JP6008842B2 - Csf1rに結合する抗体 - Google Patents
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Description
[本発明1001]
重鎖と軽鎖とを含みかつコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する単離された抗体であって、前記重鎖が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%一致する配列を含む、前記抗体。
[本発明1002]
前記重鎖が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも95%一致する配列を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
前記重鎖が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも97%一致する配列を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
前記重鎖が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも99%一致する配列を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1005]
前記重鎖が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列を含む、本発明1001の抗体。
[本発明1006]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%一致する配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも95%一致する配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1008]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも97%一致する配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1009]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも99%一致する配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1010]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1011]
重鎖と軽鎖とを含みかつコロニー刺激因子1受容体(CSF1R)に結合する単離された抗体であって、前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%一致する配列を含む、前記抗体。
[本発明1012]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも95%一致する配列を含む、本発明1011の抗体。
[本発明1013]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも97%一致する配列を含む、本発明1011の抗体。
[本発明1014]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも99%一致する配列を含む、本発明1011の抗体。
[本発明1015]
前記軽鎖が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列を含む、本発明1011の抗体。
[本発明1016]
重鎖と軽鎖とを含みかつCSF1Rに結合する単離された抗体であって、前記重鎖が、(i)配列番号15、21、および27から選択される配列を含む重鎖(HC)CDR1と、(ii)配列番号16、22、および28から選択される配列を含むHC CDR2と、(iii)配列番号17、23、および29から選択される配列を含むHC CDR3とを含む、前記抗体。
[本発明1017]
前記HC CDR1、HC CDR2、およびHC CDR3が、(a)配列番号15、16、および17、(b)配列番号21、22、および23、ならびに(c)配列番号27、28、および29から選択される1組の配列を含む、本発明1016の抗体。
[本発明1018]
前記軽鎖が、(i)配列番号18、24、および30から選択される配列を含む軽鎖(LC)CDR1と、(ii)配列番号19、25、および31から選択される配列を含むLC CDR2と、(iii)配列番号20、26、および32から選択される配列を含むLC CDR3とを含む、本発明1016または本発明1017の抗体。
[本発明1019]
前記LC CDR1、LC CDR2、およびLC CDR3が、(a)配列番号18、19、および20、(b)配列番号24、25、および26、ならびに(c)配列番号30、31、および32から選択される1組の配列を含む、本発明1018の抗体。
[本発明1020]
重鎖と軽鎖とを含みかつCSF1Rに結合する単離された抗体であって、前記軽鎖が、(i)配列番号18、24、および30から選択される配列を含む軽鎖(LC)CDR1と、(ii)配列番号19、25、および31から選択される配列を含むLC CDR2と、(iii)配列番号20、26、および32から選択される配列を含むLC CDR3とを含む、前記抗体。
[本発明1021]
前記LC CDR1、LC CDR2、およびLC CDR3が、(a)配列番号18、19、および20、(b)配列番号24、25、および26、ならびに(c)配列番号30、31、および32から選択される1組の配列を含む、本発明1020の抗体。
[本発明1022]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号9と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号10と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(b)配列番号11と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号12と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(c)配列番号13と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号14と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(d)配列番号39と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(e)配列番号40と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(f)配列番号41と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(g)配列番号39と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(h)配列番号40と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(i)配列番号41と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、および
(j)配列番号42と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(k)配列番号42と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(l)配列番号42と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(m)配列番号43と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(n)配列番号43と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(o)配列番号43と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(p)配列番号44と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(q)配列番号44と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、
(r)配列番号45と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖、または
(s)配列番号45と少なくとも95%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも95%一致する配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1023]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号9と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号10と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(b)配列番号11と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号12と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(c)配列番号13と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号14と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(d)配列番号39と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(e)配列番号40と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(f)配列番号41と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(g)配列番号39と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(h)配列番号40と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(i)配列番号41と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、および
(j)配列番号42と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(k)配列番号42と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(l)配列番号42と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(m)配列番号43と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(n)配列番号43と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(o)配列番号43と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(p)配列番号44と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(q)配列番号44と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、
(r)配列番号45と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖、または
(s)配列番号45と少なくとも97%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも97%一致する配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1024]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号9と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号10と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(b)配列番号11と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号12と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(c)配列番号13と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号14と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(d)配列番号39と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(e)配列番号40と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(f)配列番号41と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号46と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(g)配列番号39と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(h)配列番号40と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(i)配列番号41と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号47と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(j)配列番号42と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(k)配列番号42と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(l)配列番号42と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(m)配列番号43と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号48と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(n)配列番号43と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号49と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(o)配列番号43と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号50と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(p)配列番号44と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(q)配列番号44と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、
(r)配列番号45と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号51と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖、または
(s)配列番号45と少なくとも99%一致する配列を含む重鎖と、配列番号52と少なくとも99%一致する配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1025]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号9の配列を含む重鎖と配列番号10の配列を含む軽鎖、
(b)配列番号11の配列を含む重鎖と配列番号12の配列を含む軽鎖、
(c)配列番号13の配列を含む重鎖と配列番号14の配列を含む軽鎖、
(d)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(e)配列番号40の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(f)配列番号41の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(g)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、
(h)配列番号40の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、
(i)配列番号41の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、および
(j)配列番号42の配列を含む重鎖と配列番号48の配列を含む軽鎖、
(k)配列番号42の配列を含む重鎖と配列番号49の配列を含む軽鎖、
(l)配列番号42の配列を含む重鎖と配列番号50の配列を含む軽鎖、
(m)配列番号43の配列を含む重鎖と配列番号48の配列を含む軽鎖、
(n)配列番号43の配列を含む重鎖と配列番号49の配列を含む軽鎖、
(o)配列番号43の配列を含む重鎖と配列番号50の配列を含む軽鎖、
(p)配列番号44の配列を含む重鎖と配列番号51の配列を含む軽鎖、
(q)配列番号44の配列を含む重鎖と配列番号52の配列を含む軽鎖、
(r)配列番号45の配列を含む重鎖と配列番号51の配列を含む軽鎖、または
(s)配列番号45の配列を含む重鎖と配列番号52の配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1026]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号15の配列を有する重鎖(HC)CDR1と、配列番号16の配列を有するHC CDR2と、配列番号17の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、および配列番号18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と、配列番号19の配列を有するLC CDR2と、配列番号20の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖、
(b)配列番号21の配列を有する重鎖(HC)CDR1と、配列番号22の配列を有するHC CDR2と、配列番号23の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、および配列番号24の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と、配列番号25の配列を有するLC CDR2と、配列番号26の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖、または
(c)配列番号27の配列を有する重鎖(HC)CDR1と、配列番号28の配列を有するHC CDR2と、配列番号29の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、および配列番号30の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と、配列番号31の配列を有するLC CDR2と、配列番号32の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1027]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号60の配列を含む軽鎖、
(b)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号61の配列を含む軽鎖、または
(c)配列番号58の配列を含む重鎖と配列番号65の配列を含む軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1028]
重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号53の配列からなる重鎖と配列番号60の配列からなる軽鎖、
(b)配列番号53の配列からなる重鎖と配列番号61の配列からなる軽鎖、または
(c)配列番号58の配列からなる重鎖と配列番号65の配列からなる軽鎖
を含む、前記抗体。
[本発明1029]
ヒトCSF1Rに結合する、本発明1001〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1030]
カニクイザルCSF1Rに結合する、本発明1001〜1029のいずれかの抗体。
[本発明1031]
CSF1Rへのリガンド結合を遮断する、本発明1001〜1030のいずれかの抗体。
[本発明1032]
CSF1RへのCSF1結合を遮断する、本発明1001〜1031のいずれかの抗体。
[本発明1033]
CSF1RへのIL34結合を遮断する、本発明1001〜1032のいずれかの抗体。
[本発明1034]
リガンド誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する、本発明1001〜1033のいずれかの抗体。
[本発明1035]
CSF1誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する、本発明1001〜1034のいずれかの抗体。
[本発明1036]
IL34誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する、本発明1001〜1035のいずれかの抗体。
[本発明1037]
キメラ抗体である、本発明1001〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1038]
ヒト化抗体である、本発明1001〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1039]
Fab、Fv、scFv、Fab'、および(Fab') 2 から選択される、本発明1001〜1038のいずれかの抗体。
[本発明1040]
IgA、IgG、およびIgDから選択される、本発明1001〜1038のいずれかの抗体。
[本発明1041]
IgGである、本発明1040の抗体。
[本発明1042]
IgG4である、本発明1041の抗体。
[本発明1043]
少なくとも1つのIgG4重鎖定常領域にS241P変異を含む、本発明1042の抗体。
[本発明1044]
親和性(K D )1nM未満でヒトCSF1Rに結合する、本発明1001〜1043のいずれかの抗体。
[本発明1045]
CSF1またはIL34の存在下での単球の増殖反応および/または生存反応を抑制する、本発明1001〜1044のいずれかの抗体。
[本発明1046]
本発明1001〜1045のいずれかの抗体を含む薬学的組成物。
[本発明1047]
配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸。
[本発明1048]
前記アミノ酸配列が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも95%一致する、本発明1047の核酸。
[本発明1049]
前記アミノ酸配列が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも97%一致する、本発明1047の核酸。
[本発明1050]
前記アミノ酸配列が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも99%一致する、本発明1047の核酸。
[本発明1051]
前記アミノ酸配列が配列番号9、11、13、および39〜45から選択される、本発明1047の核酸。
[本発明1052]
配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1045〜1051のいずれかの核酸。
[本発明1053]
前記アミノ酸配列が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも95%一致する、本発明1052の核酸。
[本発明1054]
前記アミノ酸配列が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも97%一致する、本発明1052の核酸。
[本発明1055]
前記アミノ酸配列が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも99%一致する、本発明1052の核酸。
[本発明1056]
前記アミノ酸配列が配列番号10、12、14、および46〜52から選択される、本発明1052の核酸。
[本発明1057]
10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%一致するアミノ酸配列をコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離された核酸。
[本発明1058]
前記アミノ酸配列が10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも95%一致する、本発明1057の核酸。
[本発明1059]
前記アミノ酸配列が10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも97%一致する、本発明1057の核酸。
[本発明1060]
前記アミノ酸配列が10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも99%一致する、本発明1057の核酸。
[本発明1061]
前記アミノ酸配列が10、12、14、および46〜52から選択される、本発明1057の核酸。
[本発明1062]
第1の核酸と第2の核酸とを含む組成物であって、前記第1の核酸が本発明1047〜1051のいずれかの核酸から選択され、前記第2の核酸が本発明1057〜1061のいずれかの核酸から選択される、前記組成物。
[本発明1063]
重鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記重鎖が、(i)配列番号15、21、および27から選択される配列を含む重鎖(HC)CDR1と、(ii)配列番号16,22、および28から選択される配列を含むHC CDR2と、(iii)配列番号17、23、および29から選択される配列を含むHC CDR3とを含む、前記核酸。
[本発明1064]
前記HC CDR1、HC CDR2、およびHC CDR3が、(a)配列番号15、16、および17、(b)配列番号21、22、および23、ならびに(c)配列番号27、28、および29から選択される1組の配列を含む、本発明1063の核酸。
[本発明1065]
軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列をさらに含む核酸であって、前記軽鎖が、(i)配列番号18、24、および30から選択される配列を含む軽鎖(LC)CDR1と、(ii)配列番号19、25、および31から選択される配列を含むLC CDR2と、(iii)配列番号20、26、および32から選択される配列を含むLC CDR3とを含む、本発明1063または本発明1064の核酸。
[本発明1066]
前記LC CDR1、LC CDR2、およびLC CDR3が、(a)配列番号18、19、および20、(b)配列番号24、25、および26、ならびに(c)配列番号30、31、および32から選択される1組の配列を含む、本発明1065の核酸。
[本発明1067]
軽鎖をコードするポリヌクレオチド配列を含む単離された核酸であって、前記軽鎖が、(i)配列番号18、24、および30から選択される配列を含む軽鎖(LC)CDR1と、(ii)配列番号19、25、および31から選択される配列を含むLC CDR2と、(iii)配列番号20、26、および32から選択される配列を含むLC CDR3とを含む、前記核酸。
[本発明1068]
前記LC CDR1、LC CDR2、およびLC CDR3が、(a)配列番号18、19、および20、(b)配列番号24、25、および26、ならびに(c)配列番号30、31、および32から選択される1組の配列を含む、本発明1067の核酸。
[本発明1069]
第1の核酸と第2の核酸とを含む組成物であって、前記第1の核酸が本発明1063および1064のいずれかの核酸から選択され、前記第2の核酸が本発明1067および本発明1068のいずれかの核酸から選択される、前記組成物。
[本発明1070]
第1のポリヌクレオチド配列と第2のポリヌクレオチド配列とを含む単離された核酸であって、前記第1のポリヌクレオチド配列および前記第2のポリヌクレオチド配列が、本発明1022〜1028のいずれかの抗体の重鎖および軽鎖をそれぞれコードする、前記核酸。
[本発明1071]
第1の核酸と第2の核酸とを含む組成物であって、前記第1の核酸が第1のポリヌクレオチド配列を含み、前記第2の核酸が第2のポリヌクレオチド配列を含み、前記第1のポリヌクレオチド配列および前記第2のポリヌクレオチド配列が、本発明1022〜1028のいずれかの抗体の重鎖および軽鎖をそれぞれコードする、前記組成物。
[本発明1072]
本発明1047〜1061、1063〜1068、および1070のいずれかの核酸を含む宿主細胞。
[本発明1073]
本発明1060または本発明1069または本発明1071の組成物を含む宿主細胞。
[本発明1074]
真核生物宿主細胞である、本発明1072または本発明1073の宿主細胞。
[本発明1075]
哺乳動物宿主細胞である、本発明1074の宿主細胞。
[本発明1076]
CHO細胞、293細胞、NSO細胞、およびPER.C6細胞から選択される、本発明1075の宿主細胞。
[本発明1077]
293−6E細胞またはDG44細胞である、本発明1076の宿主細胞。
[本発明1078]
本発明1046の薬学的組成物を患者に投与することを含む、多発性硬化症を治療する方法。
[本発明1079]
本発明1046の薬学的組成物を患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法。
[本発明1080]
本発明1046の薬学的組成物を患者に投与することを含む、溶骨性の骨量減少を治療する方法。
[本発明1081]
前記溶骨性の骨量減少が骨粗しょう症、転移による溶骨性の骨量減少、および関節リウマチによる骨量減少から選択される、本発明1080の方法。
[本発明1082]
本発明1046の薬学的組成物を患者に投与することを含む、癌を治療する方法。
[本発明1083]
前記癌が乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎癌、食道癌、扁平上皮癌、ブドウ膜黒色腫、濾胞性リンパ腫、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、脳癌、膵臓癌、頭頸部癌、肝癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、黒色腫、星状細胞腫、胃癌、および肺腺癌から選択される、本発明1082の方法。
特に明示しない限り、本発明に関連して使用する科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有するものとする。また、文脈からそうでないことが求められない限り、単数形には複数形が含まれ、複数形には単数形が含まれるものとする。
本発明者らは、CSF1Rに対する新しい一連の抗体を発明した。抗CSF1R抗体には、ヒト化抗体、キメラ抗体、マウス抗体、ヒト抗体、および本明細書で説明する重鎖CDRおよび/または軽鎖CDRを含む抗体が含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、CSF1Rに結合するヒト化抗体が提供される。ヒト化抗体は治療用分子として有用であるが、これはヒト化抗体が、抗体治療薬に対する免疫応答をもたらして治療薬の効果を低下させうる、非ヒト抗体に対するヒト免疫応答(例えばヒト抗マウス抗体(HAMA)応答)を減少または排除するためである。
一部の実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、ヒト化抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rに結合する。
一部の実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体は、1つまたは複数のヒト定常領域を含む。一部の実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P変異を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のヒト化抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
一部の実施形態において、抗CSF1R抗体はキメラ抗体である。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、少なくとも1つの非ヒト可変領域と、少なくとも1つのヒト定常領域とを含む。一部のそのような実施形態において、抗CSF1R抗体の全ての可変領域は非ヒト可変領域であり、抗CSF1R抗体の全ての定常領域はヒト定常領域である。一部の実施形態において、キメラ抗体の1つまたは複数の可変領域は、マウス可変領域である。キメラ抗体のヒト定常領域は、それが置換する非ヒト定常領域がもし存在する場合、これと同一のアイソタイプである必要はない。キメラ抗体は、米国特許第4,816,567号およびMorrison et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851−55(1984)において説明されている。
一部の実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、キメラ抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rに結合する。
一部の実施形態において、本明細書に記載のキメラ抗体は、1つまたは複数のヒト定常領域を含む。一部の実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P変異を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載のキメラ抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
ヒト抗体は、いかなる適切な方法で作製してもよい。非限定的な代表的方法には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含むトランスジェニックマウス中でのヒト抗体の作成が含まれる。例として、Jakobovits et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:2551−55(1993)、Jakobovits et al.,Nature 362:255−8(1993)、Lonberg et al.,Nature 368:856−9(1994)、ならびに米国特許第5,545,807号、同第6,713,610号、同第6,673,986号、同第6,162,963号、同第5,545,807号、同第6,300,129号、同第6,255,458号、同第5,877,397号、同第5,874,299号、および同第5,545,806号を参照されたい。
代表的抗CSF1R抗体には、本明細書に記載のCDR配列のうち例えば1つまたは複数を含むマウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、および組換え抗体も含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖可変領域と本明細書に記載の軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3を含む。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDRを含む。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、本明細書に記載の重鎖CDR1、CDR2、およびCDR3と、本明細書に記載の軽鎖CDR1、CDR2、およびCDR3とを含む。
一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖を含み、この抗体はCSF1Rに結合する。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は、配列番号9、11、13、および39〜45から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む重鎖と、配列番号10、12、14、および46〜52から選択される配列と少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、または少なくとも99%一致する可変領域配列を含む軽鎖とを含み、この抗体はCSF1Rに結合する。
一部の実施形態において、本明細書に記載の抗体は、1つまたは複数のヒト定常領域を含む。一部の実施形態において、ヒト重鎖定常領域は、IgA、IgG、およびIgDから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、ヒト軽鎖定常領域は、κおよびλから選択されるアイソタイプである。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG定常領域を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4重鎖定常領域を含む。一部のそのような実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域にS241P変異を含む。一部の実施形態において、本明細書に記載の抗体は、ヒトIgG4定常領域およびヒトκ軽鎖を含む。
一部の実施形態において、抗CSF1R抗体重鎖可変領域が提供される。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体重鎖可変領域はマウス可変領域、ヒト可変領域、またはヒト化可変領域である。
一部の実施形態において、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域が提供される。一部の実施形態において、抗CSF1R抗体軽鎖可変領域は、マウス可変領域、ヒト可変領域、またはヒト化可変領域である。
一部の実施形態において、CSF1Rに結合するさらなる分子が提供される。そのような分子には、非標準骨格、例えばアンチカリン、アドネクチン、アンキリン反復などが含まれるが、これらに限定されない。例として、Hosse et al.,Prot.Sci.15:14(2006)、Handbook of Therapeutic Antibodies,Dubel,S.,ed.,Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2007の第467頁〜第499頁に記載のFiedler,M.and Skerra,A.,"Non−Antibody Scaffolds"を参照されたい。
一部の実施形態において、上記に記載の構造を有する抗体は、1nM未満の結合親和性(KD)でCSF1Rに結合し、CSF1および/またはIL34のCSF1Rへの結合を遮断し、CSF1および/またはIL34に誘導されるCSF1Rリン酸化を抑制する。
一部の実施形態では、抗CSF1R抗体を標識および/または細胞毒性剤とコンジュゲートする。本明細書で使用する標識とは、抗体の検出を容易にする、および/または抗体が結合する分子の検出を容易にする部分である。非限定的な代表的標識には、放射性同位体、蛍光基、酵素基、化学発光基、ビオチン、エピトープ標識、金属結合標識などが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、目的の用途に応じて適当な標識を選択することができる。
一部の分泌タンパク質が大量に発現および分泌するためには、異種タンパク質に由来するリーダー配列が望ましいことがある。一部の実施形態において、リーダー配列は、それぞれ軽鎖リーダー配列および重鎖リーダー配列である配列番号3および4から選択される。一部の実施形態では、異種リーダー配列を使用することは、分泌過程においてERでリーダー配列が除去される際に、得られる成熟ポリペプチドが変化しないままである点で有利となりうる。異種リーダー配列の付加は、一部のタンパク質を発現および分泌するために必要となることがある。
抗CSF1R抗体の1つまたは複数の鎖をコードするポリヌクレオチドを含む核酸分子が提供される。一部の実施形態において、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、核酸分子は、抗CSF1R抗体の重鎖をコードするポリヌクレオチドと、抗CSF1R抗体の軽鎖をコードするポリヌクレオチドとの両者を含む。一部の実施形態において、第1の核酸分子は重鎖をコードする第1のポリヌクレオチドを含み、第2の核酸分子は軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチドを含む。
ベクター
抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターが提供される。抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖をコードするポリヌクレオチドを含むベクターも提供される。そのようなベクターには、DNAベクター、ファージベクター、ウイルスベクター、レトロウイルスベクターなどが含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、ベクターは、重鎖をコードする第1のポリヌクレオチド配列と、軽鎖をコードする第2のポリヌクレオチド配列とを含む。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、2つの別個のポリペプチドとしてベクターから発現される。一部の実施形態において、重鎖および軽鎖は、例えば抗体がscFvである場合などに、単一のポリペプチドの一部として発現される。
種々の実施形態において、抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖は、原核細胞、例えば細菌細胞、または真核細胞、例えば真菌細胞(酵母など)、植物細胞、昆虫細胞、および哺乳動物細胞で発現させることができる。そのような発現は、例えば当技術分野で周知の手順に従って実施することができる。ポリペプチドを発現させるために使用可能な代表的真核細胞には、COS7細胞を含むCOS細胞、293−6E細胞を含む293細胞、CHO−S細胞およびDG44細胞を含むCHO細胞、PER.C6(登録商標)細胞(Cru細胞)、ならびにNSO細胞が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖は、酵母で発現させることができる。例として、米国特許公開第2006/0270045(A1)号を参照されたい。一部の実施形態において、特定の真核生物宿主細胞が抗CSF1R重鎖および/または抗CSF1R軽鎖に対して望ましい翻訳後修飾を行うその能力に基づいて選択される。例えば、一部の実施形態において、CHO細胞は、293細胞で産生される同一のポリペプチドよりも高いシアリル化度を有するポリペプチドを産生する。
抗CSF1R抗体は、いかなる適切な方法で精製してもよい。そのような方法には、アフィニティーマトリックスまたは疎水性相互作用クロマトグラフィーの使用が含まれるが、これらに限定されない。適切な親和性リガンドには、CSF1R ECDおよび抗体定常領域に結合するリガンドが含まれる。例えば、タンパク質A、タンパク質G、タンパク質A/G、または抗体アフィニティーカラムを用いて、定常領域に結合し、抗CSF1R抗体を精製してもよい。疎水性相互作用クロマトグラフィー、例えばブチルカラムまたはフェニルカラムも一部のポリペプチドの精製に適していることがある。ポリペプチドを精製する多数の方法が、当技術分野において公知である。
一部の実施形態において、抗CSF1R抗体は無細胞系で産生される。非限定的な代表的無細胞系は、例えば、Sitaraman et al.,Methods Mol.Biol.498:229−44(2009)、Spirin,Trends Biotechnol.22:538−45(2004)、Endo et al.,Biotechnol.Adv.21:695−713(2003)に記載されている。
抗CSF1R抗体を用いた疾患治療方法
本発明の抗体および本発明の抗体を含む組成物が、ヒトまたは動物の治療方法における使用のために提供される。また、抗CSR1R抗体を投与することを含む疾患を治療する方法も提供される。抗CSF1R抗体で治療することができる非限定的な代表的疾患には、RA、MS、癌、転移による溶骨性骨量減少、溶骨性障害、および高カルシウム血症による骨量減少が含まれるが、これらに限定されない。
種々の実施形態において、抗CSF1R抗体は、経口、動脈内、非経口、鼻腔内、筋肉内、心腔内、心室内、気管内、口腔内、直腸、腹腔内、皮内、局所、経皮、および髄腔内が含まれるがこれらに限定されない種々の経路により、あるいは移植または吸入により、インビボ投与することができる。本組成物は、固体、半固体、液体、または気体の形態の調製物に配合することができ、これには錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒、軟膏、溶液、坐剤、かん腸剤、注射剤、吸入剤、および噴霧剤が含まれるが、これらに限定されない。抗CSF1R抗体をコードする核酸分子は、金微粒子上にコーティングして、文献(例として、Tang et al.、Nature 356:152−154(1992)を参照されたい)に記載されているように粒子衝突装置または「遺伝子銃」によって皮内に送達してもよい。適当な剤形および投与経路は、目的の用途に応じて選択することができる。
抗CSF1R抗体は、単独で投与しても、または他の治療形態とともに投与してもよい。これらは、例えば手術、化学療法、放射線療法などの他の治療形態、あるいは別の治療用抗体などの生物製剤の投与の前、実質的に同時、またはその後に提供することができる。関節リウマチの治療では、抗CSF1R抗体は、他の治療剤、例えばメトトレキサート、抗TNF剤、例えばRemicade、Humira、Simponi、およびEnbrel;グルココルチコイド、例えばプレドニゾン;レフルノミド;アザチオプリン;JAK阻害剤、例えばCP 590690;SYK阻害剤、例えばR788;抗IL−6抗体;抗IL−6R抗体;抗CD−20抗体;抗CD19抗体;抗GM−CSF抗体;および抗GM−CSF−R抗体とともに投与してもよい。多発性硬化症の治療では、抗CSF1R抗体は、他の治療剤、例えばインターフェロンα;インターフェロンβ;プレドニゾン;抗α4インテグリン抗体、例えばTysabri;抗CD20抗体、例えばRituxan;FTY720(フィンゴリモド);およびクラドリビン(Leustatin)とともに投与してもよい。
マウスをヒトCSF1R細胞外ドメインFc融合、hCSF1R ECD.506−Fc(配列番号6)で免疫した。免疫したマウスの脾臓を取り出し、その脾細胞からFabファージディスプレイライブラリーを作製した。ヒトCSF1R ECDに結合するために、Fab発現ファージを選択した。陽性結合ファージからFabを発現させ、細菌から精製した。さらなる分析用に、合計1056個のFabクローンを選択した。
Fabのキャラクタリゼーションに続いて、キメラ抗体に再構成するためにこれらのFabのうち11個を選択した。各Fabを、S241P変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域およびヒトκ軽鎖定常領域を含むキメラ抗体に再構成した。要するに、マウスIgHリーダー配列(配列番号4)およびS241P変異を有するヒトIgG4重鎖定常領域(配列番号94)を含有するように改変したベクターpTT5(Biotechnology Research Institute、カナダ、モントリオール、およびNational Research Research Council of Canada、カナダ、オタワ)にFabのVH領域をクローニングし、そこから発現させた。マウスIgκリーダー配列(配列番号3)およびヒトIgκ軽鎖定常領域(配列番号95)を含有するように改変したベクターpTT5にFabのVL領域をクローニングし、そこから発現させた。FabのV領域は、非抗体由来アミノ酸配列を最終タンパク質に導入しないような形で挿入した。
実施例5に記載のように、キメラ抗体を一時的に発現させ、実質的に精製した。
上述の分析から、キメラ抗CSF1R抗体0301、0302、および0311をヒト化用に選択した。これらの抗体を重鎖可変領域および軽鎖可変領域のフレームワーク領域内で一定のアミノ酸残基を変更することによりヒト化した。ヒト化に用いた基準は、例えば米国特許公開第2009/0136500号に既に記載されている。
16個のヒト化抗体を以下のようにCHO細胞で一時的に発現させた。ポリエチレンイミン(PEI)をDNA:PEI比1:5で用いて、重鎖プラスミド1:軽鎖プラスミド2の質量比で、個々の重鎖発現プラスミドおよび軽鎖発現プラスミドをCHO−3E7細胞にコトランスフェクトした。トランスフェクション当たりに使用した合計DNAは、1.5μg/mL細胞である。
96ウェル透明ボトムELISAプレートをPBS中1μg/mLの組換えhCSF1R ECD.506−Fc(配列番号6、FivePrime Therapeutics社)またはヒトM−CSF R Fc Chimera(R&D Systems社)で一晩コーティングした。翌朝、ウェルをPBS中0.05% Tween20(PBST)で4回洗浄し、Blocker−Blotto(Pierce社)でブロッキングした。2000ng/mLから出発して、Blocker−Blottoに1:1で希釈したヒト化抗体または親キメラ抗体の0.5倍連続希釈物50μLをCSF1Rでコーティングしたウェルに添加した。室温(RT)で90分間のインキュベーション後、ウェルをPBSTで4回洗浄し、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ヒトκ軽鎖抗体(Sigma社)のBlocker−Blotto中1:5000希釈物を各ウェルに添加した。RTで60分間のインキュベーション後、ウェルをPBSTで4回洗浄し、50μLのo−フェニレンジアミンジヒドロクロリドペルオキシダーゼ基質(Sigma社)を各ウェルに添加した。RTで30分間のインキュベーション後、SoftMaxProソフトウェア(Molecular Devices社)を用いて、SpectraMaxPlus分光光度計で、各ウェルのA450値を直接読み取った。
ヒトCSF1Rについて上述したように、カニクイザルCSF1R ECDに結合する各ヒト化抗体の結合曲線を測定したが、ただし透明ボトムELISAプレートのウェルは、2μg/mLの組換えcynoCSF1R ECD−Fc(FivePrime Therapeutics社、配列番号8であるが19個のアミノ酸リーダー配列を含まない)で一晩コーティングした。
ヒトCSF1Rについて上述したように、マウスCSF1R ECDに結合する各ヒト化抗体の結合曲線を測定したが、ただし透明ボトムELISAプレートのウェルは、2μg/mLの組換えmCSF1R ECD−Fc(FivePrime Therapeutics社、配列番号93)で一晩コーティングした。
表3は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社)の非線形回帰(曲線適合)分析アルゴリズムを用いて計算した、ヒトCSF1R ECDおよびカニクイザルCSF1R ECDに結合する各ヒト化抗体のEC50を示している。いずれのキメラ抗体もマウスCSF1R ECDに検出可能に結合しなかったため、そのデータからはEC50は計算できなかった。表3は、親キメラ抗体について計算したEC50も含む。
CSF1Rは、リガンドCSF1またはIL34の存在下でリン酸化される。いずれかのリガンドに誘導されるCSF1Rリン酸化を抑制する能力について、ヒト化抗体およびそれらの親キメラ抗体(cAb)を以下のように試験した。
CSF1R(配列番号2)トランスフェクトCHO細胞を8μg/mLから出発するヒト化抗体または親キメラ抗体のそれぞれの連続希釈物とともに氷上で60分間インキュベーションし、続いてそれらの細胞に3.3nMのヒトCSF1(M−CSF、R&D Systems社)を添加した(ヒト化抗体の0301系列では、2μg/mLから出発するヒト化抗体および親キメラ抗体の連続希釈物を用いた)。これらの細胞を37℃で3分間インキュベーションし、その後1/10x体積の10x細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technology社)を添加して溶解した。細胞溶解物中のリン酸化されたCSF1Rの量をヒトphospho−M−CSF R ELISAキット(R&D Systems社)を用いて、製造者の取扱説明書に従って定量化した。
CSF1R(配列番号2)トランスフェクトCHO細胞を0.002〜8μg/mLのヒト化抗体または親キメラ抗体それぞれとともに氷上で60分間インキュベーションし、続いてそれらの細胞に3.3nMのヒトIL34(FivePrime Therapeutics社、配列番号68)を添加した。これらの細胞を37℃で3分間インキュベーションし、その後1/10x体積の10x細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technology社)を添加して溶解した。細胞溶解物中のリン酸化されたCSF1Rの量をヒトphospho−M−CSF R ELISAキット(R&D Systems社)を用いて、製造者の取扱説明書に従って定量化した。
ヒトCSF1/CSF1R遮断活性
ヒトCSF1のヒトCSF1R ECDおよびカニクイザルCSF1R ECDへの結合を遮断する能力について、ヒト化抗体および親キメラ抗体(cAb)を以下のように試験した。
ヒトIL34のヒトCSF1R ECDへの結合を遮断する能力について、ヒト化抗体を試験した。CSF1の遮断について上述したように、各ヒト化抗体の遮断活性を測定したが、ただしNH2−Biotin Labeling Kit(Dojindo Molecular Technologies社)を用いて組換えヒトIL34(FivePrime Therapeutics社、配列番号68)をビオチン化し、その後100μLのPBST/0.1% BSA中1μg/mLのビオチン化組換えIL34をSuperBlockブロッキング緩衝液(Pierce社)で製造者の取扱説明書に従って事前にブロッキングしたReacti−Bind Streptavidinコーティングプレート(Pierce社)のウェルに添加した。
表4は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社)の非線形回帰(曲線適合)分析アルゴリズムを用いて計算した、各ヒト化抗体によるリガンド誘導性CSF1Rリン酸化抑制のIC50を示している。また、表4は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software社)の非線形回帰(曲線適合)分析アルゴリズムを用いて計算した、各ヒト化抗体によるCSF1R ECDへのリガンド結合の遮断のIC50も示している。最後に、表4は、対応するマウスアミノ酸残基に復帰変異した、各ヒト化抗体の軽鎖および重鎖のフレームワーク領域内のアミノ酸の数を示している。例えば、ヒト化抗体h0301L1H1は、マウスアミノ酸に復帰変異した軽鎖フレームワーク領域内のアミノ酸1個、およびマウスアミノ酸に復帰変異した重鎖フレームワーク領域内のアミノ酸1個を有する。図1および2を参照すると、Kabat番号付けに従って、軽鎖フレームワーク内の復帰変異したアミノ酸はフレームワーク1の1位にあり、重鎖における復帰変異したアミノ酸はフレームワーク3の71位にある(図1Bを参照)。
各ヒト化抗体について、ヒトCSF1R ECDへの結合のka、kd、およびKDを以下のように測定した。
各ヒト化抗体についてのCSF1R結合およびリガンド抑制、ならびに免疫原性の可能性を含む上記のデータに基づき、さらなる研究用に3個のヒト化抗体0301−L0H0、0301−L1H0、および0311−L0H1を選択した。
リガンド誘導性の単球の増殖/生存反応を遮断する能力について、ヒト化抗体0301−L0H0、0301−L1H0、および0311−L0H1を以下のように試験した。
一次単球の増殖および/または生存を直接刺激する能力について、ヒト化抗体0301−L0H0、0301−L1H0、および0311−L0H1を以下のように試験した。
表8は、本明細書で説明する一定の配列を示す。全てのポリペプチドおよび抗体の配列は、特に指示しない限りリーダー配列を含まずに示される。
Claims (16)
- 重鎖と軽鎖とを含む単離された抗体であって、
(a)配列番号15の配列を有する重鎖(HC)CDR1と、配列番号16の配列を有するHC CDR2と、配列番号17の配列を有するHC CDR3とを含む重鎖、および
(b)配列番号18の配列を有する軽鎖(LC)CDR1と、配列番号19の配列を有するLC CDR2と、配列番号20の配列を有するLC CDR3とを含む軽鎖、
を含み、かつ
ヒトCSF1Rに結合し、CSF1RへのCSF1およびIL34の結合を遮断する、前記抗体。 - (a)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(b)配列番号9の配列を含む重鎖と配列番号10の配列を含む軽鎖、
(c)配列番号40の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(d)配列番号41の配列を含む重鎖と配列番号46の配列を含む軽鎖、
(e)配列番号39の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、
(f)配列番号40の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、または
(g)配列番号41の配列を含む重鎖と配列番号47の配列を含む軽鎖、
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号60の配列を含む軽鎖、または
(b)配列番号53の配列を含む重鎖と配列番号61の配列を含む軽鎖、
を含む、請求項2に記載の抗体。 - (a)配列番号53の配列からなる重鎖と配列番号60の配列からなる軽鎖、または
(b)配列番号53の配列からなる重鎖と配列番号61の配列からなる軽鎖、
を含む、請求項2に記載の抗体。 - (a)カニクイザルCSF1Rに結合する;
(b)CSF1Rへのリガンド結合を遮断する;
(c)リガンド誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する;
(d)CSF1誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する;
(e)IL34誘導性のCSF1Rのリン酸化を抑制する;
(f)親和性(KD)1nM未満でヒトCSF1Rに結合する;ならびに/または
(g)CSF1もしくはIL34の存在下での単球の増殖反応および/もしくは生存反応を抑制する、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体。 - キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の抗体。
- Fab、Fv、scFv、Fab'、および(Fab')2から選択される、請求項1〜2、5〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- IgA、IgG、およびIgDから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
- 第1の核酸と第2の核酸とを含む組成物であって、前記第1の核酸が第1のポリヌクレオチド配列を含み、前記第2の核酸が第2のポリヌクレオチド配列を含み、前記第1のポリヌクレオチド配列および前記第2のポリヌクレオチド配列が、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体の重鎖および軽鎖をそれぞれコードする、前記組成物。
- 第1のポリヌクレオチド配列と第2のポリヌクレオチド配列とを含む単離された核酸であって、前記第1のポリヌクレオチド配列および前記第2のポリヌクレオチド配列が、請求項1〜4のいずれか1項に記載の抗体の重鎖および軽鎖をそれぞれコードする、前記核酸。
- 請求項10に記載の組成物または請求項11に記載の単離された核酸を含む、宿主細胞。
- 真核生物宿主細胞または哺乳動物宿主細胞である、請求項12に記載の宿主細胞。
- 癌、自己免疫疾患、炎症状態、または溶骨性の骨量減少の治療のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体を含む薬学的組成物。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症および関節リウマチから選択され、前記溶骨性の骨量減少が骨粗しょう症、転移による溶骨性の骨量減少、および関節リウマチによる骨量減少から選択される、自己免疫疾患の治療のための請求項14に記載の薬学的組成物。
- 前記癌が乳癌、前立腺癌、子宮内膜癌、膀胱癌、腎癌、食道癌、扁平上皮癌、ブドウ膜黒色腫、濾胞性リンパ腫、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌、結腸直腸癌、脳癌、膵臓癌、頭頸部癌、肝癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、多発性骨髄腫、黒色腫、星状細胞腫、胃癌、および肺腺癌から選択される、癌の治療のための請求項14に記載の薬学的組成物。
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