CN115942977A - Cd73抑制剂的结晶形式及其用途 - Google Patents

Cd73抑制剂的结晶形式及其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了调节AMP通过5'‑核苷酸酶向腺苷的转化的式(I)化合物的结晶形式，以及含有该化合物的组合物和用于制备该结晶形式的方法。还提供了式(I)的此类结晶形式和组合物用于治疗和/或预防由5'‑核苷酸酶介导的各种各样的疾病、病症和病状，包括癌症和免疫相关病症的用途。
Figure DDA0004000300940000011

Description

CD73抑制剂的结晶形式及其用途
相关申请的交叉引用
本申请根据美国35 U.S.C.119(e)要求2020年6月17日提交的美国临时申请号63/040,277的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文用于所有目的。
技术领域
本文提供了例如用于抑制5'-核苷酸酶ecto(也称为CD73)转化腺苷的化合物的结晶形式和组合物，及包含所述化合物的药物组合物。本文还提供了通过抑制5'-核苷酸酶ecto转化腺苷介导，治疗或预防疾病、病症或病状或它们的症状的方法。
发明背景
外核苷酸催化ATP转化成腺苷，腺苷是影响多个系统的内源调节剂，这些系统包括免疫系统、心血管系统、中枢神经系统和呼吸系统。腺苷还促进多种组织中的纤维化。在产生腺苷的第一步中，外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(ENTPD1)，也称为CD39(分化簇39)，将ATP水解为ADP，然后将ADP水解为AMP。在下一步骤中，AMP被5'-核苷酸酶ecto(NT5E或5NT)，也称为CD73(分化簇73)，转化为腺苷。
CD39和CD73的酶活性在校准递送到各种细胞(例如，免疫细胞)的嘌呤能信号的持续时间、幅度和化学性质中发挥战略性作用。这些酶活性的改变可以使几种病理生理事件的过程变化或决定几种病理生理事件的结果，这些事件包括癌症、自身免疫性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤，表明这些胞外酶代表用于管理多种病症的新型治疗靶标。
用单克隆抗体、siRNA或小分子进行CD73抑制会延迟肿瘤的生长和转移(Stagg,J.(2010)PNAS U.S.A.107:1547-52)。例如，证实抗CD73抗体疗法在动物模型中抑制乳腺肿瘤的生长和转移(Stagg,J.(2010年1月26日)PNAS U.S.A,107(4):1547-52)。另外，已经评价了特异性结合CD73的抗体用于治疗出血病症(例如，血友病)的用途(USP 9,090,697)。已经做出几次努力来开发治疗上有用的CD73小分子抑制剂。然而，由于例如物理和代谢稳定性不太理想，小分子的开发已经受到阻碍。
本文指定为化合物I的化合物(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)-磷酰基)甲基)膦酸是CD73的有效选择性小分子抑制剂。鉴于CD73在癌症中起到的作用以及各种各样的其他疾病、病症和病状，以及当前缺乏开业医生可用的CD73抑制剂，需要化合物I的稳定结晶形式，以及与之相关的组合物和方法。
发明内容
本公开涉及一种调节AMP通过5'-核苷酸酶ecto(NT5E或5NT；也称为CD73)向腺苷的转化的化合物的结晶形式和包含该化合物的组合物(例如，药物组合物)。下文详细描述了此类化合物(呈结晶形式)，包括制备方法、使用方法和组合物。
在一个方面，本公开提供了一种具有式(I)的化合物的结晶形式：
Figure BDA0004000300920000021
其中该结晶形式是结晶形式I至VI中的任一种，每种结晶形式的特征在于如本文所述的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
在另一方面，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包含式(I)化合物和溶剂的第一混合物；以及
b)将反溶剂添加到第一混合物中以形成第二混合物，
或者
a)在至少20℃的温度处形成包含式(I)化合物和溶剂的第一混合物；
c)冷却第一混合物或第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式，
其中该溶剂是C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚、5-6元环醚、乙酸或水；并且该反溶剂是C5-7烷烃、C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚、5-6元环醚、二(C1-4烷基)酮、C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基或芳香烃溶剂，条件是该溶剂和反溶剂并非各自都是C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚或5-6元环醚。
本公开还涉及此类化合物的结晶形式和组合物用于治疗和/或预防各种各样完全或部分由CD73介导的疾病、病症和病状的用途。已经将CD73抑制剂与各种各样病症的治疗联系起来，这些病症包括癌症、纤维化、神经学病症和神经退行性病症(例如，抑郁症和帕金森氏病(Parkinson's disease))、脑和心脏缺血性疾病、免疫相关病症和有炎症组分的病症。[参见，例如，Sorrentino等人(2013)OncoImmunol,2:e22448,doi:10.4161/onci.22448；和Regateiro等人(2012)Clin.Exp.Immunol,171:1-7]。在特定实施方案中，本文所述化合物的结晶形式可以以抑制CD73的免疫抑制活性和/或抗炎活性的方式配制，并且当期望此类抑制时可用作治疗性或预防性疗法。除非另有说明，否则当用于指本文所述的化合物(或化合物的结晶形式)时，应理解，此类化合物可以是适于递送的形式(例如，药物组合物)。
在一些实施方案中，本公开设想了用于治疗或预防受试者(例如，人)的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物的结晶形式。本公开包括治疗或预防受试者的癌症的方法，所述方法是通过以有效逆转、终止或减缓CD73介导的免疫抑制的进展的量向受试者施用式(I)化合物的结晶形式。
可以使用本文所述的式(I)化合物的结晶形式和组合物治疗的癌症的示例包括但不限于：前列腺癌(诸如转移性去势抵抗性前列腺癌)、结直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内衬癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌和睾丸精原细胞瘤。在本公开的一些实施方案中，癌症是黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、肉瘤、卵巢癌或卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)。下文进一步论述了作为用本公开的式(I)化合物的结晶形式和组合物治疗的候选的癌症。
本公开设想了治疗接受骨髓移植或外周血干细胞移植的受试者的方法，所述方法通过施用治疗有效量的式(I)化合物的结晶形式，足以增加对肿瘤抗原的迟发型超敏反应，延迟移植后恶性肿瘤的复发时间，增加移植后的无复发生存时间，和/或增加移植后长期生存期。
在某些实施方案中，本公开设想了用于治疗或预防受试者(例如，人)的感染性病症(例如，病毒感染)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物的结晶形式。在一些实施方案中，感染性病症是病毒感染(例如，慢性病毒感染)、细菌感染、真菌感染或寄生虫感染。在某些实施方案中，病毒感染是人免疫缺陷病毒或巨细胞病毒。
在还有其他实施方案中，本公开设想了用于治疗和/或预防免疫相关疾病、病症和病状；有炎性组分的疾病；以及与前述疾病相关的病症的方法；所述方法是用式(I)化合物的结晶形式。下文描述了免疫相关疾病、病症和病状的示例。
可以完全或部分地通过调节CD73活性来治疗或预防的其他疾病、病症和病状是如本文所述的式(I)化合物的结晶形式的候选适应症。
本公开进一步设想了本文所述式(I)化合物的结晶形式与一种或多种附加药剂的组合使用。该一种或多种附加药剂可以具有一定CD73调节活性和/或它们可以通过不同的作用机制起作用。在一些实施方案中，此类药剂包括放射(例如，局部放射疗法或全身放射疗法)和/或非药理学性质的其他治疗方式。当利用联合疗法时，式(I)化合物的结晶形式和该一种或多种附加药剂可以呈单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、依次或通过一些其他方案施用。举例来说，本公开设想了一种治疗方案，其中放射阶段之后是化学治疗阶段。联合疗法可以具有累加效应或协同效应。下文描述了联合疗法的其他益处。
附图说明
图1示出了式(I)化合物的结晶形式I的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图2示出了式(I)化合物的结晶形式I的差示扫描量热法(DSC)图。
图3示出了式(I)化合物的结晶形式II的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图4示出了式(I)化合物的结晶形式II的差示扫描量热法(DSC)图。
图5示出了式(I)化合物的结晶形式III的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图6示出了式(I)化合物的结晶形式III的差示扫描量热法(DSC)图。
图7示出了式(I)化合物的结晶形式IV的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图8示出了式(I)化合物的结晶形式V的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图9示出了式(I)化合物的结晶形式V的差示扫描量热法(DSC)图。
图10示出了式(I)化合物的结晶形式VI的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
图11示出了式(I)化合物的结晶形式VI的差示扫描量热法(DSC)图。
图12示出了使用不同量的乙醇和乙酸乙酯从竞争浆料实验回收的固体的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。图12a示出了形式I参考、形式V原材料、形式II参考及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在100％ EtOH中浆化在时间0和在1天后回收的材料的XRPD图案；以及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在80％乙醇：20％ EtOAc中浆化在时间0的以及在1天和2天之后回收的材料的XRPD图案。图12b示出了形式I参考、形式V原材料、形式II参考及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在67％EtOH:33％ EtOAc中浆化在时间0以及在1天和2天之后回收的材料的XRPD图案；以及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在50％乙醇：50％ EtOAc中浆化在时间0和在1天之后回收的材料的XRPD图案。图12c示出了形式I参考、形式V原材料、形式II参考及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在33％ EtOH:67％ EtOAc中浆化在时间0以及在1天和2天之后回收的材料的XRPD图案。图12d示出了形式I参考、形式V原材料、形式II参考及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在20％ EtOH:80％ EtOAc中浆化在时间0和在2天之后回收的材料的XRPD图案；以及通过将形式I、形式II和形式V的混合物在100％ EtOAc中浆化在时间0和在2天之后回收的材料的XRPD图案。
图13描绘了形式I(菱形)、形式II(正方形)和形式V(三角形)在20℃处在EtOH/EtOAc溶剂体系中的溶解度曲线。
图14描绘了基于使用EtOH:EtOAc溶剂体系的浆料实验的观察结果的多晶关系图。关系图中描绘的条件仅是示例性的，并且不旨在表示可以用于生成所描绘的结晶形式的所有路线。
图15示出了形式I在20℃处(正方形)、形式I在35℃处(圆圈)、形式II和形式V的混合物在20℃处(菱形)以及形式II和形式V的混合物在35℃处(三角形)在EtOH/庚烷溶剂体系中的溶解度曲线。
图16示出了式(I)化合物的形式I的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
图17示出了式(I)化合物的形式II的动态蒸汽吸附(DVS)等温线。
具体实施方式
在进一步描述本公开之前，应理解本公开不限于本文阐述的特定实施方案，并且还应理解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并非旨在是限制性的。
在提供数值范围的情况下，应当理解，除非上下文另外明确指出，否则在该范围的上限与下限之间的每个居间值(到下限单位的十分之一)及该指定范围内的任何其他指定值或居间值涵盖在本公开内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且还涵盖在本公开内，受限于该指定范围内的任何明确排除的限值。在指定范围包括所述限值中的一者或两者的情况下，排除那些包括的限值中的任一者或两者的范围也包括在本公开中。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
如本文所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物。还应注意，可起草权利要求书以排除任何任选的要素。因此，该陈述旨在用作使用与权利要求要素的叙述相关的诸如“仅仅”、“仅”等的此类排他性术语或使用“负面”限制的先行基础。
如本文所用，术语“式(I)化合物的结晶形式”是指如本文所述的注解化合物的任何结晶形式。然而，结晶形式可以配制成例如便于向受试者施用的液体、凝胶或软膏。具体而言，关于涉及施用式(I)化合物的结晶形式的方法，该方法旨在包括施用使用式(I)化合物的结晶形式制备的液体配制物。
提供本文所讨论的出版物仅仅是为了它们在本申请的申请日之前的公开内容。另外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，实际出版日期可能需要独立确认。
I.概述
用式(I)表示的化合物(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸是CD73的有效抑制剂：
Figure BDA0004000300920000071
本公开由式(I)化合物的结晶形式的惊人发现、归因于如本文所述的形式的优点以及制备结晶形式的方法产生。结晶材料通常在物理和化学上更稳定。结晶材料的优异稳定性可使其更适于以最终剂型使用，因为产品的保质期与稳定性直接相关。
化合物的制造方法也可以在选择所需多晶形式中起作用。作为一个示例，由于某些多晶形式倾向于从溶液中沉淀而表现出瞬时溶解性的化合物可以使最大化制造方案的效率成为挑战。在此类情况下，对化合物的多晶形式的溶解度曲线的理解对于过程开发可能很重要。例如，溶解度曲线可以为关于溶剂体系的决定提供信息，所述溶剂体系可以用于溶解所需化合物的所有多晶形式，使得可以在由于过滤器上的沉淀引起所需化合物的最小损失的情况下进行纯化技术，例如抛光过滤。在此类纯化技术之后，各种多晶形式的溶解度曲线可以为关于技术的决定提供信息，所述技术可用于使所需化合物从溶液中沉淀，使得总收率最大化(即，控制溶剂条件以在那些条件下诱导最稳定的多晶形式的沉淀)。某些多晶形式还可以具有允许它们在制造过程期间更容易处理的物理特性。例如，结晶形态(例如，针、板或棱柱)可影响过滤和干燥方案的简易度。例如吸湿性、堆密度和流动性等附加物理特性可以为制造过程提供某些益处。另外，活性药物成分(API)加工中的结晶步骤还提供了通过去除杂质(例如，诸如加工溶剂中的那些杂质)来增强原料药纯度的机会。最后，某些多晶形式可由于对药物应用的适合性而被选择，例如具有对患者施用(例如，口服或肠胃外)安全的残留溶剂含量。
II.定义
除非另有说明，否则以下术语旨在具有下文阐述的含义。在整个说明书中其他地方定义了其他术语。
“烷基”是指具有指示的碳原子数量(即，C1-4意指一个至四个碳)的直链或支链饱和脂族基团。烷基可以包括任何数量的碳，诸如C1-2、C1-3、C1-4、C2-3和C3-4。例如，C1-4烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
“水合物”是指通过将式(I)化合物和水组合而形成的复合物。该术语包括化学计量水合物以及非化学计量水合物。
“溶剂化物”是指通过将式(I)化合物和溶剂组合而形成的复合物。该术语包括化学计量溶剂化物以及非化学计量溶剂化物。形成溶剂化物的示例性溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙腈和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式为乙腈、乙醇、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚溶剂化物。
“去溶剂化”是指作为如本文所述的溶剂化物并且已从其中部分或完全去除溶剂分子的式(I)化合物的形式。用于产生去溶剂化形式的去溶剂技术包括但不限于使式(I)化合物的形式(溶剂化物)暴露于真空、使溶剂化物经受高温、使溶剂化物暴露于气流(诸如空气或氮气)、将溶剂化物在结合倾向较低的不同溶剂中洗涤或浆化，或它们的任何组合。因此，式(I)化合物的去溶剂化形式可以完全没有溶剂分子，或是部分溶剂化的，其中溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。
“醇”是指具有羟基基团的溶剂。代表性醇可具有任何合适数量的碳原子，诸如C1-C6，以及任何合适数量的羟基基团，诸如1-3。示例性醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等。
“粗品”是指包括所需化合物(例如，式(I)化合物)和至少一种其他物质(例如，溶剂、试剂(诸如酸或碱)、原材料或产生所需化合物的反应副产物)的混合物。
本文所述的合适溶剂是指以式(I)化合物在55℃-60℃处浓度为至少约50mg/mL的高溶解度为特征的溶剂。反溶剂通常被认为是“不良溶剂”，是指以式(I)化合物在55℃-60℃处浓度低于约50mg/mL的低溶解度为特征的溶剂。虽然反溶剂对于溶解化合物而言可能较差，但是它们可能非常适合于结晶目的。
“沉淀”是指使溶液中的化合物聚结成物质的固体形式(即，沉淀物)的过程。可以使溶液或其任何级分中的化合物整体沉淀。物质的固体形式可以是无定形的或结晶的。
“结晶形式”是指化合物的固体形式，其中组成分子以规则有序的重复图案填充。结晶形式可以包括三斜晶、单斜晶、正交晶、四边形、三角形、六边形和立方晶体几何形状。结晶形式可以包括一个或多个区域，即晶粒，具有不同的晶界。结晶固体可以包括两种或更多种晶体几何形状。
“无定形形式”是指不具有明确晶体结构，即缺乏组成分子的规则有序的重复图案的化合物的固体形式。
“分离”是指从包括第一物质和至少一种附加物质的混合物中分离该物质(例如，沉淀物)的至少一部分的过程。在一些情况下，分离的物质基本上不含原始混合物中存在的附加物质中的至少一种。
“基本上不含”是指另一种形式或杂质的量为10％或更少，优选地另一种形式或杂质为8％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或更少。优选地，基本上不含是指式(I)化合物的结晶形式含有少于5％的式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。优选地，基本上不含是指式(I)化合物的结晶形式含有少于1％的式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
“约”意指本领域的普通技术人员将认为合理类似于指定值，包括指定值的值的范围。在一些实施方案中，术语“约”意指使用本领域通常可接受的测量结果的标准偏差内。在一些实施方案中，“约”意指扩大到指定值的10％的范围。在一些实施方案中，“约”意指扩大到指定值的5％的范围。在一些实施方案中，“约”意指扩大到指定值的2％的范围。在一些实施方案中，“约”意指指定值。
术语“药学上可接受的盐”意在包括根据在本文所述的化合物上发现的特定取代基，用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本公开的化合物含有相对酸性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需碱(纯的或是在合适的惰性溶剂中的)接触来获得碱加成盐。衍生自药学上可接受的无机碱的盐的示例包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括经取代的胺、环状胺、天然存在的胺等，诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱(theobromine)、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本公开的化合物含有相对碱性的官能团时，可以通过使此类化合物的中性形式与足够量的所需酸(纯的或是在合适的惰性溶剂中的)接触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的示例包括衍生自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等)的那些盐，以及衍生自相对无毒的有机酸(如乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等)的盐。还包括氨基酸的盐，诸如精氨酸盐等，以及有机酸(如葡糖醛酸或半乳糖酸等)的盐(参见，例如Berge,S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含有允许化合物转化为碱加成盐或酸加成盐的碱性和酸性两种官能团。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物而再生。化合物的母体形式在某些物理特性诸如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐形式，但是对于本公开的目的，盐与化合物的母体形式等效。
本公开的化合物还可以在构成此类化合物的原子中的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。同位素的非天然比例可以定义为在自然界中发现的量到100％由所讨论的原子组成的量的范围。例如，化合物可以掺入放射性同位素，诸如氚(例如3H)或碳-14(14C)或非放射性同位素，诸如氘(2H)或碳-13(13C)。本公开化合物的此类同位素可以有另外的效用，包括但不限于作为诊断试剂和/或成像试剂，或作为细胞毒性/放射性毒性治疗剂。另外，本公开化合物的同位素变体可以具有改变的药代动力学和药效学特征，这些特征可以有助于增强治疗期间的安全性、耐受性或功效。本发明化合物的所有同位素变型(无论是否是放射性的)都旨在涵盖在本公开的范围内。
术语“患者”或“受试者”可互换用于指人或非人动物(例如，哺乳动物)。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指在已经诊断、观察到疾病、病症或病状或其症状等之后开始以便暂时或永久地消除、减少、阻抑、减轻或改善折磨受试者的疾病、病症或病状的潜在原因中的至少一种，或与折磨受试者的疾病、病症或病状相关的症状中的至少一种的作用过程(诸如施用CD73的抑制剂或包含该抑制剂的药物组合物)。因此，治疗包括抑制活动性疾病(例如，阻止疾病、病症或病状或与之相关的临床症状的发展或进一步发展)。
如本文所用，术语“需要治疗”是指医师或其他护理人员进行的受试者需要治疗或将受益于治疗的判断。这种判断是基于医师或护理人员的专业知识领域的各种因素进行的。
术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”、“预防(prevention)”等是指以一种方式(例如，在疾病、病症、病症或其症状发作之前)开始以便暂时或永久地预防、阻抑、抑制或减少受试者发展疾病、病症、病状等的风险(如通过例如不存在临床症状所确定的)或延迟其发作的作用过程(诸如施用CD73抑制剂或包含该抑制剂的药物组合物)，这通常是在易患特定疾病、病症或病状的受试者的情况下。在某些情况下，术语还指减缓疾病、病症或病状的进展或抑制其进展到有害或其他不期望的状态。
如本文所用，术语“需要预防”是指医师或其他护理人员进行的受试者需要治疗或将受益于预防性护理的判断。这种判断是基于医师或护理人员的专业知识领域的各种因素进行的。
短语“治疗有效量”是指单独地或作为药物组合物的一部分并且以单剂量或作为一系列剂量的一部分，以在施用于受试者时能够对疾病、病症或病状的任何症状、方面或特征具有任何可检测的积极影响的量施用药剂。治疗有效量可以通过测量相关生理效应来确定，并且可以结合受试者病状的给药方案和诊断分析等进行调整。举例来说，在施用后的特定时间测量CD73抑制剂(或例如其代谢物)的血清水平可以指示是否已经使用了治疗有效量。
短语“以足以实现变化的量”意指在施用特定疗法之前(例如，基线水平)与施用特定疗法之后测量的指标水平之间存在可检测的差异。指标包括任何客观参数(例如，血清浓度)或主观参数(例如，受试者的良好感觉)。
“基本上纯的”指示组分占组合物总含量的大于约50％，并且通常大于总含量的约60％。更通常地，“基本上纯的”是指其中总组合物中的至少75％、至少85％、至少90％或更多是感兴趣的组分的组合物。在一些情况下，感兴趣的组分将占组合物总含量的大于约90％，或大于约95％。
如本文所用，术语“CD73抑制剂”、“CD73阻断剂”、“5'-核苷酸酶ecto转化腺苷抑制剂”、“NT5E抑制剂”、“5NT抑制剂”和所有其他相关领域接受的术语是指在体外测定、体内模型和/或指示治疗功效的其他手段中能够直接或间接地调节CD73受体的化合物。所述术语还指在人类受试者中表现出至少一些治疗益处的化合物。CD73抑制剂可以是竞争性、非竞争性或不可逆性CD73抑制剂。“竞争性CD73抑制剂”是在催化位点可逆性地抑制CD73酶活性的化合物；“非竞争性CD73抑制剂”是在非催化位点可逆性地抑制CD73酶活性的化合物；并且“不可逆性CD73抑制剂”是通过与酶形成共价键(或抑制酶功能的其他稳定手段)不可逆地消除CD73酶活性的化合物。
III.结晶形式
本公开提供了用式(I)表示的(((((2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-(((S)-1-(2-氟苯基)乙基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(羟基)磷酰基)甲基)膦酸的结晶形式，包括溶剂化物和水合物形式。
在一个方面，本公开提供了一种具有式(I)的化合物的结晶形式：
Figure BDA0004000300920000131
其中该结晶形式是结晶形式I至VI中的任一种，每种结晶形式的特征在于如本文所述的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。
用于收集XRPD数据的方法是本领域已知的，并且任何此类方法均可用于表征式(I)化合物的结晶形式。例如，可以使用Cu Kα1辐射生成本文所述的X-射线粉末衍射图案。
在一些实施方案中，本文所述的结晶形式进一步通过差示扫描量热法(DSC)热谱图表征。
在一些实施方案中，本文所述的结晶形式进一步通过核磁共振光谱，诸如1H NMR光谱表征。
在一些实施方案中，本文所述的结晶形式进一步通过动态蒸汽吸附(DVS)等温线来表征。
III-1.结晶形式I
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式I，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式I可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个、七个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.78、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.78、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.78、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、13.8、18.6、20.1、23.0和24.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案包括在6.3、8.0、9.3、11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3、29.1、31.0、31.9和33.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案基本上与图1一致。
在一些实施方案中，结晶形式I基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约155℃至约167℃处的吸热。在一些实施方案中，结晶形式I的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约163.9℃处的吸热峰。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图还包括在约167℃至约210℃处的放热。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图的特征在于在约176.1℃处的放热峰。在一些实施方案中，结晶形式I的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点为约163.9℃。在一些实施方案中，结晶形式I的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约155.1℃。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图2一致。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于XRPD图案基本上与图1一致；并且特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图2一致。
结晶形式I的1H NMR光谱可用于确定一种或多种残留溶剂(例如，乙醇和/或甲苯)的含量。在一些实施方案中，结晶形式I具有乙醇，如通过1H NMR光谱确定，其量为0.04重量％。在一些实施方案中，如通过1H NMR光谱确定，结晶形式I基本上不含甲苯。
在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于DVS等温线，该等温线的特征在于在40％ RH至70％ RH之间的质量变化介于0.5％至6.5％之间。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于DVS等温线，该等温线的特征在于在50％ RH至60％ RH之间的质量变化介于2％至5％之间。在一些实施方案中，结晶形式I的特征在于DVS等温线基本上与图16一致。
III-2.结晶形式II
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式II，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式II可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个、七个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在16.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在16.5、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于XRPD图案基本上与图3一致。
在一些实施方案中，结晶形式II基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约156℃至约171℃处的吸热。在一些实施方案中，结晶形式II的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约166.5℃处的吸热峰。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图还包括在约170℃至约210℃处的放热。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图的特征在于在约179.3℃处的放热峰。在一些实施方案中，结晶形式II的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点为约166.5℃。在一些实施方案中，结晶形式II的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约157.4℃。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图4一致。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于XRPD图案基本上与图3一致；并且特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图4一致。
结晶形式II的1H NMR光谱可用于确定一种或多种残留溶剂(例如，乙醇)的含量。在一些实施方案中，结晶形式II具有乙醇，如通过1H NMR光谱确定，其量为0.68重量％。
在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于DVS等温线，该等温线的特征在于在40％ RH至70％ RH之间的质量变化介于1％至4％之间。在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于DVS等温线，该等温线的特征在于在40％ RH至70％ RH之间的质量变化介于1.5％至3.5％之间。在一些实施方案中，结晶形式II的特征在于DVS等温线基本上与图17一致。
III-3.结晶形式III
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式III，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式III可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4和19.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的四个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在29.7、32.0和33.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，结晶形式III的特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7、28.1、29.7、32.0和33.5度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式III的特征在于XRPD图案基本上与图5一致。
在一些实施方案中，结晶形式III基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，结晶形式III的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约149℃至约183℃处的吸热。在一些实施方案中，结晶形式III的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约161.8℃处的吸热峰。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图还包括在约183℃至约210℃处的放热。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图的特征在于在约188.2℃处的放热峰。在一些实施方案中，结晶形式III的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点为约161.8℃。在一些实施方案中，结晶形式III的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约149.6℃。
在一些实施方案中，结晶形式III的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图6一致。
在一些实施方案中，结晶形式III的特征在于XRPD图案基本上与图5一致；并且特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图6一致。
结晶形式III的1H NMR光谱可用于确定一种或多种残留溶剂(例如，乙醇和/或甲基叔丁基醚)的含量。在一些实施方案中，如通过1H NMR光谱确定，结晶形式III基本上不含乙醇。在一些实施方案中，结晶形式III具有甲基叔丁基醚，如通过1H NMR光谱确定，其量为0.40重量％。
III-4.结晶形式IV
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式IV，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式IV可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在14.1、17.0、19.5、23.2和25.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的四个峰。
在一些实施方案中，结晶形式IV的特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式IV的特征在于XRPD图案基本上与图7一致。
在一些实施方案中，结晶形式IV基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
结晶形式IV的1H NMR光谱可用于确定一种或多种残留溶剂(例如，THF和/或乙酸乙酯)的含量。在一些实施方案中，结晶形式IV具有一定含量的THF，如通过1H NMR光谱确定，其量为0.05％。在一些实施方案中，结晶形式IV具有乙酸乙酯，如通过1H NMR光谱确定，其量为0.38重量％。
III-5.结晶形式V
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式V，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.5、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式V可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.6、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.6、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.6、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.6、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.6、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在15.8、16.3、16.8、18.5、19,1、21.7、22.1和23.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7和23.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7、23.6度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7、23.6度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7、23.6度2θ(±0.2度2θ)处的四个峰。
在一些实施方案中，结晶形式V的特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0和23.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式V的特征在于XRPD图案基本上与图8一致。
在一些实施方案中，结晶形式V基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，结晶形式V的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约135℃至约172℃处的吸热。在一些实施方案中，结晶形式V特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约150.4℃处的吸热峰。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图还包括在约171℃至约210℃处的放热。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图的特征在于在约177.8℃处的放热峰。在一些实施方案中，结晶形式V的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点为约150.4℃。在一些实施方案中，结晶形式V的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约135.8℃。
在一些实施方案中，结晶形式V的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图9一致。
在一些实施方案中，结晶形式V的特征在于XRPD图案基本上与图8一致；并且特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图9一致。
结晶形式V的1H NMR光谱可用于确定一种或多种残留溶剂(例如，乙醇和/或乙酸乙酯)的含量。在一些实施方案中，结晶形式V具有一定含量的乙醇，如通过1H NMR光谱确定，其量为7.6％。在一些实施方案中，结晶形式V在乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物形式或它们的组合中。在一些实施方案中，结晶形式V是乙醇溶剂化物。
III-5.结晶形式VI
在一个实施方案中，本公开提供了式(I)化合物的结晶形式VI，其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
式(I)化合物的结晶形式VI可特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案具有在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个，例如两个、三个、四个、五个或更多个峰，其中该XRPD是使用CuKα1辐射产生的。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式VI的特征在于XRPD图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的四个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式VI的特征在于XRPD图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式VI的特征在于XRPD图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的六个或更多个峰。
在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式VI的特征在于XRPD图案包括在19.4、21.3、22.4和24.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在5.8、10.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在5.8、10.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的两个或更多个峰。在一些实施方案中，该XRPD图案还包括在5.8、10.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
在一些实施方案中，结晶形式VI的特征在于XRPD图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4和24.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
在一些实施方案中，结晶形式VI的特征在于XRPD图案基本上与图10一致。
在一些实施方案中，结晶形式VI基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
在一些实施方案中，结晶形式VI的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约116℃至约170℃处的吸热。在一些实施方案中，结晶形式VI的特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约142.9℃处的吸热峰。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图还包括在约187℃至约210℃处的放热。在一些实施方案中，差示扫描量热法(DSC)热谱图的特征在于在约193.9℃处的放热峰。在一些实施方案中，结晶形式VI的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点为约142.9℃。在一些实施方案中，结晶形式VI的特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约116.6℃。
在一些实施方案中，结晶形式VI的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图11一致。
在一些实施方案中，结晶形式VI的特征在于XRPD图案基本上与图10一致；并且特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图基本上与图11一致。
IV.用于制备结晶形式的方法
在另一方面，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式的方法。该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和溶剂的第一混合物；以及
b)将反溶剂添加到第一混合物中以形成第二混合物，
或者
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和溶剂的第一混合物；
c)冷却第一混合物或第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式，
其中该溶剂是C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚、5-6元环醚、乙酸或水；并且该反溶剂是C5-7烷烃、C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚、5-6元环醚、二(C1-4烷基)酮、C1-4烷基-C(O)O-C1-4烷基或芳香烃溶剂，条件是该溶剂和反溶剂并非各自都是C1-4烷基醇、二(C1-4烷基)醚或5-6元环醚。
一般而言，原材料(即式(I)化合物)的形态对于结晶材料的成功回收不重要，但是可能影响初始溶解的动力学并且可能需要更大比例的溶剂。例如，可以使用经由冻干获得的无定形材料或者可以使用预先存在的结晶材料来获得所需结晶形式。在一些情况下，可能有益的是先将式(I)化合物分离为第一结晶形式，并且将第一结晶形式用作原材料以获得所需结晶形式。在特殊情况下，在真空下加热亚稳态形式以合成所需形式。
原材料的钠含量也可以影响结晶的成功。一般而言，钠含量为0.5重量％或更高的样品更难以结晶，但是可以使用更多的溶剂来帮助减轻这一问题。
单一溶剂和二元溶剂混合物
可以使用几种溶剂，通过使用单一溶剂或二元溶剂混合物来生成所需结晶形式。在单一溶剂的情况下，可以通过加热将原材料溶解在能够形成合理浓缩的溶液的溶剂中，接着冷却以沉淀所需结晶形式。单独使用或作为混合物使用的合适溶剂包括但不限于异丙醇、乙醇、甲醇、乙腈、乙酸、四氢呋喃和水。可替代地，可以在环境温度处将原材料溶解在能够形成合理浓缩的溶液的溶剂中，接着缓慢蒸发溶剂(例如，在环境条件下，在惰性气体流(即N2或Ar)下或在减压下)，以沉淀所需结晶形式。
在二元溶剂混合物的情况下，如上文所概述那样首先将材料溶解在能够形成合理浓缩的溶液的溶剂中，接着添加低极性溶剂(例如，反溶剂)，该材料不易溶解在该低极性溶剂中以沉淀所需材料。在其中最初加热溶剂以溶解材料的情况下，可以在溶液是热的同时，或者在溶液冷却，例如冷却至室温之后添加反溶剂。在所选示例中，将材料在室温处溶解于乙醇中，并且添加乙酸乙酯以沉淀所需结晶形式。合适的沉淀溶剂(作为反溶剂)包括但不限于甲苯、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、甲基叔丁基醚、异丙醇、戊烷、己烷、庚烷和乙腈。
在一些实施方案中，该溶剂是C1-4烷基醇、二-(C1-4烷基)醚或5-6元环状醚或它们的混合物。在一些实施方案中，该溶剂是C1-4烷基醇或5-6元环状醚。合适的C1-4烷基醇包括但不限于甲醇、乙醇或异丙醇。合适的二-(C1-4烷基)醚包括但不限于乙醚、甲基乙基醚或甲基叔丁基醚。合适的5-6元环状醚包括但不限于四氢呋喃、甲基四氢呋喃或二噁烷。在一些实施方案中，该溶剂为乙醇、四氢呋喃或它们的组合。在一些实施方案中，该溶剂为乙醇。在一些实施方案中，该第溶剂为四氢呋喃。在一些实施方案中，该溶剂还包括水。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式II、结晶形式V或结晶形式VI的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
c)冷却第一混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式II或结晶形式V。
进行步骤a)时的温度可以影响所得结晶形式的特性。不希望受理论束缚，低温利于结晶形式VI的形成，中等温度利于结晶形式V的形成，并且较高温度利于结晶形式II的形成。在一些实施方案中，步骤a)在20℃至30℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在30℃至40℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在40℃至65℃的温度处进行。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式I、结晶形式II、结晶形式III、结晶形式IV或结晶形式V的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和溶剂的第一混合物；
b)将反溶剂添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以分别提供式(I)的结晶形式I、结晶形式II、结晶形式III、结晶形式IV或结晶形式V，
其中该溶剂是乙醇或四氢呋喃；并且该反溶剂是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、庚烷或甲苯。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式I的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
b)将反溶剂添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式I，
其中该反溶剂是乙酸乙酯或甲苯。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式I的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
b)将乙酸乙酯添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式I。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式I的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
b)将甲苯添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式I。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式II、结晶形式V或结晶形式II和结晶形式V的混合物的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
b)将庚烷添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式II。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式III的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和乙醇的第一混合物；
b)将甲基叔丁基醚添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式III。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于制备式(I)化合物的结晶形式IV的方法，该方法包括：
a)在至少20℃的温度处形成包括式(I)化合物和四氢呋喃的第一混合物；
b)将乙酸乙酯添加到第一混合物中以形成第二混合物；
c)冷却第二混合物并搅拌以形成沉淀物；
d)分离沉淀物；以及
e)干燥沉淀物以提供式(I)的结晶形式IV。
在一些实施方案中，第一混合物包含式(I)的粗化合物。在其他实施方案中，第一混合物包含式(I)化合物的结晶形式，例如根据本公开的式(I)化合物的结晶形式，或WO2020/123772中描述的结晶形式(即，形式A或形式B)。在一些实施方案中，第一混合物包含结晶形式A、B、I、II、III、IV、V或VI。在一些实施方案中，第一混合物包含结晶形式A或结晶形式B。在一些实施方案中，第一混合物包含结晶形式A。在一些实施方案中，第一混合物包含结晶形式B。
在一些实施方案中，第一混合物和/或第二混合物是包含式(I)化合物的溶液。在一些实施方案中，第一混合物和/或第二混合物是包含式(I)化合物和乙醇的溶液。在一些实施方案中，第一混合物和/或第二混合物是包含式(I)化合物和乙醇的浑浊溶液。在一些实施方案中，第一混合物和/或第二混合物是包含式(I)化合物和四氢呋喃的浑浊溶液。
缓慢蒸发材料在适当溶剂或混合物中的饱和溶液在获得结晶材料方面也有效。一般而言，如通过XRPD所测量，样品具有较低的结晶度。合适的溶剂包括但不限于丙酮、四氢呋喃、乙醇、甲醇、乙腈和水。
溶剂/反溶剂比率
在二元溶剂混合物的情况下，结晶形式的形成可对溶剂与沉淀溶剂的比率敏感。例如，如果将材料溶解在乙醇中并添加乙酸乙酯作为沉淀溶剂，则乙醇与乙酸乙酯的最终比率可以在4:1至1:4之间变化，例如4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3或1:4。在一些实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的最终比率为2:1。不希望受理论束缚，特征在于乙醇含量高于乙酸乙酯含量的溶剂体系倾向于利于结晶形式II的形成。相反，特征在于乙醇含量低于乙酸乙酯含量的溶剂体系倾向于利于结晶形式I的形成。在一个实施方案中，乙醇含量高于乙酸乙酯含量。在另一个实施方案中，乙醇含量低于乙酸乙酯含量。在一些实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的比率为4:1、3:1、2:1或1:1。在替代实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的含量比为1:1、1:2、1:3或1:4。
在一些实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的比率为1:1至1:4。在一些实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的比率为1:1至1:2。在一些实施方案中，乙醇与乙酸乙酯的比率为约5:8。在一些实施方案中，乙醇与甲苯的比率为1:1至1:4。在一些实施方案中，乙醇与甲苯的比率为约1:2。在一些实施方案中，乙醇与甲基叔丁基醚的比率为1:1至1:4。在一些实施方案中，乙醇与甲基叔丁基醚的比率为约1:2。在一些实施方案中，乙醇与甲基叔丁基醚的比率为约5:14。在一些实施方案中，四氢呋喃与乙酸乙酯的比率为1.5:1至1:2。在一些实施方案中，四氢呋喃与乙酸乙酯的比率为约5:4。在一些实施方案中，乙醇与庚烷的比率为1:1至1:4。
如果使用缓慢蒸发来获得结晶材料，则可以使用溶剂的混合物。在一些实施方案中，溶剂的比率可以在4:1至1:1之间变化。在另一个实施方案中，可以使用对一种溶剂的缓慢蒸发来获得晶体材料。
溶剂/化合物比率
化合物相对于溶剂的比率或浓度可以根据所使用的溶剂或溶剂混合物而变化。典型的浓度可以在250mg/mL至10mg/mL范围内，其中较高端的限制因素是材料的溶解度或一旦发生结晶就易于回收材料。例如，可以将大约200mg无定形材料溶解于1mL乙醇中，随后添加所添加的反溶剂(例如，乙酸乙酯、庚烷或甲苯)以得到结晶形式。
温度控制
一般而言，上述方法中使用的最大加热温度可以在20℃到溶剂回流温度的范围内。最典型的温度范围为20℃至60℃。一旦获得了溶液，并且如果需要，添加沉淀溶剂，就将混合物冷却至室温。冷却速率可以影响晶体的大小、形状和质量。如果溶液在60℃以上经受长时间加热或含有反应性溶剂，则可以发生分解。
在一些实施方案中，步骤a)在20℃至100℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在40℃至80℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在55℃至60℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在35℃至55℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在35℃至40℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)在20℃至25℃的温度处进行。
在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在20℃至100℃的温度处进行。在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在40℃至80℃的温度处进行。在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在55℃至60℃的温度处进行。在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在35℃至55℃的温度处进行。在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在35℃至40℃的温度处进行。在一些实施方案中，当存在步骤b)时，步骤b)在20℃至25℃的温度处进行。
在一些实施方案中，步骤a)和步骤b)各自在约55℃至约60℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)和步骤b)各自在约35℃至约55℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)和步骤b)各自在约35℃至约40℃的温度处进行。在一些实施方案中，步骤a)和步骤b)各自在约20℃至25℃的温度处进行。结晶速率
几种因素显著影响结晶速率。这些因素包括但不限于：沉淀溶剂添加速率、混合物冷却速率以及成核位点诸如灰尘、种晶或玻璃表面上的缺陷的存在。这些参数的变化可以影响晶体的大小、形状和质量。
在一些实施方案中，步骤c)通过以下进行：c-1)将第一混合物或第二混合物冷却到室温，持续30分钟到3小时的时间段；和c-2)在室温处搅拌12小时到72小时的时间段以形成沉淀物。在一些实施方案中，步骤c)通过以下进行：c-1)将第一混合物或第二混合物冷却到室温，持续1小时到2小时的时间段；和c-2)在室温处搅拌约18小时的时间段以形成沉淀物。
在一些实施方案中，在步骤c)期间添加式(I)化合物的晶种。
结晶形式的分离
可以使用用于从上清液中分离所需结晶形式的几种方法，包括过滤、倾析和溶剂蒸发。一般而言，通过真空过滤收集形成的所有固体，接着进行风干并随后暴露于高真空以去除所有残留溶剂来获得结晶形式。
在一些实施方案中，步骤d)的分离通过过滤进行。
在一些实施方案中，步骤e)的干燥在约55℃至约60℃的温度处在真空下进行。在一些实施方案中，步骤e)的干燥在环境温度处，例如在约20℃至25℃处在真空下进行。
表1汇总了式(I)的结晶形式的制备。
表1：结晶概述
Figure BDA0004000300920000301
Figure BDA0004000300920000311
Figure BDA0004000300920000321
A分离未针对收率进行优化。在过滤期间，一些产物留在烧瓶壁上。
B正常添加：将反溶剂添加到式(I)化合物/溶剂批次中。
C反向添加：将式(I)化合物/溶剂添加到反溶剂批次中。
D正常添加：将溶剂添加到式(I)化合物/反溶剂批次中。
E全部：式(I)化合物/溶剂/反溶剂全部在开始添加。在高温下添加附加溶剂以尝试溶解式(I)化合物。
F式(I)化合物的形式A公开于PCT/US2019/065916中。
V.组合物
式(I)化合物的结晶形式可以是组合物的形式或用于制备组合物(例如，用一种或多种赋形剂进一步加工)，所述组合物适合施用于受试者。一般而言，此类组合物是“药物组合物”，包括式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。在某些实施方案中，式(I)化合物以治疗上可接受的量存在。药物组合物可以用于本公开的方法中；因此，例如，可以将药物组合物离体或在体内施用于受试者，以便实践本文所述的治疗性和预防性方法和用途。
本公开的药物组合物可以配制成与预期的方法或施用途径相容；本文阐述了示例性施用途径。此外，药物组合物可以与如本文所述的其他治疗活性剂或化合物组合使用，以便治疗或预防本公开所设想的疾病、病症和病状。
含有活性成分(例如，式(I)化合物)的药物组合物可以呈适于口服使用的形式，例如，呈片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊或糖浆、溶液、微珠或酏剂。旨在口服使用的药物组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可含有一种或多种药剂，诸如甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以便提供药学上极好且适口的制剂。片剂、胶囊等含有与适于制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或藻酸；结合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。
适合口服施用的片剂、胶囊等可以是无包衣的或通过已知技术包衣的以延迟在胃肠道中的分解和吸收，从而提供持续作用。例如，可采用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过本领域已知的技术包衣以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。附加药剂包括可生物降解的或生物相容的颗粒或聚合物质，诸如聚酯、聚氨基酸、水凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚酸酐、聚乙醇酸、乙烯-乙酸乙烯酯、甲基纤维素、羧基甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白或丙交酯/乙交酯共聚物、聚丙交酯/乙交酯共聚物或乙烯乙酸乙烯酯共聚物，以便控制所施用的组合物的递送。例如，口服药剂可以包埋在通过凝聚技术或界面聚合，分别通过使用羟甲基纤维素或明胶-微胶囊或聚(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊制备的微胶囊中，或包埋在胶体药物递送系统中。胶体分散系统包括大分子复合物、纳米胶囊、微球、微珠和基于脂质的系统，包括水包油乳液、胶束、混合胶束和脂质体。用于制备上述配制物的方法对于本领域技术人员将是显而易见的。
用于口服使用的配制物也可作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素)混合，或作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液含有与适于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。此类赋形剂可以是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，对于十七乙烯氧基鲸腊醇而言)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。水性悬浮液还可含有一种或多种防腐剂。
可通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中，或者悬浮在矿物油(诸如液体石蜡)中配制油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味剂(诸如上述的那些甜味剂)和矫味剂以提供可口的口服制剂。
适于通过添加水制备水性悬浮液的可分散粉末和颗粒提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂本文进行例示。
本公开的药物组合物还可以呈水包油型乳液的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或黄蓍胶；天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。
药物组合物通常包含治疗有效量的本公开所设想的CD73抑制剂(即，式(I)化合物)和一种或多种药学上和生理学上可接受的配制剂。合适的药学上可接受的或生理学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂包括但不限于抗氧化剂(例如，抗坏血酸和硫酸氢钠)、防腐剂(例如，苯甲醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、乳化剂、悬浮剂、分散剂、溶剂、填充剂、膨胀剂、去污剂、缓冲液、媒介物、稀释剂和/或佐剂。例如，合适的媒介物可以是生理盐水溶液或柠檬酸盐缓冲盐水，可能补充有用于肠胃外施用的药物组合物中常见的其他材料。中性缓冲盐水或与血清白蛋白混合的盐水是另外的示例性媒介物。可以在根据本公开的组合物中使用的典型缓冲液包括但不限于药学上可接受的弱酸、弱碱或它们的混合物。作为示例，缓冲液组分可以是水溶性材料，诸如磷酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、谷氨酸及它们的盐。可接受的缓冲剂包括例如Tris缓冲液、N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)(HEPES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、2-(N-吗啉代)乙磺酸钠盐(MES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)和N-三[羟甲基]甲基-3-氨基丙磺酸(TAPS)。
在已配制药物组合物之后，可以将其作为溶液、悬浮液、凝胶、乳液、固体或脱水粉末或冻干粉末储存在无菌小瓶中。此类制剂可以呈即用型形式、使用前需要重构的冻干形式、使用前需要稀释的液体形式或其他可接受的形式储存。在一些实施方案中，药物组合物在一次性容器(例如，一次性小瓶、安瓿、注射器或自动进样器(类似于例如
Figure BDA0004000300920000351
))中提供，而在其他实施方案中提供多次用容器(例如，多次用小瓶)。
配制物还可以包含载剂，以保护组合物免于从身体快速降解或消除，诸如控释配制物，包括脂质体、水凝胶、前药和微胶囊化递送系统。例如，可单独使用或与蜡组合使用延时材料，诸如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。多种药物递送设备可用于递送式(I)化合物的结晶形式，包括植入物(例如，可植入泵)和导管系统、缓慢注入泵和装置，所有这些都是技术人员众所周知的。
通常皮下或肌肉内施用的贮库注射剂也可以用于在限定的时间段内释放本文公开的式(I)化合物的结晶形式。贮库注射剂通常是基于固体或油的，并且通常包含本文所阐述的配制物组分中的至少一种组分。本领域普通技术人员熟悉贮库注射剂的可能配制和用途。
药物组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可根据已知技术使用本文提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液(例如，呈1,3-丁二醇中的溶液)。可以采用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF,Parsippany,NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及它们的合适混合物。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。而且，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。可以通过包括延迟吸收的药剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现特定可注射配制物的延长吸收。
本公开设想了以用于直肠施用的栓剂形式施用式(I)化合物的结晶形式。栓剂可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在普通温度处是固体，但在直肠温度处是液体，并且因此将在直肠中熔融以释放药物。此类材料包括但不限于可可脂和聚乙二醇。
本公开所设想的式(I)化合物的结晶形式可以是当前已知的或未来开发的任何其他合适的药物组合物的形式(例如，用于鼻部使用或吸入使用的喷雾)。
VI.使用方法
本公开设想了本文所述的式(I)化合物的结晶形式在治疗或预防广泛范围的疾病、病症和/或病状和/或它们的症状中的用途。虽然下文详细描述了特定用途，但是应理解本公开不限于此。此外，尽管下文阐述了特定疾病、病症和病状的一般类别，但是一些疾病、病症和病状可以是多于一个类别的成员，并且其他疾病、病症和病状可以不是所公开的任何类别的成员。
式(I)化合物的结晶形式在本文所述的治疗方法中的使用涵盖根据本公开的结晶形式对受试者的直接使用(例如，施用)，以及结晶形式在制备用于治疗本文所述的适应症的药物中的使用。在一些实施方案中，本文所述的化合物的结晶形式以施用于受试者的最终剂型保存。在其他实施方案中，结晶形式在施用于受试者之前，可以经历例如无定形形式、不同结晶形式或溶解形式的物理变化。
肿瘤学相关病症。根据本公开，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以用于治疗或预防增生性病状或病症，包括癌症，例如，子宫癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、胃肠道癌(例如，食道癌、口咽癌、胃癌、小肠癌或大肠癌、结肠癌或直肠癌)、肾癌、肾细胞癌、膀胱癌、骨癌、骨髓癌、皮肤癌、头颈癌、肝癌、膀胱癌、心脏癌、肺癌、胰腺癌、唾液腺癌、肾上腺癌、甲状腺癌、脑癌(例如，胶质瘤)、神经节癌、中枢神经系统(CNS)癌症和外周神经系统(PNS)癌症以及造血系统和免疫系统(例如，脾脏或胸腺)的癌症。本公开还提供了治疗或预防其他癌症相关疾病、病症或病状的方法，包括例如免疫原性肿瘤、非免疫原性肿瘤、休眠性肿瘤、病毒诱导的癌症(例如，上皮细胞癌、内皮细胞癌、鳞状细胞癌和乳头瘤病毒)、腺癌(诸如胰腺腺癌)、淋巴瘤、癌、黑素瘤、白血病、骨髓瘤、肉瘤、畸胎癌、化学诱导的癌症、转移性癌和血管生成。本公开设想减少对肿瘤细胞或癌细胞抗原的耐受性，例如通过调节调节性T细胞和/或CD8+T细胞的活性(参见例如，Ramirez-Montagut等人(2003)Oncogene 22:3180-87；以及Sawaya等人(2003)New Engl.J.Med.349:1501-09)。在特定实施方案中，肿瘤或癌症是结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、黑素瘤、肺癌、胶质母细胞瘤或白血病。术语癌症相关疾病、病症和病状的使用意在广泛地指与癌症直接或间接相关的病状，并且包括例如血管生成和癌前病状，诸如发育异常。
在某些实施方案中，癌症是转移性的或处于变成转移性的风险中，或者可以发生在弥漫性组织中，包括血液或骨髓的癌症(例如，白血病)。在一些另外的实施方案中，式(I)化合物的结晶形式可用于克服T细胞耐受。
在一个实施方案中，癌症是胃肠道恶性肿瘤，诸如胰腺癌。在一个实施方案中，癌症是转移性胰腺腺癌。在一个实施方案中，使用式(I)化合物和抗PD-1抗体治疗患者的胰腺癌。在另一个实施方案中，使用式(I)化合物和抗PD-1抗体以及用于胰腺癌的标准护理剂(诸如本文所述的那些)治疗患者的一线转移性胰腺癌。患者可以是经历过治疗的或未经治疗的。
在一些实施方案中，本公开提供了用于用式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)和至少一种附加治疗剂或诊断剂治疗增生性病状、癌症、肿瘤或癌前病状的方法，附加治疗剂或诊断剂的示例在本文别处有阐述。
在一些实施方案中，本文所述的方法可以标示为一线、二线或三线治疗。
免疫相关病症和有炎症组分的病症。如本文所用，术语诸如“免疫疾病”、“免疫病状”、“免疫病症”、“炎性疾病”、“炎性病状”、“炎性病症”等意在广泛地涵盖可以用式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)治疗以便获得一些治疗益处的任何免疫相关病状(例如，自身免疫疾病)或有炎性组分的病症。此类病状经常与其他疾病、病症和病状不可避免地交织在一起。举例来说，“免疫病状”可以指增生性病状，诸如癌症、肿瘤和血管生成；包括感染(急性和慢性)、肿瘤和抵抗免疫系统根除的癌症。
式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可用于增加或增强免疫应答；提高免疫，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。可以使用本文公开的化合物治疗与免疫缺陷疾病、免疫抑制医学治疗、急性和/或慢性感染和老化相关的免疫缺陷。式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)还可以用于刺激遭受医源性诱导的免疫抑制的患者的免疫系统，所述患者包括已经经历骨髓移植、化学疗法或放射疗法的患者。
在本公开的特定实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)用于通过提供辅助活性来增加或增强对抗原的免疫应答。在一个特定实施方案中，将至少一种抗原或疫苗与式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)组合施用于受试者以延长对抗原或疫苗的免疫应答。还提供了治疗组合物，该治疗组合物包含与式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)组合的至少一种抗原剂或疫苗组分，包括但不限于病毒、细菌和真菌或它们的部分、蛋白质、肽、肿瘤特异性抗原和核酸疫苗。
微生物相关病症。通过抑制CD73的免疫抑制和抗炎活性，本公开设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)在治疗和/或预防用CD73抑制剂治疗可能对其有益的任何病毒、细菌、真菌、寄生虫或其他感染性疾病、病症或病状中的用途。此类疾病和病症的示例包括HIV和AIDS、葡萄球菌和链球菌感染(分别例如，金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和血链球菌(streptococcus sanguinis))、利什曼原虫感染、弓形体感染、毛滴虫感染、贾第鞭毛虫感染、白色念珠菌感染感染、炭疽杆菌和绿脓假单胞菌感染。本公开的化合物可用于治疗败血症、减少或抑制细菌生长，以及减少或抑制炎性细胞因子。
CNS相关病症和神经学病症。对CD73的抑制也可以是患有神经、神经精神病学、神经退行性或其他疾病、病症和病状的患者的重要治疗策略，所述疾病、病症和病状与中枢神经系统具有一定关联，包括与认知功能和运动功能受损相关的病症。示例包括帕金森氏病、锥体外综合征(EPS)、肌张力障碍、静坐不能、迟发性运动障碍、不宁腿综合征(RLS)、癫痫、睡眠周期性肢体运动(PLMS)、注意力缺失症、抑郁症、焦虑症、痴呆、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、亨廷顿病(Huntington's disease)、多发性硬化症、脑缺血、出血性中风、蛛网膜下出血和创伤性脑损伤。
其他病症。本公开的实施方案设想了将式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)施用于受试者以治疗或预防可受益于至少一定CD73抑制水平的任何其他病症。此类疾病、病症和病状包括例如心血管病(例如，心脏缺血)、胃肠道病症(例如克罗恩病)、代谢病症(例如，糖尿病)、肝病(例如，肝纤维化、NASH和NAFLD)、肺病(例如，COPD和哮喘)、眼病(例如，糖尿病性视网膜病)和肾病(例如，肾衰竭)。
在一些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以用于抑制他汀诱导的腺苷产生，或减少或降低服用他汀(例如，洛伐他汀(lovastatin)和普伐他汀(pravastatin))的受试者中他汀引起的血糖增加。
患者的选择。
在一些情况下，可以在某些患者中指示根据本公开的方法，例如基于作为生物标志物的CD73、高微卫星不稳定性或高肿瘤突变负荷。在一些情况下，将受试者鉴定为患有在与CD73相关的至少一个基因中具有突变的癌基因驱动的癌症或癌基因成瘾癌症。在WO2020/185859和WO 2020/205527中公开了测试决定性CD73水平和CD73相关癌基因的存在的方法。
施用途径
本公开设想了以任何适当的方式施用式(I)化合物的结晶形式及其组合物。在一个或多个实施方案中，式(I)化合物的结晶形式可用于制造适合施用于受试者的药物。在一些实施方案中，式(I)化合物的结晶形式以施用于受试者的药物形式保存。在其他实施方案中，式(I)化合物的结晶形式在药物制备期间经历物理变化，例如，变为无定形形式或不同的结晶形式。合适的施用途径包括口服、肠胃外(例如，肌肉内、静脉内、皮下(例如，注射或植入)、腹膜内、脑池内、关节内、腹膜内、脑内(间质内)和脑室内)、鼻腔、阴道、舌下、眼内、直肠、局部(例如，经皮)、经颊和吸入。通常皮下或肌肉内施用的贮库注射剂也可以用于在限定的时间段内释放本文公开的式(I)化合物的结晶形式。
本公开的特定实施方案设想了口服施用。本公开的其他实施方案设想了肠胃外施用。
5'-核苷酸酶ecto及其抑制
人CD73(也称为5'-核苷酸酶ecto；NT5E；或5NT)是574个氨基酸残基的蛋白质(登录号AAH6593)。真核CD73作为具有两个结构域的非共价同型二聚体起作用，其中N端和C端结构域通过铰链区连接，该铰链区使酶能够经历大结构域移动并且在开放构象与闭合构象之间转换(Knapp,K.等人(2012)Structure 20:2161-73)。
CD73抑制剂可以调节嘌呤能信号传导，一种由嘌呤核苷酸和核苷诸如ATP和腺苷介导的细胞外信号传导类型。嘌呤能信号传导涉及细胞和/或附近细胞中的嘌呤能受体的激活，引起对细胞功能的调节。CD73的酶活性在校准递送到各种细胞(例如，免疫细胞)的嘌呤能信号的持续时间、幅度和化学性质中发挥战略性作用。这些酶活性的改变可以使几种病理生理事件的过程变化或决定几种病理生理事件的结果，这些事件包括癌症、自身免疫性和炎症性疾病、感染、动脉粥样硬化和缺血再灌注损伤，表明这些胞外酶代表用于管理多种病症的新型治疗靶标。
使用过表达CD73的组织和使用CD73敲除小鼠的研究已经提供了CD73抑制剂对黑素瘤、肺癌、前列腺癌和乳腺癌具有潜在效用的证据(参见，例如Sadej R.(2006)MelanomaRes 16:213-22)。因为CD73的较高表达水平与肿瘤新血管形成、侵袭性、对化学疗法的抗性和转移相关，所以CD73抑制剂可用于控制肿瘤进展和转移。其他潜在效用在本文别处有讨论。
尽管认为式(I)化合物通过抑制CD73发挥其活性，但实践本公开不需要精确理解化合物的潜在作用机制。例如，化合物还可以至少部分地通过调节(例如，抑制)嘌呤能信号传导途径的其他组分(例如，CD39)来发挥其活性。该嘌呤能信号传导系统由转运蛋白、酶和受体组成，负责(主要是)ATP及其细胞外分解产物腺苷的合成、释放、作用和细胞外失活(Sperlagh,B.等人，(Dec 2012)Neuropsychopharmacologia Hungarica 14(4):231-38)。存在几个潜在机会调节信号传导过程。然而，这些机会中的一些比其他机会更易管理。
VII.联合疗法
本公开涵盖式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与一种或多种活性治疗剂组合使用。附加活性治疗剂可以是小化学分子；大分子，诸如蛋白质、抗体、肽体、肽、DNA、RNA或此类大分子的片段；或细胞疗法或基因疗法。在此类联合疗法中，各种活性剂经常具有不同的互补作用机制。此类联合疗法因允许所述药剂中的一种或多种药剂的剂量减少，从而减少或消除与所述药剂中的一种或多种药剂相关的不良影响，可能是有利的。本公开的式(I)化合物还可用于克服腺苷依赖性免疫抑制，从而导致其他药剂的治疗功效增强。此外，此类联合疗法可以对潜在疾病、病症或病状具有协同的治疗或预防作用。
如本文所用，“联合”意在包括可以单独施用，例如，单独配制用于单独施用(例如，如可以在试剂盒中提供)的疗法，以及可以在单一配制物(即，“共配制物”)中一起施用的疗法。
在某些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)依次施用或施加，例如，一种药剂在一种或多种其他药剂之前施用的情况下。在其他实施方案中，药剂同时施用，例如，在两种或更多种药剂同时或大约同时施用的情况下；该两种或更多种药剂可以存在于两种或更多种单独的配制物中，或组合成单一配制物(即，共配制物)。无论所述两种或更多种药剂是依次施用还是同时施用，为了本公开的目的，认为它们是组合施用的。
式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以以在这种情形下适当的任何方式与至少一种其他(活性)药剂组合使用。在一个实施方案中，在一段时间内维持用至少一种活性剂和式(I)化合物的结晶形式治疗。在另一个实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)，而以恒定给药方案维持用式(I)化合物的结晶形式治疗。在另一个实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)，同时减少用式(I)化合物的结晶形式治疗(例如，较低剂量、低频给药或较短的治疗方案)。在再另一个实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂治疗(例如，当受试者稳定时)，增加用式(I)化合物的结晶形式治疗(例如，较高剂量、高频给药或较长的治疗方案)。在再另一个实施方案中，维持用所述至少一种活性剂治疗，减少或停止用式(I)化合物的结晶形式治疗(例如，较低剂量、低频给药或较短的治疗方案)。在再另一个实施方案中，减少或停止用所述至少一种活性剂治疗和用式(I)化合物的结晶形式治疗(例如，较低剂量、低频给药或较短的治疗方案)。
肿瘤学相关病症。本公开提供了用式(I)化合物(例如，根据本公开的结晶形式)和至少一种附加治疗剂或诊断剂治疗和/或预防增生性病状、癌症、肿瘤或癌前疾病、病症或病状的方法。
在一些实施方案中，附加治疗剂中的一种或多种附加治疗剂是免疫调节剂。可以在本公开中使用的合适的免疫调节剂靶向CD40L、B7和B7RP1；激活刺激受体的单克隆抗体(mAb)，诸如抗CD40、抗CD38、抗ICOS和4-IBB配体；树突状细胞抗原负载(体外或体内)；抗癌疫苗，诸如树突状细胞癌疫苗；细胞因子/趋化因子，诸如IL1、IL2、IL12、IL18、ELC/CCL19、SLC/CCL21、MCP-1、IL-4、IL-18、TNF、IL-15、MDC、IFNa/b、M-CSF、IL-3、GM-CSF、IL-13和抗IL-10；细菌脂多糖(LPS)；吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂和免疫刺激寡核苷酸。
在某些实施方案中，本公开提供了用于肿瘤生长的肿瘤抑制的方法，所述方法包括将式(I)化合物(例如，呈本文所述的结晶形式)与信号转导抑制剂(STI)组合施用以实现肿瘤生长的累加或协同阻抑。如本文所用，术语“信号转导抑制剂”是指选择性抑制信号传导途径中的一个或多个步骤的药剂。本公开设想的信号转导抑制剂(STI)包括：(i)BCR-ABL激酶抑制剂(例如，
Figure BDA0004000300920000421
)；(ii)表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR TKI)，包括小分子抑制剂(例如，吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)和奥希替尼(osimertinib))和抗EGFR抗体；(iii)人表皮生长因子(HER)家族的跨膜酪氨酸激酶的抑制剂，例如HER-2/neu受体抑制剂(例如，
Figure BDA0004000300920000422
)和HER-3受体抑制剂；(iv)血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂，包括小分子抑制剂(例如，阿昔替尼(axitinib)、舒尼替尼(sunitinib)和索拉非尼(sorafenib))和抗VEGF抗体(例如贝伐单抗(bevacizumab))；(v)AKT家族激酶或AKT途径的抑制剂(例如，雷帕霉素(rapamycin))；(vi)丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶B-Raf(BRAF)的抑制剂，例如威罗菲尼(vemurafenib)、达拉菲尼(dabrafenib)和康奈菲尼(encorafenib)；(vii)转染期重排(RET)抑制剂，包括例如塞尔帕替尼(selpercatinib)和普拉替尼(pralsetinib)；(viii)酪氨酸-蛋白激酶Met(MET)抑制剂(例如，特泊替尼(tepotinib)、替凡替尼(tivantinib)、卡博替尼(cabozantinib)和克唑替尼(crizotinib))；(ix)间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂(例如，恩莎替尼(ensartinib)、色瑞替尼(ceritinib)、劳拉替尼(lorlatinib)、克唑替尼和布加替尼(brigatinib))；(x)如本文别处所述的RAS信号传导途径的抑制剂(例如，KRAS、HRAS、RAF、MEK、ERK抑制剂)；(xi)FLT-3抑制剂(例如，吉特替尼(gilteritinib))；(xii)Trop-2抑制剂，例如抗体药物缀合物戈沙妥珠单抗(sacituzumab govitecan-hziy)；(xiii)JAK/STAT途径的抑制剂，例如JAK抑制剂，包括托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)，或STAT抑制剂，诸如那布卡辛(napabucasin)；(xiv)NF-κB抑制剂；(xv)细胞周期激酶抑制剂(例如，黄酮哌啶醇)；(xvi)磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂；和(xix)蛋白激酶B(AKT)抑制剂(例如，卡帕塞替尼(capivasertib)、米拉塞替尼(miransertib))。涉及免疫调节的药剂也可以与本文所述的晶体形式组合用于阻抑癌症患者的肿瘤生长。在一个或多个实施方案中，附加治疗剂包括EGFR、VEGFR、HER-2、HER-3、BRAF、RET、MET、ALK、RAS(例如，KRAS、MEK、ERK)、FLT-3、JAK、STAT、NF-κB、PI3K、AKT的抑制剂或它们的任何组合。
在其他实施方案中，本公开提供了用于治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)化合物(例如，呈本文所述的结晶形式)和至少一种化学治疗剂。化学治疗剂的示例包括但不限于：烷基化剂，诸如噻替哌和环磷酰胺；烷基磺酸盐，诸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，诸如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；乙撑亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲蜜胺(trimethylolomelamime)；氮芥，诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，诸如阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲霉素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，诸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)，有或无甲酰四氢叶酸；叶酸类似物，诸如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，诸如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、5-FU；雄性激素，诸如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，诸如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；布沙莫司汀；比生群；依达曲沙；地磷酰胺；秋水仙胺；地吖醌；依洛尼塞(elformithine)；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2',2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(Ara-C)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷类，例如紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇和多西他赛(docetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂和铂配位络合物，如顺铂和卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT11；拓扑异构酶抑制剂；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；埃斯帕米霉素(esperamicin)；卡培他滨；蒽环霉素；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
化学治疗剂还包括抗激素剂，其用于调节或抑制激素对肿瘤的作用，诸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制芳香化酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、可莫昔芬、奥那司通和托瑞米芬；以及抗雄激素，诸如阿比特龙、阿帕鲁胺、达罗他胺、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林、恩杂鲁胺和戈舍瑞林；以及上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。在某些实施方案中，联合疗法包括施用激素或相关激素剂。
在一些实施方案中，附加化学治疗剂选自白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨及它们的组合。在一些实施方案中，附加化学治疗剂选自恩杂鲁胺、多西他赛及它们的组合。
在针对治疗癌症的方法的一些实施方案中，将治疗有效量的式(I)化合物(例如，呈本文所述的结晶形式)与至少一种化学治疗剂组合施用导致癌症生存率大于通过单独施用任一药剂所观察到的癌症生存率。在针对治疗癌症的方法的其他实施方案中，将治疗有效量的式(I)化合物与至少一种化学治疗剂组合施用肿瘤大小的减少或肿瘤生长的减缓大于通过单独施用任一药剂所观察到的肿瘤大小或肿瘤生长的减少。
还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂的组合。本公开设想的示例性PARP抑制剂包括奥拉帕尼(olaparib)、尼拉帕尼(niraparib)和卢卡帕尼(rucaparib)。
在一个或多个实施方案中，还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与蛋白质Bcl-2家族的抑制剂，例如BCL-2抑制剂(例如，维奈托克(venetoclax)和那维托克(navitoclax))和MCL-1抑制剂的组合。
还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与CD47-SIRPα途径的抑制剂(例如，抗CD47抗体即莫洛利单抗(magrolimab))的组合。
在一个或多个实施方案中，还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂或低甲基化剂的组合。示例性DNMT抑制剂包括地西他滨(decitabine)、扎布拉林(zebularine)和阿扎胞苷(azacitadine)。
在一个或多个实施方案中，还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂的组合。示例性HDAC抑制剂包括伏立诺他(vorinostat)、吉维司他(givinostat)、艾贝司他(abexinostat)、帕比司他(panobinostat)、贝利司他(belinostat)和曲古菌素A(trichostatin A)。
在一些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与menin-MLL抑制剂组合。
在一些实施方案中，还设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂(例如，IDH-1或IDH-2)的组合。示例性IDH-1抑制剂是艾伏尼布(ivosidenib)。示例性IDH-2抑制剂是恩西替尼(enasidenib)。
可以与式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)组合使用的附加治疗方式包括放射疗法、手术切除、针对肿瘤抗原的单克隆抗体、单克隆抗体和毒素的复合物、T细胞佐剂、骨髓移植物或抗原呈递细胞(例如，树突状细胞疗法)，包括用于刺激此类抗原呈递细胞的toll样受体(TLR)激动剂。
免疫检查点抑制剂。本公开设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与免疫检查点抑制剂组合使用。
所有癌症特有的巨大遗传和表观遗传改变提供了各种各样的抗原，免疫系统可以使用所述抗原来区分肿瘤细胞与其正常对应物。在T细胞的情况下，通过T细胞受体(TCR)的抗原识别引发的最终幅度(例如，细胞因子产生或增殖的水平)和质量(例如，产生的免疫应答的类型，诸如细胞因子产生的模式)通过共刺激信号与抑制信号之间的平衡调节(免疫检查点)。在正常生理条件下，免疫检查点对于预防自身免疫至关重要(即，维持自身耐受性)，并且当免疫系统对病原感染作出应答时，对于保护组织免受损伤至关重要。免疫检查点蛋白的表达可以因肿瘤失调作为重要的免疫抗性机制。
其中一些在作为阻滞候选的各种类型的肿瘤细胞中选择性上调的免疫检查点(配体和受体)的示例，包括PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)；PD-L1(PD-1配体)；BTLA(B和T淋巴细胞衰减子)；CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4)；TIGIT(具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体)；TIM-3(T细胞膜蛋白3)；LAG-3(淋巴细胞活化基因3)；A2aR(腺苷A2a受体A2aR)；和杀伤抑制受体，所述杀伤抑制受体可以基于其结构特征分成两类：i)杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)和ii)C型凝集素受体(II型跨膜受体家族的成员)。在文献中已经描述了其他定义不太明确的免疫检查点，包括受体(例如，2B4(也称为CD244)受体)和配体(例如，某些B7家族抑制性配体诸如B7-H3(也称为CD276)和B7-H4(也称为B7-S1、B7x和VCTN1))。参见Pardoll(2012年4月)Nature Rev.Cancer 12:252-64。
本公开涵盖式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与前述免疫检查点受体和配体的抑制剂，以及尚待描述的免疫检查点受体和配体组合使用。免疫检查点的某些调节剂当前可用，而其他调节剂在晚期开发中。为了说明，当2011年批准用于黑素瘤治疗时，完全人源化的CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗(ipilimumab)(
Figure BDA0004000300920000471
Bristol-MyersSquibb)成为在美国得到监管批准的首例免疫检查点抑制剂。包含CTLA-4和抗体(CTLA4-Ig；阿巴西普(
Figure BDA0004000300920000472
Bristol-Myers Squibb))的融合蛋白已经用于治疗类风湿性关节炎，并且已经证实其他融合蛋白在对爱泼斯坦-巴尔病毒敏感的肾移植患者中有效。得到监管批准的下一类免疫检查点抑制剂是针对PD-1及其配体PD-L1和PD-L2。批准的抗PD1抗体包括纳武单抗(OPDIVO；Bristol-Myers Squibb)和帕博利珠单抗(
Figure BDA0004000300920000473
Merck)，用于各种癌症，包括鳞状细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤和尿路上皮癌。批准的抗PDL1抗体包括阿维鲁单抗(
Figure BDA0004000300920000474
EMD Serono&Pfizer)、阿特珠单抗(
Figure BDA0004000300920000475
Roche/Genentech)和德瓦鲁单抗(
Figure BDA0004000300920000476
AstraZeneca)，用于各种癌症，包括尿路上皮癌。虽然没有批准的靶向TIGIT或其配体CD155和CD112的治疗剂，但开发中的那些治疗剂包括BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)、MTIG7192A/RG6058(Roche/Genentech)、OMP-31M32(OncoMed)和度万纳利单抗(domvanalimab)(AB154)。在本文提供的一些组合中，免疫检查点抑制剂选自伊匹单抗(ipilmumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、BMS-986016、IMP-731、IMP-321、可博利单抗(cobolimab)、MBG453、Sym023、INCAGN2390、LY3321367、BMS、986258、SHR1702、MEDI-0680、匹地利珠单抗(CT-011)、纳武单抗、派姆单抗、阿维鲁单抗、阿特珠单抗、布格利单抗(budigalimab)、BI-75091、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)、科西贝利单抗(cosibelimab)、德瓦鲁单抗、多塔利单抗(dostarlimab)、西米普利单抗(cemiplimab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、瑞替凡利单抗(retifanlimab)、萨善利单抗(sasanlimab)、度万纳利单抗(domvanalimab，AB154)和赛帕利单抗(zimberelimab，AB122)。
在本公开的一个方面，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与免疫肿瘤学药剂组合，该免疫肿瘤学药剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，这两者均导致扩大抗原特异性T细胞应答。某些刺激分子和抑制分子是免疫球蛋白超级家族(IgSF)的成员。与共刺激受体或共抑制受体结合的一个重要的膜结合配体家族是B7家族，包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、B7-H6和B7-H7(HHLA2)。与共刺激受体或共抑制受体结合的另一个膜结合配体家族是与同源TNF受体家族成员结合的TNF分子家族，包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LT13R、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素a/TNF13、TNFR2、TNFa、LT13R、淋巴毒素a 1132、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如，IL-6、IL-10、TGF-B、VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫应答的细胞因子。
在一个方面，T细胞应答可以通过包含式(I)化合物和螯合剂的口服配制物与以下中的一种或多种的组合来刺激：(i)抑制T细胞活化的蛋白质的拮抗剂(例如，免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳糖凝集素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳糖凝集素1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4，和/或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD2。可以与包含式(I)化合物和螯合剂的口服配制物组合用于治疗癌症的其他药剂包括NK细胞上抑制受体的拮抗剂或NK细胞上活化受体的激动剂。例如，本文的化合物可以与KIR的拮抗剂(诸如利瑞鲁单抗(lirilumab))组合。
用于联合疗法的其他药剂包括抑制或耗竭巨噬细胞或单核细胞的药剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(W011/70024、W011/107553、W011/131407、W013/87699、W013/119716、W013/132044)或FPA-008(W011/140249；W013169264；W014/036357)。
在另一方面，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以与以下的一种或多种一起使用：连接阳性共刺激受体的激动剂、减弱通过抑制性受体的信号传导的阻断剂、拮抗剂和一种或多种系统性增加抗肿瘤T细胞的频率的药剂、克服肿瘤微环境内的不同免疫抑制途径(例如，阻断抑制受体接合(例如，PD-Ll/PD-1相互作用)、耗竭或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达克珠单抗(daclizumab))或通过离体抗CD25珠粒耗竭)或逆转/防止T细胞过敏或耗竭)的药剂和触发肿瘤位点的先天免疫活化和/或炎症的药剂。
免疫调节剂。本公开设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与调节肿瘤微环境或增大或介导免疫应答的治疗剂组合使用。这些药剂的示例包括吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO-1)抑制剂、腺苷受体拮抗剂和精氨酸酶抑制剂。IDO-1分解色氨酸，损害了抗肿瘤T细胞的活化。类似地，已经证实精氨酸酶负责通过ARG-1的肿瘤免疫逃逸，ARG-1耗竭来自肿瘤微环境的精氨酸，从而导致T细胞功能受损，诸如终止增殖和细胞因子的分泌。示例性的精氨酸酶化合物可以例如在WO 2019/173188和WO 2020/102646中找到。通过A2AR和A2BR的腺苷信号传导导致T细胞、NK细胞和树突状细胞的成熟和/或活化受损，然后赋予针对癌细胞的免疫系统活化。在一些实施方案中，本公开设想了与WO/2018/136700、WO 2018/204661、WO 2018/213377或WO/2020/023846中描述的腺苷受体拮抗剂的组合。
在某些实施方案中，本公开设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与调节腺苷水平的其他药剂组合使用。此类治疗剂可以作用于催化ATP转化成腺苷的其他外核苷酸，包括外核苷三磷酸二磷酸水解酶1(ENTPD1，也称为CD39或分化簇39)，该外核苷三磷酸二磷酸水解酶将ATP水解为ADP并将ADP水解为AMP。
在某些实施方案中，本发明设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与HIF-2α抑制剂一起使用，HIF-2α抑制剂在细胞对低氧可用性的应答中起着不可或缺的作用。在低氧条件下，缺氧诱导因子(HIF)转录因子可以激活调节代谢、血管生成、细胞增殖和存活、免疫逃逸和炎症反应的基因的表达。已将HIF-2α过表达与各种癌症患者中的较差临床结果相关联；缺氧在许多急性和慢性炎性病症，诸如炎症性肠病和类风湿性关节炎中也普遍。示例性的HIF-2α抑制剂包括贝组替芬(belzutifan)、ARC-HIF2、PT-2385以及PCT/US2020/063000和PCT/US2021/022912中描述的那些。
在某些实施方案中，本公开设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)(特别是PI3Kγ同种型)的抑制剂组合使用。PI3Kγ抑制剂可以通过对骨髓细胞的调节来刺激抗癌免疫应答，诸如通过抑制阻抑性骨髓细胞、压制免疫抑制性肿瘤浸润巨噬细胞或通过刺激巨噬细胞和树突状细胞以产生有助于有效T细胞应答的细胞因子，从而导致癌症发展和扩散降低。在一个实施方案中，PI3Kγ抑制剂是IPI-549。在另一个实施方案中，PI3K抑制剂选自PCT/US2020/035920中描述的那些。
本公开还设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与一种或多种RAS信号传导抑制剂的组合。RAS基因家族(例如HRAS、KRAS和NRAS)中的致癌突变与多种癌症相关。例如，在多个肿瘤类型中已经观察到KRAS基因家族中G12C、G12D、G12V、G12A、G13D、Q61H、G13C和G12S等的突变。已经研究了直接和间接抑制策略用于抑制突变RAS信号传导。剪接抑制剂靶向RAS信号传导途径中除RAS以外的效应物，并且包括但不限于RAF、MEK、ERK、PI3K、PTEN、SOS(例如，SOS1)、mTORC1、SHP2(PTPN11)和AKT的抑制剂。开发中的间接抑制剂的非限制性示例包括RMC-4630、RMC-5845、RMC-6291、RMC-6236、JAB-3068、JAB-3312、TNO155、RLY-1971、BI1701963。RAS突变体的直接抑制剂也已经进行了探索，并且通常靶向KRAS-GTP复合物或KRAS-GDP复合物。开发中的示例性直接RAS抑制剂包括但不限于索托拉西布(sotorasib)(AMG510)、MRTX849、mRNA-5671和ARS1620。在一些实施方案中，所述一种或多种RAS信号传导抑制剂选自：RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、SOS1抑制剂、mTORC1抑制剂、SHP2抑制剂和AKT抑制剂。在其他实施方案中，所述一种或多种RAS信号传导抑制剂直接抑制RAS突变体。
在一些实施方案中，本公开涉及式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与一种或多种anexelekto(即AXL)抑制剂的组合。AXL信号传导途径与肿瘤生长和转移相关，并且认为会介导对多种癌症疗法的抗性。正在开发多种AXL抑制剂，所述抑制剂也抑制TAM家族中的其他激酶(即TYRO3、MERTK)，以及其他受体酪氨酸激酶，包括MET、FLT3、RON和AURORA等。示例性的多重激酶抑制剂包括吉瑞替尼、梅沙替尼(merestinib)、卡博替尼(cabozantinib)、BMS777607和福瑞替尼(foretinib)。也已经开发了AXL特异性抑制剂，例如SGI-7079、TP-0903(即，杜贝玛替尼(dubermatinib))、BGB324(即，贝塞替尼(bemcentinib))和DP3975。
本公开还设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与一种或多种p21活化激酶4(PAK4)抑制剂的组合。PAK4过表达已经在多种癌症类型中得以证实，特别是包括对PD-1疗法具有抗性的那些癌症类型。虽然尚未批准PAK4抑制剂，但是一些正在开发，并且表现出双重PAK4/NAMPT抑制剂活性，例如ATG-019和KPT-9274。在一些实施方案中，根据本公开的化合物与PAK4选择性抑制剂组合。在一些实施方案中，根据本公开的化合物与PAK4/NAMPT双重抑制剂，例如ATG-019或KPT-9274组合。
代谢和心血管疾病。本公开提供了用于治疗和/或预防某些心血管和/或代谢相关疾病、病症和病状以及与式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)和至少一种附加治疗剂或诊断剂相关的病症的方法。
可用于治疗高胆固醇血症(还有动脉粥样硬化)的联合疗法的治疗剂的示例包括抑制胆固醇酶促合成的他汀类(例如，
Figure BDA0004000300920000511
Figure BDA0004000300920000512
和
Figure BDA0004000300920000513
)。螯合胆固醇并防止其吸收的胆汁酸树脂(例如，COLESTID、LO-CHOLEST、
Figure BDA0004000300920000514
和
Figure BDA0004000300920000515
)；阻断胆固醇吸收的依泽替米贝
Figure BDA0004000300920000516
减少甘油三酯并且可能适当地增加HDL的纤维酸(例如，
Figure BDA0004000300920000517
)；适当地降低LDL胆固醇和甘油三酯的烟酸(例如，
Figure BDA0004000300920000518
)；和/或前述的组合(例如，
Figure BDA0004000300920000519
(依泽替米贝与辛伐他汀))。可以作为与本文所述的CD73抑制剂组合使用的候选的替代性胆固醇治疗包括各种补充剂和药草(例如大蒜、二十烷醇和求求罗香(guggul))。
本公开涵盖上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
免疫相关病症和具有炎症组分的病症。本公开提供了用于治疗和/或预防免疫相关疾病、病症和病状；和具有炎症组分的疾病、病症和病状的方法；所述方法是用式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)和至少一种附加治疗剂或诊断剂。
可用于免疫和炎症相关疾病、病症或病状的联合疗法的治疗剂的示例包括但不限于以下：非甾体抗炎药物(NSAID)，诸如阿司匹林、布洛芬和其他丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、氟罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥昔平酸、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸盐类(乙酰水杨酸、柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(阿扎丙宗(apazone)、苄哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非保松(mofebutazone)、羟保松(oxyphenbutazone)、保泰松(phenylbutazone))。其他组合包括环氧合酶-2(COX-2)抑制剂。
用于组合的其他活性剂包括类固醇，诸如泼尼松龙、泼尼松、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松或氢化可的松。此类组合可能是特别有利的，因为可以通过逐渐减少所需类固醇剂量来减少或甚至消除类固醇的一种或多种不利影响。
可以组合用于治疗例如类风湿性关节炎的活性剂的另外的示例包括细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)；其他人类细胞因子或生长因子，例如TNF、LT、IL-10、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF或PDGF的抗体或拮抗剂。
活性剂的特定组合可以干扰自身免疫和后续炎症级联中的不同点，并且包括TNF拮抗剂，诸如嵌合抗体、人源化抗体或人TNF抗体、
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抗TNF抗体片段(例如，CDP870)和可溶性p55或p75 TNF受体、它们的衍生物、p75TNFRIgG
Figure BDA0004000300920000532
或p55TNFR1gG(LENERCEPT)、可溶性IL-13受体(sIL-13)，还有TNFa转化酶(TACE)抑制剂；类似地，IL-1抑制剂(例如，白细胞介素-1转化酶抑制剂)可以是有效的。其他组合包括白细胞介素11、抗P7和p选择素糖蛋白配体(PSGL)。可与本文所述的结晶形式组合使用的试剂的其他示例包括干扰素-131a
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干扰素-13lb
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克帕松(copaxone)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨(clabribine)；和其他人类细胞因子或生长因子的抗体或拮抗剂(例如，CD40配体和CD80的抗体)。
微生物疾病。本公开提供了用式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)和至少一种附加治疗剂或诊断剂(例如，一种或多种其他抗病毒剂和/或不与病毒疗法相关的一种或多种药剂)治疗和/或预防病毒、细菌、真菌和寄生虫疾病、病症和病状以及与之相关的病症的方法。
此类联合疗法包括靶向各种病毒生命周期阶段并且具有不同的作用机制的抗病毒剂，包括但不限于以下：病毒脱壳抑制剂(例如，金刚烷胺(amantadine)和金刚乙胺(rimantidine))；逆转录酶抑制剂(例如，阿昔洛韦(acyclovir)、齐多夫定(zidovudine)和拉米夫定(lamivudine))；靶向整合酶的药剂；阻断转录因子与病毒DNA附接的药剂；影响翻译的药剂(例如，反义分子)(例如，福米韦生(fomivirsen))；调节翻译/核酶功能的药剂；蛋白酶抑制剂；病毒组装调节剂(例如，利福平(rifampicin))；抗逆转录病毒剂，例如核苷类似物逆转录酶抑制剂(例如，叠氮胸苷(AZT)、ddl、ddC、3TC、d4T)；非核苷逆转录酶抑制剂(例如，依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine))；核苷酸类似物逆转录酶抑制剂；和防止病毒颗粒释放的药剂(例如，扎那米韦(zanamivir)和奥司他韦(oseltamivir))。某些病毒感染(例如，HIV)的治疗和/或预防经常需要一类抗病毒剂(“混合物”)。
设想与式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)组合使用的其他抗病毒剂包括但不限于以下：阿巴卡韦(abacavir)、阿德福韦(adefovir)、金刚烷胺(amantadine)、安普那韦(amprenavir)、安普利近(ampligen)、阿比多尔(arbidol)、阿扎那韦(atazanavir)、立普妥(atripla)、博赛匹韦特(boceprevirertet)、西多福韦(cidofovir)、可比韦(combivir)、达芦那韦(darunavir)、地拉韦啶(delavirdine)、去羟肌苷(didanosine)、二十二烷醇(docosanol)、依度尿苷(edoxudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、恩夫韦地(enfuvirtide)、恩替卡韦(entecavir)、泛昔洛韦(famciclovir)、福沙那韦(fosamprenavir)、膦甲酸(foscarnet)、膦乙酸(fosfonet)、更昔洛韦(ganciclovir)、伊巴他滨(ibacitabine)、异丙酯肌苷(imunovir)、碘苷(idoxuridine)、咪喹莫特(imiquimod)、茚地那韦(indinavir)、肌苷、各种干扰素(例如，聚乙二醇干扰素α-2a)、洛匹那韦(lopinavir)、洛韦胺(loviride)、马拉韦罗(maraviroc)、吗啉胍(moroxydine)、甲吲噻腙(methisazone)、奈非那韦(nelfinavir)、奈希韦(nexavir)、喷昔洛韦(penciclovir)、帕拉米韦(peramivir)、普拉康纳利(pleconaril)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、雷特格韦(raltegravir)、利巴韦林(ribavirin)、利托那韦(ritonavir)、比拉嘧啶(pyramidine)、沙奎那韦(saquinavir)、司他夫定(stavudine)、特拉匹韦(telaprevir)、替诺福韦(tenofovir)、替拉那韦(tipranavir)、三氟尿苷(trifluridine)、三协唯(trizivir)、曲金刚胺(tromantadine)、特鲁瓦达(truvada)、伐昔洛韦(valaciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、维立韦罗(vicriviroc)、阿糖腺苷(vidarabine)、维拉嘧啶(viramidine)和扎西他滨(zalcitabine)。
本公开设想了式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与抗寄生虫剂组合使用。此类药剂包括但不限于噻苯哒唑、双羟萘酸噻嘧啶、甲苯哒唑、吡喹酮、氯硝柳胺、硫氯酚、奥沙尼喹、美曲磷酯、伊维菌素、阿苯达唑、依氟鸟氨酸、美拉胂醇、戊烷脒、苄硝唑、硝呋莫司和硝基咪唑。技术人员知道可以用于治疗寄生虫病症的其他药剂。
本公开的实施方案设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与可用于治疗或预防细菌病症的药剂组合使用。抗菌剂可以以各种方式分类，包括基于作用机制、基于化学结构以及基于活性光谱。抗菌剂的示例包括靶向细菌细胞壁(例如，头孢菌素和青霉素)或细胞膜(例如，多粘菌素)或干扰必需的细菌酶(例如，磺酰胺、利福霉素和喹啉)的那些抗菌剂。靶向蛋白质合成(例如，四环素和大环内酯)的大多数抗菌剂是抑菌的，而诸如氨基糖苷类的药剂是杀菌的。另一种对抗菌剂分类的手段是基于其靶特异性；“窄谱”药剂靶向特定类型的细菌(例如，革兰氏阳性细菌，诸如链球菌(Streptococcus))，而“广谱”药剂对更广泛的细菌具有活性。技术人员知道适用于特定细菌感染的抗菌剂类型。
本公开的实施方案设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与可用于治疗或预防真菌病症的药剂组合使用。抗真菌剂包括多烯类(例如，两性霉素、制霉菌素和匹马菌素)；唑类(例如，氟康唑、伊曲康唑和酮康唑)；烯丙胺类(例如，萘替芳(naftifine)和特比萘芬(terbinafine))和吗啉类(例如，阿莫罗芬(amorolfine))；和抗代谢物(例如，5-氟胞嘧啶)。
其他治疗方式。在另一个实施方案中，本公开设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与过继细胞疗法组合使用，过继细胞疗法是个性化免疫疗法的一种新的且有前景的形式，其中将具有抗肿瘤活性的免疫细胞施用于癌症患者。使用肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和经工程改造以表达例如嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)的T细胞探索过继细胞疗法。过继细胞疗法通常涉及从个体收集T细胞，对T细胞进行基因修饰以靶向特定抗原或增强它们的抗肿瘤作用，将它们扩增到足够数量，并且将经过基因修饰的T细胞输注到癌症患者中。T细胞可以从稍后向其重新输注扩增的细胞的患者收集(例如，自体的)，或者可以从供体患者收集(例如，同种异体的)。
在某些实施方案中，本公开设想式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)与基于RNA干扰的疗法组合使用以使基因表达沉默。RNAi以将较长的双链RNA裂解成小干扰RNA(siRNA)开始。将siRNA的一条链掺入称为RNA诱导的沉默复合物(RISC)的核糖核蛋白复合物中，然后使用该复合物鉴定与掺入的siRNA链至少部分互补的mRNA分子。RISC可以结合或裂解mRNA，两者均抑制翻译。
本公开涵盖上文所阐述的药剂的药学上可接受的盐、酸或衍生物(以及药剂类别的成员)。
给药
式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以按一定量施用于受试者，该量取决于例如施用的目标(例如，所需的消退程度)；施用该配制物的受试者的年龄、体重、性别及健康和身体状况；施用途径；以及疾病、病症、病状或其症状的性质。给药方案还可以考虑与所施用的药剂相关的任何不良影响的存在、性质和程度。有效剂量和剂量方案可以容易地由例如安全性和剂量递增试验、体内研究(例如，动物模型)和技术人员已知的其他方法确定。
一般而言，给药参数指示剂量小于可对受试者具有可逆毒性的量(最大耐受剂量(MTD))而不小于对受试者产生可测量效果所需的量。考虑到施用途径和其他因素，通过例如与ADME相关的药代动力学参数和药效学参数来确定此量。
有效剂量(ED)是药剂在一部分服用它的受试者中产生治疗应答或所需效果的剂量或量。药剂的“半数有效剂量”或ED50是在施用药剂的群体的50％中产生治疗应答或所需效果的药剂的剂量或量。尽管ED50通常用作药剂效应的合理期望的量度，但是不一定临床医生考虑到所有相关因素可能认为适当。因此，在一些情形下，有效量大于计算的ED50，在其他情形下，有效量小于计算的ED50，并且在还有其他情形下，有效量与计算的ED50相同。
另外，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)的有效剂量可以是当以一个或多个剂量施用于受试者时相对于健康受试者产生所需结果的量。例如，对于经历特定病症的受试者，有效剂量可以是使该病症的诊断参数、量度、标志物等改善至少约5％、至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或超过90％的有效剂量，其中100％定义为正常受试者所表现出的诊断参数、量度、标志物等。
在某些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以每天一次或多次以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg或约1mg/kg至约25mg/kg的剂量水平施用(例如，口服或肠胃外)，以获得所需治疗效果。
对于口服药剂的施用，组合物可以以含有1毫克至1000毫克活性成分，特别是1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克和1000毫克活性成分的片剂、胶囊等形式提供。在一些实施方案中，组合物含有25毫克至350毫克活性剂。在一些实施方案中，组合物含有50毫克。在一些实施方案中，组合物含有100毫克活性剂。在一些实施方案中，组合物含有300毫克活性剂。
对于式(I)化合物的肠胃外施用，化合物(例如，本文所述的结晶形式或其冻干形式)可以在其在合适的媒介物中重构之前提供。在一些实施方案中，式(I)化合物以1毫克至1000毫克活性成分，特别是1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克、750毫克、800毫克、900毫克和1000毫克活性成分的量提供。在一些实施方案中，式(I)化合物以25毫克至350毫克的量提供。在一些实施方案中，化合物以25毫克至120毫克的量提供。在一些实施方案中，化合物以25毫克至110毫克的量提供。在一些实施方案中，化合物以25毫克至100毫克的量提供。
在一些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)可以每月、每周或每天施用(例如，口服或肠胃外)。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每月施用至少一次，诸如每月两次、每月三次、每月四次、每周一次或每天一次。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每周一次、每两周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次或每6周一次施用。在某些实施方案中，式(I)化合物可以每天施用(例如，口服)一次或多次。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每天施用(例如，口服)1次、2次或3次。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每天施用(例如，口服)一次。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每月施用(例如，肠胃外)1次、2次、3次或4次。在一些实施方案中，式(I)化合物可以每隔一周施用(例如，肠胃外)一次。
在某些实施方案中，施用包含式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)的口服配制物，使得每天施用介于50mg至350mg之间的式(I)化合物的结晶形式，诸如50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg或350mg。在一个实施方案中，施用口服配制物，使得每天施用100mg的式(I)化合物。在另一个实施方案中，施用口服配制物，使得每天施用300mg的式(I)化合物。
在某些实施方案中，式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)的剂量以“单位剂型”包含在内。短语“单位剂型”是指物理离散单位，每个单位含有足以产生所需效果的预定量的单独的或与一种或多种附加药剂组合的式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)。单位剂型中式(I)化合物的预定量可以等于所需剂量或其分数。例如，单位剂型可以包含所需剂量或所需剂量的1/2、1/3、1/4、1/5、1/6、1/7或1/8。在某些此类实施方案中，单位剂型可以分别施用1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次或8次以达到活性成分的所需剂量。在一个或多个实施方案中，单位剂型中式(I)化合物的预定量等于所需剂量或是所需剂量的1/2。在某些此类实施方案中，单位剂型分别施用1次或2次以达到活性成分的所需剂量。应当理解，单位剂型的参数将取决于特定药剂和待实现的效果。
VIII.试剂盒
本公开还设想包括式(I)化合物(例如，本文所述的结晶形式)及其药物组合物的试剂盒。试剂盒通常呈容纳各种组分的物理结构的形式，如下所述，并且可以例如用于实践上述方法。
试剂盒可以包括本文公开的式(I)化合物(在例如无菌容器中提供)，该化合物可以呈适于向受试者施用的药物组合物的形式。式(I)化合物的结晶形式可以呈即用型形式(例如，片剂或胶囊)或呈需要例如在施用之前重构或稀释的形式(例如，粉末)提供。当式(I)化合物的结晶形式呈需要使用者重构或稀释的形式时，该试剂盒还可以包括与式(I)化合物的结晶形式一起或单独包装的稀释剂(例如，无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂等。当设想联合疗法时，该试剂盒可以单独含有几种药剂，或者它们可能已经组合在试剂盒中。试剂盒的每种组分可以封闭在单独的容器内，并且所有各个容器都可以处于单个包装内。本公开的试剂盒可以设计用于适当维持其中容纳的组分所需的条件(例如，制冷或冷冻)。
试剂盒可以含有标签或包装插页，包括其中组分的标识信息及组分的使用说明(例如，给药参数、活性成分的临床药理学，包括作用机制、药代动力学和药效学、不良影响、禁忌症等)。标签或插页可以包括制造商信息，诸如批号和有效日期。标签或包装插页可以例如集成到容纳组分的物理结构中，单独包含在物理结构内，或附于试剂盒的组件(例如，安瓿、管或小瓶)。
标签或插页可以另外包括或并入到计算机可读介质中。在一些实施方案中，试剂盒中不存在实际指令，但是提供了用于从远程来源，例如经由互联网获得指令的手段。
IX.实施例
提出以下实施例以便为本领域的普通技术人员提供如何制造和使用本公开的完整公开和描述，并且不旨在限制发明人关于他们的公开的范围，也不旨在表示执行以下实验或它们是可以执行的全部或唯一实验。应当理解，不一定执行以现在时态书写的示例性描述，而是可以执行描述以生成具有其中描述的性质的数据等。尽管已努力确保所用数值(例如，量、温度等)的准确性，但是应当说明存在一些实验误差和偏差。
除非另有指示，否则份为重量份，分子量为重均分子量，温度为摄氏度(℃)，压力为大气压或接近大气压。使用标准缩写，包括以下：min＝分钟；h或hr＝小时；equiv＝当量；mg＝毫克；g＝克；ml或mL＝毫升；l或L＝升；mM＝毫摩尔；M＝摩尔；HPLC＝高效液相色谱法；NMR＝核磁共振；XRPD＝x-射线粉末衍射；DSC＝差示扫描量热法；DVS＝动态蒸气吸附；RH＝相对湿度；HPT＝庚烷；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；DCM＝二氯甲烷；MTBE＝甲基叔丁基醚；MEK＝甲基乙基酮。
LC：Agilent 1100系列；质谱仪：Agilent G6120BA，单四极杆
LC-MS方法：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，4.6×100mm，3.5mM，35℃，1.5mL/min流速，0％至100％B的2.5分钟梯度，在100％ B下洗涤0.5min；A＝0.1％甲酸/5％乙腈/94.9％水；B＝0.1％甲酸/5％水/94.9％乙腈快速柱：ISCO Rf+
反相HPLC：ISCO-EZ；柱：Kinetex 5mm EVO C18 100 A；250×21.2mm(Phenomenex)
X-射线粉末衍射(XRPD)
XRPD分析在ANalytical X’pert pro上进行，在3°至35°2θ之间扫描样品。轻轻研磨材料以释放所有附聚物并装载到具有Kapton或Mylar聚合物膜的多孔板上以支撑样品。然后将多孔板放入衍射仪中并使用Cu K辐射(
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α1:α2比率＝0.5)，使用40kV/40mA发电机设置在传输模式下运行(步长0.0130°2θ)来进行分析。
差示扫描量热法(DSC)
将大约5mg材料称取到铝DSC盘中，并且用穿孔铝盖非气密性地密封。然后将样品盘装载到Mettler Toledo DSC-3中，加热并保持在30℃直至获得稳定的热流动应答。一旦获得稳定的热流动应答，就以5℃/min的扫描速率将样品和参考物加热到450℃，并监测所产生的热流应答。将氮气以50cm3/min的流速用作吹扫气体。
动态蒸汽吸附(DVS)
将大约10mg样品放入网眼蒸汽吸附天平盘中并且通过表面测量系统装载到DVS-1、DVS内在或DVS Advantage动态蒸汽吸附天平中。样品经受以10％的增量从40％到90％相对湿度(RH)的斜升曲线，在每个步骤中维持样品，直到在25℃处达到稳定重量(dm/dt0.004％，最小步长30min，最大步长500min)。在完成吸附循环后，使用相同程序将样品干燥到0％RH，然后第二吸附循环回到90％ RH。进行两个循环。绘制吸附/解吸循环期间的重量变化，从而允许确定样品的吸湿性。然后对保留的任何固体进行XRPD分析。
实施例1：[({[(2R,3S,4R,5R)-5-(6-氯-4-{[(1S)-1-(2-氟苯基)乙基]氨基}-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-3,4-二羟基氧杂环戊烷-2-基]甲氧基}(羟基)磷酰基)甲基]膦 酸的结晶形式A和结晶形式B的制备
Figure BDA0004000300920000611
步骤1：将杂环(25g，133mmol)和硫酸铵(175mg，1mol％)装入配备有磁力搅棒的1L圆底烧瓶中。添加HMDS(133mL，1M)并使混合物在空气气氛下回流4小时(加热块温度155℃)。在60℃处真空蒸发过量的HMDS，然后将烧瓶置于45℃高真空下30分钟。重复该操作以确保去除所有过量的HMDS。
将浅橙色油残余物溶解在无水MeCN(266mL)中，并添加糖(46.55g，146.3mmol)。搅拌所得混合物直到所有糖溶解(通常5分钟，黄色溶液)。然后在20分钟内滴加TMSOTf(4.8mL，26.6mmol)(略有放热)。TMSOTf添加完成后，LCMS分析显示所有起始杂环都被消耗。然后将反应搅拌17小时-20小时(更深的彩色混合物)。LCMS等分试样显示出大于90％的UV纯度，所需产物与其糖苷差向异构体之间的比率为97:3。依次添加EtOAc(350mL)和NaHCO3(饱和)(300mL)，此时混合物变成深蓝色。分离各层，并用EtOAc(150mL)萃取水层一次。将合并的有机层经Na2S2O3干燥，过滤并蒸发至干。将深蓝色油溶解在DCM(300mL)中。添加二氧化硅(50g)和活性炭(15g)，并且剧烈搅拌所得悬浮液1.5小时。然后将其经硅藻土过滤以得到澄清的浅黄色至无色的溶液。将滤液蒸发至干以得到粗制材料。将澄清的油溶解在EtOAc(1.33mL/g)中。剧烈搅拌溶液并添加己烷(4.5mL/g)，此时获得浑浊混合物。将混合物加热至回流直到完全溶解，冷却至室温并接种种晶。在室温处1小时后，将混合物置于冰箱(0℃)中20小时。然后过滤晶体并用冷的MTBE(2×80mL+1×50mL)冲洗，得到纯产物(46.85g，79％)。将母液蒸发至干并且重复结晶程序。得到另外的材料(4.45g，7％)。整体收率为51.3g，86％。
步骤2：向3颈5L圆底烧瓶装入来自步骤1的产物(157g，353mmol)在二甲亚砜(353mL，1M)中的溶液。向溶液中添加(1S)-1-(2-氟苯基)乙胺·HCl(93g，529mmol，1.5当量)，接着添加三乙胺(170mL，1.2mol，3.5当量)。将反应混合物加热至80℃并且用顶置式机械搅拌器搅拌48小时。将混合物冷却至室温并用甲醇(700mL，0.5M)稀释。添加K2CO3(233g，1.2mol，3.5当量)并将反应在室温处搅拌。40h后，将反应混合物通过硅藻土过滤并将滤饼用甲醇(2×200mL)洗涤。真空浓缩溶液以去除挥发物。在剧烈搅拌的同时，向剩余溶液中添加3.5L水。然后收集所得沉淀物并用水(3×1L)洗涤，得到呈棕褐色固体的所需产物(139g，92％)。
步骤3：在室温处，向来自步骤2的产物(45.74g，108mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(66.3mL，541mmol)在丙酮(270mL)中的溶液中添加p-TsOH(2.05g，10.8mmol)。将反应搅拌两小时，然后减压浓缩。将粗制琥珀色油在EtOAc(1.0L)中重构并且用饱和NaHCO3(500mL)洗涤。分离有机层并与活性炭一起搅拌，然后过滤。将滤液经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供灰白色固体。将固体用1:1 EtOAc：己烷(500mL)悬浮并且经由真空过滤收集。将滤饼用己烷(100mL)洗涤，然后在高真空下干燥，得到呈白色固体的所需产物(39.2g，78％)。
步骤4：在0℃处向亚甲基双(膦酰二氯)(81.0g，324mmol，3.0当量)在THF(162mL，2.0M)中的悬浮液中添加N,N-二异丙基乙胺(20.7mL，119mmol，1.1当量)。在1小时过程中向所得混合物中滴加来自步骤3的产物(50.0g，108mmol，1.0当量)在THF(347mL，0.31M)的溶液。添加之后，在0℃处将所得混合物再搅拌15分钟，然后将溶液经由套管转移至含有0.2MHCl(1080mL)的预冷却(0℃)烧瓶中。将反应混合物温热至30℃并在30℃处搅拌16小时[缩丙酮脱保护]。完成后，用1.5:1MTBE/THF(5×900mL)洗涤反应混合物。用盐水(960mL)稀释水相并用2:1 2-MeTHF/THF(1L)萃取。收集有机相，然后用盐水(2×500mL)洗涤。向有机层中添加DOWEX Marathon C H+形式(20g/L，20g)并在室温处搅拌2小时。通过过滤去除DOWEX珠粒，并将所得溶液减压浓缩，得到无色/灰白色泡沫(粗制式(I))。
为了经由重结晶纯化该化合物，将固体边搅拌边溶解在EtOH(313mL)中，然后在5分钟的过程中添加CH3CN(1,175mL)。将所得澄清溶液在25℃处搅拌1h，在此期间发生结晶。使混合物在25℃处静置12小时，然后通过真空过滤收集白色固体，用6:1CH3CN/EtOH(150mL)冲洗，并在55℃处减压干燥4天，得到呈白色固体的产物(32.6g，52％收率，98.5％UV纯度，含有0.75重量％的CH3CN)。通过XRPD鉴定分离的固体为结晶形式B(参见WO 2020/123772)。
随后将结晶形式B的样品在真空烘箱中在60℃处干燥16小时，引起如通过XRPD所确定的结晶形式A的分离(参见WO 2020/123772)。
实施例2：式(I)的结晶形式I的制备
向烧瓶中装入实施例1的形式A(1.00g)和变性EtOH(5mL，5份)。将所得混合物加热到～55℃-60℃以形成第一澄清溶液。在55℃-60℃的温度处添加甲苯(10.0mL，10份)以形成第二澄清溶液。使第二澄清溶液在～1.5小时内冷却到室温，并在室温处搅拌过夜(约18小时)以形成白色悬浮液。通过真空过滤收集白色固体，用1:1 EtOH/甲苯(2份)冲洗，并在55℃-60℃处真空干燥3天，得到呈白色固体的形式I(0.82g，82％收率，含有0.04重量％的乙醇和约0重量％的甲苯)。
结晶形式I的特征在于如图1中所示的XRPD图案并且特征还在于如图2所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
使用形式B作为原材料观察到类似的结果。
实施例3：式(I)的结晶形式I的替代制备
向烧瓶中装入3.5g形式A或形式B并且悬浮在17.5mL无水纯EtOH中。将反应混合物加热到35℃-40℃，得到澄清溶液。接下来，在30分钟的时间段内将35mL的EtOAc逐份添加到溶液部分，同时将温度维持在35℃-40℃。随后使混合物冷却到20℃-25℃，此时溶液变成浆料。使浆料搅拌18小时。将混合物进一步冷却到0℃-5℃并在该温度处维持6小时。通过布氏漏斗过滤所得固体，并在N2下抽吸干燥18小时。通过XRPD鉴定固体为形式I。
使用形式B作为原材料观察到类似的结果。
实施例4：式(I)的结晶形式II的制备
向烧瓶中装入实施例1的形式A(1.00g)和变性EtOH(5mL，5份)。将所得混合物加热约15分钟达到～55℃-60℃以形成第一澄清溶液。使第一澄清溶液在～1.5至2小时内冷却到室温，并在室温处搅拌约72小时以形成浓稠的白色浆料悬浮液。将另外的乙醇(2份)添加到浓稠的白色浆料悬浮液中，并将所得悬浮液再加热到～55℃-60℃以形成第二澄清溶液。使第二澄清溶液在～1.5小时内冷却到室温，并在室温处搅拌约2小时以形成白色浆料重悬浮液。通过真空过滤收集白色固体，用EtOH(2份)冲洗，并在55℃-60℃处真空干燥18小时，得到呈白色固体的形式II(0.37g，37％收率，含有0.68重量％的乙醇)。
结晶形式II的特征在于如图3中所示的XRPD图案；并且特征还在于如图4中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
使用形式B作为原材料观察到类似的结果。
实施例5：式(I)的结晶形式III的制备
向烧瓶中装入实施例1的形式A(0.5g)和变性EtOH(2.5mL，5份)。将所得混合物加热到～55℃-60℃以形成第一澄清溶液。在55℃-60℃的温度处添加甲基叔丁基醚(5mL，10份)以形成第二澄清溶液。使第二澄清溶液在～1.5小时内冷却到室温，并在室温处搅拌过夜(约18小时)以形成白色悬浮液。通过真空过滤收集白色固体，用2:1 MTBE/EtOH(2份)冲洗，并在55℃-60℃处真空干燥18小时，得到呈白色固体的形式III(0.34g，68％收率，含有0重量％的EtOH和0.04重量％的甲基叔丁基醚)。
结晶形式III的特征在于如图5中所示的XRPD图案；并且特征还在于如图6中所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。
使用形式B作为原材料观察到类似的结果。
实施例6：式(I)的结晶形式IV的制备
向烧瓶中装入实施例1的形式A(3.0g)和无水THF(15mL，5份)。将所得混合物加热到～55℃-60℃以形成第一浑浊溶液。在55℃-60℃的温度处添加乙酸乙酯(12mL，4份)以形成第二浑浊溶液。使第二浑浊溶液冷却到50℃-55℃并且用～20mg式(I)化合物的形式A晶体接种(如WO 2020/123772中公开的)。使所得混合物在～1小时内冷却至室温，并且～20mg式(I)化合物的形式A晶体再次接种。将所得混合物在室温处搅拌过夜(约18小时)以形成灰白色悬浮液。通过真空过滤收集固体，用2:1 THF/EtOAc(6mL，2份)冲洗，并在55℃-60℃处真空干燥18小时，得到呈白色固体的形式IV(2.8g，93％收率，含有0.05重量％的THF和0.38重量％的EtOAc)。
结晶形式IV的特征在于如图7中所示的XRPD图案。
使用形式B作为原材料观察到类似的结果。
实施例7：式(I)的结晶形式V的制备
向烧瓶中装入实施例1的形式B(1.00g)和无水EtOH(5mL，5份)。将所得浆料加热到～35℃并使其搅拌7小时以形成澄清溶液。将混合物冷却到20℃-25℃并且再搅拌18小时，得到白色悬浮液。通过真空过滤收集白色固体。
结晶形式V的特征在于如图8中所示的XRPD并且特征还在于如图9所示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。固体的1H NMR揭示存在7.6％w/w EtOH，表明形式V是EtOH溶剂化物。
随后发现形式V在环境温度处N2覆盖下储存时缓慢转化为形式II(>48小时完全转化)。将温度增加到40℃并且在真空下干燥形式V增加了向形式II的转化率(在48小时后观察到完全转化)。边搅拌边将形式II再悬浮在1:1 EtOH:EtOAc混合物中过夜，使形式V回收，证明形式II与形式V之间的关系是可逆的。
实施例8：形式VI的制备
向20mL小瓶中装入0.5g形式B和1.5-2.0mL EtOH。将悬浮液在20℃-25℃处剧烈搅拌3天。通过过滤收集固体。结晶形式VI的特征在于XRPD(图10)和DSC(图11)。
实施例9：竞争性浆料实验
结晶形式A和结晶形式I
向烧瓶中装入结晶形式A(1.5g)和结晶形式I(1.5g)以及30mL乙醇(无水)和乙酸乙酯的1:2混合物。使所得混合物在室温处搅拌5小时，得到浓稠的白色浆料。再添加6mL的1:2 EtOH(无水):EtOAc混合物。使悬浮液搅拌5天。在22小时、46小时和118小时之后，从混合物中拉出一小份悬浮液样品。过滤样品，并在烘箱中在室温处干燥2小时-3小时并且通过XRPD表征。结果显示，在搅拌46小时后形式I是最终形式，表明形式I在这些条件下比形式A更稳定。
在RT处的结晶形式I和结晶形式V
向20mL小瓶中装入0.2g形式V和0.2g形式I以及4mL的1:2 EtOH(无水):EtOAc混合物。将所得悬浮液剧烈搅拌3天。过滤悬浮液，并将固体在室温处减压干燥3小时。通过XRPD鉴定分离的固体为形式I，表明形式I在这些条件下比形式V更稳定。
在35℃处的结晶形式I和结晶形式V
15mL圆底烧瓶配备有搅棒、温度计和N2入口，并且装入0.25g形式I和0.25g形式V。向烧瓶中添加6mL的1:2EtOH(无水):EtOAc混合物，得到白色悬浮液。将悬浮液加热至35℃并剧烈搅拌2天。过滤悬浮液，并将所得固体在室温处减压干燥3小时。通过XRPD鉴定分离的固体为形式I，表明形式I在这些条件下比形式V更稳定。
在RT处的结晶形式I和结晶形式II
向20mL小瓶中装入0.2g形式I和0.2g形式II。向小瓶中添加4mL的1:2EtOH(无水):EtOAc混合物，得到均匀的悬浮液。将悬浮液在室温处剧烈搅拌5天。过滤悬浮液，并将所得固体在室温处减压干燥3小时。通过XRPD鉴定分离的固体为形式I，表明形式I在这些条件下比形式II更稳定。
在35℃处的结晶形式I和结晶形式II
15mL圆底烧瓶配备有搅棒、温度计和N2入口，并且装有0.2g形式I和0.2g形式II。向烧瓶中添加5mL的1:2 EtOH(无水):EtOAc混合物，得到白色悬浮液。将悬浮液加热至35℃并剧烈搅拌2天。过滤悬浮液，并将所得固体在室温处减压干燥3小时。通过XRPD鉴定分离的固体为形式I，表明形式I在这些条件下比形式II更稳定。
竞争性浆料实验的结果汇总于下表2中。
表2.结晶形式在EtOH(无水):EtOAc的1:2混合物中的竞争性浆料的结果
原材料 温度 所得形式
形式A对比形式I RT 形式I
形式I对比形式V RT 形式I
形式I对比形式V 35℃ 形式I
形式I对比形式II RT 形式I
形式I对比形式II 35℃ 形式I
实施例10.在RT处结晶形式I、结晶形式II和结晶形式V的竞争性浆料
通过使混合形式的混合物在EtOH、EtOAc及其混合物中老化来研究形式I、形式II和形式V之间的相对形式稳定性。形式V原材料含有通过其XRPD图案确定的一些形式II。
在两个4mL小瓶中，将足够的形式I和形式V(含有一些形式II)与1mL适当溶剂混合以在每个小瓶中产生浆料。将两种浆料合并并在20℃处以600rpm振荡。在时间0、1天和2天(图12a-图12d)分离来自浆料的固体进行XRPD表征。结果汇总在下表3中。
表3.在20℃处竞争性浆料转化测试的观察结果
Figure BDA0004000300920000671
*：2天后；慢动力学。
在过夜老化后收集的终末固体的XRPD图案呈现在图12a-图12d中。可以看出，在具有≥80体积％的EtOH的溶剂中，形式I和形式V均转化为形式II，而形式I和形式II的混合物在67体积％的EtOH系统中得以保留。在50体积％～33体积％的EtOH溶剂中，形式V转化为形式I，而在≤20体积％的EtOH系统中形式I和形式V在2次老化2天后得以保留。在≤20体积％的EtOH系统中没有转化是归因于结晶形式的低溶解度。
实施例11.形式I、形式II和形式V在EtOH/EtOAc中的溶解度曲线
测量形式I和形式V在20℃处在不同比率的EtOH/EtOAc中的平衡溶解度。形式V原材料含有通过XRPD确定的一些形式II。
在4mL小瓶中，将50mg适当固体与各1mL的溶剂混合。将所得浆料在20℃处以600rpm振荡过夜。对来自每个小瓶的上清液取样进行HPLC获得平衡溶解度，并且分离并通过XRPD表征固体。结果绘制在图13中并且汇总在下表4中。
表4.形式I和形式II+V在EtOH/EtOAc中的溶解度评估
Figure BDA0004000300920000681
溶解度曲线显示乙醇增加形式I和形式V的溶解度，并且EtOAc是反溶剂。对于形式I在纯EtOH中观察到～46mg/mL的最大溶解度。在形式I小瓶中未观察到晶体形式变化。在含有形式II和形式V的混合物的小瓶中，形式II是高乙醇(≥50体积％)系统中的最终形式。在低乙醇含量下(<50体积％)，在含有形式II和形式V的混合物的小瓶中未观察到形式变化。
数据支持a)形式I比形式II和形式V在富EtOAc溶剂体系中更稳定，除了EtOAc过高(溶解度过低)以外，和b)形式II比形式I和形式V在富EtOH或贫EtOAc溶剂体系中更稳定。
实施例12：基于EtOH:EtOAc溶剂体系的多晶关系图
从来自EtOH:EtOAc溶剂体系的观察结果中推导出结晶形式I、结晶形式II和结晶形式V之间的多晶关系图(图14)。从EtOH:EtOAc溶剂体系，已经发现a)富EtOAc溶剂体系利于形式I分离；和b)贫EtOAc或无EtOAc的溶剂体系利于形式II分离。
实施例13：形式I、形式II和形式V在EtOH：庚烷中的溶解度曲线
测量形式I、形式II和形式V在20℃和35℃处，在不同比率的EtOH/庚烷(HPT)溶液中的平衡溶解度。
在4mL测试小瓶中，将适当的固体(形式I或含有形式V的形式II)与各～1mL的溶剂混合以产生浆料。将所得浆料在20℃和35℃处以600rpm振荡过夜。过夜老化后，对来自每个小瓶的上清液取样进行HPLC获得平衡溶解度，分离固体以通过XRPD进行检查。
图15绘制了形式I及形式II和形式V的混合物在20℃和35℃处在EtOH/HPT中的溶解度曲线。证实HPT为有效的反溶剂。在所有溶剂比率下形式I的溶解度高于形式II/V混合物的溶解度，表明在这些条件下形式II/V是最稳定的形式。在富EtOH的条件下，形式I与形式II和V的混合物之间的大溶解度差意味着从EtOH/HPT中分离形式II/V比分离形式I更容易。
实施例14.形式I和形式II的DVS表征
在25℃处通过动态蒸汽吸附(DVS)分析形式I和形式II(图16和图17)。形式II从40％到70％的相对湿度(RH)展现出比形式I低得多的吸水。通过XRPD表征DVS后样品显示两种形式在实验期间都经历向形式VI的转化。
尽管为了清楚理解的目的已经通过说明和示例的方式对前述公开内容进行了相当详细的描述，但是本领域技术人员将理解，可在所附权利要求的范围内实施某些变化和修改。此外，本文提供的每个参考文献全文以引用方式并入，其程度如同每个参考文献单独地以引用方式并入。在本申请与本文提供的参考文献之间存在冲突的情况下，本申请应占主导地位。

Claims (89)

1.一种式(I)化合物的结晶形式I：
Figure FDA0004000300910000011
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
2.根据权利要求1所述的结晶形式I，其特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.7、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
3.根据权利要求1所述的结晶形式I，其特征在于XRPD图案包括在11.1、11.6、13.8、14.78、15.4、16.6、17.0、18.6、19.3、20.1、21.3、22.1、23.0、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
4.根据权利要求1所述的结晶形式I，其特征在于XRPD图案包括在11.1、13.8、18.6、20.1、23.0和24.8度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
5.根据权利要求4所述的结晶形式I，其中所述XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
6.根据权利要求4所述的结晶形式I，其中所述XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
7.根据权利要求4所述的结晶形式I，其中所述XRPD图案还包括在11.6、14.7、15.4、16.6、17.0、19.3、21.3、22.1、24.8、26.6、27.3和29.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
8.根据权利要求1所述的结晶形式I，所述X-射线粉末衍射图案基本上与图1一致。
9.根据权利要求1所述的结晶形式I，所述结晶形式I基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式I，其特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约163.9℃处的吸热峰。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的结晶形式I，其特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约155.1℃。
12.根据权利要求10或11所述的结晶形式I，其中所述DSC热谱图基本上与图2一致。
13.一种式(I)化合物的结晶形式II：
Figure FDA0004000300910000021
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
14.根据权利要求13所述的结晶形式II，其特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
15.根据权利要求13所述的结晶形式II，其特征在于XRPD图案包括在10.1、10.8、12.8、13.7、16.5、17.7、19.0、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
16.根据权利要求13所述的结晶形式II，其特征在于XRPD图案包括在16.5、22.8和24.6度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
17.根据权利要求16所述的结晶形式II，其中所述XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
18.根据权利要求16所述的结晶形式II，其中所述XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
19.根据权利要求16所述的结晶形式II，其中所述XRPD图案还包括在10.1、10.8、12.8、13.7、17.7和19.0度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
20.根据权利要求13所述的结晶形式II，所述X-射线粉末衍射图案基本上与图3一致。
21.根据权利要求13所述的结晶形式II，所述结晶形式II基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
22.根据权利要求13至21中任一项所述的结晶形式II，其特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约166.5℃处的吸热峰。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的结晶形式II，其特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约157.4℃。
24.根据权利要求22或23所述的结晶形式II，其中所述DSC热谱图基本上与图4一致。
25.一种式(I)化合物的结晶形式III：
Figure FDA0004000300910000031
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
26.根据权利要求25所述的结晶形式III，其特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
27.根据权利要求25所述的结晶形式III，其特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4、19.3、20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
28.根据权利要求25所述的结晶形式III，其特征在于XRPD图案包括在6.6、10.9、14.2、16.1、18.4和19.3度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
29.根据权利要求28所述的结晶形式III，其中所述XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
30.根据权利要求28所述的结晶形式III，其中所述XRPD图案还包括在20.2、22.0、24.7和28.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
31.根据权利要求25所述的结晶形式III，所述X-射线粉末衍射图案基本上与图5一致。
32.根据权利要求25所述的结晶形式III，所述结晶形式III基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
33.根据权利要求25至32中任一项所述的结晶形式III，其特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约161.8℃处的吸热峰。
34.根据权利要求25至32中任一项所述的结晶形式III，其特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约149.6℃。
35.根据权利要求33或34所述的结晶形式III，其中所述DSC热谱图基本上与图6一致。
36.一种式(I)化合物的结晶形式IV：
Figure FDA0004000300910000051
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
37.根据权利要求36所述的结晶形式IV，其特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
38.根据权利要求36所述的结晶形式IV，其特征在于XRPD图案包括在6.0、11.2、14.1、17.0、19.5、23.2、25.1、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
39.根据权利要求36所述的结晶形式IV，其特征在于XRPD图案包括在14.1、17.0、19.5、23.2和25.1度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
40.根据权利要求39所述的结晶形式IV，其中所述XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
41.根据权利要求39所述的结晶形式IV，其中所述XRPD图案还包括在6.0、11.2、27.1和28.9度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
42.根据权利要求36所述的结晶形式IV，所述X-射线粉末衍射图案基本上与图7一致。
43.根据权利要求36所述的结晶形式IV，所述结晶形式IV基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
44.一种式(I)化合物的结晶形式V：
Figure FDA0004000300910000061
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.5、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
45.根据权利要求44所述的结晶形式V，其特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.5、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
46.根据权利要求44所述的结晶形式V，其特征在于XRPD图案包括在10.4、15.1、15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、19.7、21.7、22.1、23.0、23.5、26.0、26.5、28.4、28.9和31.4度2θ(±0.2度2θ)处的七个或更多个峰。
47.根据权利要求44所述的结晶形式V，其特征在于XRPD图案包括在15.8、16.3、16.8、18.5、19.1、21.7、22.1和23.0度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
48.根据权利要求47所述的结晶形式V，其中所述XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7和23.6度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
49.根据权利要求47所述的结晶形式V，其中所述XRPD图案还包括在10.4、15.1、19.7和23.6度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
50.根据权利要求44所述的结晶形式V，所述X-射线粉末衍射图案基本上与图8一致。
51.根据权利要求44-50中任一项所述的结晶形式V，所述结晶形式V基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
52.根据权利要求44-51中任一项所述的结晶形式V，其特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约150.4℃处的吸热峰。
53.根据权利要求44-52中任一项所述的结晶形式V，其特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约135.8℃。
54.根据权利要求52或53所述的结晶形式V，其中所述DSC热谱图基本上与图9一致。
55.一种式(I)化合物的结晶形式VI：
Figure FDA0004000300910000071
其特征在于X-射线粉末衍射(XRPD)图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
56.根据权利要求55所述的结晶形式VI，其特征在于XRPD图案包括在5.8、10.4、16.2、19.4、21.3、22.4、24.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的五个或更多个峰。
57.根据权利要求55所述的结晶形式VI，其特征在于XRPD图案包括在19.4、21.3、22.4和24.4度2θ(±0.2度2θ)处的峰。
58.根据权利要求57所述的结晶形式VI，其中所述XRPD图案还包括在5.8、10.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的一个或多个峰。
59.根据权利要求57所述的结晶形式VI，其中所述XRPD图案还包括在5.8、10.4、27.5和31.1度2θ(±0.2度2θ)处的三个或更多个峰。
60.根据权利要求55-59中任一项所述的结晶形式VI，其中所述X-射线粉末衍射图案基本上与图10一致。
61.根据权利要求55-60中任一项所述的结晶形式VI，所述结晶形式VI基本上不含式(I)化合物的其他结晶形式或无定形形式。
62.根据权利要求55-61中任一项所述的结晶形式VI，其特征还在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包括在约142.9℃处的吸热峰。
63.根据权利要求55-62中任一项所述的结晶形式VI，其特征还在于如通过差示扫描量热法(DSC)热谱图确定的熔点起始点为约116.6℃。
64.根据权利要求62或63所述的结晶形式VI，其中所述DSC热谱图基本上与图11一致。
65.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至64中任一项所述的结晶形式和药学上可接受的赋形剂。
66.一种治疗至少部分地由CD73介导的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的根据权利要求1至64中任一项所述的化合物的结晶形式。
67.根据权利要求66所述的方法，其中所述化合物以有效逆转、终止或减缓CD73介导的免疫抑制的进展的量施用。
68.根据权利要求66所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是癌症。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、宫颈癌、胃癌、子宫内膜癌、脑癌、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈癌、皮肤癌(包括黑素瘤和基底癌)、间皮内衬癌、白细胞癌(包括淋巴瘤和白血病)、食道癌、乳腺癌、肌肉癌、结缔组织癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、肾上腺癌、甲状腺癌、肾癌或骨癌；或者是胶质母细胞瘤、间皮瘤、肾细胞癌、胃癌、肉瘤(包括卡波西肉瘤)、绒毛膜癌、皮肤基底细胞癌或睾丸精原细胞瘤。
70.根据权利要求68所述的方法，其中所述癌症选自：黑素瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、白血病、脑肿瘤、淋巴瘤、卵巢癌和卡波西肉瘤。
71.根据权利要求66所述的方法，其中所述疾病、病症或病状是选自以下的免疫相关疾病、病症或病状：类风湿性关节炎、肾衰竭、狼疮、哮喘、牛皮癣、结肠炎、胰腺炎、过敏、纤维化、贫血纤维肌痛、阿尔茨海默氏病、充血性心力衰竭、中风、主动脉瓣狭窄、动脉粥样硬化、骨质疏松症、帕金森氏病、感染、克罗恩病、溃疡性结肠炎、过敏性接触性皮炎和其他湿疹、全身性硬化症和多发性硬化症。
72.一种组合，所述组合包含根据权利要求1至64中任一项所述的化合物的结晶形式和至少一种附加治疗剂。
73.根据权利要求72所述的组合，其中所述至少一种附加治疗剂是化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂、抗高胆固醇血症药剂、抗感染剂或放射。
74.根据权利要求72所述的组合，其中所述至少一种附加治疗剂是免疫检查点抑制剂。
75.根据权利要求74所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂选自PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成员、TIM-3、TIGIT和CTLA-4。
76.根据权利要求73所述的组合，其中所述至少一种附加治疗剂是选自以下的化学治疗剂：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、恩杂鲁胺、多柔比星或它们的任何组合。
77.根据权利要求73所述的组合，其中所述至少一种附加治疗剂是调节腺苷或精氨酸酶水平的免疫调节剂。
78.一种治疗受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至64中任一项所述的化合物的结晶形式和至少一种附加治疗剂。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是化学治疗剂、免疫和/或炎症调节剂、抗高胆固醇血症药剂、抗感染剂或放射。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是免疫检查点抑制剂。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是选自以下的免疫检查点抑制剂：PD-1、PD-L1、BTLA、LAG-3、B7家族成员、TIM-3、TIGIT和CTLA-4。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是选自以下的化学治疗剂：顺铂、卡铂、奥沙利铂、恩杂鲁胺、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨和多柔比星。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述至少一种附加治疗剂是调节腺苷或精氨酸酶水平的免疫调节剂。
84.根据权利要求78所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种附加治疗剂组合施用。
85.根据权利要求78所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种附加治疗剂依次施用。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述化合物在所述至少一种附加治疗剂之后施用。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述化合物在所述至少一种附加治疗剂之前施用。
88.根据权利要求78所述的方法，其中所述化合物和所述至少一种附加治疗剂的治疗期重叠。
89.根据权利要求80所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是赛帕利单抗或度万纳利单抗。
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