TWI542361B - 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 - Google Patents
與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI542361B TWI542361B TW100115607A TW100115607A TWI542361B TW I542361 B TWI542361 B TW I542361B TW 100115607 A TW100115607 A TW 100115607A TW 100115607 A TW100115607 A TW 100115607A TW I542361 B TWI542361 B TW I542361B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- antibody
- sequence
- csf1r
- seq
- heavy chain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2866—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for cytokines, lymphokines, interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/51—Complete heavy chain or Fd fragment, i.e. VH + CH1
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/515—Complete light chain, i.e. VL + CL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
Description
本發明提供與集落刺激因子1受體(CSF1R)結合之抗體類。本發明亦提供能形成與CSF1R結合之抗體類之抗體重鏈及輕鏈。此外,本發明提供包含一或多種特定互補決定區(CDR)之抗體類、重鏈及輕鏈。本發明提供編碼抗CSF1R之抗體類的多核苷酸。亦提供編碼抗體重鏈或輕鏈之多核苷酸。本發明提供使用抗CSF1R之抗體類的治療方法。該等方法包括但不限於治療類風濕性關節炎、骨流失及多發性硬化症之方法。
集落刺激因子1受體(以下稱為CSF1R;本技術領域亦稱為FMS、FIM2、C-FMS及CD115)係包含N-端胞外域(ECD)及C-端胞內域之單次跨膜受體,其具有酪胺酸激酶活性。配體CSF1或介白素34配體(以下稱為IL34;Lin et al.,Science 320: 807-11(2008))與CSF1R之結合導致受體二聚化、上調CSF1R蛋白質酪胺酸激酶活性、磷酸化CSF1R酪胺酸殘基及下游傳訊事件。CSF1及IL34皆刺激單核球之存活、增生及分化成為巨噬細胞。
許多腫瘤細胞已被發現會分泌CSF1,其經由CSF1R活化單核球/巨噬細胞。腫瘤中之CSF1的量已被證明與腫瘤中之腫瘤相關性巨噬細胞(TAM)的量有關。高量之TAM已被顯示與不良之病患預後有關。此外,CSF1已在例如小鼠之人乳癌異種移植中顯示可加速腫瘤生長及進展至轉移。見例如Paulus et al.,Cancer Res. 66: 4349-56(2006)。另外,CSF1R似乎與骨轉移中之溶骨性骨破壞有關,因為受體酪胺酸激酶活性之小分子抑制劑抑制該破壞。見例如Ohno et al.,Mol. Cancer Ther. 5: 2634-43(2006)。
CSF1和彼之受體也被發現與各種發炎及自體免疫性疾病有關。見例如Hamilton,Nat. Rev. 8: 533-44(2008)。舉例來說,研究發現來自罹患類風濕性關節炎之關節的滑液膜內皮細胞會產生CSF1,顯示CSF1及彼之受體在該疾病中有所作用。以抗體阻斷CSF1R活性在小鼠關節炎模型中導致正面之臨床效應,包括減少骨及軟骨之破壞以及減少巨噬細胞數量。見例如Kitaura et al.,J. Clin. Invest. 115: 3418-3427(2005)。
因此,其他CSF1R傳訊拮抗劑可能可被用於治療各種CSF1R相關性疾病,諸如癌、發炎性狀況及自體免疫性疾病。
本發明提供與集落刺激因子1受體(CSF1R)結合之新穎抗體類。本發明亦提供治療疾病之方法,該等方法包含投予該等抗CSF1R之新穎抗體類。所有該等抗體對人CSF1R ECD之結合親和性皆小於2奈莫耳(nM),且所有人化抗體除了二種之外對人CSF1R ECD具有次奈莫耳之結合親和性。另外,該等新穎抗體阻斷CSF1及IL34與人CSF1R之結合,且抑制配體誘發之人CSF1R之磷酸化。許多新穎之抗體亦阻斷CSF1及IL34與石蟹獼猴CSF1R之結合,此有利於活體實驗以支持抗-CSF1R抗體治療劑之發展。該等新穎抗體因此非常適合用於人疾病之治療性用途,包括但不限於癌、自體免疫性疾病及發炎性狀況。
在一些實施態樣中,本發明提供包含重鏈及輕鏈之經分離之抗體,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,該重鏈及/或輕鏈具有下列結構。
在一些實施態樣中,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列。在一些實施態樣中,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列。在一些實施態樣中,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列,且該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列。
在一些實施態樣中,該重鏈(HC)CDR1、HC CDR2及HC CDR3包含一組選自下列之序列:(a)SEQ ID NO :15、16及17;(b)SEQ ID NO:21、22及23;或(c)SEQ ID NO:27、28及29。在一些實施態樣中,該輕鏈(LC)CDR1、LC CDR2及LC CDR3包含一組選自下列之序列:(a)SEQ ID NO:18、19及20;(b)SEQ ID NO:24、25及26;或(c)SEQ ID NO:30、31及32。
在一些實施態樣中,重鏈包含HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3,其中該HC CDR1、HC CDR2及HC CDR3包含一組選自下列之序列:(a)SEQ ID NO:15、16及17;(b)SEQ ID NO:21、22及23;或(c)SEQ ID NO:27、28及29;且輕鏈包含LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3,其中該LC CDR1、LC CDR2及LC CDR3包含一組選自下列之序列:(a)SEQ ID NO:18、19及20;(b)SEQ ID NO:24、25及26;或(c)SEQ ID NO:30、31及32。
在一些實施態樣中,本發明提供經分離之抗體,其中該抗體包含重鏈及輕鏈,其中該抗體包含:(a)包含與SEQ ID NO:9具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:10具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(b)包含與SEQ ID NO:11具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:12具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(c)包含與SEQ ID NO:13具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:14具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(d)包含與SEQ ID NO:39具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:46具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(e)包含與SEQ ID NO:40具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:46具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(f)包含與SEQ ID NO:41具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:46具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(g)包含與SEQ ID NO:39具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:47具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(h)包含與SEQ ID NO:40具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:47具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(i)包含與SEQ ID NO:41具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:47具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(j)包含與SEQ ID NO:42具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:48具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(k)包含與SEQ ID NO:42具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:49具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(l)包含與SEQ ID NO:42具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:50具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(m)包含與SEQ ID NO:43具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:48具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(n)包含與SEQ ID NO:43具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:49具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(o)包含與SEQ ID NO:43具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:50具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(p)包含與SEQ ID NO:44具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:51具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(q)包含與SEQ ID NO:44具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:52具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;(r)包含與SEQ ID NO:45具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:51具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈;或(s)包含與SEQ ID NO:45具有至少95%、至少97%、至少99%或100%一致性之序列的重鏈及包含與SEQ ID NO:52具有至少95%、至少97%、至少99%或100%之序列的輕鏈。
在一些實施態樣中,本發明提供抗體,其中該抗體包含重鏈及輕鏈,其中該抗體包含;(a)包含具有SEQ ID NO:15之序列的重鏈(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:16之序列的HC CDR2及具有SEQ ID NO:17之序列的HC CDR3之重鏈,及包含具有SEQ ID NO:18之序列的輕鏈(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:19之序列的LC CDR2及具有SEQ ID NO:20之序列的LC CDR3之輕鏈;(b)包含具有SEQ ID NO:21之序列的重鏈(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:22之序列的HC CDR2及具有SEQ ID NO:23之序列的HC CDR3之重鏈,及包含具有SEQ ID NO:24之序列的輕鏈(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:25之序列的LC CDR2及具有SEQ ID NO:26之序列的LC CDR3之輕鏈;或(c)包含具有SEQ ID NO:27之序列的重鏈(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:28之序列的HC CDR2及具有SEQ ID NO:29之序列的HC CDR3之重鏈,及包含具有SEQ ID NO:30之序列的輕鏈(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:31之序列的LC CDR2及具有SEQ ID NO:32之序列的LC CDR3之輕鏈。
在一些實施態樣中,抗體與人CSF1R結合及/或與石蟹獼猴(cynomolgus) CSF1R結合。在一些實施態樣中,抗體阻斷配體與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,抗體阻斷CSF1及/或IL34與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,抗體抑制配體誘發之CSF1R磷酸化。在一些實施態樣中,抗體抑制CSF1及/或IL34誘發之CSF1R磷酸化。
在一些實施態樣中,抗體係人化抗體。在一些實施態樣中,抗體係選自Fab、Fv、ScFv、Fab'或(Fab')2。在一些實施態樣中,抗體係嵌合抗體。在一些實施態樣中,抗體係選自IgA、IgG或IgD。在一些實施態樣中,抗體係IgG。在一些實施態樣中,抗體係IgG4在一些實施態樣中,抗體係包含至少一個IgG4重鏈恆定區之S241P突變之IgG4。
在一些實施態樣中,本發明提供包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。
在一些實施態樣中,本發明提供經分離之核酸,其中該經分離之核酸包含編碼如上述之重鏈的多核苷酸序列。在一些實施態樣中,經分離之核酸編碼如上述之輕鏈。在一些實施態樣中,經分離之核酸編碼如上述之重鏈及如上述之輕鏈。在一些實施態樣中,本發明提供一種組成物,其中該組成物包含第一核酸及第二核酸,該第一核酸包含編碼如上述之重鏈之多核苷酸序列且該第二核酸包含編碼如上述之輕鏈之多核苷酸序列。在一些實施態樣中,本發明提供包含如上述之核酸或組成物之宿主細胞。在一些實施態樣中,宿主細胞係真核宿主細胞。在一些實施態樣中,宿主細胞係哺乳動物宿主細胞。在一些實施態樣中,宿主細胞係選自CHO細胞、293細胞、NSO細胞或PER.C6細胞。在一些實施態樣中,宿主細胞係293-6E細胞或DG44細胞。
在一些實施態樣中,本發明提供治療疾病之方法,該等方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。在一些實施態樣中,本發明提供治療多發性硬化症之方法,該方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。在一些實施態樣中,本發明提供治療類風濕性關節炎之方法,該方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。在一些實施態樣中,本發明提供治療溶骨性骨流失之方法,該方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。在一些實施態樣中,該溶骨性骨流失係選自骨質疏鬆症、轉移誘發性溶骨性骨流失或類風濕性關節炎誘發性骨流失。在一些實施態樣中,本發明提供治療癌之方法,該方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。在一些實施態樣中,該癌係選自乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腎癌、食道癌、鱗狀細胞癌、葡萄膜黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌、腦癌、胰癌、頭頸癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、星狀細胞瘤、胃癌或肺腺癌。
在一些實施態樣中,本發明提供治療發炎性狀況之方法,該方法包含對病患投予包含與CSF1R結合之抗體的醫藥組成物。
在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之抗體及包含與CSF1R結合之抗體之組成物以用於治療人或動物之方法。在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之抗體及包含與CSF1R結合之抗體之組成物以用於治療人或動物之類風濕性關節炎之方法。在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之抗體及包含與CSF1R結合之抗體之組成物以用於治療人或動物之多發性硬化症之方法。在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之抗體及包含與CSF1R結合之抗體之組成物以用於治療人或動物之癌之方法。在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之抗體及包含與CSF1R結合之抗體之組成物以用於治療人或動物之發炎性狀況之方法。
本案之發明人發明一組抗CSF1R之新穎抗體。所有該等抗體對人CSF1R ECD之結合親和性皆小於2奈莫耳(nM),且所有人化抗體除了二種之外對人CSF1R ECD具有次奈莫耳之結合親和性。另外,該等新穎抗體阻斷CSF1及IL34與人CSF1R之結合,且抑制配體誘發之人CSF1R之磷酸化。
此處使用之段落標題僅供組織之目的,不可被視為限制該敘述之主題。
除非另外加以定義,關於本發明所使用之科學性及技術性用語應具有該領域之一般技藝人士所通常了解之意義。另外,除非內文另外要求,單數用語應包括複數意義且複數用語應包括單數意義。
關於重組DNA、寡核苷酸合成、組織培養及轉形(例如電穿孔、脂質體轉染)、酶反應及純化技術所使用之示範性技術係該領域所知。許多該等技術及方法係描述於例如Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual(2nd ed.,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989))及他處。此外,化學合成、化學分析、醫藥製備、醫藥調製、醫藥遞送及病患治療之示範性技術亦為該領域所知。
在此申請案中,「或」之使用代表「及/或」,除非另外說明。在多重附屬項之上下文中,使用「或」僅任擇其一地指涉前述超過一種之獨立或附屬項。同樣地,諸如「元件」或「成份」之用語涵蓋包含一種單位之元件及成份與包含超過一種次單位之元件及成份,除非另外特別說明。
在本案之揭示內容中使用之下列用語,除非另外說明,應被了解為具有下列意義:
用語「核酸分子」及「多核苷酸」可交換使用,係指核苷酸之聚合物。該等核苷酸之聚合物可包含天然及/或非天然之核苷酸,且包括但不限於DNA、RNA及PNA。「核酸序列」係指核苷酸之線性序列,包含核酸分子或多核苷酸。
用語「多肽」及「蛋白質」可交換使用以指涉胺基酸殘基之聚合物,並不限於最小長度。該等胺基酸殘基之聚合物可包含天然或非天然胺基酸殘基,且包括但不限於胺基酸殘基之肽、寡肽、二聚物、三聚物及多聚物。全長蛋白質及彼之片段均包含於此定義中。該等用語亦包括多肽之表現後修飾,例如糖基化、唾液酸化、乙醯化、磷酸化及該類似修飾。另外,為了本發明之目的,「多肽」係指包括對天然序列加以修飾諸如刪除、添加及取代(通常在天然中為保守性)之蛋白質,只要該蛋白質維持該所欲之活性。這些修飾可經過考慮,諸如透過定點突變形成,或可為意外發生,諸如經由宿主之突變,該宿主產生蛋白質或因為PCR擴增之錯誤。
用語「CsF1R」在此處係指全長CsF1R,其包括N-端ECD、跨膜結構域及胞內酪胺酸激酶結構域,可能有或無N-端前導序列。在一些實施態樣中,CSF1R係具有SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2之胺基酸序列的人CSF1R。
此處所使用之「CSF1R胞外域」(「CSF1R ECD」)係指缺乏胞內及跨膜結構域之CSF1R多肽。CSF1R ECD包括全長CSF1R ECD及CSF1R ECD片段,其能與CSF1R/或IL34結合。人全長CSF1R ECD在此處之定義為包含SEQ ID NO:2之胺基酸1至512(即包括前導序列)或胺基酸20至512(即缺乏前導序列)。在一些實施態樣中,人CSF1R ECD片段包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至506(見SEQ ID NO:5)。在一些實施態樣中,人CSF1R片段終止於胺基酸507、508、509、510或511。在一些實施態樣中,石蟹獼猴CSF1R ECD包含SEQ ID NO:7之序列(含前導序列)或SEQ ID NO:7之胺基酸20至506(不含前導序列)。
此處所使用之用語「抗體」係指至少包含重鏈之互補決定區(CDR)1、CDR2及CDR3和輕鏈之CDR1、CDR2及CDR3之分子,其中該分子能與抗原結合。該用語抗體包括但不限於能與抗原結合之片段,諸如Fv、單鏈Fv(scFv)、Fab、Fab'及(Fab')2。用語抗體亦包括但不限於嵌合抗體、人化抗體及各種物種之抗體,諸如小鼠、人、石蟹獼猴等。
在一些實施態樣中,抗體包含重鏈可變區及輕鏈可變區。在一些實施態樣中,抗體包含至少一條重鏈及至少一條輕鏈,該重鏈包含重鏈可變區及至少部分之重鏈恆定區,該輕鏈包含輕鏈可變區及至少部分之輕鏈恆定區。在一些實施態樣中,抗體包含二條重鏈及二條輕鏈,其中每條重鏈包含重鏈可變區及至少部分之重鏈恆定區,且其中每條輕鏈包含輕鏈可變區及至少部分之輕鏈恆定區。此處所使用之單鏈Fv(scFv)或任何其他包含例如單一多肽鏈之抗體被認為具有重鏈及輕鏈,該單一多肽鏈包含所有六個CDR(三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR)。在一些該等實施態樣中,該重鏈係包含三個重鏈CDR之抗體區域,且該輕鏈係包含三個輕鏈CDR之抗體區域。
此處所使用之用語「重鏈可變區」係指包含重鏈CDR1、骨架區(FR)2、CDR2、FR3及CDR3之區域。在一些實施態樣中,重鏈可變區亦包含至少部分之FR1及/或至少部分之FR4。在一些實施態樣中,重鏈CDR1對應卡巴(Kabat)殘基26至35;重鏈CDR2對應卡巴殘基50至65;及重鏈CDR3對應卡巴殘基95至102。見例如Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987及1991,NIH,Bethesda,Md.);及圖1。在一些實施態樣中,重鏈CDR1對應卡巴殘基31至35;重鏈CDR2對應卡巴殘基50至65;及重鏈CDR3對應卡巴殘基95至102。見id.。
此處所使用之用語「重鏈恆定區」係指包含至少三個重鏈恆定結構域CH1、CH2及CH3之區域。非限制性示範重鏈恆定區包括γ、δ及α。非限制性示範重鏈恆定區亦包括ε及μ。各重鏈恆定區對應一種抗體同型。舉例來說,包含γ恆定區之抗體係IgG抗體,包含δ恆定區之抗體係IgD抗體,及包含α恆定區之抗體係IgA抗體。另外,包含μ恆定區之抗體係IgM抗體,及包含ε恆定區之抗體係IgE抗體。某些同型可再被細分為亞型。舉例來說,IgG抗體包括但不限於IgG1(包含γ1恆定區)、IgG2(包含γ2恆定區)、IgG3(包含γ3恆定區)及IgG4(包含γ4恆定區)抗體;IgA抗體包括但不限於IgA1(包含α1恆定區)及IgA2(包含α2恆定區)抗體;及IgM抗體包括但不限於IgM1及IgM2。
在一些實施態樣中,重鏈恆定區包含一或多種突變(或取代)、添加或刪除以授予該抗體所欲之特徵。非限制性示範突變係於IgG4鉸鏈區(介於恆定結構域CH1及CH2之間)中之S241P突變,其改變IgG4模體(motif)CPSCP成為CPPCP,其與IgG1之對應模體類似。在一些實施態樣中,該突變導致更為穩定之IgG4抗體。見例如Angal et al.,Mol. Immunol. 30: 105-108(1993);Bloom et al.,Prot. Sci. 6: 407-415(1997);Schuurman et al.,Mol. Immunol. 38: 1-8(2001)。
此處所使用之用語「重鏈」係指包含至少一個重鏈可變區之多肽,不論有或無前導序列。在一些實施態樣中,重鏈包含至少部分之重鏈恆定區。此處所使用之用語「全長重鏈」係指包含重鏈可變區及重鏈恆定區之多肽,不論有或無前導序列。
此處所使用之用語「輕鏈可變區」係指包含輕鏈CDR1、骨架區(FR)2、CDR2、FR3及CDR3之區域。在一些實施態樣中,輕鏈可變區亦包含FR1及/或FR4。在一些實施態樣中,輕鏈CDR1對應卡巴殘基24至34;輕鏈CDR2對應卡巴殘基50至56;及輕鏈CDR3對應卡巴殘基89至97。見例如Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest(1987及1991,NIH,Bethesda,Md.);及圖1。
此處所使用之用語「輕鏈恆定區」係指包含輕鏈恆定結構域CL之區域。非限制性示範輕鏈恆定區包括λ及κ。
此處所使用之用語「輕鏈」係指包含至少一個輕鏈可變區之多肽,不論有或無前導序列。在一些實施態樣中,輕鏈包含至少部分之輕鏈恆定區。此處所使用之用語「全長輕鏈」係指包含輕鏈可變區及輕鏈恆定區之多肽,不論有或無前導序列。
此處所使用之「嵌合抗體」係指包含至少一個來自第一物種(諸如小鼠、大鼠、石蟹獼猴等)之可變區及至少一個來自第二物種(諸如人、石蟹獼猴等)之恆定區的抗體。在一些實施態樣中,嵌合抗體包含至少一個小鼠可變區及至少一個人恆定區。在一些實施態樣中,嵌合抗體包含至少一個石蟹獼猴可變區及至少一個人恆定區。在一些實施態樣中,嵌合抗體之所有可變區係來自第一物種及該嵌合抗體之所有恆定區係來自第二物種。
此處所使用之「人化抗體」係指其中非人可變區之骨架區中之至少一個胺基酸已被來自人可變區之對應胺基酸取代之抗體。在一些實施態樣中,人化抗體包含至少一個人恆定區或彼之片段。在一些實施態樣中,人化抗體係Fab、scFv、(Fab')2等。
此處所使用之「CDR-移植抗體」係指一種人化抗體,其中該第一(非人)物種之互補決定區(CDR)已被移植至第二(人)物種之骨架區(FR)。
此處所使用之「人抗體」係指在人體內生產之抗體、在包含人免疫球蛋白基因之非人動物體內生產之抗體,諸如XenoMouse,及利用活體外方法篩選之抗體,諸如噬菌體展示,其中該抗體庫係基於人免疫球蛋白序列。
用語「前導序列」係指位於多肽N端之胺基酸殘基序列,其有利於該多肽自哺乳動物細胞分泌。前導序列可在多肽自哺乳動物細胞輸出時被切除,以形成成熟蛋白質。前導序列可為天然性或合成性序列,它們可為彼等所連接之蛋白質的異源性或同源性序列。示範性前導序列包括但不限於抗體前導序列,諸如舉例來說分別對應人輕鏈及重鏈前導序列之SEQ ID NO:3及4之胺基酸序列。非限制性示範性前導序列亦包括來自異源性蛋白質之前導序列。在一些實施態樣中,抗體缺乏前導序列。在一些實施態樣中,抗體包含至少一個前導序列,該前導序列可能選自天然抗體前導序列或異源性前導序列。
用語「載體」係用來描述一種可在宿主細胞中增殖之多核苷酸,該多核苷酸可經工程化以包含經選殖之一或多種多核苷酸。載體可包括一或多種下列元件:複製起點、一或多種調節序列(諸如舉例來說啟動子及/或增強子),其可調節感興趣之多肽之表現,及/或一或多種可供篩選之標誌基因(諸如舉例來說抗生素抗藥性基因及可被用於比色試驗之基因,例如β-半乳糖苷酶)。用語「表現載體」係指用來在宿主細胞內表現感興趣之多肽的載體。
「宿主細胞」係指可成為或已經是載體或經分離之多核苷酸之接受者的細胞。宿主細胞可為原核細胞或真核細胞。示範性真核細胞包括哺乳動物細胞,諸如靈長動物或非靈長動物細胞、真菌細胞諸如酵母菌、植物細胞及昆蟲細胞。非限制性之示範性哺乳動物細胞包括但不限於NSO細胞、PER.C6細胞(Crucell)、293細胞及CHO細胞,及293細胞及CHO細胞之衍生細胞例如分別為293-6E細胞及DG44細胞。
此處所使用之用語「經分離」係指與至少某些通常在天然中一起被發現之成份分開之分子。舉例來說,當多肽與生產彼之細胞內的至少某些成份分開時,該多肽被稱為「經分離」之多肽。當多肽在表現後被細胞分泌時,以物理方式分開含有該多肽之上清液與生產彼之細胞被認為是「分離」該多肽。同樣的,當多核苷酸不是彼在自然中通常於其中被發現之較大多核苷酸之部分時(諸如舉例來說基因組DNA或粒線體DNA,以DNA多核苷酸為例),或與彼在其中產製之細胞的至少某些成份分離(例如以RNA多核苷酸為例),該多核苷酸被稱為「經分離」的。因此,包含於宿主細胞內之載體中的DNA多核苷酸可能被稱為「經分離」的,只要該多核苷酸在天然中不在該載體內被發現。
此處之用語「個體」及「病患」可交換使用以指涉人。在一些實施態樣中,本發明提供治療其他哺乳動物之方法,其他哺乳動物包括但不限於齧齒動物、類人猿、貓、犬、馬、牛、豬、綿羊、山羊、哺乳動物實驗室動物、哺乳動物農場動物、哺乳動物競賽動物及哺乳動物寵物。
用語「類風濕性關節炎(RA)」係指一種慢性自體免疫性疾病,主要特徵在於關節內襯(滑液膜)發炎,此可造成關節損壞,導致慢性疼痛、功能喪失及殘障。由於RA可影響身體之多重器官,包括皮膚、肺及眼,因此被稱為全身性疾病。
用語「多發性硬化症(MS)」係指中樞神經系統(CNS)之慢性、自體免疫性、脫髓鞘疾病,其中身體製造拮抗產生髓鞘之細胞的抗體及白血球。當髓鞘變得發炎、受傷及與神經纖維脫離時,即發生「脫髓鞘」。
用語「癌」係指與未受控制之細胞增生、未受限制之細胞生長及減少之細胞凋亡有關之增生性疾病。癌包括但不限於乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、甲狀腺癌、食道癌、黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤、葡萄膜黑色素瘤、腦癌、頭頸癌、肺腺癌、包括但不限於結腸癌、心臟腫瘤、胰癌、視網膜胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、腸癌、睪丸癌、胃癌、神經胚細胞瘤、黏液瘤、肌瘤、淋巴瘤、內皮瘤、骨胚細胞瘤、蝕骨細胞瘤、骨肉瘤、軟骨肉瘤、腺瘤、卡波西氏(Kaposi's)肉瘤、卵巢癌、白血病(包括急性白血病(例如急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓細胞性白血病包括骨髓胚細胞性、前骨髓細胞性、骨髓單核球性、單核球性及紅血球性白血病))及慢性白血病(例如慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病及慢性淋巴細胞性白血病)、骨髓發育不良性症候群真性紅血球增多症、淋巴瘤(例如霍奇金氏(Hodgkin's)病、非霍奇金氏病)、多發性骨髓瘤、瓦登斯壯氏(Waldenstrom's)大球蛋白血症、重鏈疾病,及實質腫瘤包括但不限於肉瘤及癌,諸如纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、滑液膜瘤、間皮瘤、尤因氏(Ewing's)腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓狀癌、支氣管癌、腎細胞癌、肝瘤、膽管癌、絨毛膜癌、精細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏(Wilm's)腫瘤、子宮頸癌、子宮內膜癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮細胞癌、神經膠質瘤、星狀細胞瘤、神經管胚細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突細胞瘤及腦脊髓膜瘤。此處之用語「轉移」及「癌轉移」可交換使用,以指涉癌細胞擴散至其他組織之能力。舉例來說,「轉移至骨」係指某些種類之癌包括但不限於乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、甲狀腺癌及黑色素瘤轉移至骨之能力。
此處使用之用語「溶骨性疾病」係指任何因破骨細胞之活性增加所造成之狀況,破骨細胞係負責骨吸收作用之細胞。用語「骨質溶解」及「溶骨性骨流失」可交換使用以指稱破與溶骨性疾病有關之骨細胞媒介性骨吸收或骨流失。溶骨性疾病可發生在易於發生溶骨性疾病之個體,或可發生在因疾病刺激破骨細胞活性而導致或造成溶骨性疾病之個體。在本發明之示範性實施態樣中,溶骨性疾病可包括溶骨性骨流失及癌轉移誘發性溶骨性骨流失。在本發明之其他示範性實施態樣中,溶骨性骨疾病包括代謝性骨疾病,包括內分泌病,諸如高皮質醇症、性腺低能症、原發性或繼發性副甲狀腺高能症及甲狀腺高能症;飲食缺乏,包括痀僂病、骨軟化病、壞血病及營養不良;骨質疏鬆症;藥物使用,包括糖皮質素(糖皮質素誘發性骨質疏鬆症)、肝素及酒精;慢性疾病,包括吸收不良症候群;慢性腎衰竭,包括腎性骨營養不良;慢性肝病,包括肝性骨營養不良;遺傳性疾病,包括成骨不全及高胱胺酸尿症;及與關節炎、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、纖維性發育不良、牙周病及佩吉特氏(Paget's)病相關之骨發炎。
用語「轉移誘發性溶骨性骨流失」及「癌轉移誘發性溶骨性骨流失」在此處可交換使用,係指因癌細胞轉移至骨所導致之骨質溶解或溶骨性骨流失。用語「癌轉移誘發性破骨細胞活化」係指轉移至骨之癌細胞誘發破骨細胞活化之能力。
此處使用之用語「腫瘤」係指一群展現異常高度增生及生長之細胞。腫瘤可為良性、惡性前期或惡性腫瘤,惡性腫瘤細胞為癌性細胞。腫瘤細胞可為實質腫瘤細胞或白血病性腫瘤細胞。此處所使用之用語「腫瘤生長」係指構成腫瘤之細胞的增生或生長,其導致腫瘤大小相對增加。此處所使用之用語「CSF1R-依賴性腫瘤生長」係指腫瘤細胞需要CSF1R媒介性功能以供腫瘤細胞增生或生長。
此處所使用之「治療」涵蓋任何投予或施用哺乳動物包括人之疾病之治療劑,且治療包括抑制疾病或疾病之進展、抑制或延緩疾病或彼之進展、停止彼之發展、部分或完全緩解疾病或治癒疾病,例如藉由造成消退,或恢復或修補喪失、缺少或缺陷之功能;或刺激低效之過程。
用語「抑制」係指任何表型特徵之減少或停止,或減少或停止該特徵之發生率、程度或可能性。
「醫藥上可接受之載劑」係指非毒性固體、半固體或液體之填料、稀釋劑、封裝材料、調製助劑,或該領域慣常與治療劑一起使用以組成供投予至個體之「醫藥組成物」之載劑。醫藥上可接受之載劑在所使用之劑量及濃度下對於接受者不具毒性且可與該調製劑之其他成分相容。該醫藥上可接受之載劑適合所採用之調製劑。舉例來說,若該治療劑係供經口投予,該載劑可為膠體膠囊。若該治療劑係供皮下投予,該載劑理想上不刺激皮膚,且不造成注射部位反應。
本案之發明人發明一組抗CSF1R之新穎抗體。抗-CSF1R抗體包括但不限於人化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人抗體及包含此處所討論之重鏈及/或輕鏈CDR之抗體。
在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之人化抗體。人化抗體可被用來作為治療分子,因為人化抗體減少或消除人對非人抗體之免疫反應(諸如人抗小鼠抗體(HAMA)反應),該等反應可導致對抗抗體治療劑之免疫反應,且減少該治療劑之有效性。
非限制性示範性人化抗體包括此處所描述之Ab1至Ab16。非限制性示範性人化抗體亦包括包含選自Ab1至Ab16之抗體的重鏈可變區及/或選自Ab1至Ab16之抗體的輕鏈可變區之抗體。非限制性示範性人化抗體包括包含選自SEQ ID NO:39至45之重鏈可變區及/或選自SEQ ID NO:46至52之輕鏈可變區之抗體。示範性人化抗體亦包括但不限於包含選自0301、0302或0311之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之人化抗體。
在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含選自0301、0302或0311之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。非限制性示範性人化抗-CSF1R抗體包括包含選自SEQ ID NO:15、16及17、SEQ ID NO:21、22及23,或SEQ ID NO:27、28及29之重鏈CDR1、CDR2及CDR3組的抗體。非限制性示範性人化抗-CSF1R抗體亦包括包含選自SEQ ID NO:18、19及20、SEQ ID NO:24、25及26,或SEQ ID NO:30、31及32之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3組的抗體。
非限制性示範性人化抗-CSF1R抗體包括包含表1之重鏈CDR1、CDR2及CDR3組及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3組之抗體(顯示SEQ ID NO,序列見表6)。表1中的每一列顯示示範性抗體之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含重鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,且其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含輕鏈,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含重鏈及輕鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。
如此處所使用,特定多肽是否與胺基酸序列具有例如至少95%之一致性可利用例如電腦程式測定。當測定特定序列是否與參考序列具有例如95%之一致性時,一致性之百分比係根據該參考胺基酸序列之全長計算。
在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含至少一個如此處討論之CDR。也就是說,在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含至少一個選自此處討論之重鏈CDR1、此處討論之重鏈CDR2、此處討論之重鏈CDR3、此處討論之輕鏈CDR1、此處討論之輕鏈CDR2或此處討論之輕鏈CDR3之CDR。另外,在一些實施態樣中,人化抗-CSF1R抗體包含至少一個以此處討論之CDR為基底之突變CDR,其中該突變CDR相較於此處討論之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施態樣中,一或多個胺基酸取代係保守性胺基酸取代。該領域之技藝人士可為特定CDR序列選擇一或多種適當之保守性胺基酸取代,其中該適當之保守性胺基酸取代不被期待會顯著改變該包含突變CDR之抗體的結合特性。
示範性人化抗-CSF1R抗體亦包括與此處描述之抗體競爭CSF1R結合之抗體。因此,在一些實施態樣中,本發明提供與選自Fab 0301、0302、0311或該等Fab之雙價(即具有二條重鏈及二條輕鏈)抗體版本之抗體競爭CSF1R結合之人化抗-CSF1R抗體。
在一些實施態樣中,此處所描述之人化抗體包含一或多種人恆定區。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係屬於選自IgA、IgG或IgD之表型。在一些實施態樣中,該人輕鏈恆定區係屬於選自κ或λ之表型。在一些實施態樣中,此處所描述之人化抗體包含人IgG恆定區。在一些實施態樣中,此處所描述之人化抗體包含人IgG4重鏈恆定區。在一些該等實施態樣中,此處所描述之人化抗體包含在該人IgG4恆定區中之S241P突變。在一些實施態樣中,此處所描述之人化抗體包含人IgG4恆定區及人κ輕鏈。
重鏈恆定區之選擇可決定抗體是否具有活體內之效應功能。在一些實施態樣中,該效應功能包括抗體依賴性細胞媒介性細胞毒性(ADCC)及/或補體依賴性細胞毒性(CDC),且可導致殺死該抗體所結合之細胞。在一些治療方法中,包括治療某些癌之方法,細胞殺滅係為所欲,例如當抗體與支持腫瘤維持或生長之細胞結合時。可支持腫瘤維持或生長之細胞實例包括但不限於腫瘤細胞本身、協助吸引血管至腫瘤之細胞及提供支持或促進腫瘤生長或腫瘤存活之配體、生長因子或反受體之細胞。在一些實施態樣中,當希望具備效應功能時,選擇包含人IgG1重鏈或人IgG3重鏈之抗-CsF1R抗體。
在一些治療方法中,效應功能可能非為所欲。舉例來說,在一些實施態樣中,所欲的是用來治療MS及/或RA及/或骨質溶解之抗體不具效應功能。因此,在一些實施態樣中,被發展來治療癌之抗-CSF1R抗體可能不適合用於治療MS及/或RA及/或骨質溶解。因此,在一些實施態樣中,缺乏顯著效應功能之抗-CSF1R抗體被用於治療MS及/或RA及/或骨質溶解。在一些實施態樣中,用於治療MS及/或RA及/或骨質溶解之抗-CSF1R抗體包含人IgG4或IgG2重鏈恆定區。在一些實施態樣中,IgG4恆定區包含S241P突變。
抗體可利用任何方法加以人化。非限制性示範性人化方法包括例如在美國第5,530,101、5,585,089、5,693,761、5,693,762、6,180,370號專利、Jones et al.,Nature 321: 522-525(1986)、Riechmann et al.,Nature 332: 323-27(1988)、Verhoeyen et al.,Science 239: 1534-36(1988)及美國專利公開號US 2009/0136500中所述之方法。
如上所述,人化抗體係指其中非人可變區之骨架區中之至少一個胺基酸已被來自人骨架區中之對應位置的胺基酸取代之抗體。在一些實施態樣中,在非人可變區之骨架區中至少二個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個、至少10個、至少11個、至少12個、至少15個或至少20個胺基酸被來自一或多個人骨架區中一或多個對應位置之胺基酸取代。
在一些實施態樣中,某些用於取代之對應人胺基酸係來自不同人免疫球蛋白基因之骨架區。也就是說,在一些該等實施態樣中,一或多個該等非人胺基酸可被來自第一人抗體之人骨架區或由第一人免疫球蛋白基因所編碼之對應胺基酸取代,一或多個該等非人胺基酸可被來自第二人抗體之人骨架區或由第二人免疫球蛋白基因所編碼之對應胺基酸取代,一或多個該等非人胺基酸可被來自第三人抗體之人骨架區或由第三人免疫球蛋白基因所編碼之對應胺基酸取代等。另外,在一些實施態樣中,所有被用於單一骨架區例如FR2中之取代之對應人胺基酸不需來自該相同之人骨架。然而,在一些實施態樣中,所有被用於取代之對應人胺基酸係來自相同之人抗體或由該相同之人免疫球蛋白基因所編碼。
在一些實施態樣中,抗體係藉由以對應之人骨架區取代一或多個完整之骨架區加以人化。在一些實施態樣中,選擇與被取代之非人骨架區具有最高程度同源性之人骨架區。在一些實施態樣中,該人化抗體係CDR移植抗體。
在一些實施態樣中,在CDR移植之後,一或多個骨架胺基酸被改變回小鼠骨架區中之對應胺基酸。在一些實施態樣中進行該等「回復突變」,以保留一或多個似乎形成一或多個CDR之結構及/或可能涉及抗原接觸及/或似乎與抗體之整體結構完整性有關的小鼠骨架區胺基酸。在一些實施態樣中,抗體經CDR移植後,在骨架區進行10個或少於10個、9個或少於9個、8個或少於8個、7個或少於7個、6個或少於6個、5個或少於5個、4個或少於4個、3個或少於3個、2個或少於2個、1個或0個回復突變。
在一些實施態樣中,人化抗體亦包含人重鏈恆定區及/或人輕鏈恆定區。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體係嵌合抗體。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含至少一個非人可變區及至少一個人恆定區。在一些該等實施態樣中,抗-CSF1R抗體之所有可變區係非人可變區,及抗-CSF1R抗體之所有恆定區係人恆定區。在一些實施態樣中,嵌合抗體之一或多個可變區係小鼠可變區。嵌合抗體之人恆定區不需要與彼所取代之非人恆定區是相同同型,若有的話。嵌合抗體係於例如美國第4,816,567號專利及Morrison et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-55(1984)中討論。
非限制性示範性嵌合抗體包括含有選自0301、0302或0311之抗體的重鏈及/或輕鏈可變區之嵌合抗體。其他非限制性示範性嵌合抗體包括含有選自0301、0302或0311之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及/或輕鏈CDR1、CDR2及CDR3之嵌合抗體。
非限制性示範性嵌合抗-CSF1R抗體包括含有下列重鏈及輕鏈可變區對之抗體:SEQ ID NO:9及10、SEQ ID NO:11及12或SEQ ID NO:13及14。
非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括含有如上表1所示之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3組之抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含重鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含輕鏈,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含重鏈及輕鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含至少一個如此處討論之CDR。也就是說,在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含至少一個選自此處討論之重鏈CDR1、此處討論之重鏈CDR2、此處討論之重鏈CDR3、此處討論之輕鏈CDR1、此處討論之輕鏈CDR2或此處討論之輕鏈CDR3之CDR。另外,在一些實施態樣中,抗-CSF1R嵌合抗體包含至少一個以此處討論之CDR為基底之突變CDR,其中該突變CDR相較於此處討論之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施態樣中,一或多個胺基酸取代係保守性胺基酸取代。該領域之技藝人士可為特定CDR序列選擇一或多種適當之保守性胺基酸取代,其中該適當之保守性胺基酸取代不被期待會顯著改變該包含突變CDR之抗體的結合特性。
示範性抗-CSF1R嵌合抗體亦包括與此處描述之抗體競爭CSF1R結合之嵌合抗體。因此,在一些實施態樣中,本發明提供與選自Fab 0301、0302、0311或該等Fab之雙價(即具有二條重鏈及二條輕鏈)抗體版本之抗體競爭CSF1R結合之抗-CSF1R嵌合抗體。
在一些實施態樣中,此處所描述之嵌合抗體包含一或多種人恆定區。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係屬於選自IgA、IgG或IgD之表型。在一些實施態樣中,該人輕鏈恆定區係屬於選自κ或λ之表型。在一些實施態樣中,此處所描述之嵌合抗體包含人IgG恆定區。在一些實施態樣中,此處所描述之嵌合抗體包含人IgG4重鏈恆定區。在一些該等實施態樣中,此處所描述之嵌合抗體包含在該人IgG4恆定區中之S241P突變。在一些實施態樣中,此處所描述之嵌合抗體包含人IgG4恆定區及人κ輕鏈。
如上所述,是否希望具備效應功能依賴抗體之意圖特定治療方法而定。因此,在一些實施態樣中,當希望具備效應功能時,選擇包含人IgG1重鏈恆定區或人IgG3重鏈恆定區之抗-CSF1R嵌合抗體。在一些實施態樣中,當不希望具備效應功能時,選擇包含人IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗-CSF1R嵌合抗體。
人抗體可利用任何適當之方法製備。非限制性示範性方法包括在包含人免疫球蛋白基因座之基因轉殖小鼠體內製備人抗體。見例如Jakobovits et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 2551-55(1993)、Jakobovits et al.,Nature 362: 255-8(1993)、Lonberg et al.,Nature 368: 856-9(1994)、美國第5,545,807、6,713,610、6,673,986、6,162,963、5,545,807、6,300,129、6,255,458、5,877,397、5,874,299及5,545,806。
非限制性示範性方法亦包括利用噬菌體展示庫製備人抗體。見例如Hoogenboom et al.,J. Mol. Biol. 227: 381-8(1992)、Marks et al.,J. Mol. Biol. 222: 581-97(1991)及PCT公開號WO 99/10494。
在一些實施態樣中,人抗-CSF1R抗體與具有SEQ ID NO:1之序列的多肽結合。示範性人抗-CSF1R抗體亦包括與此處描述之抗體競爭CSF1R結合之抗體。因此,在一些實施態樣中,本發明提供與選自Fab 0301、0302、0311或該等Fab之雙價(即具有二條重鏈及二條輕鏈)抗體版本之抗體競爭CSF1R結合之抗-CSF1R人抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R人抗體包含一或多種人恆定區。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係屬於選自IgA、IgG或IgD之表型。在一些實施態樣中,該人輕鏈恆定區係屬於選自κ或λ之表型。在一些實施態樣中,此處所描述之人抗體包含人IgG恆定區。在一些實施態樣中,此處所描述之人抗體包含人IgG4重鏈恆定區。在一些該等實施態樣中,此處所描述之人抗體包含在該人IgG4恆定區中之S241P突變。在一些實施態樣中,此處所描述之人抗體包含人IgG4恆定區及人κ輕鏈。
在一些實施態樣中,當希望具備效應功能時,選擇包含人IgG1重鏈恆定區或人IgG3重鏈恆定區之抗-CSF1R人抗體。在一些實施態樣中,當不希望具備效應功能時,選擇包含人IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗-CSF1R人抗體。
示範性抗-CSF1R抗體亦包括但不限於包含例如一或多種如此處所述之CDR序列之小鼠抗體、人化抗體、人抗體、嵌合抗體及經工程化之抗體。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之重鏈可變區。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之輕鏈可變區。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之重鏈可變區及如此處所述之輕鏈可變區。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之重鏈CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含如此處所述之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及如此處所述之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或0311之抗體的重鏈可變區。非限制性示範性抗-CSF1R抗體亦包括含有選自人化抗體Ab1至Ab16之抗體的重鏈可變區之抗體。非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括含有重鏈可變區之抗體,該重鏈可變區包含選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或311之抗體的輕鏈可變區。非限制性示範性抗-CSF1R抗體亦包括含有選自人化抗體Ab1至Ab16之抗體的輕鏈可變區之抗體。非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括含有輕鏈可變區之抗體,該輕鏈可變區包含選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或0311之抗體的重鏈可變區及輕鏈可變區。非限制性示範性抗-CSF1R抗體亦包括含有選自人化抗體Ab1至Ab16之抗體的重鏈可變區及輕鏈可變區之抗體。非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括包含下列重鏈及輕鏈可變區對之抗體:SEQ ID NO:9及10、SEQ ID NO:11及12、SEQ ID NO:13及14、SEQ ID NO:39及40、SEQ ID NO:41及42、SEQ ID NO:43及44、SEQ ID NO:45及46、SEQ ID NO:47及48、SEQ ID NO:49及50或SEQ ID NO:51及52。非限制性示範性抗-CSF1R抗體亦包括含有下列重鏈及輕鏈對之抗體:SEQ ID NO:33及34、SEQ ID NO:35及36或SEQ ID NO:37及38。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或0311之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3。非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括包含選自SEQ ID NO:15、16及17、SEQ ID NO:21、22及23,或SEQ ID NO:27、28及29之重鏈CDR1、CDR2及CDR3組的抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或0311之抗體的輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括包含選自SEQ ID NO:18、19及20、SEQ ID NO:24、25及26,或SEQ ID NO:30、31及32之輕鏈CDR1、CDR2及CDR3組的抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含選自Fab 0301、0302或0311之抗體的重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3。
非限制性示範性抗-CSF1R抗體包括含有如上表1所示之重鏈CDR1、CDR2及CDR3及輕鏈CDR1、CDR2及CDR3組之抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含重鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含輕鏈,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含重鏈及輕鏈,該重鏈包含與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,該輕鏈包含與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%一致性之可變區序列,其中該抗體與CSF1R結合。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含至少一個如此處討論之CDR。也就是說,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含至少一個選自此處討論之重鏈CDR1、此處討論之重鏈CDR2、此處討論之重鏈CDR3、此處討論之輕鏈CDR1、此處討論之輕鏈CDR2或此處討論之輕鏈CDR3之CDR。另外,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體包含至少一個以此處討論之CDR為基底之突變CDR,其中該突變CDR相較於此處討論之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施態樣中,一或多個胺基酸取代係保守性胺基酸取代。該領域之技藝人士可為特定CDR序列選擇一或多種適當之保守性胺基酸取代,其中該適當之保守性胺基酸取代不被期待會顯著改變該包含突變CDR之抗體的結合特性。
示範性抗-CSF1R抗體亦包括與此處描述之抗體競爭CSF1R結合之抗體。因此,在一些實施態樣中,本發明提供與選自Fab 0301、0302、0311或該等Fab之雙價(即具有二條重鏈及二條輕鏈)抗體版本之抗體競爭CSF1R結合之抗-CSF1R抗體。
在一些實施態樣中,此處所描述之抗體包含一或多種人恆定區。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係屬於選自IgA、IgG或IgD之表型。在一些實施態樣中,該人輕鏈恆定區係屬於選自κ或λ之表型。在一些實施態樣中,此處所描述之抗體包含人IgG恆定區。在一些實施態樣中,此處所描述之抗體包含人IgG4重鏈恆定區。在一些該等實施態樣中,此處所描述之抗體包含在該人IgG4恆定區中之S241P突變。在一些實施態樣中,此處所描述之抗體包含人IgG4恆定區及人κ輕鏈。
如上所述,是否希望具備效應功能依賴抗體之意圖特定治療方法而定。因此,在一些實施態樣中,當希望具備效應功能時,選擇包含人IgG1重鏈恆定區或人IgG3重鏈恆定區之抗-CSF1R抗體。在一些實施態樣中,當不希望具備效應功能時,選擇包含人IgG4或IgG2重鏈恆定區之抗-CSF1R抗體。
在一些實施態樣中,本發明提供抗-CSF1R抗體重鏈可變區。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈可變區係小鼠可變區、人可變區或人化可變區。
抗-CSF1R抗體重鏈可變區包含重鏈CDR1、FR2、CDR2、FR3及CDR3。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈可變區另包含重鏈FR1及/或FR4。非限制性示範性重鏈可變區包括但不限於具有選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之胺基酸序列的重鏈可變區。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:15、21或27之序列的CDR1。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:16、22或28之序列的CDR2。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:17、23或29之序列的CDR3。
非限制性示範性重鏈可變區包括但不限於包含選自SEQ ID NO:15、16及17、SEQ ID NO:21、22及23,或SEQ ID NO:27、28及29之CDR1、CDR2及CDR3組之重鏈可變區。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈包含可變區序列,該可變區序列與選自SEQ ID NO:9、11、13或39至45之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之一致性,其中該重鏈與輕鏈一起可形成與CSF1R結合之抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈包含至少一個如此處討論之CDR。也就是說,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈包含至少一個選自此處討論之重鏈CDR1、此處討論之重鏈CDR2或此處討論之重鏈CDR3之CDR。另外,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體重鏈包含至少一個以此處討論之CDR為基底之突變CDR,其中該突變CDR相較於此處討論之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施態樣中,一或多個胺基酸取代係保守性胺基酸取代。該領域之技藝人士可為特定CDR序列選擇一或多種適當之保守性胺基酸取代,其中該適當之保守性胺基酸取代不被期待會顯著改變該包含突變CDR之重鏈的結合特性。
在一些實施態樣中,重鏈包含重鏈恆定區。在一些實施態樣中,重鏈包含人重鏈恆定區。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係屬於選自IgA、IgG或IgD之表型。在一些實施態樣中,該人重鏈恆定區係IgG恆定區。在一些實施態樣中,重鏈包含人IgG4重鏈恆定區。在一些該等實施態樣中,該人IgG4重鏈恆定區包含S241P突變。
在一些實施態樣中,當希望具備效應功能時,重鏈包含人IgG1或IgG3重鏈恆定區。在一些實施態樣中,當不希望具備效應功能時,重鏈包含人IgG4或IgG2重鏈恆定區。
在一些實施態樣中,本發明提供抗-CSF1R抗體輕鏈可變區。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈可變區係小鼠可變區、人可變區或人化可變區。
抗-CSF1R抗體輕鏈可變區包含輕鏈CDR1、FR2、CDR2、FR3及CDR3。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈可變區另包含輕鏈FR1及/或FR4。非限制性示範性輕鏈可變區包括具有選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之胺基酸序列的輕鏈可變區。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:18、24或30之序列的CDR1。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:19、25或31之序列的CDR2。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈可變區包括含有選自SEQ ID NO:20、26或32之序列的CDR3。
非限制性示範性輕鏈可變區包括但不限於包含選自SEQ ID NO:18、19及20、SEQ ID NO:24、25及26,或SEQ ID NO:30、31及32之CDR1、CDR2及CDR3組之輕鏈可變區。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈包含可變區序列,該可變區序列與選自SEQ ID NO:10、12、14或46至52之序列具有至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%之一致性,其中該輕鏈與重鏈一起可形成與CSF1R結合之抗體。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈包含至少一個如此處討論之CDR。也就是說,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈包含至少一個選自此處討論之輕鏈CDR1、此處討論之輕鏈CDR2或此處討論之輕鏈CDR3之CDR。另外,在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體輕鏈包含至少一個以此處討論之CDR為基底之突變CDR,其中該突變CDR相較於此處討論之CDR包含1、2、3或4個胺基酸取代。在一些實施態樣中,一或多個胺基酸取代係保守性胺基酸取代。該領域之技藝人士可為特定CDR序列選擇一或多種適當之保守性胺基酸取代,其中該適當之保守性胺基酸取代不被期待會顯著改變該包含突變CDR之輕鏈的結合特性。
在一些實施態樣中,輕鏈包含人輕鏈恆定區。在一些實施態樣中,人輕鏈恆定區係選自人κ或人λ輕鏈恆定區。
在一些實施態樣中,本發明提供與CSF1R結合之其他分子。該等分子包括但不限於非典型支架,諸如抗運載蛋白(anti-calins)、黏連蛋白(adnectins)、錨蛋白(ankyrin)重複等。見例如Hosse et al.,Prot. Sci. 15:14(2006)、Fiedler,M. and Skerra,A.,"Non-Antibody Scaffolds,"pp.467-499 in Handbook of Therapeutic Antibodies,Dubel,S.,ed.,Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2007。
在一些實施態樣中,具有上述結構之抗體以小於1奈莫耳(nM)之結合親和性(KD)與CSF1R結合,阻斷CSF1及/或IL34與CSF1R之結合,及抑制由CSF1及/或IL34所誘發之CSF1R磷酸化。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體與CSF1R之胞外域(CSF1R-ECD)結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體具有小於1 nM、小於0.5 nM、小於0.1 nM或小於0.05 nM之CSF1R結合親和性(KD)。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體具有介於0.01至1 nM、介於0.01至0.5 nM、介於0.01至0.1 nM、介於0.01至0.05 nM或介於0.02至0.05 nM之KD。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體阻斷配體與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體阻斷CSF1與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體阻斷IL34與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體阻斷CSF1及IL34二者與CSF1R之結合。在一些實施態樣中,阻斷配體結合之抗體與CSF1R之胞外域結合。當抗體減少至少50%之可檢測之配體與CSF1R結合之量,其被認為可「阻斷配體與CSF1R之結合」,利用如實施例3中所述之檢測法。在一些實施態樣中,利用如實施例3中所述之檢測法,抗體減少至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之可檢測之配體與CSF1R之結合量。在一些該等實施態樣中,會稱該抗體阻斷至少50%、至少60%、至少70%等之配體結合。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體抑制配體誘發之CSF1R磷酸化。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體抑制CSF1誘發之CSF1R磷酸化。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體抑制IL34誘發之CSF1R磷酸化。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體抑制CSF1誘發及IL34誘發之CSF1R磷酸化。當抗體減少至少50%之可檢測之配體誘發之CSF1R磷酸化之量,其被認為可「抑制配體誘發之CSF1R磷酸化」,利用如實施例4中所述之檢測法。在一些實施態樣中,利用如實施例4中所述之檢測法,抗體減少至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之可檢測之配體誘發之CSF1R磷酸化之量。在一些該等實施態樣中,會稱該抗體抑制至少50%、至少60%、至少70%等之配體誘發之CSF1R磷酸化。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體係與標記及/或細胞毒性劑共軛。此處所使用之標記係有利於檢測抗體及/或有利於檢測與抗體結合之分子的基團。非限制性示範標記包括但不限於放射性同位素、螢光基團、酶基團、化學發光基團、生物素、表位標籤、金屬結合標籤等。該領域之技藝人士可根據意圖應用選擇適當之標記。
此處所使用之細胞毒性劑係指減少一或多種細胞之增生能力之基團。當細胞變得比較無法增生時,細胞之增生能力減少,舉例來說,由於細胞進行細胞凋亡或以其他方式死亡,因此細胞無法進入細胞週期及/或無法分裂、細胞分化等。非限制性示範性細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素、毒素及化學治療劑。該領域之技藝人士可根據意圖應用選擇適當之細胞毒性劑。
在一些實施態樣中,標記及/或細胞毒性劑係利用活體外化學方法與抗體共軛。非限制性示範性化學共軛方法係該領域已知,包括可自商業途徑獲得之服務、方法及/或試劑,例如賽默科技(Thermo Scientific)生命科學研究公司(前身伊利諾州羅克福市(Rockford,IL)皮爾斯(Pierce)公司)、普賽(Prozyme)公司(加州海沃德市(Hayward,CA))、SACRI抗體服務公司(加拿大卡爾加里(Calgary,Canada)) 、AbD賽洛德(AbD Serotec)公司(北卡羅利市(Raleigh,NC))等。在一些實施態樣中,當標記及/或細胞毒性劑係多肽時,該標記及/或細胞毒性劑可自該相同之表現載體與至少一種抗體鏈一起表現,以產生包含融合至抗體鏈之標記及/或細胞毒性劑之多肽。該領域之技藝人士可根據意圖應用選擇適當之共軛標記及/或細胞毒性劑與抗體之方法。
為了使某些分泌性蛋白質以大量表現及分泌,希望具備來自異源性蛋白質之前導序列。在一些實施態樣中,前導序列係選自分別為輕鏈及重鏈前導序列之SEQ ID NO:3及4。在一些實施態樣中,採用異源性前導序列之優點可能在於該形成之成熟多肽可保持不經改變因為該前導序列在分泌過程中在內質網中被移除。添加異源性前導序列可能為表現及分泌某些蛋白質所需。
某些示範性前導序列係描述於例如由新加坡國立大學生物化學系所維持之線上前導序列資料庫。見Choo et al.,BMC Bioinformatics,6: 249(2005)及PCT公開號WO 2006/081430。
本發明提供包含編碼抗-CSF1R抗體之一或多鏈之多核苷酸之核酸分子。在一些實施態樣中,核酸分子包含編碼抗-CSF1R抗體之重鏈或輕鏈之多核苷酸。在一些實施態樣中,核酸分子包含編碼抗-CSF1R抗體之重鏈的多核苷酸及編碼抗-CSF1R抗體之輕鏈的多核苷酸二者。在一些實施態樣中,第一核酸分子包含編碼重鏈之第一多核苷酸及第二核酸分子包含編碼輕鏈之第二多核苷酸。
在一些該等實施態樣中,重鏈及輕鏈係自一個核酸分子或自二個分開之核酸分子表現為二個分開之多肽。在一些實施態樣中,諸如當抗體係scFv時,單一多核苷酸編碼包含連在一起之重鏈及輕鏈二者之單一多肽。
在一些實施態樣中,編碼抗-CSF1R抗體之重鏈或輕鏈的多核苷酸包含編碼前導序列之核苷酸序列,當轉譯時該前導序列係位於重鏈或輕鏈之N端。如上所述,該前導序列可為天然重鏈或輕鏈之前導序列,或可為另一異源性前導序列。
核酸分子可利用該領域習用之重組DNA技術加以建構。在一些實施態樣中,核酸分子係適合用於在經選擇之宿主細胞內表現之表現載體。
本發明提供包含編碼抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈之多核苷酸之載體。本發明亦提供包含編碼抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈之多核苷酸之載體。該等載體包括但不限於DNA載體、噬菌體載體、病毒載體、反轉錄病毒載體等。在一些實施態樣中,載體包含編碼重鏈之第一多核苷酸序列及編碼輕鏈之第二多核苷酸序列。在一些實施態樣中,該重鏈及輕鏈係以二個分開之多肽自載體表現。在一些實施態樣中,該重鏈及輕鏈係以單一多肽之部分表現,諸如舉例來說當該抗體係scFv時。
在一些實施態樣中,第一載體包含編碼重鏈之多核苷酸及第二載體包含編碼輕鏈之多核苷酸。在一些實施態樣中,該第一載體及第二載體係以類似量轉染至宿主細胞內(諸如類似莫耳量或類似質量)。在一些實施態樣中,介於5:1至1:5莫耳比或質量比之第一載體及第二載體係經轉染至宿主細胞內。在一些實施態樣中,使用介於1:1至1:5質量比之編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。在一些實施態樣中,使用1:2質量比之編碼重鏈之載體及編碼輕鏈之載體。
在一些實施態樣中,選擇在CHO細胞、CHO-衍生細胞或NSO細胞內理想化表現多肽之載體。示範性該等載體係描述於例如Running Deer et al.,Biotechnol. Prog. 20:880-889(2004)。
在一些實施態樣中,選擇在動物包括人之活體內表現抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈之載體。在一些該等實施態樣中,該多肽係在組織特異性啟動子之控制下表現。舉例來說,肝特異性啟動子係描述於例如PCT公開號WO 2006/076288。
在各種實施態樣中,抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈可在原核細胞中表現,諸如細菌細胞,或在真核細胞諸如真菌細胞(諸如酵母菌)、植物細胞、昆蟲細胞及哺乳動物細胞中表現。該表現可根據例如該領域已知之方法進行。可用於表現多肽之示範性真核細胞包括但不限於COS細胞(包括COS 7細胞)、293細胞(包括293-6E細胞)、CHO細胞(包括CHO-S細胞及DG44細胞)、PER.C6細胞(Crucell)及NSO細胞。在一些實施態樣中,抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈可在酵母菌中表現。見例如美國專利公開號US 2006/0270045 A1。在一些實施態樣中,根據真核宿主細胞對抗-CSF1R重鏈及/或抗-CSF1R輕鏈進行所欲之後轉譯修飾之能力加以選擇特定真核宿主細胞。舉例來說,在一些實施態樣中,CHO細胞產生之多肽相較於在293細胞產生之相同多肽具有較高量之唾液酸化。
導入一或多種核酸至所欲之宿主細胞內可藉由任何方法完成,包括但不限於磷酸鈣轉染、DEAE-葡聚糖媒介性轉染、陽離子脂質媒介性轉染、電穿孔、轉導、感染等。非限制性示範性方法係描述於例如Sambrook et al.,Molecular Cloning,A Laboratory Manual,3rd ed. Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)。核酸可根據任何適當之方法加以過渡性或穩定性轉染至所欲之宿主細胞。
在一些實施態樣中,一或多種多肽可根據任何適當之方法在經工程化或經一或多種編碼多肽之核酸分子轉染之動物活體內產製。
抗-CSF1R抗體可利用任何適當之方法純化。該等方法包括但不限於使用親和性基體或疏水交互作用層析。適當之親和性配體包括CSF1R ECD及與抗體恆定區結合之配體。舉例來說,蛋白質A、蛋白質G、蛋白質A/G或抗體親和性管柱可被用於與恆定區結合及純化抗-CSF1R抗體。疏水交互作用層析例如丁基或苯基管柱亦可能適合用於純化某些多肽。許多純化多肽之方法係該領域所知。
在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體係於無細胞系統中產製。非限制性示範性無細胞系統係描述於例如Sitaraman et al.,Methods Mol. Biol. 498: 229-44(2009)、Spirin,Trends Biotechnol. 22: 538-45(2004)、Endo et al.,Biotechnol. Adv. 21: 695-713(2003)。
本發明之抗體及包含本發明之抗體之組成物被提供以用於治療人或動物之方法。本發明亦提供治療疾病之方法,該等方法包含投予抗-CSF1R抗體。可由抗-CSF1R抗體治療之非限制性示範性疾病包括但不限於RA、MS、癌、轉移誘發性溶骨性骨流失、溶骨性疾病及高鈣血症誘發性骨流失。
在一些實施態樣中,本發明提供治療發炎狀況之方法,該等方法包含投予抗-CSF1R抗體。在一些實施態樣中,發炎狀況係選自牛皮癬、SLE(狼瘡)、COPD、異位性皮膚炎、動脈粥樣硬化、巨噬細胞活化症候群及組織細胞增生症X。
在一些實施態樣中,本發明提供包含投予抗-CSF1R抗體以治療發炎狀況之方法,其中該發炎狀況係選自增生性血管疾病、急性呼吸窘迫症候群、細胞介素媒介性毒性、介白素-2毒性、盲腸炎、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹膜炎、胰炎、潰瘍性結腸炎、偽膜性結腸炎、急性結腸炎、缺血性結腸炎、憩室炎、會厭炎、食道遲緩不能、膽管炎、膽囊炎、肝炎、發炎性腸疾病、克隆(Crohn)氏病、腸炎、惠普耳氏(Whipple's)病、氣喘、過敏、過敏性休克、免疫複合物疾病、器官缺血、再灌流傷害、器官壞死、乾草熱、敗毒症(sepsis)、敗血症(septicemia)、內毒性休克、惡病質、過高熱、嗜酸性肉芽腫、肉芽腫病、類肉瘤病、敗毒性流產、附睪炎、陰道炎、前列腺炎、尿道炎、支氣管炎、肺氣腫、鼻炎、囊腫性纖維化、肺炎、肺泡炎、細支氣管炎、咽炎、肋膜炎、鼻竇炎、流感、呼吸道融合病毒感染、皰疹感染、HIV感染、B型肝炎病毒感染、C型肝炎病毒感染、散播性菌血症、登革熱、念珠菌症、瘧疾、絲蟲病、阿米巴症、包蟲囊腫、燒傷、皮膚炎、皮肌炎、曬傷、蕁麻疹、疣、風疹塊、血管炎、脈管炎、心內膜炎、動脈炎、動脈粥樣硬化、血栓靜脈炎、心包炎、心肌炎、心肌缺血、結節性動脈周圍炎、風溼熱、阿茲海默(Alzheimer)氏症、腹腔疾病、鬱積性心衰竭、腦膜炎、腦炎、腦梗塞、腦栓塞、格巴二氏(Guillain-Barre)症候群、神經炎、神經痛、脊髓傷害、麻痺、葡萄膜炎、關節炎、關節痛、骨髓炎、筋膜炎、佩吉特氏(Paget's)病、痛風、牙周病、滑膜炎、重症肌無力、甲狀腺炎、全身性紅斑性狼瘡、古德帕斯彻氏(Goodpasture's)症候群、貝塞特氏(Behcet)症候群、異體移植排斥、移植物抗宿主病、關節黏連性脊椎炎、柏格爾(Berger's)病、第一型糖尿病、第二型糖尿病、柏格爾(Berger's)病、瑞特氏(Reiter's)症候群或霍奇金氏(Hodgkins)症,或治療與這些狀況相關之發炎。
在一些實施態樣中,本發明提供治療癌之方法,該等方法包含投予抗-CSF1R抗體。在一些實施態樣中,該癌係CSF1分泌性癌。在一些實施態樣中,該癌係一或多種選自乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腎癌、食道癌、鱗狀細胞癌、葡萄膜黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤、腎細胞癌、子宮頸癌或卵巢癌之癌。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體可用於治療一或多種選自肺癌、結直腸癌、腦癌、胰癌、頭頸癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金氏(Hodgkin's)病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、星狀細胞瘤、胃癌或肺腺癌之癌。
在各種實施態樣中,抗-CSF1R抗體可經由多種途徑被活體內投予,包括但不限於經口、動脈內、非經腸、鼻內、肌肉內、心內、室內(心或腦)、氣管內、經頰、經直腸、腹膜內、皮內、局部、經皮及脊椎鞘內,或其他藉由植入或吸入之途徑。本發明之組成物可被調製成固體、半固體、液體或氣體形式之製劑,包括但不限於錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、灌腸劑、注射劑、吸入劑及氣霧劑。編碼抗-CSF1R抗體之核酸分子可被塗佈於黃金微粒上,並藉由微粒撞擊裝置或「基因槍」遞送至皮內,如文獻中所述(見例如Tang et al.,Nature 356:152-154(1992))。適當之調製劑及投予途徑可根據意圖應用選擇。
在各種實施態樣中,包含抗-CSF1R抗體之組成物係提供於含有廣泛種類之醫藥上可接受之載劑之調製劑中(見例如Gennaro,Remington: The Science and Practice of Pharmacy with Facts and Comparisons: Drugfacts Plus,20th ed.(2003)、Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,7th ed.,Lippencott Williams and Wilkins(2004)、Kibbe et al.,Handbook of Pharmaceutical Excipienta,3rd ed.,Pharmaceutical Press(2000))。各種醫藥上可接受之載劑皆為可用,該等載劑包括載具(vehicles)、佐劑及稀釋劑。另外,各種醫藥上可接受之助劑物質諸如pH調整及緩衝劑、張力調整劑、穩定劑、潤濕劑及該類似物亦為可用。非限制性示範性載劑包括鹽水、緩衝鹽水、葡萄糖、水、甘油、乙醇及彼等之組合。
在各種實施態樣中,包含抗-CSF1R抗體之組成物可被調製為供注射用,包括皮下投予,藉由將彼等溶解、懸浮或乳化於水性或非水性溶劑,諸如蔬菜油或其他油、合成性脂肪酸甘油脂、高級脂肪酸之酯或丙二醇,且若有需要,可包含習用添加劑諸如助溶劑、等滲劑、懸浮劑、乳化劑、穩定劑及保存劑。在各種實施態樣中,該組成物可經調製以供吸入用,例如利用高壓可接受之推進劑諸如二氯二氟甲烷、丙烷、氮氣及該類似物。該等組成物亦可在各種實施態樣中與諸如可生物降解或不可生物降解之聚合物被調製成持續釋放微膠囊。非限制性示範性可生物降解之調製劑包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。非限制性示範性不可生物降解之調製劑包括聚甘油脂肪酸酯。製備該等調製劑之方法係描述於例如EP 1 125 584 A1。
本發明亦提供包含一或多個容器之醫藥包裝及套組,各容器包含一或多種劑量之抗-CSF1R抗體。在一些實施態樣中,本發明提供單位劑量,其中該單位劑量包含預先決定量之組成物,該組成物包含抗-CSF1R抗體及有或無一或多種其他劑。在一些實施態樣中,該單位劑量係供應於單次使用之預充式注射針筒。在各種實施態樣中,包含於單位劑量中之組成物可包含鹽水、蔗糖或該類似物、緩衝劑諸如磷酸鹽或該類似物,及/或被調製於穩定及有效之pH範圍內。或者在一些實施態樣中,該組成物可被提供為凍乾粉劑,該凍乾粉劑在添加適當之液體例如無菌水時可被重構。在一些實施態樣中,該組成物包含一或多種抑制蛋白質聚集之物質,包括但不限於蔗糖及精胺酸。在一些實施態樣中,本發明之組成物包含肝素及/或蛋白聚糖。
醫藥組成物係以能有效治療或預防特定適應症之量投予。該治療有效量通常取決於接受治療之個體的體重、他或她的身體或健康狀況、所欲治療之狀況的廣泛性或接受治療之個體的年齡。一般來說,抗-CSF1R抗體可以每次約10微克/公斤體重至約100毫克/公斤體重的量投予。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體可以每次約50微克/公斤體重至約5毫克/公斤體重的量投予。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體可以每次約100微克/公斤體重至約10毫克/公斤體重的量投予。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體可以每次約100微克/公斤體重至約20毫克/公斤體重的量投予。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體可以每次約0.5毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重的量投予。
抗-CSF1R抗體組成物可視個體之需要投予。投予頻率可由該領域之技藝人士決定,諸如主治醫師根據所欲治療之狀況、接受治療之個體的年齡、所欲治療之狀況的嚴重性、接受治療之個體的整體健康狀況及類似考慮決定。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體之有效劑量分一或多次投予至個體。在各種實施態樣中,抗-CSF1R抗體之有效劑量係以每月一次、每月超過一次投予至個體,諸如舉例來說每二個月或每三個月投予一次。在其他實施態樣中,抗-CSF1R抗體之有效劑量係以少於每月一次投予,諸如舉例來說每二週或每週投予一次。抗-CSF1R抗體之有效劑量係經投予至個體至少一次。在一些實施態樣中,抗-CSF1R抗體之有效劑量可經多次投予,包括在至少一個月、至少六個月或至少一年之期間。
抗-CSF1R抗體可被單獨投予或與其他治療模式一起投予。它們可在進行其他治療模式之前、實質上同時或之後提供,其他治療模式舉例來說為手術、化學治療、放射治療或投予生物製劑諸如另一種治療性抗體。在治療類風濕性關節炎時,抗-CSF1R抗體可與其他治療劑一起投予,例如甲胺喋呤(methotrexate)、抗-TNF劑諸如瑞米凱德(Remicade)、復邁(Humira)、欣波尼(Simponi)、恩博(Enbrel)、糖皮質素諸如強體松(prednisone)、來氟米特(leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、JAK抑制劑諸如CP 590690、SYK抑制劑諸如R788、抗-IL-6抗體、抗-IL-6R抗體、抗-CD-20抗體、抗-CD19抗體、抗-GM-CSF抗體及抗-GM-CSF-R抗體。在治療多發性硬化症時,抗-CSF1R抗體可與其他治療劑一起投予,例如干擾素α、干擾素β、強體松(prednisone)、抗-α4整合素抗體諸如太沙比(Tysabri)、抗-CD20抗體諸如莫須瘤(Rituxan)、FTY720(芬戈莫德(Fingolimod))及克拉屈濱(Cladribine)(樂司他丁(Leustatin))。
以下討論之實施例僅作為示範本發明之用,不應被視為以任何方式限制本發明。這些實施例不代表以下之實施例是所有或唯一進行之試驗。本案盡力確保使用數字(例如量、溫度等)之正確性,但實驗誤差及偏差應被考慮。除非另外說明,份數係指重量份數,分子重量係指重量平均分子重量,溫度係攝氏溫度,壓力係大氣壓或接近大氣壓。
小鼠係經人CSF1R胞外域Fc融合hCSF1R ECD.506-Fc(SEQ ID NO:6)之免疫。自免疫小鼠分離脾臟,從該些脾臟細胞製備Fab噬菌體展示庫。選擇與人CSF1R ECD結合之Fab-表現噬菌體。來自陽性結合噬菌體之Fab係於細菌中表現及純化。共選擇1056個Fab株以供進一步分析。
篩選Fab與人CSF1R ECD結合、阻斷人CSF1與人CSF1R ECD結合及阻斷人IL34與人CSF1R ECD結合之能力。接著對自該篩選選出之Fab進行序列分析及群集,並選擇某些特定Fab。
對特定Fab進一步分析其與人CSF1R ECD結合之能力,與石蟹獼猴(cynomolgus)CSF1R ECD結合之能力及與小鼠CSF1R ECD結合之能力。亦分析Fab阻斷人CSF1與人CSF1R ECD結合之能力,阻斷人IL34與人CSF1R ECD結合之能力,及抑制當CSF1或IL34存在時之配體誘發性CSF1R磷酸化之能力。(資料未顯示。)
在經過Fab特徵化後,選擇11個Fab以格式化成嵌合抗體。每種Fab被格式化為包含有S241P突變之人IgG4重鏈恆定區及人κ輕鏈恆定區之嵌合抗體。簡言之,Fab VH區係經選殖及表現於載體pTT5(加拿大蒙特婁生物技術研究中心及加拿大國家研究委員會,加拿大渥太華),該載體係經改質以包含小鼠IgH前導序列(SEQ ID NO:4)及有S241P突變之人IgG4重鏈恆定區(SEQ ID NO:94)。Fab VL區係經選殖及表現於載體pTT5,該載體係經改質以包含小鼠Igκ前導序列(SEQ ID NO:3)及人Igκ輕鏈恆定區(SEQ ID NO:95)。Fab V區域係以不導入非抗體衍生性胺基酸序列至終蛋白質之方式插入。
嵌合抗體被暫時表現及如實施例5所述之實質純化。
測試11種嵌合抗體與人、石蟹獼猴及小鼠CSF1R ECD之結合。亦測試嵌合抗體阻斷人CSF1與人CSF1R ECD結合之能力,阻斷人IL34與人CSF1R ECD結合之能力,阻斷人CSF1與石蟹獼猴CSF1R ECD結合之能力,及抑制當CSF1或IL34存在時之配體誘發性CSF1R磷酸化之能力。進一步測試該等嵌合抗體與細胞表面上之CSF1R之結合。最後,測試該等嵌合抗體在無配體存在時確實不誘發CSF1R磷酸化。(資料未顯示。)
從上述試驗中,選擇嵌合性抗-CSF1R抗體0301、0302及0311以進行人化。藉由改變重鏈及輕鏈可變區之骨架區中的某些胺基酸殘基以人化該等抗體。用於人化之標準係如過去文獻所述,例如美國專利公開號US 2009/0136500。
以cAb 0301而言,設計三個人化重鏈可變區及二個人化輕鏈可變區,總共六個人化抗體Ab1至Ab6。以cAb 0302而言,設計二個人化重鏈可變區及三個人化輕鏈可變區,總共六個人化抗體Ab7至Ab12。以cAb 0311而言,設計二個人化重鏈可變區及二個人化輕鏈可變區,總共四個人化抗體Ab13至Ab16。
各人化重鏈可變區及人化輕鏈可變區之序列係與親代嵌合抗體可變區之序列及人接受體可變骨架區之序列比對,如圖1(重鏈)及2(輕鏈)所示。人化可變區序列中相較於人接受體可變骨架區序列被改變之處係經框起。每個可變區之各CDR係於方框區域中顯示,並在該方框序列上方標示CDR。
下面表6顯示抗體Ab1至Ab16之人化重鏈及人化輕鏈的完整序列。該等抗體之人化重鏈及人化輕鏈的名稱及SEQ ID NO顯示於表2。
16種人化抗體在CHO細胞內過渡性表現,如下所述。CHO-3E7細胞係經個別重鏈及輕鏈表現質體以1重鏈質體對2輕鏈質體之質量比共同轉染,以1:5之DNA:聚乙亞胺(PE1)比例使用PEI。每次轉染使用之總DNA為1.5微克/毫升細胞。
人化抗體係利用HiTrap蛋白質A HP管柱(GE醫療集團)以自轉染細胞上清液純化,接著進一步利用苯基HP管柱(GE醫療集團)純化。將含有抗體之上清液裝載至經PBS/0.5莫耳NaCl預先平衡之HiTrap蛋白質A HP管柱。裝載抗體之管柱以10倍管柱體積之PBS/0.5莫耳NaCl沖洗,並以0.1莫耳甘胺酸,pH 2.7/0.5莫耳NaCl直接於100微升之1莫耳Tris緩衝液pH 8.0之混合線性步進梯度洗脫。含有抗體之洗出液以PBS透析,之後添加2.4莫耳(NH4)2SO4(西格瑪(Sigma)公司)以達到相當於10毫莫耳磷酸鉀pH7.0/1.2莫耳(NH4)2SO4之導電度。接著將抗體裝載至1毫升苯基HP管柱(GE醫療集團),管柱以10毫莫耳磷酸鉀pH7.0/1.2莫耳(NH4)2SO4預平衡。裝載抗體之管柱以15倍管柱體積之10毫莫耳磷酸鉀pH7.0/1.2莫耳(NH4)2SO4沖洗,並以20倍管柱體積之10毫莫耳磷酸鉀pH 7.0之梯度洗脫。收集含有抗體之組分並以PBS透析。
測定人化抗體及彼等之親代嵌合抗體(cAb)與人、石蟹獼猴及小鼠CSF1R ECD之結合,如下所述。
以1微克/毫升重組hCSF1R ECD.506-Fc(SEQ ID NO:6,FivePrime治療公司)或人M-CSF R Fc Chimera(R&D系統公司)於PBS中隔夜包覆96孔透明底部之ELISA孔盤。隔天早上,以0.05%吐溫(Tween)20於PBS中(PBST)清洗孔槽四次,並用Blocker-Blotto(皮爾斯(Pierce)公司)封閉孔槽。經Blocker-Blotto 1:1稀釋之50微升之0.5倍連續稀釋之人化抗體或親代嵌合抗體(開始濃度2000奈克/毫升)被添加至CSF1R-包覆孔槽。在室溫下(RT)培養90分鐘後,以PBST清洗孔槽四次,並在各孔槽中加入1:5000稀釋之經過氧化酶共軛之山羊抗-人κ輕鏈抗體(西格瑪(Sigma)公司)於Blocker-Blotto中。在室溫下培養60分鐘後,以PBST清洗孔槽四次,並在各孔槽中加入50微升之鄰苯二胺二氫氯化物過氧化酶受質(西格瑪(Sigma)公司)。在室溫下培養30分鐘後,直接在使用SoftMaxPro軟體之SpectraMaxPlus分光光度(分子儀器(Molecular Devices)公司)上讀取各孔槽之A450值。
此試驗之結果顯示於圖3。所有在測試濃度範圍內之人化抗體皆與人CSF1R ECD結合。
各人化抗體與石蟹獼猴CSF1R ECD結合之結合曲線係如上述人CSF1R之方法測定,除了該透明底ELISA孔盤之孔槽係以2微克/毫升之重組cynoCSF1R ECD-Fc(FivePrime治療公司,SEQ ID NO:8,但無19個胺基酸前導序列)包覆隔夜。
此試驗之結果顯示於圖4。所有在測試濃度範圍內之人化抗體皆與石蟹獼猴CSF1R ECD結合。
各人化抗體與小鼠CSF1R ECD結合之結合曲線係如上述人CSF1R之方法測定,除了該透明底ELISA孔盤之孔槽係以2微克/毫升之重組mCSF1R ECD-Fc(FivePrime治療公司,SEQ ID NO:93)包覆隔夜。
此試驗之結果顯示於圖5。沒有一種在測試濃度範圍內之人化抗體或親代嵌合抗體可檢測地與小鼠CSF1R ECD結合。
表3顯示係利用格飛派德軟體(GraphPad Prism)(格飛派德軟體公司)之非線性回歸(曲線擬合)分析演算法計算與人CSF1R ECD及石蟹獼猴CSF1R ECD結合之各種人化抗體之EC50。由於沒有任何嵌合抗體可檢測地與小鼠CSF1R ECD結合,因此無法自該些資料計算出EC50。表3亦包括親代嵌合抗體之計算EC50。
CSF1R在配體CSF1或IL34存在時被磷酸化。測試人化抗體與彼等之親代嵌合抗體(cAb)抑制由個別配體誘發之CSF1R磷酸化之能力,如下所述。
經CSF1R(SEQ ID NO:2)轉染之CHO細胞與各種經連續稀釋之人化抗體或親代嵌合抗體(開始濃度8微克/毫升)一起於冰上培養60分鐘,之後添加3.3奈莫耳之人CSF1(M-CSF,R&D系統公司)至細胞。(以0301系列之人化抗體而言,使用連續稀釋始於2微克/毫升之人化抗體及親代嵌合抗體。)細胞於37℃培養3分鐘,接著藉由添加1/10體積之10倍細胞溶解緩衝液(細胞信號(Cell signaling)公司)加以溶解。在細胞溶解物中之磷酸化CSF1R之量係利用人磷醯基-M-CSF R ELISA套組(R&D系統公司)根據製造廠商說明測定。
此試驗之結果顯示於圖6A至6C。所有在測試濃度範圍內之人化抗體皆能抑制人CSF1誘發之人CSF1R ECD之磷酸化。
經CSF1R(SEQ ID NO:2)轉染之CHO細胞與0.002至8微克/毫升之各種人化抗體或親代嵌合抗體一起於冰上培養60分鐘,之後添加3.3奈莫耳之人IL34(FivePrime治療公司,SEQ ID NO:68)至細胞。細胞於37℃培養3分鐘,接著藉由添加1/10體積之10倍細胞溶解緩衝液(細胞信號(Cell signaling)公司)加以溶解。在細胞溶解物中之磷酸化CSF1R之量係利用人磷醯基-M-CSF R ELISA套組(R&D系統公司)根據製造廠商說明測定。
此試驗之結果顯示於圖7A至7C。所有在測試濃度範圍內之人化抗體皆能抑制人IL34誘發之人CSF1R之磷酸化。
測試人化抗體與親代嵌合抗體(cAb)阻斷人CSF1與石蟹獼猴CSF1R ECD結合之能力,如下所述。
測試人化抗體阻斷人CSF1與石蟹獼猴CSF1R ECD結合之能力。重組人CSF1(M-CSF,R&D系統公司)之生物素基化係利用NH2-生物素標記套組(同仁化學研究所(Dojindo Molecular Technologies))。在根據廠商說明預先以SuperBlock封閉液(皮爾斯(Pierce)公司)封閉Reacti-Bind鏈黴抗生物素蛋白包覆孔盤(皮爾斯(Pierce)公司)之孔槽中加入100微升之1微克/毫升經生物素基化之CSF1於PBST/0.1% BSA中。50微升之0.5倍連續稀釋之人化抗體或親代嵌合抗體(開始濃度2000奈克/毫升)於100微升PBST/0.1% BSA中於室溫下90分鐘,之後將該混合物轉移至一或多個配體包覆孔盤之孔槽中。在室溫下90分鐘後,以PBST清洗孔槽,並在各孔槽中加入1:5000稀釋之Fc-片段特異性過氧化酶共軛之山羊抗-人IgG(傑克森(Jackson)免疫研究公司)於PBST/0.1% BSA中。在室溫下培養60分鐘後,以PBST/0.1% BSA清洗孔槽,並在各孔槽中加入鄰苯二胺二氫氯化物過氧化酶受質(西格瑪(Sigma)公司)。在室溫下培養30分鐘後,直接在使用softMaxPro軟體之SpectraMaxPlus分光光度(分子儀器(Molecular Devices)公司)上讀取各孔槽之A450值。
此試驗之結果顯示於圖8A至8C。所有以Fab 0301及0311為基底之人化抗體皆能在測試濃度範圍內阻斷人CSF1與石蟹獼猴CSF1R ECD之結合。以Fab 0302為基底之人化抗體並未在該試驗中顯示相較於cAB 0302之阻斷活性類似之阻斷活性。
測試人化抗體阻斷人IL34與人CSF1R ECD結合之能力。各種人化抗體之阻斷活性係如上描述阻斷CSF1之方法測定,除了重組人IL34(FivePrime治療公司,SEQ ID NO:68)之生物素基化係利用NH2-生物素標記套組(同仁化學研究所(Dojindo Molecular Technologies))進行,接著在根據廠商說明預先以SuperBlock封閉液(皮爾斯(Pierce)公司)封閉Reacti-Bind鏈黴抗生物素蛋白包覆孔盤(皮爾斯(Pierce)公司)之孔槽中加入100微升之1微克/毫升經生物素基化之重組IL34於PBST/0.1% BSA中。
此試驗之結果顯示於圖9A至9C。所有以Fab 0301及0311為基底之人化抗體皆能在測試濃度範圍內阻斷人IL34與石蟹獼猴CSF1R ECD之結合。以Fab 0302為基底之人化抗體並未在該試驗中顯示相較於cAB 0302之阻斷活性類似之阻斷活性。
表4顯示利用格飛派德軟體(GraphPad Prism)(格飛派德軟體公司)之非線性回歸(曲線擬合)分析演算法計算各種人化抗體抑制配體誘發之CSF1R磷酸化之IC50。表4亦顯示利用格飛派德軟體(GraphPad Prism)(格飛派德軟體公司)之非線性回歸(曲線擬合)分析演算法計算各種人化抗體阻斷配體與CSF1R ECD之結合的IC50。最後,表4顯示各種人化抗體之輕鏈及重鏈的骨架區中回復突變為對應小鼠胺基酸殘基之胺基酸的數量。舉例來說,人化抗體h0301L1H1具有一個在輕鏈骨架區中回復突變成小鼠胺基酸之胺基酸,及一個在重鏈骨架區中回復突變成小鼠胺基酸之胺基酸。見圖1及2,在輕鏈骨架區之回復突變胺基酸係位於骨架區1之根據卡巴編號之位置1,在重鏈之回復突變胺基酸係位於骨架區3之位置71(見圖1B)。
各種人化抗體與人CSF1R ECD結合之ka、kd及KD係如下測定。
抗-CSF1R人化抗體與CSF1R ECD之結合動力學係使用Biacore T100表面電漿共振(SPR)測定(GE醫療集團生命科學公司,紐澤西州皮斯卡塔威(Piscataway,NJ))。各種人化抗-CSF1R抗體被捕捉在CM5感測晶片上,使用人抗體捕捉套組(GE醫療集團生命科學公司,紐澤西州皮斯卡塔威)以抗-人IgG抗體固定於150RU,以使hCSF1R ECD.506(SEQ ID NO:5)結合之Rmax值為100RU。建議低於150RU之Rmax值以正確測定動力學數值。10毫莫耳Hepes緩衝鹽水pH 7.4與0.05%吐溫(Tween)20(HPS-P,GE醫療集團生命科學公司,紐澤西州皮斯卡塔威)被用來做為流動及稀釋緩衝液。hCSF1R ECD.506以六種濃度注射(90奈莫耳、30奈莫耳、10奈莫耳、3.33奈莫耳、1.11奈莫耳及0奈莫耳)2分鐘,並觀察解離狀況5分鐘以測定人化抗體/hCSF1R ECD結合動力學參數。各種人CSF1R ECD之Fab的結合常數、解離常數、親和性及結合能力係使用Biacore T100評估軟體套組利用1:1結合模型計算。
此動力學測定之結果顯示於表5。
所有除了二種人化抗體顯示對人CSF1R ECD之次奈莫耳結合親和性,剩下的二種人化抗體對人CSF1R ECD之結合親和性小於2奈莫耳。
表6提供此處討論之某些序列。所有多肽及抗體序列不顯示前導序列,除非另外說明。
<210> 74
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(14)
<223> 人接受體B FR2
<400> 74
<210> 75
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(32)
<223> 人接受體B FR3
<400> 75
<210> 76
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(11)
<223> 人接受體B FR4
<400> 76
<210> 77
<211> 25
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(25)
<223> 人接受體C FR1
<400> 77
<210> 78
<211> 14
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(14)
<223> 人接受體C FR2
<400> 78
<210> 79
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(32)
<223> 人接受體C FR3
<400> 79
<210> 80
<211> 11
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(11)
<223> 人接受體C FR4
<400> 80
<210> 81
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(23)
<223> 人接受體D FR1
<400> 81
<210> 82
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(15)
<223> 人接受體D FR2
<400> 82
<210> 83
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(32)
<223> 人接受體D FR3
<400> 83
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(10)
<223> 人接受體D FR4
<400> 84
<210> 85
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(23)
<223> 人接受體E FR1
<400> 85
<210> 86
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(15)
<223> 人接受體E FR2
<400> 86
<210> 87
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(32)
<223> 人接受體E FR3
<400> 87
<210> 88
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(10)
<223> 人接受體E FR4
<400> 88
<210> 89
<211> 23
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(23)
<223> 人接受體F FR1
<400> 89
<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(15)
<223> 人接受體F FR2
<400> 90
<210> 91
<211> 32
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(32)
<223> 人接受體F FR3
<400> 91
<210> 92
<211> 10
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(10)
<223> 人接受體F FR4
<400> 92
<210> 93
<211> 719
<212> PRT
<213> 家鼷鼠
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(719)
<223> mCSF1R ECD-Fc
<400> 93
<210> 94
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成性:人IgG4 S241P
<400> 94
<210> 95
<211> 107
<212> PRT
<213> 智人
<220>
<221> misc_特徵
<222> (1)..(107)
<223> 人Igk
<400> 95
圖1顯示如實施例4所述之各種人化抗體Ab1至Ab16之人化重鏈可變區之比對。方框殘基係在人接受體序列中被改變回對應小鼠殘基之胺基酸。
圖2顯示如實施例4所述之各種人化抗體Ab1至Ab16之人化輕鏈可變區之比對。方框胺基酸係在人接受體序列中被改變回對應小鼠殘基之殘基。
圖3顯示如實施例5中所述之某些人化抗體與人CSF1R ECD結合之結合曲線。圖3A顯示親代嵌合抗體(cAb)0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之結合曲線。圖3B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之結合曲線。圖3C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之結合曲線。
圖4顯示如實施例5中所述之某些人化抗體與石蟹獼猴CSF1R ECD結合之結合曲線。圖4A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之結合曲線。圖4B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之結合曲線。圖4C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之結合曲線。
圖5顯示如實施例5中所述之某些人化抗體與小鼠CSF1R ECD結合之結合曲線。圖5A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之結合曲線。圖5B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之結合曲線。圖5C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之結合曲線。
圖6顯示如實施例6中所述之某些人化抗體抑制CSF1誘發之CSF1R磷酸化。圖6A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之阻斷曲線。圖6B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之阻斷曲線。圖6C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之阻斷曲線。
圖7顯示如實施例6中所述之某些人化抗體抑制IL34誘發之CSF1R磷酸化。圖7A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之阻斷曲線。圖7B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之阻斷曲線。圖7C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之阻斷曲線。
圖8顯示如實施例7中所述之某些人化抗體阻斷人CSF1與石蟹獼猴CSF1R ECD之結合。圖8A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之阻斷曲線。圖8B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之阻斷曲線。圖8C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之阻斷曲線。
圖9顯示如實施例7中所述之某些人化抗體阻斷人IL34與石蟹獼猴CSF1R ECD之結合。圖9A顯示親代cAb 0301及人化抗體(huAb)0301.1、0301.2、0302.3、0301.4、0301.5及0301.6(分別為h0301-L0H0、h0301-L0H1、h0301-L0H2、h0301-L1H0、h0301-L1H1及h0301-L1H2)之阻斷曲線。圖9B顯示親代cAb 0302及人化抗體(huAb)0302.1、0302.2、0302.3、0302.4、0302.5及0302.6(分別為h0302-L0H1、h0302-L1H1、h0302-L2H1、h0302-L0H2、h0302-L1H2及h0302-L2H2)之阻斷曲線。圖9C顯示親代cAb 0311及人化抗體(huAb)0311.1、0311.2、0311.3及0311.4(分別為h0311-L0H1、h0311-L1H1、h0311-L0H2及h0311-L1H2)之阻斷曲線。
Claims (16)
- 一種包含重鏈和輕鏈之經分離之抗體,其中該重鏈包含具有SEQ ID NO:15之序列的重鏈(HC)CDR1、具有SEQ ID NO:16之序列的HC CDR2及具有SEQ ID NO:17之序列的HC CDR3,且該輕鏈包含具有SEQ ID NO:18之序列的輕鏈(LC)CDR1、具有SEQ ID NO:19之序列的LC CDR2及具有SEQ ID NO:20之序列的LC CDR3;且其中該抗體以低於2nM之親和性(KD)與人集落刺激因子1受體(CSF1R)結合。
- 如申請專利範圍第1項之抗體,其中該抗體包含:(a)包含SEQ ID NO:39之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:46之序列的輕鏈;(b)包含SEQ ID NO:9之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:10之序列的輕鏈;(c)包含SEQ ID NO:40之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:46之序列的輕鏈;(d)包含SEQ ID NO:41之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:46之序列的輕鏈;(e)包含SEQ ID NO:39之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:47之序列的輕鏈;(f)包含SEQ ID NO:40之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:47之序列的輕鏈;或 (g)包含SEQ ID NO:41之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:47之序列的輕鏈。
- 如申請專利範圍第2項之抗體,其中該抗體包含:(a)包含SEQ ID NO:53之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:60之序列的輕鏈;或(b)包含SEQ ID NO:53之序列的重鏈和包含SEQ ID NO:61之序列的輕鏈。
- 如申請專利範圍第2項之抗體,其中該抗體包含:(a)由SEQ ID NO:53之序列所構成的重鏈和由SEQ ID NO:60之序列所構成的輕鏈;或(b)由SEQ ID NO:53之序列所構成的重鏈和由SEQ ID NO:61之序列所構成的輕鏈。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體,其中該抗體:(a)與石蟹獼猴(cynomolgus)集落刺激因子1受體(CSF1R)結合;(b)阻斷配體與CSF1R之結合;(c)阻斷CSF1與CSF1R之結合;(d)阻斷IL34與CSF1R之結合;(e)抑制配體誘發之CSF1R磷酸化;(f)抑制CSF1誘發之CSF1R磷酸化;(g)抑制IL34誘發之CSF1R磷酸化; (h)以小於1nM之親和性(KD)與人CSF1R結合;及/或(i)於CSF1或IL34之存在下抑制單核球增生及/或存活反應。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體,其中該抗體係嵌合抗體或人化抗體。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體,其中該抗體係選自Fab、Fv、scFv、Fab'或(Fab')2。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體,其中該抗體係選自IgA、IgG或IgD。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體,其係用於治療癌、自體免疫疾病、發炎性症狀或溶骨性骨流失。
- 如申請專利範圍第9項之抗體,其係用於治療自體免疫疾病或溶骨性骨流失,其中該自體免疫疾病係選自多發性硬化症或類風濕性關節炎,且其中該溶骨性骨流失係選自骨質疏鬆症、轉移誘發性溶骨性骨流失或類風濕性關節炎誘發性骨流失。
- 如申請專利範圍第9項之抗體,其係用於治療癌,其中該癌係選自乳癌、前列腺癌、子宮內膜癌、膀胱癌、腎癌、食道癌、鱗狀細胞癌、葡萄膜黑色素瘤、濾泡性淋巴瘤、腎細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌、肺癌、結直腸癌、腦癌、胰癌、頭頸癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏病、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、星狀細胞 瘤、胃癌或肺腺癌。
- 一種醫藥組成物,其包含如申請專利範圍第1至11項中任一項之抗體。
- 一種組成物,其包含第一核酸和第二核酸,其中該第一核酸包含第一多核苷酸序列且該第二核酸包含第二多核苷酸序列,其中該第一多核苷酸序列和該第二多核苷酸序列分別編碼如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體的重鏈和輕鏈。
- 一種經分離之核酸,其包含第一多核苷酸序列和第二多核苷酸序列,其中該第一多核苷酸序列和第二多核苷酸序列分別編碼如申請專利範圍第1至4項中任一項之抗體的重鏈和輕鏈。
- 一種宿主細胞,其包含如申請專利範圍第13項之組成物或如申請專利範圍第14項之經分離之核酸。
- 如申請專利範圍第15項之宿主細胞,其中該宿主細胞係真核宿主細胞或哺乳動物宿主細胞。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33117710P | 2010-05-04 | 2010-05-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201206467A TW201206467A (en) | 2012-02-16 |
TWI542361B true TWI542361B (zh) | 2016-07-21 |
Family
ID=44902080
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106117413A TWI651331B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW105113540A TWI595008B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW109142917A TW202112827A (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW107143066A TWI713942B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW100115607A TWI542361B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW106117413A TWI651331B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW105113540A TWI595008B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW109142917A TW202112827A (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
TW107143066A TWI713942B (zh) | 2010-05-04 | 2011-05-04 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US8206715B2 (zh) |
EP (3) | EP3943154A1 (zh) |
JP (6) | JP6008842B2 (zh) |
KR (3) | KR102105776B1 (zh) |
CN (4) | CN112480256A (zh) |
AU (4) | AU2011248083B2 (zh) |
BR (1) | BR112012027994B1 (zh) |
CA (1) | CA2797399C (zh) |
CY (1) | CY1121102T1 (zh) |
DK (1) | DK2566517T3 (zh) |
EA (1) | EA036336B1 (zh) |
ES (2) | ES2706412T3 (zh) |
HR (1) | HRP20190047T1 (zh) |
HU (1) | HUE042898T2 (zh) |
IL (3) | IL222629B (zh) |
LT (1) | LT2566517T (zh) |
MX (2) | MX2012012790A (zh) |
NZ (3) | NZ603193A (zh) |
PL (1) | PL2566517T3 (zh) |
PT (1) | PT2566517T (zh) |
RS (1) | RS58211B1 (zh) |
SG (3) | SG10201604798SA (zh) |
SI (1) | SI2566517T1 (zh) |
TR (1) | TR201900368T4 (zh) |
TW (5) | TWI651331B (zh) |
WO (1) | WO2011140249A2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI714895B (zh) * | 2017-10-26 | 2021-01-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 抗csf-1r抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 |
Families Citing this family (245)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7919092B2 (en) | 2006-06-13 | 2011-04-05 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies to notch receptors |
EP2125887A4 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-10 | Oncomed Pharm Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF CANCER |
PL2307459T3 (pl) | 2008-07-08 | 2015-05-29 | Oncomed Pharm Inc | Czynniki wiążące receptor Notch1 i sposoby ich stosowania |
AU2010329934B2 (en) | 2009-12-10 | 2015-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding preferentially human CSF1R extracellular domain 4 and their use |
US20160208011A1 (en) | 2010-01-28 | 2016-07-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Ccr3 modulation in the treatment of aging-associated impairments, and compositions for practicing the same |
US10626399B2 (en) | 2010-01-28 | 2020-04-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of treating cognitive symptoms of an aging-associated impairment by modulating C-C chemokine receptor type 3 (CCR3) |
US10487148B2 (en) | 2010-01-28 | 2019-11-26 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating aging-associated impairments |
MX2012010014A (es) | 2010-03-05 | 2012-09-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos. |
BR112012022046A2 (pt) | 2010-03-05 | 2017-02-14 | F Hoffamann-La Roche Ag | ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''. |
TWI651331B (zh) | 2010-05-04 | 2019-02-21 | 戊瑞治療有限公司 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
US9161968B2 (en) * | 2011-04-08 | 2015-10-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods of neuroprotection involving macrophage colony stimulating factor receptor agonists |
DK2734547T3 (en) | 2011-07-18 | 2017-04-03 | Univ Melbourne | USE OF C-FMS ANTIBODIES |
CN109022465B (zh) | 2011-10-28 | 2022-04-29 | 特瓦制药澳大利亚私人有限公司 | 多肽构建体及其用途 |
BR112014012624A2 (pt) | 2011-12-15 | 2018-10-09 | F Hoffmann-La Roche Ag | anticorpos, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetores de expressão, célula hospedeira, método para a produção de um anticorpo recombinante e uso do anticorpo |
RU2014136332A (ru) * | 2012-02-06 | 2016-03-27 | Дженентек, Инк. | Композиции и способы применения ингибиторов csf1r |
US9708601B2 (en) | 2012-04-26 | 2017-07-18 | Vaccinex, Inc. | Fusion proteins to facilitate selection of cells infected with specific immunoglobulin gene recombinant vaccinia virus |
US20130302322A1 (en) * | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
AU2015264860B2 (en) * | 2012-05-11 | 2017-03-02 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Method of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) |
KR20220162819A (ko) | 2012-05-11 | 2022-12-08 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 |
SG11201501413YA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
JP6280040B2 (ja) * | 2012-10-03 | 2018-02-14 | 株式会社カイオム・バイオサイエンス | invivoで抗腫瘍活性を有する抗ヒトDlk−1抗体 |
JP2016510977A (ja) * | 2013-02-28 | 2016-04-14 | ユニバーシティ コート オブ ザ ユニバーシティ オブ エディンバラUniversity Court Of The University Of Edinburgh | Csf1治療剤 |
EP2984106B1 (en) | 2013-04-12 | 2019-03-06 | MorphoSys AG | Antibodies targeting m-csf |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
GB201315487D0 (en) * | 2013-08-30 | 2013-10-16 | Ucb Pharma Sa | Antibodies |
AR097584A1 (es) * | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
JP6667438B2 (ja) | 2013-12-09 | 2020-03-18 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 老化に関連する状態を処置する方法及び組成物 |
US10905779B2 (en) | 2013-12-09 | 2021-02-02 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods for screening human blood products comprising plasma using immunocompromised rodent models |
AR099379A1 (es) | 2013-12-24 | 2016-07-20 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos tricíclicos como agentes antineoplásicos |
WO2015153997A2 (en) * | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Notch3 antibodies and uses thereof |
EA037006B1 (ru) | 2014-06-06 | 2021-01-26 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к индуцируемому глюкокортикоидами рецептору фактора некроза опухолей (gitr) и их применения |
CN106535884A (zh) | 2014-06-06 | 2017-03-22 | 弗雷克萨斯生物科学公司 | 免疫调节剂 |
MX2016016664A (es) * | 2014-06-23 | 2017-03-20 | Five Prime Therapeutics Inc | Metodos para tratar condiciones con anticuerpos que enlazan al receptor de factor 1 estimulador de colonias (csf1r). |
IL251464B2 (en) * | 2014-10-29 | 2023-03-01 | Five Prime Therapeutics Inc | Combination therapy for cancer |
AR102537A1 (es) | 2014-11-05 | 2017-03-08 | Flexus Biosciences Inc | Agentes inmunomoduladores |
UY36390A (es) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | Flexus Biosciences Inc | Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen |
EP3215141A4 (en) | 2014-11-05 | 2018-06-06 | Flexus Biosciences, Inc. | Immunoregulatory agents |
PT3221363T (pt) | 2014-11-21 | 2020-07-23 | Bristol Myers Squibb Co | Anticorpos contra cd73 e utilizações dos mesmos |
AR103232A1 (es) | 2014-12-22 | 2017-04-26 | Bristol Myers Squibb Co | ANTAGONISTAS DE TGFbR |
SG11201704792UA (en) * | 2014-12-22 | 2017-07-28 | Five Prime Therapeutics Inc | Anti-csf1r antibodies for treating pvns |
SG10202006538TA (en) | 2014-12-23 | 2020-08-28 | Bristol Myers Squibb Co | Antibodies to tigit |
WO2016127052A1 (en) | 2015-02-05 | 2016-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Cxcl11 and smica as predictive biomarkers for efficacy of anti-ctla4 immunotherapy |
PL3256154T3 (pl) * | 2015-02-09 | 2021-07-19 | UCB Biopharma SRL | Preparat farmaceutyczny zawierający przeciwciało |
MX371167B (es) | 2015-03-02 | 2020-01-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de inhibidores del factor beta de crecimiento de transformacion (tgf-beta). |
TW201700453A (zh) | 2015-04-03 | 2017-01-01 | 必治妥美雅史谷比公司 | Ido抑制劑 |
WO2016162505A1 (en) | 2015-04-08 | 2016-10-13 | F-Star Biotechnology Limited | Her2 binding agent therapies |
DK3283527T3 (da) * | 2015-04-13 | 2021-03-08 | Five Prime Therapeutics Inc | Kombinationsterapi mod cancer |
US10683290B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
EP3307740B1 (en) | 2015-05-12 | 2019-12-18 | Bristol-Myers Squibb Company | 5h-pyrido[3,2-b]indole compounds as anticancer agents |
US9725449B2 (en) | 2015-05-12 | 2017-08-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic compounds as anticancer agents |
WO2016189045A1 (en) * | 2015-05-27 | 2016-12-01 | Ucb Biopharma Sprl | Method for the treatment of neurological disease |
US20180237534A1 (en) | 2015-05-29 | 2018-08-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against ox40 and uses thereof |
US10617744B2 (en) | 2015-06-15 | 2020-04-14 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for treating aging-associated conditions |
JP6621252B2 (ja) * | 2015-06-17 | 2019-12-18 | 国立大学法人北海道大学 | 治療耐性がんに対する治療耐性低減剤 |
EP3313886A1 (en) | 2015-06-29 | 2018-05-02 | The Rockefeller University | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
US10399987B2 (en) | 2015-07-28 | 2019-09-03 | Bristol-Myer Squibb Company | TGF beta receptor antagonists |
WO2017035118A1 (en) | 2015-08-25 | 2017-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
KR20180054701A (ko) | 2015-09-16 | 2018-05-24 | 아블렉시스, 엘엘씨 | 항-cd115 항체 |
KR20180057657A (ko) | 2015-09-23 | 2018-05-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글리피칸-3-결합 피브로넥틴 기반 스캐폴드 분자 |
EA201891121A1 (ru) | 2015-11-19 | 2018-12-28 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Антитела к глюкокортикоид-индуцированному рецептору фактора некроза опухоли (gitr) и их применения |
JP6856648B2 (ja) | 2015-12-15 | 2021-04-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
EP3423494A1 (en) | 2016-03-04 | 2019-01-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-cd73 antibodies |
CN116059351A (zh) | 2016-04-18 | 2023-05-05 | 塞德斯医疗公司 | 结合人cd40的激动性抗体及其用途 |
WO2017189919A2 (en) | 2016-04-28 | 2017-11-02 | Alkahest, Inc. | Blood plasma and plasma fractions as therapy for tumor growth and progression |
WO2017192813A1 (en) | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10544099B2 (en) | 2016-05-04 | 2020-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP2019516681A (ja) | 2016-05-04 | 2019-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
JP2019522627A (ja) | 2016-05-04 | 2019-08-15 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法 |
EP3452030A4 (en) | 2016-05-04 | 2019-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | INHIBITORS OF INDOLEAMINE-2,3-DIOXYGENASE AND METHOD FOR THEIR USE |
US11623958B2 (en) | 2016-05-20 | 2023-04-11 | Harpoon Therapeutics, Inc. | Single chain variable fragment CD3 binding proteins |
WO2017210335A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics |
EP3471753A1 (en) | 2016-06-20 | 2019-04-24 | Kymab Limited | Anti-pd-l1 and il-2 cytokines |
PE20190418A1 (es) | 2016-07-14 | 2019-03-19 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra proteina 3 que contiene el dominio de mucina e inmunoglobulina de linfocitos t (tim3) y sus usos |
US20190292179A1 (en) | 2016-07-21 | 2019-09-26 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS |
US20190169606A1 (en) | 2016-08-02 | 2019-06-06 | Vaccinex, Inc. | Improved methods for producing polynucleotide libraries in vaccinia virus/eukaryotic cells |
US11103530B2 (en) | 2018-10-26 | 2021-08-31 | Alkahest, Inc. | Methods of improving or accelerating postoperative recovery |
JP7138094B2 (ja) | 2016-08-25 | 2022-09-15 | エフ・ホフマン-ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | マクロファージ活性化剤と組み合わせた抗csf-1r抗体の間欠投与 |
CN109843293A (zh) | 2016-08-26 | 2019-06-04 | 百时美施贵宝公司 | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂及其使用方法 |
JP2019528300A (ja) | 2016-08-26 | 2019-10-10 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびその使用方法 |
EA039316B1 (ru) | 2016-10-24 | 2022-01-12 | Алкахест, Инк. | Фракции плазмы крови в качестве лечения когнитивных расстройств, связанных со старением |
US10660909B2 (en) | 2016-11-17 | 2020-05-26 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists |
WO2018115051A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
WO2018132279A1 (en) | 2017-01-05 | 2018-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tgf beta receptor antagonists |
AU2018210272B2 (en) | 2017-01-20 | 2022-02-24 | Arcus Biosciences, Inc. | Azolopyrimidine for the treatment of cancer-related disorders |
JP2017125040A (ja) * | 2017-02-28 | 2017-07-20 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | コロニー刺激因子1受容体(csf1r)を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法 |
MX2019011252A (es) * | 2017-03-23 | 2020-01-23 | Univ Pennsylvania | Anticuerpos anti-c5a y usos de los mismos. |
WO2018183366A1 (en) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies of csf-1r or csf-1 antibodies and a t-cell engaging therapy |
WO2018183608A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies |
TWI788340B (zh) | 2017-04-07 | 2023-01-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 抗icos促效劑抗體及其用途 |
WO2018195283A1 (en) | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
AU2018256459B2 (en) | 2017-04-21 | 2023-12-07 | Ikena Oncology, Inc. | Indole AHR inhibitors and uses thereof |
UA127828C2 (uk) | 2017-04-26 | 2024-01-17 | Алкахест, Інк. | Спосіб застосування фракції білків плазми крові для лікування когнітивних порушень |
US11040068B2 (en) | 2017-04-26 | 2021-06-22 | Alkahest, Inc. | Dosing regimen for treatment of cognitive and motor impairments with blood plasma and blood plasma products |
JP7090347B2 (ja) | 2017-05-12 | 2022-06-24 | ハープーン セラピューティクス,インク. | メソテリン結合タンパク質 |
WO2018209049A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
JP7189155B2 (ja) | 2017-05-17 | 2022-12-13 | アーカス バイオサイエンシズ インコーポレイティド | 癌関連障害の治療のためのキナゾリン-ピラゾール誘導体 |
WO2018213665A1 (en) | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Syndax Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
US11236049B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-02-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Amorphous and crystalline forms of IDO inhibitors |
ES2932354T3 (es) | 2017-07-28 | 2023-01-18 | Bristol Myers Squibb Co | Dinucleótidos cíclicos como agentes anticáncer |
CN111163766A (zh) | 2017-08-17 | 2020-05-15 | 医肯纳肿瘤学公司 | Ahr抑制剂和其用途 |
TWI817952B (zh) | 2017-08-25 | 2023-10-11 | 美商戊瑞治療有限公司 | B7-h4抗體及其使用方法 |
WO2019046496A1 (en) | 2017-08-31 | 2019-03-07 | Bristol-Myers Squibb Company | CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS |
US10953032B2 (en) | 2017-08-31 | 2021-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
KR102651946B1 (ko) | 2017-08-31 | 2024-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
CN111479586A (zh) | 2017-09-13 | 2020-07-31 | 戊瑞治疗有限公司 | 用于胰腺癌的组合抗csf1r和抗pd-1抗体的组合疗法 |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL273432B (en) | 2017-09-22 | 2022-09-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
US11203592B2 (en) | 2017-10-09 | 2021-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11649212B2 (en) | 2017-10-09 | 2023-05-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US11230601B2 (en) | 2017-10-10 | 2022-01-25 | Tilos Therapeutics, Inc. | Methods of using anti-lap antibodies |
JP7212683B2 (ja) | 2017-10-10 | 2023-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
JP7254821B2 (ja) | 2017-10-16 | 2023-04-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド |
JP2021501801A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌の処置に用いるための免疫刺激アゴニスト抗体 |
WO2019090198A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Isofuranone compounds useful as hpk1 inhibitors |
US20200377571A1 (en) | 2017-12-08 | 2020-12-03 | Elstar Therapeutics, Inc. | Multispecific molecules and uses thereof |
AU2018396142A1 (en) | 2017-12-26 | 2020-07-16 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
KR20200103761A (ko) | 2017-12-27 | 2020-09-02 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cd40 항체 및 그의 용도 |
US11447449B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
WO2019140387A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Crbn ligands and uses thereof |
JP7358361B2 (ja) | 2018-01-12 | 2023-10-10 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
WO2019140380A1 (en) | 2018-01-12 | 2019-07-18 | Kymera Therapeutics, Inc. | Protein degraders and uses thereof |
CN108276495B (zh) * | 2018-01-24 | 2022-03-18 | 博生吉医药科技(苏州)有限公司 | 靶向csf1r嵌合抗原受体修饰的nk92mi细胞和t细胞及其制法和应用 |
US20210077832A1 (en) | 2018-01-26 | 2021-03-18 | Celldex Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancer with dendritic cell mobilizing agents |
TWI816742B (zh) | 2018-01-29 | 2023-10-01 | 美商維泰克斯製藥公司 | Gcn2抑制劑及其用途 |
JP7377207B2 (ja) | 2018-01-29 | 2023-11-09 | メルク パテント ゲーエムベーハー | Gcn2阻害剤およびその使用 |
US10519187B2 (en) | 2018-02-13 | 2019-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic dinucleotides as anticancer agents |
WO2019165315A1 (en) | 2018-02-23 | 2019-08-29 | Syntrix Biosystems Inc. | Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination |
GB201803226D0 (en) | 2018-02-28 | 2018-04-11 | Ultrahuman Twelve Ltd | CSF1R Binding agents |
MA52416A (fr) | 2018-03-02 | 2021-04-21 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticorps b7-h4 et leurs procédés d'utilisation |
KR20200130362A (ko) | 2018-03-08 | 2020-11-18 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항암제로서의 시클릭 디뉴클레오티드 |
KR20200135421A (ko) | 2018-03-21 | 2020-12-02 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 산성 pH에서 VISTA에 결합하는 항체 |
CN111886256A (zh) | 2018-03-23 | 2020-11-03 | 百时美施贵宝公司 | 抗mica和/或micb抗体及其用途 |
US11359000B2 (en) | 2018-03-28 | 2022-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Interleukin-2/Interleukin-2 receptor alpha fusion proteins and methods of use |
BR112020020826A2 (pt) | 2018-04-12 | 2021-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Terapia de combinação anticâncer com anticorpo antagonista de cd73 e anticorpo antagonista do eixo pd-1/pd-l1 |
EP3781162A1 (en) | 2018-04-16 | 2021-02-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US20210145983A1 (en) * | 2018-04-19 | 2021-05-20 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions of inhibiting csf1r for treating allergic inflammation |
US20230339891A1 (en) | 2018-05-03 | 2023-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Uracil derivatives as mer-axl inhibitors |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
CA3104654A1 (en) | 2018-06-27 | 2020-01-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted naphthyridinone compounds useful as t cell activators |
CN112585139B (zh) | 2018-06-27 | 2023-12-01 | 百时美施贵宝公司 | 用作t细胞激活剂的萘啶酮化合物 |
EP3817748A4 (en) | 2018-07-06 | 2022-08-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF |
WO2020014132A2 (en) | 2018-07-09 | 2020-01-16 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to ilt4 |
EP3820902A2 (en) | 2018-07-11 | 2021-05-19 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies binding to vista at acidic ph |
CN108948199B (zh) * | 2018-07-18 | 2019-06-21 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | 抗人csf-1r单克隆抗体及其用途 |
CN109053887B (zh) * | 2018-07-18 | 2019-07-23 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | 一种抗人csf-1r单克隆抗体及用途 |
CN108948198B (zh) * | 2018-07-18 | 2020-09-01 | 博奥信生物技术(南京)有限公司 | 抗人csf-1r单克隆抗体及其应用 |
US20210299126A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US20210355113A1 (en) | 2018-07-23 | 2021-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
EP3833762A4 (en) | 2018-08-09 | 2022-09-28 | Verseau Therapeutics, Inc. | OLIGONUCLEOTIDE COMPOSITIONS FOR TARGETING CCR2 AND CSF1R AND THEIR USES |
US11253525B2 (en) | 2018-08-29 | 2022-02-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
US10959986B2 (en) | 2018-08-29 | 2021-03-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase and methods of their use |
CN113164419A (zh) | 2018-09-07 | 2021-07-23 | 皮克医疗公司 | Eif4e抑制剂和其用途 |
CN113286817A (zh) | 2018-09-25 | 2021-08-20 | 哈普恩治疗公司 | Dll3结合蛋白及使用方法 |
US20220242957A1 (en) | 2018-09-27 | 2022-08-04 | Marengo Therapeutics, Inc. | Csf1r/ccr2 multispecific antibodies |
WO2020076969A2 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibody variants and uses thereof |
JP2022509942A (ja) | 2018-11-16 | 2022-01-25 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 抗nkg2a抗体およびその使用 |
JP2022516401A (ja) | 2018-11-30 | 2022-02-28 | カイメラ セラピューティクス, インコーポレイテッド | Irak分解剤およびそれらの使用 |
WO2020123444A1 (en) | 2018-12-11 | 2020-06-18 | Celldex Therapeutics, Inc. | Methods of using cd27 antibodies as conditioning treatment for adoptive cell therapy |
TWI733274B (zh) * | 2018-12-13 | 2021-07-11 | 財團法人生物技術開發中心 | 抗人類csf-1r抗體及其用途 |
EP3670659A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-24 | Abivax | Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer |
JP2019089840A (ja) * | 2019-02-22 | 2019-06-13 | ファイブ プライム セラピューティックス インコーポレイテッド | コロニー刺激因子1受容体(csf1r)を結合させる抗体を用いて状態を治療する方法 |
KR20220012839A (ko) | 2019-03-19 | 2022-02-04 | 펀다시오 프리바다 인스티튜트 드인베스티가시오 온콜로지카 데 발 헤브론 | Omomyc와 pd-1 또는 ctla-4에 결합하는 항체를 이용한 암 치료용 조합 요법 |
WO2020201753A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-10-08 | Bicycletx Limited | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
TW202106676A (zh) | 2019-04-05 | 2021-02-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Stat降解劑及其用途 |
US20230242478A1 (en) | 2019-05-13 | 2023-08-03 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
US20230295087A1 (en) | 2019-05-13 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2020232051A1 (en) * | 2019-05-15 | 2020-11-19 | Biosion Inc. | Antibody binding csf-1r and use thereof |
CN114174537A (zh) | 2019-05-30 | 2022-03-11 | 百时美施贵宝公司 | 细胞定位特征和组合疗法 |
JP2022534982A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 細胞局在化シグネチャーおよびその使用 |
JP2022534967A (ja) | 2019-05-30 | 2022-08-04 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用 |
CN114502540A (zh) | 2019-05-31 | 2022-05-13 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂和其用途 |
CN112300277A (zh) * | 2019-07-25 | 2021-02-02 | 苏州丁孚靶点生物技术有限公司 | Csf1r抗体、基因、载体、宿主细胞和csf1r拮抗剂 |
US20220306630A1 (en) | 2019-08-06 | 2022-09-29 | Bristol-Myers Squibb Company | AGONISTS OF ROR GAMMAt |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
AR119821A1 (es) | 2019-08-28 | 2022-01-12 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos de piridopirimidinonilo sustituidos útiles como activadores de células t |
WO2021050964A1 (en) | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
EP4031575A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
CN114430747A (zh) | 2019-09-26 | 2022-05-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗csf-1r抗体 |
IL293027A (en) | 2019-11-19 | 2022-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Compounds useful as inhibitors of Helios protein |
AU2020393854A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Salts/cocrystals of (R)-N-(4-chlorophenyl)-2-((1S,4S)-4-(6-fluoroquinolin-4-yl)cyclohexyl)propanamide |
EP4065582A1 (en) | 2019-11-26 | 2022-10-05 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic carbazole derivatives and uses thereof |
WO2021127283A2 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Kymera Therapeutics, Inc. | Irak degraders and uses thereof |
BR112022011651A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-08-23 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de irak e usos dos mesmos |
BR112022012204A2 (pt) | 2019-12-23 | 2022-09-13 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de heteroarila substituída úteis como ativadores de célula t |
MX2022007841A (es) | 2019-12-23 | 2022-07-19 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores del regulador dependiente de actina asociado a la matriz relacionado con el complejo switch/sacarosa no fermentable de la subfamilia a de la cromatina (smarca)y usos de los mismos. |
JP2023508055A (ja) | 2019-12-23 | 2023-02-28 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | T細胞アクティベーターとして有用な置換キノリノニルピペラジン化合物 |
AR120823A1 (es) | 2019-12-23 | 2022-03-23 | Bristol Myers Squibb Co | Compuestos bicíclicos sustituidos útiles como activadores de células t |
JP2023508375A (ja) | 2019-12-23 | 2023-03-02 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | T細胞アクティベーターとして有用な置換ピペラジン誘導体 |
BR112022012179A2 (pt) | 2019-12-23 | 2022-09-06 | Bristol Myers Squibb Co | Compostos de quinazolina substituída úteis como ativadores de célula t |
CA3162403A1 (en) * | 2019-12-24 | 2021-07-01 | Fangyong Du | Anti-csf1r molecules and use thereof |
WO2021139682A1 (en) | 2020-01-07 | 2021-07-15 | Hifibio (Hk) Limited | Anti-galectin-9 antibody and uses thereof |
TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
US20230140384A1 (en) | 2020-03-09 | 2023-05-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity |
CN115298165A (zh) | 2020-03-19 | 2022-11-04 | 艾库斯生物科学有限公司 | 作为HIF-2α抑制剂的四氢化萘和四氢喹啉化合物 |
CA3171258A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Nan JI | Mdm2 degraders and uses thereof |
TW202140441A (zh) | 2020-03-23 | 2021-11-01 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 經取代之側氧基異吲哚啉化合物 |
US20230272056A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-08-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
PE20231078A1 (es) | 2020-06-02 | 2023-07-17 | Arcus Biosciences Inc | Anticuerpos anti-tigit |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
CN115942977A (zh) | 2020-06-17 | 2023-04-07 | 艾库斯生物科学有限公司 | Cd73抑制剂的结晶形式及其用途 |
AU2021306613A1 (en) | 2020-07-07 | 2023-02-02 | BioNTech SE | Therapeutic RNA for HPV-positive cancer |
BR112023001638A2 (pt) | 2020-07-30 | 2023-02-23 | Kymera Therapeutics Inc | Métodos de tratamento de linfomas mutantes |
CA3186504A1 (en) | 2020-08-17 | 2022-02-24 | Stephen J. Blakemore | Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof |
EP4204453A1 (en) | 2020-08-31 | 2023-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Cell localization signature and immunotherapy |
CN117015531A (zh) | 2020-12-02 | 2023-11-07 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂及其用途 |
WO2022120353A1 (en) | 2020-12-02 | 2022-06-09 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2022120179A1 (en) | 2020-12-03 | 2022-06-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Multi-tumor gene signatures and uses thereof |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202241488A (zh) | 2021-01-11 | 2022-11-01 | 英商拜斯科技技術開發有限公司 | 治療癌症之方法 |
WO2022167457A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2022167445A1 (en) | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
US20240109899A1 (en) | 2021-02-04 | 2024-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzofuran compounds as sting agonists |
US11773103B2 (en) | 2021-02-15 | 2023-10-03 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK4 degraders and uses thereof |
EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2022197641A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Rapt Therapeutics, Inc. | 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases |
JP2024514530A (ja) | 2021-04-02 | 2024-04-02 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 切断型cdcp1に対する抗体およびその使用 |
IL307338A (en) | 2021-04-05 | 2023-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pyridinyl substituted oxisoisoindoline compounds for cancer therapy |
WO2022216644A1 (en) | 2021-04-06 | 2022-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds |
AU2022258968A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
EP4341262A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Arcus Biosciences, Inc. | Axl inhibitor compounds |
EP4341261A1 (en) | 2021-05-21 | 2024-03-27 | Arcus Biosciences, Inc. | Axl compounds |
AU2022312698A1 (en) | 2021-07-13 | 2024-01-25 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
CA3229560A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | Christopher L. Vandeusen | Eif4e inhibitors and uses thereof |
WO2023028238A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
WO2023077046A1 (en) | 2021-10-29 | 2023-05-04 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023150186A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Arvinas Operations, Inc. | Dgk targeting compounds and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023178329A1 (en) | 2022-03-18 | 2023-09-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of isolating polypeptides |
WO2023211889A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Ikena Oncology, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
WO2023215719A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Arcus Biosciences, Inc. | Anti-tigit antibodies and uses of the same |
WO2023230205A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
US20240124490A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Inhibitors of hpk1 and methods of use thereof |
WO2024020034A1 (en) | 2022-07-20 | 2024-01-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Cbl-b inhibitors and methods of use thereof |
WO2024028365A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028364A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024028363A1 (en) | 2022-08-02 | 2024-02-08 | Liminal Biosciences Limited | Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof |
WO2024036100A1 (en) | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrazolyl compounds useful as t cell activators |
WO2024036101A1 (en) | 2022-08-09 | 2024-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Tertiary amine substituted bicyclic compounds useful as t cell activators |
WO2024081385A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Arcus Biosciences, Inc. | Hpk1 inhibitors and methods of use thereof |
Family Cites Families (65)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
EP0382781B1 (en) | 1987-10-23 | 1993-09-29 | Genetics Institute, Inc. | Composition for treating cancers characterized by over-expression of the c-fms proto-oncogene |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US6673986B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US6713610B1 (en) | 1990-01-12 | 2004-03-30 | Raju Kucherlapati | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5874299A (en) | 1990-08-29 | 1999-02-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6255458B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-07-03 | Genpharm International | High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin |
US5877397A (en) | 1990-08-29 | 1999-03-02 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
JPH08507916A (ja) | 1992-06-09 | 1996-08-27 | カイロン コーポレイション | M−csfの結晶化 |
US20020193575A1 (en) * | 1993-09-07 | 2002-12-19 | Smithkline Beecham P.L.C. | Recombinant IL4 antibodies useful in treatment of IL4 mediated disorders |
US6972323B1 (en) * | 1997-04-01 | 2005-12-06 | Sankyo Company, Limited | Anti-Fas antibodies |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
AU1804499A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | La Jolla Institute For Experimental Medicine | Inhibition of tumor growth by macrophage intervention |
WO2000025803A1 (fr) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations contenant une proteine betacelluline |
DK1223980T3 (da) | 1999-10-28 | 2003-09-15 | Seyedhossein Aharinejad | Anvendelse af CSF-1-inhibitorer |
WO2001034177A2 (en) | 1999-11-08 | 2001-05-17 | The Government Of The United States Of America, A S Represented By The Secretary, Department Of Hea Lth & Human Services, The National Institutes Of Health | Method of treating a viral infection using antagonists of macrophage colony stimulating factor |
US7108852B2 (en) | 2000-03-20 | 2006-09-19 | Warner-Lambert Company Llc | Methods of treating inflammation using antibodies to M-CSF |
US7455836B2 (en) | 2000-05-08 | 2008-11-25 | The University Of Melbourne | Method of treatment and agents useful for same |
US6773895B2 (en) | 2000-09-01 | 2004-08-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Method for identifying substances which positively influence inflammatory conditions of chronic inflammatory airway diseases |
US7247618B2 (en) | 2001-04-30 | 2007-07-24 | Tripathi Rajavashisth | Methods for inhibiting macrophage colony stimulating factor and c-FMS-dependent cell signaling |
WO2002102972A2 (en) | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Prochon Biotech Ltd. | Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof |
CA2492671C (en) | 2002-03-22 | 2012-04-17 | Aprogen, Inc. | Humanized antibody and process for preparing same |
EP2287192B1 (en) | 2002-11-15 | 2015-08-26 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis |
US7807389B2 (en) | 2003-03-14 | 2010-10-05 | University Of Rochester | Methods and compositions related to joint inflammation diseases |
AR045563A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
PT1678314E (pt) | 2003-10-22 | 2012-11-27 | Keck Graduate Inst | Métodos de síntese de polipéptidos heteromultiméricos em levedura utilizando uma estratégia de conjugação haplóide |
GB0325836D0 (en) | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Celltech R&D Ltd | Biological products |
JP2007524671A (ja) | 2004-01-21 | 2007-08-30 | カイロン コーポレイション | M−csfムテインおよびその使用 |
JP2008506366A (ja) | 2004-05-14 | 2008-03-06 | レセプター バイオロジックス インコーポレイテッド | 細胞表面受容体アイソフォームならびにその同定および使用方法 |
EP2287310B1 (en) | 2004-07-22 | 2015-05-06 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods using MGD-CSF in disease treatment |
WO2006076288A2 (en) | 2005-01-11 | 2006-07-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Dna constructs for long-term expression of intravascularly injected naked dna |
US20080286834A1 (en) | 2005-01-27 | 2008-11-20 | Robert Forgan Halenbeck | Leader Sequences For Directing Secretion of Polypeptides and Methods For Production Thereof |
US8003108B2 (en) * | 2005-05-03 | 2011-08-23 | Amgen Inc. | Sclerostin epitopes |
AU2006320858A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-06-07 | Receptor Biologix, Inc. | Methods for production of receptor and ligand isoforms |
WO2007075933A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Cell Signaling Technology, Inc. | Translocation and mutant csf1r kinase in human leukemia |
US20100099123A1 (en) | 2005-12-22 | 2010-04-22 | Novartis Ag | Soluble Human M-CSF Receptor and Uses Thereof |
EP2705854A1 (en) | 2006-01-05 | 2014-03-12 | Novartis AG | Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis |
WO2008061013A2 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-22 | Amgen Inc. | Antibody-based diagnostics and therapeutics |
EP2089049A4 (en) | 2006-11-17 | 2011-11-16 | Biogen Idec Inc | SYSTEMIC ADMINISTRATION OF COLONIAL STIMULATING FACTORS TO TREAT AMYLOID ASSOCIATED DISEASES |
WO2008100995A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Vaccinex, Inc. | Humanized anti-cd100 antibodies |
WO2008124858A2 (en) | 2007-04-11 | 2008-10-23 | F-Star Biotechnologische Forschungs- Und Entwicklungsges. M.B.H. | Targeted receptor |
US20100298217A1 (en) | 2007-05-30 | 2010-11-25 | Evan Richard Stanley | Csf-1r mutants |
TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類c-fms抗原結合蛋白質 |
US7981415B2 (en) | 2007-09-07 | 2011-07-19 | Cisthera, Inc. | Humanized PAI-1 antibodies |
BRPI0818003A2 (pt) | 2007-10-18 | 2019-09-24 | Novartis Ag | inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso |
AU2008318656A1 (en) | 2007-10-31 | 2009-05-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Biomarker for assessing response to FMS treatment |
US20110262425A1 (en) | 2007-12-12 | 2011-10-27 | National Cancer Center | Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof |
US8470977B2 (en) | 2008-03-14 | 2013-06-25 | Transgene S.A. | Antibody against the CSF-1R |
DK2262836T3 (da) * | 2008-03-14 | 2016-04-04 | Transgene Sa | Antistof mod CSF-1R |
US8080246B2 (en) | 2008-11-26 | 2011-12-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Colony stimulating factor 1 receptor (CSF1R) extracellular domain fusion molecules |
WO2010062401A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Treatment of osteolytic disorders and cancer using csf1r extracellular domain fusion molecules |
AU2010329934B2 (en) | 2009-12-10 | 2015-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies binding preferentially human CSF1R extracellular domain 4 and their use |
BR112012022046A2 (pt) | 2010-03-05 | 2017-02-14 | F Hoffamann-La Roche Ag | ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''. |
MX2012010014A (es) | 2010-03-05 | 2012-09-21 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos. |
AR080698A1 (es) | 2010-04-01 | 2012-05-02 | Imclone Llc | Anticuerpo o fragmento del mismo que especificamente enlaza la variante de csf -1r humano, composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de cancer y metodo para determinar si un sujeto es candidato para tratamiento de cancer basado e |
TWI651331B (zh) | 2010-05-04 | 2019-02-21 | 戊瑞治療有限公司 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
WO2012082573A1 (en) | 2010-12-13 | 2012-06-21 | Novartis Ag | Predictive methods and methods of treating arthritis using il-17 antagonists |
EP2768861A1 (en) | 2011-10-21 | 2014-08-27 | Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) | A m-dc8+ monocyte depleting agent for the prevention or the treatment of a condition associated with a chronic hyperactivation of the immune system |
JP6005751B2 (ja) | 2011-10-21 | 2016-10-12 | トランジェーヌ、ソシエテ、アノニムTransgene S.A. | マクロファージの活性化の調節 |
KR20220162819A (ko) | 2012-05-11 | 2022-12-08 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 |
US20130302322A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
SG11201501413YA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
-
2011
- 2011-05-04 TW TW106117413A patent/TWI651331B/zh active
- 2011-05-04 DK DK11778283.9T patent/DK2566517T3/en active
- 2011-05-04 PL PL11778283T patent/PL2566517T3/pl unknown
- 2011-05-04 CA CA2797399A patent/CA2797399C/en active Active
- 2011-05-04 NZ NZ603193A patent/NZ603193A/en unknown
- 2011-05-04 RS RS20190025A patent/RS58211B1/sr unknown
- 2011-05-04 KR KR1020187006772A patent/KR102105776B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-04 US US13/100,990 patent/US8206715B2/en active Active
- 2011-05-04 NZ NZ712765A patent/NZ712765A/en unknown
- 2011-05-04 BR BR112012027994-7A patent/BR112012027994B1/pt active IP Right Grant
- 2011-05-04 SG SG10201604798SA patent/SG10201604798SA/en unknown
- 2011-05-04 KR KR1020207011504A patent/KR20200044999A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-05-04 TR TR2019/00368T patent/TR201900368T4/tr unknown
- 2011-05-04 CN CN202011184552.4A patent/CN112480256A/zh active Pending
- 2011-05-04 HU HUE11778283A patent/HUE042898T2/hu unknown
- 2011-05-04 ES ES11778283T patent/ES2706412T3/es active Active
- 2011-05-04 ES ES18151214T patent/ES2820517T3/es active Active
- 2011-05-04 CN CN201610842693.8A patent/CN106977603B/zh active Active
- 2011-05-04 NZ NZ626610A patent/NZ626610A/en unknown
- 2011-05-04 TW TW105113540A patent/TWI595008B/zh active
- 2011-05-04 TW TW109142917A patent/TW202112827A/zh unknown
- 2011-05-04 WO PCT/US2011/035231 patent/WO2011140249A2/en active Application Filing
- 2011-05-04 TW TW107143066A patent/TWI713942B/zh active
- 2011-05-04 EP EP20182161.8A patent/EP3943154A1/en active Pending
- 2011-05-04 AU AU2011248083A patent/AU2011248083B2/en active Active
- 2011-05-04 EP EP18151214.6A patent/EP3357510B1/en active Active
- 2011-05-04 MX MX2012012790A patent/MX2012012790A/es active IP Right Grant
- 2011-05-04 LT LTEP11778283.9T patent/LT2566517T/lt unknown
- 2011-05-04 PT PT11778283T patent/PT2566517T/pt unknown
- 2011-05-04 TW TW100115607A patent/TWI542361B/zh active
- 2011-05-04 SI SI201131627T patent/SI2566517T1/sl unknown
- 2011-05-04 KR KR1020127031635A patent/KR101838698B1/ko active IP Right Grant
- 2011-05-04 SG SG10201911345WA patent/SG10201911345WA/en unknown
- 2011-05-04 EP EP11778283.9A patent/EP2566517B1/en active Active
- 2011-05-04 CN CN201180022404.5A patent/CN103179985B/zh active Active
- 2011-05-04 EA EA201291161A patent/EA036336B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-04 SG SG2012079133A patent/SG185035A1/en unknown
- 2011-05-04 JP JP2013509230A patent/JP6008842B2/ja active Active
- 2011-05-04 CN CN201610842863.2A patent/CN107011438B/zh active Active
- 2011-05-04 MX MX2015007635A patent/MX355418B/es unknown
-
2012
- 2012-05-04 US US13/464,503 patent/US8747845B2/en active Active
- 2012-10-23 IL IL222629A patent/IL222629B/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-04-30 US US14/266,209 patent/US9200075B2/en active Active
-
2015
- 2015-05-07 AU AU2015202477A patent/AU2015202477C1/en active Active
- 2015-10-27 US US14/924,568 patent/US9695243B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-31 JP JP2016071180A patent/JP6196347B2/ja active Active
- 2016-09-29 US US15/279,853 patent/US9957327B2/en active Active
- 2016-11-22 AU AU2016262662A patent/AU2016262662B2/en active Active
-
2017
- 2017-08-17 JP JP2017157498A patent/JP6529552B2/ja active Active
- 2017-11-08 IL IL255524A patent/IL255524B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-02-25 IL IL257712A patent/IL257712B/en active IP Right Grant
- 2018-03-26 US US15/935,621 patent/US10562970B2/en active Active
-
2019
- 2019-01-07 HR HRP20190047TT patent/HRP20190047T1/hr unknown
- 2019-01-14 CY CY191100027T patent/CY1121102T1/el unknown
- 2019-02-01 AU AU2019200691A patent/AU2019200691B2/en active Active
- 2019-05-14 JP JP2019091364A patent/JP2019180413A/ja active Pending
-
2020
- 2020-01-08 US US16/737,217 patent/US11186646B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-14 JP JP2021149042A patent/JP2022008382A/ja not_active Withdrawn
- 2021-10-28 US US17/513,109 patent/US20220153851A1/en active Pending
-
2023
- 2023-08-16 JP JP2023132563A patent/JP2023144055A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI714895B (zh) * | 2017-10-26 | 2021-01-01 | 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 | 抗csf-1r抗體、其抗原結合片段及其醫藥用途 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI542361B (zh) | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |