KR20210137162A - 종양유전자-유발 암의 치료 - Google Patents

종양유전자-유발 암의 치료 Download PDF

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KR20210137162A
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조안 비.엘. 탠
아크샤타 알. 우디야바르
스티브 더블유. 영
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아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드
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Abstract

본 개시내용은 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

종양유전자-유발 암의 치료
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2019년 3월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/817,425호에 대한 우선권을 주장하며, 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
연방 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명 권리에 관한 진술
해당 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 없음
발명의 간단한 요약
일부 양상에서, 종양유전자 유발 암 (oncogene driven cancer)을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 (targeting) 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 (antagonizing) 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면으로부터 당업자에게 명백할 것이다.
본 특허 또는 출원 파일은 컬러로 수행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 있는 본 특허 또는 특허 출원 공보의 사본은 요청시에 필요한 수수료를 지불하면 특허청에서 제공할 것이다.
도 1 범암 (pan-cancer) TCGA에 대한 CD73/TNAP 비율. CD73 및 TNAP 발현은 범암 TCGA atlas 데이터세트에서 유래되었다. 숫자는 CD73 및 TNAP에 대한 log2 CPM 값의 비율을 나타낸다. 좌측 종양은 CD73이 높고 TNAP가 낮은 반면에, 우측 종양은 TNAP가 높고 CD73이 낮다.
도 2a CD73 발현의 종양유전자 동인 확인. CD73 발현을 예측하는 암 유발 유전자의 변경의 종양 타입에 대해 조정된 선형 모델 추정치.
도 2b 및 도 2c 종양유전자 암 동인의 대표적인 예인, KRAS (b) 및 TBL1XR1 (c)에서 CD73 발현의 플롯. 좌측의 플롯은 WT 발현이고, 우측의 플롯은 참조된 종양유전자 암 동인 (ALT)의 돌연변이체 발현이다.
도 2d 및 도 2e 아데노신 경로 유전자의 종양유전자 조절인자의 확인. CD73의 양성 조절인자 (d) 및 CD73의 음성 조절인자 (e)가 플로팅되어 있고, 여기서 X-축은 패널 A로부터의 종양유전자를 나타내고, Y-축은 특정 아데노신 경로 유전자의 경우 종양 타입에 대해 조정된 선형 모델 추정치를 나타낸다.
도 3a-d는 범암 TCGA 데이터세트에서 무진행 생존율 (progression-free survival)의 경우 각 암 동인에 대해 WT (a, b) 및 돌연변이된 (ALT) (c, d) 환자들의 CD73 발현에 대해 종양 타입에 대해 조정된 95% 신뢰 구간으로 위해 비율 (hazard ratio)을 보여주는 Forest 플롯을 나타낸다. X-축은 위해 비율이고, Y-축은 다양한 종양유전자 단백질이 열거되어 있다. 여기에 표시된 위해 비율은 Cox-회귀 모델로부터 유도된 계수의 지수 (exponent)이다. p-값은 또한 WT 그룹 및 ALT 그룹 간의 생존율 차이가 유의미한지를 나타내는 동일한 모델로부터 유래된다.
도 3e는 야생형 환자에 대한 EGFR 돌연변이체에서 CD73 발현의 Kaplan-Meier 곡선을 나타낸다. X-축은 시간 (연수)을 나타내고, Y-축은 무진행 생존율을 갖는 환자의 확률을 나타낸다. EGFR ALT 및 고 CD73을 가진 환자는 최악의 생존율을 보인 반면에, EGFR ALT 및 저 CD73을 가진 환자는 EGFR WT 환자의 생존율과 더 근사한 생존율을 보였다.
도 4a 및 도 4b NSCLC에서 CD73을 조절하는 암 동인의 돌연변이 상태 및 펨브롤리주맙 반응의 연관성. 패널 A 및 B는 도 1의 CD73과 양성 및 음성 관련된 암 동인 변경에 대한 누적 막대 그래프를 나타낸다. Y-축은 펨브롤리주맙으로 6개월 이상 지속적인 임상 유익 (durable clinical benefit)을 달성하거나 또는 달성하지 못한 환자의 퍼센트를 나타낸다. X-축은 열거된 각 종양유전자 동인에 대한 WT 및 ALT를 나타낸다.
도 4c는 CD73의 양성 및 음성 조절인자인 암 동인에 대한 위해 비율을 나타내는 무진행 생존율의 Forest 플롯을 나타낸다. X-축은 위해 비율이고, Y-축은 특정 종양유전자 동인이 열거되어 있다. 여기에 표시된 위해 비율은 Cox-회귀 모델로부터 유도된 계수의 지수이다. p-값은 또한 WT 그룹 및 ALT 그룹 간의 생존율 차이가 유의미한지를 나타내는 동일한 모델로부터 유래된다.
I. 총론
본 개시내용은 종양유전자 유발 암 (즉, 정상 세포 성장에 관여하는 적어도 하나의 유전자가 돌연변이된 암)이 종종 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 하나 이상의 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 이상의 아데노신 수용체 신호전달 단백질의 발현 수준을 변경한다는 발견으로부터 도출되었다. 이들 단백질의 변경된 발현 수준은 종양 미세환경에서 아데노신 양의 증가 및/또는 아데노신-매개 신호전달 경로의 과-활성화를 유발할 수 있다. 종양 미세환경에서 특정 아데노신-매개 신호전달 경로의 활성화 및 증가된 수준의 아데노신의 존재는 종양 모델에서 면역억제 효과를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 단백질을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제를 사용하는 치료의 주요 후보이다. 유리하게는, 이들 제제들 중 하나 이상을 투여함으로써, 아데노신의 세포외 생성 및/또는 아데노신-매개 신호전달에 관여하는 단백질의 변경된 발현 효과가 감소, 최소화 또는 제거될 수 있다. 비-제한적인 예로서, EGFR, BRAF 및 KRAS 돌연변이는 각각 CD73 발현을 상향조절하며, 이는 아데노신의 국소 수준을 증가시킬 것이다. CD73 억제제를 투여하면 이들 암 타입에서 상향조절된 CD73 수준의 영향을 감소 또는 제거함으로써 긍정적인 임상적 유익을 제공할 것이다.
II. 정의
달리 표시되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어는 명세서 전체를 통해 정의된다.
용어 "알킬 (alkyl)"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다 (즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬은 임의의 탄소 수 예컨대 C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌 (alkylene)"은 표시된 탄소 원자의 수를 갖고 적어도 2개의 다른 기를 연결하는 직쇄 또는 분지쇄, 포화, 지방족 라디칼, 즉 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 상기 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 상기 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 출원에서 종종 X1 또는 X2 기로 지칭되는, 알킬렌 기는 치환되거나 또는 비-치환될 수 있다. X1 또는 X2를 포함하는 기가 선택적으로 치환되는 경우, 이러한 선택적 치환이 상기 모이어티의 알킬렌 부분 상에 존재할 수 있음을 이해하여야 한다.
용어 "사이클로알킬 (cycloalkyl)"은 표시된 수의 고리 원자를 갖고 (예: C3-6 사이클로알킬), 완전히 포화되거나 또는 고리 꼭짓점들 (ring vertices) 사이에 1개 이하의 이중 결합을 갖는 탄화수소 고리를 지칭한다. "사이클로알킬"은 또한 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 사이클로알킬 화합물은 모노사이클릭 C3-6 사이클로알킬 모이어티이다.
용어 "헤테로사이클로알킬 (heterocycloalkyl)"은 표시된 수의 고리 꼭짓점 (또는 구성원)을 갖고, 탄소 꼭짓점들 중 1 내지 5개를 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 5개로 대체한 사이클로알킬 고리를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 상기 사이클로헤테로알킬은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템일 수 있다. 사이클로헤테로알킬 기의 비-제한적인 예로는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리디논, 히단토인, 디옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 1,4-디옥산, 모르폴린, 티오모르폴린, 티오모르폴린-S-옥사이드, 티오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 티오피란, 피론, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 퀴누클리딘 등을 포함한다. 사이클로헤테로알킬 기는 고리 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
본원에서 사용된, 파선 "
Figure pct00001
"은 본원에서 묘사되는 임의의 화학 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는 것으로서, 분자의 나머지 부분에 결합된 단일, 이중 또는 삼중 결합의 부착점 (point attachment)을 나타낸다. 추가로, 고리 (예: 페닐 고리)의 중심까지 연장되는 결합은 이용 가능한 고리 꼭짓점들 중 어느 하나에의 부착을 나타내는 것임을 의미한다. 통상의 기술자는 고리에 부착되는 것으로 나타낸 다수의 치환기들이 안정한 화합물을 제공하고 그렇지 않으면 입체적으로 양립 가능한 고리 꼭짓점을 차지할 것임을 이해할 것이다. 2가 구성 요소의 경우, 표현은 한쪽의 방향 (정방향 또는 역방향)을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 "-C(O)NH-" 기는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-와 같이 어느 방향이든 연결을 포함하는 것을 의미하며, 유사하게 "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O-를 모두 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로 (halo)" 또는 "할로겐 (halogen)"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬 (haloalkyl)"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴 (aryl)"은 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 또는 공유적으로 연결된 다중 고리 (최대 3개의 고리) 또는 단일 고리일 수 있는, 다중불포화, 전형적으로 방향족, 탄화수소 기를 의미한다. 아릴기의 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴 (heteroaryl)"은 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 5개 함유하는 아릴 기 (또는 고리)를 지칭하며, 여기서 상기 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 상기 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 기의 비-제한적인 예는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리민디닐, 트리아지닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 벤조트리아지닐, 퓨리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 이소벤조푸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조트리아지닐, 티에노피리디닐, 티에노피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리딘, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 프테리디닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 푸릴, 티에닐 등을 포함한다. 헤테로아릴 고리에 대한 치환기는 하기에 기재된 허용 가능한 치환기의 그룹으로부터 선택될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 용어 (예: "알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴")는 선택적으로 치환될 것이다. 각 타입의 라디칼에 대해 선택되는 치환기가 하기에 제공된다.
알킬 라디칼 (종종 알킬렌, 알케닐 및 알키닐로 지칭되는 기를 포함)에 대한 선택적 치환기는 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시, 옥소, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는 다양한 기일 수 있으며, 여기서 숫자는 0 (zero) 내지 (2m'+1) 범위이고, 여기서 m'은 이러한 라디칼에서 탄소 원자의 총수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"이 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 조합하여 3-원, 4-원, 5-원, 6-원 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대한 선택적 치환기는 C(O)OR', 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN (시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시 및 옥소로 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1-3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다.
유사하게, 아릴 및 헤테로아릴 기에 대한 선택적 치환기는 다양하며, 일반적으로 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 숫자는 0 내지 방향족 고리 시스템의 개방 원자가 (open valences)의 총수까지의 범위이고; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬렌 테더 (alkylene tether)에 의해 고리 원자에 부착된 상기 각 아릴 치환기를 포함한다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CRfRg)r-B-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이며, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H, 할로겐이다. 이와 같이 형성된 새로운 고리 중 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있으며, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된, 용어 "헤테로원자 (heteroatom)"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 규소 (Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salts)"은 본원에 기재된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라 상대적으로 무독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 관능기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와, 순수하거나 (neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 무기 염기로부터 유래되는 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철 (ferric), 제1철 (ferrous), 리튬, 마그네슘, 제2망간 (manganic), 제1망간 (manganous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 유기 염기로부터 유래되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염을 포함하고, 이는 치환된 아민, 고리형 아민, 자연-발생 아민 및 유사물, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성인 관능기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과, 순수하거나 (neat) 또는 적절한 불활성 용매에서 접촉시킴으로써 수득될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산 (monohydrogencarbonic acid), 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등의 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등의 비교적 무독성인 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다 (예를 들어, Berge, S.M., et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 소정의 특정 화합물은 상기 화합물이 염기 또는 산 부가 염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 관능기를 모두 함유한다.
상기 화합물의 중성 형태는, 이의 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 모체 화합물을 통상적인 방식으로 분리함으로써 재생될 수 있다. 상기 화합물의 모체 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 소정의 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 다르지만, 상기 염은 본 발명의 목적 상 화합물의 모체 형태와 균등하다. 염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건하에 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 엑스 비보 (ex vivo) 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 레저부아 (transdermal patch reservoir)에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 프로드러그는 본원에서 더 상세히 설명된다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 프로드러그는 본 발명의 화합물을 제공하기 위해 생리적 조건하에 화학적 변화를 쉽게 겪는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 엑스 비보 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 레저부아에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 비-용매화된 형태와 균등하며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 소정의 화합물은 다중 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에서 고려되는 용도에 대해 균등하며, 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 소정의 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 가지며; 라세미체, 부분입체 이성질체, 기하학적 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체 (예: 별개의 거울상 이성질체)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적 묘사가 제시될 때, 이는 이성질체들 중 하나가 존재하고 다른 이성질체는 실질적으로 없는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 다른 이성질체가 '실질적으로 없는 (Substantially free of)'은 2개의 이성질체의 적어도 80/20 비율, 더 바람직하게는 90/10, 또는 95/5, 또는 그 이상을 나타낸다. 일부 구체예에서, 상기 이성질체들 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자 동위원소를 비자연적인 비율로 함유할 수 있다. 동위원소의 비자연적인 비율은 자연에서 발견되는 양으로부터 해당 원자의 100%로 구성된 양까지의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 방사성 동위원소 예컨대 삼중 수소 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소-14 (14C), 또는 비-방사성 동위원소 예컨대 중수소 (2H) 또는 탄소-13 (13C)을 혼입할 수 있다. 이러한 동위원소 변화는 본 출원에서 설명된 것들에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가적인 유용성을 찾을 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 치료 중에 향상된 안전성, 내약성 또는 효능에 기여할 수 있는 변경된 약동학적 및 약력학적 특성을 가질 수 있다. 방사성 여부에 관계없이, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "환자 (patient)" 또는 "대상체 (subject)"는 인간 또는 비-인간 동물 (예: 포유 동물)을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
용어 "투여 (administration)", "투여하다 (administer)" 등이 예를 들어, 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 이는 예를 들어, A2aR/A2bR의 억제제 (또는 본원에 기재된 다른 억제제 또는 길항제) 또는 이를 포함하는 약학적 조성물을 상기 대상체, 세포, 조직, 장기 또는 생물학적 유체에 접촉시키는 것을 지칭한다. 세포의 맥락에서, 투여는 시약의 세포에의 접촉 (예: 인 비트로 또는 엑스 비보)뿐만 아니라 시약의 유체에의 접촉을 포함하며, 여기서 상기 유체는 세포와 접촉한다.
용어 "치료하다 (treat)", "치료하는 (treating)", "치료 (treatment)" 등은 대상체를 괴롭히는 질병, 장애 또는 병태의 기저 원인들 중 적어도 하나, 또는 대상체를 괴롭히는 질병, 장애 또는 병태와 관련된 증상들 중 적어도 하나를, 일시적으로 또는 영구적으로, 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선하기 위해, 질병, 장애 또는 병태, 또는 이의 증상이 진단, 관찰 등이 되고 난 후에 시작된 행위 과정 (예컨대 A2aR/A2bR의 억제제 또는 본원에 기재된 다른 억제제 또는 길항제의 투여)을 지칭한다. 따라서, 치료는 활성 질병을 억제 (예: 질병, 장애 또는 병태, 또는 그와 관련된 임상 증상의 발생 또는 추가적인 발생을 저지)하는 것을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "치료가 필요한 (in need of treatment)"은 대상체가 치료를 필요로 하거나 또는 이로부터 유익을 얻을 것이라는 의사 또는 기타 의료인에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 의료인의 전문 지식 영역에 있는 다양한 요인에 기초하여 이루어진다.
용어 "예방하다 (prevent)", "예방하는 (preventing)", "예방 (prevention)" 등은 일반적으로 특정 질병, 장애 또는 병태를 가질 경향이 있는 대상체의 맥락에서, (예를 들어, 임상 증상의 부재에 의해 결정되는) 대상체의 질병, 장애, 병태 등의 발병 위험을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 억제, 저해 또는 감소시키거나, 또는 이의 발병을 지연시키는 방식으로 (예: 질병, 장애, 병태 또는 이의 증상의 발병 전에) 시작된 행위 과정 (예컨대 A2aR/A2bR의 억제제 또는 본원에 기재된 다른 억제제 또는 길항제의 투여)을 지칭한다. 소정의 예에서, 상기 용어는 또한 질병, 장애 또는 병태의 진행을 늦추거나, 또는 유해하거나 또는 기타 바람직하지 않은 상태로의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예방이 필요한 (in need of prevention)"은 대상체가 예방적 치료를 필요로 하거나 또는 이로부터 유익을 얻을 것이라는 의사 또는 기타 의료인에 의해 이루어진 판단을 지칭한다. 이러한 판단은 의사 또는 의료인의 전문 지식 영역에 있는 다양한 요인에 기초하여 이루어진다.
문구 "치료적으로 유효한 양 (therapeutically effective amount)"은 대상체에게 제제를, 단독으로 또는 약학적 조성물의 일부로서, 및 단일 용량으로 또는 일련의 용량들의 일부로서 투여되는 경우, 질병, 장애 또는 병태의 임의의 증상, 양상 또는 특징에 있어서 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양을 지칭한다. 상기 치료적으로 유효한 양은 관련 생리학적 효과를 측정하여 확인될 수 있으며, 이는 투여 요법 및 대상체 병태의 진단 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여 후 특정 시간에 A2aR/A2bR의 억제제 (예: 본원에 기재된 다른 억제제 또는 길항제)의 혈청 수준의 측정으로 치료적으로 유효한 양이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
문구 "변화를 일으키기에 충분한 양으로 (in a sufficient amount to effect a change)"는 특정 요법의 투여 전 (예: 기준선 수준) 및 투여 후에 측정된 지표 수준들 간의 검출 가능한 차이가 있음을 의미한다. 지표에는 임의의 객관적 파라미터 (예: 혈청 농도) 또는 주관적 파라미터 (예: 대상체의 웰빙 느낌)를 포함한다.
용어 "소분자 (small molecules)"는 분자량이 약 10 kDa 미만, 약 2 kDa 미만, 또는 약 1 kDa 미만인 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자, 및 합성 분자를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 치료적으로, 소분자는 거대 분자보다 세포에 더 잘 투과하고, 분해에 덜 민감하며, 면역 반응을 유발할 가능성이 적다.
용어 "리간드 (ligand)"는 예를 들어 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는, 펩티드, 폴리펩티드, 막-연계된 또는 막-결합된 분자, 또는 이들의 복합체를 지칭한다. 리간드는 천연 및 합성 리간드, 예를 들어 사이토카인, 사이토카인 변이체, 유사체, 뮤테인, 및 항체뿐만 아니라 소분자로부터 유래된 결합 조성물을 포함한다. 상기 용어는 또한 효능제도 길항제도 아니지만, 이의 생물학적 특성, 예를 들어 신호전달 또는 접착에 상당한 영향을 주지 않으면서 수용체에 결합할 수 있는 제제를 포함한다. 더욱이, 상기 용어는 예를 들어 화학적 또는 재조합 방법에 의해 막-결합 리간드의 가용성 버전으로 변경된 막-결합 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 완전히 세포내, 즉 세포질, 핵, 또는 일부 다른 세포내 구획에 존재할 수 있다. 리간드 및 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"로 불린다.
용어 "억제제 (inhibitors)" 및 "길항제 (antagonists)", 또는 "활성화제 (activators)" 및 "효능제 (agonists)"는 예를 들어 리간드, 수용체, 보조 인자, 유전자, 세포, 조직 또는 기관의 활성화를 위한, 억제 또는 활성화 분자를 각각 지칭한다. 억제제는 예를 들어 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 감소, 차단, 방지, 활성화 지연, 불활성화, 둔감화, 또는 하향 조절하는 분자이다. 활성화제는 예를 들어 유전자, 단백질, 리간드, 수용체 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 민감화, 또는 상향 조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적인 활성을 감소, 차단, 또는 불활성화하는 분자로 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과 상호작용하여 표적의 활성화 증가를 유발하거나 또는 촉진시키는 분자이다. "길항제"는 효능제 작용(들)에 반대인 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 방지, 감소, 억제, 또는 중화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도 표적, 예를 들어 표적 수용체의 구성적 활성을 방지, 억제, 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조절하다 (modulate)", "조절 (modulation)" 등은 본원에 기재된 아데노신 관련 단백질의 기능 또는 활성을, 직접 또는 간접적으로, 증가 또는 감소시키는 분자 (예: 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조절제는 단독으로 작용할 수도 있고, 또는 단백질, 금속 이온, 또는 소분자와 같은 보조 인자를 사용할 수도 있다. 조절제의 예로는 소분자 화합물 및 기타 생체유기 분자 (bioorganic molecules)를 포함한다. 소분자 화합물의 수많은 라이브러리 (예: 조합 라이브러리)가 상업적으로 입수 가능하며, 조절제를 확인하기 위한 시작점으로서 역할을 할 수 있다. 통상의 기술자는 원하는 특성을 갖는 하나 이상의 화합물을 확인하기 위해 이러한 화합물 라이브러리를 스크리닝할 수 있는 하나 이상의 분석 (예: 생화학적 또는 세포-기반 분석)을 개발할 수 있고; 그 후, 숙련된 의약 화학자는 예를 들어 이의 유사체 및 유도체를 합성하고 평가함으로써 이러한 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구는 활성화제의 확인에도 활용될 수 있다.
분자의 "활성 (activity)"은 분자의 리간드 또는 수용체에의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화, 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 다른 분자의 활성 조절; 등을 설명하거나 또는 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성 (proliferative activity)"은 예를 들어 정상 세포 분열뿐만 아니라 암, 종양, 이형성증, 세포 형질전환, 전이 및 혈관 신생을 촉진하거나, 이를 필요로 하거나, 또는 특이적으로 연관된 활성을 포함한다.
본원에서 사용된, "유사한 (comparable)", "유사한 활성 (comparable activity)", "에 유사한 활성 (activity comparable to)", "유사한 효과 (comparable effect)", "에 유사한 효과 (effect comparable to)" 등은 정량적으로 및/또는 정성적으로 볼 수 있는 상대적인 용어이다. 상기 용어의 의미는 사용되는 상황에 종종 의존적이다. 예를 들어, 둘 다 수용체를 활성화하는 2가지 제제는 정성적 관점에서 유사한 효과가 있는 것으로 볼 수 있지만, 그러나 만일 당해 분야에서 인정된 분석법 (예: 용량-반응 분석법) 또는 당해 분야에서 인정된 동물 모델에서 결정되는 바와 같이 하나의 제제가 다른 제제의 활성의 20%만을 달성할 수 있다면 정량적 관점에서 상기 2가지 제제는 유사한 효과가 부족한 것으로 볼 수 있다. 하나의 결과를 다른 결과와 (예: 하나의 결과를 참조 표준과) 비교할 때, "유사한"은 (항상은 아니지만) 자주 하나의 결과가 참조 표준으로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만 만큼 편차가 있음을 의미한다. 특정 구체예에서, 하나의 결과가 참조 표준으로부터 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만만큼 편차가 있다면 이는 참조 표준에 유사한 것이다. 예로서, 이에 제한되지 않지만, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도 또는 면역원성을 지칭할 수 있다.
"실질적으로 순수한 (Substantially pure)"은 성분이 조성물의 총 함량의 약 50%를 초과하고, 전형적으로 전체 폴리펩티드 함량의 약 60%를 초과함을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수한"은 전체 조성의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 그 이상이 관심 성분인 조성물을 지칭한다. 일부 경우에, 상기 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과로 구성될 것이다.
리간드/수용체, 항체/항원, 또는 다른 결합 쌍을 언급하는 경우 용어 "특이적으로 결합한다 (specifically binds)" 또는 "선택적으로 결합한다 (selectively binds)"는 단백질 및 기타 생물학적 제제의 이종 (heterogeneous) 집단에서 그 단백질의 존재를 결정하는 결합 반응을 나타낸다. 따라서 지정된 조건 하에, 특정된 리간드는 특정 수용체에 결합하고, 샘플 중에 존재하는 다른 단백질에는 유의미한 양으로 결합하지 않는다. 항체, 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 조성물은 이의 항원, 또는 이의 변이체 또는 뮤테인에, 임의의 다른 항체, 또는 그로부터 유래된 결합 조성물과의 친화도보다, 적어도 2배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 더 큰 친화도로 고려되는 방법으로 결합한다. 특정 구체예에서, 상기 항체는 예를 들어 Scatchard 분석에 의해 결정되는 바와 같이 약 109 리터/몰 초과의 친화도를 가질 것이다 (Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239).
용어 "반응 (response)", 예를 들어 세포, 조직, 기관, 또는 유기체의 반응은 생화학적 또는 생리학적 거동의 변화, 예를 들어 생물학적 구획내 농도, 밀도, 부착, 또는 이동, 유전자의 발현률, 또는 분화 상태의 변화를 포함하며, 여기서 상기 변화는 활성화, 자극, 또는 치료, 또는 유전자 프로그래밍과 같은 내부 메커니즘과 관련이 있다. 특정 맥락에서, 용어 "활성화 (activation)", "자극 (stimulation)" 등은 내부 메커니즘뿐만 아니라 외부 또는 환경 요인에 의해 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제 (inhibition)", "하향-조절 (down-regulation)" 등은 반대 효과를 지칭한다.
용어 "종양유전자 유발 암 (oncogene driven cancer)"은 정상 세포 성장에 관여하는 적어도 하나의 유전자가 돌연변이된 것을 특징으로 하는 다양한 악성 신생물을 지칭한다. 정상 세포 성장에 관여하는 유전자에는 KRAS, BRAF, MET, FUBP1, RAC1, EGFR, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, PHF6, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, ZCCHC12, GNA11, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, PIK3R1, SCAF4, PMS2, RNF43, SMC1A, BCOR, FGFR2, COL5A1, ATM, KMT2B, CTNNB1, MYC, RAD21, PTEN, AXL, HIF1/2A, PAK4, RHOB, TBL1XR1, KEAP1, ZFP36L2, FGFR3, FOXA1, FLT3, TRAF3, RNF111, PPP2R1A, TXNIP, STAG2, RIT1, TGIF1, FOXQ1, ATR, CYSLTR2, PCBP1, PIK3R2, ASXL1, HIST1H1C, KLF5, PIK3CB, SPOP, MECOM, CACNA1A, CTNND1, DACH1, XPO1, ZNF750, FBXW7, MUC6, KDM6A, GATA3, ZBTB20, PIK3CA, RB1, SOX17, SMARCA4, KIT, CHD8, CHD4 및 APOB를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 정상 세포 성장에 관여하는 유전자의 돌연변이는 종종 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 하나 이상의 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 이상의 아데노신 수용체 신호전달 단백질의 발현 수준을 변경한다. 이러한 단백질에는 아데노신 A2a 수용체 (A2aR), 아데노신 A2b 수용체 (A2bR), 아데노신 A1 수용체 (A1R), 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제 (TNAP), CD73, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1), CD38 및/또는 CD39를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 (agent targeting the extracellular production of adenosine)"는 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 하나 이상의 단백질의 조절제를 지칭한다. 예시되는 조절제는 소분자 화합물, 항체 및 간섭 RNA를 포함한다. 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 단백질에는 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제 (TNAP), CD73, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1), CD38 및/또는 CD39를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 이들 단백질을 표적으로 하는 것으로 알려진 조절제는 본 개시내용과 관련이 있다.
용어 "이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제 (agent antagonizing the activation by adenosine of one of its receptors)"는 아데노신이 아데노신 수용체 단백질, 종종 통합 막 단백질 (integral membrane protein)과 결합하는 것을 감소시키거나 또는 완전히 방지하는 길항제를 지칭한다. 아데노신에 의해 활성화되는 단백질 수용체는 아데노신 A1 수용체 (A1R), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 따라서, 이들 수용체를 표적으로 하는 것으로 알려진 길항제는 본 개시내용과 관련이 있다.
III. 구체예의 상세한 설명
본원에서는 예를 들어, 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
종양유전자 유발 암
종양유전자 유발 암은 정상 세포 성장에 관여하는 적어도 하나의 유전자가 돌연변이된 것을 특징으로 하는 다양한 악성 신생물을 지칭한다. 본원에서 입증되는 바와 같이, TCGA (The Cancer Genome Atlas)의 범-암 분석으로 종양유전자 유발 암의 특정 돌연변이된 종양유전자가 아데노신 경로에서 단백질 및 아데노신 수용체 신호전달 단백질의 조절인자로서 작용하여 이들의 발현 수준을 변경한다는 것을 입증하였다. 앞서 언급한 바와 같이, 종양 미세환경에서 특정 아데노신-매개 신호전달 경로의 과활성화 및/또는 증가된 아데노신 수준은 면역억제 효과를 제공한다. 따라서, 본원에 기재된 방법은 대상체에서 종양유전자 유발 암에 기반한 요법에 대한 대상체의 반응을 개선하는 적합한 치료 옵션을 유리하게 확인함으로써 의료 종사자를 보조한다.
다수의 알려진 종양유전자가 있으며, 본원의 개시내용은 소정의 종양유전자 및 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 단백질의 변경된 발현 수준 및/또는 하나 이상의 아데노신 수용체 신호전달 단백질의 변경된 발현 수준 사이의 상관관계를 수립하였다. 그러므로, 본원에 기재된 치료에 적합한 대상체는 KRAS, BRAF, MET, FUBP1, RAC1, EGFR, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, PHF6, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, ZCCHC12, GNA11, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, PIK3R1, SCAF4, PMS2, RNF43, SMC1A, BCOR, FGFR2, COL5A1, ATM, KMT2B, CTNNB1, MYC, RAD21, PTEN, AXL, HIF1/2A, PAK4, RHOB, TBL1XR1, KEAP1, ZFP36L2, FGFR3, FOXA1, FLT3, TRAF3, RNF111, PPP2R1A, TXNIP, STAG2, RIT1, TGIF1, FOXQ1, ATR, CYSLTR2, PCBP1, PIK3R2, ASXL1, HIST1H1C, KLF5, PIK3CB, SPOP, MECOM, CACNA1A, CTNND1, DACH1, XPO1, ZNF750, FBXW7, MUC6, KDM6A, GATA3, ZBTB20, PIK3CA, RB1, SOX17, SMARCA4, KIT, CHD8, CHD4 및 APOB로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체를 포함한다.
일부 구체예에서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 KRAS, BRAF, MET, FUBP1, RAC1, EGFR, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, PHF6, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, ZCCHC12, GNA11, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, PIK3R1, SCAF4, PMS2, RNF43, SMC1A, BCOR, FGFR2, COL5A1, ATM, KMT2B, CTNNB1, MYC, RAD21, PTEN, AXL, HIF1/2A 및 PAK4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
일부 구체예에서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 EGFR, KRAS, BRAF, MET, FUBP1, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1 및 ATM으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
일부 구체예에서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 MYC, PMS2, CTNNB1 및 SMAD4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
일부 구체예에서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 KRAS, BRAF, RASA1, AXL, HIF1/2A, PAK4 및 RAC1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
일부 구체예에서, 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 EGFR, KRAS 및 BRAF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는다.
상기 기재된 종양유전자의 돌연변이는 알려진 실험실 기술 및 상업적으로 입수 가능한 키트를 사용하여 테스트 및 확인될 수 있다. 예를 들어, SNP 어레이, Foundation Medicine의 Foundation One 테스트, RNA 시퀀싱 또는 전체 게놈/엑솜 시퀀싱. 이러한 돌연변이는 Mutect2, Varscan, RADIA 등과 같은 variant calling 알고리즘과 같은 여러 양식을 사용하여 확인될 수 있다 (Ellrott K et.al Cell Systems 2018).
일부 구체예에서, 본 개시내용은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제와, 적어도 하나의 추가 치료제 (이의 예는 본원의 제시됨)로 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 상기 암은 PD-1 및/또는 PD-L1 치료에 비-반응성이다.
아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제
체내에서 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 많은 단백질이 알려져 있다. 예를 들어, 아데노신의 세포외 생성으로 이어지는 주요 경로는 ATP를 ADP로 가수분해한 다음에 AMP로 가수분해하는 CD39, 및 AMP를 아데노신으로 가수분해하는 CD73에 의한, ATP의 순차적 탈인산화이다. TNAP는 또한 AMP로부터 아데노신의 생성에 기여한다. 아데노신의 세포외 생성으로 이어지는 대체 메커니즘은 CD38에 의한 NAD+의 ADPR로의 가수분해, 및 ENPP1에 의한 ADPR의 AMP로의 가수분해이다. ENPP1은 또한 NAD+를 가수분해하여 AMP를 생성할 수 있다. 따라서, 아데노신의 세포외 생성에 관여하는 단백질에는 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제 (TNAP), CD73, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1), CD38 및/또는 CD39를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기에서 논의한 바와 같이, 하나 이상의 종양유전자의 돌연변이는 아데노신 생성에 관여하는 하나 이상의 단백질의 발현 수준을 변경할 수 있다. 따라서, 아데노신 생성에 관여하는 단백질의 활성을 조절할 수 있는 제제는 종양유전자 유발 암에 의해 유발되는 변경된 단백질 발현 및 증가된 아데노신 수준의 영향을 감소 또는 제거하는데 사용될 수 있기 때문에 유용하다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 개시내용은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 하나 이상의 제제를 사용하여, 대상체에서 종양유전자 유발 암을 치료하는 방법을 제공한다.
조직-비특이적 알칼리성 포스파타제 (TNAP) 억제제. 여러 TNAP 억제제가 당해 분야에 알려져 있다. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 TNAP 억제제는 WO/2013/126608, WO/2006/039480, 또는 WO/2002/092020에 개시된 제제이고, 각각의 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
CD 73 억제제. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 CD73 억제제는 하기 화학식 (i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이고:
Figure pct00002
상기에서,
각 R1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 -C(R2R2)-O-C(O)-OR3으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R1 기가 선택적으로 조합되어 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
각 R2는 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R5는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
X는 O, CH2 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
A는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
Figure pct00003
상기 각각은 1 내지 5개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수임;
Z는 CH2, CHR6, NR6 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각 R6은 독립적으로 H, CH3, OH, CN, F, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 OC(O)-C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로 인접한 고리 꼭짓점 상의 2개의 R6 기는 함께 결합되어 고리 꼭짓점으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 고리를 형성하며;
Het는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
Figure pct00004
여기서 파선은 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 여기서:
Ra는 H, NH2, NHR7, NHC(O)R7, NR7R7, R7, OH, SR7 및 OR7로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Rb는 H, 할로겐, NH2, NHR7, NR7R7, R7, OH 및 OR7로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, NH2, NHR7, NR7R7, R7, OH, OR7, SR7, SO2R7, -X1-NH2, -X1-NHR7, -X1-NR7R7, -X1-OH, -X1-OR7, -X1-SR7 및 -X1-SO2R7로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
Re 및 Rf는 독립적으로 H, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 X1은 C1-C4 알킬렌이고;
각 R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 4-7원 사이클로헤테로알킬, 선택적으로 치환된 4-7원 사이클로헤테로알킬 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C2-C4 알키닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 선택적으로, 질소 원자에 부착된 2개의 R7 기는 함께 결합하여, 아릴 고리에 선택적으로 융합되는, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
단, 상기 화합물은 X, A 및 Het의 조합이 하기 화학식을 유도하는 화합물은 아니며:
Figure pct00005
여기서 Rg는 H이거나, 또는 2개의 Rg 기가 조합되어 아세토나이드를 형성하고;
(1) Rc 및 Re는 수소이고, Ra는 -OEt, -OCH2Ph, -SCH2Ph, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, N-벤질-N-에틸아미노, 디벤질아미노, 4-아미노벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 4-니트로벤질아미노 또는 4-설파모일벤질아미노이거나; 또는
(2) Rc는 수소이고, Ra는 -NH2이며, Re는 브로모, 클로로, 아미노메틸 또는 티오에틸이거나; 또는
(3) Rc는 수소이고, Ra는 벤질아미노이며, Re는 브로모이다.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00006
.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00007
.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00008
.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 미국특허공개 제2017/0267710호 (2017년 6월 6일자 출원된 미국 출원 번호 제15/400,748호 참조)에 기재된 분자이고, 그 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 WO2015/164573, WO2017/120508, WO2018/183635, WO2018/094148, WO2018/119284, WO2018/183635, WO2018/208727, WO2018/208980, WO2017/098421, WO2017/153952에 기재된 제제이고, 각 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
일부 구체예에서, 상기 CD73 억제제는 올레클루맙 (Oleclumab) (MEDI-9447), CPI-006, NZV930/ SRF373, BMS-986179, 또는 TJ4309이다.
엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1) 억제제. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1) 억제제는 MV-626이다.
일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 ENPP1 억제제는 WO2019/023635에 개시된 제제이고, 그 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
CD38 억제제. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 CD38 억제제는 다라투무맙 (Daratumumab) 또는 이사툭시맙 (isatuximab)이다.
일부 구체예에서, 상기 CD38 억제제는 WO/2019/034753, US2018/0298106, WO2019/034752에 개시된 제제이고, 각 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
CD39 억제제. CD39는 또한 엑토뉴클레오시드 트리포스페이트 디포스포하이드롤라제-1로 알려져 있다. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 CD39 억제제는 IPH5201, SRF617, 또는 TTX-030이다.
일부 구체예에서, 상기 CD39 억제제는 WO2012/085132, WO2017/089334, WO2009/095478, WO2011/154453, 및 WO2018/224685에 개시된 제제이고, 각 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
본 개시내용은 상기 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 유도체를 포함한다.
이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제
세포외 아데노신에 의해 활성화되는 다수의 수용체가 체내에 존재한다. 즉, 아데노신의 결합은 효소 활성을 개시하고 및/또는 세포 신호를 전파한다. 아데노신에 의한 활성화는 4개의 G-커플링된 아데노신 수용체인 A1, A2a, A2b 및 A3을 통해 발생한다. 아데노신은 주로 A2a 수용체 (주로 T 세포에서 발현됨) 및 A2b 수용체 (골수 세포 (myloid cells)에서 발현됨)를 통해 신호를 전달하며, 이는 아데노신에 의해 자극되어, 손상된 T-세포 활성화를 유도한다. 덜 알려져 있지만, 상기 A1 수용체는 유방암, 결장암 및 위암과 같은 암의 발병기전에 관여하는 것으로 보고되었고, A3 수용체는 결장직장암 및 유방암에 관여하는 것으로 보고되었다. 종양 미세환경에서 아데노신에 의한 이러한 수용체들 중 하나 이상의 과활성화는 면역억제 효과를 유발할 수 있다. 따라서, 아데노신의 이들 수용체로의 결합을 차단하거나 또는 방지할 수 있는 길항제는 종양유전자 유발 암의 치료에 유용하다. 관련 수용체에는 아데노신 A1 수용체 (A1R), 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체, 및 아데노신 A3 수용체 (A3R)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 고려되는 바와 같이, 본 개시내용은 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 하나 이상의 제제를 사용하여 종양유전자 유발 암을 치료하는 방법을 제공한다.
아데노신 A1 수용체 (A1R) 길항제. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 A1R 길항제는 FK352, KW-3902 (롤로필린 (Rolofylline)), SLV320, BG9719 (CVT-124), 또는 BG9928 (아덴트리 (Adentri))이다.
아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제. 일부 구체예에서, 기재된 방법에 유용한 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물이다:
Figure pct00009
상기에서,
G1은 N 또는 CR3a이고;
G2는 N 또는 CR3b이며;
G3은 N 또는 CR3c이고;
R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
i) H,
ii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
iii) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬,
iv) -C(O)-R6,
v) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
vi) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y; 또는
vii) R1a 및 R1b는 이들이 부착되는 질소와 함께, 1-3개의 R8 치환기로 선택적으로 치환되는, 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 0-2개 가지며;
각 Y는 C3-8 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
Ar1은 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 1-3개의 R9로 선택적으로 치환되며;
Ar2는 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 1-3개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
여기서 Ar1 및 Ar2의 5 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 가지며;
각 X1은 C1-6 알킬렌이고;
각 R5는 독립적으로 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이고, 상기 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기들 중 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
각 R7은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소 및 C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 R8은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각 R9는 독립적으로 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 R9 치환기들 각각은 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되며;
각 R10은 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4-6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 R10 치환기들 각각은 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar2의 인접한 고리 꼭짓점 상의 2개의 R10은 선택적으로 조합되어, 1-2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
각 R11은 독립적으로 하이드록실, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 C(O)ORa로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
각 R12는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고;
각 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
각 Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
단, G1 및 G2가 각각 N이고, G3이 CH이며, R2가 CH3이고, R1a 및 R1b가 각각 H인 경우, Ar2는 2-티에닐, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-할로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 또는 2- 또는 4-메틸페닐은 아니다.
일부 구체예에서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00010
.
일부 구체예에서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00011
.
일부 구체예에서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00012
.
일부 구체예에서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 미국특허공개 제2018/0215730호에 기재된 분자이다 (또한, 2018년 6월 19일자로 출원된 미국출원 번호 제15/875,106호 참조, 이의 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합됨).
일부 구체예에서, 상기 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 AZD4635, 시포라데난트 (Ciforadenant) (CPI-444), NIR178, 또는 PBF-1129이다.
아데노신 A3 수용체 (A3R) 길항제. 일부 구체예에서, 상기 기재된 방법에 유용한 A3R 길항제는 WO2007/063539A1, US2003/0078232에 기재된 분자이고, 각 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 통합된다.
암의 타입
당업자는 동일한 단백질에 의해 유발된 종양유전자 유발 암이 상이한 신체 부분 및 상이한 세포 타입에서 유래할 수 있음을 인정할 것이다. 그러한 경우, 2개의 별개의 세포 타입 또는 상이한 신체 부분에서 동일한 단백질의 돌연변이는 다른 타입의 암인 종양유전자 유발 암을 유발할 수 있다. 치료를 안내하기 위해 특정 종양유전자의 특이적 돌연변이 및 아데노신의 생성에 관여하는 단백질의 발현 수준 간의 상관관계를 사용하여, 본 개시내용은 특정 타입의 암에 제한되지 않는 방법을 제공한다. 따라서, 본 개시내용은 전립선암, 결장직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피층암, 백혈구암 (림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암 (삼중 음성 유방암 포함), 근육암, 결합 조직암, 폐암 (소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암; 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종 (카포시 육종 포함), 융모막 암종, 피부 기저세포 암종 및 고환 정상피종 (testicular seminoma)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 다수의 상이한 암 타입을 치료하는데 유용하다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 (이의 예는 본원에 제시되어 있음)로, 특정 타입의 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 상기 종양유전자 유발 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 육종, 난소암, 두경부암, 자궁경부암 또는 카포시 육종이다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 상기 종양유전자 유발 암은 갑상선암, 부신암, 중피층암, 담관암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 식도암, 직장암, 결장암, 위암, 두부암, 경부암, 피부암, 고환암, 난소암, 폐암, 자궁내막암, 안구암, 전립선암, 유방암 또는 간암이거나; 또는 교모세포종, 중피종 또는 육종이다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 상기 종양유전자 유발 암은 고환암, 난소암, 폐암, 자궁내막암 또는 부신암이다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 상기 종양유전자 유발 암은 안구암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암 또는 폐암이다.
병용 요법
본 개시내용은 본원에 기재된 치료제를 단독으로 또는 하나 이상의 활성 치료제와 조합하여 사용하는 것을 고려한다. 추가적인 활성 치료제는 화학 소분자; 거대분자 예컨대 단백질, 항체, 펩티바디 (peptibodies), 펩티드, DNA, RNA 또는 이러한 거대 분자의 단편; 또는 세포 또는 유전자 요법일 수 있다. 이러한 병용 요법에서, 다양한 활성제는 종종 상이한 보완 작용 메커니즘을 가지고 있다. 이러한 병용 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 허용함으로써, 이에 의해 하나 이상의 제제와 관련된 유해 효과를 감소시키거나 또는 제거할 수 있어서 특히 유리할 수 있다. 더욱이, 이러한 병용 요법은 기저 질환, 장애 또는 병태에 대한 상승적 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용된, "병용 (combination)"은 개별적으로 투여할 수 있는 요법, 예를 들어 개별 투여를 위해 별도로 제제화될 수 있는 요법 (예: 키트에 제공될 수 있음), 및 단일 제제로 함께 투여할 수 있는 요법 (즉, "공-제제 (co-formulation)")을 포함하는 것을 의미한다.
소정의 구체예에서, 본원에 기재된 치료제는 예를 들어 하나의 제제가 하나 이상의 다른 제제보다 먼저 투여되는 경우, 순차적으로 투여 또는 적용된다. 다른 구체예에서, 본원에 기재된 치료제가 동시에 투여되며, 예를 들어 2개 이상의 제제가 동시에 또는 거의 동시에 투여되고; 2개 이상의 제제가 2개 이상의 별개의 제제로 존재하거나 또는 단일 제제 (즉, 공-제제)로 조합될 수 있다. 2개 이상의 제제가 순차적으로 투여되는지 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 이들은 본 발명의 목적을 위해 병용 투여되는 것으로 간주된다.
본 개시내용의 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 상황 하에서 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 다른 (활성) 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 본원에 기재된 적어도 하나의 활성제 및 적어도 하나의 치료제를 사용한 치료가 일정 기간 동안 유지된다. 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단되는 반면 (예: 대상체가 안정한 경우), 본원에 기재된 치료제를 사용한 치료는 일정한 투여 요법으로 유지된다. 추가적인 구체예에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단되는 반면 (예: 대상체가 안정한 경우), 본원에 기재된 치료제를 사용한 치료는 감소된다 (예: 더 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단되고 (예: 대상체가 안정한 경우), 본원에 기재된 치료제를 사용한 치료는 증가된다 (예: 더 높은 용량, 더 빈번한 투여 또는 긴 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료가 유지되고, 본원에 기재된 치료제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예: 더 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제를 사용한 치료 및 본원에 기재된 치료제를 사용한 치료는 감소되거나 또는 중단된다 (예: 더 낮은 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법).
본 개시내용은 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제 및 적어도 하나의 추가의 치료제 또는 진단제로 종양유전자 유발 암을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 추가의 치료제 또는 진단제는 방사선 조사, 면역조절제 또는 화학요법제, 또는 진단제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 면역조절제는 CD4OL, B7 및 B7RP1; 자극 수용체에 대한 활성 모노클로날 항체 (mAbs), 예컨대 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 로딩 (인 비트로 또는 인 비보); 항암 백신 예컨대 수지상 세포 암 백신; 사이토카인/케모카인, 예컨대 ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 박테리아성 리포폴리사카라이드 (LPS); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1) 억제제 및 면역-자극 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
소정의 구체예에서, 본 개시내용은 신호 전달 억제제 (signal transduction inhibitor: STI)와 조합하여 본원에 기재된 치료제의 투여를 포함한다. 본원에서 사용된, 용어 "신호 전달 억제제 (signal transduction inhibitor)"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 제제를 지칭한다. 본 발명의 신호 전달 억제제 (STI)는 하기를 포함한다: (i) bcr/abl 키나제 억제제 (예: GLEEVEC); (ii) 키나제 억제제 및 항체를 포함하는, 표피 성장 인자 (EGF) 수용체 억제제; (iii) her-2/neu 수용체 억제제 (예: HERCEPTIN); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제 (예: 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제 (예: 플라보피리돌); 및 (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제. 면역조절에 관여하는 제제는 또한 암 환자에서 종양 성장을 억제하기 위해 본원에 기재된 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
화학요법제의 예는 알킬화제 예컨대 티오테파 및 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸라멜라민; 질소 머스타드 (nitrogen mustards) 예컨대 키오람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로스우레아 (nitrosureas) 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제 예컨대 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사산물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘, 5-FU; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제 (anti-adrenals) 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제 (folic acid replenisher) 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산 갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드 (Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예컨대 파클리탁셀 및 독세탁셀; 클로람부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 복합체 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드 (VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포사이드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다 (xeloda); 이반드로네이트; CPT11; 토포이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 안트라사이클린; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
화학요법제는 또한 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제를 억제하는 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤 및 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타마이드, 닐루타마이드, 비칼루타마이드, 류프롤리드 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐과 같이, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 또는 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제; 및 상기 중 어느 것의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체를 포함한다. 소정의 구체예에서, 병용 요법은 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 화학치료 요법을 포함한다. 소정의 구체예에서, 병용 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬제의 투여를 포함한다.
본원에 기재된 치료제와 조합하여 사용될 수 있는 추가적인 치료 방식에는 방사선 요법, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체 및 독소의 복합체, T-세포 아쥬반트, 골수 이식, 또는 항원 제시 세포 (예: 수지상 세포 요법) (이러한 항원 제시 세포를 자극하는데 사용되는 TLR 효능제를 포함)를 포함한다.
소정의 구체예에서, 본 개시내용은 항-종양 활성을 가진 면역 세포가 암 환자에게 투여되는, 새롭고 유망한 형태의 개인화된 면역요법인 입양 세포 요법 (adoptive cell therapy)과 조합하여 본원에 기재된 치료제의 사용을 고려한다. 입양 세포 요법은 종양-침윤 림프구 (TIL) 및 예를 들어 키메라 항원 수용체 (CAR) 또는 T 세포 수용체 (TCR)를 발현하도록 조작된 T 세포를 사용하여 탐구되고 있다. 입양 세포 요법은 일반적으로 개인으로부터 T 세포를 수집하고, 특이적 항원을 표적으로 하거나 또는 이의 항-종양 효과를 향상시키기 위해 유전자 변형시키고, 이를 충분한 수로 증폭시키고, 유전자 변형된 T 세포를 암 환자에게 주입하는 것을 포함한다. T 세포는 증식된 세포가 나중에 재주입되는 환자로부터 수집될 수 있거나 (예: 자가 (autologous)), 또는 공여자 환자로부터 수집될 수 있다 (예: 동종이계 (allogeneic)).
소정의 구체예에서, 본 개시내용은 유전자 발현을 침묵시키는 RNA 간섭-기반 요법과 조합하여 본원에 기재된 화합물의 사용을 고려한다. RNAi는 더 긴 이중가닥 RNA를 작은 간섭 RNA (siRNA)로 절단하는 것으로 시작된다. siRNA의 한 가닥을 RNA-유도 침묵 복합체 (RNA-induced silencing complex: RISC)로 알려진 리보핵단백질 복합체에 통합되며, 이는 통합된 siRNA 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 mRNA 분자를 식별하는데 사용된다. RISC는 mRNA에 결합하거나 또는 이를 절단할 수 있으며, 이들 모두는 번역을 억제한다.
본 개시내용은 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 본원에 기재된 치료제의 억제제의 사용을 고려한다.
모든 암의 특징인 엄청난 수의 유전적 및 후성유전적 변경은 면역계가 종양 세포를 이들의 정상적인 대응 세포와 구별하는데 사용될 수 있는 다양한 항원 세트를 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체 (TCR)에 의한 항원 인식을 통해 개시되는 반응의 궁극적인 진폭 (예: 사이토카인 생성 또는 증식 수준) 및 품질 (예: 사이토카인 생성 패턴과 같이 생성된 면역 반응의 타입)은 공동-자극 및 억제 신호 (면역 체크포인트) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상 생리적 조건에서, 면역 체크포인트는 자가면역의 예방 (예: 자기-내성의 유지)에 중요하며, 면역계가 병원성 감염에 반응하는 경우 손상으로부터 조직을 보호하는데도 중요하다. 면역 체크포인트 단백질의 발현은 중요한 면역 저항 메커니즘으로서 종양에 의해 이상조절 (dysregulate)될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적 인식 능력; ii) 항원-발현 세포를 직접 인식하고 사멸시키는 능력 (CD8+ 이펙터 (effector) T 세포에 의해; 또한 세포독성 T 림프구 (CTL)로 알려짐); 및 iii) 적응 및 선천성 이펙터 메커니즘을 통합하는, CD4+ 헬퍼 T 세포에 의한 다양한 면역 반응을 조율하는 능력 때문에, 내인성 항종양 면역을 치료적으로 조작하려는 노력의 주요 중점이 되었다.
임상 환경에서, 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 초래하는 면역 체크포인트의 차단은 인간 암 치료제에서 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다.
T 세포-매개 면역은 반응을 최적화하기 위해 자극 및 억제 신호의 균형을 맞추는 것에 의해 각각 조절되는, 다중 순차적 단계를 포함한다. 면역 반응에서 거의 모든 억제 신호는 궁극적으로 세포내 신호전달 경로를 조절하지만, 많은 것들이 막-결합 또는 가용성 리간드 (사이토카인)인 막 수용체를 통해 개시된다. T-세포 활성화를 조절하는 공-자극성 및 억제성 수용체 및 리간드는 정상 조직에 비해 암에서 자주 과발현되지 않지만, 조직에서 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제 리간드 및 수용체는 종양 세포, 또는 종양 미세환경과 관련된 비-형질전환된 세포에서 통상적으로 과발현된다. 상기 가용성 및 막-결합 수용체-리간드 면역 체크포인트의 기능은 효능제 항체 (공동-자극 경로의 경우) 또는 길항제 항체 (억제 경로의 경우)를 사용하여 조절될 수 있다. 따라서 현재 암 치료용으로 승인된 대부분의 항체와 달리, 면역 체크포인트를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적으로 하는 것이 아니며, 내인성 항종양 활성을 향상시키기 위해 림프구 수용체 또는 이의 리간드를 표적으로 한다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
차단을 위한 후보인, 다양한 타입의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는, 면역 체크포인트 (리간드 및 수용체)의 예는 PD1 (프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1); PDL1 (PD1 리간드); BTLA (B 및 T 림프구 감쇠제); CTLA4 (세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3 (T-세포 막 단백질 3); LAG3 (림프구 활성화 유전자 3); TIGIT (Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 그 구조적 특징에 기반하여 2가지 부류로 나눌 수 있는 킬러 억제 수용체 (Killer Inhibitory Receptors)로, i) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR) 및 ii) C-타입 렉틴 수용체 (타입 II의 막횡단 수용체 패밀리의 구성원)를 포함한다. 수용체 (예: 2B4 (또한 CD244로 알려짐) 수용체) 및 리간드 (예: 소정의 B7 패밀리 억제 리간드 예컨대 B7-H3 (또한, CD276으로 알려짐) 및 B7-H4 (또한, B7-S1, B7x 및 VCTN1로 알려짐)) 모두를 포함하여, 보다 덜 제대로 정의된 다른 면역 체크포인트가 문헌에 기재되어 있다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 개시내용은 이전에 기재된 면역-체크포인트 수용체 및 리간드뿐만 아니라, 전술한 면역-체크포인트 수용체 및 리간드의 억제제와 조합하여 본원에 기재된 치료제의 사용을 고려한다. 면역 체크포인트의 소정의 조절제는 현재 이용 가능하며, PD1 및 PD-L1 항체인 니볼루맙 (nivolumab) (Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙 (pembrolizumab) (Merck), 세미플리맙 (cemiplimab)　(Sanofi and Regeneron), 아테졸리주맙 (atezolizumab) (Roche), 두르발루맙 (durvalumab) (AstraZeneca) 및 아벨루맙 (avelumab) (Merck)을 포함하며, 다른 조절제는 개발 단계에 있다.
본 발명의 일 양상에서, 본원에 기재된 치료제는 T 세포에서 (i) 자극성 (공-자극성 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) 억제성 (공-억제성 포함) 신호의 길항제인 면역-항암제 (immuno-oncology agent)와 조합되며, 이들 모두는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 특정 자극성 및 억제성 분자는 면역글로불린 수퍼패밀리 (IgSF)의 구성원이다. 공-자극성 또는 공-억제성 수용체에 결합하는 막-결합 리간드들 중 하나의 중요한 패밀리는 B7 패밀리이며, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA) 및 B7-H6을 포함한다. 공-자극성 또는 공-억제성 수용체에 결합하는 막 결합 리간드의 다른 패밀리는 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 분자의 TNF 패밀리이며, 이는 CD40 및 CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 (Lymphotoxin) a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림포톡신 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 면역 반응을 자극하기 위한, T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인 (예: IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 기타 면역억제 사이토카인), 또는 T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
일 양상에서, T 세포 반응은 본원에 기재된 치료제 및 (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예: 면역 체크포인트 억제제) 예컨대 CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1 및 TIM-4, 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제 예컨대 B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2 중 하나 이상의 조합에 의해 자극될 수 있다. 암 치료를 위해 본원에 기재된 치료제와 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포상의 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포상의 활성 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예컨대 리릴루맙 (lirilumab)과 조합될 수 있다.
병용 요법을 위한 또 다른 제제는 마크로파지 또는 단핵구를 억제하거나 또는 고갈시키는 제제를 포함하고, 이는 RG7155 (W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716, W013/132044) 또는 FPA-008 (W011/140249; W013169264; W014/036357)을 포함한, CSF-1R 길항제 예컨대 CSF-1R 길항제 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 양상에서, 본원에 기재된 단백질/수용체를 표적으로 하는 개시된 제제는 하기 중 하나 이상의 제제와 함께 사용될 수 있다: 양성 공자극성 수용체를 결찰시키는 효능제, 억제성 수용체를 통한 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신적으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경내 구별되는 면역 억제 경로를 극복하는 제제 (예: 억제성 수용체 개입 차단 (예: PD-L1/PD-1 상호작용), Tregs를 고갈 또는 억제하는 제제 (예: 항-CD25 모노클로날 항체 (예: 다클리주맙) 사용 또는 엑스 비보 항-CD25 비드 고갈에 의함), 또는 T 세포 무반응 (anergy) 또는 고갈을 역전/예방), 및 종양 부위에서 선천성 면역 활성화 및/또는 염증을 유발하는 제제.
일 양상에서, 상기 면역-항암제는 CTLA-4 길항제, 예컨대 길항적 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는 예를 들어 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 PD-1 길항제, 예컨대 길항적 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는 예를 들어 OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), MEDI-0680 (AMP-514; W02012/145493), BGB-108, GB-226, PDR-001, mDX-400, SHR-1210, IBI-308, PF-06801591을 포함한다. 상기 면역-항암제는 또한 피딜리주맙 (CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 이의 특이성이 의심되고 있다. 상기 PD-1 수용체를 표적으로 하는 다른 접근법은 AMP-224라고 불리는, IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질이다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 PD-L1 길항제, 예컨대 길항적 PD-L1 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는 예를 들어 MPDL3280A (RG7446; W02010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), 아테졸리주맙, 아벨루맙, BMS-936559 (W02007/005874), MSB0010718C (W02013/79174), KD-033, CA-327, CA-170, ALN-PDL, TSR-042 및 STI-1014를 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 LAG-3 길항제, 예컨대 길항적 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는 예를 들어 BMS-986016 (W010/19570, W014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (W008/132601, W009/44273)을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 CD137 (4-1BB) 효능제, 예컨대 효능적 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어 우렐루맙 및 PF-05082566 (W012/32433)을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 GITR 효능제, 예컨대 효능적 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는 예를 들어 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (W006/105021, W009/009116) 및 MK-4166 (W011/028683)을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 OX40 효능제, 예컨대 효능적 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는 예를 들어 MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 OX4OL 길항제, 예컨대 길항적 OX40 항체이다. 적합한 OX4OL 길항제는 예를 들어 RG-7888 (W006/029879)을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 CD40 효능제, 예컨대 효능적 CD40 항체이다. 또 다른 구체예에서, 상기 면역-항암제는 CD40 길항제, 예컨대 길항적 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는 예를 들어 루카투무맙 또는 다세투주맙을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 CD27 효능제, 예컨대 효능적 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는 예를 들어 바릴루맙을 포함한다.
다른 양상에서, 상기 면역-항암제는 MGA271 (B7H3에 대해) (W011/109400)이다.
투약
본 개시내용의 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 예를 들어 투여 목표 (예: 원하는 분해 정도); 제제가 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 상태; 투여 경로; 및 질병, 장애, 병태 또는 이의 증상의 특성에 좌우되는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다. 상기 투여 요법은 또한 투여되는 제제(들)와 관련된 임의의 유해 효과의 존재, 성격, 및 정도를 고려할 수 있다. 유효 투여량 및 투여 요법은 예를 들어 안전성 및 투여량-증가 시험, 인 비보 연구 (예: 동물 모델), 및 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투약 파라미터는 투여량이 대상체에게 비가역적으로 독성이 있을 수 있는 양보다 적은 양 (최대 허용 용량 (MTD))이고, 대상체에서 측정 가능한 효과를 발휘하는데 필요한 양보다는 적지 않은 양을 지시한다. 이러한 양은 예를 들어 투여 경로 및 기타 요인을 고려하여, ADME와 관련된 약동학적 및 약력학적 파라미터에 의해 결정된다.
유효 용량 (effective dose: ED)은 이를 복용하는 대상체의 일부에서 치료 반응 또는 원하는 효과를 발휘하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량 (median effective dose)" 또는 ED50은 제제가 투여된 집단의 50%에서 치료 반응 또는 원하는 효과를 발휘하는 제제의 용량 또는 양이다. 상기 ED50은 통상적으로 제제의 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로서 사용되지만, 반드시 임상의가 모든 관련 요인을 고려하여 적절하다고 간주할 수 있는 용량은 아니다. 따라서 일부 상황에서는 상기 유효량은 계산된 ED50보다 많고, 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50보다 적으며, 또 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50과 동일하다.
또한, 본원에 기재된 치료제를 표적으로 하는 제제의 유효 용량은 대상체에게 1회 이상의 용량으로 투여되는 경우 건강한 대상체에 비해 원하는 결과를 초래하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 경험하는 대상체의 경우, 유효 용량은 해당 장애의 진단 파라미터, 측정값, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과 만큼 개선되는 양일 수 있으며, 여기서 100%는 정상 대상체가 나타내는 진단 파라미터, 측정값, 마커 등으로 정의된다.
소정의 구체예에서, 본원에 기재된 치료제는 원하는 치료 효과를 얻기 위해, 1일당 대상체의 체중 1 kg당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상 (예: 경구로) 투여될 수 있다.
경구용 제제의 투여를 위해, 상기 조성물은 활성 성분 1.0 내지 1000 밀리그람 (milligrams), 특히 활성 성분을 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 및 1000.0 밀리그람으로 함유하는, 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
경구 투여에 추가하여, 본원에 기재된 소정의 제제에 대한 적절한 투여 경로는 비경구 (예: 근육내, 정맥내, 피하 (예: 주사 또는 이식), 복강내, 수조내 (intracisternal), 관절내, 복강내, 뇌내 (intracerebral) (실질내 (intraparenchymal) 및 뇌실내 (intracerebroventricular)) 및 안내 (intraocular)를 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근육내로 투여되는 데포 주사 (Depot injections)는 또한 정의된 기간에 걸쳐 본원에 기재된 제제를 방출시키는데 활용될 수 있다.
소정의 구체예에서, 본원에 기재된 치료제인 원하는 제제의 투여량은 "단위 투여 형태 (unit dosage form)"로 함유된다. 문구 "단위 투여 형태 (unit dosage form)"는 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 원하는 효과를 발휘하기에 충분한, 미리 결정된 양의 본원에 기재된 치료제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 제제와 조합하여 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정 제제 및 달성할 효과에 따라 좌우된다는 것을 인식할 것이다.
키트
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 치료제, 및 이의 약학적 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 상기 키트는 일반적으로 하기에 기재된 바와 같이 다양한 구성 요소를 수용하는 물리적 구조의 형태이며, 예를 들어 상기에 기재된 방법을 실행하는데 활용될 수 있다.
키트는 대상체에게 투여하기에 적합한 약학적 조성물의 형태일 수 있는, 본원에 개시된 화합물들 중 하나 이상을 포함할 수 있다 (예를 들어, 멸균 용기에 제공됨). 본원에 기재된 화합물은 즉시 사용 가능한 형태 (예: 정제 또는 캡슐)로 제공될 수 있거나, 또는 예를 들어 투여 전에 재구성 또는 희석을 필요로 하는 형태 (예: 분말)로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 사용자에 의해 재구성 또는 희석되어야 하는 형태인 경우, 상기 키트는 또한 본원에 기재된 화합물과 함께 또는 별도로 포장된, 희석제 (예: 멸균수), 완충제, 약학적으로 허용 가능한 부형제 등을 포함할 수 있다. 병용 요법이 고려되는 경우, 키트는 여러 제제들을 개별적으로 함유할 수 있거나 또는 키트에서 이미 조합되어 있을 수 있다. 키트의 각 구성 요소는 개별 용기에 담을 수 있으며, 모든 다양한 용기는 단일 패키지 내에 존재할 수 있다. 본 발명의 키트는 내부에 수용된 구성 요소를 적절하게 유지하는데 필요한 조건 (예: 냉장 또는 동결)을 위해 디자인될 수 있다.
키트는 그 안의 성분에 대한 식별 정보 및 이의 사용 지침 (예: 투여 파라미터, 작용 메커니즘, 약동학 및 약력학, 유해 효과, 금기사항 등을 포함한 활성 성분의 임상 약리학)을 포함하는 라벨 (label) 또는 포장 인서트 (packaging insert)를 함유할 수 있다. 라벨 또는 인서트는 로트 번호 및 만료 일자와 같은 제조자 정보를 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 인서트는 예를 들어 구성 요소를 수용하는 물리적 구조로 통합되거나, 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나, 키트의 구성 요소 (예: 앰플, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다. 소정의 구체예에서, 상기 라벨은 종양유전자 유발 암에서 제품 사용을 설명하는 지침을 포함한다.
라벨 또는 인서트는 컴퓨터 판독 가능 매체 예컨대 디스크 (예: 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크 예컨대 CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테이프, 또는 전기 저장 매체 예컨대 RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드 예컨대 자기/광학 저장 매체, FLASH 매체 또는 메모리-타입 카드를 추가로 포함하거나 또는 이에 통합될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 지침은 키트에 존재하지 않지만, 예를 들어 인터넷을 통한 원격 소스로부터 지침을 얻기 위한 수단이 제공된다.
IV. 실시예
하기 실시예는 본 발명을 이루고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 관련 분야의 통상의 기술자에게 제공하기 위해 제시되며, 본 발명자들이 이들의 발명으로서 고려하는 범위를 제한하려는 의도는 아니며, 본 발명자들은 하기 실험이 수행되었거나 또는 수행할 수 있는 모든 실험임을 나타내려는 의도가 아니다. 현재 시제로 쓰여진 예시적인 설명은 반드시 수행된 것은 아니며, 그 안에 기재된 성격의 데이터 등을 생성하기 위해 그러한 기재가 수행될 수 있음을 이해해야 한다. 사용된 숫자 (예: 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력하였지만, 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다.
실시예 1 - 다수의 암에서 아데노신 경로 발현의 종양유전자-유발 조절
범암 TCGA (The Cancer Genome Atlas)에 대한 RNA 및 엑솜 시퀀싱 데이터를 사용하여 종양유전자의 돌연변이 및 아데노신의 세포외 생성에 관여된 단백질의 발현 수준 및/또는 하나 이상의 아데노신 수용체 신호전달 단백질의 발현 수준 간의 연관성을 분석하였다.
RNA 시퀀싱 데이터:
범암 TCGA에 대한 로 카운트 데이터 (Raw count data)는 GDC commons (https://gdc.cancer.gov/)로부터 다운로드하였다. 상기 로 카운트는 limma 패키지 (Ritchie et al., 2015)에서 TMM (Robinson and Oshlack, 2010)을 사용하여 정규화하여 log2 CPM (counts per million)을 수득하였다. 다운스트림 분석에는 원발성 종양 샘플만 포함하였고, 전이 및 정상 샘플은 제외하였다. 또한, 본 발명자들은 고형 종양에 중점을 두었고, 흉선종뿐만 아니라 미만성 거대 B 세포 림프종 (Diffuse Large B Cell Lymphoma: DLBCL), AML과 같은 혈액암은 제외하였다. CD73/TNAP 비율은 CD73 및 TNAP에 대한 log2 CPM 값의 비율로서 계산되었다. 이러한 분석의 결과를 도 1에 나타내었다.
엑솜 시퀀싱 데이터:
299개의 컨센서스 암 동인을 TCGA에서 다수의 암 타입에 대해 확인하였다 (Bailey et al., 2018). cBioPortal (www.cbioportal.org)에서 호스팅되는 범암 TCGA 데이터로부터 299개 유전자에 대한 돌연변이 (SNPs/indel) 및 복제 수 변경을 다운로드하였다.
CD73 발현을 조절하는 암 동인에서 유전자 변경의 확인:
각 암 동인의 경우, 해당 유전자의 모든 변경을 돌연변이/변경 또는 야생형으로 이원화하였다. 다운스트림 분석에 RNAseq 및 exomeSeq 데이터 모두를 가진 TCGA 환자만을 사용하였다. 선형 회귀 분석 (Schneider et al., 2010)을 사용하여, 개별 종양 타입의 영향을 조정한 후에 아데노신 경로에서 CD73 또는 기타 유전자의 발현을 예측하기 위해, 특정 암 동인 (WT 또는 돌연변이 상태)의 발현 데이터를 사용하였다. 모든 암 동인에 대한 각 유전자-암 동인 쌍 모델 (gene-cancer driver pair model)에 대한 추정치 및 p-값을 계산하였고, 다중도 보정 (multiplicity correction)은 Benjamini-Hochberg 방법을 사용하여 수행하였다 (Benjamini and Hochberg, 1995). 이러한 분석의 결과를 도 2a-e에 나타내었다.
생존율 분석:
CD73 발현은 중앙값에서 낮음 (중간값 미만) 및 높음 (중간값 초과)의 2개 그룹으로 커트하였다. Cox-회귀 모델 (Mohamed Ahmed Abdelaal, 2015)을 사용하여 전체 생존율 (overall survival: OS) 및 무진행 생존율 (progression-free survival: PFS)에서 예측된 CD73 조절인자의 돌연변이 상태에 대한 CD73 발현의 예후 영향 (prognostic impact)을 평가하였다. 이러한 분석의 결과를 도 3a-d에 나타내었다. 고 CD73 발현 대 저 CD73 발현을 가진 EGFR WT 또는 ALT 환자에 대한 Kaplan-Meier 곡선은 R에서 survminer 패키지 (https://cran.r-project.org/web/packages/survminer/index.html)를 사용하여 생성되었고, log-순위 테스트 (log-rank test)를 사용하여 상이한 그룹들 간의 유의성을 계산하였다. 이러한 분석의 결과를 도 3e에 나타내었다.
비-소세포 폐암 (NSCLC) 펨브롤리주맙 코호트:
6개월 이상의 지속적인 임상 유익과 CD73 발현의 예측된 암 동인 조절인자와의 연관성에 대해 펨브롤리주맙 NSCLC 코호트 (Rizvi et al., 2018)를 사용하였다. 이들 환자에 대한 돌연변이 및 반응 데이터는 cbioportal (www.cbioportal.org)로부터 다운로드하였다. Cox 회귀 모델 (Mohamed Ahmed Abdelaal, 2015)은 예측된 CD73 조절인자의 돌연변이 상태를 무진행 생존율과 연관시키는데 사용되었다. 이러한 분석의 결과를 도 4에 나타내었다.
데이터 시각화 및 통계:
모든 플롯은 R에서 ggplot2 패키지 (Wickham, 2016)를 사용하여 생성되었다 (http://www.R-project.org). 2-그룹 비교를 위한 Boxplot 통계는 도 2b-c에 나타낸 R의 ggpubr 패키지 (https://www.rdocumentation.org/packages/ggpubr)에서 Wilcoxon 순위 합계 테스트 (Wilcoxon rank sum test) 또는 t-테스트 (t-test)를 사용하여 계산되었다.
Figure pct00013
Figure pct00014
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하는, 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기재된다. 전술한 설명을 읽으면, 개시된 구체예의 변형이 당해 분야에서 일하는 개인에게 명백해질 수 있고, 숙련된 기술자는 이러한 변형을 적절하게 사용할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 본원에 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형 및 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이, 이의 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합은 본원에서 달리 지시되거나 또는 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호, 및 기타 참고 문헌은 마치 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 본원에 참조로 포함되도록 지시된 것처럼 본원에 참조로 통합된다.

Claims (48)

  1. 종양유전자 유발 암 (oncogene driven cancer)을 갖는 것으로 확인된 대상체를 치료하는 방법으로서, 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 (targeting) 제제 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 (antagonizing) 제제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체에게 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제를 투여하는 것인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 대상체에게 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제를 투여하는 것인 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 KRAS, BRAF, MET, FUBP1, RAC1, EGFR, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, PHF6, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, ZCCHC12, GNA11, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, PIK3R1, SCAF4, PMS2, RNF43, SMC1A, BCOR, FGFR2, COL5A1, ATM, KMT2B, CTNNB1, MYC, RAD21, PTEN, AXL, HIF1/2A, PAK4, RHOB, TBL1XR1, KEAP1, ZFP36L2, FGFR3, FOXA1, FLT3, TRAF3, RNF111, PPP2R1A, TXNIP, STAG2, RIT1, TGIF1, FOXQ1, ATR, CYSLTR2, PCBP1, PIK3R2, ASXL1, HIST1H1C, KLF5, PIK3CB, SPOP, MECOM, CACNA1A, CTNND1, DACH1, XPO1, ZNF750, FBXW7, MUC6, KDM6A, GATA3, ZBTB20, PIK3CA, RB1, SOX17, SMARCA4, KIT, CHD8, CHD4 및 APOB로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  5. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 KRAS, BRAF, MET, FUBP1, RAC1, EGFR, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, PHF6, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, ZCCHC12, GNA11, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, PIK3R1, SCAF4, PMS2, RNF43, SMC1A, BCOR, FGFR2, COL5A1, ATM, KMT2B, CTNNB1, MYC, RAD21, PTEN, AXL, HIF1/2A 및 PAK4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 EGFR, KRAS, BRAF, MET, FUBP1, CDK4, CTCF, PGR, RET, RASA1, JAK1, NF1, CIC, ARID1A, ZFHX3, SMAD4, USP9X, CDKN2A, FAT1, AXL, HIF1/2A, PAK4 및 ATM으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  7. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 MYC, PMS2, CTNNB1 및 SMAD4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 KRAS, BRAF, RASA1, AXL, HIF1/2A, PAK4 및 RAC1로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  9. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 EGFR, KRAS 및 BRAF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖는 것인 방법.
  10. 청구항 1, 2, 또는 4 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 조직-비특이적 알칼리성 포스파타제 (TNAP) 억제제, CD73 억제제, 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1 (ENPP1) 억제제, CD38 억제제, 및 CD39 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 청구항 1 또는 3 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 아데노신 A1 수용체 (A1R) 길항제, 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제, 또는 아데노신 A3 수용체 길항제 (A3R)인 것인 방법.
  12. 청구항 1 또는 3 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제인 것인 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00015

    상기에서,
    G1은 N 또는 CR3a이고;
    G2는 N 또는 CR3b이며;
    G3은 N 또는 CR3c이고;
    R3a, R3b 및 R3c는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    viii) H,
    ix) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 C1-8 알킬,
    x) 1-3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-O-C1-8 알킬,
    xi) -C(O)-R6,
    xii) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 Y, 및
    xiii) 1-3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된 -X1-Y; 또는
    xiv) R1a 및 R1b는 이들이 부착되는 질소와 함께, 1-3개의 R8 치환기로 선택적으로 치환되는, 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클로알킬은 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 추가의 헤테로원자 고리 꼭짓점을 0-2개 가지며;
    각 Y는 C3-8 사이클로알킬, 또는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이며;
    Ar1은 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 1-3개의 R9로 선택적으로 치환되며;
    Ar2는 페닐 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴이고, 각각은 1-3개의 R10으로 선택적으로 치환되며;
    여기서 Ar1 및 Ar2의 5 내지 6-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 가지며;
    각 X1은 C1-6 알킬렌이고;
    각 R5는 독립적으로 하이드록실, C3-8 사이클로알킬, 페닐, -O-페닐, -C(O)ORa 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 R6은 C1-8 알킬 또는 Y이고, 상기 각각은 하이드록실, -O-페닐, 페닐 및 -O-C1-8 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기들 중 1-3개의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    각 R7은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실, -O-C1-8 알킬, 옥소 및 C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 R8은 독립적으로 C1-8 알킬, 하이드록실 및 옥소로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각 R9는 독립적으로 C1-8 알킬, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -X1-O-X1-O-C1-8 알킬, -C(O)ORa, 할로겐, 시아노, -NRbRc, Y, -X1-C3-8 사이클로알킬, 및 -X2-Z로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 X2는 C1-6 알킬렌, -C1-6 알킬렌-O-, -C(O)- 및 -S(O)2-로 구성된 그룹으로부터 선택되며, Z는 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 여기서 상기 R9 치환기들 각각은 1-3개의 R11로 선택적으로 치환되며;
    각 R10은 독립적으로 C1-8 알킬, 할로, 시아노, -O-C1-8 알킬, -X1-O-C1-8 알킬, -O-X1-O-C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)NRdRe, 및 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는 헤테로원자 고리 꼭짓점을 1-3개 갖는 4-6-원 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기 R10 치환기들 각각은 1-3개의 R12로 선택적으로 치환되거나, 또는 Ar2의 인접한 고리 꼭짓점 상의 2개의 R10은 선택적으로 조합되어, 1-2개의 할로겐으로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    각 R11은 독립적으로 하이드록실, 할로, 시아노, -NRdRe, -C(O)ORa, 페닐, C3-8 사이클로알킬, 및 C(O)ORa로 선택적으로 치환된 C1-4 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각 R12는 독립적으로 할로, 시아노, 하이드록시, -C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 Ra는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각 Rb 및 Rc는 독립적으로 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬, -C(O)ORa 및 -X1-C(O)ORa로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 Rd 및 Re는 독립적으로 H, C1-8 알킬, -S(O)2-C1-6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    단, G1 및 G2가 각각 N이고, G3이 CH이며, R2가 CH3이고, R1a 및 R1b가 각각 H인 경우, Ar2는 2-티에닐, 페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 3- 또는 4-할로페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐, 또는 2- 또는 4-메틸페닐은 아니다.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 1 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00016
    .
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 2 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00017
    .
  16. 청구항 12에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 하기 화합물 3 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00018
    .
  17. 청구항 12에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제는 AZD4635, 시포라데난트 (Ciforadenant) (CPI-444), NIR178, 또는 PBF-1129로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 청구항 11에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 A1R 길항제인 것인 방법.
  19. 청구항 11에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 A3R 길항제인 것인 방법.
  20. 청구항 10에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 CD73 억제제인 것인 방법.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 CD73 억제제는 하기 화학식 (i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 갖는 것인 방법:
    Figure pct00019

    상기에서,
    각 R1은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 및 -C(R2R2)-O-C(O)-OR3으로 구성된 그룹으로부터 선택되거나, 또는 2개의 R1 기가 선택적으로 조합되어 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
    각 R2는 독립적으로 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 R3은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R5는 H 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    X는 O, CH2 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    A는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되며:
    Figure pct00020

    상기 각각은 1 내지 5개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수임;
    Z는 CH2, CHR6, NR6 및 O로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    각 R6은 독립적으로 H, CH3, OH, CN, F, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 및 OC(O)-C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 선택적으로 인접한 고리 꼭짓점 상의 2개의 R6 기는 함께 결합되어 고리 꼭짓점으로서 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 고리를 형성하며;
    Het는 하기로 구성된 그룹으로부터 선택되고:
    Figure pct00021

    여기서 파선은 상기 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고, 여기서:
    Ra는 H, NH2, NHR7, NHC(O)R7, NR7R7, R7, OH, SR7 및 OR7로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Rb는 H, 할로겐, NH2, NHR7, NR7R7, R7, OH 및 OR7로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    Rc 및 Rd는 독립적으로 H, 할로겐, 할로알킬, NH2, NHR7, NR7R7, R7, OH, OR7, SR7, SO2R7, -X1-NH2, -X1-NHR7, -X1-NR7R7, -X1-OH, -X1-OR7, -X1-SR7 및 -X1-SO2R7로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    Re 및 Rf는 독립적으로 H, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    각 X1은 C1-C4 알킬렌이고;
    각 R7은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬, 선택적으로 치환된 C2-C10 알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C10 알키닐, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C7 사이클로알킬 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 4-7원 사이클로헤테로알킬, 선택적으로 치환된 4-7원 사이클로헤테로알킬 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 C2-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 아릴 C2-C4 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C4 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C1-C4 알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 C2-C4 알키닐로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 선택적으로, 질소 원자에 부착된 2개의 R7 기는 함께 결합하여, 아릴 고리에 선택적으로 융합되는, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하며;
    단, 상기 화합물은 X, A 및 Het의 조합이 하기 화학식을 유도하는 화합물은 아니며:
    Figure pct00022

    여기서 Rg는 H이거나, 또는 2개의 Rg 기가 조합되어 아세토나이드를 형성하고;
    (1) Rc 및 Re는 수소이고, Ra는 -OEt, -OCH2Ph, -SCH2Ph, -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, N-벤질-N-에틸아미노, 디벤질아미노, 4-아미노벤질아미노, 4-클로로벤질아미노, 4-니트로벤질아미노 또는 4-설파모일벤질아미노이거나; 또는
    (2) Rc는 수소이고, Ra는 -NH2이며, Re는 브로모, 클로로, 아미노메틸 또는 티오에틸이거나; 또는
    (3) Rc는 수소이고, Ra는 벤질아미노이며, Re는 브로모이다.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00023
    .
  23. 청구항 20에 있어서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 B 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00024
    .
  24. 청구항 20에 있어서, 상기 CD73 억제제는 하기 화합물 C 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것인 방법:
    Figure pct00025
    .
  25. 청구항 20에 있어서, 상기 CD73 억제제는 올레클루맙 (Oleclumab) (MEDI-9447), CPI-006, NZV930/SRF373, BMS-986179 및 TJ4309로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  26. 청구항 10에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 TNAP 억제제인 것인 방법.
  27. 청구항 10에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 ENPP1 억제제인 것인 방법.
  28. 청구항 10에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 CD38 억제제인 것인 방법.
  29. 청구항 10에 있어서, 상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 CD39 억제제인 것인 방법.
  30. 청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
  31. 청구항 30에 있어서, 상기 추가의 치료제는 면역 체크포인트 억제제인 것인 방법.
  32. 청구항 31에 있어서, 상기 면역 체크포인트 억제제는 PD1, PDL1, BTLA, LAG3, B7 패밀리 구성원, TIM3, TIGIT 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 것인 방법.
  33. 청구항 32에 있어서, 상기 면역 체크포인트는 PD1 및/또는 PDL1 억제제로, 펨브롤리주맙 (pembrolizumab), 니볼루맙 (nivolumab), MEDI-0680, BGB-108, GB-226, PDR-001, mDX-400, SHR-1210, IBI-308, PF-06801591, 아테졸리주맙 (atezolizumab), 두르발루맙 (durvalumab), 아벨루맙 (avelumab), BMS-936559, KD-033, CA-327, CA-170, ALN-PDL, TSR-042 및 STI-1014로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 청구항 32에 있어서, 상기 PD1 및/또는 PDL1 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 청구항 30에 있어서, 상기 추가의 치료제는 화학요법제인 것인 방법.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 화학요법제는 백금계 또는 안트라사이클린계 화학요법제를 포함하는 것인 방법.
  37. 청구항 36에 있어서, 상기 화학요법제는 시스플라틴 (cisplatin), 카보플라틴 (carboplatin), 옥살리플라틴 (oxaliplatin) 및 독소루비신 (doxorubicin)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  38. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서,
    종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 EGFR, KRAS 및 BRAF로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖고,
    상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 CD73 억제제이고 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제인 것인 방법.
  39. 청구항 38에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제 또는 CD73 억제제는 청구항 13 내지 25 중 어느 한 항의 화합물인 것인 방법.
  40. 청구항 1 내지 37 중 어느 한 항에 있어서,
    종양유전자 유발 암을 갖는 것으로 확인된 대상체는 MYC, PMS2, CTNNB1 및 SMAD4로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자에 돌연변이를 갖고,
    상기 아데노신의 세포외 생성을 표적으로 하는 제제는 CD73 억제제이고 및/또는 이의 수용체들 중 하나의 수용체의 아데노신에 의한 활성화를 길항작용하는 제제는 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제인 것인 방법.
  41. 청구항 40에 있어서, 상기 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 및/또는 아데노신 A2b 수용체 (A2bR) 길항제 또는 CD73 억제제는 청구항 13 내지 25 중 어느 한 항의 화합물인 것인 방법.
  42. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암은 전립선암, 결장암, 직장암, 췌장암, 자궁경부암, 위암, 자궁내막암, 뇌암, 간암, 방광암, 난소암, 고환암, 두부암, 경부암, 피부암 (흑색종 및 기저 암종 포함), 중피층암 (cancer of mesothelial lining), 백혈구암 (림프종 및 백혈병 포함), 식도암, 유방암 (삼중 음성 유방암 포함), 근육암, 결합 조직암, 폐암 (소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종 포함), 부신암, 갑상선암, 신장암 또는 골암이거나; 또는 교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종 (카포시 육종 포함), 융모막 암종, 피부 기저세포 암종 및 고환 정상피종 (testicular seminoma)인 것인 방법.
  43. 청구항 42에 있어서, 상기 암은 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 신세포 암종, 두경부암 및 식도암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  44. 청구항 1 내지 41 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양유전자 유발 암은 갑상선암, 부신암, 중피층암, 담관암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 식도암, 직장암, 결장암, 위암, 두부암, 경부암, 피부암, 고환암, 난소암, 폐암, 자궁내막암, 안구암, 전립선암, 유방암 또는 간암이거나; 또는 교모세포종, 중피종 또는 육종인 것인 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 상기 암은 갑상선암, 부신암, 중피층암, 담관암, 췌장암, 뇌암, 신장암, 식도암, 직장암, 결장암, 위암, 두부암, 경부암 또는 피부암이거나; 또는 교모세포종, 중피종 또는 육종인 것인 방법.
  46. 청구항 44에 있어서, 상기 암은 고환암, 난소암, 폐암, 자궁내막암 및 부신암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  47. 청구항 44에 있어서, 상기 암은 안구암, 전립선암, 유방암, 신장암, 간암 및 폐암으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간 대상체인 것인 방법.
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