,J=8.8Hz,1H)、7.30(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、3.91(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−{4−[3−(2−メトキシピリミジン−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例27は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび5−ブロモ−2−メトキシピリミジンから合成された。HPLC:RT=0.55分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=361[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.63(s,1H)、8.68(s,1H)、8.47(d,J=4.0Hz,1H)、8.37(d,J=5.0Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.03(d,J=8.1Hz,1H)、7.37(dd,J=8.1,4.7Hz,1H)、7.21(d,J=4.0Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例28は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−4−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.58分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=360[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(s,1H)、8.48(d,J=4.0Hz,1H)、8.38−8.19(m,3H)、7.90(d,J=8.4Hz,1H)、7.72(d,J=2.0Hz,1H)、7.28(dd,J=8.1,4.4Hz,1H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、6.91(d,J=3.4Hz,1H)、3.89(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(4−エチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例29は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−4−エチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.93分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=358[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(s,1H)、8.49(d,J=4.0Hz,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.35−8.26(m,2H)、7.98−7.87(m,2H)、7.31(dd,J=7.9,4.5Hz,1H)、7.17(dd,J=16.7,4.5Hz,2H)、2.70(q,J=7.5Hz,2H)、2.10(s,3H)、1.23(t,J=7.6Hz,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例30は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−クロロ−4−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.88分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.67(s,1H)、8.62(d,J=4.7Hz,1H)、8.40(d,J=5.0Hz,1H)、8.36−8.21(m,2H)、7.72(br.s.,1H)、7.62−7.48(m,1H)、7.33(s,1H)、7.24(d,J=4.0Hz,1H)、2.36(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[3−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例31は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−4−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.57分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=344[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.54(s,1H)、8.47(d,J=4.0Hz,1H)、8.35−8.21(m,3H)、7.94(s,1H)、7.89(d,J=7.7Hz,1H)、7.27(dd,J=8.2,4.5Hz,1H)、7.12(dd,J=10.3,5.2Hz,2H)、2.40(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(4−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例32は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−4−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.02分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=364[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.74(s,1H)、8.71−8.54(m,2H)、8.46(d,J=5.0Hz,1H)、8.37(br.s.,2H)、7.86(br.s.,1H)、7.69−7.57(m,1H)、7.51(d,J=3.7Hz,1H)、7.31(d,J=4.0Hz,1H)、2.12(s,3H)。
N−{4−[3−(5−クロロ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例33は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび6−ブロモ−3−クロロ−2−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.73(s,1H)、8.67(d,J=5.0Hz,1H)、8.54−8.40(m,2H)、8.36(s,1H)、7.88(d,J=8.4Hz,1H)、7.73−7.63(m,1H)、7.46(d,J=7.7Hz,1H)、7.30(d,J=4.4Hz,1H)、2.61(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−2−イル)−5−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
34A):N−(4−((3−アミノ−6−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例34Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−6−フルオロピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=1.27分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=271[M+H]+。
実施例34Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の方法によって、実施例34Aから合成された。HPLC:RT=1.69分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=367[M+H]+、1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm 8.82(br.s.,1H)、8.58(dd,J=9.5,2.6Hz,1H)、8.49−8.30(m,3H)、8.05(br.s.,1H)、7.20(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、2.26(s,3H)。
実施例34は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例34Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.39(s,1H)、10.57(s,1H)、8.50(s,1H)、8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.16(d,J=7.4Hz,1H)、7.92(t,J=7.7Hz,1H)、7.80(dd,J=9.3,2.2Hz,1H)、7.36(d,J=7.7Hz,1H)、7.21(d,J=5.0Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[5−フルオロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例35は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例34Bおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.91分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=366[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.37(s,1H)、10.54(s,1H)、8.46(d,J=3.0Hz,1H)、8.31(d,J=5.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.06(t,J=7.9Hz,1H)、7.98(dd,J=8.6,4.5Hz,1H)、7.83(td,J=8.8,3.0Hz,1H)、7.15(d,J=4.4Hz,1H)、7.02(d,J=8.8Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[5−フルオロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例36は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例34Bおよび5−ヨード−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.96分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.28(s,1H)、10.60(s,1H)、8.40−8.25(m,2H)、8.19(d,J=1.7Hz,1H)、8.04(t,J=7.9Hz,1H)、7.72(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、7.10(d,J=5.4Hz,1H)、7.00(d,J=8.8Hz,1H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[5−フルオロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例37は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例34Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.24(s,1H)、10.55(s,1H)、8.28(d,J=5.4Hz,2H)、8.21(d,J=2.7Hz,1H)、8.04(t,J=8.1Hz,1H)、7.85(d,J=8.4Hz,1H)、7.52(dd,J=8.6,2.9Hz,1H)、7.11(d,J=4.0Hz,1H)、6.99(d,J=8.4Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
38A):N−(4−((3−アミノ−5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例38Aは、実施例1Cについて示される方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=1.25分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=271[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.60(s,1H)、8.36(d,J=5.3Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.79(d,J=2.6Hz,1H)、7.35(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、6.95(dd,J=11.1,2.5Hz,1H)、6.17(s,2H)、2.12(s,3H)。
実施例38Bは、実施例1Dについて示される方法によって、実施例38Aから合成された。HPLC:RT=1.69分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=367[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.74(s,1H)、10.67(s,1H)、8.70(d,J=2.9Hz,1H)、8.41(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.24(s,1H)、8.09(dd,J=9.1,2.8Hz,1H)、7.19(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、2.12(s,3H)。
実施例38は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例38Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(s,1H)、8.50(s,1H)、8.34(d,J=5.4Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.16(d,J=7.7Hz,1H)、7.93(t,J=7.7Hz,1H)、7.80(dd,J=9.3,2.5Hz,1H)、7.36(d,J=7.7Hz,1H)、7.21(d,J=5.4Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[6−フルオロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例39は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例38Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.77分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.15(s,1H)、10.54(s,1H)、8.45(s,1H)、8.35−8.24(m,2H)、8.21(d,J=2.7Hz,1H)、7.95(d,J=8.4Hz,1H)、7.74(dd,J=9.4,2.4Hz,1H)、7.50(dd,J=8.6,2.9Hz,1H)、7.12(d,J=4.4Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[6−フルオロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例40は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例38Bおよび5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.88分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.24(s,1H)、10.67(s,1H)、8.43(s,1H)、8.33(d,J=5.0Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.24(d,J=2.0Hz,1H)、7.81−7.72(m,2H)、7.13(d,J=5.0Hz,1H)、6.88(d,J=8.8Hz,1H)、3.88(s,1H)、2.10(s,1H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
41A):N−(4−((3−アミノ−5−クロロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例41Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−5−クロロピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=1.53分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=287[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、8.36(d,J=5.1Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.80(d,J=2.0Hz,1H)、7.36(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、7.20(d,J=2.2Hz,1H)、6.14(s,2H)、2.12(s,3H)。
実施例41Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の方法によって、実施例41Aから合成された。HPLC:RT=1.93分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=383[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm 11.73(s,1H)、10.68(s,1H)、8.72(d,J=2.2Hz,1H)、8.41(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.25(d,J=2.2Hz,2H)、7.20(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、2.12(s,3H)。
実施例41は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.14分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.45(s,1H)、10.59(s,1H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=5.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.16(d,J=7.7Hz,1H)、8.00(d,J=2.0Hz,1H)、7.93(t,J=7.7Hz,1H)、7.37(d,J=7.7Hz,1H)、7.22(d,J=4.0Hz,1H)、2.10(s,1H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例42は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.95分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.34(s,1H)、10.57(s,1H)、8.47(dd,J=4.9,2.5Hz,2H)、8.33(d,J=5.0Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.10(dd,J=8.6,4.5Hz,1H)、7.98(d,J=2.0Hz,1H)、7.83(td,J=8.8,2.7Hz,1H)、7.17(d,J=4.7Hz,1H)、2.09(s,1H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例43は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.03分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.29(s,1H)、10.68(s,1H)、8.42(s,1H)、8.34(d,J=5.4Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.24(s,1H)、7.98(s,1H)、7.77(d,J=8.4Hz,1H)、7.14(d,J=4.7Hz,1H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例44は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=1.03分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=396[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.32(s,1H)、10.56(s,1H)、8.46(br.s.,1H)、8.34(s,1H)、8.31(d、J=5.0Hz,1H)、8.26(br.s.,1H)、7.98(d,J=1.7Hz,1H)、7.94(d,J=6.1Hz,1H)、7.14(d,J=4.4Hz,1H)、2.36(s,1H)、2.09(s,1H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例45は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.03分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.44(s,1H)、10.59(s,1H)、8.48(s,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.07(d,J=4.4Hz,2H)、8.00(d,J=1.7Hz,1H)、7.22(d,J=4.7Hz,1H)、7.03(d,J=7.1Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例46は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.15分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.61(s,1H)、8.47(br.s.,2H)、8.33(d,J=5.4Hz,1H)、8.25(br.s.,1H)、8.11(d,J=8.4Hz,1H)、8.04−7.97(m,2H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例47は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.89分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.22(s,1H)、10.55(s,1H)、8.43(d,J=2.0Hz,1H)、8.35−8.24(m,2H)、8.20(d,J=2.7Hz,1H)、8.01−7.86(m,2H)、7.50(dd,J=8.8,3.0Hz,1H)、7.12(d,J=6.1Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−{4−[3−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
48A):N−(4−((3−アミノ−5−メトキシピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例48Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=1.22分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283[M+H]+、1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.34(s,1H)、8.25(dd,J=5.2,0.8Hz,1H)、7.93(br.s.,1H)、7.82(d,J=2.4Hz,1H)、7.20(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、6.56(d,J=2.6Hz,1H)、4.36(br.s.,2H)、3.87(s,3H)、2.24(s,3H)。
実施例48Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の方法によって、実施例48Aから合成された。HPLC:RT=1.73分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=379[M+H]+、1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.78(br.s.,1H)、8.41(s,1H)、8.36−8.27(m,2H)、8.24(d,J=2.6Hz,1H)、7.94(br.s.,1H)、7.18(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、3.97(s,3H)、2.26(s,3H)。
実施例48は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例48Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.81分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.07(s,1H)、10.50(s,1H)、8.31(d,J=5.2Hz,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,2H)、8.14(d,J=7.3Hz,1H)、7.90(t,J=7.8Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.33(d,J=7.9Hz,1H)、7.19(d,J=3.7Hz,1H),3.89(s,3H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例49は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例48Bおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.84分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.95(s,1H)、10.50(s,1H)、8.44(d,J=2.4Hz,1H)、8.28(d,J=5.0Hz,1H)、8.23(d,J=6.7Hz,2H)、8.10(dd,J=8.6,4.5Hz,1H)、7.85−7.77(m,1H)、7.39(s,1H)、7.15(d,J=5.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[3−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例50は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例48Bおよび2−ブロモ−5−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.95分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.67(s,1H)、8.56(d,J=2.0Hz,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.31(d,J=2.4Hz,1H)、8.26(br.s.,1H)、8.00−7.95(m,1H)、7.94−7.89(m,1H)、7.66(br.s.,1H)、7.22(d,J=5.0Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例51は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例48Bおよび6−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.91分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=392[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.94(s,1H)、10.47(s,1H)、8.33−8.23(m,2H)、8.21(d,J=2.0Hz,1H)、7.90(dd,J=8.2,3.2Hz,1H)、7.66(t,J=9.1Hz,1H)、7.40(s,1H)、7.20(d,J=5.0Hz,1H)、3.89(s,3H)、2.29(d,J=2.4Hz,3H)、2.08(s,3H)。
4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−アミン
実施例14(38mg、0.106mmol)のMeOH(8mL)溶液に、1N NaOH(1.057mL、1.057mmol)を加えた。次いで、混合物を80℃で1.5時間加熱し、次いで濃縮した。固形残留物を水に懸濁させ、濾過によって回収し、乾燥させ、表題の生成物(27.4mg、80%)を白色の固形物として得た。HPLC:RT=0.87分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=318[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.85(s,1H)、8.39(dd,J=4.5,1.4Hz,1H)、8.30(d,J=2.0Hz,1H)、7.95(d,J=5.3Hz,1H)、7.82(ddd,J=8.4,3.9,1.9Hz,2H)、7.22(dd,J=8.3,4.5Hz,1H)、6.87(dd,J=8.5,0.6Hz,1H)、6.63−6.51(m,2H)、6.06(s,2H)、3.89(s,3H)。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}シクロプロパンカルボキサミド
実施例52(12.1mg、0.038mmol)およびTEA(10.6μl、0.076mmol)のTHF(0.6mL)溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド(6.8mg、0.065mmol)のTHF(70μL)溶液を加えた。反応液を2時間攪拌し、次いで濃縮NH4OH(1滴)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をDMFで希釈し、分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−55%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分)によって精製し、実施例53(4.0mg、23%)を得た。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=386[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.06(br.s.,1H)、10.93(s,1H)、8.41(d,J=3.7Hz,1H)、8.38(s,1H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、8.24(d,J=1.9Hz,1H)、7.88(d,J=8.1Hz,1H)、7.80(dd,J=8.5,2.2Hz,1H)、7.26(dd,J=8.2,4.6Hz,1H)、7.08(d,J=4.1Hz,1H)、6.87(d,J=8.6Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.03(br.s.,1H)、0.88−0.75(m,4H)。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例14(12mg、0.033mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、Cs2CO3(21.76mg、0.067mmol)、次いでヨウ化メチル(2.088μl、0.033mmol)のDMF(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で30分攪拌し、次いで濾過し、分取HPLCによって精製し(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5−65%のB、次いで、5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分)、表題の化合物(8.2mg、66%)を得た。HPLC:RT=0.61分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.73(s,1H)、8.46(dd,J=15.4,4.7Hz,2H)、8.22−8.12(m,2H)、8.08(d,J=8.2Hz,1H)、7.79(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、7.34(dd,J=8.3,4.6Hz,1H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、6.81(d,J=8.6Hz,1H)、3.83(s,3H)、3.70(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[7−(6−クロロピリジン−2−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
55A)N−(4−((3−アミノピラジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例55Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび3−クロロピラジン−2−アミンから合成された。HPLC:RT=0.906分(0.1%TFAを含むH2O/アセトニトリル、Waters Aquity BEH C18、1.7μm粒子、2.0×50mm、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=254[M+H]+。
実施例55Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の反応によって、55Aから合成された。HPLC:RT=0.998分(0.1%TFAを含むH2O/アセトニトリル、Waters Aquity BEH C18、1.7μm粒子、2.0×50mm、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=350[M+H]+。
実施例55は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例55Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.89分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=365[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.56(s,1H)、8.56(d,J=2.4Hz,1H)、8.42(d,J=2.4Hz,1H)、8.37(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.11(d,J=7.7Hz,1H)、7.93(t,J=7.8Hz,1H)、7.37(d,J=7.9Hz,1H)、7.28(d,J=5.1Hz,1H)、2.08(s,3H)。
5−クロロ−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
56A)5−アミノ−2−クロロイソニコチン酸エチル
3−アミノイソニコチン酸エチル(4.0g、24.07mmol)のDMF(25mL)溶液に、NCS(3.54g、26.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を次いで窒素下において50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルで処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過を行った。濾液を真空で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中の30%酢酸エチルで溶出させながら精製し、目的の生成物を淡黄色の固形物(2.0g、41%)として得た;HPLC:RT=0.84分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=200.9[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.98(d,J=0.4Hz,1H)、7.66(d,J=0.4Hz,1H)、4.38(q,J=7.3Hz,2H)、1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例56A(2.0g、9.97mmol)のDMF(15mL)溶液に、NBS(1.95g、10.97mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物に、飽和NaHCO3水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過を行った。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中の10%酢酸エチルで溶出させながら精製し、目的の生成物を淡黄色の固形物(2.4g、86%)として得た;HPLC:RT=1.01分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=278.9、280.9[M+H]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.68(s,1H)、6.24(br.s.,2H)、4.40(q,J=7.0Hz,2H)、1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例56B(2.45g、8.77mmol)および実施例1B(1.544g、9.64mmol)のDMF(18mL)溶液に、CuI(0.134g、0.701mmol)およびTEA(12.2mL、88mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いでPdCl2(PPh3)2(0.369g、0.526mmol)を加えた。得られた混合物を窒素下において78℃で2時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。水層をEtOAcで抽出し(3×)、抽出液を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、次いで真空で濃縮した。残留物に酢酸エチルおよびDCMを加え、沈殿を回収し、目的の生成物を黄色の固形物として得た。濾液をさらに真空で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによってDCM中の30%酢酸エチルで溶出させながら精製し、さらに目的の生成物を黄色の固形物(2.65g、84%)として得た;MS(ES):m/z=359.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.65(s,1H)、8.40(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.30(s,1H)、7.67(s,1H)、7.40(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、6.99(s,2H)、4.35(q,J=7.0Hz,2H)、2.12(s,3H)、1.34(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例56C(160mg、0.446mmol)のアセトニトリル(6.0mL)中の懸濁液を超音波処理し、次いでCs2CO3(436mg、1.338mmol)で処理した。得られた混合物を窒素でパージし、Pd(PPh3)4(51.5mg、0.045mmol)を加えた。反応混合物を窒素下において100℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、混合物を濾過した。固形物を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空で濃縮することによって、目的の生成物を得た;MS(ES):m/z=345.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.76(s,1H)、10.64(s,1H)、8.53(s,1H)、8.44(d,J=5.1Hz,1H)、7.67(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、7.60(s,1H)、7.23(d,J=2.0Hz,1H)、4.02(s,3H)、2.15(s,3H)。
実施例56D(0.24g、0.696mmol)のMeOH(1mL)および1,4−ジオキサン(6mL)中の懸濁液に、1M NaOH溶液(3.48mL、3.48mmol)を滴下によって加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、1NのHCl溶液を、pHを1−2に調整するために用いた。反応混合物を濾過し、目的の生成物を固形物として得た(0.12g、52%);MS(ES):m/z=331.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.31(br.s.,1H)、10.60(s,1H)、8.46(s,1H)、8.37(d,J=5.3Hz,1H)、7.61(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、7.33(s,1H)、7.11(s,1H)、2.14(s,3H)。
実施例56E(90mg、0.272mmol)のDMF(3mL)中の懸濁液に、HATU(124mg、0.327mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分攪拌し、次いでメチルアミン塩酸塩(0.049mL、0.544mmol)および4−メチルモルホリン(0.06mL、0.544mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分攪拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物をMeOHと混合し、分取HPLC(YMC−パック C−18 30×100mm、12分にわたり0.1%TFAを含む5−70%CH3CN水溶液によって溶出、25mL/分、波長=254nm)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、生成物(83mg、53%)を得た;MS(ES):m/z=344.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.74(d,J=1.5Hz,1H)、10.66(s,1H)、8.93(d,J=4.6Hz,1H)、8.50(s,1H)、8.40(d,J=5.3Hz,1H)、7.71(dd,J=5.4,1.7Hz,1H)、7.55(s,1H)、7.20(d,J=2.2Hz,1H)、2.89(d,J=4.6Hz,3H)、2.15(s,3H)。
実施例56F(80mg、0.140mmol)のDMF(1.5mL)溶液に、NBS(29.9mg、0.168mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分攪拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物に、DCMおよびMeOHを加え、残留物を濾過して、目的の生成物を淡黄色の固形物(42mg、71%)として得た;MS(ES):m/z=422.0、424.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.22(s,1H)、10.66(s,1H)、8.94(d,J=4.4Hz,1H)、8.61(s,1H)、8.47(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.52(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、2.87(d,J=4.4Hz,3H)、2.14(s,3H)。
実施例56G(42mg、0.099mmol)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(28.0mg、0.119mmol)およびNa2CO3(0.248mL、0.248mmol)のジオキサン(2mL)中の懸濁液を窒素でパージし、PdCl2(dppf)(7.27mg、9.94μmol)で処理した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物にMeOHおよびDMFを加え、混合物を分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、12分にわたり、5mmolのNH4OAcを含む5%−100%のCH3CN水溶液によって溶出、20mL/分、波長=254nm)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、生成物を黄色の固形物(15mg、33%)として得た;HPLC:RT=1.02分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)MS(ES):m/z=451.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.32(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.20(d,J=1.8Hz,1H)、7.80(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.56(s,1H)、7.21(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、6.89−6.84(m,1H)、3.94(s,3H)、3.01(s,3H)、2.16(s,3H)。
2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
実施例56(8mg、0.018mmol)のメタノール(3mL)および酢酸エチル(1mL)中の懸濁液に、Pd(OH)2(3.74mg、5.32μmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を次いで、MeOHおよび酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、12分にわたり、5mmolのNH4OAcを含む5%−100%CH3CN水溶液によって溶出、20mL/分、波長=220nm)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥させ、目的の生成物を黄色の固形物(3mg、40%)として得た;HPLC:RT=0.95分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)MS(ES):m/z=417.4[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.47(d,J=4.8Hz,1H)、8.31(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.18(dd,J=2.4,0.7Hz,1H)、7.80(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.54(d,J=4.8Hz,1H)、7.24−7.18(m,1H)、6.89(dd,J=8.6,0.7Hz,1H)、3.95(s,3H)、3.03(s,3H)、2.16(s,3H)。
5−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
58A):2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−5−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
実施例58Aは実施例56Fについて示されるものと同様の方法によって、実施例56Eおよび2−アミノプロパン−1,3−ジオールから合成された。HPLC:RT=0.54分(0.05%TFAを含む、H2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=404.1[M+H]+。
実施例58Bは、実施例56Gについて示されるものと同様の方法を用いて合成された。HPLC:RT=0.61分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=482.0、484.0[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.16(s,1H)、10.69(s,1H)、8.68−8.57(m,2H)、8.46(d,J=5.1Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.52(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、4.11−4.00(m,1H)、3.64−3.51(m,4H)、2.14(s,3H)。
実施例58は、実施例56Hについて示される一般的な方法によって、実施例58Bから合成された。HPLC:RT=0.64分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=511.2[M+H]+。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.85(s,1H)、10.58(s,1H)、8.59(d,J=8.4Hz,1H)、8.31(d,J=5.3Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.19(d,J=1.8Hz,1H)、7.76(s,1H)、7.72−7.66(m,1H)、7.11(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、6.87(d,J=8.6Hz,1H)、4.11−4.03(m,1H)、3.88(s,3H)、3.64−3.56(m,4H)、2.09(s,3H)。
N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
実施例59は、実施例57について示されるものと同様の方法によって、実施例58Cから合成された。HPLC:RT=0.97分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=477.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.48(d,J=5.1Hz,1H)、8.30(d,J=5.7Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.18(d,J=2.0Hz,1H)、7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.64(d,J=5.1Hz,1H)、7.21(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、6.89(dd,J=8.6,0.7Hz,1H)、4.42−4.27(m,1H)、3.95(s,3H)、3.86−3.75(m,4H)、2.16(s,3H)。
5−クロロ−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボキサミド
実施例60は、実施例56について示されるものと同様の方法によって、実施例58Bから合成された。HPLC:RT=0.92分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=481.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.60(s,1H)、8.46(d,J=4.0Hz,1H)、8.34−8.28(m,1H)、8.25(s,1H)、8.00(dt,J=8.0,1.8Hz,1H)、7.68(s,1H)、7.46(dd,J=7.8,5.0Hz,1H)、7.16(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、4.29(t,J=5.7Hz,1H)、3.90−3.73(m,4H)、2.15(s,3H)。
N−{4−[7−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
61A):2−ブロモ−4−クロロピリジン−3−アミン
4−クロロピリジン−3−アミン(2.0g、15.56mmol)のTFA(17.98ml、233mmol)溶液を、氷浴温度において攪拌し、次いでNBS(3.05g、17.11mmol)でゆっくりと処理した。
反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を、次いで、小容量になるまで真空で濃縮した。反応混合物に、1NのNaOH溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中の15%酢酸エチルで溶出して、目的の生成物を白色の固形物(1.65g、51%)として得た。HPLC:RT=1.03分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=207.1、209.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.70(d,J=5.1Hz,1H)、7.17(d,J=5.1Hz,1H)、4.52(br.s.,2H)。
実施例61A(1.55g、7.47mmol)および実施例1B(1.257g、7.85mmol)のDMF(6mL)溶液に、CuI(0.142g、0.747mmol)およびTEA(10.41mL、74.7mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、PdCl2(PPh3)2(0.367g、0.523mmol)で処理した。得られた混合物を窒素下において78℃で1.5時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過した。褐色の濾液を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。水層を酢酸エチル(2×)で抽出し、抽出物を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をDCMで粉砕し、濾過して、黄色の固形物を目的の化合物として得た。濾液をさらに、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の10%MeOHによって溶出し、目的の生成物を黄色の固形物(1.55g、72%)として得た;HPLC:RT=0.61分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=287.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 8.37(s,1H)、8.28(d,J=5.1Hz,1H)、7.95(d,J=5.1Hz,2H)、7.24−7.19(m,2H)、4.71(br.s.,2H)、2.24(s,3H)。
実施例61B(0.95g、3.31mmol)のDCE(12mL)中の懸濁液に、氷浴温度においてTEA(1.62mL、11.60mmol)を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.74mL、5.30mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で20分間攪拌した。混合物に、さらにTEA(1.0mL)および無水トリフルオロ酢酸(0.45mL)を加え、反応混合物を0℃でさらに40分間攪拌した。反応混合物を冷却飽和NaHCO3溶液で反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮し、黄褐色の固形物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、DCM中の70%酢酸エチルで溶出して、目的の生成物を黄色の固形物(0.4g、32%)として得た;HPLC:RT=1.04分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=383.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 8.54(d,J=5.3Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.28(d,J=5.1Hz,1H)、8.17(br.s.,1H)、7.93(br.s.,1H)、7.50(d,J=5.3Hz,1H)、7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、2.24(s,3H)。
実施例61C(30mg、0.078mmol)、Cs2CO3(77mg、0.235mmol)および2−ブロモ−5−フルオロピリジン(17.93mg、0.102mmol)のアセトニトリル中の混合物を、密封されたチューブ内で、窒素でパージし、Pd(PPh3)4(9.06mg、7.84μmol)で処理した。反応混合物を100℃で1.5時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をMeOHおよび酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5−50%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(1.6mg、5.3%)として得た;%);HPLC:RT=0.72分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.53(br.s.,1H)、10.55(s,1H)、8.47−8.38(m,2H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、8.22(br.s.,1H)、8.12(dd,J=8.7,4.5Hz,1H)、7.81(td,J=8.8,2.8Hz,1H)、7.44(d,J=5.0Hz,1H)、7.19(d,J=4.3Hz,1H)、2.07(s,3H)。
N−{4−[7−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例62は、実施例61について示される一般的な方法によって、実施例61Cおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.73分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.80−12.08(m,1H)、10.53(s,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.28(d,J=5.1Hz,1H)、8.26(br.s.,1H)、8.16(d,J=2.7Hz,1H)、7.95(d,J=8.7Hz,1H)、7.48(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.41(d,J=5.0Hz,1H)、7.14(d,J=4.9Hz,1H)、3.90−3.79(m,3H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[7−クロロ−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例63は、実施例61について示される一般的な方法によって、実施例61Cおよび2−ブロモ−5−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.97分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.59(s,1H)、10.56(s,1H)、8.50−8.40(m,2H)、8.33(d,J=5.3Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.20(d,J=8.6Hz,1H)、8.00(dd,J=8.6,2.6Hz,1H)、7.46(d,J=5.1Hz,1H)、7.20(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、2.13−2.07(m,3H)。
N−{4−[7−クロロ−3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例64は、実施例61について示される一般的な方法によって、実施例61Cおよび2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.71分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=382.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.56(s,1H)、8.41(d,J=5.0Hz,1H)、8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.21(s,1H)、8.12(d,J=5.4Hz,1H)、8.03(q,J=8.1Hz,1H)、7.43(d,J=5.0Hz,1H)、7.23(d,J=5.0Hz,1H)、6.99(d,J=6.2Hz,1H)、2.07(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例65は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.73分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(s,1H)、8.48(d,J=2.0Hz,1H)、8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.02−7.90(m,2H)、7.76(t,J=7.8Hz,1H)、7.19(d,J=5.0Hz,1H)、6.62(d,J=8.2Hz,1H)、3.48(br.s.,3H)、2.08(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例66は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.91分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.26(s,1H)、10.51(s,1H)、8.42(d,J=1.9Hz,1H)、8.35−8.23(m,2H)、7.96(d,J=1.9Hz,1H)、7.85−7.77(m,1H)、7.75−7.67(m,1H)、7.19(d,J=4.0Hz,1H)、7.13(d,J=7.6Hz,1H)、2.29(s,3H)、2.07(s,3H)。
N−(4−{6−クロロ−3−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例67は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノールから合成された。HPLC:RT=0.78分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.3[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.65(s,1H)、8.50(d,J=1.9Hz,1H)、8.37(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.11(t,J=7.8Hz,1H)、8.07(d,J=1.7Hz,1H)、7.87(d,J=7.9Hz,1H)、7.57(d,J=7.7Hz,1H)、7.25(d,J=3.2Hz,1H)、4.59(s,2H)、2.08(s,3H)。
N−[4−(6−クロロ−3−{6−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]ピリジン−2−イル}−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミド
実施例68は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−((6−ブロモピリジン−2−イル)アミノ)エタノールから合成された。HPLC:RT=0.90分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=423.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.71(s,1H)、8.54(d,J=1.8Hz,1H)、8.45(d,J=5.0Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.11(s,1H)、7.82(br.s.,1H)、7.31(d,J=4.5Hz,1H)、6.96(br.s.,1H)、6.87(br.s.,1H)、2.54(s,4H)、2.09(s,3H)。
5−クロロ−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル
69A):2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−6−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)イソニコチン酸エチル
実施例56C(0.2g、0.557mmol)の、DCE(4mL)およびジエチルエーテル(10mL)中の懸濁液に、氷浴温度においてCaCO3(0.223g、2.230mmol)を加えた。反応混合物に、TFAA(0.17mL、1.226mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を氷浴温度において2時間攪拌した。反応混合物に、冷水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物にDCMを加え、得られた固形物を濾過して、目的の生成物を黄色の固形物(0.15g、60%)として得た。HPLC:RT=0.90分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=455.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.90(s,1H)、10.70(s,1H)、8.48−8.39(m,1H)、8.26(s,1H)、7.99(s,1H)、7.22(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、4.32(q,J=7.1Hz,2H)、2.12(s,3H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例69は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例69Aおよび2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.13分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=440.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.07(s,1H)、10.59(s,1H)、8.45(d,J=3.1Hz,1H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.01(dd,J=8.8,4.6Hz,1H)、7.84(td,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.70(s,1H)、7.17(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、4.02(s,3H)、2.09(s,3H)。
5−クロロ−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル
実施例70は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例69Aおよび2−ブロモ−5−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.92分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=456.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.14(s,1H)、10.59(s,1H)、8.46(s,1H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.04(s,2H)、7.70(s,1H)、7.15(d,J=3.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、2.09(s,3H)。
2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル
実施例71は、実施例57について示される一般的な方法によって、実施例69Bから合成された。HPLC:RT=0.96分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=406.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3+MeOH−d4)δppm 8.15(br.s.,1H)、8.03(br.s.,1H)、7.87(d,J=5.3Hz,1H)、7.83(s,1H)、7.39(br.s.,2H)、7.25−7.17(m,1H)、6.82−6.72(m,1H)、3.68(s,3H)、1.76(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−ヒドロキシアセトアミド
72A):4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
実施例72Aは、実施例52について示されるものと同様の方法によって、実施例42から合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=340.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.15(br.s.,1H)、8.51(d,J=3.1Hz,1H)、8.41(d,J=2.2Hz,1H)、8.02(dd,J=9.0,4.4Hz,1H)、7.94−7.89(m,2H)、7.80(td,J=8.8,3.1Hz,1H)、6.57(s,1H)、6.53(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、6.00(s,2H)。
実施例72A(60mg、0.177mmol)の、DCE(3mL)中の懸濁液に、塩化アセトキシアセチル(0.06mL、0.54mmol)およびTEA(0.1mL、0.71mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物に、0.5mLの水酸化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。得られた反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、18分にわたり、5mmolNH4OAcを含む10%−100%のCH3CN水溶液で溶出、20mL/分、波長=220nm)で精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(46mg、58%)として得た;HPLC:RT=1.04分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=440.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.74(s,1H)、8.45(dd,J=4.6,2.6Hz,2H)、8.33(d,J=5.3Hz,1H)、8.25(br.s.,1H)、8.12(dd,J=8.8,4.6Hz,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.82(td,J=8.8,3.1Hz,1H)、7.18(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、4.72(s,2H)、2.11(s,3H)。
実施例72B(35mg、0.08mmol)のメタノール(2mL)溶液を、NaOH水溶液(0.8mL、0.80mmol)で処理した。反応混合物を室温で30分攪拌した。次いで、反応混合物を真空で濃縮した。残留物を、分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、14分にわたり、5mmolNH4OAcを含む5%−70%CH3CN水溶液で溶出、20mL/分、波長=220nm)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(22mg、69%)として得た;HPLC:RT=1.0分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=398.2[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.34(br.s.,1H)、9.72(s,1H)、8.46(d,J=2.2Hz,2H)、8.35(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.12(dd,J=8.8,4.6Hz,1H)、7.98(d,J=2.2Hz,1H)、7.83(td,J=8.8,3.1Hz,1H)、7.23(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、5.73(t,J=6.1Hz,1H)、4.03(d,J=5.9Hz,2H)。
2S)−N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−ヒドロキシプロパンアミド
実施例73は、実施例72について示される一般的な方法によって、実施例72Aおよび(S)−1−クロロ−1−オキソプロパン−2−イルアセテートから合成された。HPLC:RT=1.11分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3.0分、波長=220nm);MS(ES):m/z=412.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 9.68(s,1H)、8.45(br.s.,2H)、8.33(d,J=5.1Hz,1H)、8.30(s,1H)、8.10(dd,J=8.5,4.5Hz,1H)、7.98(d,J=1.7Hz,1H)、7.87−7.78(m,1H)、7.20(d,J=4.5Hz,1H)、5.96(d,J=5.2Hz,1H)、4.27−4.16(m,1H)、3.45(s,1H)、1.29(d,J=6.7Hz,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−(モルホリン−4−イル)アセトアミド
74A):2−クロロ−N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例72A(115mg、0.338mmol)のDCE(7mL)中の懸濁液に、塩化クロロアセチル(0.14mL、1.70mmol)およびTEA(0.25mL、1.70mmol)をゆっくりと加えた。反応液を室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1mLの水酸化アンモニウム溶液を加え、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応混合液を次いでCHCl3:2−プロパノール(2.5:1)および飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物にDCMを加え、混合物を濾過して、目的の生成物(75mg、53%)を得た。HPLC:RT=1.09分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=416.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.90(br.s.,1H)、8.45(d,J=3.1Hz,2H)、8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.26(s,1H)、8.12(dd,J=8.6,4.6Hz,1H)、7.98(d,J=1.5Hz,1H)、7.82(td,J=8.7,2.6Hz,1H)、7.24(d,J=4.6Hz,1H)、4.34(s,2H)。
実施例74A(35mg、0.084mmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物に、モルホリン(0.074mL、0.841mmol)およびAg2O(39.0mg、0.168mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間攪拌した。反応混合物を次いでMeOHで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−100%B、次いで5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(9.1mg、23%)として得た;HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=467.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.37(s,1H)、8.44(br.s.,2H)、8.33(d,J=5.1Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.07(dd,J=8.7,4.5Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.81(td,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.21(d,J=4.8Hz,1H)、3.63(br.s.,2H)、3.57−3.36(m,4H)、2.54(br.s.,4H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]アセトアミド
実施例75は、実施例74について示される一般的な方法によって、実施例74Aおよび2−アミノエタノールから合成された。HPLC:RT=1.00分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=441.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.46(d,J=2.9Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、8.33−8.26(m,2H)、7.95(d,J=2.0Hz,1H)、7.84(dd,J=8.6,4.6Hz,1H)、7.72(td,J=8.5,3.0Hz,1H)、7.20(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、3.69(t,J=5.4Hz,2H)、3.48(s,2H)、2.80(t,J=5.4Hz,2H)。
N−(4−(5−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
76A):N−(4−((3−アミノ−6−メトキシピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例76Aは、実施例1Cについて示される一般的な方法に従って、実施例1Bおよび2−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=0.63分(0.1%TFAを含むH2O/アセトニトリル、Waters Aquity BEH C18、1.7μm粒子、2.0×50mm、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283[M+H]+。
実施例76A(80mg、0.283mmol)の、エーテル:DCM(1:1)(4mL)中の懸濁液に、2,2,2−無水トリフルオロ酢酸(0.039mL、0.283mmol)のDCM(1mL)溶液を、−10℃で滴下して加えた。反応混合物を−10℃から0℃で30分間攪拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、水および次いで飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、実施例76B(90mg、0.238mmol、収率84%)を灰白色の固形物として得て、これをさらなる精製を行わずに次のステップに用いた。HPLC:RT=0.69分(0.1%TFAを含むH2O/アセトニトリル、Waters Aquity BEH C18、1.7μm粒子、2.0×50mm、勾配=1.5分、波長=220nm);m/z=379[M+H]+。
実施例76は、実施例1について示される一般的な方法に従って、実施例76Bおよび5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.05分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.89(s,1H)、10.60(s,1H)、8.34(d,J=2.0Hz,1H)、8.31−8.23(m,2H)、7.95(s,1H)、7.80(d,J=8.8Hz,1H)、7.76(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、7.07(d,J=4.4Hz,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,1H)、6.70(d,J=8.8Hz,1H)、3.90−3.86(m,3H)、3.85(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−(4−(5−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例77は、実施例1について示される一般的な方法に従って、実施例76Bおよび2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=1.21分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.14(s,1H)、10.66(s,1H)、8.34(d,J=7.7Hz,1H)、8.31(d,J=5.4Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.91(t,J=7.7Hz,1H)、7.83(d,J=8.8Hz,1H)、7.29(d,J=7.7Hz,1H)、7.23(d,J=4.4Hz,1H)、6.75(d,J=8.8Hz,1H)、3.92(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−(4−(6−シアノ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
78A):N−(4−((3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
2,5−ジブロモピリジン−3−アミン(2.16g、8.57mmol、Combi−Blocks、Inc.から)、N−(4−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド(1.373g、8.57mmol)、ヨウ化銅(I)(0.082g、0.429mmol)の、Et3N(20mL、143mmol)およびDMF(30mL)中の混合物を、N2でパージした。得られた混合物をビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.060g、0.086mmol)で処理し、N2でパージし、75℃で90分加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物に20mLのiPrOHを加え、混合物を超音波処理し、固形物を濾過し、iPrOHで洗浄した。得られた固形物をCH2Cl2で粉砕し、濾過によって回収した。濾液を濃縮し、残留物をCH2Cl2で粉砕して、さらにの表題の化合物を得た。両方の固形物を合わせて、2gの黄色の固形物を得た。濾液をさらに真空で濃縮し、残留物をSiO2のカラムクロマトグラフィーによって精製し(勾配 ヘキサン/EtOAc)、640mgの表題の化合物を得て、総量2.64g(収率93%)を黄色の固形物として得た。MS(ES):m/z=331、333[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.62(s,1H)、8.35(d,J=5.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.86(d,J=1.7Hz,1H)、7.37−7.33(m,2H)、6.13(s,1H)、2.11(s,3H)。
実施例78A(300mg、0.91mmol)およびZn(CN)2(106mg、0.91mmol)の、DMF(10mL)および水(0.5mL)中の混合物を、N2でパージし、PdCl2(dppf)(60mg、0.082mmol)およびPd2dba3(80mg、0.087mmol)で処理した。混合物を再びN2でパージし、85℃で6時間加熱した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物をSiO2のカラム(CH2Cl2からCH2Cl2中の10%MeOHの勾配)を通すことで、表題の化合物(135mg、0.487mmol、収率54%)を黄色の固形物として得た。MS(ES):m/z=278[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.33(br.s.,1H)、8.09(d,J=1.5Hz,1H)、8.05(br.s.,1H)、7.47(d,J=1.5Hz,1H)、7.46−7.43(m,1H)、2.24(br.s.,3H)。
実施例78B(530mg、1.911mmol)、Cs2CO3(685mg、2.103mmol)およびPd(Ph3P)4(110mg、0.096mmol)の、12mLのDMFの混合物を、N2でパージし、混合物を150℃で20分加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物を15mLのCH2Cl2および3mLの水と混合した。固形物を濾過し、乾燥させて、表題の化合物を淡黄色の固形物(350mg、1.262mmol、収率66.0%)として得た。MS(ES):m/z=278[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.63(d,J=1.8Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.42(d,J=5.3Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.61(m,1H)、7.28(s,1H)、2.23(s,3H)。
実施例78C(600mg、2.164mmol)のDMF(15mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(487mg、2.164mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空で部分的に濃縮し、残留物を水で粉砕し、固形物を濾過して、表題の化合物(620mg、1.538mmol、収率71.1%)を淡褐色の固形物として得た。MS(ES):m/z=403.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.98(s,1H)、10.72(s,1H)、8.78(d,J=1.8Hz,1H)、8.69(s,1H)、8.52(d,J=5.1Hz,1H)、8.37(d,J=2.0Hz,1H)、7.66−7.56(m,1H)、2.15(s,3H)。
実施例78D(35mg、0.087mmol)、2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン(30.6mg、0.130mmol)および0.2mLの3MのK3PO4の、DMF(2mL)中の混合物を、N2でパージした。混合物をPdCl2(dppf)(25.4mg、0.035mmol)で処理し、N2でパージして、80℃で60分加熱した。反応混合物を1mLの体積に濃縮し、3mLのMeOHを加えた。生じた固形物を濾過し、濾液を分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、12分にわたり1%TFAを含む5%−100%CH3CN水溶液の勾配で溶出、20mL/分、波長=254nm)によって精製し、表題の化合物(27mg、56%)を得た。HPLC:RT=0.68分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=385[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.65(s,1H)、8.74(d,J=2.0Hz,1H)、8.40(d,J=2.0Hz,1H)、8.38−8.34(m,2H)、8.23(dd,J=2.4,0.6Hz,1H)、7.77(dd,J=8.5,2.4Hz,1H)、7.15(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、6.88(dd,J=8.5,0.8Hz,1H)、3.89(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−(4−(6−(アミノメチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例78(50mg、0.130mmol)および20%Pd(OH)2/炭素(10mg)の、メタノール(12mL)中の混合物を、1atmのH2下、室温で攪拌した。4時間後、さらに20%Pd(OH)2/炭素(20mg)を加え、1atmのH2下で攪拌を続けた。7時間後、固形物を濾過し、濾液を部分的に濃縮し、残留物を分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、8分にわたり、5mmolのNH4OAcを含む10%CH3CN水溶液から60%CH3CN水溶液の勾配で溶出、20mL/分、波長=254nm)によって精製し、表題の化合物(13mg、0.032mmol、収率24.44%)を淡黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.49分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=389[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.45(s,1H)、8.30(s,1H)、8.26(d,J=5.1Hz,1H)、8.17(d,J=1.8Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.76(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、7.15−7.11(m,1H)、6.88(d,J=8.4Hz,1H)、4.29(s,2H)、3.95(s,3H)、2.16(s,3H)。
実施例80
N−(4−(7−シアノ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
HPLC:RT=0.68分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=385[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.60(d,J=5.1Hz,1H)、8.37(d,J=5.9Hz,1H)、8.30−8.28(m,1H)、7.96−7.91(m,2H)、7.71(d,J=5.1Hz,1H)、7.47(dd,J=5.7,1.3Hz,1H)、7.03(dd,J=8.7,0.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、2.23(s,3H)。
N−(4−(7−(アミノメチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
HPLC:RT=0.50分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=389[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、8.45(d,J=4.7Hz,1H)、8.37−8.33(m,2H)、8.24(d,J=1.7Hz,1H)、7.78(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.32(d,J=4.7Hz,1H)、7.14(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)、6.86(d,J=8.5Hz,1H)、4.39(s,2H)、3.87(s,3H)、2.10(s,3H)。
4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−N−メチルピリジン−2−アミン
82A):N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1−トシル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例72A(0.45g、1.18mmol)のDMF(8mL)中の溶液に、Cs2CO3(0.85g、2.59mmol)およびp−トルエンスルホニルクロリド(0.22mL、1.18mmol)を加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液を加えた。有機層を酢酸エチル(2×)で抽出し、有機層を合わせて飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、DCM中の0−10%MeOHで溶出し、目的の生成物を黄色の固形物(0.16g、25.3%)として得た;HPLC:RT=1.30分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=536.3[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm δ 8.68(d,J=2.2Hz,1H)、8.61(d,J=2.2Hz,1H)、8.33(d,J=3.1Hz,1H)、8.30(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.62(dd,J=8.5,4.3Hz,1H)、7.45(d,J=8.6Hz,2H)、7.36−7.29(m,1H)、7.20(d,J=7.9Hz,2H)、7.13(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、2.37(s,3H)、2.20(s,3H)。
実施例82A(50mg、0.093mmol)のTHF(1mL)中の懸濁液に、DMF(0.6mL)中のヨウ化メチル(0.017mL、0.280mmol)およびCs2CO3(61mg、0.187mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を次いで、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物を得て、これを精製を行わずに次のステップで用いた。HPLC:RT=1.43分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=550.3[M+H]+。
実施例82Bの粗生成物(30mg、0.055mmol)のMeOH(2mL)溶液に、LiOH水溶液(0.55mL、1.10mmol)を加えた。反応混合物を次いで、85℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をDMFに溶解し、分取HPLC(Sunfire C−18 19×150mm、12分にわたり、5mmolのNH4OAcを含む10%−100%CH3CN水溶液で溶出、20mL/分、波長=220nm)によって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(11mg、55%)として得た;HPLC:RT=0.67分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=354.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 8.51(d, =3.1Hz,1H)、8.38(d,J=2.2Hz,1H)、8.05−7.95(m,2H)、7.90(d,J=2.2Hz,1H)、7.79(td,J=8.7,3.0Hz,1H)、6.59(s,1H)、6.56−6.48(m,2H)、2.75(d,J=4.8Hz,3H)。
N−{4−[6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
83A):N−(4−((3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例83Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび2,5−ジブロモピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=1.43分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=331[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、8.36(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.87(d,J=2.0Hz,1H)、7.37−7.34(m,2H)、3.31(s,2H)、2.12(s,3H)。
実施例83Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の方法によって、実施例83Aから合成された。HPLC:RT=1.85分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=427[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d)δppm 11.72(s,1H)、10.68(s,1H)、8.79(d,J=2.0Hz,1H)、8.41(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)、8.36(d,J=2.2Hz,1H)、8.25(s,1H)、7.19(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、2.12(s,3H)。
実施例83は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例83Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.91分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=438[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.20(s,1H)、10.56(s,1H)、8.49(s,1H)、8.35−8.25(m,2H)、8.20(d,J=2.5Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.93(d,J=8.7Hz,1H)、7.50(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)、7.13(d,J=4.9Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸メチル
実施例52(28.8mg、0.091mmol)のCH2Cl2(2mL)中の懸濁液に、TEA(0.038mL、0.272mmol)およびクロロギ酸メチル(0.014mL、0.182mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、次いでMeOH(1mL)および濃縮NH4OH(1滴)を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を次いで、濃縮し、DMFで希釈し、分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mM酢酸アンモニウムを含む5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mM酢酸アンモニウムを含む95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分)で精製し、実施例84(10.5mg、31%)を得た。HPLC:RT=0.73分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=376[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.07(br.s.,1H)、10.33(s,1H)、8.42(d,J=4.1Hz,1H)、8.34−8.17(m,2H)、8.08(s,1H)、7.94−7.71(m,2H)、7.27(dd,J=8.0,4.5Hz,1H)、7.10(d,J=5.0Hz,1H)、6.89(d,J=8.4Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.66(s,2H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸メチル
実施例72A(68mg、0.20mmol)のDCE(3mL)中の懸濁液に、クロロギ酸メチル(0.04mL、0.52mmol)および4−メチルモルホリン(0.13mL、1.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル(0.04mL、0.52mmol)および4−メチルモルホリン(0.13mL、1.201mmol)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温でさらに0.5時間攪拌した。混合物に、水酸化アンモニウム(0.6mL)およびMeOH(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を次いで、飽和NaHCO3溶液およびCHCl3:2−プロパノール(2.5:1)で希釈した。層を分離し、水層をCHCl3:2−プロパノール(2.5:1)で抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、黄色の固形物を得た。抽出物にDCMを加え、混合物を超音波処理し、次いで濾過して、目的の生成物を黄色の固形物(35mg、42%)として得た。HPLC:RT=0.72分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=397.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.31(s,1H)、10.25(s,1H)、8.46(dd,J=6.2,2.6Hz,2H)、8.28(d,J=5.3Hz,1H)、8.11(dd,J=8.8,4.6Hz,1H)、8.02(s,1H)、7.97(d,J=2.2Hz,1H)、7.83(td,J=8.8,2.9Hz,1H)、7.13(dd,J=5.3,1.3Hz,1H)、3.68−3.63(m,3H)。
4−[6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−アミン
実施例86は、実施例52について示される一般的な方法によって、実施例47から合成された。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm);MS(ES):m/z=352.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 8.37(d,J=2.2Hz,1H)、8.24(d,J=2.6Hz,1H)、7.95−7.78(m,3H)、7.47(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)、6.62(s,1H)、6.53(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、5.97(s,2H)、3.86(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸メチル
実施例87は、実施例85について示される一般的な方法によって、実施例86から合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=410.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.25(s,1H)、8.42(d,J=1.9Hz,1H)、8.24(d,J=5.1Hz,1H)、8.21(d,J=2.8Hz,1H)、8.04(s,1H)、7.95(d,J=1.9Hz,1H)、7.92(d,J=8.6Hz,1H)、7.50(dd,J=8.7,2.9Hz,1H)、7.09(d,J=5.1Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.65(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例88は、実施例74について示される一般的な方法によって、実施例74Aおよび1−メチルピペラジンから合成された。HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=480.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.06(br.s.,1H)、8.45(br.s.,2H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.10(dd,J=8.8,4.5Hz,1H)、7.98(d,J=1.9Hz,1H)、7.83(td,J=8.8,2.9Hz,1H)、7.22(d,J=5.0Hz,1H)、2.63−2.51(m.,10H)、2.39(br.s.,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}アセトアミド
実施例89は、実施例74について示される一般的な方法によって、74Aおよび3−モルホリノプロパン−1−アミンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=524.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 8.45(br.s.,2H)、8.37−8.26(m,2H)、8.11(dd,J=8.5,4.5Hz,1H)、7.98(s,1H)、7.87−7.76(m,1H)、7.20(d,J=5.0Hz,1H)、3.54−3.4(br.s.,6H)、3.29(br.s.,4H)、2.32(t,J=6.8Hz,2H)、1.90(s,2H)、1.58(t,J=6.9Hz,2H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}アセトアミド
実施例90は、実施例74について示される一般的な方法によって、74Aおよび2−モルホリノエタンアミンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=510.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.47(s,1H)、8.55−8.39(m,3H)、8.27−8.12(m,2H)、8.01(s,1H)、7.89−7.77(m,1H)、7.35(d,J=4.9Hz,1H)、4.29−3.59(m,2H)、3.45−2.80(m,4H)、2.54(br.s,8H)。
N−{4−[6−メタンスルホニル−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
91A):N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−N−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)
メチル)アセトアミド
実施例83(200mg、0.456mmol)のTHF(15mL)/DMF(7mL)中の懸濁液に、60%のNaH(146mg、3.65mmol)を加え、混合物を15分攪拌した。SEM−Cl(0.324mL、1.825mmol)を次いで加え、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応を水で慎重に反応を停止させ、混合物を次いでEtOAcで抽出した。有機層を分離し、10%のLiOHおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(24g、MeOH/DCM=0−5%)によって精製し、実施例91A(196mg、62%)を得た。HPLC:RT=3.32分(0.1%TFAを含むH2O/MeOH、Chromolith SpeedROD、4.6×50mm、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=698[M+H]+。
実施例91A(25mg、0.036mmol)、メタンスルフィン酸ナトリウム(7.30mg、0.072mmol)、ヨウ化銅(I)(10.22mg、0.054mmol)、L−プロリン(8.24mg、0.072mmol)およびCs2CO3(23.31mg、0.072mmol)の、DMSO(0.7mL)中の混合物を、2ドラムのバイアルにおいて、窒素でパージし、次いで100℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し,次いでMeOHで希釈し、分取HPLC(Luna 5u C18、20×100mm、15分にわたり5mMのNH4OAcを含む20%−100%のアセトニトリル水溶液で溶出、20mL/分、254nmでモニター)で精製した。目的の画分を合わせて濃縮し、残留物を次いで50%TFA/DCM(2mL)で処理し、室温で2時間攪拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(XBridge C18、5u、19×200mm、20分にわたり10mMの酢酸アンモニウムを含む5%−50%のアセトニトリル水溶液で溶出、20mL/分、254nmでモニター)によって精製し、実施例91(3.4mg、21%)を得た。HPLC:RT=0.62分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=438[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.62(s,1H)、8.91(s,1H)、8.41−8.27(m,3H)、8.22(d,J=2.7Hz,1H)、7.99(d,J=8.6Hz,1H)、7.53(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.16(d,J=4.5Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.55(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−{4−[6−シアノ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例92は、実施例78Bについて記載されるものと同様の条件を用いて、実施例83から合成された。HPLC:RT=0.59分(0.05%のTFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=385[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.75(s,1H)、10.60(s,1H)、8.78(d,J=1.8Hz,1H)、8.41(d,J=1.8Hz,1H)、8.35−8.30(m,3H)、8.26(d,J=2.6Hz,1H)、7.95(d,J=8.8Hz,1H)、7.17(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.09、2.07(s,3H)。
N−{4−[6−(ジメチル−1,2−オキサゾール−4−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例83(20mg、0.046mmol)、(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)ボロン酸(9.65mg、0.068mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(1.863mg、2.282μmol)および2Mのリン酸三カリウム(0.068mL、0.137mmol)のTHF(2mL)中の混合物を、N2でパージし、次いで密封されたバイアル中で85℃で30分加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで濃縮し、分取HPLC(XBridge C18、5u、19×200mm、20分にわたり10mMの酢酸アンモニウムを含む5%−80%アセトニトリル水溶液で溶出、20mL/分、254nmでモニター)によって精製し、実施例93(12.3mg、59%)を得た。HPLC:RT=0.97分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=455[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.56(s,1H)、8.44(s,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.30(d,J=5.0Hz,1H)、8.21(d,J=2.8Hz,1H)、8.04(d,J=8.7Hz,1H)、7.84(s,1H)、7.51(dd,J=8.7,2.9Hz,1H)、7.16(d,J=5.1Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.47(s,3H)、2.29(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−{4−[6−(ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例84(20mg、0.046mmol)、1,4−ジメチル−5−(トリブチルスタニル)−1H−1,2,3−トリアゾール(35.2mg、0.091mmol)[Seefeld,M.A.et al.PCT Int.Appl.,2008,WO2008098104]、Pd(Ph3P)4(5.27mg、4.56μmol)、ヨウ化銅(I)(1.738mg、9.13μmol)およびTEA(0.013mL、0.091mmol)の、DMF中の混合物をN2でパージし、次いで90℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、分取HPLC(XBridge C18、5u、19×200mm、20分にわたり10mMの酢酸アンモニウムを含む10%−50%アセトニトリル水溶液で溶出、20mL/分、254nmでモニター)で精製し、実施例94(1.7mg、8%)を得た。HPLC:RT=0.75分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=455[M+H]+。
N−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
95A)N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(実施例83、125mg、0.285mmol)および炭酸セシウム(139mg、0.428mmol)の、DMF(1mL)およびTHF(1mL)中の懸濁液に、(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(57.1mg、0.342mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、ブラインで反応を停止させ、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、ISCO(0−10%MeOH/DCM、24gカラム)で精製し、N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(143mg、0.252mmol、収率88%)を得た。MS(ES):m/z=569.9[M+H]+。
バイアルに、ビス(ピナコラト)ジボロン(156mg、0.616mmol)、N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(140mg、0.246mmol)、Pd2(dba)3(4.51mg、4.92μmol)、XPhos(4.70mg、9.85μmol)、および酢酸カリウム(72.5mg、0.739mmol)を加えた。バイアルを排気し、N2を充填した。次いでジオキサン(3mL)を加えた。反応液を次いで100℃で2時間加熱した。反応を次いで室温まで冷却し、EtOACで希釈し、セライトパッドを通して濾過し、10%MeOH/DCMで洗浄した。濾液を合わせて濃縮し、THF(5mL)および水(2mL)に取り込んだ。混合物に、過ホウ酸ナトリウム(100mg)を加えた。得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をISCO(0−7%MeOH/DCM、24gカラム)で精製し、N−(4−(6−ヒドロキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(79mg、0.156mmol、収率63.4%)を得た。MS(ES):m/z=506.0[M+H]+。
N−(4−(6−ヒドロキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(32mg、0.063mmol)、トリフェニルホスフィン(16.60mg、0.063mmol)、および2−メトキシエタノール(14.45mg、0.190mmol)の、THF(0.5mL)中の溶液に、0℃でDIAD(0.012mL、0.063mmol)を加えた。反応液を次いで、50℃で1時間加熱した後、室温まで冷却し、ISCO(0−10%MeOH/DCM、12gカラム)で精製し、N−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(25mg、0.044mmol、収率70.1%)を得た。MS(ES):m/z=564[M+H]+。
N−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(26mg、0.046mmol)のDCM(0.2mL)溶液に、TFA(0.3mL)を加えた。得られた反応液を室温で4時間攪拌した後、濃縮した。得られた混合物を次いで、20%MeOH/DCM(0.5mL)中の0.4MのNH3に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液をついで濃縮し、ISCO(0−10%MeOH/DCM、12gのゴールドカラム)で精製し、N−(4−(6−(2−メトキシエトキシ)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(13.5mg、0.030mmol、収率64.2%)を得た。HPLC:RT=0.59分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1分、波長=220nm);MS(ES):m/z=434[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.28(dd,J=3.0,0.6Hz,1H)、8.24−8.20(m,2H)、8.18(d,J=2.6Hz,1H)、7.63(dd,J=8.6,0.6Hz,1H)、7.54(dd,J=8.6,3.0Hz,1H)、7.50(d,J=2.6Hz,1H)、7.10−7.05(m,1H)、4.38−4.22(m,2H)、3.97(s,3H)、3.88−3.77(m,2H)、3.48(s,3H)。
表1に示される実施例は、実施例95について示される一般的な方法によって、適切な出発物質から合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:1分にわたり、0−100%のB、次いで0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmにおけるUV。
N−(4−(3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
104A)2−ブロモ−5−(メトキシ−d3)ピリジン
6−ブロモピリジン−3−オール(10.00g、57.5mmol)、d4−MeOD(12.44g、345mmol)、およびトリフェニルホスフィン(15.83g、60.3mmol)の、ジオキサン(80mL)溶液に、0℃でDIAD(11.73mL、60.3mmol)を滴下して加えた。反応液を0℃で10分攪拌した後、室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液を次いで濃縮し、次いでDCM(60mL)で粉砕した。混合物を濾過し、ホスフィンオキシド副生成物を除去した。濾液を濃縮し、ISCO(0−10%MeOH/DCM、120gカラム)で精製して、2−ブロモ−5−(メトキシ−d3)ピリジン(7.1g、37.2mmol、収率64.7%)を得た。MS(ES):m/z=191[M+H]+。1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.08(dd,J=3.2,0.4Hz,1H)、7.39(dd,J=8.7,0.6Hz,1H)、7.12(dd,J=8.7,3.2Hz,1H)
実施例1D(1.2g、3.45mmol)および炭酸セシウム(2.245g、6.89mmol)の混合物を排気し、N2を充填した。MeCN(17.23ml)および2−ブロモ−5−(メトキシ−d3)ピリジン(1.316g、6.89mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.199g、0.172mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をISCO(120gカラム、0−8%MeOH/DCM)で精製し、真空下で留去し、N−(4−(3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(540mg、1.460mmol、収率42.4%)を得た。HPLC:RT=0.56分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1分、波長=220nm);MS(ES):m/z=363[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.98(s,1H)、10.52(s,1H)、8.44(d,J=4.4Hz,1H)、8.36−8.25(m,2H)、8.19(d,J=2.9Hz,1H)、8.03(d,J=8.7Hz,1H)、7.87(d,J=8.2Hz,1H)、7.50(dd,J=8.7,2.9Hz,1H)、7.26(dd,J=8.1,4.6Hz,1H)、7.14(d,J=5.1Hz,1H)、2.10(s,3H)
N−(4−(6−クロロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例41B(110mg、0.287mmol)および炭酸セシウム(187mg、0.575mmol)の混合物を排気し、N2を充填した。MeCN(2874μl)および2−ブロモ−5−(メトキシ−d3)ピリジン(110mg、0.575mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16.61mg、0.014mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。次いで反応液を室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をISCO(40gのゴールドカラム、0−8%MeOH/DCM、セライトに乾燥充填)によって精製し、真空で留去し、目的の生成物(48mg、0.119mmol、収率41.2%)を得た。HPLC:RT=0.61分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1分、波長=220nm);MS(ES):m/z=397[M+H]+ 1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.19(s,1H)、10.55(s,1H)、8.44(d,J=2.2Hz,1H)、8.32(s,1H)、8.29(d,J=5.3Hz,1H)、8.21(d,J=3.1Hz,1H)、7.95(dd,J=5.4,3.2Hz,2H)、7.50(dd,J=8.7,3.1Hz,1H)、7.13(dd,J=5.2,1.5Hz,1H)、2.10(s,3H)
N−(4−(6−フルオロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例38B(110mg、0.300mmol)および炭酸セシウム(196mg、0.601mmol)の混合物を排気し、N2で充填した。MeCN(3003μl)および2−ブロモ−5−(メトキシ−d3)ピリジン(115mg、0.601mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(17.35mg、0.015mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。反応液を次いで室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(20mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をISCO(40gのゴールドカラム、0−8%MeOH/DCM)で精製し、乾燥させて、N−(4−(6−フルオロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(50mg、0.125mmol、収率41.6%)を得た。HPLC:RT=0.56分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1分、波長=220nm);MS(ES):m/z=381[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.33(t,J=2.2Hz,1H)、8.28(dd,J=3.1,0.6Hz,1H)、8.27−8.22(m,2H)、7.71(dd,J=9.1,2.5Hz,1H)、7.67(dd,J=8.7,0.6Hz,1H)、7.54(dd,J=8.7,3.1Hz,1H)、7.15−7.08(m,1H)、2.17(s,3H)。
表2の実施例は、実施例104について示される一般的な方法によって、適切な出発物質から合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%のB、次いで0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
2−(2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)アセトアミド
実施例281(20mg、0.053mmol)のDMF(0.3mL)溶液に、炭酸カリウム(14.57mg、0.105mmol)およびヨードメタン(6.59μl、0.105mmol)を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濾過し、MeOHで希釈した。粗生成物を次いで、分取HPLCで精製し、2−(2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.83分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=437[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.58(s,1H)、8.66(d,J=7.8Hz,1H)、8.56(d,J=4.1Hz,1H)、8.37(d,J=4.8Hz,1H)、8.13(br.s.,1H)、8.01−7.93(m,2H)、7.56(br.s.,1H)、7.41(d,J=7.5Hz,1H)、7.35(dd,J=8.0,4.5Hz,1H)、7.23(br.s.,1H)、7.08(d,J=4.6Hz,1H)、6.50−6.17(m,1H)、4.76(s,2H)、2.07(s,3H)。
2−(ジメチルアミノ)−N−{4−[6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
115A)N−(4−(6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例48B(0.423g、1.118mmol)および炭酸セシウム(0.729g、2.236mmol)の混合物を排気し、N2で充填し、次いでMeCN(10.16mL)および2−ブロモ−5−メトキシピリジン(0.420g、2.236mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.065g、0.056mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(25gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと40gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例115A(0.216g、50%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS m/z 390[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.78(s,1H)、10.47(s,1H)、8.29(s,1H)、8.24(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、8.20−8.17(m,2H)、7.96(d,J=8.7Hz,1H)、7.47(dd,J=8.7,3.1Hz,1H)、7.33(d,J=2.6Hz,1H)、7.10(dd,J=5.3,1.6Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.85(s,3H)、2.09(s,3H)。
室温の実施例115A(215mg、0.552mmol)のMeOH(5.52mL)溶液に、水酸化ナトリウム(5.52mL、H2O中に1Mの溶液、5.52mmol)を加えた。反応液を密封し、80℃で2時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、生じた固体の沈殿物を真空濾過によって回収し(H2Oで洗浄)、実施例115B(199mg、定量的)を得た。LC−MS m/z 348[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.62(s,1H)、8.24−8.22(m,1H)、8.16(d,J=2.7Hz,1H)、7.88−7.86(m,1H)、7.86−7.85(m,1H)、7.45(dd,J=8.7,3.1Hz,1H)、7.29(d,J=2.6Hz,1H)、6.60−6.57(m,1H)、6.51(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、5.92(s,2H)、3.88(s,3H)、3.86(s,3H)。
室温の実施例115B(26.2mg、0.075mmol)のDMF(151μL)溶液に、2−(ジメチルアミノ)酢酸(10.89mg、0.106mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(65.7μL、0.377mmol)、およびHATU(40.1mg、0.106mmol)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、次いでDMFで希釈し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5−50%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって留去し、実施例115(26.2mg、50%)を得た。HPLC Rt=0.725分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%のTFAを含む、5−95%のMeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 433[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.84(s,1H)、9.91(s,1H)、8.30(s,1H)、8.25(d,J=5.2Hz,1H)、8.20−8.17(m,2H)、7.95(d,J=8.6Hz,1H)、7.48(dd,J=8.7,2.9Hz,1H)、7.35(d,J=2.4Hz,1H)、7.15(d,J=5.1Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.84(s,3H)、3.11(s,2H)、2.29(s,6H)
2−(ジメチルアミノ)−N−{4−[6−メトキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
116A)N−(4−(6−メトキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例48B(0.360g、0.952mmol)および炭酸セシウム(0.620g、1.903mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いでMeCN(9.52mL)および2−ブロモ−6−メチルピリジン(0.327g、1.903mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055g、0.048mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと24gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例116A(172mg、48%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS m/z 374[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.83(s,1H)、10.47(s,1H)、8.34(s,1H)、8.25(dd,J=5.2,0.7Hz,1H)、8.21(d,J=2.7Hz,1H)、7.88(d,J=7.7Hz,1H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.34(d,J=2.6Hz,1H)、7.19(dd,J=5.3,1.6Hz,1H)、7.10(d,J=7.6Hz,1H)、3.89(s,3H)、2.30(s,3H)、2.09(s,3H)。
室温の実施例116A(171mg、0.458mmol)のMeOH(4579μL)溶液に、水酸化ナトリウム(4579μL、H2O中の1Mの溶液、4.58mmol)を加えた。反応液を密封し、80℃で2時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、N2気流の下で部分的に濃縮してMeOHの大半を除き、固形物の沈殿を生じさせた。混合物をH2O(10mL)で希釈し、固形物を真空濾過によって回収し(H2Oで洗浄)、実施例116B(117mg、77%)を黄色の固形物として得た。LC−MS m/z 332[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.68(s,1H)、8.17(d,J=2.7Hz,1H)、7.86(d,J=5.4Hz,1H)、7.79−7.76(m,1H)、7.69(t,J=7.7Hz,1H)、7.30(d,J=2.6Hz,1H)、7.10(d,J=7.2Hz,1H)、6.68−6.64(m,1H)、6.56(dd,J=5.4,1.5Hz,1H)、5.91(s,2H)、3.88(s,3H)、2.36(s,3H)。
室温の実施例116B(30.7mg、0.093mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸(13.37mg、0.130mmol)のDMF(185μL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(81μL、0.463mmol)およびHATU(49.3mg、0.130mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いでDMFで希釈し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって留去し、実施例116(19.8mg、51%)を得た。HPLC Rt=0.710分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり0.1%TEAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS 417[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.90(s,1H)、9.97(br s、1H)、8.34(s,1H)、8.27(d,J=5.2Hz,1H)、8.20(d,J=2.5Hz,1H)、7.87(d,J=7.7Hz,1H)、7.71(t,J=7.7Hz,1H)、7.36(d,J=2.4Hz,1H)、7.24(d,J=4.2Hz,1H)、7.10(d,J=7.7Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.18(s,2H)、2.33(s,6H)、2.29(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
117A)N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例48B(0.360g、0.952mmol)および炭酸セシウム(0.620g、1.903mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いでMeCN(9.52mL)および2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジン(0.396g、1.903mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.055g、0.048mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、110℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、10%MeOH−CH2Cl2(10mL)で希釈し、セライト(10%MeOH−CH2Cl2で洗浄)を通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと24gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例117A(194mg、50%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS m/z 410[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.00(s,1H)、10.49(s,1H)、8.35−8.30(m,2H)、8.27(dd,J=5.3,0.6Hz,1H)、8.24(d,J=2.7Hz,1H)、8.05(t,J=7.9Hz,1H)、7.54(d,J=7.6Hz,1H)、7.37(d,J=2.6Hz,1H)、7.21(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)、6.66(t,J=55.4Hz,1H)、3.90(s,3H)、2.08(s,3H)。
室温の実施例117A(193mg、0.471mmol)のMeOH(4714μL)溶液に、水酸化ナトリウム(4714μL、H2O中の1Mの溶液、4.71mmol)を加えた。反応液を密封し、80℃で2時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、固体の沈殿物を生じた。混合物をH2O(10mL)で希釈し、固形物を真空濾過(H2Oで洗浄)によって回収し、実施例117B(133mg、77%)を灰白色の固形物として得た。LC−MS m/z 368[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.85(s,1H)、8.24−8.20(m,2H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.88−7.86(m,1H)、7.54(d,J=7.5Hz,1H)、7.33(d,J=2.6Hz,1H)、6.70−6.68(m,1H)、6.72(t,J=55.1Hz,1H)、6.57(dd,J=5.4,1.5Hz,1H)、5.93(s,2H)、3.89(s,3H)。
室温の実施例117B(33.6mg、0.091mmol)および2−(ジメチルアミノ)酢酸(13.20mg、0.128mmol)のDMF(183μL)中の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(80μL、0.457mmol)およびHATU(48.7mg、0.128mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いでDMFで希釈し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、15−55%のB、次いで、5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質を以下の条件の分取LC/MSによってさらに精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、20−60%のB、次いで、3分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例117(10.7mg、26%)を得た。HPLC Rt=0.817分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む、5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 453[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.06(s,1H)、9.91(br s,1H)、8.35(s,1H)、8.32(d,J=8.0Hz,1H)、8.29(d,J=5.2Hz,1H)、8.25(d,J=2.4Hz,1H)、8.05(t,J=7.8Hz,1H)、7.54(d,J=7.7Hz,1H)、7.39(d,J=2.5Hz,1H)、7.27(d,J=4.3Hz,1H)、6.66(t,J=55.3Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.10(s,2H)、2.29(s,6H)。
表3の実施例118−123は、実施例115の合成に用いられたものと同様の方法を用いて、実施例115B、実施例116B、または実施例117Bのいずれから合成された。
aHPLC条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分間にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm。
N−{4−[6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}カルバミン酸メチル
0℃の実施例115B(32mg、0.092mmol)のCH2Cl2(921μL)中の懸濁液に、トリエチルアミン(51.4μL、0.368mmol)を加え、次いでクロロギ酸メチル(10.68μL、0.138mmol)を滴下した。反応液を0℃で5分間攪拌し、次いで室温まで昇温させ、18時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル(3.6μL、0.046mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。さらにクロロギ酸メチル(3.6μL、0.046mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液をMeOH(920μL)および水酸化アンモニウム(200μL)で希釈し、3時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をCH2Cl2で粉砕し、実施例124(23.3mg、61%)を白色の固形物として得た。HPLC Rt=5.27分(Sunfire C18、3.0×150mm、3.5μm粒子;12分にわたり、0.05%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 406[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.77(s,1H)、10.16(s,1H)、8.22−8.18(m,3H)、8.03(s,1H)、7.95(d,J=8.7Hz,1H)、7.48(dd,J=8.7,3.1Hz,1H)、7.33(d,J=2.6Hz,1H)、7.08(dd,J=5.2,1.5Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.86(s,3H)、3.66(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−エトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
125A)N−(4−(7−クロロ−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例61C(1.273g、3.33mmol)および炭酸セシウム(2.167g、6.65mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いでDMF(13.30mL)および2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジン(1.384g、6.65mmol)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(0.131g、0.166mmol)を加えた。反応液に2分間N2を供給し、次いで密封し、120℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、THF(20mL)で希釈し、セライトで濾過し(60mLのTHF、次いで100mLの20%MeOH−CH2Cl2で洗浄)、真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2(25mL)に懸濁し、固形物を真空濾過によって回収し(10mLのCH2Cl2で洗浄)、実施例125Aの粗生成物を得て、これをさらに精製を行うことなく用いた。LC−MS m/z 414[M+H]+。
室温の実施例125Aの粗生成物のTHF(26.3mL)およびDMF(26.3mL)中の溶液に、炭酸セシウム(3.43g、10.53mmol)を加え、次いで2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(1.400mL,7.89mmol)を滴下した。反応液を室温で1時間攪拌し、次いでEtOAc(400mL)で希釈し、H2O(400mL)および飽和NaCl溶液(400mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ梱包されたカートリッジと40gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例125B(620mg、2ステップにわたり34%)を黄色の泡状物として得た。LC−MS m/z 544[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.60(s,1H)、8.50(d,J=5.1Hz,1H)、8.43(dd,J=8.0,0.8Hz,1H)、8.38(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.52(d,J=5.0Hz,1H)、7.49(d,J=7.6Hz,1H)、7.16(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.45(t,J=55.1Hz,1H)、5.65(s,2H)、3.33−3.27(m,2H)、2.07(s,3H)、0.75−0.66(m,2H)、−0.14(s,9H)。
実施例125B(20mg、0.037mmol)および炭酸セシウム(35.9mg、0.110mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いで1,4−ジオキサン(331μL)およびH2O(36.8μL)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(1.446mg、1.838μmol)を加えた。混合物に1分間N2を供給し、次いで密封し、100℃で4時間攪拌した。さらにCs2CO3(36mg、0.11mmol)およびH2O(74μL)を加え、反応液に5分間N2を供給し、次いでさらに第二世代Xphosプレ触媒(3mg、0.038mmol)を加えた。反応液に1分間N2を供給し、次いで密封し、100℃で20時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ梱包されたカートリッジと12gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例125C(5.9mg、31%)を白色の固形物として得た。LC−MS m/z 526[M+H]+。
0℃の実施例125C(10.6mg、0.020mmol)の1,4−ジオキサン(202μL)溶液に、トリフェニルホスフィン(6.35mg、0.024mmol)およびエタノール(23.55μL、0.403mmol)を加え、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.76μL、0.024mmol)を滴下した。反応液を室温で30分、次いで50℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例125D(8.8mg、79%)を黄色のフィルムとして得た。LC−MS m/z 554[M+H]+。
室温の実施例125D(8.8mg、0.016mmol)のCH2Cl2(79μL)溶液に、TFA(79μL)を加えた。透明な黄色の溶液を室温で1時間攪拌した。さらにTFA(79μL)を加え、反応液を室温で5時間攪拌した。反応液を真空で濃縮した。残留物を、CH2Cl2(500μL)中の10%の7N NH3/MeOH中に取り込み、室温で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(4gシリカゲル;0−20%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例125(3.6mg、53%)を白色の固形物として得た。HPLC Rt=6.03分(Sunfire C18、3.0×150mm、3.5μm粒子;12分にわたり、0.05%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 424[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.21(s,1H)、10.47(s,1H)、8.41(d,J=7.9Hz,1H)、8.35−8.29(m,2H)、8.26(d,J=5.1Hz,1H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.50(d,J=7.6Hz,1H)、7.22(dd,J=5.2,1.5Hz,1H)、6.91(d,J=5.4Hz,1H)、6.60(t,J=55.4Hz,1H)、4.36(q,J=7.0Hz,2H)、2.07(s,3H)、1.49(t,J=7.0Hz,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
126A)N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−(2−(ピロリジン−1−イル)エトキシ)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
0℃の実施例125C(21.3mg、0.041mmol)の1,4−ジオキサン(405μL)中の懸濁液に、トリフェニルホスフィン(13.82mg、0.053mmol)および2−(ピロリジン−1−イル)エタノール(9.48μL、0.081mmol)を加え、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル(10.37μL、0.053mmol)を滴下した。反応液を室温で10分、次いで50℃で50分攪拌した。反応液を室温まで冷却し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ梱包されたロートカードリッジと12gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例126A(11.0mg、44%)を白色の固形物として得た。LC−MS m/z 623[M+H]+。
室温の実施例126A(11.0mg、0.018mmol)のCH2Cl2(58.9μL)溶液に、TFA(118μL)を加えた。反応液を室温で17時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を、10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、次いで真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり10−50%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例126(15.4mg)を得た。HPLC Rt=0.818分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 493[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.43(s,1H)、8.31(d,J=4.9Hz,1H)、8.29−8.23(m,3H)、8.02(t,J=8.0Hz,1H)、7.51(d,J=8.0Hz,1H)、7.22(d,J=5.2Hz,1H)、6.91(d,J=5.3Hz,1H)、6.61(dd,J=55.4,54.8Hz,1H)、4.36(br t,J=5.3Hz,2H)、2.99−2.94(m,2H)、2.62−2.57(m,4H)、2.04(s,3H)、1.74−1.69(m,4H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−エテニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
127A)N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7−ビニル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例125B(307mg、0.564mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(113mg、0.846mmol)、および炭酸セシウム(552mg、1.693mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いで1,4−ジオキサン(5078μL)およびH2O(564μL)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(22.20mg、0.028mmol)を加えた。混合物に1分間N2を供給し、次いで密封し、80℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ梱包されたロートカードリッジと24gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例127A(270mg、0.504mmol、89%)を黄色の泡状物として得た。LC−MS m/z 536[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.60(s,1H)、8.56−8.50(m,2H)、8.37(dd,J=5.0,0.7Hz,1H)、8.22(s,1H)、8.01(t,J=7.8Hz,1H)、7.52(dd,J=17.3,10.9Hz,1H)、7.46(d,J=7.6Hz,1H)、7.43(d,J=4.9Hz,1H)、7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.41(t,J=55.4Hz,1H)、6.04(dd,J=17.2,1.2Hz,1H)、5.70−5.63(m,1H)、5.39(s,2H)、3.35−3.26(m,2H)、2.07(s,3H)、0.78−0.73(m,2H)、−0.12(s,9H)。
室温の実施例127A(17.1mg、0.032mmol)のCH2Cl2(106μL)溶液に、TFA(213μL)を加えた。反応液を室温で7時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を7N NH3/MeOHの10%のCH2Cl2(500μL)溶液に取り込み、室温で1時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−20%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)で精製した。得られた物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例127(7.2mg、55%)を白色の固形物として得た。HPLC Rt=6.19分(Sunfire C18、3.0×150mm、3.5μm粒子;12分にわたり、0.05%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 406[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.15(s,1H)、10.52(s,1H)、8.46(d,J=4.9Hz,1H)、8.42(d,J=7.9Hz,1H)、8.36−8.30(m,2H)、8.05(t,J=7.8Hz,1H)、7.54−7.50(m,2H)、7.46(dd,J=17.6,11.0Hz,1H)、7.27(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)、6.62(t,J=55.1Hz,1H)、6.29(d,J=17.7Hz,1H)、5.70(d,J=11.6Hz,1H)、2.08(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−エチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例127A(37.2mg、0.069mmol)のEtOH(694μL)溶液に、10%パラジウム/炭素(7.39mg、6.94μmol)およびギ酸アンモニウム(43.8mg、0.694mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、次いでセライトで濾過し(MeOHで洗浄)、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(230μL)およびTFA(460μL)の混合物に取り込んだ。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で1時間攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSで精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、10−100%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例128(28.6mg、定量的、2ステップ)を得た。HPLC Rt=1.062分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分間にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 408[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.05(s,1H)、10.49(s,1H)、8.37(d,J=4.7Hz,1H)、8.32(d,J=7.9Hz,1H)、8.30−8.27(m,2H)、8.02(t,J=7.9Hz,1H)、7.51(d,J=7.6Hz,1H)、7.23(d,J=5.2Hz,1H)、7.14(d,J=4.7Hz,1H)、6.61(t,J=55.3Hz,1H)、2.99(q,J=7.6Hz,2H)、2.06(s,3H)、1.30(t,J=7.6Hz,3H)。
表4の実施例129および130は、実施例127の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例125Bと、それぞれ、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールおよび(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)トリフルオロボロン酸カリウムから合成された。
aHPLC条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分間にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm。
表5の実施例131−134は、実施例127Aおよび実施例128の合成に用いられたものと同様の手順によって、実施例125Bおよび、適切なアルケニルビナコールボロンネートまたはトリフルオロボロン酸カリウムから合成された。60℃から100℃の範囲の温度が、クロスカップリング反応に持ちいられた。室温から60℃の範囲の温度が、水素化反応に用いられた。
aHPLC条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(オキサン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
および
実施例136
N−{4−[3−(6−メチルピリジン−2−イル)−7−(オキサン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例125B(40mg、0.074mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(23.17mg、0.110mmol)、および炭酸セシウム(71.9mg、0.221mmol)の混合物を排気し、N2を充填し、次いで1,4−ジオキサン(662μL)およびH2O(73.5μL)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(2.89mg、3.68μmol)を加えた。混合物に1分間N2を供給し、次いで密封し、60℃で2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)で精製し、実施例135A(40.2mg、92%)を黄色の泡状物として得た。LC−MS m/z 592[M+H]+。
室温の実施例135A(40.2mg、0.068mmol)のEtOH(697μL)中の懸濁液に、THF(348μL)、次いで10%パラジウム/炭素(7.23mg、6.79μmol)およびギ酸アンモニウム(42.8mg、0.679mmol)を加えた。反応液を室温で15時間、次いで60℃で1時間、および次いで70℃で2時間攪拌した。さらにギ酸アンモニウム(22mg、0.35mmol)を加え、反応液を70℃で4時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライト(THFおよびMeOHで洗浄)を通して濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(227μL)およびTFA(453μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で13時間攪拌した。さらにTFA(0.453mL)を加え、反応液を室温で27時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、15−55%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例135(9.0mg、2ステップで29%)および実施例136(7.7mg、2ステップで27%)を得た。実施例135の特性データ:Rt=1.079分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む、5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 464;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.08(s,1H)、10.52(s,1H)、8.42(d,J=4.9Hz,1H)、8.37(br d,J=7.7Hz,1H)、8.32−8.28(m,2H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.50(d,J=7.6Hz,1H)、7.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.19(d,J=4.8Hz,1H)、6.60(t,J=55.2Hz,1H)、4.00(br d,J=10.8Hz,2H)、3.64−3.46(m,3H)、2.07(s,3H)、1.85−1.77(m,4H)。実施例136の特性データ:HPLC Rt=0.826分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む、5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 428[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.90(br s,1H)、10.43(s,1H)、8.35(d,J=4.6Hz,1H)、8.26(d,J=4.7Hz,1H)、8.20(br s,1H)、7.77−7.73(m,1H)、7.68(t,J=7.7Hz,1H)、7.19(br d,J=4.5Hz,1H)、7.14(br d,J=4.5Hz,1H)、7.08(br d,J=7.6Hz,1H)、4.02−3.78(m,2H)、3.63−3.45(m,3H)、2.25(s,3H)、2.06(s,3H)、1.84−1.73(m,4H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
および
実施例138
N−{4−[7−(1−メチルピペリジン−4−イル)−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
実施例137および実施例138は、実施例135および実施例136の合成に用いられるものと同様の方法によって、実施例125Bおよび1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンから合成された。実施例137の特性データ:HPLC Rt=0.831分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 477[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.03(br s,1H)、10.52(s,1H)、8.43−8.37(m,2H)、8.32−8.26(m,2H)、8.02(t,J=7.9Hz,1H)、7.50(d,J=7.7Hz,1H)、7.24(d,J=5.0Hz,1H)、7.16(d,J=4.7Hz,1H)、6.59(t,J=55.3Hz,1H)、3.30−3.20(m,1H)、2.94(br d,J=11.4Hz,2H)、2.25(s,3H)、2.14(br t,J=11.0Hz,2H)、2.07(s,3H)、1.90−1.75(m,4H)。実施例138の特性データ:HPLC Rt=0.614分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 441[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.85(br s,1H)、10.50(s,1H)、8.37(d,J=4.6Hz,1H)、8.31−8.26(m,2H)、7.94(br d,J=7.7Hz,1H)、7.69(t,J=7.7Hz,1H)、7.21(d,J=5.0Hz,1H)、7.12(d,J=4.8Hz,1H)、7.06(d,J=7.4Hz,1H)、3.28−3.20(m,1H)、2.94(br d,J=10.6Hz,2H)、2.27−2.23(m,6H)、2.13(br t,J=11.1Hz,2H)、2.08(s,3H)、1.88−1.74(m,4H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例125B(40mg、0.074mmol)、トリフルオロ((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)ホウ酸カリウム(24.27mg、0.110mmol)、および炭酸セシウム(71.9mg、0.221mmol)を排気し、N2で充填し、次いでTHF(331μL)およびH2O(36.8μL)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(2.89mg、3.68μmol)を加えた。混合物に1分間N2を供給し、次いで密封し、80℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(247μL)およびTFA(493μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で42時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−100%のB、次いで2分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例139(29.3mg、81%)を得た。HPLC Rt=0.896分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 492[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.78(br s,1H)、10.53(s,1H)、8.43(d,J=4.7Hz,1H)、8.39(br d,J=8.0Hz,1H)、8.33(br s,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、8.04(t,J=7.9Hz,1H)、7.52(d,J=7.8Hz,1H)、7.26−7.20(m,2H)、6.62(t,J=55.2Hz,1H)、3.89(s,2H)、3.63−3.35(m,4H)、2.46−2.29(m,4H)、2.18(s,3H)、2.07(s,3H)。
表6の実施例140および実施例141は、実施例139の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例125B並びに、それぞれトリフルオロ(モルホリノメチル)ホウ酸カリウムおよび((ジメチルアミノ)メチル)トリフルオロホウ酸カリウムから合成された。
aHPLC条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
142A)N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−ホルミル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例127A(187.8mg、0.351mmol)の1,4−ジオキサン(2805μL)溶液に、H2O(701μL)、2,6−ルチジン(82μL、0.701mmol)、四酸化オスミウム(111μL、4wt%のH2O溶液、0.018mmol)、および過ヨウ素酸ナトリウム(300mg、1.402mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、次いでH2O(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ梱包されたロートカートリッジと12gのシリカゲル;0−100%のEtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)で精製し、実施例142A(179mg、95%)を黄色の固形物として得た。LC−MS m/z 538[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.64(s,1H)、10.60(s,1H)、8.81(d,J=4.6Hz,1H)、8.47(dd,J=7.9,0.9Hz,1H)、8.40(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.04(t,J=7.8Hz,1H)、7.78(d,J=4.8Hz,1H)、7.50(d,J=7.6Hz,1H)、7.16(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.46(t,J=55.3Hz,1H)、5.68(s,2H)、3.25−3.19(m,2H)、2.08(s,3H)、0.69−0.60(m,2H)、−0.17(s,9H)。
室温の実施例142A(19.3mg、0.036mmol)のMeOH(359μL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.72mg、0.072mmol)を加えた。反応液を室温で30分攪拌し、次いでH2O(20mL)を加えて反応を停止させ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(98μL)およびTFA(196μL)の混合物中に取り込んだ。反応を室温で16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%のB、次いで4分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例142(8.6mg、71%)を得た。HPLC Rt=0.882分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 410[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.02(br s,1H)、10.48(s,1H)、8.45(br d,J=4.6Hz,1H)、8.29(br d,J=5.2Hz,1H)、8.27−8.24(m,2H)、8.02(t,J=7.9Hz,1H)、7.52(d,J=7.6Hz,1H)、7.34(br d,J=4.4Hz,1H)、7.22(br d,J=5.2Hz,1H)、6.63(t,J=55.5Hz,1H)、5.73(br s,1H)、4.92(s,2H)、2.05(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
0℃の実施例142A(21.1mg、0.039mmol)のTHF(392μL)溶液に、メチルマグネシウブロミド(26.2μL、Et2O中の3M溶液、0.078mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、次いでH2O(25mL)を加えて反応を停止させ、EtOAc(25mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(130μL)およびTFA(260μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で3時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を、10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−100%のB、次いで2分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発で乾燥させ、実施例143(8.3mg、50%)を得た。HPLC Rt=1.007分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%のTFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 424[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.88(s,1H)、10.46(s,1H)、8.43(d,J=4.7Hz,1H)、8.30−8.24(m,3H)、8.02(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.6Hz,1H)、7.33(d,J=4.7Hz,1H)、7.22(br d,J=4.9Hz,1H)、6.60(t,J=55.2Hz,1H)、5.74−5.69(m,1H)、5.39−5.33(m,1H)、2.05(s,3H)、1.45(br d,J=6.4Hz,3H)。
表7の実施例144および実施例145は、実施例143の合成に用いられたものと同様の方法によって、実施例142Aと、それぞれイソプロピルマグネシウムブロミドおよびメチル−d3−マグネシウムアイオダイドから合成された。
aHPLC条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
および
実施例147
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
0℃の実施例142A(82.4mg、0.153mmol)のTHF(1533μL)溶液に、メチルマグネシウブロミド(102μL、Et2O中の3M溶液、0.307mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、次いでH2O(30mL)を加えて反応を停止させ、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(510μL)およびTFA(1020μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で5時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件で分取SFCによって精製した:カラム:キラル AD−H 25×3cmID、5μm粒子;移動相 75:25 CO2/MeOH;流速:85mL/分。ピーク1を含む画分を合わせて、真空で濃縮し、実施例146(23.9mg、37%)を得た。ピーク2を含む画分を合わせて真空で濃縮し、実施例147(24.0mg、35%)を得た。これら2つのエナンチオマーの立体化学は任意に割り当てられた。実施例146の特性データ:HPLC Rt=5.43分(Sunfire C18、3.0×150mm、3.5μm粒子;12分にわたり、0.05%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 424[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.85(br s,1H)、10.51(s,1H)、8.45(d,J=4.8Hz,1H)、8.43(d,J=7.9Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、8.04(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.7Hz,1H)、7.33(d,J=4.6Hz,1H)、7.24(dd,J=5.2,1.5Hz,1H)、6.61(t,J=55.0Hz,1H)、5.54−5.48(m,1H)、5.43−5.34(m,1H)、2.08(s,3H)、1.47(d,J=6.5Hz,3H)。実施例147の特性データ:HPLC Rt=5.42分(Sunfire C18、3.0×150mm、3.5μm粒子;12分にわたり、0.05%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 424[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.85(s,1H)、10.51(s,1H)、8.46(d,J=4.8Hz,1H)、8.43(d,J=7.2Hz,1H)、8.34(s,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、8.04(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.6Hz,1H)、7.34(d,J=4.8Hz,1H)、7.24(dd,J=5.1,1.6Hz,1H)、6.61(t,J=55.3Hz,1H)、5.51(br d,J=4.2Hz,1H)、5.42−5.35(m,1H)、2.08(s,3H)、1.47(d,J=6.5Hz,3H)。
N−{4−[7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
148A)N−(4−(7−(2,2−ジフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例142A(19.9mg、0.037mmol)のDMF(370μL)溶液に、(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(9.19mg、0.074mmol)、次いでフッ化セシウム(0.787mg、5.18μmol)を加えた。反応液を室温で21時間攪拌し、次いでテトラブチルアンモニウムフルオリド(185μL、THF中の1Mの溶液、0.185mmol)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液をEtOAc(25mL)で希釈し、H2O(25mL)および飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−100%のEtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例148A(9.5mg、44%)を白色のフィルム状物質として得た。LC−MS m/z 590[M+H]+。
室温の実施例148A(9.5mg、0.016mmol)のCH2Cl2(53.7μL)溶液に、TFA(107μL)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、次いで真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、0−100%のB、次いで3分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例148(7.1mg、95%)を得た。HPLC Rt=1.042分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 460[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.06(s,1H)、10.46(s,1H)、8.49(d,J=4.6Hz,1H)、8.29(br d,J=5.1Hz,1H)、8.27−8.23(m,2H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.53(d,J=7.7Hz,1H)、7.39(d,J=4.6Hz,1H)、7.22(br d,J=4.5Hz,1H)、6.76(br d,J=5.0Hz,1H)、6.73−6.47(m,1H)、6.32−6.05(m,1H)、5.60−5.49(m,1H)、2.05(s,3H)。
N−{4−[7−(ジフルオロメチル)−3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド
0℃の実施例142A(20.9mg、0.039mmol)のCH2Cl2(389μL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.70μL、0.058mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間、次いで室温で2時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(130μL)およびTFA(260μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の成分を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例149(10.3mg、62%)を得た。HPLC Rt=1.086分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 430[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.50(br s,1H)、10.56(s,1H)、8.63(br d,J=3.9Hz,1H)、8.34−8.26(m,3H)、8.06(br t,J=7.6Hz,1H)、7.66−7.40(m,3H)、7.27−7.20(m,1H)、6.65(t,J=55.1Hz,1H)、2.07(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(フルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
150A)N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例142A(20mg、0.037mmol)のMeOH(372μl)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.81mg、0.074mmol)を加えた。反応液を室温で15分攪拌し、次いでH2O(20mL)を加えて反応を停止させ、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。水層を飽和NH4Cl水溶液(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)を抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製の分離物をそれぞれ、フラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−10%MeOH−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製した。それぞれのカラムからの生成物を含む画分を合わせて、実施例150A(18mg、90%)を白色の泡状物として得た。LC−MS m/z 540[M+H]+。
−78℃の実施例150A(18mg、0.033mmol)のCH2Cl2(334μL)溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(6.61μL、0.050mmol)を加えた。反応液を−78℃で10分間攪拌し、次いで反応液を室温で35分攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(110μL)およびTFA(220μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、15−55%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例150(3.4mg、25%)を得た。HPLC Rt=1.007分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 412[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.28(br s,1H)、10.52(s,1H)、8.52(d,J=4.5Hz,1H)、8.35(br d,J=7.8Hz,1H)、8.33−8.29(m,2H)、8.05(t,J=7.8Hz,1H)、7.54(d,J=7.7Hz,1H)、7.34(br d,J=4.5Hz,1H)、7.24(br d,J=5.0Hz,1H)、6.63(t,J=55.2Hz,1H)、5.87(d,J=46.9Hz,2H)、2.07(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例142A(22.1mg、0.041mmol)のDCE(411μL)溶液に、メチルアミン(123μL、THF中の2.0M溶液、0.247mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(13.94mg、0.066mmol)を加えた。反応液を室温で17時間攪拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(30mg、0.14mmol)を加え、反応液を室温で3日間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(137μL)およびTFA(273μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で2日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5−45%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質をさらに以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、5−35%のB、次いで2分間、35%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例151(2.3mg、13%)を得た。HPLC Rt=0.764分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 423[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.50(s,1H)、8.43(d,J=4.8Hz,1H)、8.36(d,J=8.1Hz,1H)、8.30(d,J=4.9Hz,2H)、8.04(t,J=7.9Hz,1H)、7.52(d,J=7.8Hz,1H)、7.28(d,J=4.7Hz,1H)、7.24(d,J=5.0Hz,1H)、6.75−6.47(m,1H)、4.09(s,2H)、2.35(s,3H)、2.06(s,3H)。
N−(4−{7−[(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)メチル]−3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例142A(23.0mg、0.043mmol)のDCE(428μL)溶液に、3,3−ジフルオロアゼチジン塩酸塩(8.31mg、0.064mmol)およびトリエチルアミン(13.42μL、0.096mmol)、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(14.51mg、0.068mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(143μL)およびTFA(287μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で4日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液中に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:19分にわたり、20−60%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例152(8.7mg、42%)を得た。HPLC Rt=1.113分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 485[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.03(br s,1H)、10.50(s,1H)、8.42(d,J=4.7Hz,1H)、8.33(br d,J=8.1Hz,1H)、8.31−8.27(m,2H)、8.03(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.6Hz,1H)、7.27−7.22(m,2H)、6.61(t,J=55.2Hz,1H)、4.13(s,2H)、3.76−3.68(m,4H)、2.06(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例142A(19.4mg、0.036mmol)のDCE(361μL)溶液に、アゼチジン−3−オール塩酸塩(5.93mg、0.054mmol)、次いでトリエチルアミン(11.32μL、0.081mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(12.24mg、0.058mmol)を加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(120μL)およびTFA(240μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で2日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分間攪拌し、真空で濃縮し、DMSOで溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:Waters xbridge shield rp18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、10−35%のB、次いで2分間、35%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させた。当該物質をさらに、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、0−45%のB、次いで3分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例153(0.7mg、4%)を得た。HPLC Rt=0.944分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 465[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.95(br s,1H)、10.54(s,1H)、8.44−8.39(m,2H)、8.34−8.29(m,2H)、8.04(t,J=7.9Hz,1H)、7.52(d,J=7.3Hz,1H)、7.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.20(d,J=4.6Hz,1H)、6.62(t,J=55.4Hz,1H)、5.40(br s,1H)、4.30−4.22(m,1H)、4.05−3.97(m,2H)、3.68−3.57(m,2H)、2.97−2.86(m,2H)、2.08(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
154A)N−(4−(7−アセチル−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
0℃の実施例142A(50.3mg、0.094mmol)のTHF(936μl)溶液に、メチルマグネシウブロミド(62.4μl、Et2O中の3M溶液、0.187mmol)を滴下によって加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、次いでH2O(30mL)を加えて反応を停止させ、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(889μL)に取り込み、デス−マーチン・ペルヨージナン(45.2mg、0.107mmol)を加えた。反応液を室温で30分攪拌し、次いでCH2Cl2(25mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で希釈し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと12gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例154A(44.5mg、91%)を白色の泡状物として得た。LC−MS m/z 552[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.61(s,1H)、8.71(d,J=4.9Hz,1H)、8.49(d,J=7.9Hz,1H)、8.38(d,J=5.0Hz,1H)、8.17(s,1H)、8.03(t,J=7.9Hz,1H)、7.70(d,J=4.8Hz,1H)、7.48(d,J=7.6Hz,1H)、7.15(dd,J=5.1,1.4Hz,1H)、6.45(t,J=55.1Hz,1H)、5.28(s,2H)、3.05−2.96(m,2H)、2.72(s,3H)、2.07(s,3H)、0.60−0.53(m,2H)、−0.17(s,9H)。
0℃の実施例154A(27.2mg、0.049mmol)のTHF(493μL)溶液に、メチルマグネシウブロミド(32.9μL、Et2O中の3M溶液、0.099mmol)を滴下によって加えた。反応液を0℃で1.25時間攪拌し、次いでさらにメチルマグネシウブロミド(17μL、0.051mmol)を加え、反応液を0℃で15分攪拌した。さらにメチルマグネシウブロミド(17μL、0.051mmol)を加え、反応液を0℃で15分攪拌した。H2O(30mL)を加えて反応を反応を停止させ、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を飽和NaCl水溶液(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(163μL)およびTFA(327μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で15時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge フェニル、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:25分にわたり、20−45%のB、次いで2分間、45%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例154(7.9mg、37%)を得た。HPLC Rt=1.021分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 438[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.07(s,1H)、10.48(s,1H)、8.40(d,J=4.8Hz,1H)、8.30(d,J=7.9Hz,1H)、8.28−8.25(m,2H)、8.02(t,J=7.8Hz,1H)、7.51(d,J=7.7Hz,1H)、7.23−7.18(m,2H)、6.61(t,J=55.3Hz,1H)、5.83(s,1H)、2.06(s,3H)、1.64(s,6H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
155A)(E)−N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−(2−エトキシビニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例125B(90.0mg、0.165mmol)および炭酸セシウム(216mg、0.662mmol)の混合物を排気し、N2で充填し、次いで1,4−ジオキサン(1489μL)およびH2O(165μL)を加えた。混合物に5分間N2を供給し、次いで第二世代Xphosプレ触媒(6.51mg、8.27μmol)および(E)−2−(2−エトキシビニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(98mg、0.496mmol)を加えた。混合物に1分間N2を供給し、次いで密封し、80℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(30mL)によって洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(5gのあらかじめ詰め込まれた充填カートリッジと24gのシリカゲル;0−100%EtOAc−CH2Cl2の直線的勾配)によって精製し、実施例155A(67.2mg、70%)を淡黄色の固形物として得た。LC−MS m/z 580[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.58(s,1H)、8.52(d,J=8.1Hz,1H)、8.40(d,J=4.9Hz,1H)、8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.23(s,1H)、8.00(t,J=7.9Hz,1H)、7.44(d,J=7.7Hz,1H)、7.40(d,J=12.7Hz,1H)、7.30(d,J=5.0Hz,1H)、7.11(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.57−6.26(m,2H)、5.40(s,2H)、4.02(q,J=7.0Hz,2H)、3.37−3.32(m,2H)、2.07(s,3H)、1.31(t,J=7.0Hz,3H)、0.85−0.75(m,2H)、−0.09(s,9H)。
室温の実施例155A(66mg、0.114mmol)の、CH2Cl2(379μL)およびTFA(759μL)の混合液中の懸濁液を6時間攪拌し、次いでH2O(5滴)を加え、反応液を16時間攪拌した。反応液を真空で濃縮した。残留物をCH2Cl2(20mL)中に取り込み、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で洗浄した。水層をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をMeOH(1140μL)中に取り込み、水素化ホウ素ナトリウム(8.63mg、0.228mmol)を加えた。反応液を室温で15分攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製物質をDMSOに溶解し、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、5−45%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、実施例155(4.9mg、10%)を得た。HPLC Rt=0.929分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 424[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.04(br s,1H)、10.52(s,1H)、8.39−8.33(m,2H)、8.32−8.28(m,2H)、8.03(t,J=7.7Hz,1H)、7.52(d,J=7.6Hz,1H)、7.24(br d,J=5.0Hz,1H)、7.16(br d,J=4.7Hz,1H)、6.63(t,J=55.5Hz,1H)、4.86(br s,1H)、3.83−3.77(m,2H)、3.15(br t,J=6.6Hz,2H)、2.07(s,3H)。
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド
室温の実施例125B(20mg、0.037mmol)のDMF(184μL)溶液に、ピロリジン(61.4μL、0.735mmol)を加えた。反応液を密封し、110℃で6時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、EtOAc(25mL)で希釈し、H2O(25mL)および飽和NaCl水溶液(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。この物質をCH2Cl2(123μL)およびTFA(247μL)の混合物中に取り込んだ。反応液を室温で22時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を10%の7N NH3/MeOHのCH2Cl2(2mL)溶液中に取り込み、室温で5分攪拌し、真空で濃縮し、DMSOに溶解させ、濾過し、以下の条件の分取LC/MSによって精製した:カラム:XBridge shield RP18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、15−55%のB、次いで4分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥し、実施例156(3.6mg、21%)を得た。HPLC Rt=1.252分(Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;3分にわたり、0.1%TFAを含む5−95%MeCN−H2O;波長=220nm);LC−MS m/z 449[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.00(br s,1H)、10.50(br s,1H)、8.35−8.26(m,2H)、7.91−7.83(m,1H)、7.81−7.75(m,1H)、7.47−7.32(m,2H)、7.26(br d,J=4.7Hz,1H)、7.24−6.97(m,1H)、6.32(br d,J=6.2Hz,1H)、3.49−3.30(m,4H)、2.07(s,3H)、2.02−1.98(m,4H)。
N−(4−(6−アセトアミド−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
157A)N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例83(765mg、1.745mmol)、炭酸セシウム(1137mg、3.49mmol)および(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(437mg、2.62mmol)のTHF(12mL)およびDMF(12mL)中の混合物を、室温で30分攪拌した。反応混合物に、CH2Cl2および水を加え、CH2Cl2層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をSiO2のフラッシュカラムで精製し(100%CH2Cl2から、CH2Cl2中の80%EtOAcへの勾配、生成物はCH2Cl2中の30−40%EtOAcにおいて溶出した)、6(625mg、1.099mmol、63%)をガラス状物質として得た。MS(ES):m/z=568、570[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.65(d,J=2.0Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.28−8.24(m,2H)、8.05(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(d,J=8.6Hz,1H)、7.30(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.14(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、5.43(s,2H)、3.85(s,3H)、3.42−3.36(m,2H)、2.19(s,3H)、0.85−0.80(m,2H)、−0.08(s,9H)。
N−(4−(6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(40mg、0.070mmol)のジオキサン(2ml)溶液に、アセトアミド(41.6mg、0.704mmol)、キサントホス(8.14mg、0.014mmol)、炭酸セシウム(45.8mg、0.141mmol)およびPd2(dba)3(12.89mg、0.014mmol)を加えた。懸濁液に5分間窒素でパージし、110℃で1時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、1mLのEtOAcに再懸濁し、小型のシリカゲルプラグを通して濾過し、ヘキサン:EtOAc(1:1)、次いでEtOAcで溶出した。EtOAc画分を濃縮し、粗生成物を得て、これをジオキサン1.5(mL)中の4N HClによって、60℃で30分処理した。反応混合物を濃縮し、DMFで希釈し、分取HPLCで精製し、N−(4−(6−アセトアミド−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=417[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.50(s,1H)、10.27(s,1H)、8.42−8.45(m,1H)、8.43(s,1H)、8.40(s,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.24(d,J=5.05Hz,1H)、8.18(d,J=1.60Hz,1H)、7.93(d,J=8.58Hz,1H)、7.48(dd,J=2.19,8.50Hz,1H)、7.10(d,J=4.88Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.10(s,3H)、2.08(s,3H)
N−(4−(6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例157A(30mg、0.053mmol)のDMSO(2mL)溶液に、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(6.68mg、0.058mmol)、K2CO3(14.59mg、0.106mmol)、4−メトキシピペリジン(42.5mg、0.369mmol)およびヨウ化銅(I)(5.33mg、0.028mmol)を加えた。反応混合物を2分間窒素でパージし、100℃で3時間攪拌した。反応混合物を窒素気流の下、乾燥するまで濃縮し、ジオキサン(3mL)中の4N HClと共に、60℃で30分処理した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解させ、分取HPLCで精製し、N−(4−(6−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.92分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=473[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)d 12.66(br.s.,1H)、10.71(br.s.,1H)、8.42(s,1H)、8.40(d,J=5.55Hz,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.30(br.s.,1H)、7.81(br.s.,1H)、7.43−7.59(m,2H)、7.10−7.31(m,H)、3.89(s,3H)、3.51−3.67(m,J=5.39Hz,2H)、3.42(br.s.,1H)、3.11(t,J=9.47Hz,2H)、3.10(s,3H) 2.10(s,3H)、2.00(br.s.,2H)、1.55−1.72(m,2H)
表8の実施例は、実施例158と同様にして、示される一般的な方法による対応するアミンによって、合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%のB、次いで0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
167A)tert−ブチル 2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート
実施例83(100mg、0.228mmol)およびDMAP(5.57mg、0.046mmol)のTHF(3mL)中の懸濁液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(100mg、0.456mmol)を加えた。反応混合物を室温で1晩攪拌した。反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(3×10ml)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル 2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレートを透明な黄色の油状物として得て、これを次の反応でそのまま使用した。HPLC:RT=3.11分(0.1%TFAを含む、MeOH/H20、カラム:Sun−Fire 5u 4.6×30mm、1.7μm粒子、勾配=4分、波長=220nm);MS(ES):m/z=529[M+H]+。
tert−ブチル 2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−6−ブロモ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−1−カルボキシレート(20mg、0.037mmol)のDMSO(2mL)溶液に、(S)−ピロリジン−2−カルボン酸(4.70mg、0.041mmol)、K2CO3(10.27mg、0.074mmol)、ピロリジン(13.21mg、0.186mmol)およびヨウ化銅(I)(3.75mg、0.020mmol)を加えた。反応混合物を2分間窒素でパージし、90℃で週末にかけて攪拌した。反応の間にBoc基が脱落して、目的の生成物が得られた。反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.01分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=429[M+H]+。
表9の実施例は、(実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよびヘテロアリールブロミドから)実施例46と同様の方法によって合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%のB、次いで、0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(6−クロロ−3−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
172A)2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール
2−ブロモチアゾール−4−カルボアルデヒド(0.3g、1.562mmol)のDCM(10mL)溶液に、窒素雰囲気の下で、DAST(0.826mL、6.25mmol)を滴下によって加えた。反応混合物を室温で1晩攪拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈し、発泡が止まるまでMeOHを滴下によって加えて(1mL)反応を停止させた。反応混合物をK3PO4水溶液で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、淡黄色の油状物を得て、これをヘキサン中の0−50%酢酸エチルで溶出しながらシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール(0.2g、0.934mmol、収率59.8%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 7.92(t,J=1.5Hz,1H)、6.75(t,J=54.6Hz,1H)、LCMSにおいて[M+H]+は観測されない。
実施例41B(54mg、0.141mmol)、2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾール(60.4mg、0.282mmol)およびCs2CO3(69.0mg、0.212mmol)のアセトニトリル(2mL)中の混合物を、数分間窒素でパージした。Xphos(6.73mg、0.014mmol)およびPd2(dba)3(3.88mg、4.23μmol)を加え、混合物を、密封されたバイアルにおいて120℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(6−クロロ−3−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.42分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=420[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.63(s,1H)、8.57(d,J=1.94Hz,1H)、8.53(s,1H)、8.40(d,J=5.13Hz,1H)、8.10(s,1H)、8.04(d,J=1.85Hz,1H)、7.49(d,J=5.13Hz,1H)、6.99(t,J=54.95Hz,1H)、6.57(s,1H)、2.10(s,3H)。
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
173A)N−(4−((3−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−((3−アミノ−5−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例1Cについて示される方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−5−メチルピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=0.49分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=267[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 10.58(s,1H)、8.33(dd,J=0.77,5.17Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.64−7.71(m,1H)、7.32(dd,J=1.54,5.06Hz,1H)、6.93(dd,J=0.88,1.76Hz,1H)、5.72(s,2H)、2.20(s,3H)、2.11(s,3H)
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−5−メチルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dについて示される方法によって合成された。HPLC:RT=0.72分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=363[M+H]+;
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例172について示される方法によって、N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−5−メチルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドおよび5−ヨード−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.85(s,1H)、10.50(s,1H)、8.28(d,J=5.19Hz,1H)、8.24(s,2H)、8.19(d,J=1.83Hz,1H)、7.75(dd,J=2.29,8.39Hz,1H)、7.65(s,1H)、7.09(d,J=5.19Hz,1H)、6.84(d,J=8.24Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.42(s,3H)、2.06(s,3H)
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例172について示される方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−(ジフルオロメトキシ)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.93分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=396;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.26(s,1H)、10.63(s,1H)、8.52(d,J=4.12Hz,1H)、8.35−8.45(m,2H)、8.25(s,1H)、7.99(t,J=7.87Hz,1H)、7.91(d,J=7.91Hz,1H)、7.31(dd,J=4.59,8.20Hz,1H)、7.26(d,J=4.38Hz,1H)、6.87(d,J=7.99Hz,1H)、6.65(t,J=73.55Hz,1H)、2.09(s,3H)
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%のB、次いで0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)−6−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例38B(42mg、0.109mmol)、2−ブロモ−5−クロロチアゾール(43.3mg、0.218mmol)およびCs2CO3(53.4mg、0.164mmol)の、アセトニトリル(2mL)中の混合物に、数分間窒素でパージした。Xphos−Pd−G2(4.30mg、5.46μmol)を加え、反応混合物を密封されたバイアルにおいて、1時間120℃で加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(3−(5−クロロチアゾール−2−イル)−6−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.34分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=388[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.64(s,1H)、8.57(s,1H)、8.45(s,1H)、8.41(d,J=4.88Hz,1H)、7.84(d,J=9.26Hz,1H)、7.71(s,1H)、7.48(d,J=4.96Hz,1H)、2.11(s,3H)。
以下の表11の実施例は、実施例206について示される一般的な方法を用いて、実施例38Bまたは実施例48Bおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%のB、次いで0.75分間、100%のBで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(7−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
212A)N−(4−((4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−((4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例1Cについて示される方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−4−メチル−3−ニトロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.65分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=297[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.72(s,1H)、8.73(d,J=5.06Hz,1H)、8.41(dd,J=0.66,5.06Hz,1H)、8.20(s,1H)、7.68(dd,J=0.66,5.06Hz,1H)、7.22(dd,J=1.54,5.06Hz,1H)、2.41(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−(4−((4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(2g、6.75mmol)の(10:1)EtOH:H2O(110ml)溶液に、鉄(1.885g、33.8mmol)および塩化アンモニウム(3.61g、67.5mmol)を加え、反応混合物を2時間70℃で加熱した。反応混合物を冷却し、セライトと共に30分攪拌し、次いで濾過した。濾過ケーキをDCM中の10%MeOHで洗浄し、濾液を濃縮し、淡褐色の固形物を得て、これをDCM中の10−15%MeOHで溶出しながら短いシリカゲルプラグで精製し、N−(4−((3−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(1.7g、6.38mmol、収率95%)を淡黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.48分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=267[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.61(br.s.,1H)、8.35(d,J=4.62Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.75(d,J=4.40Hz,1H)、7.23(br.s.,1H)、7.06(d,J=3.96Hz,1H)、5.55(br.s.,2H)、2.14−2.26(m,3H)、2.17(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−メチルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dについて示される方法によって、N−(4−((3−アミノ−4−メチルピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドから合成された。HPLC:RT=0.67分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=363[M+H]+、1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.52(s,1H)、10.66(s,1H)、8.51(d,J=4.84Hz,1H)、8.39(dd,J=0.88,5.06Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.50(dd,J=0.55,4.95Hz,1H)、7.14(dd,J=1.54,5.06Hz,1H)、2.26(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−メチルピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(40mg、110mmole)および2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)チアゾール(51.2mg、0.221mmol)の、DMF(2mL)溶液に、Cs2CO3(53.4mg、0.164mmol)を加え、反応混合物を数分間窒素でパージした。Xphos−Pd−G2(4.30mg、5.46μmol)を加えて、反応混合物を密封されたバイアルにおいて120℃で1時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(7−メチル−3−(4−(トリフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.09分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=418[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.43(s,1H)、10.60(s,1H)、8.46(br.s.,1H)、8.44(d,J=4.71Hz,1H)、8.40(d,J=5.05Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.46(d,J=4.96Hz,1H)、7.18(d,J=4.63Hz,1H)、2.60(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−(4−(7−(ジフルオロメチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
213A)(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)メタノール
3−アミノ−2−クロロイソニコチン酸メチル(0.4g、2.144mmol)のTHF(5mL)溶液に、LAH(2.57mL、2.57mmol)を窒素雰囲気下、−20℃で加えた。混合物を次いで0℃で30分攪拌した。塩化アンモニウム(200mg)を加えて、その後15分間攪拌した。シリカゲル(3mL)を反応混合物に加え、真空で濃縮した。粗生成物を3mLのシリカゲルプラグに乾燥充填し、DCM中の10%MeOHで溶出し、(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(290mg、1.829mmol、収率85%)を白色の鱗状の固形物として得た。HPLC:RT=0.44分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=159[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 7.61(d,J=4.6Hz,1H)、7.18(d,J=4.6Hz,1H)、5.40(t,J=5.5Hz,1H)、5.24(s,2H)、4.43(d,J=5.5Hz,2H)
(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)メタノール(0.5g、3.15mmol)のTHF(31.5ml)、DCM(31.5ml)中の溶液に、デス−マーチン・ペルヨージナン(2.006g、4.73mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合液をEtOAc(30mL)で希釈し、Na2S2O3(0.4g)を含む飽和NaHCO3水溶液中に注いだ。混合物を30分攪拌し、次いでEtOAc(10mL)で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、留去した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12gカラム、EtOAc/DCM=0−100%)によって精製し、3−アミノ−2−クロロイソニコチンアルデヒド(260mg、1.661mmol、収率52.7%)を黄色の固形物として得た。HPLC:RT=0.61分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=157[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 9.97(s,1H)、7.87(d,J=5.1Hz,1H)、7.36(d,J=4.8Hz,1H)
2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−アミンは、実施例173Aについて示される方法に従って、3−アミノ−2−クロロイソニコチンアルデヒドから合成された。HPLC:RT=0.68分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=179.0、181.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 7.87(d,J=4.8Hz,1H)、7.15(d,J=4.8Hz,1H)、6.63(t,J=54.8Hz,1H)、4.58(br.s.,2H)
2−クロロ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−アミン(0.1g、0.560mmol)のMeCN(5.60ml)溶液に、K2CO3(0.232g、1.680mmol)を加えた。混合液を5分間アルゴンで通気し、次いでPdCl2(dppf)(0.020g、0.028mmol)を加えた。その後室温で20分攪拌した。実施例1B(0.135g、0.840mmol)を加え、反応混合液をアルゴンでパージし、次いで80℃で5時間加熱した。反応混合液を濃縮し、DCM中の10%MeOHに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gカラム、0−100%勾配;溶媒A=DCM;溶媒B:DCM中の20%MeOH)で精製し、N−(4−((3−アミノ−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(100mg、0.331mmol、収率59.1%)を得た。HPLC:RT=0.63分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=303.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.62(s,1H)、8.37(dd,J=0.88,5.06Hz,1H)、8.27(s,1H)、7.94(d,J=4.84Hz,1H)、7.38(dd,J=1.32,5.06Hz,1H)、7.33(d,J=4.84Hz,1H)、7.12(t,J=54.40Hz,1H)、6.04(s,2H)、2.12(s,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dと同様の方法を用いて、実施例213Dから合成された。HPLC:RT=0.73分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=399[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.76(d,J=5.1Hz,1H)、8.58(br.s.,1H)、8.36(s,1H)、8.30(dd,J=5.2,0.8Hz,1H)、7.99(br.s.,1H)、7.62(d,J=5.1Hz,1H)、7.14(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、6.86(t,J=53.9Hz,1H)、2.24(s,3H)
N−(4−(7−(ジフルオロメチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例212について示される一般的な方法によって、N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(ジフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドおよび5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.89分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=410[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.59(s,1H)、8.54(d,J=4.46Hz,1H)、8.33(d,J=5.13Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.19(s,1H)、7.76(d,J=8.50Hz,1H)、7.44(d,J=4.38Hz,1H)、7.49(t,J=54.40Hz,1H)、7.14(d,J=5.05Hz,1H)、6.86(d,J=8.58Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.07(s,3H)。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
214A)N−(4−((3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−((3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例213Dにおいて用いられる方法に従って、(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)メタノールおよび実施例1Bから合成された。HPLC:RT=0.45分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 8.32(dd,J=0.66,5.06Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.87(d,J=4.84Hz,1H)、7.30(dd,J=1.43,5.17Hz,1H)、7.27(d,J=4.62Hz,1H)、4.62(s,2H)、2.19(s,3H)
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dと同様の方法によって合成された。HPLC:RT=0.58分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=389[M+H]+。
実施例214は、実施例212について示される方法によって、実施例214Bおよび2−ブロモ−4−メチルチアゾールから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.62(s,1H)、8.54(d,J=4.80Hz,1H)、8.48(s,1H)、8.41(d,J=4.96Hz,1H)、7.39−7.49(m,2H)、7.21(s,1H)、4.95(s,2H)、2.32(s,3H)、2.11(s,3H)
以下の表12の実施例は、実施例212について示される一般的な方法によって、212C、213Eもしくは214Bもしくは実施例38Bから、または実施例48Bおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
230A)1−(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノール
1−(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノン(0.5g、2.93mmol)の無水メタノール(20mL)溶液に、NaBH4(0.222g、5.86mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、次いで冷水(〜1mL)で反応を停止させ、濃縮した。粗生成物を、DCM中の5%MeOHで溶出しながら短いフラッシュシリカゲルプラグで精製し、1−(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノール(0.46g、2.66mmol、収率91%)を黄色の油状物として得た。HPLC:RT=0.49分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=173[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δppm 7.62(d,J=5.1Hz,1H)、7.16(d,J=4.8Hz,1H)、4.92(q,J=6.5Hz,1H)、1.46(d,J=6.6Hz,3H)。
230B)N−(4−((3−アミノ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−((3−アミノ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、213Dの方法に従って、1−(3−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)エタノールおよび実施例1Bから合成された。HPLC:RT=0.48分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.6分、波長=220nm);MS(ES):m/z=297[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.60(s,1H)、8.35(dd,J=0.66,5.06Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.85(d,J=4.62Hz,1H)、7.34(dd,J=1.32,5.06Hz,1H)、7.20(d,J=4.62Hz,1H)、5.56(s,2H)、5.47(d,J=4.18Hz,1H)、4.88(dq,J=4.40,6.38Hz,1H)、2.12(s,3H)、1.32(d,J=6.38Hz,3H)
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dの方法に従って、N−(4−((3−アミノ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(230B)から合成された。HPLC:RT=0.61分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.6分、波長=220nm);MS(ES):m/z=393[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.52(s,1H)、10.66(s,1H)、8.64(d,J=5.1Hz,1H)、8.39(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.21(s,1H)、7.69(d,J=4.8Hz,1H)、7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、4.83(q,J=6.4Hz,1H)、2.11(s,3H)、1.26(d,J=6.6Hz,3H)。
N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例212について用いられる方法に従って、N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(230C)から合成された。HPLC:RT=0.79分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=404[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.68(s,1H)、10.56(s,1H)、8.37(d,J=4.63Hz,1H)、8.31(d,J=5.05Hz,1H)、8.25(s,1H)、8.18(s,1H)、7.76(dd,J=1.77,8.58Hz,1H)、7.28(d,J=4.63Hz,1H)、7.13(d,J=5.05Hz,1H)、6.84(d,J=8.50Hz,1H)、5.34(br.s.,1H)、3.85(s,3H)、1.90(s,3H)、1.45(d,J=6.40Hz,3H)。
以下の表13の実施例は、実施例212について示される一般的な方法によって、実施例230Cおよびヘテロアリールブロミドから合成された。
HPLC/LCMSカラム条件:Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子;移動相A:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:0.1%トリフルオロ酢酸を含む、95:5 アセトニトリル:水;温度:50℃;勾配:3分にわたり、0−100%B、次いで、0.75分間、100%Bで保持;流速:1.0mL/分;検出:220nmのUV。
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−(1−フルオロエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
233A)N−(4−((3−アミノ−4−(1−フルオロエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−((3−アミノ−4−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.1g、0.337mmol)のCH2Cl2(334μl)溶液に、−20℃で、DAST(0.045ml、0.337mmol)を加えた。反応液を−20℃で10分攪拌し、次いで45分かけて室温まで昇温させた。反応液をMeOHで反応を停止させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gカラム、EtOAc/ヘキサン=0−100%)で精製し、N−(4−((3−アミノ−4−(1−フルオロエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.57分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.6分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=299[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 8.37(s,1H)、8.27(dd,J=0.77,5.17Hz,1H)、8.07(dd,J=1.32,4.84Hz,1H)、7.21(dd,J=1.43,5.17Hz,1H)、7.03(dd,J=0.66,4.84Hz,1H)、5.70(dq,J=6.60,46.97Hz,1H)、4.69(br.s.,2H)、2.23(s,3H)、1.75(dd,J=6.38,17.61Hz,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(1−フルオロエチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドは、実施例1Dにおいて用いられるものと同様の方法によって、N−(4−((3−アミノ−4−(1−フルオロエチル)ピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(233A)から合成された。HPLC:RT=0.74分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.6分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=395[M+H]+;
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−(1−フルオロエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例212について示される一般的な方法によって、N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−(1−フルオロエチル)ピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(233B)および2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=1.01分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=426[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.13(s,1H)、10.53(s,1H)、8.52(d,J=4.63Hz,1H)、8.35(d,J=7.91Hz,1H)、8.32(br.s.,1H)、8.31(d,J=5.22Hz,1H)、8.05(t,J=7.83Hz,1H)、7.53(d,J=7.66Hz,1H)、7.33(d,J=4.71Hz,1H)、6.57(t,J=55.29Hz,1H)、6.35(dq,J=6.60,46.95Hz,1H)、2.07(s,3H)、1.73(dd,J=6.65,24.66Hz,3H)。
N−(4−(7−メトキシ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−(7−メトキシ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例212について示されるものと同様の方法に従って、N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドおよび2−ブロモ−4−メチルチアゾールから合成された。HPLC:RT=0.90分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=426[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.54(s,1H)、8.50(s,1H)、8.39(d,J=5.30Hz,1H)、8.33(d,J=5.13Hz,1H)、7.44(d,J=5.05Hz,1H)、7.20(s,1H)、6.95(d,J=5.30Hz,1H)、4.04(s,3H)、2.27(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例235は、実施例286について示される一般的な方法によって、実施例290Aおよび2−(ピペラジン−1−イル)エタノールから合成された。HPLC:RT=1.02分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=522[M+H]+。
N−(4−(3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(25mg、0.061mmol)(実施例236)およびギ酸ナトリウム(25.01mg、0.368mmol)の、MeOH(2mL)溶液を、数分間アルゴンでパージした。PdOAC2(5.50mg、0.025mmol)を加え、反応混合物を短時間アルゴンでパージし、次いで密封されたチューブにおいて75℃で2.5時間加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.70分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=374[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.96(s,1H)、10.48(s,1H)、8.41(d,J=3.95Hz,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.25(d,J=5.13Hz,1H)、7.86(d,J=8.16Hz,2H)、7.40(d,J=8.50Hz,1H)、7.24(dd,J=4.50,8.12Hz,1H)、7.18(d,J=4.96Hz,1H)、3.83(s,3H)、2.20(s,3H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
238A)4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンは、実施例52について示される一般的な方法によって、N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(実施例236)から合成された。HPLC:RT=0.39分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.75分、波長=220nm);MS(ES):m/z=366[M+H]+。
2−クロロ−N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例74Aについて示される一般的な方法によって、4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミンから合成された。HPLC:RT=0.56分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.75分、波長=220nm);MS(ES):m/z=442[M+H]+。
2−クロロ−N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(60.6mg、0.137mmol)および1−メチルピペラジン(41.2mg、0.411mmol)の、DMF(0.5mL)溶液に、K2CO3(56.8mg、0.411mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(〜3mL)で希釈し、セライトを介して濾過した。セライトを10%MeOH/DCM(〜3mL)で洗浄した。濾液を濃縮し、DMF(2mL)に再溶解し、分取HPLCによって精製し、N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=0.90分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.75分、波長=220nm);MS(ES):m/z=506[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 9.97(s,1H)、8.41(s,1H)、8.36(s,1H)、8.30(d,J=5.13Hz,1H)、7.94(d,J=1.60Hz,1H)、7.81(d,J=8.41Hz,1H)、7.41(d,J=8.50Hz,1H)、7.23(d,J=4.63Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.16(s,2H)、2.54(br.s.,8H)、2.20(s,6H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドは、実施例172について示される方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−メトキシチアゾールから合成された。HPLC:RT=1.25分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=400:1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.64(s,1H)、8.52(d,J=1.68Hz,1H)、8.45(s,1H)、8.39(d,J=5.05Hz,1H)、7.98(d,J=1.94Hz,1H)、7.47(dd,J=1.01,5.13Hz,1H)、7.13(s,1H)、3.94(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−(4−(7−シアノ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
240A)N−(4−(5−ブロモ−7−シアノ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
2−ブロモ−4−メチルチアゾール(145mg、0.814mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(248mg、0.977mmol)の、1,4−ジオキサン(5ml)溶液に、酢酸カリウム(120mg、1.222mmol)を加えた。反応混合物を数分間アルゴンでパージし、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加体(20.81mg、0.041mmol)を加えた。反応混合物を2分間アルゴンで通気し、密封されたバイアルにおいて90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物に、N−(4−(5−ブロモ−7−シアノ−3−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(499mg、0.814mmol)およびリン酸三カリウム(0.679ml、2.036mmol)を加えた。反応混合物を5分間アルゴンで通気し、110℃で1晩加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12gカラム、EtOAc/ヘキサン=0−50%)で精製し、N−(4−(5−ブロモ−7−シアノ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.20分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.75分、波長=220nm);MS(ES):m/z=583、585[M+H]+。
N−(4−(5−ブロモ−7−シアノ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(80mg、0.137mmol)(実施例240A)の、メタノール(3mL)溶液に、ギ酸ナトリウム(55.9mg、0.823mmol)を加え、反応混合物に数分間、アルゴンでパージした。Pd(OAc)2(18.47mg、0.082mmol)を加え、反応混合物を、密封されたバイアルにおいて、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、次いで(1:1)DCM:TFA(3mL)で処理し、50℃で2時間加熱した。反応混合物を次いで濃縮し、DMFに溶解し、分取HPLCで精製し、N−(4−(7−シアノ−3−(4−メチルチアゾール−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミドを得た。HPLC:RT=1.34分(0.05%TFAを含むH2O/MeOH、Waters Acquity SDS BEH C18 2.1×50mm 1.7u、勾配=1.75分、波長=220nm);MS(ES):m/z=375[M+H]+。1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.64(s,1H)、8.58(s,1H)、8.44(d,J=5.13Hz,1H)、8.24(s,1H)、7.71(d,J=4.97Hz,1H)、7.42(s,1H)、7.40(s,1H)、2.45(s,3H)、2.15(s,3H)。
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}アセトアミド
実施例241は、実施例74について示される一般的な方法によって、実施例74Aおよび2−モルホリノエタンアミンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=510.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.47(s,1H)、8.55−8.39(m,3H)、8.27−8.12(m,2H)、8.01(s,1H)、7.89−7.77(m,1H)、7.35(d,J=4.9Hz,1H)、4.29−3.59(m,2H)、3.45−2.80(m,4H)、2.54(br.s、8H)。
4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−N−エチルピリジン−2−アミン
実施例242は、実施例82について示される一般的な方法によって合成された。HPLC:RT=1.08分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=379.9[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.17(br.s.,1H)、8.41(br.s.,1H)、8.26(br.s.,1H)、7.93(br.s.,2H)、7.87(d,J=7.0Hz,1H)、7.50(d,J=7.5Hz,1H)、6.75(br.s.,1H)、6.59(d,J=4.8Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.54(m,2H)、1.13(t,J=7.0Hz,3H)
4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−N−イソブチルピリジン−2−アミン
実施例243は、実施例82について示される一般的な方法によって合成された。HPLC:RT=1.01分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.13(br.s.,1H)、8.40(br.s.,1H)、8.25(br.s.,1H)、7.92(br.s.,2H)、7.86(d,J=8.4Hz,1H)、7.49(d,J=8.3Hz,1H)、6.69(br.s.,1H)、6.56(br.s.,1H)、3.86(s,3H)、3.00(br.s.,2H)、1.83−1.71(m,1H)、0.88(d,J=6.4Hz,6H。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)アセトアミド
実施例244は、実施例74について示される一般的な方法によって、74Aおよびピペリジン−4−オールから合成された。HPLC:RT=0.84分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=481.1[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.48(br.s.,1H)、8.46(br.s.,2H)、8.42(d,J=4.5Hz,1H)、8.23(br.s.,1H)、8.12(dd,J=8.6,4.5Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.89−7.75(m,1H)、7.33(br.s.,1H)、4.23−3.11(m,3H)、2.54(s,4H)、1.91(br.s.,2H)、1.68(br.s.,2H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)アセトアミド
実施例245は、実施例74について示される一般的な方法によって、74AおよびN,N−ジメチルピペリジン−4−アミンから合成された。HPLC:RT=0.83分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=508.3[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.43(s,1H)、8.44(br.s.,2H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.22(br.s.,1H)、8.07(dd,J=8.7、4.5Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.87−7.71(m,1H)、7.28(br.s.,1H)、3.87−3.52(m,13H)、2.04(br.s.,2H)、1.76(br.s.,2H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例246は、実施例74について示される一般的な方法によって、実施例74Aおよび2−(ピペラジン−1−イル)エタノールから合成された。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=510.2[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.44(s,1H)、10.34(br.s.,1H)、8.46(br.s.,2H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.16−8.07(m,1H)、8.00(s,1H)、7.83(t,J=8.6Hz,1H)、7.25(d,J=4.9Hz,1H)、3.73(br.s.,4H)、3.19(br.s.,4H)、3.11−2.63(m,4H)、2.54(s,2H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例247は、実施例74について示される一般的な方法によって、74Aおよびtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレートから合成された。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=466.0[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6) δppm 10.13(s,1H)、8.46(br.s.,2H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.15−8.07(m,1H)、7.99(s,1H)、7.88−7.77(m,1H)、7.22(d,J=5.0Hz,1H)、3.23(s,2H)、2.98(br.s.,4H)、2.63(br.s.,4H)。
2−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(4−(6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例248は、実施例74について示される一般的な方法によって、74Aおよび1−(ピペラジン−1−イル)エタノンから合成された。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=508.2[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.12(s,1H)、8.46(s,2H)、8.34(d,J=5.2Hz,1H)、8.29(s,1H)、8.10(dd,J=8.5、4.3Hz,1H)、7.99(s,1H)、7.88−7.79(m,1H)、7.21(d,J=4.9Hz,1H)、3.47(d,J=4.3Hz,4H)、3.41−3.35(m,4H)、3.22(s,2H)、1.99(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
249A)2−クロロ−N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン(210mg、0.597mmol)(実施例86)の、DCE(8mL)中の懸濁液(超音波処理)に、氷浴温度において、塩化クロロアセチル(0.214mL、2.69mmol)およびTEA(0.42mL、2.98mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で0.5時間攪拌した。次いで、反応混合物に、2mLの水酸化アンモニウム水溶液を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を次いで飽和NaHCO3溶液で希釈し、混合物を濾過し、目的の生成物(255mg、99%)を得た;HPLC:RT=0.69分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=427.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.22(s,1H)、10.87(s,1H)、8.43(d,J=2.2Hz,1H)、8.37−8.28(m,2H)、8.20(d,J=2.9Hz,1H)、7.99−7.91(m,2H)、7.50(dd,J=8.8,3.1Hz,1H)、7.20(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、4.35(s,2H)、3.86(s,3H)。
実施例249A(60mg、0.140mmol)の、アセトニトリル(4mL)中の混合物に、1−メチルピペラジン(168mg、1.681mmol)および酸化銀(64.9mg、0.280mmol)を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をTFA/MeOHと混合し、次いで真空で濃縮した。残留物に、少量のTFA/MeOHを加えた。混合物を、シリンジフィルターを介して濾過し、分取HPLCによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、CHCl3/2−プロパノール(3:1)およびNaHCO3溶液と混合した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物(43mg、61%)を得た;HPLC:RT=0.57分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=492.0[M+H];1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.35(d,J=2.2Hz,1H)、8.31(d,J=0.7Hz,1H)、8.28−8.23(m,2H)、7.94(d,J=2.0Hz,1H)、7.67(d,J=8.8Hz,1H)、7.52(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.16(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.20(s,2H)、2.83−2.46(m,8H)、2.33(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド
実施例250は、実施例249について示される一般的な方法によって、実施例249Aおよびモルホリンから合成された。HPLC:RT=0.77分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=479.0[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.06(br.s.,1H)、8.42(br.s.,1H)、8.31(br.s.,2H)、8.19(br.s.,1H)、7.95(br.s.,1H)、7.91(d,J=8.6Hz,1H)、7.49(d,J=7.4Hz,1H)、7.17(br.s.,1H)、3.84(br.s.,3H)、3.62(br.s.,2H)、2.54(s,8H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例251は、実施例249について一般的に示される方法によって、実施例249Aおよび1−エチルピペラジンから合成された。HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=506.1[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.27(s,1H)、10.21(br.s.,1H)、8.42(s,1H)、8.35−8.27(m,2H)、8.18(br.s.,1H)、7.97(s,1H)、7.91(d,J=8.7Hz,1H)、7.50(dd,J=8.7,2.8Hz,1H)、7.18(d,J=4.9Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.53(m,10H)、3.20−2.92(m,2H)、1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例252は、実施例249について一般的に示される方法によって、実施例249Aおよび2−(ピペラジン−1−イル)エタノールから合成された。HPLC:RT=0.85分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=522.3[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 9.98(s,1H)、8.42(br.s.,1H)、8.36−8.27(m,2H)、8.18(br.s.,1H)、8.01−7.84(m,2H)、7.50(d,J=8.5Hz,1H)、7.17(d,J=5.0Hz,1H)、3.85(s,3H)、3.16(s,2H)、2.54(br.s.,6H)、2.43(br.s.,3H)、1.90(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(5−エトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例253は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−エトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.05分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.20(s,1H)、10.56(s,1H)、8.42(d,J=1.8Hz,1H)、8.35−8.24(m,2H)、8.18(d,J=2.6Hz,1H)、8.01−7.85(m,2H)、7.48(dd,J=8.6,2.7Hz,1H)、7.11(d,J=4.5Hz,1H)、4.13(q,J=6.9Hz,2H)、2.09(s,3H)、1.36(t,J=6.9Hz,3H)
N−(4−(6−クロロ−3−(5−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例254は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−5−イソプロポキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.16分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=422.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.56(br.s.,1H)、10.64(s,1H)、8.57−8.47(m,1H)、8.35(d,J=5.0Hz,2H)、8.21(br.s.,1H)、8.03(d,J=1.7Hz,1H)、7.93(d,J=8.8Hz,1H)、7.79(d,J=7.1Hz,1H)、7.22(d,J=5.4Hz,1H)、4.81(dt,J=11.9,5.8Hz,1H)、2.07(s,3H)、1.34(d,J=6.0Hz,6H)
N−(4−(6−クロロ−3−(6−イソプロポキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例255は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−イソプロポキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.35分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=422.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.24(br.s.,1H)、10.59(br.s.,1H)、8.44(s,1H)、8.32(d,J=4.7Hz,1H)、8.23(br.s.,1H)、7.97(d,J=7.3Hz,1H)、7.91(s,1H)、7.68(t,J=7.7Hz,1H)、7.13(d,J=4.7Hz,1H)、6.48(d,J=8.1Hz,1H)、4.47−4.26(m,1H)、2.04(s,3H)、0.88(d,J=6.1Hz,6H)
N−(4−(6−クロロ−3−(6−エトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例256は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−エトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.23分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.29(br.s.,1H)、10.61(s,1H)、8.48(s,1H)、8.35(d,J=5.0Hz,1H)、8.28(br.s.,1H)、8.00(d,J=7.4Hz,1H)、7.95(s,1H)、7.74(t,J=7.8Hz,1H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、6.58(d,J=8.2Hz,1H)、3.64(q,J=6.9Hz,2H)、2.09(s,3H)、1.00(t,J=7.0Hz,3H)
N−(4−(7−メトキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例257は、実施例266について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.66分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.46(s,1H)、8.31(d,J=5.0Hz,2H)、8.24(d,J=5.2Hz,1H)、7.93(d,J=7.7Hz,1H)、7.69(t,J=7.7Hz,1H)、7.20(d,J=5.0Hz,1H)、7.07(d,J=7.6Hz,1H)、6.90(d,J=5.4Hz,1H)、4.04(s,3H)、2.26(s,3H)、2.11−2.03(m,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(6−エトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例258は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび5−ブロモ−2−エトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=1.18分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.23(br.s.,1H)、10.60(s,1H)、8.39(s,1H)、8.35−8.27(m,2H)、8.20(s,1H)、7.95(br.s.,1H)、7.74(d,J=7.2Hz,1H)、7.11(d,J=4.7Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、4.31(q,J=6.8Hz,2H)、1.32(t,J=6.9Hz,3H)
N−(4−(6−クロロ−3−(3−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例259は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−3−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=1.16分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.61(br.s.,1H)、10.51(s,1H)、8.54(br.s.,1H)、8.34(s,1H)、8.26(d,J=5.0Hz,1H)、8.10−7.95(m,3H)、7.59(br.s.,1H)、7.05(d,J=5.1Hz,1H)、2.09(s,3H)、1.99(s,3H)
N−(4−(6−クロロ−3−(6−イソプロピルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例260は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例41Bおよび2−ブロモ−6−イソプロピルピリジンから合成された。HPLC:RT=1.06分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=406.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.28(br.s.,1H)、10.53(br.s.,1H)、8.46(s,1H)、8.30(d,J=4.2Hz,1H)、8.23(br.s.,1H)、8.01(d,J=7.6Hz,1H)、7.97(s,1H)、7.77(t,J=7.5Hz,1H)、7.18(d,J=4.7Hz,1H)、7.09(d,J=7.2Hz,1H)、2.87−2.73(m,1H)、2.06(s,3H)、0.94(d,J=6.6Hz,6H)
N−(4−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
261A)1−(3−アミノ−2,6−ジブロモピリジン−4−イル)エタノン
1−(3−アミノピリジン−4−イル)エタノン(0.9g、6.61mmol)のDMF(10mL)溶液に、NBS(2.53g、14.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層(2回抽出した)を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的物を、ヘキサン中の0−20%酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を白色の固形物(1.55g、80%)として得た;HPLC:RT=0.88分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=292.8、294.8[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.65(s,1H)、6.73(br.s.,2H)、2.62(s,3H)。
1−(3−アミノ−2,6−ジブロモピリジン−4−イル)エタノン(6.2g、21.09mmol)のDMF(30mL)溶液に、TEA(29.4mL、211mmol)、CuI(0.20g、1.055mmol)およびN−(4−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド(3.72g、23.20mmol)を加えた。反応混合物を、3分間、窒素気流でパージし、次いでビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(0.888g、1.266mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。酢酸エチル抽出物(2回)を合わせて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物にDCMを加え、混合物を濾過し、淡褐色の固形物および濾液を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、DCMからDCM中の10%MeOHで溶出させ、目的の生成物を褐色の固形物(総量3.4g、43.2%)として得た;HPLC:RT=0.78分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=372.8、374.8[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.64(s,1H)、8.39(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)、8.29(s,1H)、7.94(s,1H)、7.44−7.31(m,3H)、2.63(s,3H)、2.12(s,3H)。
N−(4−((4−アセチル−3−アミノ−6−ブロモピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(2.0g、5.36mmol)の、DCE(35mL)中の懸濁液(超音波処理)に、氷浴温度において、TEA(3.73mL、26.8mmol)および無水トリフルオロ酢酸(1.29mL、9.11mmol)を滴下によって加えた。反応混合物を0℃で40分攪拌した。反応混合物に、さらにTEA(2.5ml)および無水トリフルオロ酢酸(0.7mL)を加え、反応混合物を0℃でさらに40分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をDCMに溶解させ、シリンジフィルターを介して濾過し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、DCMから10%MeOH/DCMの20%溶液で希釈し、目的の生成物を黄色の固形物(0.8g、32%)として得た;HPLC:RT=0.82分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=470.7[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δppm 9.46(br.s.,1H)、8.37(s,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、7.94(br.s.,1H)、7.75(s,1H)、7.15(dd,J=5.1,1.3Hz,1H)、2.68(s,3H)、2.23(s,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−アセチル−6−ブロモピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(150mg、0.320mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(18.4mg、0.032mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(10.67mg、0.022mmol)およびCs2CO3(208mg、0.639mmol)の、アセトニトリル(5mL)中の反応混合物を、密封されたチューブにおいて、2分間窒素気流でパージし、次いで110℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。残留物をMeOH/TFA溶液に溶解し、分取HPLCによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(31mg、26%)として得た;HPLC:RT=0.67分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=373.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.82(s,1H)、10.66(s,1H)、8.51(s,1H)、8.41(d,J=5.3Hz,1H)、7.89(s,1H)、7.70(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、7.23(d,J=2.0Hz,1H)、2.76(s,3H)、2.15(s,3H)。
N−(4−(7−アセチル−5−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(90mg、0.241mmol)の、MeOH(6mL)中の反応混合物に、Pd(OH)2−C(16.93mg、0.024mmol)を加えた。混合物を超音波処理し、減圧し、次いで水素バルーンで2時間水素化した。反応混合物をMeOHで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物を黄色の固形物(60mg、84%)として得た;HPLC:RT=0.46分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=297.1[M+H]+。
N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(60mg、0.202mmol)の、DMF(2mL)溶液に、NIS(54.7mg、0.243mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインで抽出した。有機層を分離し、真空で濃縮した。粗生成物を精製なしで、次のステップの反応に用いた。HPLC:RT=0.50分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=423.1[M+H]+。
密封されたチューブにおける、N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(30mg、0.071mmol)および2−フルオロピリジン−5−ボロン酸(12.0mg、0.085mmol)のジオキサン(2mL)溶液。1.0M Na2CO3溶液(0.18mL、0.18mmol)を加え、混合物を3分間窒素気流でパージし、次いでPdCl2(dppf)(5.2mg、7.11μmol)を加えた。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をMeOH+2滴のTFA中に溶解させ、シリンジフィルターでろ過し、分取HPLCによって精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物の2TFA塩を黄色の固形物(5.3mg、12%)として得た;HPLC:RT=0.69分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=392.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.65(s,1H)、8.53(d,J=5.3Hz,1H)、8.38(d,J=5.1Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.23(s,1H)、8.04(td,J=8.2,2.2Hz,1H)、7.57(d,J=5.0Hz,1H)、7.27(br.s.,1H)、7.20(d,J=5.0Hz,1H)、5.49(q,J=6.2Hz,1H)、2.07(s,3H)、1.50(d,J=6.4Hz,3H)。
N−(4−(3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例262は、実施例261について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.79分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=392.1[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.88(s,1H)、10.57(s,1H)、8.46(d,J=4.7Hz,1H)、8.34(d,J=5.0Hz,1H)、8.28−8.17(m,2H)、8.02(q,J=8.2Hz,1H)、7.33(d,J=4.7Hz,1H)、7.22(d,J=4.1Hz,1H)、6.96(dd,J=8.0,2.3Hz,1H)、5.55(d,J=4.4Hz,1H)、5.43−5.26(m,1H)、2.08(s,3H)、1.45(d,J=6.4Hz,3H)。
N−(4−(3−(6−クロロピリジン−2−イル)−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例263は、実施例261について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.2[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.68(s,1H)、8.61(d,J=5.4Hz,1H)、8.42(d,J=5.0Hz,1H)、8.28(s,1H)、7.92−7.84(m,1H)、7.74(br.s.,1H)、7.64(d,J=5.3Hz,1H)、7.43(d,J=7.9Hz,1H)、7.26(s,1H)、5.49(d,J=6.5Hz,1H)、2.09(s,3H)、1.49(d,J=6.5Hz,3H)
N−(4−(3−(6−クロロピリジン−3−イル)−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例264は、実施例261について示される一般的な方法によって、5−ブロモ−2−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.77分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.2[M+H];1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.67(s,1H)、8.53(d,J=5.2Hz,1H)、8.46(d,J=2.0Hz,1H)、8.39(d,J=5.1Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.94(dd,J=8.2,2.2Hz,1H)、7.68−7.51(m,2H)、7.18(d,J=4.9Hz,2H)、5.47(q,J=6.2Hz,1H)、3.00−2.84(m,1H)、2.08(s,3H)、1.49(d,J=6.4Hz,3H)。
N−(4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例265は、実施例261について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.60分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=392.2[M+H];1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.45(d,J=2.9Hz,1H)、8.38(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(dd,J=5.3,0.4Hz,1H)、8.19(s,1H)、7.81−7.66(m,2H)、7.36(d,J=5.1Hz,1H)、7.18(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、5.44(q,J=6.6Hz,1H)、2.15(s,3H)、1.62(d,J=6.6Hz,3H)。
N−(4−(7−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
266A)2−ブロモ−4−メトキシピリジン−3−アミン
4−メトキシピリジン−3−アミン(3.1g、24.97mmol)のTFA(38.5ml、499mmol)溶液を氷浴温度において攪拌し、混合物にNBS(4.89g、27.5mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層(2回抽出)を合わせて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ヘキサン中の0−20%酢酸エチルで溶出し、白色の固形物(3.9g、77%)を得た;HPLC:RT=0.47分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=202.8、204.8[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.75(d,J=5.5Hz,1H)、6.69(d,J=5.5Hz,1H)、4.11(d,J=6.2Hz,2H)、3.92(s,3H)。
2−ブロモ−4−メトキシピリジン−3−アミン(2.1g、10.34mmol)、N−(4−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド(1.82g、11.38mmol)のDMF(15mL)溶液に、TEA(21.62mL、155mmol)およびCuI(0.12g、0.62mmol)を加えた。反応混合物を2分間、窒素でパージし、次いでPd(PPh3)2Cl2(0.73g、1.03mmol)を加えた。反応混合物を次いで100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。有機層(2回抽出)を合わせて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、DCMから10%MeOH/DCMの50%溶液で溶出し、目的の生成物を淡黄色物質(1.0g、34%)として得た;HPLC:RT=0.48分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 10.59(s,1H)、8.34(dd,J=5.1,0.7Hz,1H)、8.22(s,1H)、7.79(d,J=5.3Hz,1H)、7.34(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、6.91(d,J=5.3Hz,1H)、5.35(s,2H)、4.03(q,J=7.2Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−(4−((3−アミノ−4−メトキシピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.6g、2.13mmol)のDCE(14mL)中の懸濁液(超音波処理)に、氷浴温度においてTEA(1.19mL、8.50mmol)を加え、次いで無水トリフルオロ酢酸(0.53mL、3.83mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で15分攪拌すると、透明な溶液に変化した。反応混合物を冷却飽和NaHCO3溶液で反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、褐色の固形物を得た。残留物にエーテルを加え、固体を濾過し、目的の生成物を褐色の固形物(0.42g、70%)として得た;HPLC:RT=0.63分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=379.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.32(s,1H)、10.66(s,1H)、8.52(d,J=5.7Hz,1H)、8.42−8.36(m,1H)、8.20(s,1H)、7.32(d,J=5.7Hz,1H)、7.13(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、3.93(s,3H)、2.11(s,3H)。
N−(2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−4−メトキシピリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(70mg、0.185mmol)、2−ブロモ−5−メトキシピリジン(70mg、0.37mmol)の、DMF(2mL)中の懸濁液に、Cs2CO3(121mg、0.37mmol)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、次いで第二世代Xphosプレ触媒(7.5mg、9.3μmol)を加えた。得られた混合物を120℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却した。残留物を真空で濃縮し、濾過し、分取HPLCで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(15.3mg、20.4%)として得た;HPLC:RT=0.77分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.45(s,1H)、8.29(d,J=5.3Hz,1H)、8.22(d,J=5.3Hz,2H)、8.13(d,J=2.9Hz,1H)、7.96(d,J=8.7Hz,1H)、7.46(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.11(d,J=5.1Hz,1H)、6.89(d,J=5.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.83(s,3H)、2.07(s,3H)。
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−7−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例267は、実施例266について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.94分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=410.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.72(s,1H)、8.65(d,J=6.6Hz,1H)、8.43(d,J=5.0Hz,1H)、8.34(s,1H)、7.98(t,J=7.9Hz,1H)、7.66(d,J=7.7Hz,1H)、7.54(d,J=6.6Hz,1H)、7.40(d,J=6.5Hz,1H)、7.28(d,J=4.5Hz,1H)、7.23−6.97(m,1H)、4.27(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−(4−(3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−7−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例268は、実施例266について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−5−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.46(s,1H)、8.38(d,J=2.9Hz,1H)、8.31(d,J=5.3Hz,1H)、8.25(d,J=5.1Hz,1H)、8.18(br.s.,1H)、8.11(dd,J=8.5,4.6Hz,1H)、7.77(td,J=8.8,2.9Hz,1H)、7.16(d,J=5.1Hz,1H)、6.91(d,J=5.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、2.06(s,3H)。
N−(4−(7−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例269は、実施例266について示される一般的な方法によって、5−ブロモ−2−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.76分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390.3[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.11(s,1H)、10.54(s,1H)、8.28(dd,J=5.0,2.7Hz,3H)、8.19(d,J=2.0Hz,1H)、7.75(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.12(d,J=6.1Hz,1H)、6.89(d,J=5.4Hz,1H)、6.83(d,J=8.5Hz,1H)、4.03(s,3H)、3.85(s,3H)、2.07(s,3H)。
N−(4−(3−(4−(ジフルオロメチル)チアゾール−2−イル)−7−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例270は、実施例266について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−4−(ジフルオロメチル)チアゾールから合成された。HPLC:RT=0.94分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=416.0[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.59(s,1H)、10.56(s,2H)、8.50(s,2H)、8.44(d,J=5.4Hz,2H)、8.35(d,J=5.2Hz,2H)、8.04(s,2H)、7.46(d,J=4.0Hz,2H)、7.00(d,J=5.5Hz,2H)、7.12−6.80(m,2H)、4.06(s,3H)、2.10(s,3H)。
N−(4−(7−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例271は、実施例266について示される一般的な方法によって、6−メトキシピリジン−3−イルボロン酸から合成された。HPLC:RT=0.57分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.38(br.s.,1H)、10.59(s,1H)、8.36(d,J=5.1Hz,1H)、8.35−8.28(m,2H)、8.25−8.15(m,1H)、7.76(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.41(d,J=5.1Hz,1H)、7.16(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、6.85(dd,J=8.6,0.7Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.09(s,3H)
N−(4−(6−ブロモ−3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例272は、実施例1について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.75分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=458、460.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.39(s,1H)、10.53(s,1H)、8.54(d,J=2.2Hz,1H)、8.35(s,1H)、8.32−8.25(m,2H)、8.11(d,J=2.0Hz,1H)、8.07(t,J=7.9Hz,1H)、7.56(d,J=7.7Hz,1H)、7.23(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、6.85−6.51(m,1H)、2.08(s,3H)
N−(4−(3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−7−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例273は、実施例266について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.51(s,1H)、8.35(d,J=5.3Hz,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、8.20(s,1H)、8.15(d,J=5.7Hz,1H)、8.01(q,J=8.1Hz,1H)、7.20(d,J=5.1Hz,1H)、7.04−6.88(m,2H)、4.04(s,3H)、2.07(s,3H)。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
274A)3−アミノ−2,6−ジブロモイソニコチン酸エチル
3−アミノイソニコチン酸エチル(7.0g、42.1mmol)のDMF(40mL)溶液に、NBS(15.74g、88mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中の0−15%酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を白色の固形物(9.6g、70%)として得た;HPLC:RT=1.02分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=278.9、280.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 7.81(s,1H)、6.26(br.s.,2H)、4.39(q,J=7.0Hz,2H)、1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
3−アミノ−2,6−ジブロモイソニコチン酸エチル(4.0g、12.35mmol)およびN−(4−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド(2.18g、13.6mmol)のDMF(20mL)溶液に、CuI(0.19g、0.99mmol)およびTEA(17.21mL、123mmol)を加えた。反応混合物を3分間窒素気流でパージし、次いでPd(PPh3)2Cl2(0.52g、0.74mmol)を加えた。生じた混合物を窒素気流の下、80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルおよび飽和NaHCO3溶液で希釈した。酢酸エチル抽出物(2回)を合わせて、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。残留物にDCMを加え、混合物を濾過して、目的の生成物として淡褐色の固形物(3.5g)を得た。濾液をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物を、DCM中の0−30%酢酸エチルで溶出し、目的の生成物を黄色の固形物として全重量(4.0g、80%)を得た;HPLC:RT=0.92分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=402.9、404.9[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δppm 8.37(s,1H)、8.29(d,J=5.1Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.85(s,1H)、7.20(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、6.36(br.s.,2H)、4.41(q,J=7.0Hz,2H)、2.24(s,3H)、1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
2−((2−アセトアミドピリジン−4−イル)エチニル)−3−アミノ−6−ブロモイソニコチン酸エチル(2.0g、4.96mmol)およびCs2CO3(2.42g、7.44mmol)の、CH3CN(30mL)中の懸濁液に、2分間窒素気流をパージし、Pd(PPh3)4(0.344g、0.298mmol)を加えた。反応混合物を95℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、黒色の濾液を得た。漏斗上の固形物を、酢酸エチルで洗浄した。濾液の全量を真空で濃縮し、黒色の固形物を得た。漏斗上の固形物に、水を加えた。混合物をスパチュラで攪拌し、濾過し、黒色固形物2が得られ、高真空で乾燥させた。黒色固形物2をTHF+MeOHと混合し、超音波処理し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物のエチルおよびメチルエステル混合物として、黒色固形物3(1.0g、50%)を得た;HPLC:RT=0.80分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=403.0、405.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.70(s,1H)、10.62(s,1H)、8.55(s,1H)、8.43(d,J=5.3Hz,1H)、7.76−7.62(m,2H)、7.25(s,1H)、4.49(q,J=7.2Hz,2H)、2.14(s,3H)、1.43(t,J=7.2Hz,3H)。
2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−5−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル(110mg、0.283mmol)の、MeOH(8mL)およびTHF(4mL)中の反応混合物に、Pd−C(20mg、0.028mmol)を加え、混合物を超音波処理し、留去し、次いで水素バルーンで4時間水素化した。反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をCHCl3:2−プロパノール(2.5:1)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、目的の生成物として黄色の固形物(60mg、68%)を得た;HPLC:RT=0.51分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=311.0[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.44(s,1H)、10.60(s,1H)、8.60−8.51(m,2H)、8.42(d,J=5.3Hz,1H)、7.69(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、7.64(d,J=4.8Hz,1H)、7.25(d,J=2.0Hz,1H)、4.07−4.00(m,3H)、2.15(s,3H)。
2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−カルボン酸メチル(0.6g、1.93mmol)の、MeOH(15mL)およびTHF(15mL)溶液に、LiBr(0.34g、3.87mmol)およびNaBH4(0.37g、9.67mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物をCHCl3:2−プロパノール(2:1)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、目的の生成物として黄色の固形物(0.28g、51%)を得た。HPLC:RT=0.44分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283.1[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.58(d,J=5.9Hz,1H)、8.48(d,J=5.3Hz,1H)、7.84(d,J=6.2Hz,1H)、7.70(dd,J=5.4,1.7Hz,1H)、7.37(s,1H)、5.27(s,2H)、2.25(s,3H)。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(25mg、0.089mmol)のDMF(1mL)溶液に、NIS(22mg、0.097mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を分取HPLCで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(13mg、36%)として得た;HPLC:RT=0.48分(0.05%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity SDS C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.8分、波長=220nm);MS(ES):m/z=408.8[M+H]+;1H NMR(400MHz、MeOH−d4)δppm 8.64(s,1H)、8.60(d,J=6.2Hz,1H)、8.52(d,J=5.3Hz,1H)、7.89(d,J=6.2Hz,1H)、7.59(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、5.23(s,2H)、2.24(s,3H)。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(60mg、0.147mmol)および(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(27.0mg、0.176mmol)の、ジオキサン(2mL)およびNa2CO3水溶液(0.37mL、0.37mmol)中の懸濁液に、3分間窒素気流をパージし、次いでPdCl2(dppf)(10.8mg、0.015mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製した。目的の生成物を含む画分を合わせて、濃縮し、凍結乾燥して、目的の生成物を黄色の固形物(23mg、39%)として得た;HPLC:RT=0.71分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.75(s,1H)、10.58(s,1H)、8.38(d,J=4.6Hz,1H)、8.31(d,J=5.1Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.21(d,J=1.9Hz,1H)、7.77(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.28(d,J=4.5Hz,1H)、7.12(d,J=4.0Hz,1H)、6.85(d,J=8.5Hz,1H)、5.55(t,J=5.7Hz,1H)、4.90(d,J=5.6Hz,2H)、3.86(s,3H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(3−(6−フルオロピリジン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例275は、実施例274について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.72分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=377.9[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.57(s,1H)、8.46(d,J=4.7Hz,1H)、8.34(d,J=5.1Hz,1H)、8.24(d,J=4.2Hz,2H)、8.03(q,J=8.1Hz,1H)、7.32(d,J=4.6Hz,1H)、7.22(d,J=5.1Hz,1H)、6.97(dd,J=8.1,2.4Hz,1H)、4.91(s,2H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(3−(6−クロロピリジン−2−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例276は、実施例274について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.59(s,1H)、8.49(d,J=4.8Hz,1H)、8.35(d,J=5.1Hz,1H)、8.28(s,1H)、8.22(d,J=6.9Hz,1H)、7.90(t,J=7.8Hz,1H)、7.38(d,J=4.6Hz,1H)、7.33(d,J=7.8Hz,1H)、7.23(d,J=5.1Hz,1H)、4.94(s,2H)、2.09(s,3H)。
N−(4−(3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例277は、実施例274について示される一般的な方法によって、5−ブロモ−2−フルオロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.63分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=378.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.61(s,1H)、8.45−8.33(m,2H)、8.27(br.s.,2H)、8.13−7.99(m,1H)、7.31(d,J=4.5Hz,1H)、7.25−7.12(m,2H)、4.92(s,2H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(3−(6−クロロピリジン−3−イル)−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例278は、実施例274について示される一般的な方法によって、5−ブロモ−2−クロロピリジンから合成された。HPLC:RT=0.71分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394.1[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 13.01(br.s.,1H)、10.70(s,1H)、8.60(d,J=5.6Hz,1H)、8.47(d,J=2.1Hz,1H)、8.40(d,J=5.0Hz,1H)、8.26(s,1H)、7.92(dd,J=8.2,2.3Hz,1H)、7.68(d,J=5.4Hz,1H)、7.61(d,J=8.2Hz,1H)、7.17(d,J=3.5Hz,1H)、5.10(s,2H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例279は、実施例274について示される一般的な方法によって、2−ブロモ−6−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.58分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374.2[M+H]+。
N−(4−(7−(ヒドロキシメチル)−3−(6−メチルピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例280は、実施例274について示される一般的な方法によって、5−ブロモ−2−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.47分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374.2[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.66(s,1H)、8.68(br.s.,1H)、8.48(d,J=4.9Hz,1H)、8.36(d,J=5.0Hz,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.03(br.s.,1H)、7.54(d,J=8.2Hz,1H)、7.45(br.s.,1H)、7.16(d,J=4.5Hz,1H)、4.98(s,2H)、2.59(s,3H)、2.08(s,3H)。
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例281は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例1Dおよび2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.83分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=380[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.56(s,1H)、8.49(d,J=4.3Hz,1H)、8.44−8.26(m,3H)、8.07(t,J=7.8Hz,1H)、7.93(d,J=8.1Hz,1H)、7.55(d,J=7.7Hz,1H)、7.38−7.22(m,2H)、6.84−6.48(m,1H)、2.09(s,3H)
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
282A):N−(4−((3−アミノ−5−メトキシピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例282Aは、実施例1Cについて示されるものと同様の方法によって、実施例1Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジン−3−アミンから合成された。HPLC:RT=0.80分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283[M+H]+。
実施例282Bは、実施例1Dについて示されるものと同様の方法によって、実施例282Aから合成された。HPLC:RT=0.97分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=379[M+H]+。
実施例282は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例282Bおよび2−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)ピリジンから合成された。HPLC:RT=0.94分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=410[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.65(s,1H)、8.46−8.24(m,4H)、8.14(br.s.,1H)、8.09−7.99(m,1H)、7.79−7.49(m,3H)、7.25(d,J=4.9Hz,2H)、6.97−6.56(m,2H)、3.94(s,3H)、2.09(s,3H)
N−(4−(6−メトキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例283は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例282Bおよび2−ブロモ−6−メチルピリジンから合成された。HPLC:RT=0.74分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=374[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.67(s,1H)、8.42(d,J=5.0Hz,1H)、8.38−8.26(m,2H)、8.19(br.s.,1H)、7.84(d,J=7.9Hz,1H)、7.71(d,J=6.8Hz,1H)、7.53(s,1H)、7.30(d,J=4.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.66(s,3H)、2.08(s,3H)
N−(4−(6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例284は、実施例1について示される一般的な方法によって、実施例282Bおよび2−ブロモ−5−メトキシピリジンから合成された。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.81(br.s.,1H)、10.51(br.s.,1H)、8.40−8.07(m,4H)、7.95(d,J=4.8Hz,1H)、7.49(br.s.,1H)、7.35(br.s.,1H)、7.11(br.s.,1H)、3.99−3.76(m,6H)、2.09(br.s.,3H)
N−(4−(6−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
285A):N−(4−(6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
282AのTHF(4mL)溶液に、THF(2.1mL、2.1mmol)中の1M カリウム tert−ブトキシドを加えた。混合物を70℃まで加熱し、2.5時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。半固体をMeOHに溶解し、セライトに乾燥充填し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(24g、MeOH/DCM=0−10%)で精製し、285A(187mg、94%)を得た。HPLC:RT=0.82分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=283[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 11.84(s,1H)、10.53(s,1H)、8.46(s,1H)、8.35(dd,J=5.3,0.7Hz,1H)、8.15(d,J=2.6Hz,1H)、7.54(dd,J=5.3,1.5Hz,1H)、7.33−7.26(m,1H)、7.11(d,J=1.5Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.15(s,3H)。
実施例285Bは、実施例14Bについて示される一般的な方法によって、実施例285Aから合成された。HPLC:RT=0.84分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=361[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.10(s,1H)、10.62(s,1H)、8.73(s,1H)、8.49−8.39(m,1H)、8.23(d,J=2.4Hz,1H)、7.57(dd,J=5.3,1.8Hz,1H)、7.33(d,J=2.4Hz,1H)、3.90(s,3H)、2.15(s,3H)
実施例285は、実施例14について示される一般的な方法によって、実施例285Bおよび(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸から合成された。HPLC:RT=1.19分(10mM酢酸アンモニウムを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=390[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 11.86(s,1H)、10.56(s,1H)、8.29(d,J=5.0Hz,2H)、8.23(s,1H)、8.17(s,1H)、7.77(d,J=8.5Hz,1H)、7.36(s,1H)、7.09(d,J=5.1Hz,1H)、6.86(d,J=8.5Hz,1H)、3.88(br.s.,3H)、3.87(br.s.,3H)、2.09(s,3H)
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド
286A):2−クロロ−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例286Aは、実施例74Aについて示される一般的な方法によって、実施例52から合成された。HPLC:RT=0.87分(0.1%TFAを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=394[M+H]+。
286A(30mg、0.076mmol)、モルホリン(19.91mg、0.229mmol)およびK2CO3(31.6mg、0.229mmol)のDMF(0.5mL)中の混合物を、室温で3.時間攪拌した。EtOAcで希釈し、得られた混合物をセライトを介して濾過し、10%MeOH/DCMで溶出させた。濾液を濃縮した。残留物を分取HPLC(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:15分にわたり、10−60%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分)で精製し、実施例286(19.6mg、58%)を得た。HPLC:RT=0.62分(0.1%TFAを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=445[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 12.08(br.s.,1H)、10.12(s,1H)、8.50−8.30(m,4H)、8.25(br.s.,1H)、7.88(d,J=8.2Hz,1H)、7.80(d,J=8.5Hz,1H)、7.26(dd,J=7.8,4.5Hz,1H)、7.18(d,J=4.8Hz,1H)、6.87(d,J=8.4Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.63(br.s.,3H)、3.44(br.s.,4H)、3.20(s,2H)
N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例287は、実施例286について示される一般的な方法によって、実施例286Aおよび1−メチルピペラジンから合成された。HPLC:RT=0.59分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=458[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 10.04(s,1H)、8.50−8.31(m,3H)、8.26(s,1H)、7.88(d,J=8.2Hz,1H)、7.84−7.74(m,1H)、7.26(dd,J=8.1,4.5Hz,1H)、7.18(d,J=5.0Hz,1H)、6.87(d,J=8.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、2.53−2.36(m,10H)、2.21(s,3H)
2−(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)−N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例288は、実施例286について示される一般的な方法によって、実施例286Aおよび2−(ピペラジン−1−イル)エタノールから合成された。HPLC:RT=0.62分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=488[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δppm 8.41(d,J=4.0Hz,1H)、8.37−8.30(m,2H)、8.24(s,1H)、7.88(d,J=7.9Hz,1H)、7.83−7.70(m,1H)、7.26(dd,J=8.1,4.5Hz,1H)、7.18(d,J=5.5Hz,1H)、6.87(d,J=8.5Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.51(br.s.,2H)、2.51(br.s.,12H)、1.91(s,2H)
4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−アミン
実施例289は、実施例14について示される一般的な方法によって、実施例43から合成された。HPLC:RT=0.91分(0.1%TFAを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=352[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δppm 12.07(s,1H)、8.39(d,J=2.2Hz,1H)、8.28(d,J=1.8Hz,1H)、7.96(d,J=5.3Hz,1H)、7.89(d,J=2.2Hz,1H)、7.79(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、6.88(d,J=8.6Hz,1H)、6.62−6.50(m,2H)、6.09(s,2H)、3.89(s,3H)。
N−(4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド
290A):2−クロロ−N−(4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例290Aは、実施例74Aについて示される一般的な方法によって、実施例289から合成された。HPLC:RT=0.98分(0.1%TFAを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=428[M+H]+。
N−(4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例291は、実施例286について示される一般的な方法によって、実施例290Aおよび1−エチルピペラジンから合成された。HPLC:RT=1.05分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=506[M+H]+。
N−(4−(6−クロロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド
実施例292は、実施例286について示される一般的な方法によって、実施例290Aおよび1−メチルピペラジンから合成された。HPLC:RT=1.03分(0.1%TFAを含むH2O/ACN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1×50mm、1.7μm粒子、勾配=3分、波長=220nm);MS(ES):m/z=492[M+H]+。
N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−((メチルアミノ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
293A)N−(4−((3−アミノ−5−ブロモピリジン−2−イル)エチニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
2,5−ジブロモピリジン−3−アミン(6.89g、27.3mmol、Combi−Blocks、Inc.から)、N−(4−エチニルピリジン−2−イル)アセトアミド(3.98g、24.85mmol)、ヨウ化銅(I)(0.237g、1.242mmol)の、トリエチルアミン(90mL)およびDMF(70mL)中の混合物をN2でパージした。固体のPdCl2(PPh3)2(0.174g、0.248mmol)を加え、反応混合物をN2でパージした。反応混合物を75℃で90分、窒素雰囲気下で加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物に100mLのCH2Cl2を加え、得られた混合物を短時間超音波処理し、室温で10分間攪拌した。固形物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥後に目的の化合物(5.1g)を得た。濾液を濃縮し、残留物をセライトと混合し、SiO2のフラッシュカラム(固形物充填、100%のCH2Cl2からCH2Cl2中の10%MeOHまでの勾配)を通過させ、さらに目的の生成物(0.9g)を得た。総量6g(73%)。MS(ES):m/z=331、333[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.62(s,1H)、8.35(d,J=5.0Hz,1H)、8.23(s,1H)、7.86(d,J=1.7Hz、1H)、7.37−7.33(m,2H)、6.13(s,1H)、2.11(s,3H)。
293A(4g、12.08mmol)およびEt3N(6mL)の、CH2Cl2(100mL)中の不均一混合物に、氷浴温度において、2,2,2−無水トリフルオロ酢酸(1.4mL、10.07mmol)をゆっくりと加え、氷浴温度において1時間攪拌した。反応混合物を二塩基性リン酸緩衝液(4.5gのK2HPO4/水、30mL)と混合し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をSiO2のフラッシュカラム(100%のCH2Cl2から100%のEtOAcの勾配、生成物は40−55%のEtOAcで溶出した)を通過させ、293B(2.8g、6.55mmol、54%)を白色の固形物として得た。MS(ES):m/z=427、429[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.94(d,J=2.0Hz,1H)、8.69(br.s.,1H)、8.58(d,J=2.0Hz,1H)、8.50(br.s.,1H)、8.31(d,J=4.6Hz,1H)、2.27(s,3H)。
293B(1.5g、3.51mmol)、2−ブロモ−5−メトキシピリジン(1.651g、8.78mmol)および炭酸セシウム(2.86g、8.78mmol)のMeCN(13mL)中の混合物に、密封されたチューブにおいてN2をパージした。Pd(Ph3P)4(0.406g、0.351mmol)を加え、混合物を再びN2でパージした。反応混合物を、予熱された110℃の熱源に設置し、その温度で3時間攪拌し、室温まで冷却した。反応混合物に15mLの水を加え、混合物を攪拌し、次いで固形物を濾過によって回収し、水および次いでCH2Cl2で洗浄し、293C(1g、2.282mmol、65%)を得た。MS(ES):m/z=438、440[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 12.16(s,1H)、10.53(s,1H)、8.49(d,J=2.0Hz,1H)、8.31(s,1H)、8.28(d,J=5.3Hz,1H)、8.20(d,J=2.9Hz,1H)、8.06(d,J=2.0Hz,1H)、7.95−7.92(m,1H)、7.49(dd,J=8.6,3.1Hz,1H)、7.12(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、3.86(s,3H)、2.09(s,3H)。
293C(765mg、1.745mmol)、炭酸セシウム(1137mg、3.49mmol)および(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(437mg、2.62mmol)のTHF(12mL)およびDMF(12mL)中の混合物を、室温で30分攪拌した。反応混合物に、CH2Cl2および水を加えた。CH2Cl2層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物をSiO2のフラッシュカラム(100%のCH2Cl2から、CH2Cl2中の80%のEtOAcの勾配、生成物はCH2Cl2中の30−40%のEtOAcで溶出)で精製し、294D(625mg、1.099mmol、63%)を得た。MS(ES):m/z=568、570[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.65(d,J=2.0Hz,1H)、8.33(s,1H)、8.28−8.24(m,2H)、8.05(d,J=2.0Hz,1H)、7.80(d,J=8.6Hz,1H)、7.30(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.14(dd,J=5.2,1.4Hz,1H)、5.43(s,2H)、3.85(s,3H)、3.42−3.36(m,2H)、2.19(s,3H)、0.85−0.80(m,2H)、−0.08(s,9H)。
293D(740mg、1.302mmol)のTHF(8mL)溶液に、−78℃において、エーテル中の1.6MのMeLiを1mL、N2下で攪拌しながら加えた。15分で、0.8mLの2MのnBuLi溶液を−78℃において加え、15分攪拌した。得られた不均一混合物に、1mLのDMFを加え、40分攪拌した。HOAc(1mL)を加え、混合物を体積が〜4mLになるまで濃縮し、次いで残留物を、100%のCH2Cl2からCH2Cl2中の10%のMeOHの勾配で溶出しながらSiO2のフラッシュカラムを通過させ(生成物は、10%MeOH/CH2Cl2の〜50%溶液にて溶出した)、293E(130mg、0.251mmol、19%)を得た。MS(ES):m/z=518[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 10.18(s,1H)、9.43(s,1H)、9.04(d,J=1.5Hz,1H)、8.42−8.40(m,2H)、8.32−8.38(m,2H)、7.84(d,J=8.6Hz,1H)、7.18(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.04(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)、5.53(s,2H)、3.81(s,3H)、3.44−3.37(m,2H)、2.09(s,3H)、0.86−0.77(m,2H)、−0.45(s,9H)。
293E(40mg、0.077mmol)および2M MeNH2/THF(0.6mL)の、CH2Cl2(2mL)およびiPrOH(2mL)中の混合物を、室温で20分攪拌した。反応混合物を氷浴温度に冷却し、NaBH4(〜50mg)を加えた。反応混合物を30分攪拌した。アセトン(5mL)を加え、混合物を10分間攪拌した。TFA(〜1mL)を加え、混合物を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、〜17mgのSEM保護されたメチルアミノメチル中間体を、TFA塩として得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%のBから100%のB、RT=3.6分。カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=533[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.84(d,J=1.5Hz,1H)、8.64(d,J=1.8Hz,1H)、8.59(dd,J=5.1,0.9Hz,1H)、8.55(d,J=2.6Hz,1H)、8.35(s,1H)、7.76(dd,J=9.1,3.0Hz,1H)、7.38(d,J=9.0Hz,1H)、7.34(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、4.55(s,2H)、3.99(s,3H)、3.48(dd,J=8.8,7.7Hz,2H)、2.84(s,4H)、2.18(s,3H)、0.88−0.67(m,2H)、−0.07(s,9H)。
N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−((プロピルアミノ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例294は、実施例293と同様の方法によって合成された。HPLC:RT=0.55分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=431[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.54(s,1H)、8.43(s,1H)、8.31(br.s.,1H)、8.27(d,J=5.0Hz,1H)、8.18(d,J=2.5Hz,1H)、8.00(d,J=8.7Hz,1H)、7.88(s,1H)、7.49(dd,J=8.5,2.7Hz,1H)、7.12(d,J=4.9Hz,1H)、4.04(s.,2H)、3.44(br.s.,3H)、2.66(t,J=7.3Hz,2H)、2.54(s,2H)、2.09(s,3H)、1.58−1.48(m,2H)、0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
3−(2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパンアミド
295A)3−(2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロパンアミド
アルデヒド293E(100mg、0.193mmol)のTHF(3mL)溶液に、7mLの(2−エトキシ−1,1−ジフルオロ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド(THF中の0.5M溶液、Rieke Metals、RiekeMetals.comから)を、N2雰囲気下で加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌した。7NのNH3のMeOH溶液(4mL)を室温で加えた。得られた固形物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をSiO2のフラッシュカラムを通過させ、CH2Cl2中の10%MeOH−CH2Cl2の勾配の溶媒系で溶出させて、実施例295A(20mg、0.033mmol、17%)を得た。MS(ES):m/z=613[M+H]+;1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.56(d,J=5.1Hz,1H)、8.54(br.s.,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.02(br.s.,1H)、7.94(s,1H)、7.34(dd,J=9.2,2.9Hz,1H)、7.28(d,J=4.0Hz,1H)、7.10(d,J=9.2Hz,1H)、5.58(s,2H)、3.77(s,3H)、3.45−3.39(m,2H)、3.27(dt,J=3.2,1.6Hz,1H)、2.17(s,3H)、0.81−0.75(m,2H)、−0.12(s,9H)。
295A(20mg、0.033mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、室温において1mLのTFAを加え、3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物に0.3mLのEt3Nを加えた。混合物を濃縮し、残留物を0.3mLのEt3Nと混合し、次いでCH2Cl2−CH2Cl2中の10%MeOHの勾配で溶出させながらSiO2のフラッシュカラムを通過させた。CH2Cl2中の20%MeOHおよび1%Et3Nによって溶出し、〜24mgのわずかに不純な生成物を得た。この物質を分取HPLC(RT=2.7−3.4分)によって再精製し、実施例295(4.5mg、8.39μmol、26%)を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−5mmolNH4OAc;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−−5mmolNH4OAc。分析HPLC:RT=0.54分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=483[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.45(s,1H)、8.27(d,J=2.9Hz,1H)、8.25−8.22(m,2H)、8.05(d,J=1.1Hz,1H)、7.64(d,J=8.6Hz,1H)、7.53(dd,J=8.6,2.9Hz,1H)、7.12−7.09(m,1H)、5.37(dd,J=16.3,8.6Hz,1H)、3.95(s,3H)、2.15(s,3H)。
N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
296A)N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロアセチル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、2(99893−307)
実施例293D(300mg、0.528mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃において1.6M MeLiの溶液/エーテルを0.4mL加えた。10分後、2.5MのnBuLiのヘキサン溶液を0.25mL加え、混合物を−78℃で30分攪拌した。2,2,2−トリフルオロ−N−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アセトアミド(0.2mL、0.528mmol)(TCI companyより)を加え、混合物を1時間攪拌した。反応混合物に、MeOHおよび100uLのTFAを加えた。混合物を室温まで昇温させ、直接分取HPLCによって精製し、部分的に精製された生成物が得られ、これをそのまま次のステップに用いた。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RT=5.2−6分。カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。LSCMSは水和物の分子量を示す、MS(ES):m/z=604[M+H2O+H]+
前記で得られた部分的に精製された物質(実施例296A)を、5mLのCH2Cl2および2mLのTFAと室温で混合し、7.5時間攪拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製した:RT=3.1分。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。得られた物質を分取HPLCによって再精製し、実施例297(9mg、0.018mmol、3%)を得た。カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−5mmolNH4OAc;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−−5mmolNH4OAc、9mg、(0.018mmol、収率3.37%)。分析HPLC:RT=0.63分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。LCMSは水和物の分子量を表す、MS(ES):m/z=474[M+H2O+H]+;1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ 8.70(d,J=1.1Hz,1H)、8.31−8.23(m,4H)、7.67−7.60(m,1H)、7.55−7.50(m,1H)、7.13(dd,J=5.2,1.7Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.14(s,3H)。
N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
297A)N−(4−(3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)−1((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
氷浴温度において、MeOH(5mL)中の部分的に精製された実施例296A(110mg)に、50mgのNaBH4を少量ずつ攪拌しながら加えた。1時間後、反応混合物を3mLのアセトンで処理し、10分間攪拌し、0.4mLのHOAcで反応を停止させた。混合物を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、65mgのアルコールをTFA塩として得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RT=5.6分 カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA MS(ES):m/z=588[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.86(s,1H)、8.78(s,1H)、8.59(dd,J=5.1,0.4Hz,1H)、8.51(d,J=2.6Hz,1H)、8.36(s,1H)、7.58(dd,J=9.1,3.0Hz,1H)、7.35(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、7.23(d,J=9.0Hz,1H)、5.63(s,2H)、5.55(q,J=6.8Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.52−3.47(m,2H)、2.20(s,3H)、0.87−0.81(m,2H)、−0.09(s,9H)。
実施例297A(65mg、0.093mmol)のTFA塩のCH2Cl2(4mL)溶液に、室温において2mLのTFAを加えた。4時間後、室温において、混合物を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、実施例297(23mg、0.048mmol、収率52%)を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RT=4.8分;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−5mmolNH4OAc;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−−5mmolNH4OAc。分析HPLC:RT=0.64分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=458[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.46(d,J=1.1Hz,1H)、8.27(d,J=2.9Hz,1H)、8.23(d,J=4.8Hz,2H)、8.08(s,1H)、7.65(d,J=8.6Hz,1H)、7.52(dd,J=8.7,3.0Hz,1H)、7.12−7.09(m,1H)、5.29(q,J=7.0Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.15(s,3H)。
N−(4−(7−アセチル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
298A)3−アミノ−2,6−ジブロモイソニコチノニトリル
3−アミノイソニコチノニトリル(9g、76mmol)のMeOH(120mL)溶液に、室温において、固体のN−ブロモスクシンイミド(26.9g、151mmol)を45分にわたり数回に分けて攪拌しながら加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物にさらに5gのNBSを加え、室温で1時間攪拌を継続した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物にiPrOH(〜120mL)を加えた。得られた固形物を濾過し、Et2Oで洗浄し、15gの黄色の固形物を得た。固形物を水(45mL)と混合し、超音波処理し、攪拌した。次いで、得られた固形物を濾過によって回収し、水で洗浄して10gの目的の生成物を得た。元のiPrOH濾液を真空で濃縮し、残留物を水と混合し、固形物を濾過し、Et2Oで洗浄して、褐色を帯びた黒色の固形物を得た。これをCHCl3中に懸濁させ、不溶性の黒色の固形物を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。濾液を水と混合し、超音波処理し、攪拌し、固形物を濾過によって回収し、さらに2.78gの実施例298Aを得た。総量12.8g(61%)。MS(ES):m/z=276。278、280[M+H]+;1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.29(s,1H)、2.80(s,2H)。
実施例298A(7.4g、26.7mmol)、実施例1B(3.85g、24.05mmol)およびヨウ化銅(I)(0.254g、1.336mmol)の、DMF(60mL)およびEt3N(60mL)中の混合物を、N2でパージした。固体のPdCl2(Ph3P)2(0.938g、1.336mmol)を加え、混合物をN2雰囲気下、75℃で30分加熱した。得られた固形物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、乾燥させて、最初の実施例298B(6.8g)を得た。濾液を25mLの体積まで濃縮した。水(100mL)およびCH2Cl2(100mL)を加え、混合物を20分攪拌した。得られた固形物を濾過し、続いて水、CH2Cl2およびiPrOHで連続して洗浄し、不純な生成物(〜2.1mg)を得た。この不純物質をCH2Cl2によって再び粉砕し、さらに生成物(900mg)を得た。総量7.7g(81%)。MS(ES):m/z=356、358[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.38(s,1H)、8.31(dd,J=5.2,0.8Hz,1H)、7.97(br.s.,1H)、7.46(s,1H)、7.21(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、5.10(br.s.,2H)、2.25(s,3H)。
実施例298B(6.4g、17.97mmol)および炭酸セシウム(6.44g、19.77mmol)の、DMF(100mL)中の不均一混合物をN2でパージし、Pd(Ph3P)4(1.038g、0.898mmol)で処理した。混合物を再びN2でパージし、N2雰囲気下、80℃で1時間加熱した。これを次いで〜60mLの体積まで濃縮し、水(350mL)および40mLのCH2Cl2(40mL)を加えた。混合物を室温で攪拌し、得られた固形物を回収し、少量のiPrOHおよび、次いでCH2Cl2で洗浄し、乾燥した後に、実施例298C(5.3g、14.88mmol、83%)を得た。MS(ES):m/z=356、358[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.08(br.s.,1H)、10.65(br.s.,1H)、8.57(br.s.,1H)、8.44(br.s.,1H)、7.92(br.s.,1H)、7.72(s.,1H)、7.32(s.,1H)、2.15(s.,3H)。
実施例298C(600mg、1.685mmol)およびN−ヨードスクシンイミド(379mg、1.685mmol)のTHF(10mL)中の不均一混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を真空で大半を濃縮し、残留物をCH2Cl2および水と混合し、固形物を濾過した。固形物を水およびCH2Cl2で洗浄し、実施例298D(670mg、1.390mmol、83%)を得た。MS(ES):m/z=482、484[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 13.49(s,1H)、10.72(s,1H)、8.65(s,1H)、8.51(d,J=5.1Hz,1H)、8.05(s,1H)、7.55(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、2.15(s,3H)。
実施例298D(4.5g、9.33mmol)、ヒューニッヒ塩基(2.119mL、12.14mmol)および(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシラン(1.712g、10.27mmol)の、CH2Cl2(70mL)中の不均一混合物を室温で攪拌した。徐々に均一な溶液に変化し、反応は1時間で完了した。反応混合物に水を加え、CH2Cl2層を分離し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物をSiO2のフラッシュカラムを通過させ、ヘキサン−EtOAcの勾配で溶出し、実施例298E(4.2g、6.86mmol、74%)を得た。目的の生成物を、ヘキサン中の40−55%EtOAcで溶出した。MS(ES):m/z=612、614[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.51(br.s.,1H)、8.46(d,J=5.3Hz,1H)、7.69(s,1H)、7.34(d,J=4.4Hz,1H)、7.28−7.28(m,1H)、5.65(s,2H)、3.56−3.35(m,2H)、2.29(s,3H)、0.97−0.77(m,2H)、0.00−−0.19(m,9H)。
実施例298E(1.8g、2.94mmol)、(6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸(0.899g、5.88mmol)および0.25mLの3MのK3PO4の、ジオキサン(20mL)中の混合物を、N2でパージした。PdCl2(dppf)(0.215g、0.294mmol)を加え、反応液を再びN2でパージし、混合物を予熱された100℃の熱源に設置した。N2下、100℃で60分攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をCH2Cl2および無水Na2SO4と混合し、攪拌し、固形物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を、(ヘキサン−EtOAc)勾配で溶出しながらSiO2のフラッシュカラムで精製し、実施例298F(800mg、1.348mmol、46%)を得た。MS(ES):m/z=593、595[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.32(br.s.,1H)、8.03(s,1H)、7.95(d,J=4.6Hz,1H)、7.77(d,J=2.2Hz,1H)、7.33(dd,J=8.6,2.2Hz,1H)、6.89(s,1H)、6.66(d,J=4.4Hz,1H)、6.36(d,J=8.6Hz,1H)、5.27(s,2H)、3.54(s,3H)、3.16−3.10(m,2H)、1.85(s,3H)、0.56−0.50(m,2H)、−0.43(s,9H)。
−78℃の、実施例298F(45mg、0.076mmol)のTHF溶液に、N2下、MeLi溶液(エーテル中、1.6Mを0.5mL)を加え、30分攪拌した。nBuLi溶液(ヘキサン中、2.5Mを0.2mL)を加え、混合物を6分間攪拌した。反応混合物に、0.5mLのHOAcを加え、5分間攪拌した。CH2Cl2および水を加え、有機層を分離し、真空で濃縮し、分取HPLCで実施例298G(7mg、0.013mmol、17%)を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=532[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 12.01(br.s.,1H)、8.81(d,J=4.2Hz,1H)、8.67(s,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.18(br.s.,1H)、7.98(d,J=7.0Hz,1H)、7.61(d,J=3.3Hz,1H)、7.22(br.s.,1H)、7.00(d,J=6.2Hz,1H)、5.44(s,2H)、4.04(s,3H)、3.26−3.19(m,2H)、2.80(s,3H)、2.33(s,3H)、0.80−0.73(m,2H)、−0.05(s,9H)。
実施例298G(7mg、0.013mmol)およびTFA(0.5mL)のCH2Cl2(7mL)中の混合物を、室温で5時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、実施例298(4mg、6.98μmol、53%)のTFA塩を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%のBから100%のB、RT=2.5分.;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。分析HPLC:RT=0.62分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=402[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 11.74(br.s.,1H)、10.58(s,1H)、8.66−8.60(m,1H)、8.34−8.27(m,2H)、8.22(d,J=2.0Hz,1H)、7.81(d,J=5.1Hz,1H)、7.77(dd,J=8.5,2.3Hz,1H)、7.14(d,J=4.0Hz,1H)、6.85(d,J=8.6Hz,1H)、3.87(s,3H)、2.77(s,3H)、2.09(s,3H)。
N−(4−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例298(50mg、0.097mmol)のTFA塩の、THF(2.5mL)溶液に、氷浴温度において、N2雰囲気下、MeMgCl(3MのTHF溶液を0.8mL)をゆっくりと攪拌しながら加えた。40分後、TFA/MeOH(3mLのMeOH中に0.4mL)をゆっくりと加え、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(15mL)と混合し、真空で濃縮し、分取HPLCで精製し、実施例299(10.9mg、0.026mmol、27%)を得た。分取HPLC:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%のB、次いで5分間、100%のBで保持;流速:20mL/分。分析HPLC:RT=0.55分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=418[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.96−10.91(br.s,1H)、10.60(s,1H)、8.34(d,J=4.8Hz,1H)、8.30(m,1H)、8.27(s.,1H)、8.19(、1H)、7.80−7.74(m,1H)、7.18(d,J=4.8Hz,1H)、7.10(d,J=4.5Hz,1H)、6.84(d,J=8.5Hz,1H)、3.85(s,3H)、2.54(s,1H)、2.08(s,3H)、1.64(s,6H)。
N−(4−(7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
300A)N−(4−(5−ブロモ−7−シアノ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例298F(100mg、0.168mmol)およびTFA(1mL)の、CH2Cl2(5mL)中の混合物を、室温で8時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、〜100mgの粗生成物を得た。この物質を次のステップに直接用いた。HPLC:RT=0.86分(0.1%TFAを含むH2O/CAN、Waters Acquity UPLC BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=2分、波長=220nm);MS(ES):m/z=462.9、464.9[M+H]+。
実施例300AのTFA塩(110mg、0.191mmol)のTHF(3mL)溶液に、−78℃において、2MのiPrMgClのTHF溶液(2mL)を攪拌しながら加えた。2時間後、混合物を2時間にわたり、ゆっくりと室温まで昇温させた。反応混合物を再び−78℃に冷却し、さらに2mLの2M iPrMgCl溶液を加え、次いで混合物を1時間にわたり、室温まで昇温させた。反応混合物にEtOAc(5mL)およびHOAc(2mL)を加え、10分間攪拌した。混合物をCH2Cl2およびNaHCO3水溶液と混合した。CH2Cl2層を分離し、次いで水層をCH2Cl2で洗浄し、CH2Cl2層を合わせて真空で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製し、実施例300B(25mg、21%)のTFA塩を黄色の固形物として得た。カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RTt=6.8分。カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=508、510[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 12.65(br.s.,1H)、10.59(br.s.,1H)、8.91(s,1H)、8.29(br.s.,1H)、8.08(br.s.,1H)、7.89−7.85(m,1H)、7.84(s,1H)、7.29(d,J=4.2Hz,1H)、6.92(d,J=8.6Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.66(hept,J=6.6Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.33(d,J=6.6Hz,6H)
実施例300Bのブロモケトン(25mg)およびMeOH(10mL)中の20%Pd(OH)2/C(25mg)の混合物を、1atmのH2ガス下、室温で1.5時間攪拌した。固形物を濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、実施例300(14.9mg、0.035mmol、86%)を得た。分取HPLC:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。分析HPLC:RT=0.61分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=432[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.63(s,1H)、10.60(br.s.,1H)、8.37(d,J=4.6Hz,1H)、8.32(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(br.s.,1H)、8.21(br.s.,1H)、7.78(d,J=8.3Hz,1H)、7.23(d,J=4.6Hz,1H)、7.12(d,J=4.6Hz,1H)、6.84(d,J=8.6Hz,1H)、5.45(br.s.,1H)、4.96(t,J=5.0Hz,1H、ddであるべきだが、トリプレットであるように示される)、3.85(s,3H)、2.08(s,3H)、1.90(m,1H)、0.89(t,J=6.5Hz,6H、dまたはddであるべきだが、トリプレットであるように示される)。
N−(4−(7−(1−ヒドロキシプロピル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
301A)N−(4−(5−ブロモ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−プロピオニル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例298F(358mg、0.603mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温において、1M EtMgBrのTHF溶液を3mL、攪拌しながらゆっくりと加えた。30分後、反応混合液を−78℃に冷却し、さらに2mLの2M iPrMgCl溶液を加えた。反応混合物を1時間にわたり、室温まで昇温させた。反応混合物に、EtOAc(5mL)およびHOAc(2mL)を加え、10分間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2およびNaHCO3水溶液と混合し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2で洗浄した。CH2Cl2層を合わせて、真空で濃縮した。残留物を分取HPLCで精製し、実施例301A(80mg、0.155mmol、26%)を得た。カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RT=11分。カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=624、626[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 11.92(br.s.,1H)、8.71(s,1H)、8.17(d,J=5.7Hz,1H)、8.08(d,J=2.2Hz,1H)、7.82(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.46(s,1H)、7.13(dd,J=5.7,1.3Hz,1H)、6.85(d,J=8.6Hz,1H)、5.33(s,2H)、3.95(s,3H)、3.15−3.13(m,2H)、3.06(q,J=7.2Hz,2H)、2.31(s,3H)、1.29(t,J=7.2Hz,3H)、0.74−0.69(m,2H)、−0.08(s,9H)。
実施例301A(40mg、0.064mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、室温において、1mLのTFAを加えた。混合物を6時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、実施例301BのTFA塩(20mg、0.033mmol、51%)を得た。カラム#1、8分にわたり、20%Bから100%B、RT=6.3分.;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=494、496[M+H]+;1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.35(br.s.,1H)、8.29(d,J=1.8Hz,1H)、8.00(s,1H)、7.94(dd,J=8.7,2.3Hz,1H)、7.78(br.s.,1H)、7.52(br.s.,1H)、7.03(d,J=8.8Hz,1H)、4.01(s,3H)、3.22(q,J=7.1Hz,2H)、2.26(s.,3H)、1.28(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例301B(20mg、0.033mmol)およびMeOH(10mL)中の12mgの20%Pd(OH)2/Cの混合物を、1atmのH2下、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固形物をMeOHで洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、実施例301(9.5mg、67%)を得た。分取HPLC:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。分析HPLC:RT=0.57分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=418[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.66(s,1H)、10.61(s,1H)、8.37(d,J=4.7Hz,1H)、8.33(d,J=5.0Hz,1H)、8.29(br.s.,1H)、8.21(s,1H)、7.80−7.76(m,1H)、7.26(d,J=4.6Hz,1H)、7.12(d,J=4.8Hz,1H)、6.84(d,J=8.5Hz,1H)、5.46(d,J=4.4Hz,1H)、5.13(br.s.,1H)、3.86(s,3H)、2.09(s,3H)、1.84−1.69(m,2H)、0.92(t,J=7.2Hz,3H)。
1−(2−(2−アセトアミドピリジン−4−イル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−7−イル)プロピル カルバメート
302A)N−(4−(3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−7−プロピオニル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
実施例298F(1.6g、2.70mmol)のTHF(30mL)溶液に、−78℃で、N2atm下、EtLi溶液(ベンゼン−シクロヘキサン中、30mLの0.5M溶液、Aldrich)を攪拌しながら加えた。1.5時間後、混合物を−20℃まで昇温させ、3mLのHOAcを、15mLのメタノールおよび1.5mLの水と共に加えた。混合物を攪拌し、真空で大半を濃縮し、残留物をヘキサン−EtOAcの勾配で溶出させながらSiO2のフラッシュカラムを通過させ、実施例302A(400mg、0.733mmol、27%)を得た。MS(ES):m/z=546[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.85(s,1H)、8.64(d,J=4.8Hz,1H)、8.35(br.s.,1H)、8.29(d,J=5.1Hz,1H)、8.15−8.13(m,1H)、7.81(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.28(s,1H)、6.98(dd,J=5.1,1.5Hz,1H)、6.76(dd,J=8.6,0.4Hz,1H)、5.38(s,2H)、3.91(s,3H)、3.11−3.05(m,4H)、2.20(s,3H)、1.29(t,J=7.0Hz,3H)、0.69−0.64(m,2H)、−0.11(s,9H)。
実施例302A(400mg、0.733mmol)のMeOH(15mL)溶液に、氷浴温度において、NaBH4の固体(160mg)を数回に分けて加えた。混合物を2時間攪拌し、2mLのアセトンを加えた。混合物を10分間攪拌し、2mLのHOAcを加えた。混合物を真空で濃縮し、残留物をCH2Cl2−EtOAcの勾配で溶出しながらSiO2のフラッシュカラムを通過させ(生成物はCH2Cl2中の80−100%EtOAcにおいて溶出した)、実施例302B(310mg、0.566mmol、77%)を得た。MS(ES):m/z=548[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 9.34(br.s.,1H)、8.47(d,J=4.8Hz,1H)、8.34(br.s.,1H)、8.22−8.19(m,1H)、8.04(d,J=2.2Hz,1H)、7.76(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.36(d,J=5.4Hz,1H)、6.95(dd,J=5.2,1.2Hz,1H)、6.70(d,J=8.6Hz,1H)、5.53−5.41(m,2H)、5.30(dd,J=7.9,4.6Hz,1H)、3.86(s,3H)、3.19(dd,J=9.2,7.5Hz,2H)、2.15(s,3H)、1.99−1.86(m,2H)、1.07(t,J=7.4Hz,3H)、0.73(t,J=8.5,2H)、−0.14(s,9H)。
実施例302B(165mg、0.301mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、氷浴温度において、200uLのトリクロロアセチルイソシアネートを攪拌しながらゆっくりと加えた。30分で、MeOH中のNH3水溶液(28%NH3/水(0.6mL)+4mLのMeOH)を加え、氷浴温度において30分、次いで室温において5時間攪拌を続けた。混合物を真空で大半を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、実施例302CのTFA塩(124mg、0.151mmol、収率50.3%)を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Aから100%B、RT=5.2分;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。MS(ES):m/z=591[M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 10.91(br.s.,1H)、8.67(s,1H)、8.64(d,J=5.7Hz,1H)、8.19(d,J=5.7Hz,1H)、8.01(d,J=2.2Hz,1H)、7.65(dd,J=8.6,2.4Hz,1H)、7.61(d,J=5.7Hz,1H)、7.09(dd,J=5.6,1.4Hz,1H)、6.81(d,J=8.6Hz,1H)、6.30(dd,J=7.9,5.1Hz,1H)、6.06(d,J=10.8Hz,1H)、5.25(d,J=10.6Hz,1H)、5.11(br.s,2H)、3.93(s,3H)、3.50(dd,J=9.1,8.3Hz,2H)、2.27(s,3H)、2.04−1.95(m,2H)、1.12(t,J=7.3Hz,3H)、1.07−0.90(m,2H)、−0.01(s,9H)。
実施例302Cの2TFA塩(124mg、0.151mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、室温において、2.3mLのTFAを加えた。混合物を7時間攪拌し、次いで濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、部分的に精製された物質を得た。分取HPLC:カラム#1、8分にわたり、20%Aから100%B;カラム#1=Waters Sunfire C−18、19×150mm;溶媒A=10%CH3CN/90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%CH3CN/10%H2O−0.1%TFA。この物質を分取HPLCによって再精製し、実施例302(13mg、0.028mmol、18.64%収率)を得た。分取HPLC:カラム:XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:10mMの酢酸アンモニウムを含む、5:95 アセトニトリル:水;移動相B:10mMの酢酸アンモニウムを含む、95:5 アセトニトリル:水;勾配:20分にわたり、10−50%B、次いで、5分間、100%Bで保持;流速:20mL/分。分析HPLC:RT=0.59分(0.1%TFAを含むH2O/MeCN、Waters Acquity BEH C18、2.0×50mm、1.7μm粒子、勾配=1.5分、波長=220nm)。MS(ES):m/z=461[M+H]+;1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 11.87(s,1H)、10.57(s,1H)、8.35(d,J=4.7Hz,1H)、8.30(d,J=5.1Hz,1H)、8.27(s,1H)、8.18(d,J=1.9Hz,1H)、7.74(dd,J=8.5,2.1Hz,1H)、7.11(d,J=4.8Hz,2H)、6.81(d,J=8.6Hz,1H)、6.07(m,1H)、3.82(s,3H),)、2.05(s,3H)、1.91−1.75(m,2H)、0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
アッセイは1536−ウェルプレートにおいて行われ、HIS−TGFβR1 T204DまたはHIS−TGFβR2 WT、抗HIS検出抗体(標識された小分子プローブ、Kd=<100nM;koff=<0.001s−1)および、アッセイ緩衝液(20mM HEPES pH7.4、10mM MgCl2、0.015%Brij35、4mM DTT、および0.05mg/ml BSA)中の試験化合物を添加して、2μLの反応液を生成した。反応液を室温で1時間インキュベートし、HTRFシグナルをEnvisionプレートリーダーにおいて測定した(Ex:340nm;Em:520nm/495nm)。阻害データは、100%阻害として無酵素対照反応、0%阻害として溶媒のみの反応と比較して計算した。当該アッセイにおける試薬の最終濃度は、1nMのHIS−TGFβR1 T204DまたはHIS−TGFβR2 WT、0.2nMの抗HIS検出抗体(標識された小分子プローブ、Kdにおいて)、および0.5%のDMSOである。キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要な濃度(IC50)を決定するために、用量反応曲線を作成した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMで溶解させ、11の濃度において評価した。IC50値は非線形回帰分析から得られた。
Claims (20)
- 式:
[式中、
Rは
または0〜4個のR2で置換されたヘテロ環もしくはヘテロ二環式基であり;
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式(II):
[式中:
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され、
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される、請求項1に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
X1、X2、X3およびX4は独立して−CR4または−N−であり、ここで、少なくとも1つは−N−であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5または6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4であり;
nは0、1、2または3である]
で示される、請求項2記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
X1およびX2は独立して−CHまたは−N−であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C3)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1、2、3、または4である]
で示される、請求項3に記載の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
X1およびX2は独立して−CHまたは−N−であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C4−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5または6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成することができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、または−COR9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
mは0、1または2である]
で示される、請求項4に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式(III):
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり;
R1は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ−、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素または(C1−C6)アルキルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであるか;あるいは
R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5〜7員環のヘテロシクロ環を形成するようことができ;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される、請求項1に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたヘテロ環またはヘテロ二環式基であり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C6)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C6)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される、請求項6に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換された、チアゾール、チアジアゾール、チオフェン、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり、水素以外のいずれかは0〜3個のRxで置換され;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシまたは−SO2(C1−C6)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、CD3、OCD3、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C8)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルキルアミノ−、(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル、5もしくは6員環ヘテロアリール、ヘテロシクリル、O−ヘテロシクリル、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−COR4、−SO2R4、−CHCF2COOCH2OHまたは−CHCF2CONH2であり、水素以外のいずれかは0〜4個のRyで置換され;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、−CONHR9、−COOR9、−COR9または−SO2R9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル−、ヘテロシクリル(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキル−または(C1−C3)アルキルアミノ(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1、2または3である]
で示される、請求項7に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたチアゾール、ピラゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は0〜2個のRxで置換された−COR9であり;
Rxは水素、ハロゲン、−OH、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、または−CNであり;
R2は独立して1つ以上の水素、−CD3、OCD3、ハロゲン、−CF3、−CHF2、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して、0〜2個のRyで置換された、1つ以上の水素、ハロゲン、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、5または6員環ヘテロアリール、ヘテロシクロ、−NR5R6、−CONR5R6、−COOR4、−SO2R4または(C1−C3)アルキルアミノであり;
Ryは水素、ハロゲン、−OH、(C1−C3)アルキル、ハロ(C1−C3)アルキル、ヒドロキシ(C1−C3)アルキル、−アミノ(C1−C3)アルキル、−NHCOOH、または−CNであり;
R4は水素またはメチルであり;
R5およびR6は独立して、水素、−C(O)アルキルまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は−COR9であり;
R9は水素、(C1−C3)アルキルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり;
nは0、1または2である]
で示される、請求項8に記載の化合物、および/またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 式:
[式中、
Rは0〜4個のR2で置換されたチアゾール、イソキノリン、インドールまたはキノリンであり;
R1は−COR9であり;
R2は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、−CF3、−CN、(C1−C3)アルキル、(C1−C3)アルコキシまたは−SO2(C1−C3)アルキルであり;
R3は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、−CNまたは(C1−C3)アルキルであり;
R7は独立して1つ以上の水素、ハロゲン、ハロ(C1−C3)アルキルまたは−CNであり;
R8は水素であり;
R9は水素または(C1−C3)アルキルであり;
nは0、1または2である]
で示される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 以下:
N−{4−[6−フルオロ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{4−[6−クロロ−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}−2−{[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]アミノ}アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−(メトキシ−D3)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−エトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−エトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(ジメチルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(ヒドロキシメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(1−ヒドロキシエチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(1S)−1−ヒドロキシエチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−[(メチルアミノ)メチル]−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−{3−[6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(7−(1−ヒドロキシエチル)−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−6−メトキシ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または
N−(4−(6−メトキシ−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 以下:
N−{4−[3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−{4−[6−クロロ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]ピリジン−2−イル}アセトアミド、
N−(4−(3−(5−(メトキシ−D3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(6−クロロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(6−フルオロ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(6−メトキシ−3−(5−(メトキシ−d3)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、
N−(4−(3−(6−(ジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド、または
N−(4−(6−メトキシ−3−(5−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と共に、1つ以上の他の治療効果のある薬剤を含む、組み合わせ医薬。
- 治療において用いるための請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療において用いるための、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
- 疾患または病状が癌である、請求項16に記載の用途に用いるための化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 癌が小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、T−急性リンパ芽球性白血病またはAMLである、請求項17に記載の使用。
- TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療薬の製造における、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- 治療上の有効量の請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、それらが必要な患者における、TGFβRアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法。
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