TW202123971A - 基於抗ｃｄ４７之血癌治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於基於個體中B細胞之存在或不存在來確定該個體接受抗CD47治療之合格性且隨後用該抗CD47治療單獨或與一或多種另外藥劑(諸如抗CD20抗體)組合來治療合格個體的方法、套組及組合物。

Description

基於抗CD47之血癌治療
本發明提供用於基於個體中B細胞之存在或不存在來確定該個體接受抗CD47治療之合格性且隨後用該抗CD47治療單獨或與一或多種另外藥劑(諸如抗CD20抗體)組合來治療合格個體的方法、套組及組合物。
CD47已經識別為藉由先天性免疫系統介導癌細胞吞噬逃避之關鍵分子。CD47似乎為包括癌症幹細胞之癌細胞藉以克服其促吞噬「吃我」信號之內在表現之重要手段。自正常細胞至癌細胞之發展可能涉及觸發計劃性細胞死亡(PCD)及計劃性細胞移除(PCR)之基因及/或基因表現之變化。癌症發展中之許多步驟破壞PCD之多個機制，且抗吞噬信號CD47之表現可表示重要檢查點。
CD47表現在來自包括以下原發性惡性疾病之大量多樣人類腫瘤類型之許多癌細胞的表面上增加：頭頸部、黑色素瘤、乳房、肺臟、卵巢、胰臟、結腸、膀胱、前列腺、平滑肌肉瘤、神經膠質母細胞瘤、神經管胚細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經膠質瘤、淋巴瘤、白血病及多發性骨髓瘤。在鼠類異種移植研究中，已顯示CD47阻斷抗體藉由使得能夠吞噬及消除來自各種血液惡性疾病及數種實體腫瘤之癌細胞來抑制人類癌症生長及轉移。
CD47充當於包括巨噬細胞及樹突狀細胞之吞噬細胞上表現之SIRPα的配位體。當SIRPα藉由CD47結合得以活化時，其引發信號轉導級聯，從而對吞噬造成抑制。CD47以此方式藉由向吞噬細胞遞送顯性抑制性信號而充當抗吞噬信號。
用於在患有癌症之人類中有效地遞送阻斷CD47之抗體之方法受到臨床關注且在本文中得以提供。
本文揭示用於使用包含抗CD47藥劑及抗CD20藥劑(例如抗CD20抗體)之治療來治療個體之血癌的方法。在各種實施例中，藉由驗證個體中B細胞之存在而確定個體具有接受該治療之合格性。經確定具有接受該治療之合格性之患者可能比經確定不具有接受該治療之合格性之患者對該治療有更佳反應。在各種實施例中，個體患有例如CD20+癌之B細胞血液惡性疾病。
本文揭示治療個體之血癌之方法，該方法包含：向個體(a)投與抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑；及(b)投與抗CD20抗體，其中在執行步驟(a)及(b)之前確定或已確定個體中存在B細胞。本文另外揭示治療個體之血癌之方法，該方法包含：確定或已確定個體中存在B細胞；及投與或已投與個體(i)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及(ii)抗CD20抗體。在各種實施例中，個體患有例如CD20+癌之B細胞血液惡性疾病。
在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含執行或已執行至少一種選自以下之分析：流動式細胞量測術、B細胞抗性分析盤、ELISA、免疫組織化學顯微術、RNA剖析、RNA定序、基於RNA陣列之偵測、RT-PCR、北方墨點法、免疫球蛋白定序、西方墨點法、酶聯免疫斑點，或免疫螢光顯微術。
在各種實施例中，該方法進一步包含在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體之前，如確定個體中存在B細胞，確定個體為治療候選者。在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含確定或已確定個體具有CD19+ B細胞。
在各種實施例中，確定或已確定個體具有CD19+ B細胞包含確定或已確定個體具有高於臨限量之CD19+ B細胞。在各種實施例中，CD19+ B細胞之臨限量為用於確定CD19+ B細胞存在之分析的偵測限值。在各種實施例中，CD19+ B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之CD19+ B細胞。在各種實施例中，CD19+ B細胞之臨限量為至少1個CD19+ B細胞/微升。在各種實施例中，CD19+ B細胞之臨限量為至少40個CD19+ B細胞/微升。
在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含確定或已確定個體具有CD20+ B細胞。在各種實施例中，確定或已確定個體具有CD20+ B細胞包含確定或已確定個體具有高於臨限量之CD20+ B細胞。在各種實施例中，CD20+ B細胞之臨限量為用於確定CD20+ B細胞存在之分析的偵測限值。在各種實施例中，CD20+ B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之CD20+ B細胞。在各種實施例中，CD20+ B細胞之臨限量為至少1個CD20+ B細胞/微升。在各種實施例中，CD20+ B細胞之臨限量為至少40個CD20+ B細胞/微升。
在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含確定或已確定個體具有CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者。在各種實施例中，確定或已確定個體具有CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者包含確定或已確定個體具有高於臨限量之CD19+ B細胞及CD20+ B細胞。在各種實施例中，CD19+ B細胞之臨限量為以下中之任一者：用於確定CD19+ B細胞存在之分析的偵測限值、總淋巴球群體中之至少百分之五之CD19+ B細胞、至少1個CD19+ B細胞/微升，或至少40個CD19+ B細胞/微升。在各種實施例中，CD20+ B細胞之臨限量為以下中之任一者：用於確定CD20+ B細胞存在之分析的偵測限值、總淋巴球群體中之至少百分之五之CD20+ B細胞、至少1個CD20+ B細胞/微升，或至少40個CD20+ B細胞/微升。
在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含確定或已確定個體先前接受抗CD20療法超過臨限量之時間。在各種實施例中，時間之臨限量為至少4週。在各種實施例中，時間之臨限量為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28週。
在各種實施例中，確定個體中存在B細胞包含確定或已確定個體中不存在抗CD20療法。在各種實施例中，確定或已確定個體中不存在抗CD20療法包含確定或已確定個體具有低於臨限濃度之抗CD20療法。在各種實施例中，抗CD20療法之臨限濃度為用於偵測抗CD20療法之存在之偵測分析的定量限值。在各種實施例中，用於偵測抗CD20療法之存在之偵測分析為以下中之一者：免疫分析、ELI斑點、螢光斑點、基於流動式細胞量測術之分析、西方墨點法、LC質譜法，或表面電漿子共振。
在各種實施例中，先前接受之抗CD20療法包含利妥昔單抗(rituximab)。在各種實施例中，使用自個體獲得之樣品確定或已確定個體中存在B細胞。在各種實施例中，自個體獲得之樣品為周邊血液樣品。
在各種實施例中，抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含例如SIRPα-Fc融合蛋白之SIRPα試劑。在各種實施例中，SIRPα試劑包含結合CD47之SIRPα之一部分。在各種實施例中，SIRPα試劑為高親和力SIRPα試劑。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含抗CD47抗體或抗SIRPα抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含瑪格麗單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含以下中之至少一者：Hu1H9-G1、Hu1H9-G4、Hu3C2-G1、Hu3C2-G4、9B11-G1、9B11-G4、7E11-G1及7E11-G4。在各種實施例中，抗SIRPα藥劑為包含FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI765063、ADU1805、AL008及CC-9525中之至少一者的抗SIRPα抗體。
在各種實施例中，血癌為瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種實施例中，個體具有復發性或難治性DLBCL。在各種實施例中，個體先前已經至少兩種先行療法治療。在各種實施例中，血癌為濾泡性淋巴瘤(FL)。在各種實施例中，血癌為以下中之一者：非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、緣帶淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病，或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。
在各種實施例中，抗CD47藥劑係以至少10-30、20-30、10、15、20、30、46、60或100 mg/kg體重之劑量投與。在各種實施例中，抗CD47藥劑係靜脈內投與。在各種實施例中，抗CD20抗體係靜脈內投與。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗CD47抗體，且其中抗CD47抗體係在第一週期中投與個體，包含在第1天至少1 mg抗體/kg體重或在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量，及在第8天開始至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第二週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第三週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在後續週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。在各種實施例中，後續週期以一或多個另外週期重複無限制或直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。在一些實施例中，抗CD47藥劑係靜脈內投與。在各種實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病，例如CD20+癌，例如惰性或侵襲性淋巴瘤，例如瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病(Philadelphia chromosome-negative acute lymphoblastic leukemia))或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些實施例中，個體患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如初始或轉化型DLBCL或經活化B細胞(ABC)、生發中心B細胞(GCB)或非生發中心B細胞(非GCB) DLBCL。在一些實施例中，個體患有NHL，例如(i)輕度或高風險NHL或(ii)濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL中之一或兩者。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病之復發性或難治性形式。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，第一週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每週劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第二週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第三週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，後續週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每隔一月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，抗CD20抗體係以100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 中任一者之劑量投與個體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD47藥劑係在抗CD20抗體之前投與個體。在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD20抗體係在抗CD47藥劑之前投與個體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗CD47抗體，且其中抗CD47抗體係在第一週期中投與個體，包含在第1天至少80 mg或在80 mg至800 mg (例如80 mg至400 mg，例如80 mg至200 mg，例如80 mg、100 mg、160 mg、200 mg、240 mg、320 mg、400 mg)範圍內之初始劑量，及在第8天開始至少2400 mg之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第二週期中投與個體，包含至少2400 mg之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第三週期中投與個體，包含至少2400 mg之每隔一週劑量。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在後續週期中投與個體，包含至少2400 mg之每隔一週劑量。在各種實施例中，後續週期以一或多個另外週期重複無限制或直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。在一些實施例中，抗CD47藥劑係靜脈內投與。在各種實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病，例如CD20+癌，例如惰性或侵襲性淋巴瘤，例如瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性或無症狀)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病)或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些實施例中，個體患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如初始或轉化型DLBCL或經活化B細胞(ABC)、生發中心B細胞(GCB)或非生發中心B細胞(非GCB) DLBCL。在一些實施例中，個體患有NHL，例如(i)輕度或高風險NHL或(ii)濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL中之一或兩者。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病之復發性或難治性形式。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，第一週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每週劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第二週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第三週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，後續週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每隔一月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，抗CD20抗體係以100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 中任一者之劑量投與個體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD47藥劑係在抗CD20抗體之前投與個體。在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD20抗體係在抗CD47藥劑之前投與個體。
在各種實施例中，該方法進一步包含向個體投與化學療法。在各種實施例中，化學療法為吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)，或吉西他濱與奧沙利鉑之組合(GEMOX)。
在各種實施例中，抗CD20抗體包含利妥昔單抗。在各種實施例中，抗CD20抗體包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)，其包含SEQ ID NO: 131-136之序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fc區，Fc區包含SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中Fab或scFv包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列及SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中Fab或scFv包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
本文另外揭示治療個體之血癌之方法，該方法包含：確定或已確定個體中存在B細胞，其中確定包含確定或已確定個體具有總量淋巴球中之至少5%之CD19+ B細胞；向個體投與瑪格麗單抗；及投與利妥昔單抗，其中個體為先前已經至少兩種先行療法治療之人類個體，其中例如B細胞血液惡性疾病(例如CD20+癌)之血癌為復發性或難治性DLBCL，其中投與瑪格麗單抗包含(1)在第1天投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之瑪格麗單抗，(2)投與30 mg/kg體重之每週劑量之瑪格麗單抗達8週，及(3)後續投與30 mg/kg體重之每隔一週劑量之瑪格麗單抗，且其中投與利妥昔單抗包含(1)投與375 mg/m2 體表面積之每週劑量之利妥昔單抗達4週，及隨後(2)每月投與375 mg/m2 體表面積之利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文另外揭示包含以下之方法：基於個體先前最後一次接受抗CD20療法是否超過臨限量之時間來確定患有血癌之個體中是否存在B細胞，其中個體先前最後一次接受抗CD20療法超過臨限量之時間指示個體中存在B細胞，其中個體中B細胞之存在指示個體可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應，其中個體中B細胞之不存在指示個體不可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應。
本文另外揭示包含以下之方法：自患有血癌之個體獲得樣品；藉由在自個體獲得之樣品上執行分析來確定個體中是否存在B細胞，其中個體中B細胞之存在指示個體可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應，其中個體中B細胞之不存在指示個體不可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應。在各種實施例中，自個體獲得之樣品為周邊血液樣品。
本文另外揭示包含以下之方法：獲得或已獲得包含指示患有血癌之個體中B細胞存在之資訊的資料集，其中指示患有血癌之個體中B細胞存在之資訊包含以下中之一者：個體中B細胞之數量；個體總淋巴球中B細胞之百分比；個體最後一次接受抗CD20療法之天數；個體中抗CD20療法之存在或不存在；使用資料集確定患有血癌之個體中存在B細胞；及向患有血癌之個體投與治療。在各種實施例中，獲得或已獲得資料集包含執行或已執行至少一種選自以下之分析：流動式細胞量測術、B細胞抗性分析盤、ELISA、免疫組織化學顯微術、RNA剖析、RNA定序、基於RNA陣列之偵測、RT-PCR、北方墨點法、免疫球蛋白定序、西方墨點法、ELI斑點或免疫螢光顯微術。在各種實施例中，資料集中之資訊包含自個體獲得之樣品中B細胞之數量或自個體獲得之樣品中B細胞之百分比中的任一者，且其中確定個體中存在B細胞包含比較該資訊與B細胞之臨限量。
在各種實施例中，B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之B細胞。在各種實施例中，B細胞之臨限量至少為用於確定B細胞存在之分析的偵測限值。在各種實施例中，B細胞之臨限量為至少1個B細胞/微升。在各種實施例中，B細胞之臨限量為至少40個B細胞/微升。在各種實施例中，B細胞為CD19+ B細胞或CD20+ B細胞中之一者。在各種實施例中，B細胞為CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者。
在各種實施例中，資料集中之資訊包含個體先前接受抗CD20療法之時間量，且其中確定個體中存在B細胞包含確定個體先前接受抗CD20療法之時間量是否超過時間之臨限量。在各種實施例中，時間之臨限量為至少4週。在各種實施例中，時間之臨限量為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28週。
在各種實施例中，資料集中之資訊包含個體中抗CD20療法之存在或不存在，且其中確定個體中存在B細胞包含確定個體中不存在抗CD20療法。在各種實施例中，確定個體中不存在抗CD20療法包含確定或已確定個體具有低於臨限濃度之抗CD20療法。在各種實施例中，抗CD20療法之臨限濃度為用於偵測抗CD20療法之存在之偵測分析的定量限值。在各種實施例中，用於偵測抗CD20療法之存在之偵測分析為以下中之一者：免疫分析、酶聯免疫斑點、螢光斑點、基於流動式細胞量測術之分析、西方墨點法、LC質譜法，或表面電漿子共振。在各種實施例中，先前接受之抗CD20療法包含利妥昔單抗。
在各種實施例中，血癌為瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種實施例中，血癌為復發性或難治性DLBCL。在各種實施例中，個體先前已經至少兩種先行療法治療。在各種實施例中，例如B細胞血液惡性疾病(例如CD20+癌)之血癌為濾泡性淋巴瘤(FL)。在各種實施例中，血癌為以下中之一者：非霍奇金氏淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病，或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。
在各種實施例中，投與該治療包含向個體投與抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及投與抗CD20抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含SIRPα試劑。在各種實施例中，SIRPα試劑包含結合CD47之SIRPα之一部分。在各種實施例中，SIRPα試劑為高親和力SIRPα試劑。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含抗CD47抗體或抗SIRPα抗體。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含瑪格麗單抗(Hu5F9-G4)。在各種實施例中，抗CD47藥劑包含以下中之至少一者：Hu1H9-G1、Hu1H9-G4、Hu3C2-G1、Hu3C2-G4、9B11-G1、9B11-G4、7E11-G1及7E11-G4。在各種實施例中，抗SIRPα藥劑為包含FSI-189 (GS-0189)、ES-004、BI765063、ADU1805及CC-9525中之至少一者的抗SIRPα抗體。
在各種實施例中，個體先前經抗CD20療法治療，且其中向個體投與抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及投與抗CD20抗體各自在個體先前經抗CD20療法治療之後不少於28天發生。在各種實施例中，抗CD47藥劑係以至少10-30、20-30、10、15、20、30、45、60或100 mg/kg體重之劑量投與。在各種實施例中，抗CD47藥劑係靜脈內投與。在各種實施例中，抗CD20抗體係靜脈內投與。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗CD47抗體，且其中抗CD47抗體係在第一週期中投與個體，包含在第1天至少1 mg/kg體重或在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)/kg體重範圍內之初始劑量，及在第8天開始至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第二週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第三週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在後續週期中投與個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。在各種實施例中，後續週期以一或多個另外週期重複無限制或直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。在一些實施例中，抗CD47藥劑係靜脈內投與。在各種實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病，例如CD20+癌，例如惰性或侵襲性淋巴瘤，例如瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病)或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些實施例中，個體患有輕度瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如初始或轉化型DLBCL或經活化B細胞(ABC)、生發中心B細胞(GCB)或非生發中心B細胞(非GCB) DLBCL。在一些實施例中，個體患有NHL，例如(i)輕度或高風險NHL或(ii)濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL中之一或兩者。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病之復發性或難治性形式。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，第一週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每週劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第二週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，第三週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，後續週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每隔一月劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，抗CD20抗體係以100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 中任一者之劑量投與個體。在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD47藥劑係在抗CD20抗體之前投與個體。在各種實施例中，在向個體投與抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，抗CD20抗體係在抗CD47藥劑之前投與個體。在各種實施例中，該方法進一步包含向個體投與化學療法。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗SIRPα抗體。在各種實施例中，抗SIRPα抗體係以每兩週至少10 mg、至少30 mg或至少100 mg中任一者之劑量投與個體達9個月。在各種實施例中，抗SIRPα抗體係以每兩週至少100 mg、至少200 mg、至少400 mg或至少800 mg中任一者之劑量投與個體達9個月。在各種實施例中，抗SIRPα抗體與375 mg/m2 體表面積之抗CD20抗體組合投與。在一些實施例中，抗SIRPα抗體係靜脈內投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係靜脈內投與。在各種實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病，例如CD20+癌，例如惰性或侵襲性淋巴瘤，例如瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病)或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些實施例中，個體患有輕度瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如初始或轉化型DLBCL或經活化B細胞(ABC)、生發中心B細胞(GCB)或非生發中心B細胞(非GCB) DLBCL。在一些實施例中，個體患有NHL，例如(i)輕度或高風險NHL或(ii)濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL中之一或兩者。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病之復發性或難治性形式。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗SIRPα抗體。在各種實施例中，抗SIRPα抗體係在第一週期中投與個體，包含在第1天至少3 mg或至少10 mg之初始劑量，及在第15天開始至少100 mg或至少200 mg之每隔一週劑量持續9個月。在各種實施例中，抗SIRPα抗體與375 mg/m2 體表面積之抗CD20抗體組合在第15天開始投與，持續9個月。在一些實施例中，抗SIRPα抗體係靜脈內投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係靜脈內投與。在各種實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病，例如CD20+癌，例如惰性或侵襲性淋巴瘤，例如瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病)或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。在一些實施例中，個體患有輕度瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，例如初始或轉化型DLBCL或經活化B細胞(ABC)、生發中心B細胞(GCB)或非生發中心B細胞(非GCB) DLBCL。在一些實施例中，個體患有NHL，例如(i)輕度或高風險NHL或(ii)濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL中之一或兩者。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病之復發性或難治性形式。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，化學療法為吉西他濱、奧沙利鉑，或吉西他濱與奧沙利鉑之組合(GEMOX)。
在各種實施例中，抗CD20抗體包含利妥昔單抗。在各種實施例中，抗CD20抗體包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)，其包含SEQ ID NO: 131-136之序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fc區，Fc區包含SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中Fab或scFv包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列及SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中Fab或scFv包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2019年10月31日申請之美國臨時申請案第62/928,988號及2020年5月28日申請之美國臨時申請案第63/031,418號之權益；該等案中之各者出於所有目的特此以全文引用之方式併入。 序列表
本申請案含有已以ASCII格式以電子方式提交且特此以全文引用之方式併入之序列表。2020年10月22日創建之該ASCII複本命名為FSI-007_P2TW_SL.txt且大小為158,904個位元組。
本文揭示治療患有血癌之個體之方法，該等方法係藉由基於確定個體中存在B細胞來確定個體具有治療合格性且用抗CD47藥劑(例如瑪格麗單抗)單獨或與一或多種另外藥劑(諸如抗CD20藥劑，例如利妥昔單抗)組合來進一步治療個體來進行。
在描述本發明方法及組合物之前，應理解，本發明並不限於所描述之特定方法或組合物，因此當然可變化。亦應理解，本文所使用之術語僅出於描述特定實施例之目的且不意欲為限制性的，此係因為本發明之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。
在提供一定範圍之值之情況下，應理解，除非上下文另外清楚地指示，否則亦特定地揭示在彼範圍上限與下限之間之各插入值，精確至下限單位之十分位。在陳述範圍中之任何陳述值或插入值之間的各更小範圍及彼陳述範圍中之任何其他陳述值或插入值涵蓋在本發明內。此等更小範圍之上限及下限可獨立地包括在該範圍內或排除在該範圍外，且其中任一限值、無限值或兩個限值包括在該等更小範圍內之各範圍亦涵蓋於本發明內，受制於陳述範圍中任何特定地排除之限值。在陳述範圍包括限值中之一或兩個之情況下，排除彼等所包括限值中之任一個或兩個的範圍亦包括於本發明中。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同之含義。儘管與本文所描述之方法及材料類似或等效之任何方法及材料均可用於本發明之實踐或測試中，但現描述一些潛在及較佳方法及材料。本文所提及之所有公開案係以引用之方式併入本文中以揭示且描述與所引用之公開案相關的方法及/或材料。應理解，在存在矛盾之情況下，本發明取代所併入公開案之任何揭示內容。
如熟習此項技術者在閱讀本發明之時將顯而易見，本文所描述及說明之個別實施例中之各者具有離散組分及特點，該等離散組分及特點可在不脫離本發明之範疇或精神之情況下容易地與其他若干實施例中之任一者的特點分離或組合。任何敍述方法均可按敍述事件之次序或按邏輯上可能之任何其他次序來實施。
必須注意，除非上下文另外清楚地指示，否則如本文及所附申請專利範圍所使用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個參考物。因此，舉例而言，「一細胞」之參考包括複數個該等細胞，且「該肽」之參考包括熟習此項技術者已知之一或多個肽及其等效物(例如多肽)之參考，諸如此類。
本文所論述之公開案僅為了在本申請案之申請日之前進行揭示而提供。本文中之任何內容均不應解釋為承認本發明無權藉助於先前發明而先於該公開案。此外，所提供之公開案日期可能不同於可能需要獨立地確認之實際公開案日期。定義
術語「抗CD47藥劑」或「提供CD47阻斷之藥劑」係指減少CD47 (例如於目標細胞上)與諸如SIRPα之CD47配位體(例如於吞噬細胞上)之結合的任何藥劑。合適抗CD47劑之非限制性實例包括SIRPα試劑，該等SIRPα試劑包括但不限於高親和力SIRPα多肽、抗SIRPα抗體、可溶CD47多肽及抗CD47抗體或抗體片段。在一些實施例中，合適抗CD47藥劑(例如抗CD47抗體、SIRPα試劑等)特異性結合CD47以減少CD47與SIRPα之結合。在一些實施例中，本發明之抗CD47抗體特異性結合CD47且減少一個細胞(例如經感染細胞)上之CD47與另一細胞(例如吞噬細胞)上之SIRPα之間的相互作用。在一些實施例中，合適抗CD47抗體在結合時不活化CD47。一些抗CD47抗體不減少CD47與SIRPα之結合，且此類抗體可稱為「非阻斷抗CD47抗體」。合適之作為「抗CD47藥劑」之抗CD47抗體可稱為「CD47阻斷抗體」。合適抗體之非限制性實例包括殖株B6H12、5F9、8B6及C3 (例如如2012年1月19日公開之國際專利公開案WO2011143624中所描述，該案以引用之方式特定地併入本文中)。合適抗CD47抗體包括該等抗體之完全人類、人類化或嵌合型式。人類化抗體(例如Hu5f9-G4)尤其可由於其低抗原性而用於人類中之活體內應用。以類似方式犬類化、貓類化等抗體尤其可分別用於狗、貓及其他物種中之應用。所關注之抗體包括人類化抗體或犬類化、貓類化、馬類化、牛類化、豬類化等抗體及其變異體。
在一些實施例中，抗CD47藥劑在結合時不活化CD47。
當CD47經活化時，類似於細胞凋亡(亦即計劃性細胞死亡)之過程可能會發生(Manna及Frazier, Cancer Research, 64, 1026-1036, 2004年2月1日)。因此，在一些實施例中，抗CD47藥劑不直接誘導表現CD47之細胞之細胞死亡。
一些病原體(例如痘病毒、黏液瘤病毒、鹿痘病毒、豬痘病毒、山羊痘病毒、綿羊痘病毒等)表現充當致能感染之毒力因子的CD47類似物(亦即CD47模擬物) (例如M128L蛋白) (Cameron等人, Virology. 2005年6月20日;337(1 ):55-67)，且一些病原體誘導宿主細胞中之內源性CD47的表現。因此，感染表現CD47類似物之病原體之細胞可排他性地表現病原體提供之CD47類似物，或表現病原體提供之CD47類似物以及內源性CD47。在經感染細胞中，在增加或不增加內源性CD47含量之情況下，此機制允許病原體增加CD47表現(經由CD47類似物表現)。在一些實施例中，抗CD47藥劑(例如抗CD47抗體、SIRPα試劑、SIRPα抗體、可溶CD47多肽等)可減少CD47類似物(亦即CD47模擬物)與SIRPα之結合。在一些情況下，合適抗CD47藥劑(例如SIRPα試劑、抗CD47抗體等)可結合CD47類似物(亦即CD47模擬物)以減少CD47類似物與SIRPα之結合。在一些情況下，合適抗CD47藥劑(例如抗SIRPα抗體、可溶CD47多肽等)可結合至SIRPα。合適之結合SIRPα之抗CD47藥劑不活化SIRPα (例如於表現SIRPα之吞噬細胞中)。當病原體為提供CD47類似物之病原體時，抗CD47藥劑可用於本文所提供之方法中之任一種中。換言之，如本文所使用之術語「CD47」涵蓋CD47以及CD47類似物(亦即CD47模擬物)。
SIRPα試劑包含通常處於信號序列與跨膜域之間的足以以可辨識親和力結合CD47之SIRPα之部分或其保持結合活性之片段。合適SIRPα試劑減少(例如阻斷、阻止等)天然蛋白SIRPα與CD47之間的相互作用。SIRPα試劑通常至少包含SIRPα之d1域。在一些實施例中，SIRPα試劑為例如與第二多肽同框融合之融合蛋白。在一些實施例中，第二多肽能夠增大融合蛋白之尺寸，例如以使得不迅速地自循環中清除融合蛋白。在一些實施例中，第二多肽為免疫球蛋白Fc區之部分或整體。Fc區藉由提供「吃我」信號來輔助吞噬，此舉增強對由高親和力SIRPα試劑提供之「不吃我」信號之阻斷。在其他實施例中，第二多肽為與Fc實質上類似，例如提供經增大尺寸、多聚合域及/或與Ig分子之另外結合或相互作用的任何合適多肽。
在一些實施例中，本發明之抗CD47藥劑為包括SIRPα源性多肽及其類似物之「高親和力SIRPα試劑」。高親和力SIRPα試劑描述於國際申請案PCT/US13/21937及WO2013109752A1中，該等案中之各者特此以引用之方式特定地併入。高親和力SIRPα試劑為天然SIRPα蛋白之變異體。在一些實施例中，高親和力SIRPα試劑為可溶的，其中多肽缺乏SIRPα跨膜域且包含相對於野生型SIRPα序列而言之至少一個胺基酸變化，且其中胺基酸變化例如藉由降低解離速率至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少500倍或更多倍來提高SIRPα多肽結合至CD47的親和力。
高親和力SIRPα試劑包含通常處於信號序列與跨膜域之間的足以以例如高親和力之可辨識親和力結合CD47之SIRPα之部分或其保持結合活性的片段。高親和力SIRPα試劑通常至少包含具有用以提高親和力之經修飾胺基酸殘基之SIRPα之d1域。在一些實施例中，本發明之SIRPα變異體為例如與第二多肽同框融合之融合蛋白。在一些實施例中，第二多肽能夠增大融合蛋白之尺寸，例如以使得不迅速地自循環中清除融合蛋白。在一些實施例中，第二多肽為免疫球蛋白Fc區之部分或整體。提供經提高親和力之胺基酸變化侷限於d1域中，且因此高親和力SIRPα試劑包含人類SIRPα之d1域，其中d1域內存在相對於野生型序列而言之至少一個胺基酸變化。此類高親和力SIRPα試劑視情況包含另外胺基酸序列，例如抗體Fc序列；除d1域以外之野生型人類SIRPα蛋白之部分，包括但不限於天然蛋白或其片段(通常為與d1域鄰接之片段)的殘基150至374；及其類似者。高親和力SIRPα試劑可為單體的或多聚體的，亦即二聚體、三聚體、四聚體等。
在一些實施例中，本發明之抗CD47藥劑為特異性結合SIRPα之抗體(亦即抗SIRPα抗體)且減少一個細胞(例如經感染細胞)上之CD47與另一細胞(例如吞噬細胞)上之SIRPα之間的相互作用。合適抗SIRPα抗體可在不活化或刺激經由SIRPα進行之信號傳導之情況下結合SIRPα，此係因為SIRPα活化將抑制吞噬。替代地，合適抗SIRPα抗體促進受損細胞先於正常細胞之優先吞噬。表現較高含量之CD47之彼等細胞(例如經感染細胞)相對於其他細胞(非經感染細胞)而言將優先經吞噬。因此，合適抗SIRPα抗體特異性結合SIRPα (在不充分活化/刺激用以抑制吞噬之信號傳導反應之情況下)且阻斷SIRPα與CD47之間的相互作用。合適抗SIRPα抗體包括該等抗體之完全人類、人類化或嵌合型式。人類化抗體尤其可由於其低抗原性而用於人類中之活體內應用。以類似方式犬類化、貓類化等抗體尤其可分別用於狗、貓及其他物種中之應用。所關注之抗體包括人類化抗體或犬類化、貓類化、馬類化、牛類化、豬類化等抗體及其變異體。
如本文所使用之「抗體」包括對特定抗原(例如CD47)具有免疫反應性之基於免疫球蛋白之分子的參考且包括多株抗體及單株抗體兩者。該術語亦包括諸如嵌合抗體(例如人類化鼠類抗體)及異結合抗體之經基因工程改造之形式。術語「抗體」亦包括抗體之抗原結合形式，包括具有抗原結合能力之片段(例如Fab'、F(ab')2 、Fab、Fv及rIgG)。該術語亦指重組單鏈Fv片段(scFv)。術語抗體亦包括二價或雙特異性分子、雙功能抗體、三功能抗體及四功能抗體。對術語抗體之另外描述見於下文中。
如本文所使用之「抗CD47抗體」係指減少CD47 (例如於目標細胞上)與諸如SIRPα之CD47配位體(例如於吞噬細胞上)之結合的任何抗體。非限制性實例更詳細地描述於下文中且包括但不限於Hu5F9-G4。在一些實施例中，本發明之抗CD47藥劑為特異性結合CD47之抗體(亦即抗CD47抗體)且減少一個細胞(例如經感染細胞)上之CD47與另一細胞(例如吞噬細胞)上之SIRPα之間的相互作用。在一些實施例中，合適抗CD47抗體在結合時不活化CD47。合適抗體之非限制性實例包括殖株B6H12、5F9、8B6及C3 (例如如國際專利公開案WO 2011/143624中所描述，該案以引用之方式特定地併入本文中)。合適抗CD47抗體包括抗體之完全人類、人類化或嵌合型式。人類化抗體(例如hu5F9-G4)尤其可由於其低抗原性而用於人類中之活體內應用。以類似方式犬類化、貓類化等抗體尤其可分別用於狗、貓及其他物種中之應用。所關注之抗體包括人類化抗體或犬類化、貓類化、馬類化、牛類化、豬類化等抗體及其變異體。
如本文所使用之「Hu5F9-G4」、「5F9」及「瑪格麗單抗」可互換使用且係指可如下文所描述投與個體(subject/individual)或患者以治療血癌之抗CD47抗體的實例。
出於本發明之目的，「患者」包括人類及其他動物，詳言之哺乳動物兩者，該等哺乳動物包括寵物及例如小鼠、大鼠、兔等之實驗室動物。因此，該等方法適用於人類療法及獸醫學應用兩者。在一個實施例中，患者為哺乳動物，較佳靈長類動物。在其他實施例中，患者為人類。
術語「個體(subject/individual)」及「患者」在本文中可互換用於指進行治療評估及/或進行治療之哺乳動物。在一實施例中，哺乳動物為人類。術語「個體(subject/individual)」及「患者」涵蓋但不限於患有癌症之個體。個體可為人類，但亦包括其他哺乳動物，詳言之可用作人類疾病之實驗室模型之彼等哺乳動物，例如小鼠、大鼠等。
關於患者之術語「樣品」涵蓋血液及其他生物來源之液體樣品；固體組織樣品，諸如生檢試樣或組織培養物或源自其之細胞及其後代。該定義亦包括已在樣品獲取(procurement)之後以任何方式、諸如藉由用試劑進行處理、進行洗滌或增濃諸如癌細胞之某些細胞群體來加以操縱的樣品。該定義亦包括已增濃例如核酸、多肽等之特定類型之分子的樣品。術語「生物樣品」涵蓋臨床樣品，且亦包括藉由手術切除獲得之組織、藉由生檢獲得之組織、培養物中之細胞、細胞上清液、細胞溶解物、組織樣品、器官、骨髓、血液、血漿、血清及其類似物。「生物樣品」包括自患者之癌細胞獲得之樣品，例如自患者之癌細胞獲得之包含多核苷酸及/或多肽之樣品(例如包含多核苷酸及/或多肽之細胞溶解物或其他細胞提取物)；及包含來自患者之癌細胞之樣品。包含來自患者之癌細胞之生物樣品亦可包括非癌細胞。
術語「診斷」在本文中用於指病理狀態、疾病或病況之分子識別，諸如乳癌、前列腺癌或其他類型之癌症之分子亞型識別。
術語「預後」在本文中用於指諸如淋巴瘤之贅生性疾病之可歸因於癌症之死亡或發展(包括復發、轉移性擴散及耐藥性)的可能性預測。術語「預測」在本文中用於指基於觀測、經驗或科學推理之預言或估計行為。在一個實例中，醫師可預測患者在手術移除原發腫瘤且/或進行化學療法達一定時間段之後的無癌症復發存活可能性。
如本文所使用之術語「治療(treatment/treating)」及其類似術語係指出於獲得效果之目的而投與藥劑或實施程序。就實現疾病及/或疾病症狀之部分或完全治癒而言，效果可為治療性的。如本文所使用之「治療」可包括哺乳動物，詳言之人類之腫瘤治療，且包括但不限於：抑制疾病，亦即遏制其發展；及緩解疾病，亦即使疾病消退。
治療可指癌症治療或改善中之任何成功標誌，包括諸如以下之任何客觀或主觀參數：減輕；緩和；減弱症狀或使患者更耐受疾病病況；減緩退化或衰退速率；或不使最終退化點太衰弱。症狀治療或改善可基於客觀或主觀參數；該等參數包括醫師檢查結果。術語「治療效果」係指個體之疾病、疾病症狀或疾病副作用之減輕、消除或預防。
在某些實施例中，「與……組合」、「組合療法」及「組合產品」係指向患者並行投與本文所描述之藥劑。當組合投與時，可同時投與或在不同時間點按任何次序依序投與各組分。因此，可分開、但時間上充分接近地投與各組分以便提供所需治療效果。
本文所揭示之方法中活性劑之「合併投與」意謂在使得藥劑同時具有治療效果之時間之試劑投與。該合併投與可涉及藥劑之並行(亦即同時)、先前或後續投與。
如本文所使用之術語「使……相關」或「與……相關」及其類似術語係指兩個事件案例之間之統計關聯，其中事件包括數值、資料集及其類似者。舉例而言，當事件涉及數值時，正相關(在本文中亦稱為「直接相關」)意指當一者增大時，另一者亦增大。負相關(在本文中亦稱為「逆相關」)意指當一者增大時，另一者減小。
「劑量單位」或「劑量」係指適合作為用於待治療之特定個體之單位劑量的物理離散單位。各單位可含有經計算以產生一或多種所需治療效果之預定量之一或多種活性化合物以及醫藥載劑。單位劑型之規格可由以下指定：(a)一或多種活性化合物及待達成之一或多種特定治療效果之獨特特徵，及(b)混配該一或多種活性化合物之技術中所固有之限制。
「治療有效量」意謂當投與個體以治療疾病時足以實現彼疾病治療之量。抗體
本文所描述之方法包括投與一或多種抗體，亦即投與抗CD47抗體且在一些實施例中投與另外抗體。抗體選擇可基於包括選擇性、親和力、細胞毒性等之各種準則。當提及蛋白質或肽時，片語「特異性(或選擇性)結合」至抗體或「對……具有特異性(或選擇性)免疫反應性」係指決定異源蛋白質群體及其他生物製劑中蛋白質之存在的結合反應。因此，在指定免疫分析條件下，規定抗體結合至特定蛋白質序列，此為背景之至少兩倍且更通常為背景之超過10至100倍。一般而言，在存在效應細胞(諸如自然殺手細胞或巨噬細胞)之情況下本發明抗體結合目標細胞之表面上的抗原。效應細胞上之Fc受體辨識結合抗體。
對特定抗原具有免疫反應性之抗體可藉由諸如噬菌體或類似載體中之重組抗體庫選擇之重組方法或藉由使具有抗原或具有編碼抗原之DNA的動物免疫來生成。熟習此項技術者已知製備多株抗體之方法。可替代地，抗體可為單株抗體。單株抗體可使用融合瘤方法來製備。在融合瘤方法中，通常用免疫劑使適當宿主動物免疫以誘出產生或能夠產生特異性結合至免疫劑之抗體的淋巴球。可替代地，淋巴球可經活體外免疫。隨後，使用諸如聚乙二醇之合適融合劑使淋巴球與永生化細胞株融合以形成融合瘤細胞。
人類抗體可使用包括噬菌體呈現庫之此項技術中已知之各種技術來產生。類似地，人類抗體可藉由將人類免疫球蛋白基因座引入基因轉殖動物(例如其中內源性免疫球蛋白基因已部分或完全失活之小鼠)中來製造。攻擊後，觀測到人類抗體產生，該人類抗體產生在包括基因重排、裝配及抗體組庫之所有方面與人類中所見之人類抗體產生密切地類似。
抗體亦以藉由用各種肽酶進行消化產生之多個經充分表徵片段的形式存在。因此，胃蛋白酶在鉸鏈區中之雙硫鍵下方消化抗體以產生F(ab)'2 ，亦即自身為經雙硫鍵接合至VH -CH1 之輕鏈之Fab的二聚體。F(ab)'2 可在溫和條件下經還原以使鉸鏈區中之雙硫鍵斷裂，藉此將F(ab)'2 二聚體轉化成Fab'單體。Fab'單體基本上為具有鉸鏈區之一部分之Fab。儘管各種抗體片段係關於完整抗體消化而定義，但熟習此項技術者應瞭解，該等片段可以化學方式或藉由使用重組DNA方法來重新合成。因此，如本文所使用之術語抗體亦包括藉由全抗體修飾產生之抗體片段、或使用重組DNA方法重新合成之抗體片段(例如單鏈Fv)、或使用噬菌體呈現庫識別之抗體片段。
「人類化抗體」為含有來源於非人類免疫球蛋白之最小序列之免疫球蛋白分子。人類化抗體包括人類免疫球蛋白(受體抗體)，其中來自受體之互補決定區(CDR)的殘基經來自具有所需特異性、親和力及能力之諸如小鼠、大鼠或兔之非人類物種(供體抗體)之CDR的殘基置換。在一些情況下，人類免疫球蛋白之Fv構架殘基經對應非人類殘基置換。人類化抗體亦可包含在受體抗體中及在所輸入之CDR或構架序列中均不存在之殘基。一般而言，人類化抗體包含實質上所有至少一個且通常兩個可變域，其中所有或實質上所有CDR區皆對應於非人類免疫球蛋白之CDR區且所有或實質上所有構架(FR)區為人類免疫球蛋白共同序列之FR區。人類化抗體最佳亦包含免疫球蛋白恆定區(Fc)，通常為人類免疫球蛋白之免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分。
可針對所關注之抗體誘導ADCC (抗體依賴性細胞毒性)、ADCP (抗體依賴性細胞吞噬作用)或補體依賴性細胞毒性(CDC)的能力對其進行測試。抗體相關ADCC活性可經由偵測自經溶解細胞進行之標記或乳酸去氫酶釋放或偵測經減弱之目標細胞活力(例如磷脂結合蛋白分析(Annexin assay))來加以監測及定量。細胞凋亡分析可藉由末端去氧核苷酸轉移酶介導之長葉毛地黃配質-11-dUTP切口端標記(TUNEL)分析來執行(Lazebnik等人, Nature: 371, 346 (1994))。細胞毒性亦可直接藉由此項技術中已知之偵測套組，諸如來自Roche Applied Science (Indianapolis, Ind.)之細胞毒性偵測套組來加以偵測。
在一些實施例中，經導向抗體之Fc區或Fc域包含促進抗結合分子之經延長血清半衰期之胺基酸修飾。已描述延長抗體之半衰期之突變。在一個實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域在位置252 (EU編號)處包含甲硫胺酸成酪胺酸取代、在位置254 (EU編號)處包含絲胺酸成蘇胺酸取代且在位置256 (EU編號)處包含蘇胺酸成麩胺酸取代。參見例如美國專利第7,658,921號。此類型之突變體命名為「YTE突變體」，展現相對於同一抗體之野生型型式而言延長四倍之半衰期(Dall'Acqua,等人, J Biol Chem, 281: 23514-24 (2006)；Robbie,等人, Antimicrob Agents Chemotherap., 57(12):6147-6153 (2013))。在某些實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含在位置251-257、285-290、308-314、385-389及428-436 (EU編號)處包含一個、兩個、三個或更多個胺基酸殘基之胺基酸取代的IgG恆定域。可替代地，M428L及N434S (「LS」)取代可延長多特異性抗原結合分子之藥物動力學半衰期。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含M428L及N434S取代(EU編號)。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含T250Q及M428L (EU編號)突變。在其他實施例中，靶向CD3之重鏈及靶向HIV抗原之重鏈中之一或兩者之Fc區或Fc域包含H433K及N434F (EU編號)突變。
在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域包含提高效應活性，例如具有經改善之FcγIIIa結合及經延長之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之轉譯後及/或胺基酸修飾。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DE修飾(亦即根據EU編號之S239D及I332E)。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEL修飾(亦即根據EU編號之S239D、I332E及A330L)。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEA修飾(亦即根據EU編號之S239D、I332E及G236A)。在一些實施例中，抗體之Fc區或Fc域在Fc區中包含DEAL修飾(亦即根據EU編號之S239D、I332E、G236A及A330L)。參見例如美國專利第7,317,091號；第7,662,925號；第8,039,592號；第8,093,357號；第8,093,359號；第8,383,109號；第8,388,955號；第8,735,545號；第8,858,937號；第8,937,158號；第9,040,041號；第9,353,187號；第10,184,000號；及第10,584,176號。提高效應活性，例如具有經改善之FcγIIIa結合及經延長之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之另外胺基酸修飾包括但不限於(EU編號) F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L；S298A/E333A/K334A；或第一Fc域上之L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A及第二Fc域上之D270E/K326D/A330M/K334E。增加C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)之胺基酸突變包括但不限於(EU編號) S267E/H268F/S324T或K326W/E333S。增強效應活性之Fc區突變綜述於例如Wang,等人,Protein Cell (2018) 9(1): 63-73；及Saunders,Front Immunol . (2019) 10:1296中。
在其他實施例中，抗體或其抗原結合片段具有例如可經轉譯後引入或經由基因工程改造引入之經修飾醣基化。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段例如在抗體或其抗原結合片段中所存在之醣基化位點處經去岩藻醣基化。大部分經批准之單株抗體係IgG1同型，其中兩個N鍵聯之雙觸角複合型寡糖結合至Fc區。Fc區係經由其與FcγR家族之白血球受體之相互作用行使ADCC之效應功能。經去岩藻醣基化單株抗體為經工程改造以使得抗體之Fc區中之寡糖不具有任何岩藻醣糖單元的單株抗體。抗 CD47 藥劑
本文所描述之方法包括投與諸如抗CD47藥劑之治療劑。在一些實施例中，抗CD47藥劑為抗CD47抗體。
CD47為具有單個Ig樣域及五個跨膜區(membrane spanning region)之經廣泛地表現之跨膜醣蛋白，該經廣泛地表現之跨膜醣蛋白充當具有經由SIRPα之NH2-末端V樣域介導之結合的SIRPα之細胞配位體。SIRPα主要在包括巨噬細胞、顆粒球、骨髓樹突狀細胞(DC)、肥胖細胞及包括造血幹細胞之其前驅體的骨髓細胞上經表現。介導CD47結合之SIRPα上之結構決定子係由Lee等人(2007) J. Immunol. 179:7741-7750；Hatherley等人(2008) Mol Cell. 31(2):266-77；Hatherley等人(2007) J.B.C. 282:14567-75論述；且CD47結合中之SIRPα順式二聚合作用係由Lee等人(2010) J.B.C. 285:37953-63論述。與CD47抑制正常細胞吞噬之作用保持一致，有跡象表明，CD47僅在造血幹細胞(HSC)及先驅細胞遷移期之前及期間在該等細胞上經暫時性上調，且此等細胞上之CD47含量決定該等細胞經活體內吞沒之機率。
在一些實施例中，抗CD47抗體包含例如IgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3、IgG4恆定區之人類IgG Fc區。在一個實施例中，IgG Fc區為IgG4恆定區。IgG4鉸鏈可藉由胺基酸取代S241P加以穩定(參見Angal等人(1993) Mol. Immunol. 30(1):105-108，該文獻以引用之方式特定地併入本文中)。
在一些實施例中，抗CD47抗體與Hu5F9-G4競爭結合至CD47。在一些實施例中，抗CD47抗體結合至與Hu5F9-G4相同之CD47抗原決定基。
在一些實施例中，抗體結合人類CD47，其中如藉由Biacore分析所量測，KD小於或等於約1、1-6、1-5、1-4、1-3、2、3、4、5、6、7、8、9或10 × 10^-9 M。
在一些實施例中，抗CD47抗體係以10-30、20-30、10、20或30 mg抗體/kg體重之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD47抗體引起大於或等於90%受體飽和，視情況90-100、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100%受體飽和，視情況其中受體飽和係使用流動式細胞量測術或等效分析來量測。
抗CD47抗體可與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配在醫藥組合物中。
抗CD47抗體可靜脈內投與。
抗CD47藥劑可包括有包括SIRPα或其部分之SIRPα藥劑。舉例而言，抗CD47藥劑可包括基於SIRPα之Fc融合。參見例如Kipp Weiskopf,等人Science 341, 88 (2013)，該文獻以引用之方式併入本文中。
抗CD47藥劑可包括揭示於WO2014094122中之SIRPα藥劑，該案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，SIRPα藥劑可包括如WO2014094122中所揭示之SEQ ID NO: 3、25或26之序列；該案以引用之方式併入本文中。
抗CD47藥劑可包括揭示於WO2017177333中之SIRPα藥劑，該案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，SIRPα藥劑可包括如WO2017177333中所揭示之SEQ ID NO: 3或8之序列；該案以引用之方式併入本文中。
抗CD47藥劑可包括揭示於WO2016023040中之SIRPα藥劑，該案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，SIRPα藥劑可包括如WO2016023040中所揭示之SEQ ID NO: 78-85、98-104、107-113、116-122、135-137或152-159之序列；該案以引用之方式併入本文中。
抗CD47藥劑可包括揭示於WO2017027422中之SIRPα藥劑，該案出於所有目的以全文引用之方式併入本文中。舉例而言，SIRPα藥劑可包括如WO2017027422中所揭示之SEQ ID NO: 3-34之序列；該案以引用之方式併入本文中。
另外抗CD47藥劑包括但不限於抗CD47 mAb (Vx-1004)、抗人類CD47 mAb (CNTO-7108)、CC-90002、CC-90002-ST-001、人類化抗CD47抗體(Hu5F9-G4；瑪格麗單抗)、NI-1701、NI-1801、RCT-1938、ALX-148、TTI-621、RRx-001、DSP-107、VT-1021、TTI-621、TTI-622、IMM-02、利佐帕單抗(Lemzoparlimab)及SGN-CD47M。
在一些實施例中，抗CD47藥劑包含雙特異性抗體。在一些實施例中，抗CD47藥劑包含雙特異性抗CD47抗體。靶向CD47之雙特異性抗體之實例包括但不限於IBI-322 (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、TJ-L1C4 (CD47/PD-L1)、HX-009 (CD47/PD-1)、PMC-122 (CD47/PD-L1)、PT-217、(CD47/DLL3)、IMM-26011 (CD47/FLT3)、IMM-0207 (CD47/VEGF)、IMM-2902 (CD47/HER2)、BH29xx (CD47/PD-L1)、IMM-0306 (CD47/CD20)、IMM-2502 (CD47/PD-L1)、HMBD-004B (CD47/BCMA)、HMBD-004A (CD47/CD33)。另外單特異性及雙特異性抗CD47抗體包括但不限於IBI-188、TJC-4、SHR-1603、HLX-24、LQ-001、IMC-002、ZL-1201、IMM-01、B6H12、GenSci-059、TAY-018、PT-240、1F8-GMCSF、SY-102及KD-015。 CD47 抗體
在一些實施例中，本文所描述之方法包括投與抗CD47抗體Hu5F9-G4。在一些實施例中，本文所描述之方法包括投與具有與Hu5f9-G4之序列具有至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性之序列(輕鏈、重鏈、可變輕鏈域、可變重鏈域及/或CDR)的抗CD47抗體。表1含有Hu5f9-G4抗體重鏈及輕鏈之序列(分別為SEQ ID NO: 50及51)、根據Kabat CDR定義之VH及VL CDR之序列(SEQ ID NO: 52-57及146)、根據IMGT CDR定義之VH及VL CDR之序列(SEQ ID NO: 147-152)、根據Chothia CDR定義之VH及VL CDR之序列(SEQ ID NO: 153-158)、根據Honegger CDR定義之VH及VL CDR之序列(SEQ ID NO: 159-164)以及可變重鏈及輕鏈序列(SEQ ID NO: 144及145)。另外合適抗CD-47抗體包括殖株B6H12、5F9、8B6、C3及huC3 (例如如國際專利公開案WO2011143624中所描述，該案以引用之方式特定地併入本文中)。5F9可變重鏈域係以SEQ ID NO: 58形式提供，且5F9可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 59形式提供。HuB6H12可變重鏈域係以SEQ ID NO: 60形式提供，且HuB6H12可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 61形式提供。8B6可變重鏈域係以SEQ ID NO: 62形式提供，且HuB6H12可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 63形式提供。C3可變重鏈域係以SEQ ID NO: 64形式提供，且C3可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 65形式提供。HuC3可變重鏈域係以SEQ ID NO: 66及67形式提供，且HuC3可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 68及69形式提供。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 50之重鏈序列及SEQ ID NO: 51之輕鏈序列。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 58之VH序列及SEQ ID NO: 59之VL序列。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 60之VH序列及SEQ ID NO: 61之VL序列。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 62之VH序列及SEQ ID NO: 63之VL序列。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 64之VH序列及SEQ ID NO: 65之VL序列。抗CD47抗體可包含：SEQ ID NO: 66或67之VH序列及SEQ ID NO: 68或69之VL序列。
在2014年5月22日公開之美國專利公開案US 20140140989及2013年8月15日公開之國際專利公開案WO2013119714中，抗CD47抗體重鏈可變區係以SEQ ID NO: 5-30形式揭示且抗CD47抗體輕鏈可變區係以SEQ ID NO: 31-47形式揭示，該等案兩者均以全文引用之方式併入本文中。合適抗CD47可變重鏈域係以SEQ ID NO: 70-95形式提供且抗CD47可變輕鏈域係以SEQ ID NO: 96-112形式提供。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 70-95之VH序列。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 96-112之VL序列。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 70-95之VH序列及SEQ ID NO: 96-112之VL序列。
抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 113-115之VH序列。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 116-118之VL序列。抗CD47抗體可包含SEQ ID NO: 113-115之VH序列及SEQ ID NO: 116-118之VL序列。
表 1.
SEQ ID NO    描述及序列
50  Hu5f9-G4抗體重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMH WVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKD RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
51 Hu5f9-G4抗體輕鏈 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLG WYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYT FGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
52 Hu5f9-G4 VH CDR1 NYNMH
53 Hu5f9-G4 VH CDR2 TIYPGNDDTSYNQKFKD
54 Hu5f9-G4 VH CDR3 GGYRAMDY
55 Hu5f9-G4 VL CDR1 RSSQSIVYSNGNTYL
56 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVSNRFS
57 Hu5f9-G4 VL CDR3 FQGSHVPYT
144 Hu5f9-G4 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMH WVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKD RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDY WGQGTLVTVSS
145 Hu5f9-G4 VL D IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLG WYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYT FGQGTKLEIK
146 Hu5f9-G4 VL CDR1 RSSQSIVYSNGNTYLG
147 Hu5f9-G4 VH CDR1 GYTFTNYN
148 Hu5f9-G4 VH CDR2 IYPGNDDT
149 Hu5f9-G4 VH CDR3 ARGGYRAMDY
150 Hu5f9-G4 VL CDR1 QSIVYSNGNTY
151 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVS
152 Hu5f9-G4 VL CDR3 FQGSHVPYT
153 Hu5f9-G4 VH CDR1 GYTFTNY
154 Hu5f9-G4 VH CDR2 PGND
155 Hu5f9-G4 VH CDR3 GYRAMD
156 Hu5f9-G4 VL CDR1 SQSIVYSNGNTY
157 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVS
158 Hu5f9-G4 VL CDR3 GSHVPY
159 Hu5f9-G4 VH CDR1 ASGYTFTNYN
160 Hu5f9-G4 VH CDR2 IYPGNDDTSYNQKFKDR
161 Hu5f9-G4 VH CDR3 GGYRAMD
162 Hu5f9-G4 VL CDR1 SSQSIVYSNGNTY
163 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVSNRFSGVPDR
164 Hu5f9-G4 VL CDR3 GSHVPY
另外CD47抗體描述於WO199727873、WO199940940、WO2002092784、WO2005044857、WO2009046541、WO2010070047、WO2011143624、WO2012170250、WO2013109752、WO2013119714、WO2014087248、WO2015191861、WO2016022971、WO2016023040、WO2016024021、WO2016081423、WO2016109415、WO2016141328、WO2016188449、WO2017027422、WO2017049251、WO2017053423、WO2017121771、WO2017194634、WO2017196793、WO2017215585、WO2018075857、WO2018075960、WO2018089508、WO2018095428、WO2018137705、WO2018233575、WO2019027903、WO2019034895、WO2019042119、WO2019042285、WO2019042470、WO2019086573、WO2019108733、WO2019138367、WO2019144895、WO2019157843、WO2019179366、WO2019184912、WO2019185717、WO2019201236、WO2019238012、WO2019241732、WO2020019135、WO2020036977、WO2020043188及WO2020009725中，該等案中之各者以全文引用之方式併入本文中。抗 SIRPα 藥劑
本文所描述之方法包括投與抗SIRPα藥劑。
在一些實施例中，抗SIRPα藥劑為SIRPα抑制劑。該等抑制劑包括但不限於AL-008、RRx-001及CTX-5861。
在一些實施例中，抗SIRPα藥劑為抗SIRPα抗體。該等抗體包括但不限於FSI-189、ES-004、BI765063、ADU1805及CC-95251。
在一些實施例中，抗SIRPα藥劑為特異性結合至SIRPα之抗SIRPα抗體。在一些態樣中，SIRPα為人類SIRPα。
在一些實施例中，本文所提供之抗SIRPα抗體特異性結合至SIRPα之胞外域。SIRPα可在任何合適目標細胞之表面上經表現。在一些實施例中，目標細胞為專業抗原呈現細胞。在一些實施例中，目標細胞為巨噬細胞。抗體可對人類SIRPα同型具有泛特異性。抗體可對人類SIRPα同型具有特異性。
在某些實施例中，抗體為1H9。在某些實施例中，抗體為3C2。
在一些實施例中，本文所提供之抗體抑制SIRPα與SIRPα之一或多個配位體之結合。
在某些態樣中，抗體不結合至SIRPγ。在某些態樣中，抗體不實質上結合至SIRPγ。
在一些實施例中，本文所提供之抗體片段與1H9及/或3C2競爭結合至SIRPα。在一些實施例中，本文所提供之抗體之片段結合與該抗體相同之SIRPα的抗原決定基。
在一些態樣中，本文所揭示之抗體對人類SIRPα同型具有泛特異性。諸如1H9之本文所揭示之抗體可結合至包括V1、V2及V1/V5中之一或多者的多個人類SIRPα同型。例示性V1序列示於SEQ ID NO: 48中。例示性V2序列示於SEQ ID NO: 49中。亦參見Polymorphism in Sirpa modulates engraftment of human hematopoietic stem cells. Nature Immunology, 8; 1313, 2007。本文所揭示之抗體可結合至人類SIRPα同型V1及V2中之各者。本文所揭示之抗體可結合至包括同型組合人類SIRPα同型V1之人類SIRPα同型V1。本文所揭示之抗體可結合至包括同型組合人類SIRPα同型V2之人類SIRPα同型V2。本文所揭示之抗體可結合至人類SIRPα同型V1/V5 (異型組合)。諸如1H9之本文所揭示之抗體可結合至包括V1、V2及V1/V5中之各者的多個人類SIRPα同型。該等抗體可包括有包括該等抗體之人類化型式及/或經Fc工程改造型式的1H9及3C2。1H9可結合至人類SIRPα同型V1及V2中之各者。1H9可結合至包括同型組合人類SIRPα同型V1之人類SIRPα同型V1。1H9可結合至包括同型組合人類SIRPα同型V2之人類SIRPα同型V2。1H9可結合至人類SIRPα同型V1/V5 (異型組合)。1H9可結合至包括V1、V2及V1/V5中之各者的多個人類SIRPα同型。與人類SIRPα變異體之結合可使用包括PCR及/或流動式細胞量測術之此項技術中已知之分析來量測。舉例而言，給定樣品可經基因分型以確定SIRP狀態，且與SIRP之結合可使用流動式細胞量測術來確定。
在某些態樣中，抗體與選自1H9及3C2之抗體競爭結合至人類SIRPα。在某些態樣中，抗體結合至與1H9或3C2所結合之人類SIRPα抗原決定基相同的人類SIRPα抗原決定基。在某些態樣中，抗體結合至與1H9或3C2所結合之人類SIRPα抗原決定基重疊的人類SIRPα抗原決定基。在某些態樣中，抗體結合至與1H9或3C2所結合之人類SIRPα抗原決定基不同的人類SIRPα抗原決定基。
在某些態樣中，抗體不與KWar抗體競爭結合至人類SIRPα。
在某些態樣中，抗體與KWar抗體部分競爭結合至人類SIRPα。
在某些態樣中，抗體抑制人類CD47與人類SIRPα之結合。
在某些態樣中，抗體抑制人類SP-A與人類SIRPα之結合。
在某些態樣中，抗體抑制人類SP-D與人類SIRPα之結合。
在某些態樣中，抗體結合至恆河猴SIRPα。
在某些態樣中，抗體結合至食蟹獼猴SIRPα。
在一些實施例中，SIRPα抗體為與例如1H9及/或3C2之本文所提供之說明性抗體競爭之抗體。在一些態樣中，與本文所提供之說明性抗體競爭之抗體結合與本文所提供之說明性抗體相同的抗原決定基。
在一些實施例中，本發明之抗CD47藥劑為包括SIRPa源性多肽及其類似物之高親和力SIRPa劑。
另外抗SIRPα藥劑、抑制劑及抗體描述於WO200140307、WO2002092784、WO2007133811、WO2009046541、WO2010083253、WO2011076781、WO2013056352、WO2015138600、WO2016179399、WO2016205042、WO2017178653、WO2018026600、WO2018057669、WO2018107058、WO2018190719、WO2018210793、WO2019023347、WO2019042470、WO2019175218、WO2019183266、WO2020013170及WO2020068752中，該等案中之各者以全文引用之方式併入本文中。 SIRPα 抗體
在一些實施例中，抗體結合人類SIRPα，其中如藉由Biacore分析所量測，KD小於或等於約1、1-6、1-5、1-4、1-3、2、3、4、5、6、7、8、9或10 × 10- 9 M。
抗體可包含：包含SEQ ID NO: 1中所闡述之序列之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 2中所闡述之序列之CDR-H2；包含SEQ ID NO: 3中所闡述之序列之CDR-H3；包含SEQ ID NO: 4中所闡述之序列之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 5中所闡述之序列之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 6中所闡述之序列之CDR-L3。
抗體可包含：SEQ ID NO: 7之VH序列及SEQ ID NO: 8之VL序列。
抗體可包含：SEQ ID NO: 17之重鏈及SEQ ID NO: 18之輕鏈。
抗體可包含：包含SEQ ID NO: 9中所闡述之序列之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 10中所闡述之序列之CDR-H2；包含SEQ ID NO: 11中所闡述之序列之CDR-H3；包含SEQ ID NO: 12中所闡述之序列之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 13中所闡述之序列之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 14中所闡述之序列之CDR-L3。
抗體可包含：SEQ ID NO: 15之VH序列及SEQ ID NO: 16之VL序列。
抗體可包含：SEQ ID NO: 19之重鏈及SEQ ID NO: 20之輕鏈。
抗體可包含：包含SEQ ID NO: 21中所闡述之序列之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 22中所闡述之序列之CDR-H2；包含SEQ ID NO: 23中所闡述之序列之CDR-H3；包含SEQ ID NO: 24中所闡述之序列之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 25中所闡述之序列之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 26中所闡述之序列之CDR-L3。
抗體可包含：SEQ ID NO: 27之VH序列及SEQ ID NO: 28之VL序列。
抗體可包含：包含SEQ ID NO: 29中所闡述之序列之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 30中所闡述之序列之CDR-H2；包含SEQ ID NO: 31中所闡述之序列之CDR-H3；包含SEQ ID NO: 32中所闡述之序列之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 33中所闡述之序列之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 34中所闡述之序列之CDR-L3。
抗體可包含：SEQ ID NO: 35之VH序列及SEQ ID NO: 36之VL序列。
在某些態樣中，抗體可包含1H9之一或多個CDR。在某些態樣中，抗體可包含1H9之所有CDR。在某些態樣中，抗體可包含1H9之一或多個可變序列。在某些態樣中，抗體可包含1H9之各可變序列。在某些態樣中，抗體可包含1H9之重鏈。在某些態樣中，抗體可包含1H9之輕鏈。在某些態樣中，抗體可包含1H9之重鏈及輕鏈。在某些態樣中，抗體為1H9。
在某些態樣中，抗體可包含3C2之一或多個CDR。在某些態樣中，抗體可包含3C2之所有CDR。在某些態樣中，抗體可包含3C2之一或多個可變序列。在某些態樣中，抗體可包含3C2之各可變序列。在某些態樣中，抗體可包含3C2之重鏈。在某些態樣中，抗體可包含3C2之輕鏈。在某些態樣中，抗體可包含3C2之重鏈及輕鏈。在某些態樣中，抗體為3C2。
在某些態樣中，抗體可包含9B11之一或多個CDR。在某些態樣中，抗體可包含9B11之所有CDR。在某些態樣中，抗體可包含9B11之一或多個可變序列。在某些態樣中，抗體可包含9B11之各可變序列。在某些態樣中，抗體可包含9B11之重鏈。在某些態樣中，抗體可包含9B11之輕鏈。在某些態樣中，抗體可包含9B11之重鏈及輕鏈。在某些態樣中，抗體為9B11。
在某些態樣中，抗體可包含7E11之一或多個CDR。在某些態樣中，抗體可包含7E11之所有CDR。在某些態樣中，抗體可包含7E11之一或多個可變序列。在某些態樣中，抗體可包含7E11之各可變序列。在某些態樣中，抗體可包含7E11之重鏈。在某些態樣中，抗體可包含7E11之輕鏈。在某些態樣中，抗體可包含7E11之重鏈及輕鏈。在某些態樣中，抗體為7E11。
抗SIRPα抗體重鏈可變域亦以SEQ ID NO: 119-125形式提供。抗SIRPα抗體輕鏈可變域亦以SEQ ID NO: 126-128形式提供。在2019年5月5日公開之美國專利公開案US 20190127477中，抗SIRPα抗體重鏈可變區係以SEQ ID NO: 24、25、26、27、28、29及30形式揭示且抗SIRPα抗體輕鏈可變區係以SEQ ID NO: 31、32及33形式揭示，該案以全文引用之方式併入本文中。
在2018年11月1日公開之美國專利公開案US 20180312587中，抗SIRPα抗體重鏈可變區係以SEQ ID NO: 7、10、14、16、18、30、75、78、80、82、84、86及88形式揭示且抗SIRPα抗體輕鏈可變區係以SEQ ID NO: 8、20、22、24、26、28、32、76、90、92、94、96、98、100及104形式揭示，該案以全文引用之方式併入本文中。
在2019年9月26日公開之國際專利公開案WO2019183266A1中，抗SIRPα抗體重鏈可變區係以SEQ ID NO: 26、81、83形式揭示且抗SIRPα抗體輕鏈可變區係以SEQ ID NO: 25、39-41形式揭示，該案以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所提供之抗體包含與於SEQ ID NO: 1-36中提供之說明性序列具有至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%一致性的序列。在一些實施例中，本文所提供之抗體包含具有至多1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個胺基酸取代之於SEQ ID NO: 1-36中提供的序列。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。在一些實施例中，此段落中所描述之抗體在本文中稱為「變異體」。在一些實施例中，該等變異體係例如藉由親和力成熟、定點誘變、隨機誘變或此項技術中已知或本文所描述之任何其他方法來源於本文所提供之序列。在一些實施例中，該等變異體不來源於本文所提供之序列，且可例如根據本文所提供之用於獲得抗體之方法進行重新分離。抗 CD20 抗體
本文所描述之方法包括投與抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體與如本文所描述之抗CD47抗體或抗SIRPα藥劑協同投與。可共投與之抗CD20藥劑或抗體之實例包括但不限於：IGN-002、PF-05280586；利妥昔單抗(美羅華(Rituxan)/Biogen Idec)、奧伐木單抗(Ofatumumab) (阿瑞拉(Arzerra)/Genmab)、奧比珠單抗(Obinutuzumab) (加澤瓦(Gazyva)/Roche Glycart Biotech)、阿侖單抗(Alemtuzumab)、維托珠單抗(Veltuzumab)、IMMU-106 (Immunomedics)、奧瑞珠單抗(Ocrelizumab) (奧瑞(Ocrevus)/Biogen Idec；Genentech)、奧卡拉珠單抗(Ocaratuzumab)、LY2469298 (Applied Molecular Evolution)及烏妥昔單抗(Ublituximab)、LFB-R603 (LFB Biotech.；rEVO Biologics)、IGN-002、PF-05280586。
抗CD20抗體可與利妥昔單抗競爭結合至CD20。
抗CD20抗體可結合至與利妥昔單抗相同之CD20抗原決定基。利妥昔單抗結合CD20上之胺基酸170-173及182-185。參見Binder等人, The epitope recognized by rituximab.  Blood (2006) 108 (6): 1975-1978。
抗CD20抗體可包含利妥昔單抗或由利妥昔單抗組成。
抗CD20抗體可與以下競爭結合至CD20：奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧瑞珠單抗、維托珠單抗、奧卡拉珠單抗、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、托西莫單抗(tositumomab)、碘131托斯圖單抗(iodine 131 tositumumab)、利妥昔單抗生物類似物(比利瑪(blitzima)、里特維(ritemvia)、圖克塞拉(tuxella))或烏妥昔單抗。
抗CD20抗體可結合至與以下相同之CD20抗原決定基：奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧瑞珠單抗、維托珠單抗、奧卡拉珠單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗、碘131托斯圖單抗、利妥昔單抗生物類似物(比利瑪、里特維、圖克塞拉)或烏妥昔單抗。
抗CD20抗體可包含以下或由以下組成：奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧瑞珠單抗、維托珠單抗、奧卡拉珠單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗、碘131托斯圖單抗、利妥昔單抗生物類似物(比利瑪、里特維、圖克塞拉)或烏妥昔單抗。
抗CD20抗體可包含諸如活性Fc或野生型Fc之Fc。抗CD20抗體可包含具有ADCC、ADCP及CDC中之至少一者之Fc。抗CD20抗體包含有包含引起相對於野生型Fc而言ADCC、ADCP及/或CDC活性提高之一或多個修飾的Fc。例示性Fc突變示於下表2中。
表2
工程改造及預期功能 一或多個突變 參考文獻
增強 ADCC
經增加之FcγRIIIa結合 F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L (Stavenhagen等人, 2007)
經增加之FcγRIIIa結合 S239D/I332E (Lazar等人, 2006)
經增加之FcγRIIIa結合、經減少之FcγRIIb結合 S239D/I332E/A330L (Lazar等人, 2006)
經增加之FcγRIIIa結合 S298A/E333A/K334A 在一個重鏈中：L234Y/L235Q/G236W/S239M/H268D/D270E/S298A 在反向重鏈中：D270E/K326D/A330M/K334E (Shields等人, 2001) (Mimoto等人, 2013a)
增強 ADCP
經增加之FcγRIIa結合、經增加之FcγRIIIa結合 G236A/S239D/I332E (Richards等人, 2008)
增強 CDC
經增加之C1q結合 K326W/E333S (Idusogie等人, 2001)
經增加之C1q結合 S267E/H268F/S324T (Moore等人, 2010)
經增加之C1q結合  IgG1/IgG3交叉子類 (Natsume等人, 2008)
六聚合 E345R/E430G/S440Y (Diebolder等人, 2014)
抗CD20抗體可對CD20具有相對於以下而言更高之結合親和力：利妥昔單抗、奧比珠單抗、奧伐木單抗、奧瑞珠單抗、替伊莫單抗、托西莫單抗、碘131托斯圖單抗、利妥昔單抗生物類似物(比利瑪、里特維、圖克塞拉)或烏妥昔單抗。
抗CD20抗體可以375 mg/m2 抗體之劑量投與個體。抗CD20抗體可視情況以375 mg/m2 抗體之劑量在各相關時間點每週一次、每兩週一次、每月一次、每四週一次、每八週一次或每兩個月一次投與。
抗CD47抗體及抗CD20抗體可並行或依序投與，視情況其中抗CD20抗體在抗CD47抗體之前投與。在一些實施例中，抗CD20抗體係在抗CD47抗體投與之後投與。
抗CD20抗體可與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配在醫藥組合物中。抗CD20抗體與抗CD47抗體可調配在一起。
抗CD20抗體可靜脈內投與。
在一些實施例中，抗CD20抗體具有與示於下表3中之利妥昔單抗之序列具有至少97%、至少98%、至少99%或100%一致性的序列(輕鏈、重鏈、可變輕鏈域、可變重鏈域及/或CDR)。表3含有利妥昔單抗抗體重鏈及輕鏈之序列(分別為SEQ ID NO: 129及130)以及VH及VL CDR之序列(SEQ ID NO: 131-136)。表3進一步顯示利妥昔單抗可變重鏈、恆定重鏈(例如CH1 、CH2 、CH3 )、鉸鏈、可變輕鏈及恆定輕鏈。抗CD20抗體可包含：SEQ ID NO: 129之重鏈序列及SEQ ID NO:130之輕鏈序列。抗CD20抗體可包含：SEQ ID NO: 137之VH序列及SEQ ID NO: 142之VL序列。抗CD20抗體可包含以下中之一或多者：SEQ ID NO: 138之CH1 序列、SEQ ID NO: 139之鉸鏈序列(其中鉸鏈序列連接CH1 及CH2 序列)、SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 143之恆定輕鏈。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 131-136中所闡述之序列之CDR中的一或多者。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 131-136中所闡述之序列之CDR。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 137中所闡述之序列之CDR中的一或多者。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 142中所闡述之序列之CDR中的一或多者。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 137中所闡述之序列之V區的CDR。抗CD20抗體可包含SEQ ID NO: 142中所闡述之序列之V區的CDR。
在各種實施例中，抗CD20抗體可包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。在各種實施例中，抗CD20抗體可包含抗原結合片段(Fab)。在各種實施例中，抗CD20 Fab可包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列、SEQ ID NO: 138之CH1 序列、SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列及SEQ ID NO: 143之恆定輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體可包含單鏈可變片段(scFv)。在各種實施例中，scFv可包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列及SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。在各種實施例中，抗CD20抗體可包含F(ab)'2 片段。在各種實施例中，抗CD20 F(ab)'2 片段可包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列、SEQ ID NO: 138之CH1 序列、SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列、SEQ ID NO: 143之恆定輕鏈序列及SEQ ID NO: 139之鉸鏈序列。
表3含有利妥昔單抗抗體重鏈及輕鏈之序列。
表3      
SEQ ID NO ID 序列
129 嵌合利妥昔單抗重鏈 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
130 嵌合利妥昔單抗輕鏈 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
131 利妥昔單抗VH CDR1 KASGYTFTSYNMH
132 利妥昔單抗VH CDR2 AIYPGNGDTS
133 利妥昔單抗VH CDR3 ARSTYYGGDWYFNV
134 利妥昔單抗VL CDR1 RASSSVSYIH
135 利妥昔單抗VL CDR2 YATSNLAS
136 利妥昔單抗VL CDR3 QQWTSNPPT
137 利妥昔單抗可變重鏈(VH) QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTK
138 利妥昔單抗恆定重鏈1 (CH 1) GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKA
139 利妥昔單抗重鏈鉸鏈 EPKSCDKTHTCPPCP
140 利妥昔單抗恆定重鏈2 (CH 2) APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
141 利妥昔單抗恆定重鏈3 (CH 3) GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
142 利妥昔單抗可變輕鏈 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
143 利妥昔單抗恆定輕鏈 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
用於組合療法之另外藥劑
在各種實施例中，適合於治療血液惡性疾病之諸如小分子、抗體、授受細胞療法及嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、檢查點抑制劑及疫苗之另外藥劑可與如本文所描述之抗CD47藥劑組合投與。用於血液惡性疾病之另外免疫治療劑描述於Dong S等人, J Life Sci (Westlake Village). 2019年6月; 1(1): 46-52；及Cuesta-Mateos C等人, Front. Immunol. 8:1936. doi: 10.3389/fimmu.2017.01936中，該等文獻中之各者特此以全文引用之方式併入。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種另外治療劑組合，該一或多種另外治療劑例如為抑制性免疫檢查點阻斷劑或抑制劑；刺激性免疫檢查點刺激劑、促效劑或活化劑；化學治療劑；抗癌劑；放射線治療劑；抗贅生劑；抗增生劑；抗血管生成劑；消炎劑；免疫治療劑；治療性抗原結合分子(單特異性及多特異性抗體以及其呈任何格式之片段(例如包括但不限於DARTs®、Duobodies®、BiTEs®、BiKE、TriKE、XmAbs®、TandAbs®、scFv、Fab、Fab衍生物)、雙特異性抗體、非免疫球蛋白抗體模擬物(例如包括但不限於阿德奈汀(adnectin)、親和抗體分子、阿非林(affilin)、親和體(affimer)、阿非汀(affitin)、阿爾法體(alphabody)、抗運載蛋白(anticalin)、肽適體、犰狳重複蛋白(ARM)、阿特莫(atrimer)、高親合性多聚體(avimer)、經設計之錨蛋白重複蛋白(DARPins® )、非諾莫(fynomer)、打結素(knottin)、孔尼茲域肽(Kunitz domain peptide)、單功能抗體及奈米CLAMP)；抗體-藥物結合物(ADC)；抗體-肽結合物；溶瘤病毒；基因修飾物或編輯物；包含嵌合抗原受體(CAR)之細胞，例如包括T細胞免疫治療劑、NK細胞免疫治療劑或巨噬細胞免疫治療劑；包含經工程改造T細胞受體(TCR-T)之細胞；或其任何組合。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種另外治療劑組合，該一或多種另外治療劑包括但不限於目標(例如多肽或多核苷酸)之抑制劑、促效劑、拮抗劑、配位體、調節劑、刺激劑、阻斷劑、活化劑或遏制劑，該目標包括但不限於：阿貝爾森鼠(Abelson murine)白血病病毒致癌基因同源物1基因(ABL，諸如ABL1)、乙醯基-CoA羧基酶(諸如ACC1/2)、經活化CDC激酶(ACK，諸如ACK1)、腺苷去胺酶、腺苷受體(諸如A2BR、A2aR、A3aR)、腺苷酸環化酶、ADP核糖基環化酶-1、促腎上腺皮質激素受體(ACTH)、氣單胞菌溶素(Aerolysin)、AKT1基因、Alk-5蛋白激酶、鹼性磷酸酶、α1腎上腺素受體、α2腎上腺素受體、α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)、胺基肽酶N、AMP活化蛋白激酶、未分化淋巴瘤激酶(ALK，諸如ALK1)、雄性素受體、血管生成素(諸如配位體-1、配位體-2)、血管收縮素原(AGT)基因、鼠類胸腺瘤病毒致癌基因同源物1 (AKT)蛋白激酶(諸如AKT1、AKT2、AKT3)、脂蛋白元A-I (APOA1)基因、細胞凋亡誘導因子、細胞凋亡蛋白(諸如1、2)、細胞凋亡信號調節激酶(ASK，諸如ASK1)、精胺酸酶(I)、精胺酸去亞胺酶、芳香酶、星形同源物1 (ASTE1)基因、共濟失調毛細血管擴張症及Rad 3相關(ATR)絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶、極光蛋白激酶(諸如1、2)、Axl酪胺酸激酶受體、4-1BB配位體(CD137L)、含桿狀病毒IAP重複序列5 (BIRC5)基因、基礎免疫球蛋白(Basigin)、B細胞淋巴瘤2 (BCL2)基因、Bcl2結合組分3、Bcl2蛋白、BCL2L11基因、BCR (斷點叢集區)蛋白及基因、β腎上腺素受體、β-連環蛋白、B淋巴球抗原CD19、B淋巴球抗原CD20、B淋巴球細胞黏附分子、B淋巴球刺激因子配位體、骨成形性蛋白-10配位體、骨成形性蛋白-9配位體調節因子、短尾畸型蛋白(Brachyury protein)、緩激肽受體(Bradykinin receptor)、B-Raf原致癌基因(BRAF)、Brc-Abl酪胺酸激酶、含溴域及外域(BET)溴域蛋白(諸如BRD2、BRD3、BRD4)、布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)、鈣調蛋白、鈣調蛋白依賴性蛋白激酶(CaMK，諸如CAMKII)、癌症睾丸抗原2、癌症睾丸抗原NY-ESO-1、癌症/睾丸抗原1B (CTAG1)基因、大麻受體(諸如CB1、CB2)、碳酸酐酶、酪蛋白激酶(CK，諸如CKI、CKII)、凋亡蛋白酶(諸如凋亡蛋白酶-3、凋亡蛋白酶-7、凋亡蛋白酶-9)、凋亡蛋白酶8細胞凋亡相關半胱胺酸肽酶CASP8-FADD樣調節因子、凋亡蛋白酶募集域蛋白-15、組織蛋白酶G、CCR5基因、CDK活化激酶(CAK)、檢查點激酶(諸如CHK1、CHK2)、趨化介素(C-C模體)受體(諸如CCR2、CCR4、CCR5、CCR8)、趨化介素(C-X-C模體)受體(諸如CXCR1、CXCR2、CXCR3及CXCR4)、趨化介素CC21配位體、膽囊收縮素CCK2受體、絨毛膜促性腺激素、c-Kit (酪胺酸蛋白激酶Kit或CD117)、CISH (含細胞介素誘導SH2蛋白)、密連蛋白(諸如6、18)、分化叢集(CD) (諸如CD4、CD27、CD29、CD30、CD33、CD37、CD40、CD40配位體受體、CD40配位體、CD40LG基因、CD44、CD45、CD47、CD49b、CD51、CD52、CD55、CD58、CD66e (CEACAM6)、CD70基因、CD74、CD79、CD79b、CD79B基因、CD80、CD95、CD99、CD117、CD122、CDw123、CD134、CDw137、CD158a、CD158b1、CD158b2、CD223、CD276抗原)；叢集素(CLU)基因、叢集素、c-Met (肝細胞生長因子受體(HGFR))、補體C3、結締組織生長因子、COP9信號體次單元5、CSF-1 (群落刺激因子1受體)、CSF2基因、CTLA-4 (細胞毒性T淋巴球蛋白4)受體、C型凝集素域蛋白9A (CLEC9A)、週期蛋白D1、週期蛋白G1、週期蛋白依賴性激酶(CDK，諸如CDK1、CDK12、CDK1B、CDK2-9)、環加氧酶(諸如COX1、COX2)、CYP2B1基因、豪豬半胱胺酸棕櫚醯基轉移酶、細胞色素P450 11B2、細胞色素P450 17、細胞色素P450 17A1、細胞色素P450 2D6、細胞色素P450 3A4、細胞色素P450還原酶、細胞介素信號傳導-1、細胞介素信號傳導-3、細胞質異檸檬酸去氫酶、胞嘧啶去胺酶、胞嘧啶DNA甲基轉移酶、細胞毒性T淋巴球蛋白-4、DDR2基因、DEAD盒解螺旋酶6 (DDX6)、死亡受體5 (DR5、TRAILR2)、死亡受體4 (DR4、TRAILR1)、δ樣蛋白配位體(諸如3、4)、去氧核糖核酸酶、去泛素化酶(DUB)、Dickkopf-1配位體、二氫葉酸還原酶(DHFR)、二氫嘧啶去氫酶、二肽基肽酶IV、盤狀域受體(DDR，諸如DDR1)、二醯基甘油激酶ζ (DGKZ)、DNA結合蛋白(諸如HU-β)、DNA依賴性蛋白激酶、DNA旋轉酶、DNA甲基轉移酶、DNA聚合酶(諸如α)、DNA引子酶、dUTP焦磷酸酶、L-多巴色素互變異構酶、E3泛素-蛋白質接合酶(諸如RNF128、CBL-B)、棘皮動物微管樣蛋白4、EGFR酪胺酸激酶受體、彈性蛋白酶、伸長因子1 α 2、伸長因子2、內皮因子、核酸內切酶、內質網胺基肽酶(ERAP，諸如ERAP 1、ERAP2)、內質網素、內皮唾酸蛋白、內皮抑制素、內皮素(諸如ET-A、ET-B)、zeste基因強化子同源物2 (EZH2)、蝶素(EPH)酪胺酸激酶(諸如Epha3、Ephb4)、蝶素B2配位體、表皮生長因子、表皮生長因子受體(EGFR)、表皮生長因子受體(EGFR)基因、後生因子、上皮細胞黏附分子(EpCAM)、Erb-b2 (v-erb-b2禽有核紅血球白血病病毒致癌基因同源物2)酪胺酸激酶受體、Erb-b3酪胺酸激酶受體、Erb-b4酪胺酸激酶受體、E-選滯蛋白、雌二醇17 β去氫酶、雌性素受體(諸如α、β)、雌性素相關受體、真核轉譯起始因子5A (EIF5A)基因、輸出蛋白1、胞外信號相關激酶(諸如1、2)、胞外信號調節激酶(ERK)、低氧誘導因子脯胺醯基羥化酶(HIF-PH或EGLN)、因子(諸如Xa、VIIa)、法尼醇x受體(FXR)、Fas配位體、脂肪酸合成酶(FASN)、鐵蛋白、FGF-2配位體、FGF-5配位體、纖維母細胞生長因子(FGF，諸如FGF1、FGF2、FGF4)、纖維接合素、局部黏附斑激酶(FAK，諸如FAK2)、葉酸水解酶前列腺特異性膜抗原1 (FOLH1)、葉酸受體(諸如α)、葉酸、葉酸轉運體1、FYN酪胺酸激酶、成對鹼性胺基酸裂解酶(FURIN)、β-葡萄糖醛酸酶、半乳糖苷基轉移酶、半乳糖凝集素-3、神經節苷脂GD2、糖皮質素、糖皮質素誘導之TNFR相關蛋白GITR受體、麩胺酸羧肽酶II、麩醯胺酸酶、麩胱甘肽S-轉移酶P、肝糖合成酶激酶(GSK，諸如3-β)、磷脂肌醇蛋白聚醣3 (GPC3)、促性腺激素釋放激素(GNRH)、顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)受體、顆粒球群落刺激因子(GCSF)配位體、生長因子受體結合蛋白2 (GRB2)、Grp78 (78 kDa葡萄糖調節蛋白)鈣結合蛋白、分子伴護蛋白groEL2基因、血基質加氧酶1 (HO1)、血基質加氧酶2 (HO2)、熱休克蛋白(諸如27、70、90 α、β)、熱休克蛋白基因、熱穩定腸毒素受體、刺蝟蛋白、肝素酶、肝細胞生長因子、HERV-H LTR相關蛋白2、己糖激酶、組織胺H2受體、組織蛋白甲基轉移酶(DOT1L)、組織蛋白去乙醯酶(HDAC，諸如1、2、3、6、10、11)、組織蛋白H1、組織蛋白H3、I類HLA抗原(A-2 α)、II類HLA抗原、I類HLA抗原α G (HLA-G)、非經典HLA、同源盒蛋白NANOG、HSPB1基因、人類白血球抗原(HLA)、人類乳突狀瘤病毒(諸如E6、E7)蛋白、玻尿酸、玻尿酸酶、缺氧誘導因子-1 α (HIF1α)、印記經母體表現轉錄物(H19)基因、促分裂原活化蛋白激酶1 (MAP4K1),酪胺酸蛋白激酶HCK、I-κ-B激酶(IKK，諸如IKKbe)、IL-1 α、IL-1 β、IL-12、IL-12基因、IL-15、IL-17、IL-2基因、IL-2受體α次單元、IL-2、IL-3受體、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、免疫球蛋白(諸如G、G1、G2、K、M)、免疫球蛋白Fc受體、免疫球蛋白γ Fc受體(諸如I、III、IIIA)、吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO，諸如IDO1及IDO2)、吲哚胺吡咯2,3-二加氧酶1抑制因子、胰島素受體、胰島素樣生長因子(諸如1、2)、整合素α-4/β-1、整合素α-4/β-7、整合素α-5/β-1、整合素α-V/β-3、整合素α-V/β-5、整合素α-V/β-6、細胞間黏附分子1 (ICAM-1)、干擾素(諸如α、α 2、β、γ)、不存在於黑色素瘤中之干擾素誘導蛋白2 (AIM2)、干擾素I型受體、介白素1配位體、介白素13受體α 2、介白素2配位體、介白素-1受體相關激酶4 (IRAK4)、介白素-2、介白素-29配位體、介白素35 (IL-35)、異檸檬酸去氫酶(諸如IDH1、IDH2)、Janus激酶(JAK，諸如JAK1、JAK2)、Jun N端激酶、胰舒血管素相關肽酶3 (KLK3)基因、殺手細胞Ig樣受體、激酶插入域受體(KDR)、驅動蛋白樣蛋白KIF11、基爾斯滕大鼠(Kirsten rat)肉瘤病毒致癌基因同源物(KRAS)基因、吻素(Kisspeptin) (KiSS-1)受體、KIT基因、v-kit哈-朱二氏4貓肉瘤病毒致癌基因同源物(v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene homolog) (KIT)酪胺酸激酶、乳鐵蛋白、羊毛固醇-14去甲基酶、LDL受體相關蛋白-1、白血球免疫球蛋白樣受體亞家族B成員1 (ILT2)、白血球免疫球蛋白樣受體亞家族B成員2 (ILT4)、白三烯A4水解酶、李斯特菌溶胞素(Listeriolysin)、L-選滯蛋白、黃體成長激素受體、解離酶、淋巴球活化基因3蛋白(LAG-3)、淋巴球抗原75、淋巴球功能抗原-3受體、淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)、淋巴細胞趨化介素(Lymphotactin)、Lyn (Lck/Yes新穎)酪胺酸激酶、離胺酸去甲基酶(諸如KDM1、KDM2、KDM4、KDM5、KDM6、A/B/C/D)、溶血磷脂酸-1受體、溶酶體相關膜蛋白家族(LAMP)基因、離胺醯氧化酶同源物2、離胺醯氧化酶蛋白(LOX)、5-脂肪加氧酶(5-LOX)、造血先驅細胞激酶1 (HPK1)、肝細胞生長因子受體(MET)基因、巨噬細胞群落刺激因子(MCSF)配位體、巨噬細胞遷移抑制因子、MAGEC1基因、MAGEC2基因、穹窿體主蛋白、經MAPK活化蛋白激酶(諸如MK2)、Mas相關G蛋白偶合受體、基質金屬蛋白酶(MMP，諸如MMP2、MMP9)、Mcl-1分化蛋白、Mdm2 p53結合蛋白、Mdm4蛋白、Melan-A (MART-1)黑色素瘤抗原、黑色素細胞蛋白Pmel 17、黑色素細胞刺激激素配位體、黑色素瘤抗原家族A3 (MAGEA3)基因、黑色素瘤相關抗原(諸如1、2、3、6)、膜銅胺氧化酶、間皮素、MET酪胺酸激酶、代謝型麩胺酸受體1、金屬還原酶STEAP1 (前列腺六跨膜上皮抗原1)、轉移抑素、甲硫胺酸胺基肽酶-2、甲基轉移酶、粒線體3酮脂醯CoA硫解酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、促分裂原活化蛋白激酶(MEK，諸如MEK1、MEK2)、mTOR (雷帕黴素(rapamycin)之機制目標(絲胺酸/蘇胺酸激酶))、mTOR複合體(諸如1,2)、黏蛋白(諸如1、5A、16)、mut T同源物(MTH，諸如MTH1)、Myc原致癌基因蛋白、骨髓細胞白血病1 (MCL1)基因、富含肉豆蔻醯基化丙胺酸之蛋白激酶C受質(MARCKS)蛋白、NAD ADP核糖基轉移酶、利尿鈉肽受體C、神經細胞黏附分子1、神經激肽1 (NK1)受體、神經激肽受體、神經菌毛素2、NF κ B活化蛋白、NIMA相關激酶9 (NEK9)、氧化氮合成酶、NK細胞受體、NK3受體、NKG2 A B活化NK受體、NLRP3 (NACHT LRR PYD域蛋白3)調節因子、去甲腎上腺素轉運體、Notch (諸如Notch-2受體、Notch-3受體、Notch-4受體)、核紅血球2相關因子2、核因子(NF) κ B、核仁素、核仁磷酸蛋白、核仁磷酸蛋白未分化淋巴瘤激酶(NPM-ALK)、2側氧基戊二酸去氫酶、2,5-寡腺苷酸合成酶、O-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉移酶、類鴉片受體(諸如δ)、鳥胺酸去羧酶、乳清酸磷酸核糖轉移酶、孤兒核激素受體NR4A1、骨鈣化素、蝕骨細胞分化因子、骨橋蛋白、OX-40 (腫瘤壞死因子受體超家族成員4 TNFRSF4或CD134)受體、P3蛋白、p38激酶、p38 MAP激酶、p53腫瘤抑制蛋白、副甲狀腺激素配位體、過氧化體增殖物活化受體(PPAR，諸如α、δ、γ)、P-醣蛋白(諸如1)、磷酸酶及張力蛋白同源物(PTEN)、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、磷脂肌醇-3激酶(PI3K，諸如α、δ、γ)、磷酸化酶激酶(PK)、PKN3基因、胎盤生長因子、血小板源生長因子(PDGF，諸如α、β)、血小板源生長因子(PDGF，諸如α、β)、多效性耐藥性轉運體、叢蛋白B1、PLK1基因、polo樣激酶(PLK)、Polo樣激酶1、聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP，諸如PARP1、PARP2及PARP3、PARP7以及單PARP)、黑色素瘤中經優先表現之抗原(PRAME)基因、異戊二烯基結合蛋白(PrPB)、可能轉錄因子PML、孕酮受體、計劃性細胞死亡1 (PD-1)、計劃性細胞死亡配位體1抑制因子(PD-L1)、鞘脂激活蛋白原(PSAP)基因、類前列腺素受體(EP4)、前列腺素E2合成酶、前列腺特異性抗原、前列腺酸性磷酸酶、蛋白酶體、蛋白質E7、蛋白質法呢基轉移酶、蛋白激酶(PK，諸如A、B、C)、蛋白酪胺酸激酶、蛋白酪胺酸磷酸酶β、原致癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(PIM，諸如PIM-1、PIM-2、PIM-3)、P-選滯蛋白、嘌呤核苷磷酸化酶、嘌呤受體P2X配位體閘控離子通道7 (P2X7)、丙酮酸去氫酶(PDH)、丙酮酸去氫酶激酶、丙酮酸激酶(PYK)、5-α-還原酶、Raf蛋白激酶(諸如1、B)、RAF1基因、Ras基因、Ras GTP酶、RET基因、Ret酪胺酸激酶受體、視網膜胚細胞瘤相關蛋白、視黃酸受體(諸如γ)、類視黃素X受體、Rheb (腦中增濃之Ras同源物) GTP酶、Rho (Ras同源物)相關蛋白激酶2、核糖核酸酶、核糖核苷酸還原酶(諸如M2次單元)、核糖體蛋白S6激酶、RNA聚合酶(諸如I、II)、Ron (酪胺酸激酶受體(Recepteur d'Origine Nantais))酪胺酸激酶、ROS1 (ROS原致癌基因1，受體酪胺酸激酶)基因、Ros1酪胺酸激酶、Runt相關轉錄因子3、γ-分泌酶、S100鈣結合蛋白A9、肌內質網鈣ATP酶、第二粒線體源性凋亡蛋白酶活化物(SMAC)蛋白、分泌型捲曲相關蛋白-2、分泌型磷脂酶A2、信號蛋白-4D、絲胺酸蛋白酶、絲胺酸/蘇胺酸激酶(STK)、絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶(TBK，諸如TBK1)、信號轉導及轉錄(STAT，諸如STAT-1、STAT-3、STAT-5)、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM)家族成員7、前列腺六跨膜上皮抗原(STEAP)基因、SL細胞介素配位體、平滑(SMO)受體、碘化鈉共轉運體、磷酸鈉共轉運體2B、生長抑素受體(諸如1、2、3、4、5)、音蝟因子蛋白、非七激酶子(Son of sevenless，SOS)、特異性蛋白1 (Sp1)轉錄因子、神經鞘磷脂合成酶、神經鞘胺醇激酶(諸如1、2)、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1、脾酪胺酸激酶(SYK)、SRC基因、Src酪胺酸激酶、穩定素-1 (STAB1)、STAT3基因、類固醇硫酸酯酶、干擾素基因刺激因子(STING)受體、干擾素基因刺激因子蛋白、基質細胞源性因子1配位體、SUMO (小泛素樣修飾物)、超氧化歧化酶、細胞介素信號傳導抑制因子調節物(SOCS)、存活素蛋白、突觸蛋白3、多配體蛋白聚糖-1、突觸核蛋白α、T細胞表面醣蛋白CD28、tank結合激酶(TBK)、TATA盒結合蛋白相關因子RNA聚合酶I次單元B (TAF1B)基因、T細胞CD3醣蛋白ζ鏈、T細胞分化抗原CD6、含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域-3 (TIM-3)、T細胞表面醣蛋白CD8、Tec蛋白酪胺酸激酶、Tek酪胺酸激酶受體、端粒酶、端粒酶逆轉錄酶(TERT)基因、肌腱蛋白、三素修復核酸外切酶1 (TREX1)、三素修復核酸外切酶2 (TREX2)、血小板生成素受體、胸苷激酶、胸苷磷酸化酶、胸苷酸合成酶、胸腺素(諸如α 1)、甲狀腺激素受體、促甲狀腺激素受體、組織因子、TNF相關細胞凋亡誘導配位體、TNFR1相關死亡域蛋白、TNF相關細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)受體、TNFSF11基因、TNFSF9基因、類鐸受體(TLR，諸如1-13)、拓樸異構酶(諸如I、II、III)、轉錄因子、轉移酶、運鐵蛋白(TF)、轉型生長因子α (TGFα)、轉型生長因子β (TGFB)及其同功異型物、TGF β 2配位體、轉型生長因子TGF-β受體激酶、轉麩醯胺酸酶、易位相關蛋白、跨膜醣蛋白NMB、Trop-2鈣信號轉導子、滋胚層醣蛋白(TPBG)基因、滋胚層醣蛋白、肌旋蛋白受體激酶(Trk)受體(諸如TrkA、TrkB、TrkC)、色胺酸2,3-二加氧酶(TDO)、色胺酸5-羥化酶、微管蛋白、腫瘤壞死因子(TNF，諸如α、β)、腫瘤壞死因子13C受體、腫瘤發展基因座2 (TPL2)、腫瘤蛋白53 (TP53)基因、腫瘤抑制因子候選物2 (TUSC2)基因、腫瘤特異性新抗原、酪胺酸酶、酪胺酸羥化酶、酪胺酸激酶(TK)、酪胺酸激酶受體、具有免疫球蛋白樣及EGF樣域之酪胺酸激酶(TIE)受體、酪胺酸蛋白激酶ABL1抑制因子、泛素、泛素羧基水解酶同功酶L5、泛素硫酯酶-14、泛素結合酶E2I (UBE2I、UBC9)、泛素特異性加工蛋白酶7 (USP7)、尿素酶、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化物、子宮球蛋白、類香草素VR1、血管細胞黏附蛋白1、血管內皮生長因子受體(VEGFR)、T細胞活化之V域Ig抑制因子(VISTA)、VEGF-1受體、VEGF-2受體、VEGF-3受體、VEGF-A、VEGF-B、波形蛋白、維生素D3受體、原致癌基因酪胺酸-蛋白激酶、Mer (Mer酪胺酸激酶受體調節因子)、YAP (Yes相關蛋白調節因子)、Wee-1蛋白激酶、維爾納症候群(Werner Syndrome) RecQ樣解螺旋酶(WRN)、威爾姆斯氏腫瘤抗原1 (Wilms' tumor antigen 1)、威爾姆斯氏腫瘤蛋白、含WW域轉錄調節蛋白1 (TAZ)、X性聯細胞凋亡抑制蛋白、鋅指蛋白轉錄因子或其任何組合。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種另外治療劑組合，該一或多種另外治療劑可根據其作用機制分類至例如以下群組中：抗代謝物/抗癌劑，諸如嘧啶類似物氟尿苷、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷、CPX-351 (脂質體阿糖胞苷、道諾黴素(daunorubicin))及TAS-118；α 1腎上腺素受體/α 2腎上腺素受體拮抗劑，諸如鹽酸苯氧苄胺(可注射，嗜鉻細胞瘤)；雄性素受體拮抗劑，諸如尼魯胺(nilutamide)；抗鈣黏蛋白抗體，諸如HKT-288；抗含富白胺酸重複序列15 (LRRC15)抗體，諸如ABBV-085. ARGX-110；血管收縮素受體阻斷劑、氧化氮供體；反義寡核苷酸，諸如AEG35156、IONIS-KRAS-2.5Rx、EZN-3042、RX-0201、IONIS-AR-2.5Rx、BP-100 (普瑞博森(prexigebersen))、IONIS-STAT3-2.5Rx；抗血管生成素(ANG)-2抗體，諸如MEDI3617及LY3127804；抗ANG-1/ANG-2抗體，諸如AMG-780；抗CSF1R抗體，諸如艾瑪圖單抗(emactuzumab)、LY3022855、AMG-820、FPA-008 (卡比拉單抗(cabiralizumab))；抗內皮因子抗體，諸如TRC105 (卡羅妥昔單抗(carotuximab))；抗ERBB抗體，諸如CDX-3379、HLX-02、塞里班土單抗(seribantumab)；抗HER2抗體，諸如HERCEPTIN® (曲妥珠單抗(trastuzumab))、曲妥珠單抗生物類似物、馬妥昔單抗(margetuximab)、MEDI4276、BAT-8001、帕妥珠單抗(Pertuzumab) (帕傑塔(Perjeta))、RG6264、ZW25 (靶向胞外域2及4之雙特異性針對HER2之抗體；Cancer Discov. 2019年1月;9(1):8；PMID: 30504239)；抗HLA-DR抗體，諸如IMMU-114；抗IL-3抗體，諸如JNJ-56022473；抗TNF受體超家族成員18 (TNFRSF18、GITR；NCBI基因ID: 8784)抗體，諸如MK-4166、MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323；及描述於例如國際專利公開案第WO 2017/096179號、第WO 2017/096276號、第WO 2017/096189號及第WO 2018/089628號中之藥劑；抗EphA3抗體，諸如KB-004；抗CD37抗體，諸如奧樂妥珠單抗(otlertuzumab) (TRU-016)；抗FGFR-3抗體，諸如LY3076226、B-701；抗FGFR-2抗體，諸如GAL-F2；抗C5抗體，諸如ALXN-1210；抗EpCAM抗體，諸如VB4-845；抗CEA抗體，諸如RG-7813；抗癌胚抗原相關細胞黏附分子-6 (CEACAM6、CD66C)抗體，諸如BAY-1834942、NEO-201 (CEACAM 5/6)；抗GD2抗體，諸如APN-301；抗介白素-17 (IL-17)抗體，諸如CJM-112；抗介白素-1 β抗體，諸如卡那吉努單抗(canakinumab) (ACZ885)、VPM087；抗碳酸酐酶9 (CA9、CAIX)抗體，諸如TX-250；抗黏蛋白1 (MUC1)抗體，諸如伽妥珠單抗(gatipotuzumab)、Mab-AR-20.5；抗KMA抗體，諸如MDX-1097；抗CD55抗體，諸如PAT-SC1；抗c-Met抗體，諸如ABBV-399；抗PSMA抗體，諸如ATL-101；抗CD100抗體，諸如VX-15；抗EPHA3抗體，諸如非巴珠單抗(fibatuzumab)；抗APRIL抗體，諸如BION-1301；抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/IL-2R抗體，諸如RG7461；抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)/TRAIL-R2抗體，諸如RG7386；抗岩藻醣基-GM1抗體，諸如BMS-986012；抗IL-8 (介白素-8)抗體，諸如HuMax-Inflam；抗肌肉抑制素抑制劑，諸如蘭多單抗(landogrozumab)；抗δ樣蛋白質配位體3 (DDL3)抗體，諸如洛伐妥珠單抗-泰西林(rovalpituzumab tesirine)；抗DLL4 (δ樣配位體4)抗體，諸如登西珠單抗(demcizumab)；抗叢集素抗體，諸如AB-16B5；抗蝶素-A4 (EFNA4)抗體，諸如PF-06647263；抗間皮素抗體，諸如BMS-986148、抗MSLN-MMAE；抗磷酸鈉共轉運體2B (NaP2B)抗體，諸如立伐土珠單抗(lifastuzumab)；抗TGFb抗體，諸如SAR439459；抗轉型生長因子-β (TGF-β)抗體，諸如ABBV-151、LY3022859、NIS793、XOMA 089；嘌呤類似物、葉酸拮抗劑(諸如普拉曲沙(pralatrexate))、克拉屈濱(cladribine)、噴司他汀(pentostatin)、氟達拉濱(fludarabine)及相關抑制劑；抗增生劑/抗有絲分裂劑，包括諸如長春花屬生物鹼(vinca alkaloids) (長春花鹼、長春新鹼)之天然產物及諸如紫杉烷(太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇)、長春鹼、諾考達唑(nocodazole)、埃博黴素(epothilone)、長春瑞濱(vinorelbine) (NAVELBINE®)及表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))之微管破裂劑；DNA損傷劑，諸如放線菌素、安吖啶、硫酸布他卡因(busulfan)、卡鉑、氯芥苯丁酸、順鉑、環磷醯胺(CYTOXAN®)、放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、DEBDOX、表柔比星(epirubicin)、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、二氯甲二乙胺、絲裂黴素C、米托蒽醌(mitoxantrone)、亞硝基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、紫杉醇、克癌易(Taxotere)、替尼泊苷、依託泊苷及三伸乙基硫代磷醯胺；DNA-低甲基化劑，諸如哌西他濱(guadecitabine) (SGI-110)、ASTX727；抗生素，諸如放線菌素D、道諾黴素、小紅莓、艾達黴素(idarubicin)、蒽環黴素(anthracycline)、米托蒽醌、博萊黴素(bleomycin)、普卡黴素(plicamycin) (光神黴素(mithramycin))；系統地代謝L-天冬醯胺酸且剝奪不具有合成其自身天冬醯胺酸之能力之細胞的酶，諸如L-天冬醯胺酶；靶向Bcl-2之DNAi寡核苷酸，諸如PNT2258；活化或再活化潛伏性人類免疫缺乏病毒(HIV)之藥劑，諸如帕比諾他(panobinostat)及羅米地辛(romidepsin)；天冬醯胺酶刺激劑，諸如克立他酶(crisantaspase) (Erwinase®)及GRASPA (ERY-001、ERY-ASP)、聚乙二醇化卡拉斯酶(calaspargase pegol)、培門冬酶(pegaspargase)；泛Trk、ROS1及ALK抑制劑，諸如恩曲替尼(entrectinib)、TPX-0005；未分化淋巴瘤激酶(ALK)抑制劑，諸如阿來替尼(alectinib)、塞利替尼(ceritinib)、安聖莎(alecensa) (RG7853)、ALUNBRIG® (布加替尼(brigatinib))；抗增生烷基化劑/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥環磷醯胺及類似物(例如美法侖、氯芥苯丁酸、六甲蜜胺、噻替派(thiotepa))、烷基亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine))及類似物、鏈脲佐菌素及三氮烯(例如達卡巴嗪(dacarbazine))；抗增生抗代謝物/抗有絲分裂抗代謝物，諸如葉酸類似物(甲胺喋呤)；鉑配位錯合物(例如順鉑、奧沙利鉑(oxiloplatinim)及卡鉑)、丙卡巴肼、羥脲、米托坦(mitotane)及胺麩精；激素、激素類似物(例如雌性素、他莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、比卡魯胺(bicalutamide)及尼魯胺)及芳香酶抑制劑(例如來曲唑(letrozole)及阿那曲唑(anastrozole))；抗血小板劑；抗凝劑，諸如肝素、合成性肝素鹽及其他凝血酶抑制劑；纖維蛋白溶解劑，諸如組織纖維蛋白溶酶原活化物、鏈球菌激酶、尿激酶、阿司匹靈(aspirin)、雙吡大莫(dipyridamole)、噻氯匹啶(ticlopidine)及克羅匹多(clopidogrel)；抗遷移劑；抗分泌劑(例如布瑞汀(breveldin))；免疫抑制劑，諸如他克莫司(tacrolimus)、西羅莫司(sirolimus)、硫唑嘌呤及黴酚酸酯；生長因子抑制劑及血管內皮生長因子抑制劑；纖維母細胞生長因子抑制劑，諸如FPA14；經AMP活化蛋白激酶刺激劑，諸如鹽酸二甲雙胍；ADP核糖基環化酶-1抑制劑，諸如達雷木單抗(daratumumab) (DARZALEX®)；凋亡蛋白酶募集域蛋白-15刺激劑，諸如米伐木肽(mifamurtide) (脂質體)；CCR5趨化介素拮抗劑，諸如MK-7690 (維克維若(vicriviroc))；CDC7蛋白激酶抑制劑，諸如TAK-931；膽固醇側鏈裂解酶抑制劑，諸如ODM-209；二氫嘧啶去氫酶/乳清酸磷酸核糖轉移酶抑制劑，諸如塞芬酮(Cefesone) (喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西鉀(tegafur + gimeracil + oteracil potassium))；DNA聚合酶/核糖核苷酸還原酶抑制劑，諸如氯法拉濱(clofarabine)；DNA干擾寡核苷酸，諸如PNT2258、AZD-9150；雌性素受體調節劑，諸如巴多昔芬(bazedoxifene)；雌性素受體促效劑/孕酮受體拮抗劑，諸如TRI-CYCLEN LO (炔諾酮+乙炔基雌二醇)；I類HLA抗原A-2 α調節劑，諸如FH-MCVA2TCR；I類HLA抗原A-2 α/MART-1黑色素瘤抗原調節劑，諸如經MART-1 F5 TCR工程改造之PBMC；人類顆粒球群落刺激因子，諸如PF-06881894；GNRH受體促效劑，諸如乙酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)、乙酸亮丙瑞林持續釋放型植入劑(ATRIGEL)、雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)；GNRH受體拮抗劑，諸如依拉戈利(elagolix)、瑞拉戈利(relugolix)、地加瑞克(degarelix)；內質網素調節劑，諸如安羅替尼(anlotinib)；H+ K+ ATP酶抑制劑，諸如奧美拉唑(omeprazole)、埃索美拉唑(esomeprazole)；ICAM-1/CD55調節劑，諸如卡瓦塔克(cavatak) (V-937)；IL-15/ IL-12調節劑，諸如SAR441000；介白素23A抑制劑，諸如古賽庫單抗(guselkumab)；離胺酸特異性組織蛋白去甲基酶1抑制劑，諸如CC-90011；IL-12 Mrna，諸如MEDI1191；RIG-I調節劑，諸如RGT-100；NOD2調節劑，諸如SB-9200及IR-103；孕酮受體促效劑，諸如左炔諾孕酮；蛋白質塞勒布隆(cereblon)調節劑，諸如CC-92480、CC-90009；蛋白質塞勒布隆調節劑/DNA結合蛋白伊卡洛斯(Ikaros)抑制劑/鋅指結合蛋白艾俄洛斯(Aiolos)抑制劑，諸如伊柏米特(iberdomide)；類視黃素X受體調節劑，諸如亞利崔托寧(alitretinoin)、貝瑟羅汀(bexarotene) (口服調配物)；RIP-1激酶抑制劑，諸如GSK-3145095；選擇性雌性素受體降解劑，諸如AZD9833；SUMO抑制劑，諸如TAK-981；血小板生成素受體促效劑，諸如艾曲波帕(eltrombopag)；甲狀腺激素受體促效劑，諸如左旋甲狀腺素鈉；TNF促效劑，諸如他索那明(tasonermin)；酪胺酸磷酸酶受質1抑制劑，諸如CC-95251；HER2抑制劑，諸如來那替尼(neratinib)、圖卡替尼(tucatinib) (ONT-380)；EGFR/ErbB2/Ephb4抑制劑，諸如特伐替尼(tesevatinib)；EGFR/HER2抑制劑，諸如TAK-788；EGFR家族酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如DZD-9008；EGFR/ErbB-2抑制劑，諸如伐利替尼(varlitinib)；突變選擇性EGFR抑制劑，諸如PF-06747775、EGF816 (那紮替尼(nazartinib))、ASP8273、ACEA-0010、BI-1482694；epha2抑制劑，諸如MM-310；多蜂房蛋白(EED)抑制劑，諸如MAK683；DHFR抑制劑/葉酸轉運體1調節劑/葉酸受體拮抗劑，諸如普拉曲沙(pralatrexate)；DHFR/GAR轉甲醯酶/胸苷酸合成酶/轉移酶抑制劑，諸如培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)；p38 MAP激酶抑制劑，諸如雷美替尼(ralimetinib)；PRMT抑制劑，諸如MS203、PF-06939999、GSK3368715、GSK3326595；神經鞘胺醇激酶2 (SK2)抑制劑，諸如奧帕尼布(opaganib)；核紅血球2相關因子2刺激劑，諸如奧馬索龍(omaveloxolone) (RTA-408)；肌旋蛋白受體激酶(TRK)抑制劑，諸如LOXO-195、ONO-7579；黏蛋白1抑制劑，諸如GO-203-2C；MARCKS蛋白抑制劑，諸如BIO-11006；葉酸拮抗劑，諸如阿弗地林(arfolitixorin)；半乳糖凝集素-3抑制劑，諸如GR-MD-02；磷酸化P68抑制劑，諸如RX-5902；CD95/TNF調節劑，諸如奧巴-奧雷呐近(ofranergene obadenovec)；泛PIM激酶抑制劑，諸如INCB-053914；IL-12基因刺激劑，諸如EGEN-001、塔沃科諾基因特斯拉質體(tavokinogene telseplasmid)；熱休克蛋白HSP90抑制劑，諸如TAS-116、PEN-866；VEGF/HGF拮抗劑，諸如MP-0250；VEGF配位體抑制劑，諸如貝伐單抗生物類似物(bevacizumab biosimilar)；VEGF受體拮抗劑/VEGF配位體抑制劑，諸如雷莫蘆單抗(ramucirumab)；VEGF-1/VEGF-2/VEGF-3受體拮抗劑，諸如呋喹替尼(fruquintinib)；VEGF-1/VEGF-2受體調節劑，諸如HLA-A2402/HLA-A0201限制性抗原決定基肽疫苗；胎盤生長因子配位體抑制劑/VEGF-A配位體抑制劑，諸如阿柏西普(aflibercept)；SYK酪胺酸激酶/ JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如ASN-002；Trk酪胺酸激酶受體抑制劑，諸如硫酸拉羅替尼(larotrectinib sulfate)；JAK3/JAK1/TBK1激酶抑制劑，諸如CS-12912；IL-24拮抗劑，諸如AD-IL24；NLRP3 (NACHT LRR PYD域蛋白3)調節劑，諸如BMS-986299；RIG-I促效劑，諸如RGT-100；氣單胞菌溶素刺激劑，諸如托普來新(topsalysin)；P-醣蛋白1抑制劑，諸如HM-30181A；CSF-1拮抗劑，諸如ARRY-382、BLZ-945；CCR8抑制劑，諸如JTX-1811、I-309、SB-649701、HG-1013、RAP-310；抗間皮素抗體，諸如SEL-403；胸苷激酶刺激劑，諸如貝沙-阿拉替瑪(aglatimagene besadenovec)；Polo樣激酶1抑制劑，諸如PCM-075、安萬塞替布(onvansertib)；NAE抑制劑，諸如派伏司他(pevonedistat) (MLN-4924)、TAS-4464；多效性路徑調節劑，諸如阿多米德(avadomide) (CC-122)；澱粉樣蛋白結合蛋白-1抑制劑/泛素接合酶調節劑，諸如派伏司他；FoxM1抑制劑，諸如硫鏈絲菌肽；UBA1抑制劑，諸如TAK-243；Src酪胺酸激酶抑制劑，諸如VAL-201；VDAC/HK抑制劑，諸如VDA-1102；Elf4a抑制劑，諸如羅西替布(rohinitib)、eFT226；TP53基因刺激劑，諸如ad-p53；視黃酸受體促效劑，諸如視網酸；視黃酸受體α (RARα)抑制劑，諸如SY-1425；SIRT3抑制劑，諸如YC8-02；基質細胞源性因子1配位體抑制劑，諸如培戈奧拉特塞(olaptesed pegol) (NOX-A12)；IL-4受體調節劑，諸如MDNA-55；精胺酸酶-I刺激劑，諸如培齊拉酶(pegzilarginase)；拓樸異構酶I抑制劑，諸如鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)、安能得(Onivyde)；拓樸異構酶I抑制劑/缺氧誘導因子-1 α抑制劑，諸如PEG-SN38 (培戈非替康(firtecan pegol))；缺氧誘導因子-1 α抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；CD122 (IL-2受體)促效劑，諸如普留淨(proleukin) (阿地介白素、IL-2)；聚乙二醇化IL-2 (例如NKTR-214)；IL-2之經修飾變異體(例如THOR-707)；TLR7/TLR8促效劑，諸如NKTR-262；TLR7促效劑，諸如DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特(imiquimod))；p53腫瘤抑制蛋白刺激劑，諸如克維林(kevetrin)；Mdm4/Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如ALRN-6924；紡錘體驅動蛋白(KSP)抑制劑，諸如非蘭尼塞(filanesib) (ARRY-520)；CD80-fc融合蛋白抑制劑，諸如FPT-155；Menin及混合系白血病(MLL)抑制劑，諸如KO-539；肝x受體促效劑，諸如RGX-104；IL-10促效劑，諸如培吉白介素(Pegilodecakin) (AM-0010)；VEGFR/PDGFR抑制劑，諸如沃羅拉尼(vorolanib)；IRAK4抑制劑，諸如CA-4948；抗TLR-2抗體，諸如OPN-305；鈣調蛋白調節劑，諸如CBP-501；糖皮質素受體拮抗劑，諸如瑞拉蘭特(relacorilant) (CORT-125134)；第二粒線體源性凋亡蛋白酶活化物(SMAC)蛋白抑制劑，諸如BI-891065；乳鐵蛋白調節劑，諸如LTX-315；KIT原致癌基因受體酪胺酸激酶(KIT)抑制劑，諸如PLX-9486；血小板源生長因子受體α (PDGFRA)/ KIT原致癌基因受體酪胺酸激酶(KIT)突變體特異性拮抗劑/抑制劑，諸如BLU-285、DCC-2618；輸出蛋白1抑制劑，諸如艾塔尼西(eltanexor)；CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01；生長抑素受體拮抗劑，諸如OPS-201；CEBPA基因刺激劑，諸如MTL-501；DKK3基因調節劑，諸如MTG-201；趨化介素(CXCR1/CXCR2)抑制劑，諸如SX-682；p70s6k抑制劑，諸如MSC2363318A；甲硫胺酸胺基肽酶2 (MetAP2)抑制劑，諸如M8891、APL-1202；精胺酸N-甲基轉移酶5抑制劑，諸如GSK-3326595；CD71調節劑，諸如CX-2029 (ABBV-2029)；ATM (共濟失調毛細血管擴張症)抑制劑，諸如AZD0156、AZD1390；CHK1抑制劑，諸如GDC-0575、LY2606368 (普瑞替布(prexasertib))、SRA737、RG7741 (CHK1/2)；CXCR4拮抗劑，諸如BL-8040、LY2510924、布利沙福(burixafor) (TG-0054)、X4P-002、X4P-001-IO、普樂沙福(Plerixafor)；EXH2抑制劑，諸如GSK2816126；KDM1抑制劑，諸如ORY-1001、IMG-7289、INCB-59872、GSK-2879552；CXCR2拮抗劑，諸如AZD-5069；DNA依賴性蛋白激酶抑制劑，諸如MSC2490484A (尼瑟替布(nedisertib))、VX-984、AsiDNA (DT-01)；蛋白激酶C (PKC)抑制劑，諸如LXS-196、索塔妥林(sotrastaurin)；選擇性雌性素受體下調劑(SERD)，諸如氟維司群(fulvestrant) (Faslodex®)、RG6046、RG6047、RG6171、艾拉司群(elacestrant) (RAD-1901)、SAR439859及AZD9496；選擇性雌性素受體共價拮抗劑(SERCAs)，諸如H3B-6545；選擇性雄性素受體調節劑(SARM)，諸如GTX-024、達洛魯胺(darolutamide)；轉型生長因子-β (TGF-beta)激酶拮抗劑，諸如高倫替布(galunisertib)、LY3200882；WO 2019/103203中所描述之TGF-β抑制劑；TGF β受體1抑制劑，諸如PF-06952229；雙特異性抗體，諸如ABT-165 (DLL4/VEGF)、MM-141 (IGF-1/ErbB3)、MM-111 (Erb2/Erb3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、JNJ-61186372 (EGFR/cMET)、AMG-211 (CEA/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)範茨珠單抗(vancizumab) (血管生成素/VEGF)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、AFM-13 (CD16/CD30)、APVO436 (CD123/CD3)、弗圖珠單抗(flotetuzumab) (CD123/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、MCLA-128 (HER2/HER3)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血基質)、AMG-757 (DLL3-CD3)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1) MGD-019 (PD-1/CTLA-4)、KN-046 (PD-1/CTLA-4)、MEDI-5752 (CTLA-4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA-4)、AK-104 (CTLA-4/PD-1)、AMG-420 (BCMA/CD3)、BI-836880 (VEFG/ANG2)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、AGEN1223、IMCgp100 (CD3/gp100)、AGEN-1423、ATOR-1015 (CTLA-4/OX40)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、法瑞慈單抗(faricimab) (VEGF-A/ANG-2)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、TAK-252 (PD-1/OX40L)、TG-1801 (CD19/CD47)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(catumaxomab) (CD3/EpCAM)、SAR-156597 (IL4/IL13)、EMB-01 (EGFR/cMET)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、REGN-1979 (CD20/CD3)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、納維希單抗(navicixizumab) (DLL4/VEGF)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、凡努西珠單抗(vanucizumab) (VEGF-A/ANG-2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)、IMM-0306 (CD47/CD20)、RG6076、MEDI5752 (PD-1/CTLA-4)、LY3164530 (MET/EGFR)；α-酮戊二酸去氫酶(KGDH)抑制劑，諸如CPI-613；XPO1抑制劑，諸如西林俄(selinexor) (KPT-330)；異檸檬酸去氫酶2 (IDH2)抑制劑，諸如艾那尼布(enasidenib) (AG-221)；IDH1抑制劑，諸如AG-120及AG-881 (IDH1及IDH2)、IDH-305、BAY-1436032；IDH1基因抑制劑，諸如艾維頓尼(ivosidenib)；介白素-3受體(IL-3R)調節劑，諸如SL-401；精胺酸去亞胺酶刺激劑，諸如聚乙二醇化精胺酸去亞胺酶(pegargiminase) (ADI-PEG-20)；密連蛋白-18抑制劑，諸如克迪西單抗(claudiximab)；β-連環蛋白抑制劑，諸如CWP-291；趨化介素受體2 (CCR)抑制劑，諸如PF-04136309、CCX-872、BMS-813160 (CCR2/CCR5)；胸苷酸合成酶抑制劑，諸如ONX-0801；ALK/ROS1抑制劑，諸如勞拉替尼(lorlatinib)；端粒酶抑制劑，諸如G007-LK；於骨髓細胞上表現之觸發受體1 (TREM1；NCBI基因ID: 54210)，諸如PY159；於骨髓細胞上表現之觸發受體2 (TREM2；NCBI基因ID: 54209)，諸如PY314；Mdm2 p53結合蛋白抑制劑，諸如CMG-097、HDM-201；c-PIM抑制劑，諸如PIM447；神經鞘胺醇激酶-2 (SK2)抑制劑，諸如Yeliva® (ABC294640)；DNA聚合酶抑制劑，諸如沙帕他濱(sapacitabine)；細胞週期/微管抑制劑，諸如甲磺酸艾瑞布林(eribulin mesylate)；c-MET抑制劑，諸如AMG-337、薩沃替尼(savolitinib)、提瓦替尼(tivantinib) (ARQ-197)、卡普替尼(capmatinib)及特潑替尼(tepotinib)、ABT-700、AG213、AMG-208、JNJ-38877618 (OMO-1)、默萊替尼(merestinib)、HQP-8361；c-Met/VEGFR抑制劑，諸如BMS-817378、TAS-115；c-Met/RON抑制劑，諸如BMS-777607；BCR/ABL抑制劑，諸如瑞把替尼(rebastinib)、阿西尼布(asciminib)、普納替尼(ponatinib) (ICLUSIG®)；MNK1/MNK2抑制劑，諸如eFT-508；細胞色素P450 11B2/細胞色素P450 17/AKT蛋白激酶抑制劑，諸如LAE-201；細胞色素P450 3A4刺激劑，諸如米托坦；離胺酸特異性去甲基酶-1 (LSD1)抑制劑，諸如CC-90011；CSF1R/KIT及FLT3抑制劑，諸如吡昔替尼(pexidartinib) (PLX3397)；Flt3酪胺酸激酶/Kit酪胺酸激酶抑制劑及PDGF受體拮抗劑，諸如二鹽酸喹雜替尼(quizartinib dihydrochloride)；激酶抑制劑，諸如凡德他尼(vandetanib)；E選滯蛋白拮抗劑，諸如GMI-1271；分化誘導劑，諸如視網酸；表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、西妥昔單抗(cetuximab)；拓樸異構酶抑制劑，諸如阿黴素(Adriamycin)、小紅莓、道諾黴素、放線菌素D、道諾黴素脂質體(DaunoXome)、康利斯(Caelyx)、艾尼西德(eniposide)、表柔比星、依託泊苷、艾達黴素、伊立替康、米托蒽醌、匹杉瓊(pixantrone)、索布佐生(sobuzoxane)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康、MM-398 (脂質體伊立替康)、沃薩洛辛(vosaroxin)及GPX-150、阿多比星(aldoxorubicin)、AR-67、瑪韋替尼(mavelertinib)、AST-2818、阿維替尼(avitinib) (ACEA-0010)、伊洛福芬(irofulven) (MGI-114)；皮質類固醇，諸如皮質酮、地塞米松(dexamethasone)、氫皮質酮、甲基普賴蘇穠(methylprednisolone)、普賴蘇(prednisone)、普賴蘇穠；生長因子信號轉導激酶抑制劑；核苷類似物，諸如DFP-10917；Axl抑制劑，諸如BGB-324 (貝西替尼(bemcentinib))、SLC-0211；Axl/Flt3抑制劑，諸如吉列替尼(gilteritinib)；溴域及超末端模體(BET)蛋白抑制劑、包括ABBV-744、BRD2 (NCBI基因ID: 6046)、BRD3 (NCBI基因ID: 8019)、BRD4 (NCBI基因ID: 23476)，及溴域睾丸特異性蛋白質(BRDT；NCBI基因ID: 676)抑制劑，諸如INCB-054329、INCB057643、TEN-010、AZD-5153、ABT-767、BMS-986158、CC-90010、GSK525762 (莫尼西布(molibresib))、NHWD-870、ODM-207、GSK-2820151、GSK-1210151A、ZBC246、ZBC260、ZEN3694、FT-1101、RG-6146、CC-90010、CC-95775、米韋西布(mivebresib)、BI-894999、PLX-2853、PLX-51107、CPI-0610、GS-5829；PARP抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib) (MK7339)、蘆卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、拉唑帕尼(talazoparib)、ABT-767、BGB-290、弗蘆帕利(fluzolepali) (SHR-3162)、尼拉帕尼(niraparib) (JNJ-64091742)、鹽酸苯達莫司汀(bendamustine hydrochloride)；PARP/端粒酶抑制劑，諸如2X-121 (e-7499)；IMP-4297、SC-10914、IDX-1197、HWH-340、CK-102、斯密帕尼(simmiparib)；蛋白酶體抑制劑，諸如依薩佐米(ixazomib) (NINLARO®)、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、馬瑞佐米(marizomib)、硼替佐米(bortezomib)；麩醯胺酸酶抑制劑，諸如CB-839 (特拉格司他(telaglenastat))、雙-2-(5-苯基乙醯胺基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙基硫化物(BPTES)；粒線體複合體I抑制劑，諸如二甲雙胍、苯乙雙胍；疫苗，諸如肽疫苗TG-01 (RAS)、GALE-301、GALE-302、萊尼哌嗎-s (nelipepimut-s)、SurVaxM、DSP-7888、TPIV-200、PVX-410、VXL-100、DPX-E7、ISA-101、6MHP、OSE-2101、加利哌嗎-S (galinpepimut-S)、SVN53-67/M57-KLH、IMU-131、肽次單元疫苗(急性淋巴母細胞白血病，杜賓根大學兒童醫院(University Children's Hospital Tuebingen))；細菌載體疫苗，諸如CRS-207/GVAX、阿利莫金-非洛巴克(axalimogene filolisbac) (ADXS11-001)；腺病毒載體疫苗，諸如那多拉金-非拉維克(nadofaragene firadenovec)；自體Gp96疫苗；樹突狀細胞疫苗，諸如CVactm、塔布賽爾-T (tapuldencel-T)、艾他賽爾-T (eltrapuldencel-T)、SL-701、BSK01TM、洛卡賽爾-T (rocapuldencel-T) (AGS-003)、DCVAC、CVactm、斯塔賽爾-T (stapuldencel-T)、艾他賽爾-T、SL-701、BSK01TM、ADXS31-142、自體樹突狀細胞疫苗(轉移性惡性黑色素瘤，皮內/靜脈內，埃爾朗根大學附屬醫院(Universitatsklinikum Erlangen))；溶瘤疫苗，諸如塔里莫金-拉赫韋克(talimogene laherparepvec)、派替莫金-德瓦維克(pexastimogene devacirepvec)、GL-ONC1、MG1-MA3、小病毒H-1、普魯斯阿塔克(ProstAtak)、恩那希瑞(enadenotucirev)、MG1MA3、ASN-002 (TG-1042)；治療性疫苗，諸如CVAC-301、CMP-001、CreaVax-BC、PF-06753512、VBI-1901、TG-4010、ProscaVax™；腫瘤細胞疫苗，諸如Vigil® (IND-14205)、昂科快斯特-L (Oncoquest-L)疫苗；減毒活重組血清型1脊髓灰白質炎病毒疫苗，諸如PVS-RIPO；阿達洛德-西莫林(Adagloxad simolenin)；MEDI-0457；DPV-001，增濃腫瘤源性自噬小體之癌症疫苗；RNA疫苗，諸如CV-9209、LV-305；DNA疫苗，諸如MEDI-0457、MVI-816、INO-5401；表現p53之經改良牛痘病毒安卡拉(Ankara)疫苗，諸如MVA-p53；DPX-索維瓦克(DPX-Survivac)；BriaVax™；GI-6301；GI-6207；GI-4000；IO-103；新抗原肽疫苗，諸如AGEN-2017、GEN-010、NeoVax、RG-6180、GEN-009、PGV-001 (TLR-3促效劑)、GRANITE-001、NEO-PV-01；靶向熱休克蛋白之肽疫苗，諸如PhosphoSynVax™；韋斯本(Vitespen) (HSPPC-96-C)、含有阿多比星之NANT大腸直腸癌疫苗、自體腫瘤細胞疫苗+系統性CpG-B + IFN-α (癌症)、IO-120 + IO-103 (PD-L1/PD-L2疫苗)、HB-201、HB-202、HB-301、基於TheraT®*之疫苗；TLR-3促效劑/干擾素誘導劑，諸如聚ICLC (NSC-301463)；STAT-3抑制劑，諸如那帕布新(napabucasin) (BBI-608)；ATP酶p97抑制劑，諸如CB-5083；平滑(SMO)受體抑制劑，諸如Odomzo® (索尼德吉(sonidegib)，先前為LDE-225)、LEQ506、維莫德吉(vismodegib) (GDC-0449)、BMS-833923、格拉德吉(glasdegib) (PF-04449913)、LY2940680及伊曲康唑(itraconazole)；干擾素α配位體調節劑，諸如干擾素α-2b、干擾素α-2a生物類似物(Biogenomics)、羅派(ropeg)干擾素α-2b (AOP-2014、P-1101、PEG IFN α-2b)、瑪提非隆(Multiferon) (阿法耐提(Alfanative), Viragen)、干擾素α1b、羅氟隆-A (Roferon-A) (康氟隆(Canferon),Ro-25-3036)、干擾素α-2a後續生物製劑(Biosidus)(因木塔(Inmutag)、Inter 2A)、干擾素α-2b後續生物製劑(Biosidus - 拜氟隆(Bioferon)、西妥氟隆(Citopheron)、加納帕(Ganapar)，北京凱因科技(Beijing Kawin Technology) - 卡氟隆(Kaferon))、阿法菲酮(Alfaferone)、聚乙二醇化干擾素α-1b、聚乙二醇化干擾素α-2b後續生物製劑(Amega)、重組人類干擾素α-1b、重組人類干擾素α-2a、重組人類干擾素α-2b、維托珠單抗-IFN α2b結合物、Dynavax (SD-101)，及干擾素α-n1 (休莫氟隆(Humoferon)、SM-10500、蘇米氟隆(Sumiferon))；干擾素γ配位體調節劑，諸如干擾素γ (OH-6000、Ogamma 100)；端粒酶調節劑，諸如特托莫肽(tertomotide) (GV-1001、HR-2802、里瓦克斯(Riavax))及伊美司他(imetelstat) (GRN-163、JNJ-63935937)；DNA甲基轉移酶抑制劑，諸如替莫唑胺(temozolomide) (CCRG-81045)、地西他濱(decitabine)、哌西他濱(guadecitabine) (S-110、SGI-110)、KRX-0402、RX-3117、RRx-001及氮雜胞苷(CC-486)；DNA旋轉酶抑制劑，諸如匹杉瓊及索布佐生(sobuzoxane)；DNA旋轉酶抑制劑/拓樸異構酶II抑制劑，諸如胺柔比星(amrubicin)；Bcl-2家族蛋白抑制劑，諸如ABT-263、維納妥拉(venetoclax) (ABT-199)、ABT-737、RG7601及AT-101；Bcl-2/Bcl-XL抑制劑，諸如諾維妥拉(novitoclax)；Notch抑制劑，諸如LY3039478 (克尼司他(crenigacestat))、他瑞妥單抗(tarextumab) (抗Notch2/3)、BMS-906024；玻尿酸酶刺激劑，諸如PEGPH-20；Erbb2酪胺酸激酶受體抑制劑/玻尿酸酶刺激劑，諸如赫賽汀-海拉克(Herceptin Hylecta)；Wnt路徑抑制劑，諸如SM-04755、PRI-724、WNT-974；γ-分泌酶抑制劑，諸如PF-03084014、MK-0752、RO-4929097；Grb-2 (生長因子受體結合蛋白-2)抑制劑，諸如BP1001；TRAIL路徑誘導化合物，諸如ONC201、ABBV-621；TRAIL調節劑，諸如SCB-313；局部黏附斑激酶抑制劑，諸如VS-4718、迪法替尼(defactinib)、GSK2256098；刺蝟抑制劑，諸如薩瑞德吉(saridegib)、索尼德吉(LDE225)、格拉德吉；極光激酶抑制劑，諸如阿立塞替(alisertib) (MLN-8237)及AZD-2811、AMG-900、巴塞替尼(barasertib)、ENMD-2076；HSPB1調節劑(熱休克蛋白27，HSP27)，諸如溴夫定(brivudine)、阿帕托森(apatorsen)；ATR抑制劑，諸如BAY-937、AZD6738、AZD6783、VX-803、VX-970 (貝佐替布(berzosertib))及VX-970；Hsp90抑制劑，諸如AUY922、奧那勒斯(onalespib) (AT13387)、SNX-2112、SNX5422；鼠類雙微體(mdm2)致癌基因抑制劑，諸如DS-3032b、RG7775、AMG-232、HDM201及伊達努素(idasanutlin) (RG7388)；CD137促效劑，諸如烏瑞魯單抗(urelumab)、烏圖木單抗(utomilumab) (PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480、QL1806；STING促效劑，諸如ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、GSK3745417；FGFR抑制劑，諸如FGF-401、INCB-054828、BAY-1163877、AZD4547、JNJ-42756493、LY2874455、Debio-1347；脂肪酸合成酶(FASN)抑制劑，諸如TVB-2640；CD44結合劑，諸如A6；蛋白磷酸酶2A (PP2A)抑制劑，諸如LB-100；CYP17抑制劑，諸如司維特奈(seviteronel) (VT-464)、ASN-001、ODM-204、CFG920、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)；RXR促效劑，諸如IRX4204；刺蝟/平滑(hh/Smo)拮抗劑，諸如塔拉德吉(taladegib)、帕替德吉(patidegib)、維莫德吉；補體C3調節劑，諸如因普拉姆PGG (Imprime PGG)；IL-15促效劑，諸如ALT-803、NKTR-255、介白素-15/Fc融合蛋白、AM-0015、NIZ-985及hetIL-15；EZH2 (zeste基因強化子同源物2)抑制劑，諸如塔澤司他(tazemetostat)、CPI-1205、GSK-2816126、PF-06821497；溶瘤病毒，諸如派拉瑞普(pelareorep)、CG-0070、MV-NIS療法、HSV-1716、DS-1647、VCN-01、ONCOS-102、TBI-1401、塔沙圖瑞(tasadenoturev) (DNX-2401)、沃西金-阿米維克(vocimagene amiretrorepvec)、RP-1、CVA21、塞利韋(Celyvir)、LOAd-703、OBP-301、IMLYGIC®；DOT1L (組織蛋白甲基轉移酶)抑制劑，諸如皮諾司他(pinometostat) (EPZ-5676)；毒素，諸如霍亂毒素(Cholera toxin)、蓖麻毒素、假單胞菌外毒素、百日咳嗜血桿菌(Bordetella pertussis)腺苷酸環化酶毒素、白喉毒素及凋亡蛋白酶活化劑；DNA質體，諸如BC-819；PLK 1、2及3之PLK抑制劑，諸如伏拉塞替(volasertib) (PLK1)；WEE1抑制劑，諸如AZD-1775 (阿達替布(adavosertib))；Rho激酶(ROCK)抑制劑，諸如AT13148、KD025；細胞凋亡抑制蛋白(IAP)抑制劑，諸如ASTX660、debio-1143、比林納潘特(birinapant)、APG-1387、LCL-161；RNA聚合酶抑制劑，諸如魯比卡丁(lurbinectedin) (PM-1183)、CX-5461；微管蛋白抑制劑，諸如PM-184、BAL-101553 (利沙布林(lisavanbulin))及OXI-4503、弗拉帕星(fluorapacin) (AC-0001)、普拉布林(plinabulin)、長春氟寧(vinflunine)；類鐸受體4 (TLR-4)促效劑，諸如G100、GSK1795091及PEPA-10；伸長因子1 α 2抑制劑，諸如普替德新(plitidepsin)；伸長因子2抑制劑/介白素-2配位體/NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑，諸如地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)；CD95抑制劑，諸如APG-101、APO-010、阿蘇賽普(asunercept)；WT1抑制劑，諸如DSP-7888；剪接因子3B次單元1 (SF3B1)抑制劑，諸如H3B-8800；類視黃素Z受體γ (RORγ)促效劑，諸如LYC-55716；及微生物體(microbiome)調節劑，諸如SER-401、EDP-1503、MRx-0518。
在一些實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種另外治療劑一起共投與，該一或多種另外治療劑包含以下之抑制劑或拮抗劑：骨髓細胞白血病序列1 (MCL1)細胞凋亡調節因子(NCBI基因ID: 4170)；促分裂原活化蛋白激酶1 (MAP4K1) (亦稱為造血先驅細胞激酶1 (HPK1)，NCBI基因ID: 11184)；二醯基甘油激酶α (DGKA、DAGK、DAGK1或DGK-α；NCBI基因ID: 1606)；胞外5'-核苷酸酶(NT5E或CD73；NCBI基因ID: 4907)；胞外核苷三磷酸二磷酸水解酶1 (ENTPD1或CD39；NCBI基因ID: 593)；轉型生長因子β 1 (TGFB1或TGFβ；NCBI基因ID: 7040)；血基質加氧酶1 (HMOX1、HO-1或HO1；NCBI基因ID: 3162)；血基質加氧酶2 (HMOX2、HO-2或HO2；NCBI基因ID: 3163)；血管內皮生長因子A (VEGFA或VEGF；NCBI基因ID: 7422)；erb-b2受體酪胺酸激酶2 (ERBB2、HER2、HER2/neu或CD340；NCBI基因ID: 2064)、表皮生長因子受體(EGFR、ERBB、ERBB1或HER1；NCBI基因ID: 1956)；ALK受體酪胺酸激酶(ALK、CD246；NCBI基因ID: 238)；聚(ADP-核糖)聚合酶1 (PARP1；NCBI基因ID: 142)；聚(ADP-核糖)聚合酶2 (PARP2；NCBI基因ID: 10038)；TCDD誘導聚(ADP-核糖)聚合酶(TIPARP、PARP7；NCBI基因ID: 25976)；週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4；NCBI基因ID: 1019)；週期蛋白依賴性激酶6 (CDK6；NCBI基因ID: 1021)；TNF受體超家族成員14 (TNFRSF14、HVEM、CD270；NCBI基因ID: 8764)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID: 201633)；X性聯細胞凋亡抑制因子(XIAP、BIRC4、IAP-3；NCBI基因ID: 331)；含桿狀病毒IAP重複序列2 (BIRC2、cIAP1；NCBI基因ID: 329)；含桿狀病毒IAP重複序列3 (BIRC3、cIAP2；NCBI基因ID: 330)；含桿狀病毒IAP重複序列5 (BIRC5，存活型；NCBI基因ID: 332)；C-C模體趨化介素受體2 (CCR2、CD192；NCBI基因ID: 729230)；C-C模體趨化介素受體5 (CCR5、CD195；NCBI基因ID: 1234)；C-C模體趨化介素受體8 (CCR8、CDw198；NCBI基因ID: 1237)；C-X-C模體趨化介素受體2 (CXCR2、CD182；NCBI基因ID: 3579)；C-X-C模體趨化介素受體3 (CXCR3、CD182、CD183；NCBI基因ID: 2833)；C-X-C模體趨化介素受體4 (CXCR4、CD184；NCBI基因ID: 7852)；精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID: 383)、ARG2 (NCBI基因ID: 384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID: 759)、CA2 (NCBI基因ID: 760)、CA3 (NCBI基因ID: 761)、CA4 (NCBI基因ID: 762)、CA5A (NCBI基因ID: 763)、CA5B (NCBI基因ID: 11238)、CA6 (NCBI基因ID: 765)、CA7 (NCBI基因ID: 766)、CA8 (NCBI基因ID: 767)、CA9 (NCBI基因ID: 768)、CA10 (NCBI基因ID: 56934)、CA11 (NCBI基因ID: 770)、CA12 (NCBI基因ID: 771)、CA13 (NCBI基因ID: 377677)、CA14 (NCBI基因ID: 23632))、前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID: 5742)、前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID: 5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID: 9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID: 240)及/或可溶環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID: 2053)；分泌型磷脂酶A2 (例如PLA2G1B (NCBI基因ID: 5319)；PLA2G7 (NCBI基因ID: 7941)、PLA2G3 (NCBI基因ID: 50487)、PLA2G2A (NCBI基因ID: 5320)；PLA2G4A (NCBI基因ID: 5321)；PLA2G12A (NCBI基因ID: 81579)；PLA2G12B (NCBI基因ID: 84647)；PLA2G10 (NCBI基因ID: 8399)；PLA2G5 (NCBI基因ID: 5322)；PLA2G2D (NCBI基因ID: 26279)；PLA2G15 (NCBI基因ID: 23659))；吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID: 3620)；吲哚胺2,3-二加氧酶2 (IDO2；NCBI基因ID: 169355)；缺氧誘導因子1次單元α (HIF1A；NCBI基因ID: 3091)；血管生成素1 (ANGPT1；NCBI基因ID: 284)；內皮TEK酪胺酸激酶(TIE-2、TEK、CD202B；NCBI基因ID: 7010)；Janus激酶1 (JAK1；NCBI基因ID: 3716)；連環蛋白β 1 (CTNNB1；NCBI基因ID: 1499)；組織蛋白去乙醯酶9 (HDAC9；NCBI基因ID: 9734)及/或5'-3'核糖核酸外切酶1 (XRN1；NCBI基因ID: 54464)。
在各種實施例中，適合於治療血液惡性疾病之諸如小分子、抗體、授受細胞療法及嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)、檢查點抑制劑及疫苗之另外藥劑可與本文所描述之抗CD47藥劑及抗CD20藥劑組合投與。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之促效劑組合：fms相關受體酪胺酸激酶3 (FLT3)；FLK2；STK1；CD135；FLK-2 (NCBI基因ID: 2322)。FLT3促效劑之實例包括但不限於CDX-301及GS-3583。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD19藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD19藥劑或抗體之實例包括但不限於：MOR00208、XmAb5574 (Xencor)、AFM-11、因厄比利珠單抗(Inebilizumab)、MEDI 551 (Cellective Therapeutics)；MDX-1342 (Medarexand)及博納吐單抗(blinatumomab) (Amgen)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD22藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD22藥劑或抗體之實例包括但不限於：依帕珠單抗(Epratuzumab)、AMG-412、IMMU-103 (Immunomedics)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD30藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD30藥劑或抗體之實例包括但不限於：本妥昔單抗維多汀(Brentuximab vedotin) (Seattle Genetics)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD33藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD33藥劑或抗體之實例包括但不限於：CIK-CAR.CD33；CD33CART、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-673 (CD33/CD3)、GEM-333 (CD3/CD33)及IMGN-779。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD37藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD37藥劑或抗體之實例包括但不限於：BI836826 (Boehringer Ingelheim)、奧樂妥珠單抗(Otlertuzumab)及TRU-016 (Trubion Pharmaceuticals)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD38藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD38藥劑或抗體之實例包括但不限於：CD38，諸如T-007、UCART-38；達拉蘭西(Darzalex) (Genmab)、達雷木單抗、JNJ-54767414 (達拉蘭西/Genmab)、艾薩妥昔單抗(Isatuximab)、SAR650984 (ImmunoGen)、MOR202、MOR03087 (MorphoSys)、TAK-079；及抗CD38-阿騰金(anti-CD38-attenukine)，諸如TAK573。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD52藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD52藥劑或抗體之實例包括但不限於：抗CD52抗體，諸如阿侖單抗(坎帕斯(Campath)/University of Cambridge)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD98 (4F2、FRP-1)藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD98藥劑或抗體之實例包括但不限於：IGN523 (Igenica)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD157 (BST-1)藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD157藥劑或抗體之實例包括但不限於：OBT357、MEN1112 (Menarini；Oxford BioTherapeutics)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗DKK-1藥劑或抗體組合。可共投與之抗DKK-1藥劑或抗體之實例包括但不限於：BHQ880 (MorphoSys；Novartis)及DKN-01、LY-2812176 (Eli Lilly)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗GRP78 (BiP)藥劑或抗體組合。可共投與之抗GRP78藥劑或抗體之實例包括但不限於：PAT-SM6 (OncoMab GmbH)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗NOTCH1藥劑或抗體組合。可共投與之抗NOTCH1藥劑或抗體之實例包括但不限於：布隆珠單抗(Brontictuzumab)、OMP-52M51 (OncoMed Pharmaceuticals)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗ROR1藥劑或抗體組合。可共投與之抗ROR1藥劑或抗體之實例包括但不限於：馬帕木單抗(Mapatumumab)、TRM1及HGS-1012 (Cambridge Antibody Technology)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗SLAMF7 (CS1、CD319)藥劑或抗體組合。可共投與之抗SLAMF7藥劑或抗體之實例包括但不限於：埃羅妥珠單抗(Elotuzumab)、HuLuc63、BMS-901608 (艾洛替(Empliciti)/PDL BioPharma)、莫格利珠單抗(Mogamulizumab) (KW-0761)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗TNFRSF10A (DR4；APO2；CD261；TRAILR1；TRAILR-1)藥劑或抗體組合。可共投與之抗TNFRSF10A藥劑或抗體之實例包括但不限於：馬帕木單抗、TRM1及HGS-1012 (Cambridge Antibody Technology)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗運鐵蛋白受體(TFRC；CD71)藥劑或抗體組合。可共投與之抗運鐵蛋白受體藥劑或抗體之實例包括但不限於：E2.3/A27.15 (University of Arizona)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗EPHA3藥劑或抗體組合。可共投與之抗EPHA3藥劑或抗體之實例包括但不限於：依法妥珠單抗(Ifabotuzumab)、KB004(Ludwig Institute for Cancer Research)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CCR4藥劑或抗體組合。可共投與之抗CCR4藥劑或抗體之實例包括但不限於：莫格利珠單抗、KW-0761 (博特利格(Poteligeo)/Kyowa Hakko Kirin Co.)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CXCR4藥劑或抗體組合。可共投與之抗CXCR4藥劑或抗體之實例包括但不限於：尤洛庫單抗(Ulocuplumab)、BMS-936564、MDX-1338 (Medarex)及PF-06747143 (Pfizer)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗BAFF藥劑或抗體組合。可共投與之抗BAFF藥劑或抗體之實例包括但不限於：嗒巴單抗(Tabalumab)、LY2127399 (Eli Lilly)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗BAFF受體(BAFF-R)藥劑或抗體組合。可共投與之抗BAFF-R藥劑或抗體之實例包括但不限於：VAY736 (MorphoSys；諾華)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗RANKL藥劑或抗體組合。可共投與之抗RANKL藥劑或抗體之實例包括但不限於：地諾單抗(Denosumab)、AMG-162 (普羅利亞(Prolia)；蘭馬克(Ranmark)；癌骨瓦(Xgeva)/Amgen)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗IL-6藥劑或抗體組合。可共投與之抗IL-6藥劑或抗體之實例包括但不限於：司妥昔單抗(Siltuximab)、CNTO-328 (塞文特(Sylvant)/Centocor)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗IL-6受體(IL-6R)藥劑或抗體組合。可共投與之抗IL-6R藥劑或抗體之實例包括但不限於：托珠單抗(Tocilizumab)、R-1569 (安挺樂(Actemra)/Chugai Pharmaceutical；Osaka University)或AS-101 (CB-06-02、IVX-Q-101)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗IL3RA (CD123)藥劑或抗體組合。可共投與之抗IL3RA (CD123)藥劑或抗體之實例包括但不限於：CSL360 (CSL)、塔拉庫單抗(Talacotuzumab)、JNJ-56022473、CSL362 (CSL)；XmAb14045 (Xencor)；KHK2823 (Kyowa Hakko Kirin Co.)；APVO436 (CD123/CD3)；弗圖珠單抗(CD123/CD3)；JNJ-63709178 (CD123/CD3)；及XmAb-14045 (CD123/CD3) (Xencor)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗IL2RA (CD25)藥劑或抗體組合。可共投與之抗IL2RA藥劑或抗體之實例包括但不限於：巴利昔單抗(Basiliximab)、SDZ-CHI-621 (舒萊(Simulect)/Novartis)及達利珠單抗(Daclizumab)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗IGF-1R (CD221)藥劑或抗體組合。可共投與之抗IGF-1R藥劑或抗體之實例包括但不限於：加尼圖單抗(Ganitumab)、AMG-479 (Amgen)；加尼圖單抗、AMG-479 (Amgen)、達洛圖單抗(Dalotuzumab)、MK-0646 (Pierre Fabre)及AVE1642 (ImmunoGen)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗GM-CSF (CSF2)藥劑或抗體組合。可共投與之抗GM-CSF藥劑或抗體之實例包括但不限於：朗齊魯單抗(Lenzilumab)、KB003 (KaloBios Pharmaceuticals)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗HGF藥劑或抗體組合。可共投與之抗HGF藥劑或抗體之實例包括但不限於：費拉妥珠單抗(Ficlatuzumab)、AV-299 (AVEO Pharmaceuticals)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD44藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD44藥劑或抗體之實例包括但不限於：RG7356、RO5429083 (Chugai Biopharmaceuticals；Roche)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗VLA-4 (CD49d)藥劑或抗體組合。可共投與之抗VLA-4藥劑或抗體之實例包括但不限於：那他珠單抗(Natalizumab)、BG-0002-E (泰薩布里(Tysabri)/Elan Corporation)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗ICAM-1 (CD54)藥劑或抗體組合。可共投與之抗ICAM-1藥劑或抗體之實例包括但不限於：BI-505 (BioInvent International)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗VEGF-A藥劑或抗體組合。可共投與之抗VEGF-A藥劑或抗體之實例包括但不限於：貝伐單抗(阿瓦斯汀(Avastin)/Genentech；Hackensack University Medical Center)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗內皮唾酸蛋白(CD248、TEM1)藥劑或抗體組合。可共投與之抗內皮唾酸蛋白藥劑或抗體之實例包括但不限於：安替曲單抗(Ontecizumab)、MORAB-004 (Ludwig Institute for Cancer Research；Morphotek)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗CD79藥劑或抗體組合。可共投與之抗CD79藥劑或抗體之實例包括但不限於：保納珠單抗(polatuzumab)、DCDS4501A、RG7596 (Genentech)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗異檸檬酸去氫酶(IDH)藥劑或抗體組合。可共投與之抗IDH藥劑或抗體之實例包括但不限於：IDH1抑制劑艾維頓尼(替布索沃(Tibsovo)；Agios)及IDH2抑制劑艾那尼布(恩西地平(Idhifa)；Celgene/Agios)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與諸如薩西土珠單抗(sacituzumab)之靶向腫瘤相關鈣信號轉導子2 (TACSTD2) (NCBI基因ID: 4070；EGP-1、EGP1、GA733-1、GA7331、GP50、M1S1、TROP2)之抗體組合。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與諸如TTX-080之抗I類主要組織相容複合體G (HLA-G；NCBI基因ID: 3135)抗體組合。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與諸如JTX-8064或MK-4830之抗-白血球免疫球蛋白樣受體B2 (LILRB2，又名CD85D、ILT4；NCBI基因ID: 10288)抗體組合。 TNF 受體 超家族 ( TNFRSF ) 成員促效劑或活化劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多個TNF受體超家族(TNFRSF)成員之促效劑組合，該促效劑例如為以下中之一或多者之促效劑：TNFRSF1A (NCBI基因ID: 7132)、TNFRSF1B (NCBI基因ID: 7133)、TNFRSF4 (OX40、CD134；NCBI基因ID: 7293)、TNFRSF5 (CD40；NCBI基因ID: 958)、TNFRSF6 (FAS，NCBI基因ID: 355)、TNFRSF7 (CD27，NCBI基因ID: 939)、TNFRSF8 (CD30，NCBI基因ID: 943)、TNFRSF9 (4-1BB、CD137，NCBI基因ID: 3604)、TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1，NCBI基因ID: 8797)、TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2，NCBI基因ID: 8795)、TNFRSF10C (CD263、TRAILR3，NCBI基因ID: 8794)、TNFRSF10D (CD264、TRAILR4，NCBI基因ID: 8793)、TNFRSF11A (CD265、RANK，NCBI基因ID: 8792)、TNFRSF11B (NCBI基因ID: 4982)、TNFRSF12A (CD266，NCBI基因ID: 51330)、TNFRSF13B (CD267，NCBI基因ID: 23495)、TNFRSF13C (CD268，NCBI基因ID: 115650)、TNFRSF16 (NGFR、CD271，NCBI基因ID: 4804)、TNFRSF17 (BCMA、CD269，NCBI基因ID: 608)、TNFRSF18 (GITR、CD357，NCBI基因ID: 8784)、TNFRSF19 (NCBI基因ID: 55504)、TNFRSF21 (CD358、DR6，NCBI基因ID: 27242)及TNFRSF25 (DR3，NCBI基因ID: 8718)。
可共投與之抗TNFRSF4 (OX40)抗體之實例包括但不限於MEDI6469、MEDI6383、MEDI0562 (塔沃西單抗(tavolixizumab))、MOXR0916、PF-04518600、RG-7888、GSK-3174998、INCAGN1949、BMS-986178、GBR-8383、ABBV-368以及WO2016179517、WO2017096179、WO2017096182、WO2017096281及WO2018089628中所描述之抗體，該等案中之各者特此以全文引用之方式併入。
可共投與之抗TNF受體超家族成員10b (TNFRSF10B、DR5、TRAILR2)抗體之實例包括但不限於諸如DS-8273、CTB-006、INBRX-109及GEN-1029。
可共投與之抗TNFRSF5 (CD40)抗體之實例包括但不限於塞立路單抗(selicrelumab) (RO7009789)、米塔紮單抗(mitazalimab) (又名瓦那利單抗(vanalimab))、ADC-1013、JNJ-64457107、RG7876、SEA-CD40、APX-005M及ABBV-428、ABBV-927以及JNJ-64457107。
可共投與之抗TNFRSF7 (CD27)之實例包括但不限於瓦里木單抗(varlilumab) (CDX-1127)。
可共投與之抗TNFRSF9 (4-1BB、CD137)抗體之實例包括但不限於烏瑞魯單抗、烏圖木單抗(PF-05082566)、AGEN2373、ADG-106、BT-7480及QL1806。
可共投與之抗TNFRSF17 (BCMA)單抗之實例包括但不限於GSK-2857916。
可共投與之抗TNFRSF18 (GITR)抗體之實例包括但不限於MEDI1873、FPA-154、INCAGN-1876、TRX-518、BMS-986156、MK-1248、GWN-323以及WO2017096179、WO2017096276、WO2017096189及WO2018089628中所描述之抗體。在一些實施例中，共靶向TNFRSF4 (OX40)及TNFRSF18 (GITR)之抗體或其片段係共投與。該等抗體描述於例如WO2017096179及WO2018089628中，該等案中之各者特此以全文引用之方式併入。
可共投與之抗TRAILR1抗體、抗TRAILR2抗體、抗TRAILR3抗體、抗TRAILR4抗體之實例包括但不限於ABBV-621。
可共投與之靶向TNFRSF家族成員之雙特異性抗體之實例包括但不限於PRS-343 (CD-137/HER2)、AFM26 (BCMA/CD16A)、AFM-13 (CD16/CD30)、REGN-1979 (CD20/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、INHIBRX-105 (4-1BB/PDL1)、FAP-4-IBBL (4-1BB/FAP)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)及IMM-0306 (CD47/CD20)以及AMG-424 (CD38.CD3)。
可共投與之含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)之抑制劑之實例包括但不限於：COM-701。
可共投與之具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT；NCBI基因ID: 201633)之抑制劑之實例包括但不限於：BMS-986207、RG-6058、AGEN-1307、COM-902、厄提吉利單抗(etigilimab)、替拉格魯單抗(tiragolumab) (又名MTIG-7192A；RG-6058；RO 7092284)、AGEN1777、IBI-939、AB154、MG1131及EOS884448 (EOS-448)。
可共投與之A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM-3)之抑制劑之實例包括但不限於：TSR-022、LY-3321367、MBG-453、INCAGN-2390、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)及RG7769 (PD-1/TIM-3)。
可共投與之淋巴球活化3 (LAG-3、CD223)之抑制劑之實例包括但不限於：瑞拉單抗(relatlimab) (ONO-4482)、LAG-525、MK-4280、REGN-3767、INCAGN2385、TSR-033、MGD-013 (PD-1/LAG-3)及FS-118 (LAG-3/PD-L1)。
抗殺手細胞免疫球蛋白樣受體三Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1；KIR；NCBI基因ID: 3811)單株抗體之實例諸如為利瑞路單抗(lirilumab) (IPH-2102)及IPH-4102。
可共投與之抗NKG2a抗體之實例包括但不限於：莫納珠單抗(monalizumab)。
可共投與之抗V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)抗體之實例包括但不限於：HMBD-002及CA-170 (PD-L1/VISTA)。
可共投與之抗CD70抗體之實例包括但不限於：AMG-172。
可共投與之抗ICOS抗體之實例包括但不限於：JTX-2011、GSK3359609。
可共投與之ICOS促效劑之實例包括但不限於：ICOS-L.COMP (Gariepy, J.等人106th Annu Meet Am Assoc Immunologists (AAI) (5月9-13日, San Diego) 2019年, 摘要71.5)。 免疫檢查點抑制劑
在一些實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種免疫檢查點抑制劑組合。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑為PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之蛋白質(例如抗體或其片段或抗體模擬物)抑制劑。在一些實施例中，一或多種免疫檢查點抑制劑包含PD-L1 (CD274)、PD-1 (PDCD1)或CTLA4之小有機分子抑制劑。
可共投與之CTLA4抑制劑之實例包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、BMS-986218、AGEN1181、AGEN1884、BMS-986249、MK-1308、REGN-4659、ADU-1604、CS-1002、BCD-145、APL-509、JS-007、BA-3071、ONC-392、AGEN-2041、JHL-1155、KN-044、CG-0161、ATOR-1144、PBI-5D3H5、BPI-002、HBM-4003以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)及AK-104 (CTLA4/PD-1)。
可共投與之PD-L1 (CD274)或PD-1 (PDCD1)之抑制劑/抗體之實例包括但不限於派姆單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、賽咪單抗(cemiplimab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、AMG-404、AMP-224、MEDI0680 (AMP-514)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、BMS-936559、CK-301、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗(tislelizumab))、GEN-1046 (PD-L1/4-1BB)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、AK-105、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗(toripalimab))、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(genolimzumab) (CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗(camrelizumab))、Sym-021、ABBV-181、PD1-PIK、BAT-1306、(MSB0010718C)、CX-072、CBT-502、TSR-042 (多斯利單抗(dostarlimab))、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗(sintilimab))、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01、GS-4224、GS-4416、INCB086550、MAX10181以及多特異性抑制劑FPT-155 (CTLA4/PD-L1/CD28)、PF-06936308 (PD-1/ CTLA4)、MGD-013 (PD-1/LAG-3)、RO-7247669 (PD-1/LAG-3)、FS-118 (LAG-3/PD-L1)、MGD-019 (PD-1/CTLA4)、KN-046 (PD-1/CTLA4)、MEDI-5752 (CTLA4/PD-1)、RO-7121661 (PD-1/TIM-3)、XmAb-20717 (PD-1/CTLA4)、AK-104 (CTLA4/PD-1)、M7824 (PD-L1/TGFβ-EC域)、CA-170 (PD-L1/VISTA)、CDX-527 (CD27/PD-L1)、LY-3415244 (TIM-3/PDL1)、RG7769 (PD-1/TIM-3)及INBRX-105 (4-1BB/PDL1)、GNS-1480 (PD-L1/EGFR)、RG-7446 (特森催克(Tecentriq)、阿特珠單抗)、ABBV-181、納武單抗(OPDIVO®、BMS-936558、MDX-1106)、派姆單抗(KEYTRUDA®、MK-3477、SCH-900475、蘭利珠單抗(lambrolizumab) (CAS註冊號1374853-91-4)、皮立珠單抗、PF-06801591、BGB-A317 (替雷利珠單抗)、GLS-010 (WBP-3055)、AK-103 (HX-008)、CS-1003、HLX-10、MGA-012、BI-754091、REGN-2810 (賽咪單抗)、AGEN-2034、JS-001 (特瑞普利單抗)、JNJ-63723283、傑諾珠單抗(CBT-501)、LZM-009、BCD-100、LY-3300054、SHR-1201、SHR-1210 (坎立珠單抗)、Sym-021、ABBV-181、AK-105、PD1-PIK、BAT-1306、BMS-936559、阿特珠單抗(MPDL3280A)、德瓦魯單抗(MEDI-4736)、阿維魯單抗、CK-301,(MSB0010718C)、MEDI-0680、CX-072、CBT-502、PDR-001 (斯巴達珠單抗)、PDR001 + Tafinlar ® + Mekinist ®、MSB-2311、JTX-4014、BGB-A333、SHR-1316、CS-1001 (WBP-3155、KN-035、IBI-308 (斯迪利單抗)、HLX-20、KL-A167、STI-A1014、STI-A1015 (IMC-001)、BCD-135、FAZ-053、TQB-2450、MDX1105-01以及例如國際專利公開案第WO2018195321號、第WO2020014643號、第WO2019160882號及第WO2018195321號中所描述之抑制劑/抗體。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑與BCL2家族成員(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID: 4170)之MCL1細胞凋亡調節因子抑制劑組合。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486及WO2017147410中所描述之MCL1抑制劑。 類鐸受體 ( TLR ) 促效劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與類鐸受體(TLR)之促效劑組合，該促效劑例如為以下之促效劑：TLR1 (NCBI基因ID: 7096)、TLR2 (NCBI基因ID: 7097)、TLR3 (NCBI基因ID: 7098)、TLR4 (NCBI基因ID: 7099)、TLR5 (NCBI基因ID: 7100)、TLR6 (NCBI基因ID: 10333)、TLR7 (NCBI基因ID: 51284)、TLR8 (NCBI基因ID: 51311)、TLR9 (NCBI基因ID: 54106)及/或TLR10 (NCBI基因ID: 81793)。可共投與之TLR7促效劑之實例包括但不限於DS-0509、GS-9620、LHC-165、TMX-101 (咪喹莫特)、GSK-2245035、雷西莫特(resiquimod)、DSR-6434、DSP-3025、IMO-4200、MCT-465、MEDI-9197、3M-051、SB-9922、3M-052、林托普(Limtop)、TMX-30X、TMX-202、RG-7863、RG-7795以及以下中所揭示之化合物：US20100143301 (Gilead Sciences)、US20110098248 (Gilead Sciences)及US20090047249 (Gilead Sciences)、US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投與之TLR7/TLR8促效劑為NKTR-262。可共投與之TLR8促效劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-4200、IMO-8400、IMO-9200、MCT-465、MEDI-9197、莫托莫特(motolimod)、雷西莫特、GS-9688、VTX-1463、VTX-763、3M-051、3M-052以及以下中所揭示之化合物：US20140045849 (Janssen)、US20140073642 (Janssen)、WO2014/056953 (Janssen)、WO2014/076221 (Janssen)、WO2014/128189 (Janssen)、US20140350031 (Janssen)、WO2014/023813 (Janssen)、US20080234251 (Array Biopharma)、US20080306050 (Array Biopharma)、US20100029585 (Ventirx Pharma)、US20110092485 (Ventirx Pharma)、US20110118235 (Ventirx Pharma)、US20120082658 (Ventirx Pharma)、US20120219615 (Ventirx Pharma)、US20140066432 (Ventirx Pharma)、US20140088085 (Ventirx Pharma)、US20140275167 (Novira Therapeutics)及US20130251673 (Novira Therapeutics)。可共投與之TLR9促效劑之實例包括但不限於AST-008、CMP-001、IMO-2055、IMO-2125、利騰莫特(litenimod)、MGN-1601、BB-001、BB-006、IMO-3100、IMO-8400、IR-103、IMO-9200、阿托莫特(agatolimod)、DIMS-9054、DV-1079、DV-1179、AZD-1419、利福莫特(leftolimod) (MGN-1703)、CYT-003、CYT-003-QbG10及PUL-042。TLR3促效劑之實例包括瑞他莫特(rintatolimod)、聚ICLC、RIBOXXON®、阿伯辛(Apoxxim)、RIBOXXIM®、IPH-33、MCT-465、MCT-475及ND-1.1。
TLR8抑制劑之實例包括但不限於E-6887、IMO-8400、IMO-9200及VTX-763。
TLR8促效劑之實例包括但不限於MCT-465、莫托莫特、GS-9688及VTX-1463。
TLR9抑制劑之實例包括但不限於AST-008、IMO-2055、IMO-2125、勒菲妥莫特(lefitolimod)、利騰莫特、MGN-1601及PUL-042。
TLR7/TLR8促效劑之實例諸如為NKTR-262、IMO-4200、MEDI-9197 (特拉莫特(telratolimod))、雷西莫特。
TLR促效劑之實例包括但不限於：勒菲妥莫特、替索莫特(tilsotolimod)、瑞他莫特、DSP-0509、AL-034、G-100、庫比莫特(cobitolimod)、AST-008、莫托莫特、GSK-1795091、GSK-2245035、VTX-1463、GS-9688、LHC-165、BDB-001、RG-7854、特拉莫特。
在一些實施例中，治療劑為干擾素基因刺激因子(STING)。在一些實施例中，STING受體促效劑或活化劑選自由以下組成之群：ADU-S100 (MIW-815)、SB-11285、MK-1454、SR-8291、AdVCA0848、GSK-532、SYN-STING、MSA-1、SR-8291、5,6-二甲基𠮿酮-4-乙酸(DMXAA)、環狀GAMP (cGAMP)及環狀二AMP。TCR 信號傳導調節因子
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與T細胞受體(TCR)信號傳導調節因子之一或多種促效劑或拮抗劑組合。T細胞活化係經由TCR進行且對胸腺細胞發展及效應T細胞功能至關重要。TCR活化促進信號級聯，該等信號級聯經由調節細胞介素產生、細胞存活、增殖及分化來最終決定細胞命運。TCR信號傳導調節因子之實例包括但不限於CD2 (分化叢集2、LFA-2、T11、LFA-3受體)、CD3 (分化叢集3)、CD4 (分化叢集4)、CD8 (分化叢集8)、CD28 (分化叢集28)、CD45 (PTPRC、B220、GP180)、LAT (T細胞活化連接子，LAT1)、Lck、LFA-1 (ITGB2、CD18、LAD、LCAMB)、Src、Zap-70、SLP-76、DGKα、CBL-b、CISH、HPK1。可共投與之分化叢集3 (CD3)促效劑之實例包括但不限於MGD015。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑及/或與一或多種刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種刺激劑、活化劑或促效劑組合。抑制性免疫檢查點之阻斷或抑制可積極地調節T細胞或NK細胞活化且防止腫瘤微環境內癌細胞之免疫逃逸。刺激性免疫檢查點之活化或刺激可加強免疫檢查點抑制劑在癌症治療劑中之效果。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節T細胞反應(例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110中所綜述)。在各種實施例中，免疫檢查點蛋白或受體調節NK細胞反應(例如Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688中所綜述)。
免疫檢查點蛋白或受體之實例包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；CD47、CD48 (SLAMF2)、含跨膜及免疫球蛋白域2 (TMIGD2、CD28H)、CD84 (LY9B、SLAMF5)、CD96、CD160、MS4A1 (CD20)、CD244 (SLAMF4)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；自然殺手細胞細胞毒性受體3配位體1 (NCR3LG1、B7H6)；HERV-H LTR相關2 (HHLA2、B7H7)；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF8 (CD30)、TNFSF8 (CD30L)；TNFRSF10A (CD261、DR4、TRAILR1)、TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF10B (CD262、DR5、TRAILR2)、TNFRSF10 (TRAIL)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；TNFRSF17 (BCMA、CD269)、TNFSF13B (BAFF)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；I類MHC多肽相關序列A (MICA)；I類MHC多肽相關序列B (MICB)；CD274 (PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD-1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD80 (B7-1)、CD28；連結蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；含T細胞免疫球蛋白及黏蛋白域4 (TIMD4；TIM4)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；淋巴球活化3 (LAG-3、CD223)；信號傳導淋巴球性活化分子家族成員1 (SLAMF1、SLAM、CD150)；淋巴球抗原9 (LY9、CD229、SLAMF3)；SLAM家族成員6 (SLAMF6、CD352)；SLAM家族成員7 (SLAMF7、CD319)；UL16結合蛋白1 (ULBP1)；UL16結合蛋白2 (ULBP2)；UL16結合蛋白3 (ULBP3)；視黃酸早期轉錄物1E (RAET1E；ULBP4)；視黃酸早期轉錄物1G (RAET1G；ULBP5)；視黃酸早期轉錄物1L (RAET1L；ULBP6)；淋巴球活化3 (CD223)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；殺手細胞凝集素樣受體C2 (KLRC2、CD159c、NKG2C)；殺手細胞凝集素樣受體C3 (KLRC3、NKG2E)；殺手細胞凝集素樣受體C4 (KLRC4、NKG2F)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體三Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性T細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD274 (PDL1、PD-L1)；計劃性細胞死亡1配位體2 (PDCD1LG2、PD-L2、CD273)；計劃性細胞死亡1 (PDCD1、PD1、PD-1)；細胞毒性T淋巴球相關蛋白4 (CTLA4、CD152)；CD276 (B7H3)；含V-set域T細胞活化抑制因子1 (VTCN1、B7H4)；V-set免疫調節受體(VSIR、B7H5、VISTA)；免疫球蛋白超家族成員11 (IGSF11、VSIG3)；TNFRSF14 (HVEM、CD270)、TNFSF14 (HVEML)；CD272 (B及T淋巴球相關(BTLA))；含PVR相關免疫球蛋白域(PVRIG、CD112R)；具有Ig域及ITIM域之T細胞免疫受體(TIGIT)；淋巴球活化3 (LAG-3、CD223)；A型肝炎病毒細胞受體2 (HAVCR2、TIMD3、TIM-3)；半乳糖凝集素9 (LGALS9)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；及殺手細胞免疫球蛋白樣受體三Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)。在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性T細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD27、CD70；CD40、CD40LG；可誘導T細胞共刺激因子(ICOS、CD278)；可誘導T細胞共刺激因子配位體(ICOSLG、B7H2)；TNF受體超家族成員4 (TNFRSF4、OX40)；TNF超家族成員4 (TNFSF4、OX40L)；TNFRSF9 (CD137)、TNFSF9 (CD137L)；TNFRSF18 (GITR)、TNFSF18 (GITRL)；CD80 (B7-1)、CD28；連結蛋白細胞黏附分子2 (NECTIN2、CD112)；CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)、脊髓灰白質炎病毒受體(PVR)細胞黏附分子(PVR、CD155)。參見例如Xu等人,J Exp Clin Cancer Res . (2018) 37:110。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種阻斷劑或抑制劑組合。說明性NK細胞抑制性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於殺手細胞免疫球蛋白樣受體三Ig域及長細胞質尾區1 (KIR、CD158E1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區1 (KIR2DL1)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區2 (KIR2DL2)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體雙Ig域及長細胞質尾區3 (KIR2DL3)；殺手細胞免疫球蛋白樣受體三Ig域及長細胞質尾區1 (KIR3DL1)；殺手細胞凝集素樣受體C1 (KLRC1、NKG2A、CD159A)；及殺手細胞凝集素樣受體D1 (KLRD1、CD94)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體之一或多種促效劑或活化劑組合。說明性NK細胞刺激性免疫檢查點蛋白或受體包括但不限於CD16、CD226 (DNAM-1)；CD244 (2B4、SLAMF4)；殺手細胞凝集素樣受體K1 (KLRK1、NKG2D、CD314)；SLAM家族成員7 (SLAMF7)。參見例如Davis等人,Semin Immunol . (2017) 31:64-75；Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54；及Chiossone等人,Nat Rev Immunol . (2018) 18(11):671-688。 腺苷生成及信號傳導
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之促效劑或拮抗劑組合：A1R、A2AR、A2BR、A3R、CD73、CD39、CD26，例如腺苷A3受體(A3R)促效劑，諸如那末德松(namodenoson) (CF102)；A2aR/A2bR拮抗劑，諸如AB928；抗CD73抗體，諸如MEDI-9447 (奧勒魯單抗(oleclumab))、CPX-006、IPH-53、BMS-986179、NZV-930、CPI-006；CD73抑制劑，諸如AB-680、PSB-12379、PSB-12441、PSB-12425、CB-708及國際專利公開案第WO19173692號中所描述之抑制劑；CD39/CD73抑制劑，諸如PBF-1662；抗CD39抗體，諸如TTX-030；腺苷A2A受體拮抗劑，諸如CPI-444、AZD-4635、普雷迪南(preladenant)、PBF-509；及腺苷去胺酶抑制劑，諸如噴司他汀、克拉屈濱。雙特異性 T 細胞 接合子
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與雙特異性T細胞接合子(例如不具有Fc)或抗CD3雙特異性抗體(例如具有Fc)組合。說明性可共投與之抗CD3雙特異性抗體或BiTE包括AMG-160 (PSMA/CD3)、AMG-212 (PSMA/CD3)、AMG-330 (CD33/CD3)、AMG-420 (BCMA/CD3)、AMG-427 (FLT3/CD3)、AMG-562 (CD19/CD3)、AMG-596 (EGFRvIII/CD3)、AMG-701 (BCMA/CD3)、AMG-757 (DLL3/CD3)、JNJ-64052781 (CD19/CD3)、AMG-211 (CEA/CD3)、BLINCYTO® (CD19/CD3)、RG7802 (CEA/CD3)、ERY-974 (CD3/GPC3)、huGD2-BsAb (CD3/GD2)、PF-06671008 (鈣黏素/CD3)、APVO436 (CD123/CD3)、ERY974、弗圖珠單抗(CD123/CD3)、GEM333 (CD3/CD33)、GEMoab (CD3/PSCA)、REGN-1979 (CD20/CD3)、REGN-5678 (PSMA/CD28)、MCLA-117 (CD3/CLEC12A)、JNJ-0819、JNJ-7564 (CD3/血基質)、JNJ-63709178 (CD123/CD3)、MGD-007 (CD3/gpA33)、MGD-009 (CD3/B7H3)、IMCgp100 (CD3/gp100)、XmAb-14045 (CD123/CD3)、XmAb-13676 (CD3/CD20)、XmAb-18087 (SSTR2/CD3)、卡托莫西單抗(CD3/EpCAM)、REGN-4018 (MUC16/CD3)、RG6026、RG6076、RG6194、RG-7828 (CD20/CD3)、CC-93269 (CD3/BCMA)、REGN-5458 (CD3/BCMA)、GRB-1302 (CD3/Erbb2)、GRB-1342 (CD38/CD3)、PF-06863135 (BCMA/CD3)、SAR440234 (CD3/CDw123)。適當時，抗CD3結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。說明性可共投與之雙特異性T細胞接合子靶向CD3及如本文所描述之腫瘤相關抗原，該腫瘤相關抗原包括例如CD19 (例如博納吐單抗)；CD33 (例如AMG330)；CEA (例如MEDI-565)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (ROR1) (Gohil等人,Oncoimmunology . (2017年) 5月17日;6(7):e1326437)；PD-L1 (Horn等人,Oncotarget . 2017年8月3日;8(35):57964-57980)；及EGFRvIII (Yang等人,Cancer Lett . 2017年9月10日;403:224-230)。 雙特異性及三特異性自然殺手 ( NK ) 細胞接合子
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與雙特異性NK細胞接合子(BiKE)或三特異性NK細胞接合子(TriKE) (例如不具有Fc)或針對NK細胞活化受體之雙特異性抗體(例如具有Fc)組合，該NK細胞活化受體例如為CD16A C型凝集素受體(CD94/NKG2C、NKG2D、NKG2E/H及NKG2F)、自然細胞毒性受體(NKp30、NKp44及NKp46)、殺手細胞C型凝集素樣受體(NKp65、NKp80)、Fc受體FcγR (其介導抗體依賴性細胞毒性)、SLAM家族受體(例如2B4、SLAM6及SLAM7)、殺手細胞免疫球蛋白樣受體(KIR) (KIR-2DS及KIR-3DS)、DNAM-1及CD137 (41BB)。說明性可共投與之抗CD16雙特異性抗體、BiKE或TriKE包括AFM26 (BCMA/CD16A)及AFM-13 (CD16/CD30)。適當時，抗CD16結合雙特異性分子可具有或可不具有Fc。說明性可共投與之雙特異性NK細胞接合子靶向CD16及如本文所描述之一或多種腫瘤相關抗原，該一或多種腫瘤相關抗原包括例如CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD123、EGFR、EpCAM、神經節苷脂GD2、HER2/neu、II類HLA及FOLR1。BiKE及TriKE描述於例如Felices等人,Methods Mol Biol . (2016) 1441:333-346；Fang等人,Semin Immunol . (2017) 31:37-54中。 造血先驅細胞激酶 1 ( HPK1 ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶激酶1 (MAP4K1、HPK1；NCBI基因ID: 11184)之抑制劑組合。造血先驅細胞激酶1 (HPK1)抑制劑之實例包括但不限於以下中所描述之抑制劑：WO-2018183956、WO-2018183964、WO-2018167147、WO-2018183964、WO-2016205942、WO-2018049214、WO-2018049200、WO-2018049191、WO-2018102366、WO-2018049152、WO2020092528、WO2020092621及WO-2016090300。 細胞凋亡信號調節激酶 ( ASK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與ASK，例如促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶5 (MAP3K5；ASK1、MAPKKK5、MEKK5；NCBI基因ID: 4217)之抑制劑組合。ASK1抑制劑之實例包括但不限於以下中所描述之抑制劑：WO 2011/008709 (Gilead Sciences)及WO 2013/112741 (Gilead Sciences)。 布魯頓酪胺酸激酶 ( BTK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與布魯頓酪胺酸激酶(BTK、AGMX1、AT、ATK、BPK、IGHD3、IMD1、PSCTK1、XLA；NCBI基因ID: 695)之抑制劑組合。BTK抑制劑之實例包括但不限於(S)-6-胺基-9-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基)-7-(4-苯氧基苯基)-7H-嘌呤-8(9H)-酮、阿卡替尼(acalabrutinib) (ACP-196)、BGB-3111、CB988、HM71224、依魯替尼(ibrutinib) (依布魯維卡(Imbruvica))、M-2951 (伊沃替尼(evobrutinib))、M7583、替拉替尼(tirabrutinib) (ONO-4059)、PRN-1008、司培替尼(spebrutinib) (CC-292)、TAK-020、維卡替尼(vecabrutinib)、ARQ-531、SHR-1459、DTRMWXHS-12、TAS-5315、卡昆司+ AZD6738 (Calquence + AZD6738)、卡昆司+旦瓦提森(Calquence + danvatirsen)。週期蛋白依賴性激酶 ( CDK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之抑制劑組合：週期蛋白依賴性激酶1 (CDK1、CDC2；CDC28A；P34CDC2；NCBI基因ID: 983)；週期蛋白依賴性激酶2 (CDK2、CDKN2；p33(CDK2)；NCBI基因ID: 1017)；週期蛋白依賴性激酶3 (CDK3；NCBI基因ID: 1018)；週期蛋白依賴性激酶4 (CDK4、CMM3；PSK-J3；NCBI基因ID: 1019)；週期蛋白依賴性激酶6 (CDK6、MCPH12；PLSTIRE；NCBI基因ID: 1021)；週期蛋白依賴性激酶7 (CDK7、CAK；CAK1；HCAK；MO15；STK1；CDKN7；p39MO15；NCBI基因ID: 1022)；週期蛋白依賴性激酶9 (CDK9、TAK；C-2k；CTK1；CDC2L4；PITALRE；NCBI基因ID: 1025)。CDK 1、2、3、4、6、7及/或9之抑制劑包括但不限於阿貝馬昔布(abemaciclib)、阿昔迪布(alvocidib) (HMR-1275、夫拉平度(flavopiridol))、AT-7519、戴那西里(dinaciclib)、艾博蘭斯(ibrance)、FLX-925、LEE001、帕博昔布(palbociclib)、瑞博昔布(ribociclib)、瑞戈替布(rigosertib)、西林俄(selinexor)、UCN-01、SY1365、CT-7001、SY-1365、G1T38、米西西尼(milciclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、PF-06873600、AZD4573及TG-02。 盤狀域受體 ( DDR ) 抑制劑 .
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之抑制劑組合：盤狀域受體酪胺酸激酶1 (DDR1、CAK、CD167、DDR、EDDR1、HGK2、MCK10、NEP、NTRK4、PTK3、PTK3A、RTK6、TRKE；NCBI基因ID: 780)；及/或盤狀域受體酪胺酸激酶2 (DDR2、MIG20a、NTRKR3、TKT、TYRO10、WRCN；NCBI基因ID: 4921)。DDR抑制劑之實例包括但不限於達沙替尼(dasatinib)及以下中所揭示之抑制劑：WO2014/047624 (Gilead Sciences)、US 2009-0142345 (Takeda Pharmaceutical)、US 2011-0287011 (Oncomed Pharmaceuticals)、WO 2013/027802 (Chugai Pharmaceutical)及WO2013/034933 (Imperial Innovations)。 組織蛋白去乙醯酶 ( HDAC ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與例如組織蛋白去乙醯酶9 (HDAC9、HD7、HD7b、HD9、HDAC、HDAC7、HDAC7B、HDAC9B、HDAC9FL、HDRP、MITR；基因ID: 9734)之組織蛋白去乙醯酶之抑制劑組合。HDAC抑制劑之實例包括但不限於阿貝司他(abexinostat)、ACY-241、AR-42、BEBT-908、貝林司他(belinostat)、CKD-581、CS-055 (HBI-8000)、CUDC-907 (非米司他(fimepinostat))、恩替司他(entinostat)、吉韋司他(givinostat)、莫塞司他(mocetinostat)、帕比司他(panobinostat)、普拉司他(pracinostat)、奎西司他(quisinostat) (JNJ-26481585)、雷米司他(resminostat)、瑞科司他(ricolinostat)、SHP-141、丙戊酸(VAL-001)、伏立司他(vorinostat)、替諾斯汀(tinostamustine)、雷米司他、恩替司他、羅米地辛(romidepsin)、土西司他(tucidinostat)。 吲哚胺 - 吡咯 - 2 , 3 - 二加氧酶 ( IDO1 ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與吲哚胺2,3-二加氧酶1 (IDO1；NCBI基因ID: 3620)之抑制劑組合。IDO1抑制劑之實例包括但不限於BLV-0801、艾卡哚司他(epacadostat)、F-001287、GBV-1012、GBV-1028、GDC-0919、因多莫特(indoximod)、NKTR-218、基於NLG-919之疫苗、PF-06840003、哌喃并萘醌衍生物(SN-35837)、雷米司他、SBLK-200802、BMS-986205及shIDO-ST、EOS-200271、KHK-2455、LY-3381916。 Janus 激酶 ( JAK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之抑制劑組合：Janus激酶1 (JAK1、JAK1A、JAK1B、JTK3；NCBI基因ID: 3716)；Janus激酶2 (JAK2、JTK10、THCYT3；NCBI基因ID: 3717)；及/或Janus激酶3 (JAK3、JAK-3、JAK3_HUMAN、JAKL、L-JAK、LJAK；NCBI基因ID: 3718)。JAK抑制劑之實例包括但不限於AT9283、AZD1480、巴瑞替尼(baricitinib)、BMS-911543、非達替尼(fedratinib)、費戈替尼(filgotinib) (GLPG0634)、甘多替尼(gandotinib) (LY2784544)、INCB039110 (伊他替尼(itacitinib))、來他替尼(lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib) (CYT0387)、NS-018、帕瑞替尼(pacritinib) (SB1518)、皮非替尼(peficitinib) (ASP015K)、盧利替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitinib) (先前為塔索替尼(tasocitinib))、INCB052793及XL019。 基質金屬蛋白酶 ( MMP ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與基質金屬肽酶(MMP)之抑制劑組合，該抑制劑例如為以下之抑制劑：MMP1 (NCBI基因ID: 4312)、MMP2 (NCBI基因ID: 4313)、MMP3 (NCBI基因ID: 4314)、MMP7 (NCBI基因ID: 4316)、MMP8 (NCBI基因ID: 4317)、MMP9 (NCBI基因ID: 4318)；MMP10 (NCBI基因ID: 4319)；MMP11 (NCBI基因ID: 4320)；MMP12 (NCBI基因ID: 4321)、MMP13 (NCBI基因ID: 4322)、MMP14 (NCBI基因ID: 4323)、MMP15 (NCBI基因ID: 4324)、MMP16 (NCBI基因ID: 4325)、MMP17 (NCBI基因ID: 4326)、MMP19 (NCBI基因ID: 4327)、MMP20 (NCBI基因ID: 9313)、MMP21 (NCBI基因ID: 118856)、MMP24 (NCBI基因ID: 10893)、MMP25 (NCBI基因ID: 64386)、MMP26 (NCBI基因ID: 56547)、MMP27 (NCBI基因ID: 64066)及/或MMP28 (NCBI基因ID: 79148)。MMP9抑制劑之實例包括但不限於馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、西馬司他(cipemastat) (Ro 32-3555)、GS-5745 (安德西單抗(andecaliximab))及WO 2012/027721中所描述之抑制劑(Gilead Biologics)。 RAS 及 RAS 路徑抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之抑制劑組合：KRAS原致癌基因GTP酶(KRAS；又名NS；NS3；CFC2；RALD；K-Ras；KRAS1；KRAS2；RASK2；KI-RAS；C-K-RAS；K-RAS2A；K-RAS2B；K-RAS4A；K-RAS4B；c-Ki-ras2；NCBI基因ID: 3845)；NRAS原致癌基因GTP酶(NRAS；又名NS6；CMNS；NCMS；ALPS4；N-ras；NRAS1；NCBI基因ID: 4893)；HRas原致癌基因GTP酶(HRAS；又名CTLO；KRAS；HAMSV；HRAS1；KRAS2；RASH1；RASK2；Ki-Ras；p21ras；C-H-RAS；c-K-ras；H-RASIDX；c-Ki-ras；C-BAS/HAS；C-HA-RAS1；NCBI基因ID: 3265)。Ras抑制劑可以多核苷酸(例如轉錄抑制劑)或多肽(例如GTP酶酶抑制劑)位準抑制Ras。在一些實施例中，抑制劑靶向Ras路徑中之一或多種蛋白質，例如抑制EGFR、Ras、Raf (A-Raf、B-Raf、C-Raf)、MEK (MEK1、MEK2)、ERK、PI3K、AKT及mTOR中之一或多者。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與KRAS抑制劑組合。KRAS抑制劑之實例包括AMG-510、COTI-219、MRTX-1257、ARS-3248、ARS-853、WDB-178、BI-3406、BI-1701963、ARS-1620 (G12C)、SML-8-73-1 (G12C)、化合物3144 (G12D)、Kobe0065/2602 (Ras GTP)、RT11、MRTX-849 (G12C)及K-Ras(G12D)選擇性抑制性肽(包括KRpep-2 (Ac-RRCPLYISYDPVCRR-NH2 ) (SEQ ID NO :167)及KRpep-2d (Ac-RRRRCPLYISYDPVCRRRR-NH2 ) (SEQ ID NO: 168))。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與KRAS mRNA抑制劑組合。說明性KRAS mRNA抑制劑包括抗KRAS U1接附子、AZD-4785、siG12D-LODER™及siG12D胞外體。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與MEK抑制劑組合。說明性可共投與之MEK抑制劑包括畢尼替尼(binimetinib)、考比替尼(cobimetinib)、PD-0325901、匹瑪替布(pimasertib)、RG-7304、司美替尼(selumetinib)、曲美替尼(trametinib)及司美替尼。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與AKT抑制劑組合。說明性可共投與之AKT抑制劑包括RG7440、MK-2206、伊巴替布(ipatasertib)、阿弗替布(afuresertib)、AZD5363及ARQ-092、卡瓦替布(capivasertib)、曲西立濱(triciribine)、ABTL-0812 (PI3K/Akt/mTOR)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與Raf抑制劑組合。說明性可共投與之Raf抑制劑為BGB-283 (Raf/EGFR)、HM-95573、LXH-254、LY-3009120、RG7304、TAK-580、達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)、恩拉非尼(encorafenib) (LGX818)、PLX8394. RAF-265 (Raf/VEGFR)、ASN-003 (Raf/PI3K)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與ERK抑制劑組合。說明性可共投與之ERK抑制劑包括LTT-462、LY-3214996、MK-8353、雷沃替尼(ravoxertinib)、GDC-0994及優立替尼(ulixertinib)。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與PI3K抑制劑組合。說明性可共投與之PI3K抑制劑包括艾德昔布(idelalisib) (Zydelig®)、艾培昔布(alpelisib)、布帕昔布(buparlisib)、皮克昔布(pictilisib)、伊格納昔布(eganelisib) (IPI-549)。說明性可共投與之PI3K/mTOR抑制劑包括達妥昔布(dactolisib)、奧米昔布(omipalisib)、沃塔昔布(voxtalisib)、吉達昔布(gedatolisib)、GSK2141795、RG6114。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與mTOR抑制劑組合。說明性可共投與之mTOR抑制劑包括賽泮替布(sapanisertib)、維塞替布(vistusertib) (AZD2014)、ME-344、西羅莫司(sirolimus) (口服奈米非晶形調配物，癌症)、TYME-88 (mTOR/細胞色素P450 3A4)。
在某些實施例中，具有CDKN2A突變之Ras驅動之癌症(例如NSCLC)可藉由共投與MEK抑制劑司美替尼及CDK4/6抑制劑帕博昔布來加以抑制。參見例如Zhou等人,Cancer Lett . 2017年11月1日;408:130-137。此外，K-RAS及突變N-RAS可藉由不可逆ERBB1/2/4抑制劑來那替尼來減少。參見例如Booth等人,Cancer Biol Ther . 2018年2月1日;19(2):132-137。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與RAS抑制劑組合。RAS抑制劑之實例包括NEO-100、瑞戈替布。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與EGFR拮抗劑組合，該EGFR拮抗劑諸如為AMG-595、萊西單抗(necitumumab)、ABBV-221、瑪汀-迪妥昔珠單抗(depatuxizumab mafodotin) (ABT-414)、托木妥昔單抗(tomuzotuximab)、ABT-806、維必施(vectibix)、莫多妥昔單抗(modotuximab)、RM-1929。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與蛋白酪胺酸磷酸酶非受體類型11 (PTPN11；BPTP3、CFC、JMML、METCDS、NS1、PTP-1D、PTP2C、SH-PTP2、SH-PTP3、SHP2；NCBI基因ID: 5781)之抑制劑組合。SHP2抑制劑之實例包括TNO155 (SHP-099)、RMC-4550、JAB-3068、RMC-4630、SAR442720以及WO2018172984及WO2017211303中所描述之抑制劑。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與促分裂原活化蛋白激酶7 (MAP2K7、JNKK2、MAPKK7、MEK、MEK 7、MKK7、PRKMK7、SAPKK-4、SAPKK4；NCBI基因ID: 5609)之抑制劑組合。MEK抑制劑之實例包括安奎諾爾(antroquinonol)、畢尼替尼、CK-127、考比替尼(GDC-0973、XL-518)、MT-144、司美替尼(AZD6244)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(GSK1120212)、阿瑟替布(uprosertib)+曲美替尼、PD-0325901、匹瑪替布、LTT462、AS703988、CC-90003、瑞法美替尼(refametinib)、TAK-733、CI-1040、RG7421。
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下之抑制劑組合：磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元，例如磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元α (PIK3CA、CLAPO、CLOVE、CWS5、MCAP、MCM、MCMTC、PI3K、PI3K-α、p110-α；NCBI基因ID: 5290)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元β (PIK3CB、P110BETA、PI3K、PI3KBETA、PIK3C1；NCBI基因ID: 5291)；磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元γ (PIK3CG、PI3CG、PI3K、PI3Kγ、PIK3、p110γ、p120-PI3K；基因ID: 5494)；及/或磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化次單元δ (PIK3CD、APDS、IMD14、P110DELTA、PI3K、p110D、NCBI基因ID: 5293)。在一些實施例中，PI3K抑制劑為泛PI3K抑制劑。PI3K抑制劑之實例包括但不限於ACP-319、AEZA-129、AMG-319、AS252424、AZD8186、BAY 1082439、BEZ235、必米昔布(bimiralisib) (PQR309)、布帕昔布(buparlisib) (BKM120)、BYL719 (艾培昔布)、乳清酸羧胺三唑(CTO)、CH5132799、CLR-457、CLR-1401、考班昔布(copanlisib) (BAY 80-6946)、DS-7423、達妥昔布(dactolisib)、杜維昔布(duvelisib) (IPI-145)、非米司他(fimepinostat) (CUDC-907)、吉達昔布(gedatolisib) (PF-05212384)、GDC-0032、GDC-0084 (RG7666)、GDC-0077、皮克昔布(pictilisib) (GDC-0941)、GDC-0980、GSK2636771、GSK2269577、GSK2141795、艾德昔布(Zydelig®)、INCB040093、INCB50465、IPI-443、IPI-549、KAR4141、LY294002、LY3023414、NERLYNX® (來那替尼(neratinib))、奈密昔布(nemiralisib) (GSK2269557)、奧米昔布(omipalisib) (GSK2126458、GSK458)、OXY111A、帕努昔布(panulisib) (P7170、AK151761)、PA799、哌立福新(perifosine) (KRX-0401)、皮拉昔布(Pilaralisib) (SAR245408; XL147)、甲磺酸普喹替尼(puquitinib mesylate) (XC-302)、SAR260301、塞來昔布(seletalisib) (UCB-5857)、賽拉昔布(serabelisib) (INK-1117、MLN-1117、TAK-117)、SF1126、索諾昔布(sonolisib) (PX-866)、RG6114、RG7604、瑞戈替布鈉(rigosertib sodium) (ON-01910鈉)、RP5090、特納昔布(tenalisib) (RP6530)、RV-1729、SRX3177、泰尼昔布(taselisib)、TG100115、溫布昔布(umbralisib) (TGR-1202)、TGX221、沃塔昔布(voxtalisib) (SAR245409)、VS-5584、WX-037、X-339、X-414、XL499、XL756、渥曼青黴素(wortmannin)、ZSTK474以及以下中所描述之化合物：WO 2005/113556 (ICOS)、WO 2013/052699 (Gilead Calistoga)、WO 2013/116562 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100765 (Gilead Calistoga)、WO 2014/100767 (Gilead Calistoga)及WO 2014/201409 (Gilead Sciences)。 脾酪胺酸激酶 ( SYK ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與脾相關酪胺酸激酶(SYK、p72-Syk，基因ID: 6850)之抑制劑組合。SYK抑制劑之實例包括但不限於6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-嗎啉基苯基)咪唑并[1,2-a]吡𠯤-8-胺、BAY-61-3606、賽度替尼(cerdulatinib) (PRT-062607)、恩妥替尼(entospletinib)、福他替尼(fostamatinib) (R788)、HMPL-523、NVP-QAB 205 AA、R112、R343、塔馬替尼(tamatinib) (R406)以及US 8450321中所描述之抑制劑(Gilead Connecticut)及U.S. 2015/0175616中所描述之抑制劑。 酪胺酸激酶抑制劑 ( TKI )
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與酪胺酸激酶抑制劑(TKI)組合。TKI可靶向表皮生長因子受體(EGFR)及用於纖維母細胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子(PDGF)及血管內皮生長因子(VEGF)之受體。TKI之實例包括但不限於阿西替尼(axitinib)、阿法替尼(afatinib)、ARQ-087 (德贊替尼(derazantinib))、asp5878、AZD3759、AZD4547、伯舒替尼(bosutinib)、布加替尼(brigatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西地尼布(cediranib)、克諾拉尼(crenolanib)、達可替尼(dacomitinib)、達沙替尼(dasatinib)、多韋替尼(dovitinib)、E-6201、厄達替尼(erdafitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、吉列替尼(gilteritinib) (ASP-2215)、FP-1039、HM61713、埃克替尼(icotinib)、伊馬替尼(imatinib)、KX2-391 (Src)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼、樂伐替尼(lenvatinib)、米哚妥林(midostaurin)、尼達尼布(nintedanib)、ODM-203、奧莫替尼(olmutinib)、奧希替尼(osimertinib) (AZD-9291)、帕佐泮尼(pazopanib)、普納替尼(ponatinib)、波齊奧替尼(poziotinib)、喹雜替尼(quizartinib)、拉多替尼(radotinib)、羅西替尼(rociletinib)、索凡替尼(sulfatinib) (HMPL-012)、舒尼替尼(sunitinib)、L-蘋果酸法米替尼(famitinib L-malate) (MAC-4)、替沃尼布(tivoanib)、TH-4000、替沃尼布(tivoanib)及MEDI-575 (抗PDGFR抗體)、TAK-659、卡博替尼(Cabozantinib)。 化學治療劑 ( 標準照護 )
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與化學治療劑或抗贅生劑組合。
如本文所使用之術語「化學治療劑(chemotherapeutic agent/chemotherapeutic)」(或在用化學治療劑進行之治療之情況下的「化學療法」)意在涵蓋可用於治療癌症之任何非蛋白質(例如非肽)化合物。化學治療劑之實例包括但不限於：烷基化劑，諸如噻替派及環磷醯胺(CYTOXAN®)；磺酸烷酯，諸如硫酸布他卡因(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯佐替派(benzodepa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三米蜜胺；乙醯精寧，例如布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone)；喜樹鹼，包括合成類似物拓朴替康；苔蘚蟲素、卡利他汀(callystatin)；CC-1065，包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物；念珠藻素，詳言之念珠藻素1及念珠藻素8；海兔毒素；倍癌黴素(duocarmycin)，包括合成類似物KW-2189及CBI-TMI；艾榴素(eleutherobin)；5-氮雜胞苷；水鬼蕉鹼；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑制素；氮芥，諸如氯芥苯丁酸、萘氮芥、環磷醯胺、葡磷醯胺、伊沃醯胺(evofosfamide)、苯達莫司汀、雌氮芥、異環磷醯胺、甲基二(氯乙基)胺、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥(novembichin)、膽固醇對苯乙酸氮芥、普賴莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀(foremustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，特別言之卡奇黴素γII及卡奇黴素φI1)、達內黴素(dynemicin) (包括達內黴素A)、雙膦酸鹽(諸如氯屈膦酸鹽)、埃斯培拉黴素(esperamicin)、新抑癌蛋白發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素色素體、阿克拉黴素(aclacinomycin)、放線菌素、安麴黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博萊黴素、放線菌素C、卡拉比星(carabicin)、卡尼米星(carrninomycin)、嗜癌素、色黴素、放線菌素D、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(包括(N-嗎啉基)-小紅莓、氰基(N-嗎啉基)-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星、依索比星(esorubicin)、艾達黴素、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈脲佐菌素、殺結核菌素、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪莫林(demopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如克拉屈濱、噴司他汀、氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤及硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、雙去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷；雄性素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睾內酯；抗腎上腺，諸如胺麩精、米托坦及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；放射性治療劑，諸如鐳-223、177-Lu-PSMA-617；新月毒素，特別言之T-2毒素、黏液黴素A、桿孢菌素A及蛇形菌素；類紫杉醇，諸如太平洋紫杉醇(TAXOL®)、凱素(abraxane)、多烯紫杉醇(TAXOTERE®)、卡巴他賽(cabazitaxel)、BIND-014、替司他賽(tesetaxel)；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑、NC-6004奈鉑；乙醯葡醛酯；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；赫布西爾(hestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌；艾弗欣(elformthine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；磨菇多糖；甲醯四氫葉酸；氯尼達明(lonidamine)；類美登素，諸如美登素及安絲菌素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；氟嘧啶；醛葉酸；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼；多醣-K (PSK)；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；曲貝替定(trabectedin)、三亞胺醌；2,2',2''-三氯三戊胺；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；賽派塔(thiopeta)；氯芥苯丁酸；吉西他濱(GEMZAR®)；6-硫代鳥嘌呤；巰基嘌呤；甲胺喋呤；長春花鹼；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼；長春瑞濱(NAVELBINE®)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；希羅達(xeoloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DFMO)；類視黃素，諸如視黃酸；卡培他濱；NUC-1031；FOLFOX (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑)；FOLFIRI (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康)；FOLFOXIRI (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康)、FOLFIRINOX (醛葉酸、5-氟尿嘧啶、伊立替康、奧沙利鉑)及以上物質中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。該等藥劑可結合至本文所描述之抗體或任何靶向劑上以產生抗體-藥物結合物(ADC)或靶向藥物結合物。
「化學治療劑」之定義中亦包括抗激素劑，諸如用以調節或抑制對腫瘤之激素作用之抗雌性素及選擇性雌性素受體調節劑(SERM)、芳香酶抑制劑、抗雄性素及以上物質中任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。抗雌性素及SERM之實例包括例如他莫昔芬(tamoxifen) (包括NOLVADEXTM)、雷諾昔芬(raloxifene)、曲洛昔芬(droloxifene)、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、雷洛昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene) (FARESTON®)。芳香酶抑制劑調節腎上腺中之雌性素產生。實例包括4(5)-咪唑、胺麩精、乙酸甲地孕酮(MEGACE®)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法屈唑(fadrozole)、伏羅唑(vorozole) (RIVISOR®)、來曲唑(letrozole) (FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole) (ARIMIDEX®)。抗雄性素之實例包括阿帕魯胺(apalutamide)、阿比特龍、恩雜魯胺(enzalutamide)、氟他胺(flutamide)、加利特龍(galeterone)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)、戈舍瑞林、ODM-201、APC-100、ODM-204。例示性孕酮受體拮抗劑包括奧那司酮(onapristone)。 抗血管生成劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗血管生成劑組合。可共投與之抗血管生成劑包括但不限於類視黃素酸及其衍生物、2-甲氧雌二醇、ANGIOSTATIN®、ENDOSTATIN®、瑞戈非尼(regorafenib)、尼庫拉布(necuparanib)、蘇拉明(suramin)、角鯊胺(squalamine)、金屬蛋白酶-1之組織抑制劑、金屬蛋白酶-2之組織抑制劑、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1、纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-2、軟骨源抑制劑、太平洋紫杉醇(白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、血小板因子4、硫酸魚精蛋白(鯡精蛋白)、硫酸鹽化幾丁質衍生物(由雪蟹殼製備)、硫酸鹽化多醣肽聚醣複合物(sp-pg)、星形孢菌素、基質代謝調節劑(包括脯胺酸類似物，諸如l-氮雜環丁烷-2-甲酸(LACA)、順羥基脯胺酸、d,I-3,4-去氫脯胺酸、硫脯胺酸)、α,α'-二吡啶基、反丁烯二酸β-胺基丙腈、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3h)-㗁唑酮、甲胺喋呤、米托蒽醌、肝素、干擾素、2巨球蛋白-血清、金屬蛋白酶-3之雞抑制劑(ChIMP-3)、胰凝乳蛋白酶抑制劑(chymostatin)、十四硫酸β-環糊精、艾尼米欣(eponemycin)、煙黴素(fumagillin)、硫代蘋果酸金鈉、d-青黴胺、β-1-抗膠原酶-血清、α-2-抗纖維蛋白溶酶、比生群、氯苯紮利二鈉(lobenzarit disodium)、n-2-羧苯基-4-氯蒽酮酸二鈉或「CCA」、沙立度胺(thalidomide)、血管生成抑制性類固醇、羧胺基咪唑、金屬蛋白酶抑制劑(諸如BB-94)及S100A9抑制劑(諸如他喹莫特(tasquinimod))。其他抗血管生成劑包括抗體，較佳針對以下此等血管生成生長因子之單株抗體：β-FGF、α-FGF、FGF-5、VEGF同功異型物、VEGF-C、HGF/SF及Ang-1/Ang-2。 抗纖維化劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與抗纖維化劑組合。可共投與之抗纖維化劑包括但不限於諸如β-胺基丙腈(BAPN)之化合物以及關於離胺醯氧化酶抑制劑及其用於治療與膠原蛋白異常沈積相關之疾病及病況之用途的US 4965288及關於抑制LOX以治療各種病理性纖維化狀態之化合物的US 4997854中所揭示的化合物，該等案以引用之方式併入本文中。另外例示性抑制劑描述於以下中：關於諸如2-異丁基-3-氟-烯丙胺、2-異丁基-3-氯-烯丙胺或2-異丁基-3-溴-烯丙胺之化合物的US 4943593；US 5021456、US 5059714、US 5120764、US 5182297、關於2-(1-萘基氧基甲基)-3-氟烯丙胺之US 5252608；及US 2004-0248871中，該等案以引用之方式併入本文中。
例示性抗纖維化劑亦包括與離胺醯氧化酶之活性位點之羰基反應的一級胺，且更特定言之在與羰基結合之後產生藉由共振穩定之產物的一級胺，諸如以下一級胺：烯丙醇胺(emylenemamine)、肼、苯肼及其衍生物；胺脲及脲衍生物；胺基腈，諸如BAPN或2-硝基乙胺；不飽和或飽和鹵胺，諸如2-溴乙胺、2-氯乙胺、2-三氟乙胺、3-溴丙胺及對鹵基苄胺；以及硒基高半胱胺酸內酯。
其他抗纖維化劑為滲透或不滲透細胞之銅螯合劑。例示性化合物包括阻斷源自藉由離胺醯氧化酶進行之離胺醯基及羥離胺醯基殘基之氧化去胺之醛衍生物的間接抑制劑。實例包括硫醇胺(詳言之D-青黴胺)及其類似物(諸如2-胺基-5-巰基-5-甲基己酸、D-2-胺基-3-甲基-3-((2-乙醯胺基乙基)二硫基)丁酸、對2-胺基-3-甲基-3-((2-胺乙基)二硫基)丁酸、硫酸鈉-4-((對1-二甲基-2-胺基-2-羧乙基)二硫基)丁烷、磺酸2-乙醯胺基乙基-2-乙醯胺基乙硫醇及三水合鈉-4-巰基丁烷亞磺酸鹽)。 消炎劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與消炎劑組合。例示性消炎劑包括但不限於以下中之一或多者之抑制劑：精胺酸酶(ARG1 (NCBI基因ID: 383)、ARG2 (NCBI基因ID: 384))、碳酸酐酶(CA1 (NCBI基因ID: 759)、CA2 (NCBI基因ID: 760)、CA3 (NCBI基因ID: 761)、CA4 (NCBI基因ID: 762)、CA5A (NCBI基因ID: 763)、CA5B (NCBI基因ID: 11238)、CA6 (NCBI基因ID: 765)、CA7 (NCBI基因ID: 766)、CA8 (NCBI基因ID: 767)、CA9 (NCBI基因ID: 768)、CA10 (NCBI基因ID: 56934)、CA11 (NCBI基因ID: 770)、CA12 (NCBI基因ID: 771)、CA13 (NCBI基因ID: 377677)、CA14 (NCBI基因ID: 23632))、前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID: 5742)、前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID: 5743)、分泌型磷脂酶A2、前列腺素E合成酶(PTGES、PGES;基因ID: 9536)、花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID: 240)、可溶環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID: 2053)及/或促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8 (MAP3K8、TPL2；NCBI基因ID: 1326)。在一些實施例中，抑制劑為雙重抑制劑，例如COX-2/COX-1、COX-2/SEH、COX-2/CA、COX-2/5-LOX之雙重抑制劑。
可共投與之前列腺素-內過氧化物合成酶1 (PTGS1、COX-1；NCBI基因ID: 5742)之抑制劑之實例包括但不限於莫苯唑酸(mofezolac)、GLY-230及TRK-700。
可共投與之前列腺素-內過氧化物合成酶2 (PTGS2、COX-2；NCBI基因ID: 5743)之抑制劑之實例包括但不限於雙氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、帕瑞昔布(parecoxib)、依託昔布(etoricoxib)、AP-101、塞內昔布(celecoxib)、AXS-06、雙氯芬酸鉀、DRGT-46、AAT-076、美索舒利(meisuoshuli)、魯米昔布(lumiracoxib)、美洛昔康、伐地昔布(valdecoxib)、紮托洛芬(zaltoprofen)、尼美舒利(nimesulide)、阿尼紮芬(Anitrazafen)、阿普利昔布(Apricoxib)、西米昔布(Cimicoxib)、德拉昔布(Deracoxib)、氟咪唑(Flumizole)、非羅昔布(Firocoxib)、馬瓦昔布(Mavacoxib)、NS-398、帕米格雷(Pamicogrel)、帕瑞昔布(Parecoxib)、羅貝昔布(Robenacoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)、茱萸鹼(Rutecarpine)、替瑪昔布(Tilmacoxib)及紮托洛芬(Zaltoprofen)。可共投與之雙重COX1/COX2抑制劑之實例包括但不限於HP-5000、氯諾昔康(lornoxicam)、酮咯酸緩血酸胺、溴芬酸鈉、ATB-346、HP-5000。可共投與之雙重COX-2/碳酸酐酶(CA)抑制劑之實例包括但不限於波馬昔布(polmacoxib)及艾瑞昔布(imrecoxib)。
可共投與之分泌型磷脂酶A2前列腺素E合成酶(PTGES、PGES；基因ID: 9536)之抑制劑之實例包括但不限於LY3023703、GRC 27864及以下中所描述之化合物：WO2015158204、WO2013024898、WO2006063466、WO2007059610、WO2007124589、WO2010100249、WO2010034796、WO2010034797、WO2012022793、WO2012076673、WO2012076672、WO2010034798、WO2010034799、WO2012022792、WO2009103778、WO2011048004、WO2012087771、WO2012161965、WO2013118071、WO2013072825、WO2014167444、WO2009138376、WO2011023812、WO2012110860、WO2013153535、WO2009130242、WO2009146696、WO2013186692、WO2015059618、WO2016069376、WO2016069374、WO2009117985、WO2009064250、WO2009064251、WO2009082347、WO2009117987及WO2008071173。進一步發現二甲雙胍壓製COX2/PGE2/STAT3軸，且可經共投與。參見例如Tong等人,Cancer Lett . (2017) 389:23-32；及Liu等人,Oncotarget . (2016) 7(19):28235-46。
可共投與之碳酸酐酶(例如CA1 (NCBI基因ID: 759)、CA2 (NCBI基因ID: 760)、CA3 (NCBI基因ID: 761)、CA4 (NCBI基因ID: 762)、CA5A (NCBI基因ID: 763)、CA5B (NCBI基因ID: 11238)、CA6 (NCBI基因ID: 765)、CA7 (NCBI基因ID: 766)、CA8 (NCBI基因ID: 767)、CA9 (NCBI基因ID: 768)、CA10 (NCBI基因ID: 56934)、CA11 (NCBI基因ID: 770)、CA12 (NCBI基因ID: 771)、CA13 (NCBI基因ID: 377677)、CA14 (NCBI基因ID: 23632)中之一或多者)之抑制劑之實例包括但不限於乙醯唑胺、醋甲唑胺、多佐胺(dorzolamide)、唑尼沙胺(zonisamide)、布林佐胺(brinzolamide)及二氯苯磺胺。可共投與之雙重COX-2/CA1/CA2抑制劑包括CG100649。
可共投與之花生四烯酸酯5-脂肪加氧酶(ALOX5、5-LOX；NCBI基因ID: 240)之抑制劑之實例包括但不限於甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、齊留通(zileuton)。
可共投與之可溶環氧化物水解酶2 (EPHX2、SEH；NCBI基因ID: 2053)之抑制劑之實例包括但不限於WO2015148954中所描述之化合物。可共投與之COX-2/SEH之雙重抑制劑包括WO2012082647中所描述之化合物。可共投與之SEH及脂肪酸醯胺水解酶(FAAH；NCBI基因ID: 2166)之雙重抑制劑包括WO2017160861中所描述之化合物。
可共投與之促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶8 (MAP3K8、腫瘤發展基因座-2 (TPL2)；NCBI基因ID: 1326)之抑制劑之實例包括但不限於GS-4875、GS-5290、BHM-078及例如以下中所描述之抑制劑：WO2006124944；WO2006124692；WO2014064215；WO2018005435；Teli等人,J Enzyme Inhib Med Chem . (2012) 27(4):558-70；Gangwall等人,Curr Top Med Chem . (2013) 13(9):1015-35；Wu等人,Bioorg Med Chem Lett . (2009) 19(13):3485-8；Kaila等人,Bioorg Med Chem . (2007) 15(19):6425-42；及Hu等人,Bioorg Med Chem Lett . (2011) 21(16):4758-61。 腫瘤氧化劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與促進或增強腫瘤氧化或再充氧或阻止或減少腫瘤低氧之藥劑組合。說明性可共投與之藥劑包括例如缺氧可誘導因子-1 α (HIF-1α)抑制劑，諸如PT-2977、PT-2385；VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗、IMC-3C5、GNR-011、塔尼比單抗(tanibirumab)、LYN-00101、ABT-165；及/或氧載蛋白(例如血基質氧化氮及/或氧結合蛋白(HNOX))，諸如WO 2007/137767、WO 2007/139791、WO 2014/107171及WO 2016/149562中所描述之OMX-302及HNOX蛋白。 免疫治療劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與免疫治療劑組合。例示性可共投與之免疫治療劑包括但不限於阿巴伏單抗(abagovomab)、ABP-980、阿達木單抗(adecatumumab)、阿夫妥珠單抗(afutuzumab)、阿侖單抗、阿妥莫單抗(altumomab)、阿瑪西單抗(amatuximab)、麻安莫單抗(anatumomab)、阿西莫單抗(arcitumomab)、巴維昔單抗(bavituximab)、貝妥莫單抗(bectumomab)、貝伐單抗生物類似物、比伐珠單抗(bivatuzumab)、博納吐單抗、本妥昔單抗(brentuximab)、坎妥珠單抗(cantuzumab)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、CC49、西妥昔單抗、西他土珠單抗(citatuzumab)、西妥木單抗(cixutumumab)、昔瓦土單抗(clivatuzumab)、康納木單抗(conatumumab)、達西珠單抗(dacetuzumab)、達洛圖單抗(dalotuzumab)、達雷木單抗(daratumumab)、地莫單抗(detumomab)、迪奴圖單抗(dinutuximab)、德珠單抗(drozitumab)、杜里土單抗(duligotumab)、杜西吉土單抗(dusigitumab)、依美昔單抗(ecromeximab)、艾米貝珠單抗(emibetuzumab)、恩斯土昔單抗(ensituximab)、鄂托默單抗(ertumaxomab)、埃達珠單抗(etaracizumab)、伐吐珠單抗(farletuzumab)、非吉單抗(figitumumab)、法蘭土單抗(flanvotumab)、弗妥昔單抗(futuximab)、吉妥單抗(gemtuzumab)、吉瑞昔單抗(girentuximab)、格雷巴單抗(glembatumumab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、伊戈伏單抗(igovomab)、英加妥珠單抗(imgatuzumab)、因達西單抗(indatuximab)、伊諾妥珠單抗(inotuzumab)、英妥木單抗(intetumumab)、伊匹單抗(YERVOY®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)、伊妥木單抗(iratumumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、來沙木單抗(lexatumumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、洛瓦妥珠單抗(lorvotuzumab)、魯卡木單抗(lucatumumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、米拉珠單抗、明瑞莫單抗(minretumomab)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫昔土莫單抗(moxetumomab)、帕西妥莫單抗(moxetumomab pasudotox)、那莫單抗(naptumomab)、納納土單抗(narnatumab)、萊西單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾非單抗(nofetumomab)、OBI-833、奧比珠單抗(obinutuzumab)、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、奧拉單抗(olaratumab)、奧那組單抗(onartuzumab)、奧普珠單抗(oportuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(panitumumab)、帕薩珠單抗(parsatuzumab)、帕蘇多托克斯(pasudotox)、帕特里土單抗(patritumab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、平妥單抗(pintumomab)、普托木單抗(pritumumab)、拉克莫單抗(racotumomab)、拉德瑞單抗(radretumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab) (Cyramza®)、里樂木單抗(rilotumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、羅妥木單抗(robatumumab)、薩馬里珠單抗(samalizumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、索利托單抗(solitomab)、辛圖珠單抗(simtuzumab)、他卡珠單抗(tacatuzumab)、他普莫單抗(taplitumomab)、泰納莫單抗(tenatumomab)、泰普洛單抗(teprotumumab)、替加珠單抗(tigatuzumab)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗生物類似物、土庫珠單抗(tucotuzumab)、烏妥昔單抗、維托珠單抗(veltuzumab)、沃爾希珠單抗(vorsetuzumab)、伏妥莫單抗(votumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)及3F8。利妥昔單抗可用於治療包括緣帶淋巴瘤、WM、CLL及小淋巴球性淋巴瘤之惰性B細胞癌。利妥昔單抗與化學療法劑之組合尤其有效。
例示性治療性抗體可進一步經諸如銦-111、釔-90 (90Y-昔瓦土單抗(90Y-clivatuzumab))或碘-131之放射性同位素粒子標記或與其組合。
在一些實施例中，免疫治療劑為抗體-藥物結合物(ADC)。說明性可共投與之ADC包括但不限於結合藥物之抗體、其片段或靶向上文及本文(例如在表B中)所列之蛋白質或抗原的抗體模擬物。例示性可共投與之ADC包括但不限於吉妥單抗、本妥昔單抗、曲妥珠單抗、伊諾妥珠單抗、格雷巴單抗、阿內圖單抗(anetumab)、米爾唯土西單抗(mirvetuximab)、德帕土西珠單抗(depatuxizumab)、洛伐妥珠單抗、伐達妥昔單抗(vadastuximab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、薩西土珠單抗(sacituzumab)、立伐土珠單抗(lifastuzumab)、因杜薩土單抗(indusatumab)、波拉珠單抗(polatzumab)、匹納土珠單抗(pinatuzumab)、考圖昔單抗(coltuximab)、因達西單抗(indatuximab)、米拉珠單抗(milatuzumab)、洛伐妥珠單抗、ABBV-011、ABBV-2029、ABBV-321、ABBV-647、MLN0264 (抗GCC (鳥苷酸環化酶C))、T-DM1 (曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumab emtansine)，賀癌寧(Kadcycla))；SYD985 (抗HER2，倍癌黴素)、米拉珠單抗-小紅莓(hCD74-DOX)、DCDT2980S、貝蘭單抗-馬佛多坦(belantamab mafodotin) (GSK2857916)、保納珠單抗-維多汀(polatuzumab vedotin) (RG-7596)、SGN-CD70A、SGN-CD19A、英妥珠單抗-奧佐米星(inotuzumab ozogamicin) (CMC-544)、洛瓦土珠單抗-美登素、SAR3419、尹薩珠單抗-戈維特坎(isactuzumab govitecan)、恩諾單抗-維多汀(enfortumab vedotin) (ASG-22ME)、ASG-15ME、DS-8201 (曲妥珠單抗-德魯特坎(trastuzumab deruxtecan))、225Ac-林妥珠單抗(225Ac-lintuzumab)、U3-1402、177Lu-特拉歇坦-特圖瑪(177Lu-tetraxetan-tetuloma)、替索圖單抗-維多汀(tisotumab vedotin)、阿內圖單抗-拉夫坦辛(anetumab ravtansine)、CX-2009、SAR-566658、W-0101、ABBV-085、吉妥單抗-奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、ABT-414、格雷巴單抗-維多汀(glembatumumab vedotin) (CDX-011)、拉貝珠單抗-戈維特坎(labetuzumab govitecan) (IMMU-130)、薩西土珠單抗-戈維特坎(sacituzumab govitecan) (IMMU-132)、立伐土珠單抗-維多汀(lifastuzumab vedotin) (RG-7599)、米拉珠單抗-小紅莓(IMMU-110)、因達西單抗-拉夫坦辛(indatuximab ravtansine) (BT-062)、匹納土珠單抗-維多汀(pinatuzumab vedotin) (RG-7593)、SGN-LIV1A、SGN-CD33A、SAR566658、MLN2704、SAR408701、洛伐妥珠單抗-泰西林、ABBV-399、AGS-16C3F、ASG-22ME、AGS67E、AMG 172、AMG 595、AGS-15E、BAY1129980、BAY1187982、BAY94-934 (阿內圖單抗-拉夫坦辛(anetumab ravtansine))、GSK2857916、Humax-TF-ADC (替索圖單抗-維多汀(tisotumab vedotin))、IMGN289、IMGN529；IMGN853 (米爾唯土西單抗-索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine))、LOP628、PCA062、MDX-1203、MEDI-547、PF-06263507、PF-06647020、PF-06647263、PF-06664178、PF-06688992、PF-06804103、RG7450、RG7458、RG7598、SAR566658、SGN-CD33A、DS-1602及DS-7300、DS-6157、DS-6000、TAK-164、MEDI2228、MEDI7247、AMG575。可共投與之ADC描述於例如Lambert等人,Adv Ther (2017) 34:1015-1035及de Goeij,Current Opinion in Immunology (2016) 40:14-23中。
說明性可與結合藥物之抗體、其片段或抗體模擬物結合之治療劑(例如抗癌劑或抗贅生劑)包括但不限於單甲基奧瑞他汀E (monomethyl auristatin E，MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、卡奇黴素、安絲菌素、美登素或其類似物(例如美登素/美坦新(DM1)、拉夫坦辛/索拉夫坦辛(DM4))、蒽環黴素(例如小紅莓、道諾黴素、表柔比星、艾達黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD) DNA交聯劑SC-DR002 (D6.5)、倍癌黴素、微管抑制劑(MTI) (例如紫杉烷、長春花生物鹼、埃坡黴素)、吡咯并苯并二氮呯(PBD)或其二聚體、倍癌黴素(A、B1、B2、C1、C2、D、SA、CC-1065)及本文所描述之其他抗癌劑或抗贅生劑。 癌症基因療法及細胞療法
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與癌症基因療法及細胞療法組合。癌症基因療法及細胞療法包括將正常基因插入癌細胞中以置換經突變或經更改基因；用於使經突變基因靜默之基因修飾；用於直接殺滅癌細胞之基因方法；包括輸注經設計以置換大部分患者自身免疫系統來增強對癌細胞之免疫反應、或活化患者自身免疫系統(T細胞或自然殺手細胞)來殺滅癌細胞、或發現且殺滅癌細胞的免疫細胞；用於修改細胞活性以進一步更改針對癌症之內源性免疫反應的基因方法。 細胞療法
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與一或多種細胞療法組合。說明性細胞療法包括但不限於共投與免疫細胞群體中之一或多者。在一些實施例中，免疫細胞為自然殺手(NK)細胞、NK-T細胞、T細胞、γ δ T細胞、B細胞、細胞介素誘導之殺手(CIK)細胞、巨噬細胞(MAC)、腫瘤浸潤性淋巴球(TIL)、顆粒球、先天性淋巴樣細胞、巨核細胞、單核球、巨噬細胞、血小板、胸腺細胞、骨髓細胞及/或樹突狀細胞(DC)。在一些實施例中，細胞療法需要T細胞療法，例如共投與α/β TCR T細胞、γ/δ TCRT細胞、調節T (Treg)細胞及/或TRuC™ T細胞之群體。在一些實施例中，細胞療法需要NK細胞療法，例如共投與NK-92細胞。適當時，細胞療法可能需要向個體共投與自體、同基因型或同種異體細胞。
在一些實施例中，細胞療法需要共投與經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之免疫細胞。在特定實施例中，免疫細胞群體經工程改造以表現CAR，其中CAR包含腫瘤抗原結合域。在其他實施例中，免疫細胞群體經工程改造以表現T細胞受體(TCR)，該等TCR經工程改造以靶向呈現於腫瘤細胞表面上之腫瘤源性肽。在一個實施例中，經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之免疫細胞為T細胞。在另一實施例中，經工程改造以表現嵌合抗原受體(CAR)或T細胞受體(TCR)之免疫細胞為NK細胞。
在一些實施例中，關於CAR之結構，CAR包含抗原結合域、跨膜域及胞內信號傳導域。在一些實施例中，胞內域包含初級信號傳導域、共刺激域或初級信號傳導域及共刺激域兩者。在一些實施例中，初級信號傳導域包含一或多種選自由以下組成之群之蛋白質之功能信號傳導域：CD3 ζ、CD3 γ、CD3 δ、CD3 ε、共同FcR γ (FCERIG)、FcR β (Fc ε Rlb)、CD79a、CD79b、Fcγ RIIa、DAP10及DAP12 4-1BB/CD137、活化NK細胞受體、免疫球蛋白、B7-H3、BAFFR、BLAME (SLAMF8)、BTLA、CD100 (SEMA4D)、CD103、CD160 (BY55)、CD18、CD19、CD19a、CD2、CD247、CD27、CD276 (B7-H3)、CD28、CD29、CD3 δ、CD3 ε、CD3 γ、CD30、CD4、CD40、CD49a、CD49D、CD49f、CD69、CD7、CD84、CD8α、CD8β、CD96 (泰克太(Tactile))、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CDS、CEACAM1、CRT AM、細胞介素受體、DAP-10、DNAM1 (CD226)、Fc γ受體、GADS、GITR、HVEM (LIGHTR)、IA4、ICAM-1、ICAM-1、Ig α (CD79a)、IL-2R β、IL-2R γ、IL-7R α、可誘導T細胞共刺激因子(ICOS)、整合素、ITGA4、ITGA4、ITGA6、ITGAD、ITGAE、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB2、ITGB7、ITGB1、KIRDS2、LAT、LFA-1、LFA-1、與CD83結合之配位體、LIGHT、LIGHT、LTBR、Ly9 (CD229)、Ly108)、淋巴球功能相關抗原-1 (LFA-1；CD1-1a/CD18)、1類MHC分子、NKG2C、NKG2D、NKp30、NKp44、NKp46、NKp80 (KLRF1)、OX-40、PAG/Cbp、計劃性死亡-1 (PD-1)、PSGL1、SELPLG (CD162)、信號傳導淋巴球性活化分子(SLAM蛋白)、SLAM (SLAMF1；CD150；IPO-3)、SLAMF4 (CD244；2B4)、SLAMF6 (NTB-A)、SLAMF7、SLP-76、TNF受體蛋白、TNFR2、TNFSF14、鐸配位體受體、TRANCE/RANKL、VLA1或VLA-6或其片段、截短部分或組合。
在一些實施例中，共刺激域包含一或多種選自由以下組成之群之蛋白質之功能域：CD27、CD28、4-1BB(CD137)、OX40、CD30、CD40、PD-1、ICOS、CD2、CD7、LIGHT、NKG2C、淋巴球功能相關抗原-1 (LFA-1)、MYD88、B7-H3、與CD83特異性結合之配位體、CDS、ICAM-1、GITR、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRFI)、CD19、CD4、CD8α、CD8β、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA4、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、ITGAE、CD103、ITGAL、CD1A (NCBI基因ID: 909)、CD1B (NCBI基因ID: 910)、CD1C (NCBI基因ID: 911)、CD1D (NCBI基因ID: 912)、CD1E (NCBI基因ID: 913)、ITGAM、ITGAX、ITGB1、CD29、ITGB2 (CD18、LFA-1)、ITGB7、TNFR2、TRANCE/RANKL、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (泰克太)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、CD69、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、LAT、GADS、SLP-76、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46及NKG2D。
在一些實施例中，跨膜域包含來源於選自由以下組成之群之蛋白質之跨膜域：T細胞受體之α、β或ζ鏈、CD28、CD3 ε、CD3 δ、CD3 γ、CD45、CD4、CD5、CD7、CD8 α、CD8 β、CD9、CD11a、CD11b、CD11c、CD11d、CD16、CD18、CD22、CD33、CD37、CD64、CD80、CD86、CD134、CD137、CD154、KIRDS2、OX40、CD2、CD27、ICOS (CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD40、BAFFR、HVEM (LIGHTR)、SLAMF7、NKp80 (KLRF1)、CD19、CD19a、IL2R β、IL2R γ、IL7R α、ITGA1、VLA1、CD49a、ITGA4、IA4、CD49D、ITGA6、VLA-6、CD49f、ITGAD、CD1A、CD1B、CD1C、CD1D、CD1E、ITGAE、CD103、ITGAL、ITGAM、ITGAX、ITGB1、ITGB2、ITGB7、CD29、ITGB2 (LFA-1、CD18)、ITGB7、TNFR2、DNAM1 (CD226)、SLAMF4 (CD244、2B4)、CD84、CD96 (TACTILE)、CEACAM1、CRTAM、Ly9 (CD229)、CD160 (BY55)、PSGL1、CD100 (SEMA4D)、SLAMF6 (NTB-A、Ly108)、SLAM (SLAMF1、CD150、IPO-3)、BLAME (SLAMF8)、SELPLG (CD162)、LTBR、PAG/Cbp、NKp44、NKp30、NKp46、NKG2D及NKG2C活化NK細胞受體、免疫球蛋白、BTLA、CD247、CD276 (B7-H3)、CD30、CD84、CDS、細胞介素受體、Fc γ受體、GADS、ICAM-1、Ig α (CD79a)、整合素、LAT、與CD83結合之配位體、LIGHT、1類MHC分子、PAG/Cbp、TNFSF14、鐸配位體受體、TRANCE/RANKL或其片段、截短部分或組合。
在一些實施例中，CAR包含鉸鏈域。鉸鏈域可來源於選自由以下組成之群之蛋白質：CD2、CD3 δ、CD3 ε、CD3 γ、CD4、CD7、CD8.α.、CD8.β.、CD11a (ITGAL)、CD11b (ITGAM)、CD11c (ITGAX)、CD11d (ITGAD)、CD18 (ITGB2)、CD19 (B4)、CD27 (TNFRSF7)、CD28、CD28T、CD29 (ITGB1)、CD30 (TNFRSF8)、CD40 (TNFRSF5)、CD48 (SLAMF2)、CD49a (ITGA1)、CD49d (ITGA4)、CD49f (ITGA6)、CD66a (CEACAM1)、CD66b (CEACAM8)、CD66c (CEACAM6)、CD66d (CEACAM3)、CD66e (CEACAM5)、CD69 (CLEC2)、CD79A (B細胞抗原受體複合體相關α鏈)、CD79B (B細胞抗原受體複合體相關β鏈)、CD84 (SLAMF5)、CD96 (泰克太)、CD100 (SEMA4D)、CD103 (ITGAE)、CD134 (OX40)、CD137 (4-1BB)、CD150 (SLAMF1)、CD158A (KIR2DL1)、CD158B1 (KIR2DL2)、CD158B2 (KIR2DL3)、CD158C (KIR3DP1)、CD158D (KIRDL4)、CD158F1 (KIR2DL5A)、CD158F2 (KIR2DL5B)、CD158K (KIR3DL2)、CD160 (BY55)、CD162 (SELPLG)、CD226 (DNAM1)、CD229 (SLAMF3)、CD244 (SLAMF4)、CD247 (CD3-zeta)、CD258 (LIGHT)、CD268 (BAFFR)、CD270 (TNFSF14)、CD272 (BTLA)、CD276 (B7-H3)、CD279 (PD-1)、CD314 (NKG2D)、CD319 (SLAMF7)、CD335 (NK-p46)、CD336 (NK-p44)、CD337 (NK-p30)、CD352 (SLAMF6)、CD353 (SLAMF8)、CD355 (CRTAM)、CD357 (TNFRSF18)、可誘導T細胞共刺激因子(ICOS)、LFA-1 (CD11a/CD18)、NKG2C、DAP-10、ICAM-1、NKp80 (KLRF1)、IL-2R β、IL-2R γ、IL-7R α、LFA-1、SLAMF9、LAT、GADS (GrpL)、SLP-76 (LCP2)、PAG1/CBP、CD83配位體、Fc γ受體、1類MHC分子、2類MHC分子、TNF受體蛋白、免疫球蛋白、細胞介素受體、整合素、活化NK細胞受體或鐸配位體受體、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgD、IgE、IgM或其片段或組合。
在一些實施例中，TCR或CAR抗原結合域或本文所描述之免疫治療劑(例如單特異性或多特異性抗體或其抗原結合片段或抗體模擬物)結合腫瘤相關抗原(TAA)。在一些實施例中，腫瘤相關抗原選自由以下組成之群：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1 (亦稱為CD2子組1、CRACC、SLAMF7、CD319及19A24)；C型凝集素樣分子-1 (CLL-1或CLECLI)；CD33；表皮生長因子受體變異體III (EGFRvlll)；神經節苷脂G2 (GD2)；神經節苷脂GD3 (αNeuSAc(2-8)αNeuSAc(2-3)βDGaip(1-4)bDGIcp(1-1)Cer)；神經節苷脂GM3 (αNeuSAc(2-3)βDGalp(1-4)βDGlcp(1-1)Cer)；GM-CSF受體；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)；B淋巴球細胞黏附分子；Tn抗原((Tn Ag)或(GaINAcu-Ser/Thr))；前列腺特異性膜抗原(PSMA)；受體酪胺酸激酶樣孤兒受體1 (RORI)；腫瘤相關醣蛋白72 (TAG72)；CD38；CD44v6；癌胚抗原(CEA)；上皮細胞黏附分子(EPCAM)；B7H3 (CD276)；KIT (CD117)；介白素-13受體次單元α-2 (IL-13Ra2或CD213A2)；間皮素；介白素11受體α (IL-11Ra)；前列腺幹細胞抗原(PSCA)；蛋白酶絲胺酸21 (睾蛋白或PRSS21)；血管內皮生長因子受體2 (VEGFR2)；I類HLA抗原A-2 α；HLA抗原；路易斯(Y)抗原(Lewis (Y) antigen)；CD24；血小板源生長因子受體β (PDGFR-β)；階段特異性胚抗原-4 (SSEA-4)；CD20；δ樣3 (DLL3)；葉酸受體α；葉酸受體β、GDNF α 4受體、受體酪胺酸-蛋白激酶、ERBB2 (Her2/neu)；黏蛋白1、細胞表面相關(MUC1)；APRIL受體；ADP核糖基環化酶-1；Ephb4酪胺酸激酶受體、DCAMKL1絲胺酸蘇胺酸激酶、天冬胺酸β-羥化酶、表皮生長因子受體(EGFR)；神經細胞黏附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突變型伸長因子2 (ELF2M)；蝶素B2；纖維母細胞活化蛋白α (FAP)；胰島素樣生長因子1受體(IGF-I受體)、碳酸酐酶IX (CAIX)；蛋白酶體(前體、巨蛋白因子)次單元，β型，9 (LMP2)；醣蛋白100 (gp100)；由斷點叢集區(BCR)及阿貝爾森鼠白血病病毒致癌基因同源物1 (Abl)組成之致癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪胺酸酶；蝶素A型受體2 (EphA2)；蝶素A型受體3 (EphA3)、岩藻醣基GM1；唾液酸基路易斯黏附分子(sLe)；轉麩醯胺酸酶5 (TGS5)；高分子量黑色素瘤相關抗原(HMWMAA)；鄰乙醯基-GD2神經節苷脂(OAcGD2)；葉酸受體β；腫瘤內皮標記物1 (TEM1/CD248)；腫瘤內皮標記物7-相關(TEM7R)；前列腺六跨膜上皮抗原I (STEAP1)；密連蛋白6 (CLDN6)；促甲狀腺激素受體(TSHR)；C類第5組G蛋白偶合受體成員D (GPRCSD)；IL-15受體(IL-15)；染色體X開放閱讀框架61 (CXORF61)；CD97；CD179a；未分化淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盤特異性1 (PLAC1)；globoH糖基神經醯胺之六醣部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿溶蛋白2 (UPK2)；A型肝炎病毒細胞受體1 (HAVCR1)；腎上腺素受體β 3 (ADRB3)；泛連接蛋白3 (PANX3)；G蛋白偶合受體20 (GPR20)；淋巴球抗原6複合體基因座K 9 (LY6K)；嗅覺受體51E2 (ORS IE2)；TCR γ替代閱讀框架蛋白(TARP)；威爾姆斯腫瘤蛋白(WT1)；癌症/睾丸抗原1 (NY-ESO-1)；癌症/睾丸抗原2 (LAGE-la)；黑色素瘤相關抗原1 (MAGE-A1)；黑色素瘤相關抗原3 (MAGE-A3)；黑色素瘤相關抗原4 (MAGE-A4)；T細胞受體β 2鏈C；位於染色體12p上之ETS易位變異基因6 (ETV6-AML)；精子蛋白17 (SPA17)；X抗原家族成員1A (XAGE1)；血管生成素結合細胞表面受體2 (Tie 2)；黑色素瘤癌症睾丸抗原-1 (MADCT-1)；黑色素瘤癌症睾丸抗原-2 (MAD-CT-2)；Fos相關抗原1；腫瘤蛋白p53、(p53)；p53突變體；前列腺蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌腫瘤抗原-1 (PCTA-1或半乳糖凝集素8)、由T細胞辨識之黑色素瘤抗原1 (MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突變體；人類端粒酶逆轉錄酶(hTERT)；肉瘤易位斷點；黑色素瘤細胞凋亡抑制因子(ML-IAP)；ERG (跨膜蛋白酶絲胺酸2 (TMPRSS2) ETS融合基因)；N-乙醯基葡糖胺基-轉移酶V (NA17)；成對盒蛋白Pax-3 (PAX3)；雄性素受體；週期蛋白-A1；週期蛋白B1；v-myc禽髓細胞組織增生病毒致癌基因神經母細胞瘤源性同源物(MYCN)；Ras同源物家族成員C (RhoC)；酪胺酸酶相關蛋白2 (TRP-2)；細胞色素P450 1B1(CYP IBI)；CCCTC結合因子(鋅指蛋白)樣(BORIS或印記位點調節因子兄弟)、由T細胞辨識之鱗狀細胞癌抗原3 (SART3)；成對盒蛋白Pax-5 (PAX5)；前頂體素結合蛋白sp32 (OY-TES I)；淋巴球特異性蛋白酪胺酸激酶(LCK)；A激酶錨蛋白4 (AKAP-4)；肽聚醣辨識蛋白、滑液肉瘤X斷點2 (SSX2)；高度糖化終產物受體(RAGE-I)；腎普遍存在1 (RUI)；腎普遍存在2 (RU2)；豆莢蛋白；人類乳頭狀瘤病毒E6 (HPV E6)；人類乳頭狀瘤病毒E7 (HPV E7)；腸羧基酯酶；突變型熱休克蛋白70-2 (突變型hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白血球相關免疫球蛋白樣受體1 (LAIRI)；IgA受體之Fc片段(FCAR或CD89)；白血球免疫球蛋白樣受體亞家族A成員2 (LILRA2)；CD300分子樣家族成員f (CD300LF)；C型凝集素域家族12成員A (CLEC12A)；骨髓基質細胞抗原2 (BST2)；含EGF樣模塊之黏蛋白樣激素受體樣2 (EMR2)；淋巴球抗原75 (LY75)；磷脂肌醇蛋白聚醣-2 (GPC2)；磷脂肌醇蛋白聚醣-3 (GPC3)；Fc受體樣5 (FCRL5)；及免疫球蛋白λ樣多肽1 (IGLL1)。在一些實施例中，目標為呈現於MHC中之腫瘤相關抗原之抗原決定基。
在一些實施例中，腫瘤抗原選自CD150、5T4、ActRIIA、B7、TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)、CA-125、CCNA1、CD123、CD126、CD138、CD14、CD148、CD15、CD19、CD20、CD200、CD21、CD22、CD23、CD24、CD25、CD26、CD261、CD262、CD30、CD33、CD362、CD37、CD38、CD4、CD40、CD40L、CD44、CD46、CD5、CD52、CD53、CD54、CD56、CD66a-d、CD74、CD8、CD80、CD92、CE7、CS-1、CSPG4、ED-B纖維接合素、EGFR、EGFRvIII、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、ErbB3、ErbB4、FBP、HER1-HER2組合、HER2-HER3組合、HERV-K、HIV-1包膜醣蛋白gp120、HIV-1包膜醣蛋白gp41、HLA-DR、I類HLA抗原α G、HM1.24、K-Ras GTP酶、HMW-MAA、Her2、Her2/neu、IGF-1R、IL-11Rα、IL-13R-α2、IL-2、IL-22R-α、IL-6、IL-6R、Ia、Ii、L1-CAM、L1-細胞黏附分子、路易斯Y、Ll-CAM、MAGE A3、MAGE-A1、MART-1、MUC1、NKG2C配位體、NKG2D配位體、NYESO-1、OEPHa2、PIGF、PSCA、PSMA、ROR1、T101、TAC、TAG72、TIM-3、TRAIL-R1、TRAIL-R1 (DR4)、TRAIL-R2 (DR5)、VEGF、VEGFR2、WT-I、G蛋白偶合受體、α胎蛋白(AFP)、血管生成因子、外生同源結合分子(ExoCBM)、致癌基因產物、抗葉酸受體、c-Met、癌胚抗原(CEA)、週期蛋白(D 1)、蝶素B2、上皮腫瘤抗原、雌性素受體、胎兒乙醯膽鹼e受體、葉酸結合蛋白、gp100、B型肝炎表面抗原、艾-巴核抗原1 (Epstein-Barr nuclear antigen 1)、潛膜蛋白1、分泌型蛋白BARF1、P2X7嘌呤受體、多配體蛋白聚糖-1、κ鏈、κ輕鏈、kdr、λ鏈、活素(livin)、黑色素瘤相關抗原、間皮素、小鼠雙微體2同源物(MDM2)、黏蛋白16 (MUC16)、突變型p53、突變型ras、壞死抗原、致癌胎兒抗原、ROR2、孕酮受體、前列腺特異性抗原、tEGFR、肌腱蛋白、P2-微球蛋白、Fc受體樣5 (FcRL5)。
細胞療法之實例包括但不限於：AMG-119、艾普塞爾-L (Algenpantucel-L)、ALOFISEL®、西普塞爾-T (Sipuleucel-T)、(BPX-501)、瑞沃塞爾(rivogenlecleucel) (US9089520、WO2016100236)、AU-105、ACTR-087、經活化同種異體自然殺手細胞CNDO-109-AANK、MG-4101、AU-101、BPX-601、FATE-NK100、LFU-835造血幹細胞、艾米塞爾-T (Imilecleucel-T)、巴塔塞爾-T (baltaleucel-T)、PNK-007、UCARTCS1、ET-1504、ET-1501、ET-1502、ET-190、CD19-ARTEMIS、普洛海瑪(ProHema)、經FT-1050治療之骨髓幹細胞療法、CD4CARNK-92細胞、SNK-01、NEXI-001、科瑞斯汀(CryoStim)、埃洛斯汀(AlloStim)、經慢病毒轉導之huCART-meso細胞、CART-22細胞、EGFRt/19-28z/4-1BBL CAR T細胞、自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞、CCR5-SBC-728-HSPC、CAR4-1BBZ、CH-296、dnTGFbRII-NY-ESOc259T、Ad-RTS-IL-12、IMA-101、IMA-201、CARMA-0508、TT-18、CMD-501、CMD-503、CMD-504、CMD-502,CMD-601,CMD-602、CSG-005、LAAP T細胞療法、PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T細胞療法(食道癌/NSCLC)、抗MUC1 CAR T細胞療法+ PD-1基因剔除T細胞療法(食道癌/NSCLC)、抗KRAS G12D mTCR PBL、抗CD123 CAR T細胞療法、抗經突變新抗原TCR T細胞療法、腫瘤溶解物/MUC1/存活素派替威特(PepTivator)負載樹突狀細胞疫苗、自體樹突狀細胞疫苗(轉移性惡性黑色素瘤，皮內/靜脈內)、抗LeY-scFv-CD28-ζ CAR T細胞、PRGN-3005、iC9-GD2-CAR-IL-15 T細胞、HSC-100、ATL-DC-101、MIDRIX4-LUNG、MIDRIXNEO、FCR-001、PLX幹細胞療法、MDR-101、GeniusVac-Mel4、利沙塞爾(ilixadencel)、同種異體間葉幹細胞療法、羅密塞爾L (romyelocel L)、CYNK-001、普洛特蘭斯(ProTrans)、ECT-100、MSCTRAIL、迪蘭塞爾(dilanubicel)、FT-516、ASTVAC-2、E-CEL UVEC、CK-0801、同種異體α/β CD3+ T細胞及CD19+ B細胞耗乏之幹細胞(血液疾病，TBX-1400、HLCN-061、臍帶源性Hu-PHEC細胞(血液惡性疾病/再生不良性貧血)、AP-011、阿普塞斯-201 (apceth-201)、阿普塞斯-301 (apceth-301)、SENTI-101、幹細胞療法(胰臟癌)、ICOVIR15-cBiTE、CD33HSC/CD33 CAR-T、PLX-免疫、SUBCUVAX、基於CRISPR同種異體γ-δ T細胞之基因療法(癌症)、基於離體CRISPR同種異體健康供體NK細胞之基因療法(癌症)、基於離體同種異體經誘導多能幹細胞源性NK細胞之基因療法(實體腫瘤)及抗CD20 CAR T細胞療法(非霍奇金氏淋巴瘤)。 用於靶向腫瘤之另外藥劑
用於靶向腫瘤之另外藥劑包括但不限於：α-胎蛋白調節劑，諸如ET-1402及AFP-TCR；炭疽毒素受體1調節劑，諸如抗TEM8 CAR T細胞療法；TNF受體超家族成員17 (TNFRSF17、BCMA)，諸如bb-2121 (ide-cel)、bb-21217、JCARH125、UCART-BCMA、ET-140、MCM-998、LCAR-B38M、CART-BCMA、SEA-BCMA、BB212、ET-140、P-BCMA-101、AUTO-2 (APRIL-CAR)、JNJ-68284528；抗-CLL-1抗體(參見例如PCT/US2017/025573)；抗PD-L1-CAR tank細胞療法，諸如KD-045；抗PD-L1 t-haNK，諸如PD-L1 t-haNK；抗CD45抗體，諸如131I-BC8 (lomab-B)；抗HER3抗體，諸如LJM716、GSK2849330；APRIL受體調節劑，諸如抗BCMA CAR T細胞療法、笛卡爾-011 (Descartes-011)；ADP核糖基環化酶-1/APRIL受體調節劑，諸如雙重抗BCMA/抗CD38 CAR T細胞療法；CART-ddBCMA；B7同源物6，諸如CAR-NKp30及CAR-B7H6；B淋巴球抗原CD19，諸如TBI-1501、CTL-119 huCART-19 T細胞、liso-cel、JCAR-015 US7446190、JCAR-014、JCAR-017 (WO2016196388、WO2016033570、WO2015157386)、西卡思羅(axicabtagene ciloleucel) (KTE-C19，Yescarta®)、KTE-X19、US7741465、US6319494、UCART-19、EBV-CTL、T替沙津魯-T (T tisagenlecleucel-T) (CTL019) (WO2012079000、WO2017049166)、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之T細胞、裝甲CD19/4-1BBL之CAR T細胞療法、C-CAR-011、CIK-CAR.CD19、CD19CAR-28-ζ T細胞、PCAR-019、匹配CART、DSCAR-01、IM19 CAR-T、TC-110；抗CD19 CAR T細胞療法(B細胞急性淋巴母細胞白血病，Universiti Kebangsaan Malaysia)；抗CD19 CAR T細胞療法(急性淋巴母細胞白血病/非霍奇金氏淋巴瘤，University Hospital Heidelberg)、抗CD19 CAR T細胞療法(靜默IL-6表現，癌症，Shanghai Unicar-Therapy Bio-medicine Technology)、MB-CART2019.1 (CD19/CD20)、GC-197 (CD19/CD7)、CLIC-1901、ET-019003、抗CD19-STAR-T細胞、AVA-001、BCMA-CD19 cCAR (CD19/APRIL)、ICG-134、ICG-132 (CD19/CD20)、CTA-101、WZTL-002、雙重抗CD19/抗CD20 CAR T細胞(慢性淋巴球性白血病/B細胞淋巴瘤)、HY-001、ET-019002、YTB-323、GC-012 (CD19/APRIL)、GC-022 (CD19/CD22)、表現CD19CAR-CD28-CD3ζ-EGFRt之Tn/mem；UCAR-011、ICTCAR-014、GC-007F、PTG-01、CC-97540；同種異體抗CD19 CART細胞，諸如GC-007G；APRIL受體調節劑；SLAM家族成員7調節劑、BCMA-CS1 cCAR；自體樹突狀細胞腫瘤抗原(ADCTA)，諸如ADCTA-SSI-G；B淋巴球抗原CD20，諸如ACTR707 ATTCK-20、PBCAR-20A；表現CD20 CAR之同種異體T細胞，諸如LB-1905；B淋巴球抗原CD19/B淋巴球抗原22，諸如TC-310；B淋巴球抗原22細胞黏附，諸如UCART-22、JCAR-018 WO2016090190；NY-ESO-1調節劑，諸如GSK-3377794、TBI-1301、GSK3537142；碳酸酐酶，諸如DC-Ad-GMCAIX；凋亡蛋白酶9自殺基因，諸如凋亡蛋白酶CIDe DLI、BPX-501；CCR5，諸如SB-728；CCR5基因抑制劑/TAT基因/TRIM5基因刺激劑，諸如慢病毒載體CCR5 shRNA/TRIM5α/TAR誘餌轉導之自體CD34陽性造血性先驅細胞；CDw123，諸如MB-102、IM-23、JEZ-567、UCART-123；CD4，諸如ICG-122；CD5調節劑，諸如CD5.28z CART細胞；抗CD22，諸如抗CD22 CART；抗CD30，諸如TT-11；雙重抗CD33/抗CLL1，諸如LB-1910；CD40配位體，諸如BPX-201、MEDI5083；CD56，諸如同種異體CD56陽性CD3陰性自然殺手細胞(骨髓惡性疾病)；CD19/CD7調節劑，諸如GC-197；T細胞抗原CD7調節劑，諸如抗CD7 CAR T細胞療法(CD7陽性血液惡性疾病)；CD123調節劑，諸如UniCAR02-T-CD123；抗CD276，諸如抗CD276 CART；CEACAM蛋白5調節劑，諸如MG7-CART；密連蛋白6，諸如CSG-002；密連蛋白18.2，諸如LB-1904；氯毒素，諸如CLTX-CART；EBV靶向，諸如CMD-003；MUC16EGFR，諸如自體4H11-28z/fIL-12/EFGRt T細胞；核酸內切酶，諸如PGN-514、PGN-201；艾-巴病毒特異性T淋巴球，諸如TT-10；艾-巴核抗原1/潛膜蛋白1/分泌型蛋白BARF1調節劑，諸如TT-10X；Erbb2，諸如CST-102、CIDeCAR；神經節苷脂(GD2)，諸如4SCAR-GD2；γ δ T細胞，諸如ICS-200；葉酸水解酶1 (FOLH1、麩胺酸羧肽酶II、PSMA；NCBI基因ID: 2346)，諸如CIK-CAR.PSMA、CART-PSMA-TGFβRDN、P-PSMA-101；磷脂肌醇蛋白聚醣-3(GPC3)，諸如TT-16、GLYCAR；血紅素，諸如PGN-236；肝細胞生長因子受體，諸如抗cMet RNA CAR T；I類HLA抗原A-2 α調節劑，諸如FH-MCVA2TCR；I類HLA抗原A-2 α/黑色素瘤相關抗原4調節劑，諸如ADP-A2M4CD8；HLA抗原調節劑，諸如FIT-001、新TCR-P1；人類乳突狀瘤病毒E7蛋白，諸如KITE-439 (參見例如PCT/US2015/033129)；ICAM-1調節劑，諸如AIC-100；免疫球蛋白γ Fc受體III，諸如ACTR087；IL-12，諸如DC-RTS-IL-12；IL-12促效劑/黏蛋白16，諸如JCAR-020；IL-13 α 2，諸如MB-101；IL-15受體促效劑，諸如PRGN-3006、ALT-803；介白素-15/Fc融合蛋白(例如XmAb24306)；重組介白素-15 (例如AM0015、NIZ-985)；聚乙二醇化IL-15 (例如NKTR-255)；IL-2，諸如CST-101；干擾素α配位體，諸如自體腫瘤細胞疫苗+系統性CpG-B + IFN-α (癌症)；K-Ras GTP酶，諸如抗KRAS G12V mTCR細胞療法；神經細胞黏附分子L1 L1CAM (CD171)，諸如JCAR-023；潛膜蛋白1/潛膜蛋白2，諸如Ad5f35-LMPd1-2轉導之自體樹突狀細胞；MART-1黑色素瘤抗原調節劑，諸如經MART-1 F5 TCR工程改造之PBMC；黑色素瘤相關抗原10，諸如MAGE-A10C796T MAGE-A10 TCR；黑色素瘤相關抗原3/黑色素瘤相關抗原6 (MAGE A3/A6)，諸如KITE-718 (參見例如PCT/US2013/059608)；間皮素，諸如CSG-MESO、TC-210；黏蛋白1調節劑，諸如ICTCAR-052、Tn MUC-1 CAR-T、ICTCAR-053；抗MICA/MICB，諸如CYAD-02；NKG2D，諸如NKR-2；Ntrkr1酪胺酸激酶受體，諸如JCAR-024；PRAMET細胞受體，諸如BPX-701；前列腺幹細胞抗原調節劑，諸如MB-105；Roundabout同源物1調節劑，諸如ATCG-427；肽聚醣辨識蛋白調節劑，諸如經Tag-7基因修飾之自體腫瘤細胞疫苗；PSMA，諸如PSMA-CAR T細胞療法(慢病毒載體，去勢耐藥性前列腺癌)；SLAM家族成員7調節劑，諸如IC9-Luc90-CD828Z；TGF β受體調節劑，諸如DNR.NPC T細胞；T淋巴球，諸如TT-12；T淋巴球刺激劑，諸如ATL-001；TSH受體調節劑，諸如ICTCAR-051；腫瘤浸潤性淋巴球，諸如LN-144、LN-145；及/或威爾姆斯腫瘤蛋白，諸如JTCR-016、WT1-CTL、ASP-7517。 MCL1 細胞凋亡調節因子 BCL2 家族成員 ( MCL1 ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與MCL1細胞凋亡調節因子BCL2家族成員(MCL1、TM；EAT；MCL1L；MCL1S；Mcl-1；BCL2L3；MCL1-ES；bcl2-L-3；mcl1/EAT；NCBI基因ID: 4170)之抑制劑組合。MCL1抑制劑之實例包括AMG-176、AMG-397、S-64315及AZD-5991、483-LM、A-1210477、UMI-77、JKY-5-037以及WO2018183418、WO2016033486、WO2019222112及WO2017147410中所描述之MCL1抑制劑。 含細胞介素誘導 SH2 蛋白質 ( CISH ) 抑制劑
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與含細胞介素誘導SH2蛋白質(CISH；CIS；G18；SOCS；CIS-1；BACTS2；NCBI基因ID: 1154)之抑制劑組合。CISH抑制劑之實例包括WO2017100861、WO2018075664及WO2019213610中所描述之CISH抑制劑。 基因編輯物
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與基因編輯物組合。說明性可共投與之基因編輯系統包括但不限於CRISPR/Cas9系統、鋅指核酸酶系統、TALEN系統、歸巢核酸內切酶系統(例如ARCUS)及歸巢巨核酸酶系統。 具有未規定目標之其他藥物
在各種實施例中，如本文所描述之抗CD47藥劑或抗SIRPα藥劑與以下組合：人類免疫球蛋白(10%液體調配物)、克威特魯(Cuvitru) (人類免疫球蛋白(20%溶液)、左亞葉酸二鈉、IMSA-101、BMS-986288、IMUNO BGC莫羅RJ (IMUNO BGC Moreau RJ)、R-OKY-034F、GP-2250、AR-23、左亞葉酸鈣、卟吩姆鈉、RG6160、ABBV-155、CC-99282、具有卡莫司汀之聚苯丙生20、酚瑞淨(Veregen)、釓塞酸二鈉、釓布醇、釓特酸葡甲胺、釓特醇、99mTc-甲氧基異丁基異睛、泊利度胺(pomalidomide)、帕西班尼(pacibanil)及/或戊柔比星(valrubicin)。例示組合療法 淋巴瘤或白血病組合療法
一些化學療法劑適用於治療淋巴瘤或白血病。此等藥劑包括阿地介白素、阿昔迪布、三水合胺磷汀(amifostine trihydrate)、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10 (antineoplaston A10)、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、貝塔阿立辛(beta alethine)、BMS-345541硼替佐米(bortezomib) (VELCADE®，PS-341)、苔蘚蟲素1、硫酸布他卡因、坎帕斯-1H (campath-1H)、卡鉑、卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨(caspofungin acetate)、CC-5103、氯芥苯丁酸、CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、薑黃素、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴蘇)、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼介白素迪夫托斯、地塞米松、多烯紫杉醇、海兔毒素10、小紅莓、鹽酸小紅莓、DT-PACE (地塞米松、沙立度胺、順鉑、小紅莓、環磷醯胺及依託泊苷)、恩紮妥林(enzastaurin)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、依託泊苷、依維莫司(everolimus) (RAD001)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、FCR (氟達拉濱、環磷醯胺及利妥昔單抗)、非瑞替尼(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、夫拉平度、氟達拉濱、FR (氟達拉濱及利妥昔單抗)、格爾德黴素(geldanamycin) (17 AAG)、超CVAD (超分割環磷醯胺、長春新鹼、小紅莓、地塞米松、甲胺喋呤及阿糖胞苷)、ICE (異環磷醯胺、卡鉑及依託泊苷)、異環磷醯胺、鹽酸伊立替康、干擾素α-2b、伊沙匹隆(ixabepilone)、來那度胺(lenalidomide) (REVLIMID®，CC-5013)、經泊利度胺(pomalidomide) (POMALYST®/IMNOVID®)淋巴激素活化之殺手細胞、MCP (米托蒽醌、氯芥苯丁酸及普賴蘇穠)、美法侖、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、黴酚酸嗎啉乙酯、奈拉濱(nelarabine)、奧巴克拉(obatoclax) (GX15-070)、奧利默森(oblimersen)、乙酸奧曲肽(octreotide acetate)、ω-3脂肪酸、Omr-IgG-am (WNIG、Omrix)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕博昔布(PD0332991)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、派瑞弗辛(perifosin)、普賴蘇穠、普賴蘇、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、R-CHOP (利妥昔單抗及CHOP)、R-CVP (利妥昔單抗及CVP)、R-FCM (利妥昔單抗及FCM)、R-ICE (利妥昔單抗及ICE)及R MCP (利妥昔單抗及MCP)、R-羅斯維汀(R-roscovitine) (塞利希布(seliciclib)，CYC202)、沙格司亭(sargramostim)、檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)、辛伐他汀(simvastatin)、西羅莫司(sirolimus)、苯乙烯基碸、他克莫司(tacrolimus)、坦螺旋黴素、替西羅莫司(temsirolimus) (CCl-779)、沙立度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼(tipifarnib)、長春新鹼、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、SAHA (辛二醯苯胺異羥肟酸或辛二醯基、醯苯胺及羥胺酸)、維羅非尼(vemurafenib) (Zelboraf ®)、維納妥拉(venetoclax) (ABT-199)。
一種改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與諸如銦-111、釔-90及碘-131之放射性同位素粒子組合。組合療法之實例包括但不限於碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)、釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)以及BEXXAR®及CHOP。
上文所提及之療法可補充有幹細胞移植或治療或與其組合。治療性程序包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、經活體外治療之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、放射線療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。 非霍奇金氏淋巴瘤組合療法
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)，特別言之具有B細胞起源之NHL之治療包括使用單株抗體、標準化學療法方法(例如CHOP (環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、CVP (環磷醯胺、長春新鹼及普賴蘇)、FCM (氟達拉濱、環磷醯胺及米托蒽醌)、MCP (米托蒽醌、氯芥苯丁酸、普賴蘇穠)，以上所有皆視情況包括利妥昔單抗(R)及其類似物)、放射免疫療法及其組合，特別言之抗體療法與化學療法之集合。
用於治療NHL/B細胞癌之未經結合單株抗體之實例包括利妥昔單抗、阿侖單抗、人類或人類化抗CD20抗體、盧米西單抗(lumiliximab)、抗TNF相關細胞凋亡誘導配位體(抗TRAIL)、貝伐單抗、加利昔單抗(galiximab)、依帕珠單抗、SGN-40及抗CD74。
用於治療NHL/B細胞癌之實驗抗體藥劑之實例包括奧伐木單抗、ha20、PRO131921、阿侖單抗、加利昔單抗、SGN-40、CHIR-12.12、依帕珠單抗、盧米西單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、米拉珠單抗及貝伐單抗。
用於NHL/B細胞癌之化學療法之標準方案之實例包括CHOP、FCM、CVP、MCP、R-CHOP (利妥昔單抗、環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼及普賴蘇)、R-FCM、R-CVP及R MCP。
用於NHL/B細胞癌之放射免疫療法之實例包括釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)及碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)。 被套細胞淋巴瘤組合療法
被套細胞淋巴瘤(MCL)之治療性治療包括諸如CHOP、超CVAD及FCM之組合化學療法。此等方案亦可補充有單株抗體利妥昔單抗以形成組合療法R-CHOP、超CVAD-R及R-FCM。上文所提及之療法中之任一種可與幹細胞移植或ICE組合以便治療MCL。
用於治療MCL之替代性方法為免疫療法。一種免疫療法使用如利妥昔單抗之單株抗體。另一免疫療法使用諸如GTOP-99之基於個別患者腫瘤之基因組成之癌症疫苗。
用於治療MCL之改良方法為放射免疫療法，其中單株抗體與諸如碘-131托西莫單抗(BEXXAR®)及釔-90替伊莫單抗(ZEVALIN®)之放射性同位素粒子組合。在另一實例中，BEXXAR®與用CHOP進行之治療依序使用。
用於治療MCL之其他方法包括與高劑量化學療法聯合之自體幹細胞移植、投與諸如硼替佐米(VELCADE®或PS-341)之蛋白酶體抑制劑或投與諸如沙立度胺之抗血管生成劑，特別言之與利妥昔單抗組合之抗血管生成劑。
另一治療方法為投與與其他化學治療劑組合之引起Bcl-2蛋白降解且增加癌細胞對化學療法之敏感性之藥物，諸如奧利默森。
另一治療方法包括投與可引起細胞生長抑制且甚至引起細胞死亡之mTOR抑制劑。非限制性實例為西羅莫司、替西羅莫司(TORISEL®，CCI-779)、CC-115、CC-223、SF-1126、PQR-309 (必米昔布(bimiralisib))、沃塔昔布(voxtalisib)、GSK-2126458以及替西羅莫司與RITUXAN®、VELCADE®或其他化學治療劑之組合。
已揭示用於MCL之其他最新療法。該等實例包括夫拉平度、帕博昔布(PD0332991)、R-羅斯維汀(塞利希布，CYC202)、苯乙烯基碸、奧巴克拉(GX15-070)、TRAIL、抗TRAIL死亡受體DR4及DR5抗體、替西羅莫司(TORISEL®，CCl-779)、依維莫司(RAD001)、BMS-345541、薑黃素、SAHA、沙立度胺、來那度胺(REVLIMID®，CC-5013)及格爾德黴素(17 AAG)。 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症組合療法
用於治療瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM)之治療劑包括阿地介白素、阿侖單抗、阿昔迪布、三水合胺磷汀、胺基喜樹鹼、抗新普拉通A10、抗新普拉通AS2-1、抗胸腺細胞球蛋白、三氧化二砷、自體人類腫瘤源性HSPPC-96、Bcl-2家族蛋白抑制劑ABT-263、貝塔阿立辛、硼替佐米(VELCADE®)、苔蘚蟲素1、硫酸布他卡因、坎帕斯-1H、卡鉑、卡莫司汀、乙酸卡泊芬淨、CC-5103、順鉑、氯法拉濱、環磷醯胺、環孢素、阿糖胞苷、地尼介白素迪夫托斯、地塞米松、多烯紫杉醇、海兔毒素10、鹽酸小紅莓、DT-PACE、恩紮妥林、阿法依泊汀、依帕珠單抗(hLL2-抗CD22人類化抗體)、依託泊苷、依維莫司、非瑞替尼、非格司亭、氟達拉濱、依魯替尼、異環磷醯胺、銦-111單株抗體MN-14、碘-131托西莫單抗、鹽酸伊立替康、伊沙匹隆、經淋巴激素活化之殺手細胞、美法侖、美司鈉、甲胺喋呤、鹽酸米托蒽醌、單株抗體CD19 (諸如替沙津魯-T、CART-19、CTL-019)、單株抗體CD20、莫特沙芬釓、黴酚酸嗎啉乙酯、奈拉濱、奧利默森、乙酸奧曲肽、ω-3脂肪酸、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、乙二醇化非格司亭、聚乙二醇化脂質體鹽酸小紅莓、噴司他汀、哌立福新、普賴蘇、重組flt3配位體、重組人類血小板生成素、重組干擾素α、重組介白素-11、重組介白素-12、利妥昔單抗、沙格司亭、檸檬酸西地那非(VIAGRA®)、辛伐他汀、西羅莫司、他克莫司、坦螺旋黴素、沙立度胺、治療性同種異體淋巴球、噻替派、替吡法尼、托西莫單抗、尤洛庫單抗、維托珠單抗、硫酸長春新鹼、酒石酸氫長春瑞濱、伏立諾他、WT1 126-134肽疫苗、WT-1類似物肽疫苗、釔-90替伊莫單抗、釔-90人類化依帕珠單抗及其任何組合。
用於治療WM之治療性程序之實例包括周邊血液幹細胞移植、自體造血幹細胞移植、自體骨髓移植、抗體療法、生物療法、酶抑制劑療法、全身照射、幹細胞輸注、在幹細胞支持下之骨髓剝蝕、經活體外治療之周邊血液幹細胞移植、臍帶血移植、免疫酶技術、低LET鈷-60 γ射線療法、博萊黴素、習知手術、放射線療法及非清髓性同種異體造血幹細胞移植。 瀰漫型大 B 細胞淋巴瘤組合療法
用於治療瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之治療劑包括環磷醯胺、小紅莓、長春新鹼、普賴蘇、抗CD20單株抗體、依託泊苷、博萊黴素、針對WM所列之許多藥劑及諸如ICE及RICE之其任何組合。 慢性淋巴球性白血病組合療法
用於治療慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療劑之實例包括氯芥苯丁酸、環磷醯胺、氟達拉濱、噴司他汀、克拉屈濱、小紅莓、長春新鹼、普賴蘇、普賴蘇穠、阿侖單抗、針對WM所列之許多藥劑及包括以下常用組合方案之組合化學療法及化學免疫療法：CVP、R-CVP、ICE、R-ICE、FCR及FR。 骨髓纖維化組合療法
骨髓纖維化抑制劑包括但不限於刺蝟抑制劑、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑及酪胺酸激酶抑制劑。刺蝟抑制劑之非限制性實例為薩瑞德吉及維莫德吉。HDAC抑制劑之實例包括但不限於普拉諾他(pracinostat)及帕比諾他(panobinostat)。酪胺酸激酶抑制劑之非限制性實例為來他替尼、伯舒替尼、伊馬替尼、拉多替尼及卡博替尼。 過度增生性病症組合療法
吉西他濱、白蛋白結合型太平洋紫杉醇及吉西他濱/白蛋白結合型太平洋紫杉醇可與JAK抑制劑及/或PI3Kδ抑制劑一起使用以治療過度增生性病症。癌症
術語「癌症」、「贅瘤」及「腫瘤」在本文中可互換用於指展現自發性不受調控生長以使得細胞展現特徵在於細胞增殖明顯失控之異常生長表現型的細胞。在本申請案中用於偵測、分析或治療之所關注之細胞包括癌前期(例如良性)、惡性、轉移前、轉移性及非轉移性細胞。幾乎每個組織之癌症均為已知的。片語「癌症負荷」係指個體中之癌細胞數量或癌體積。因此，減少癌症負荷係指減少個體中之癌細胞數目或癌體積。如本文所使用之術語「癌細胞」係指作為癌細胞或來源於例如癌細胞殖株之癌細胞的任何細胞。許多類型之癌症為熟習此項技術者所知，包括諸如癌瘤、肉瘤、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、骨髓瘤等之實體腫瘤及諸如白血病之循環癌症。
癌症之「病變」包括損害患者健康之所有現象。此包括但不限於異常或不可控細胞生長、轉移、干擾相鄰細胞之正常運作、以異常位準釋放細胞介素或其他分泌性產物、抑制或加重發炎性或免疫反應、贅瘤形成、癌前病變、惡性疾病、入侵諸如淋巴結之周圍或遠端組織或器官等。
如本文所使用之術語「癌症復發」及「腫瘤復發」及其文法變型係指在癌症診斷之後贅生細胞或癌細胞之進一步生長。特定而言，當癌組織中發生進一步癌細胞生長時，復發可能發生。類似地，當腫瘤細胞散佈至局部或遠端組織及器官中時，「腫瘤擴散」發生；因此，腫瘤擴散涵蓋腫瘤轉移。當腫瘤生長局部擴散開以藉由壓迫、破壞或妨礙正常器官功能而損害所涉及組織之功能時，「腫瘤入侵」發生。
如本文所使用之術語「轉移」係指不直接連接至原始癌腫瘤器官之器官或身體部分中癌腫瘤之生長。轉移應理解為包括微小轉移，該微小轉移為不直接連接至原始癌腫瘤器官之器官或身體部分中不可偵測量之癌細胞的存在。轉移亦可定義為諸如癌細胞偏移原始腫瘤位點及癌細胞遷移且/或入侵身體其他部分之數個過程步驟。
在一些實施例中，患者具有低突變負荷。在一些實施例中，患者具有高突變負荷。如此項技術中已知，癌症類型可以平均或特定突變程度改變，其中較高位準之突變與經增加之新抗原表現相關。參見例如Vogelstein等人, (2013)，同前文獻。低突變負荷可為每個腫瘤具有平均數目之非同義突變或對於個別腫瘤具有特定數目之非同義突變的癌症類型，該數目為每個腫瘤至多約10個、至多約20個、至多約30個、至多約40個、至多約50個。高突變負荷可為每個腫瘤具有大於約50、大於約75、大於約100、大於約125、大於約150個非同義突變之癌症類型。CD20 + 癌
本文提供用於治療患有CD20+癌之個體或縮減個體中之該癌症大小之方法，該等方法包含：向個體投與治療有效量之抗CD47抗體；及向個體投與視情況選用之治療有效量之諸如抗CD20藥劑的至少一種另外藥劑。
在一些實施例中，CD20+癌為B細胞癌。在一些實施例中，個體患有B細胞血液惡性疾病。在一些實施例中，CD20+癌為惰性或侵襲性淋巴瘤。在一些實施例中，個體患有B細胞癌之復發性或難治性形式。B細胞癌可包括非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些實施例中，NHL為輕度或高風險NHL。在一些實施例中，NHL為濾泡性(例如巨大、非巨大或晚期濾泡性)或非濾泡性NHL。
NHL可包括惰性淋巴瘤。惰性淋巴瘤可包括濾泡性淋巴瘤(FL)。惰性淋巴瘤可包括緣帶淋巴瘤。
NHL可包括瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。NHL可進一步包括諸如初始DLBCL或轉化型DLBCL之DLBCL亞型。DLBCL可來自包括經活化B細胞、生發中心B細胞及雙重打擊淋巴瘤之不同起源細胞。
CD20+癌可包括瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL) (包括復發性或難治性)、濾泡性淋巴瘤(FL) (包括復發性、難治性或無症狀)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL) (包括復發性或難治性)、緣帶淋巴瘤(例如結外緣帶淋巴瘤)、被套細胞淋巴瘤(MCL) (包括復發性或難治性)、慢性淋巴球性白血病(CLL)/小淋巴球性白血病(包括復發性或難治性)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2或BCL6重排中之一或兩者之重度B細胞淋巴瘤)、myc重排淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病(ALL) (例如費城染色體陰性急性淋巴母細胞白血病)或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。諸如本文所揭示之CD20+癌亞型之給定CD20+癌亞型可基於組織病理學、流動式細胞量測術、分子分類、一或多種等效分析或其組合來加以分類。
CD20+癌可包括雙重打擊淋巴瘤(例如具有MYC重排及BCL2及/或BCL6重排之重度C細胞淋巴瘤)。CD20+癌可包括myc重排淋巴瘤。分析
在一些態樣中，B細胞(例如CD19或CD20 B細胞)之存在或不存在可藉由分析來確定。B細胞之存在或不存在可使用偵測CD19/CD20特異性蛋白(例如CD19及CD20)之分析來加以偵測。另外，血清含量之抗體(例如抗體治療，諸如抗CD47抗體(例如瑪格麗單抗)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗))亦可經由分析來加以定量。
例示性分析可包括免疫組織化學、流動式細胞量測術、質譜細胞量測術(CyTOF)或利用RNA剖析或RNA定序、微陣列分析或其他基因表現剖析方法之基因表現。可用於量測B細胞之存在/不存在之分析之另外實例包括DNA分析(包括全基因體或外顯子組定序)、微陣列、聚合酶鏈反應(PCR)、RT-PCR、南方墨點法、北方墨點法、抗體結合分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、蛋白質分析、西方墨點法、濁度測定法、比濁法、層析法、質譜法、免疫分析(包括例如但不限於RIA、免疫螢光法、免疫化學發光、免疫電化學發光或競爭性免疫分析)，及免疫沈澱。分析之另外實例可包括B細胞抗性分析盤、免疫球蛋白定序或酶聯免疫斑點(ELI斑點)分析。來自分析之資訊可為定量的且經傳送至本發明之電腦系統。資訊亦可為定性的，諸如觀測圖案或螢光，其可由使用者或自動地藉由讀取器或電腦系統轉譯成定量量度。在一實施例中，個體亦可向電腦系統提供除分析資訊以外之資訊，諸如種族、身高、體重、年齡、性別、眼色、髮色、家族病史及諸如臨床因素之使用者可用之任何其他資訊。
蛋白質偵測分析為用於偵測來自樣品之給定蛋白質(例如抗CD47抗體或抗CD20抗體)之表現量的分析。蛋白質偵測分析大體上為此項技術中已知的且可包括免疫分析、蛋白結合分析、基於抗體之分析、基於抗原結合蛋白之分析、基於蛋白質之陣列、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、流動式細胞量測術、蛋白質陣列、墨點法、西方墨點法、濁度測定法、比濁法、層析法、質譜法、酶活性及選自RIA、免疫螢光法、免疫化學發光、免疫電化學發光、免疫電泳、競爭性免疫分析之免疫分析，以及免疫沈澱。可用於量測抗體之血清含量之例示性分析實例包括ELISA、免疫分析、ELI斑點、螢光斑點、流動式細胞量測術、西方墨點法、光譜測定法(例如液相層析-質譜法)，或表面電漿子共振。
使用特異性結合至由經更改核酸編碼之多肽之如上文所描述之抗體、或特異性結合至由非經更改核酸編碼之多肽之抗體、或特異性結合至由核酸編碼之特定剪接變異體之抗體的基於蛋白質之分析可用於識別特定剪接變異體或由多形或經更改核酸編碼之多肽在測試樣品中的存在、或特定剪接變異體或由非多形或非經更改核酸編碼之多肽在測試樣品中的不存在。由多形或經更改核酸編碼之多肽的存在或由非多形或非經更改核酸編碼之多肽的不存在係診斷冠狀動脈疾病易感性。
在一個態樣中，將測試樣品中由核酸編碼之多肽之含量或量與對照樣品中由核酸編碼之多肽之含量或量進行比較。高於或低於對照樣品中多肽之含量或量以使得差異為統計學上顯著的測試樣品中多肽之含量或量指示由核酸編碼之多肽的表現更改且為診斷性的。可替代地，將測試樣品中由核酸編碼之多肽之組成與對照樣品中由核酸編碼之多肽之組成進行比較(例如不同剪接變異體之存在)。測試樣品中多肽之組成相比對照樣品中多肽之組成而言之差異為診斷性的。在另一態樣中，可評估測試樣品中及對照樣品中之多肽之含量或量及組成兩者。相比於對照樣品而言之測試樣品中多肽之量或含量差異、相比於對照樣品而言之測試樣品中之組成差異或量或含量差異及組成差異兩者指示個體是否應經增加或減少之抗CD47抗體治療。
另外，熟習此項技術者亦應理解，上文所描述之方法亦可大體上用於偵測不包括多形性之指標。在一些態樣中，自其採集樣品以用於分析之個體具有經活化B細胞(ABC) DLBCL。在一些態樣中，自其採集樣品以用於分析之個體具有非生發中心B細胞(GCB) DLBCL。在一些態樣中，個體具有相對於(正常)對照而言經增加之CD47表現，且向個體投與抗CD47抗體，個體視情況具有ABC或非生發中心B細胞(GCB) DLBCL。可例如藉由基因表現剖析來執行ABC或GCB狀態之確定。
可進一步執行用於測定待向個體提供之治療劑(例如抗CD47抗體或抗CD20抗體)之有效劑量的分析。此類分析之一個實例為受體佔有率(RO)分析，該RO分析量測例如抗CD47抗體(Ab)之結合劑之佔有率位準。量測CD47 RO位準之目的為確定CD47結合劑劑量、CD47受體飽和與藥理學效果之間的關係。隨時間推移之受體佔有率百分比可提供關於產生所需藥理學效果所需之藥物量或暴露持續時間之有用資訊。此分析可用於藉由量測替代細胞上，例如CD45陰性(-)紅血球(RBC)及CD45陽性(+)白血球(WBC)或例如經由組織生檢獲得之骨髓或組織細胞之其他細胞群體上的CD47 RO來測定身體中的總體RO。RO分析亦可用於測定用於CD47結合及/或阻斷療法之例如RBC、白血病細胞或實體腫瘤細胞之目標細胞上的CD47 RO。
此分析用於測定與所需藥理學效果有關之CD47受體佔有率之臨限值的用途受到關注。此臨限值可藉由離體(活體外)執行之分析或藉由活體內給藥/治療期間之樣品分析來測定。
在分析之一個實施例中，所關注細胞之細胞上CD47結合標準曲線係藉由使用各種濃度之螢光染料結合抗體來製作。受體佔有率係藉由將目標細胞與不同濃度下之未經標記抗體一起培育且隨後分析細胞之活體外吞噬或基於標準曲線將細胞與飽和濃度之經標記抗體一起培育且藉由流動式細胞量測術分析結合來加以量測。受體佔有率係如下計算： RO % = 100 - ((MFI測試 -MFI未經染色 ) / (MFI飽和 STD -MFI未經染色 )) × 100
在其他實施例中，分析係藉由向患者輸注經界定劑量之抗體、通常在輸注抗體前後自患者獲得例如血液樣品之組織樣品來執行。將組織樣品與飽和濃度之經標記抗體一起培育且藉由流動式細胞量測術加以分析。分析可例如在紅血球、白血球、癌細胞等上經閘控。
已發現，在RBC上達成至少約80% CD47飽和之初始劑量足以誘導貧血補償且在後續劑量時降低貧血程度。在人類中，已發現初始劑量係如上文所論述，亦即為約0.5 mg/kg至約5 mg/kg，例如1 mg/kg。在一些實施例中，用候選CD47結合劑執行受體佔有率分析以測定在RBC上提供至少約50%飽和、至少約60%飽和、至少約70%飽和、至少約80%飽和、至少約90%飽和、至少約95%飽和、至少約99%飽和或更多之初始劑量位準。
在一些實施例中，執行受體佔有率分析以測定例如結合至CD47之抗體、SIRPα多肽等之候選抗CD47藥劑之適當初始劑量。使用方法
提供用治療性劑量之抗CD47藥劑治療個體之方法。舉例而言，一種方法可包括治療患有CD20+癌之人類個體或縮減人類個體中之CD20+癌大小，該方法包含：(a)以大於或等於10 mg抗體/kg體重之劑量向個體投與抗CD47抗體；及(b)向個體投與抗CD20抗體。在各種實施例中，在向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體之前，該等方法進一步包含確定或已確定個體中存在B細胞，此可意謂個體具有接受抗體治療之合格性。
方法可包括向個體投與引子劑之步驟，之後為向個體投與治療有效劑量之抗CD47藥劑之步驟。在一些實施例中，投與治療有效劑量之步驟係在開始投與引子劑之後至少約3天(例如至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約7天、至少約8天、至少約9天或至少約10天)之後執行。此時間段例如足以提供經增強之個體網狀紅血球產生。
治療有效劑量之抗CD47藥劑之投與可以多種不同方式達成。在一些情況下，兩或更多治療有效劑量係在投與引子劑之後投與。治療有效劑量之合適投與可能需要投與單劑量，或可能需要每天、半週、每週、每兩週一次、一月一次、每年等投與劑量。在一些情況下，治療有效劑量係以兩次或更多次劑量之遞增濃度(亦即漸增劑量)來投與，其中(i)所有劑量皆為治療劑量，或其中(ii)低於治療(sub-therapeutic)劑量(或兩或更多低於治療劑量)係最初給予且治療劑量係藉由該遞增來達成。作為用於說明遞增濃度(亦即漸增劑量)之一個非限制性實例，治療有效劑量可以低於治療劑量(例如小於10 mg/kg之劑量，例如5 mg/kg、4 mg/kg、3 mg/kg、2 mg/kg、1 mg/kg之劑量)開始每週投與，且各後續劑量可以特定增量(例如以5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg)或以可變增量增加，直至達到治療劑量(例如15 mg/kg、30 mg/kg、45 mg/kg、60 mg/kg)為止，此時投與可中止或可以一或多次另外治療劑量繼續(例如繼續治療劑量遞增治療劑量，例如15 mg/kg、30 mg/kg、45 mg/kg、60 mg/kg之劑量)。作為用於說明遞增濃度(亦即漸增劑量)之另一非限制性實例，治療有效劑量可以一或多次相對較低之治療劑量(例如10 mg/kg、15 mg/kg、30 mg/kg之劑量)開始每週投與，且各後續劑量可以特定增量(例如以10 mg/kg或15 mg/kg)或以可變增量增加，直至達到相對較高之治療劑量(例如30 mg/kg、45 mg/kg、60 mg/kg、100 mg/kg等)為止，此時投與可中止或可繼續(例如一或多次繼續治療劑量或遞增治療劑量，例如30 mg/kg、45 mg/kg、60 mg/kg、100 mg/kg等之劑量)。在一些實施例中，治療有效劑量之投與可為連續輸注且劑量可隨時間推移加以更改(例如遞增)。
劑量及頻率可視抗CD47藥劑在患者中之半衰期而變化。熟習此項技術者應理解，活性劑分子量例如在抗體片段之使用中、在抗體結合物之使用中、在SIRPα試劑之使用中、在可溶CD47肽之使用中等之該等規範應加以調整。用於例如鼻內、吸入等之局部投與或用於例如肌內(i.m.)、腹膜內(i.p.)、靜脈內(i.v.)、皮下(s.c.)及其類似方式之全身性投與之劑量亦可變化。
包括但不限於初始劑量之初始劑量之CD47結合劑可能會在輸注之後緊接著導致血球凝集達一段時間。在不受理論束縛之情況下，咸信初始劑量之多價CD47結合劑可能會導致結合至藥劑之RBC的交聯。在本發明之某些實施例中，經一段時間及/或以降低其中存在高局部濃度之RBC及藥劑之血液微環境可能性的濃度以初始劑量且視情況以後續劑量向患者輸注CD47結合劑。
在一些實施例中，經至少約2小時、至少約2.5小時、至少約3小時、至少約3.5小時、至少約4小時、至少約4.5小時、至少約5小時、至少約6小時或更長時間之時段輸注初始劑量之CD47結合劑。在一些實施例中，經約2.5小時至約6小時，例如約3小時至約4小時之時間段輸注初始劑量。在一些該等實施例中，輸液中之藥劑劑量為約0.05 mg/ml至約0.5 mg/ml，例如約0.1 mg/ml至約0.25 mg/ml。
在其他實施例中，例如初始劑量之初始劑量之CD47結合劑係藉由例如作為滲透泵、遞送貼片等進行連續融合來投與，其中經至少約6小時、至少約12小時、至少約24小時、至少約2天、至少約3天之時段投與劑量。許多該等系統係此項技術中已知的。舉例而言，DUROS技術提供藉由活塞間隔開之雙室系統。隔室中之一者係由用過量固體NaCl特定地調配以使得該固體NaCl仍存在於整個遞送時段中且引起恆定滲透梯度之滲透引擎組成。該隔室中之一者亦由經由其將水抽入滲透引擎中且在組織水與滲透引擎之間建立大且恆定之滲透梯度的於一端上之半滲透膜組成。另一隔室係由藥物溶液及由於滲透梯度而自其中釋放藥物之孔口組成。此種情況有助於在植入人類中時提供位點特異性及全身性藥物遞送。較佳植入位點為上臂內部之皮下置放。
在投與引發劑且允許有效地增加網狀紅血球產生之時間段之後，投與治療劑量之抗CD47藥劑。治療劑量可以多種不同方式投與。在一些實施例中，兩次或更多次治療有效劑量係在投與引子劑之後，例如按每週給藥排程投與。在一些實施例中，治療有效劑量之抗CD47藥劑係作為兩次或更多次劑量之遞增濃度投與，在其他實施例中，劑量為等效的。在初始劑量之後血球凝集減少。
另外藥劑可增強抗CD47藥劑之功效。抗CD47抗體可與另外藥劑組合或在另外藥劑之前投與。
向患有對此等療法有反應之腫瘤亞型之患者給予抗CD47抗體與本文所描述之另外藥劑之組合。如本文所描述，此等腫瘤可由較高突變頻率界定，產生更多腫瘤抗原，因此更具免疫原性。在一些實施例中，經組合療法治療之患者對用免疫活化劑或檢查點抑制劑之治療有反應；然而，此代表在特定潛在反應性腫瘤亞型內之約25%患者子組。在一些實施例中，個體可為鉑療法敏感性或抗性的。
在一些實施例中，本發明方法包括向個體投與引子劑之步驟，之後為向個體投與治療有效劑量之抗CD47抗體及另外藥劑之步驟。在一些實施例中，投與治療有效劑量之步驟係在開始投與引子劑之後至少約3天(例如至少約4天、至少約5天、至少約6天、至少約7天、至少約8天、至少約9天或至少約10天)之後執行。此時間段例如足以提供個體增強之網狀紅血球產生。
治療有效劑量之抗CD47抗體及/或另外藥劑之投與可以多種不同方式達成。在一些情況下，兩或更多治療有效劑量係在投與引子劑之後投與。治療有效劑量之合適投與可能需要投與單劑量，或可能需要每天、半週、每週、每兩週一次、一月一次、每年等投與劑量。在一些情況下，治療有效劑量係以兩或更多劑量之遞增濃度(亦即漸增劑量)投與，其中(i)所有劑量皆為治療劑量，或其中(ii)低於治療劑量(或兩或更多低於治療劑量)係最初給予且治療劑量係藉由該遞增來達成。作為用於說明遞增濃度(亦即漸增劑量)之一個非限制性實例，治療有效劑量可以低於治療劑量(例如5 mg/kg之劑量)開始每週投與，且各後續劑量可以特定增量(例如以5 mg/kg)或以可變增量增加，直至達到治療劑量(例如30 mg/kg)為止，此時投與可中止或可繼續(例如繼續治療劑量，例如30 mg/kg之劑量)。作為用於說明遞增濃度(亦即漸增劑量)之另一非限制性實例，治療有效劑量可以治療劑量(例如10 mg/kg之劑量)開始每週投與，且各後續劑量可以特定增量(例如以10 mg/kg)或以可變增量增加，直至達到治療劑量(例如30 mg/kg、100 mg/kg等)為止，此時投與可中止或可繼續(例如繼續治療劑量，例如30 mg/kg、100 mg/kg等之劑量)。在一些實施例中，治療有效劑量之投與可為連續輸注且劑量可隨時間更改(例如遞增)。
劑量及頻率可視抗CD47抗體及/或另外藥劑在患者中之半衰期而變化。熟習此項技術者應理解，活性劑分子量例如在抗體片段之使用中、在抗體結合物之使用中、在SIRPα試劑之使用中、在可溶CD47肽之使用中等之該等規範應加以調整。用於例如鼻內、吸入等之局部投與或用於例如i.m.、i.p.、i.v.、s.c.及其類似方式之全身性投與之劑量亦可變化。
在本發明之某些實施例中，經一段時間及/或以降低其中存在高局部濃度之RBC及藥劑之血液微環境可能性的濃度以初始劑量且視情況以後續劑量向患者輸注抗CD47抗體。
在本發明之一些實施例中，經至少約2小時、至少約2.5小時、至少約3小時、至少約3.5小時、至少約4小時、至少約4.5小時、至少約5小時、至少約6小時或更長時間之時段輸注初始劑量之抗CD47抗體。在一些實施例中，經約2.5小時至約6小時，例如約3小時至約4小時之時間段輸注初始劑量。在一些該等實施例中，輸液中之藥劑劑量為約0.05 mg/ml至約0.5 mg/ml，例如約0.1 mg/ml至約0.25 mg/ml。另外組合療法
在一些實施例中，本文所提供之抗體與至少一種另外治療劑一起投與。任何合適之另外治療劑可與本文所提供之抗體一起投與。
在一些實施例中，另外治療劑包含免疫刺激劑。在一些實施例中，免疫刺激劑為阻斷免疫細胞之抑制性受體或其配位體之信號傳導的藥劑。在一些態樣中，抑制性受體或配位體為PD-1或PD-L1。在一些態樣中，藥劑係選自抗PD-1抗體(例如派姆單抗或納武單抗)及抗PD-L1抗體(例如阿特珠單抗)以及其組合。在一些態樣中，藥劑為派姆單抗。在一些態樣中，藥劑為納武單抗。在一些態樣中，藥劑為阿特珠單抗。
表4含有阿特珠單抗之重鏈及輕鏈序列。
表4 阿特珠單抗序列
SEQ ID NO 描述及序列
165 ＞重鏈序列 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGSTYY ADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLVTVSSAS TKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGL YSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPS VFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYAST YRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQ GNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
166 ＞輕鏈序列 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPP SDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLT LSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一些實施例中，另外治療劑為抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑。在一些態樣中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之另外治療劑係選自抗體、肽模擬物及小分子。在一些態樣中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之另外治療劑係選自派姆單抗、納武單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗、賽咪單抗、BMS-936559、磺胺間甲氧嘧啶1、磺胺甲二唑2及其組合。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之另外治療劑為例如如Weinmann等人,Chem Med Chem , 2016, 14:1576 (DOI: 10.1002/cmdc.201500566)中所描述之此項技術中已知之具有該活性的任何治療劑，該文獻以全文引用之方式併入。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑及本文所提供之抗體經調配在相同醫藥組合物中。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑經調配在與本文所提供之抗體不同之醫藥組合物中。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑係在投與本文所提供之抗體之前投與。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑係在投與本文所提供之抗體之後投與。在一些實施例中，抑制PD-1與PD-L1之間之相互作用之藥劑係與本文所提供之抗體同時投與，但藥劑及抗體係在獨立醫藥組合物中投與。
在一些實施例中，另外治療劑包含Bcl-2/Bcl-xL抑制劑。Bcl-2/Bcl-xL抑制劑可包括維納妥拉、納維克拉(navitoclax)及/或AZD0466或其他抑制劑。在一些實施例中，Bcl-2/Bcl-xL抑制劑及本文所提供之抗體經調配在相同醫藥組合物中。在一些實施例中，Bcl-2/Bcl-xL抑制劑經調配在與本文所提供之抗體不同之醫藥組合物中。在一些實施例中，Bcl-2/Bcl-xL抑制劑係在投與本文所提供之抗體之前投與。在一些實施例中，Bcl-2/Bcl-xL抑制劑係在投與本文所提供之抗體之後投與。在一些實施例中，Bcl-2/Bcl-xL抑制劑係與本文所提供之抗體同時投與，但Bcl-2/Bcl-xL抑制劑及抗體係在獨立醫藥組合物中投與。
在一些實施例中，另外治療劑包括一或多種化學治療劑。例示性化學治療劑包括抗代謝物抗贅生劑(例如氟尿嘧啶、克拉屈濱、甲胺喋呤、巰基嘌呤、培美曲塞、吉西他濱、卡培他濱、羥脲、氟達拉濱、普拉曲沙、奈拉濱、氯法拉濱、地西他濱、阿糖胞苷及氟尿苷)、烷基化劑(例如苯達莫司汀、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、異環磷醯胺、卡莫司汀、洛莫司汀、硫酸布他卡因、達卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺及噻替派)及鉑抗贅生藥物(例如順鉑、卡鉑及奧沙利鉑)。個體狀態、合格性及治療
投與抗CD47藥劑及抗CD20藥劑之患有癌症之個體可具有某種狀態。狀態可用於確定個體接受治療劑投與之合格性。在一些實施例中，與確定具有不合格性之不同個體相比，確定具有合格性之個體更可能受益於兩種藥劑之投與。
參考圖1，其為根據一實施例之用於確定血癌個體110接受治療之合格性之例示性流程。針對血癌個體110之狀態對他/她進行評估以便確定120血癌個體接受治療之合格性。
個體狀態之一般實例可包括個體具有B細胞之存在或不存在、個體當前所患之癌症類型、個體已經歷之先前療法之數目、個體是否復發或難以用某些療法治療、個體是否可接受CAR-T治療及自個體最後一次接受治療(例如抗CD20治療)以來之時間量。
作為一個特定實例，血癌個體之狀態可為個體已復發或難以用至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10種或大於10種先行癌症療法治療。個體狀態之另外實例包括個體可能難以用利妥昔單抗治療。個體可能對利妥昔單抗具有耐受性。利妥昔單抗難治性狀態可能會不能對任何先前含利妥昔單抗方案有反應，或在任何先前含利妥昔單抗方案期間發展，或在6個月最後一次利妥昔單抗劑量內發展。利妥昔單抗難治性狀態可能會不能對最後一次先前含利妥昔單抗方案有反應，或在最後一次先前含利妥昔單抗方案期間發展，或在6個月最後一次利妥昔單抗劑量內發展。
在一些態樣中，個體狀態包括個體患有濾泡性淋巴瘤(FL)及/或已接受至少兩種先前系統性療法。在一些態樣中，個體患有濾泡性淋巴瘤(FL)且在含利妥昔單抗方案之後復發，或難以用含利妥昔單抗方案治療。
在一些態樣中，個體狀態包括個體患有復發性或難治性大B細胞淋巴瘤及/或已接受至少兩種或更多種先前系統性療法。在一些態樣中，個體患有難以用一線療法治療或復發或難以用二線救助方案或自體造血細胞移植治療之初始或轉化型大B細胞淋巴瘤。在一些態樣中，個體患有大B細胞淋巴瘤且在包括含利妥昔單抗方案之兩種或更多種先前系統性療法之後復發或難以治療。
在一些態樣中，個體狀態為個體中B細胞之存在或不存在。在一些實施例中，個體狀態為CD19+ B細胞之存在。在一些實施例中，個體狀態為CD20+ B細胞之存在。在一些實施例中，個體狀態為CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者之存在。
返回至圖1，血癌個體之狀態係用於確定120血癌個體之合格性。圖1描繪一個實施例，其中確定120血癌個體之合格性包括確定115A血癌個體中存在B細胞。在一個實施例中，若確定個體具有B細胞之存在，則個體具有接受治療之合格性。相比之下，若確定個體不具有B細胞之存在，則個體具有接受治療之不合格性。在一些實施例中，確定120血癌個體之合格性可另外包括確定個體狀態之其他部分(例如個體之癌症類型、先前療法之數目、個體是否復發或難以用某些療法治療)是否符合已確立合格性準則(例如用於在臨床試驗中登記之準則)。作為一實例，除符合具有B細胞存在之合格性準則之外，合格患者亦已接受至少2種先行療法，患有DLBCL，且在超過4週之前最後一次接受抗CD20治療。
在一個實施例中，B細胞之存在或不存在可藉由自個體獲得樣品且在所獲得樣品上執行如上文所描述之分析來確定。該等分析可直接量測自個體獲得之樣品中B細胞之數目。B細胞之數量可表示為個體中B細胞之總數量、淋巴球總數量中B細胞之百分比或每微升樣品之B細胞之數量。在一些實施例中，B細胞之存在或不存在可藉由執行組織生檢(例如癌症組織生檢)且執行B細胞存在或不存在之定性分析來確定。作為一實例，可對B細胞(例如CD19或CD20 B細胞)執行免疫組織化學(IHC)染色。可對經IHC染色之組織切片進行定性分析(例如由病理學家)，且可賦值此後稱為H-評分之評分，該評分指示B細胞之存在或不存在。
隨後，B細胞之數量可用於確定個體中存在或不存在B細胞。在一個實施例中，將B細胞之數量與臨限值進行比較。若B細胞之數量高於臨限值，則確定個體中存在B細胞。若B細胞之數量低於臨限值，則確定個體中不存在B細胞。作為一個實例，若B細胞之數量表示為淋巴球總數量中B細胞之百分比，則臨限值可為5%。淋巴球總數量可經由諸如CD45之標記物加以量測。作為另一實例，若B細胞之數量表示為每微升樣品之B細胞之數量，則臨限值可為一個B細胞/微升。在一些情境下，臨限值可為四十個B細胞/微升。在一些實施例中，臨限值係基於用於確定B細胞存在之分析的偵測限值或定量限值來設定。因此，在此等實施例中，若分析能夠可靠地偵測B細胞(例如高於偵測限值或高於定量限值)，則B細胞視為存在於個體中。
在一些實施例中，不直接量測B細胞之存在或不存在。替代地，量測B細胞之存在或不存在之替代量度。此類替代量度提供確定115A血癌個體110中存在或不存在B細胞之資訊。B細胞之存在或不存在之替代量度之實例包括個體最後一次接受抗CD20療法之時間量、個體最後一次接受之抗CD20療法之濃度及當前個體中抗CD20療法之濃度。
為使用替代標記物確定個體中存在或不存在B細胞，將替代量度與臨限值進行比較。視特定替代量度及替代量度高於或低於臨限值而定，確定個體中存在或不存在B細胞。
舉例而言，替代量度為個體最後一次接受抗CD20療法之時間量，且因此，若個體先前最後一次接受抗CD20療法超過臨限量之時間，則個體中存在B細胞。若個體先前最後一次接受抗CD20療法低於臨限量之時間，則個體中不存在B細胞。若個體未先前接受抗CD20療法，則個體中存在B細胞或採取不同量度以確定是否存在B細胞。在各種實施例中，時間之臨限量為至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27或至少28週。在各種實施例中，時間之臨限量為至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28週。在一些實施例中，時間之臨限量在2週與28週之間、在4週與24週之間、在6週與22週之間、在8週與20週之間、在9週與19週之間、在10週與18週之間、在11週與17週之間、在12週與18週之間、在13週與17週之間或在14週與16週之間。
作為另一實例，替代量度為當前個體中抗CD20療法之濃度，且因此，若個體具有濃度高於臨限值之抗CD20療法，則個體中不存在B細胞。若個體具有濃度低於臨限值之抗CD20療法，則個體中存在B細胞。在各種實施例中，個體中抗CD20療法之濃度之臨限量係基於用於測定抗CD20療法之濃度之分析的偵測限值或定量限值。因此，在此等實施例中，若分析能夠可靠地偵測抗CD20療法(例如抗CD20療法之濃度高於偵測限值或高於定量限值)，則抗CD20療法視為存在於個體中。
返回至圖1，合格個體(例如經確定具有B細胞之存在之個體)經治療。在各種實施例中，向血癌個體提供135治療包括投與125抗CD47療法(例如瑪格麗單抗)。在一些實施例中，向血癌個體110提供135治療包括投與130抗CD20療法(例如利妥昔單抗)。在一些實施例中，向血癌個體110提供135治療包括投與125抗CD47療法及投與130抗CD20療法兩者。如下文進一步詳細論述，可根據特定給藥週期進一步投與該等治療劑。在治療後，監測140個體之反應，且若需要，個體可經歷另外療法週期。
在各種實施例中，不合格個體(例如經確定不具有B細胞之存在之個體)不經歷治療。在一些實施例中，不合格個體經歷不涉及投與抗CD47抗體及/或抗CD20抗體之替代性治療。針對 B 細胞存在之免疫組織化學分析
在各種實施例中，經由免疫組織化學分析確定個體中存在或不存在B細胞。組織生檢(例如癌症生檢)可自患者獲得且免疫染色諸如CD19或CD20之B細胞標記物。可使經免疫染色之組織切片之B細胞標記物成像以確定個體組織中存在或不存在B細胞。
在各種實施例中，分析經免疫染色之組織切片以計算表示B細胞存在或不存在之評分(亦稱為H-評分)。在各種實施例中，經免疫染色之組織切片之評分係由病理學家執行。
在各種實施例中，可基於組織中之B細胞染色強度來對H-評分進行評分。舉例而言，若與賦值至具有較低染色強度之組織中之不同細胞之下限值相比，染色強度較高，則可賦值組織中之細胞較高值。在各種實施例中，計算具有各值之細胞百分比，且隨後藉由該值加權細胞百分比以生成具有彼值之細胞百分比的評分。可合併不同值中之評分以生成個體之H-評分。
作為一實例，細胞可經賦值為0、1、2或3，其中0表示不存在B細胞染色，且3表示最大B細胞染色強度。計算各染色強度位準下之細胞百分比且使用下式賦值H-評分：[1 × (評分為1之細胞%) + 2 × (評分為2之細胞%) + 3 × (評分為3之細胞%)]。此處，H-評分可在0-300範圍內。
H-評分可用於確定個體具有B細胞之存在或不存在。在一個實施例中，將個體之H-評分與臨限H-評分進行比較。若個體之H-評分高於臨限H-評分，則個體視為具有B細胞之存在。若個體之H-評分低於臨限H-評分，則個體視為具有B細胞之不存在。在各種實施例中，臨限H-評分為最大可能性H-評分值之10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。舉例而言，若H-評分可在0-300範圍內，其中300為最大可能性H-評分值，則臨限H-評分可為30、60、90、120、150、180、210、240或270。給藥
本文所描述之方法包括投與治療有效劑量之組合物，亦即治療有效劑量之抗CD47抗體(例如瑪格麗單抗)及視情況選用之諸如抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)之另外藥劑。在各種實施例中，該等方法靶向CD47或SIRPα中之一或兩者。
如上文所描述，以足以實質上剝蝕經靶向細胞之量向患者投與組合物。足以實現此種情況之量定義為「治療有效劑量」，該「治療有效劑量」可提供總存活率提高。可視如患者所需要且耐受之劑量及頻率而定投與組合物之單次或多次投與。用於治療之特定劑量應視醫學病況及哺乳動物病史以及諸如年齡、體重、性別、投與途徑、效率等之其他因素而定。
用於治療癌症之本發明之合併藥劑之有效劑量係視許多不同因素而變化，該等因素包括投與手段、目標位點、患者生理學狀態、患者為人類或動物、所投與之其他藥物及治療為預防性或治療性。通常，患者為人類，但非人類哺乳動物亦可經治療，例如伴生動物(諸如狗、貓、馬等)、實驗室哺乳動物(諸如兔、小鼠、大鼠等)及其類似動物。可滴定治療劑量以使安全性及功效最佳化。
抗CD47抗體之治療有效劑量可視所用特定藥劑而定，但通常為約20 mg/kg體重或更多(例如約20 mg/kg或更多、約25 mg/kg或更多、約30 mg/kg或更多、約35 mg/kg或更多、約40 mg/kg或更多、約45 mg/kg或更多、約50 mg/kg或更多或約55 mg/kg或更多或約60 mg/kg或更多或約65 mg/kg或更多或約70 mg/kg或更多)，或約20 mg/kg至約70 mg/kg (例如約20 mg/kg至約67.5 mg/kg或約20 mg/kg至約60 mg/kg)。
在一些實施例中，抗CD47抗體之治療有效劑量為20、30、45、60或67.5 mg/kg。在一些實施例中，抗CD47抗體之治療有效劑量為20 mg/kg至60 mg/kg。在一些實施例中，抗CD47抗體之治療有效劑量為20 mg/kg至67.5 mg/kg。
抗CD47抗體之劑量可為均一劑量。舉例而言，可無關於特定個體體重給予均一劑量。可替代地，可基於落入特定體重範圍內之特定個體體重給予均一劑量，該特定體重範圍例如為小於或等於100 kg之第一範圍或大於100 kg之第二範圍。均一劑量可為例如1000-5000、2000-4000、2000-3500、2400-3500、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、2500、2600、2700、2800、2900、3000、3100、3200、3300、3400、3500、3600、3700、3800、3900、4000、4100、4200、4300、4400、4500、4600、4700、4800、4900、5000 mg或其中間數值mg。
抗CD20抗體之治療有效劑量可視所用特定藥劑而定，但可為約100 mg抗體/m2 體表面積或更多(例如約100 mg/m2 或更多、約125 mg/m2 或更多、約150 mg/m2 或更多、約175 mg/m2 或更多、約200 mg/m2 或更多、約225 mg/m2 或更多、約250 mg/m2 或更多、約275 mg/m2 或更多、約300 mg/m2 或更多、約325 mg/m2 或更多、約350 mg/m2 或更多、約375 mg/m2 或更多、約400 mg/m2 或更多、約425 mg/m2 或更多、約450 mg/m2 或更多、約475 mg/m2 或更多或約500 mg/m2 或更多)，或約300 mg/m2 至約450 mg/m2 (例如約325 mg/m2 至約425 mg/m2 或約350 mg/m2 至約400 mg/m2 )。在一些實施例中，抗CD20抗體之治療有效劑量為100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 。在一些實施例中，抗CD20抗體之治療有效劑量較佳為375 mg/m2 。
抗CD20抗體之劑量可為均一劑量。舉例而言，可無關於特定個體體重給予均一劑量。可替代地，可基於特定個體性別，例如男性第一範圍(1.9 m2 之平均體表面積)及女性第二範圍(1.6 m2 之平均體表面積)給予均一劑量。均一劑量可為例如500-2000、600-1900、700-1800、800-1700、900-1600、1000-1700、1100-1600、1200-1500、1300-1400、500、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000 mg或其中間數值mg。
達成且/或維持所投與組合物之特定血清含量所需之劑量與劑量之間的時間量成比例且與所投與劑量的次數成反比。因此，當給藥頻率增加時，所需劑量減少。一般熟習此項技術者應易於理解且實踐給藥策略最佳化。例示性治療方案需要每兩週一次或一月一次或每3至6個月一次投與。通常在多個時刻投與本發明之治療性實體。單次劑量之間的間隔可為每週、每月或每年。如藉由量測患者中治療性實體之血液含量所指示，間隔亦可為不規律的。可替代地，本發明之治療性實體可作為持續釋放型調配物投與，在該情況下使用頻率較低之投與。劑量及頻率係視多肽在患者中之半衰期而變化。
「維持劑量」為意欲為治療有效劑量之劑量。舉例而言，在用於測定治療有效劑量之實驗中，可向不同個體投與多次不同維持劑量。因此，維持劑量中之一些可為治療有效劑量且其他維持劑量可為低於治療劑量。
在預防性應用中，可經長時間段以相對不頻繁之間隔投與相對低之劑量。一些患者在其餘生中繼續接受治療。在其他治療性應用中，有時使用在相對短之間隔下之相對高之劑量，直至疾病發展減少或終止為止，且較佳直至患者顯示疾病症狀之部分或完全改善為止。其後，可向患者投與預防性方案。
在再其他實施例中，本發明之方法包括治療、減輕或預防包括癌瘤、血液癌、黑色素瘤、肉瘤、神經膠質瘤等之癌症之腫瘤生長、腫瘤轉移或腫瘤入侵。對於預防性應用，以足以消除或降低疾病風險、減輕疾病嚴重程度或延遲疾病發作之量向易患疾病或另外處於疾病風險下之患者投與醫藥組合物或藥劑，該疾病包括疾病之生物化學、組織學及/或行為症狀、其併發症及在疾病發展期間呈現之中度病理性表現型。
本文所描述之合併藥劑之毒性可藉由在細胞培養物或實驗動物中之標準醫藥程序，例如藉由測定LD50 (致死群體50%之劑量)或LD100 (致死群體100%之劑量)來測定。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數。自此等細胞培養物分析法及動物研究獲得之資料可用於調配在人類中使用無毒之劑量範圍。本文所描述之蛋白質之劑量較佳處於包括具有極少或不具有毒性之有效劑量之循環濃度範圍內。劑量可視所用劑型及所用投與途徑而定在此範圍內變化。準確配方、投與途徑及劑量可由個別醫師考慮患者病況而選擇。引子劑及初始劑量
在本文所描述之方法之一些實施例中，引子劑係在向個體投與治療有效劑量之抗CD47抗體之前投與。合適引子劑包括紅血球生成刺激劑(ESA)及/或初始劑量之抗CD47抗體。在投與引發劑且允許有效地增加網狀紅血球產生之時間段之後，投與治療劑量之抗CD47抗體。可根據共同未決專利申請案USSN 14/769,069中所描述之方法進行投與，該案以引用之方式特定地併入本文中。
在一些實施例中，本發明藥劑組合之投與係與有效劑量之例如紅血球生成素刺激劑(ESA)之增加患者血容比之藥劑組合。該等藥劑係在此項技術中已知且使用，包括例如愛斯普(Aranesp) (阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa))、怡帕津(Epogen) NF/普羅克里特(Procrit)・NF (阿法依泊汀(epoetin alfa))、奧曼提斯(Omontys) (聚乙二醇肽)、普羅克里特等。
如本文所使用之術語「初始劑量」係指引發個體投與治療有效劑量之抗CD47藥劑以使得治療有效劑量不導致RBC嚴重損失(減小血容比或減少血紅素)的抗CD47藥劑的劑量。抗CD47藥劑之特定適當初始劑量可視所用藥劑之性質及諸多個體特異性因素(例如年齡、體重等)而變化。抗CD47藥劑之合適初始劑量之實例包括約0.5 mg/kg至約5 mg/kg、約0.5 mg/kg至約4 mg/kg、約0.5 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg至約5 mg/kg、約1 mg/kg至約4 mg/kg、約1 mg/kg至約3 mg/kg、約1 mg/kg、約2 mg/kg、約3 mg/kg、約4 mg/kg、約5 mg/kg。在一些實施例中，初始劑量較佳為1 mg/kg。
在本文所描述之方法之一些實施例中，以範圍為約0.5 mg至約10 mg，例如約0.5至約5 mg/kg抗體、視情況4 mg/kg、3 mg/kg、2 mg/kg或1 mg/kg抗體之初始劑量向個體投與抗CD47抗體。在一些實施例中，以範圍為約20至約67.5 mg/kg抗體，視情況15至60 mg/kg抗體，視情況30至60 mg/kg抗體，視情況15 mg/kg抗體、20 mg/kg抗體、30 mg/kg抗體、45 mg/kg抗體、60 mg/kg抗體或67.5 mg/kg抗體之劑量向個體投與抗CD47抗體。
抗CD47抗體之初始劑量可為均一初始劑量。舉例而言，可無關於特定個體體重給予均一初始劑量。可替代地，可基於落入特定體重範圍內之特定個體體重給予均一初始劑量，該特定體重範圍例如為小於或等於100 kg之第一範圍或大於100 kg之第二範圍。均一初始劑量可為例如10-200、50-100、80-800、80-400、80-200、70-90、75-85、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、240、300、320、400、500、600、700或800 mg或其中間數值mg。
在本發明之一些實施例中，引子劑係在向個體投與治療有效劑量之抗CD47藥劑之前投與。合適引子劑包括紅血球生成刺激劑(ESA)及/或初始劑量之抗CD47藥劑。在投與引發劑且允許有效地增加網狀紅血球產生之時間段之後，投與治療劑量之抗CD47藥劑。治療劑量可以多種不同方式投與。在一些實施例中，兩次或更多次治療有效劑量係在投與引子劑之後投與。在一些實施例中，治療有效劑量之抗CD47藥劑係作為兩次或更多次劑量之遞增濃度投與，在其他實施例中，劑量為等效的。
在本發明之一些實施例中，提供有效初始劑量之Hu-5F9G4，其中用於人類之有效初始劑量為約1 mg/kg，例如至少約0.5 mg/kg至不超過約5 mg/kg；至少約0.75 mg/kg至不超過約1.25 mg/kg；至少約0.95 mg/kg至不超過約1.05 mg/kg；且可為約1 mg/kg。
在本發明之一些實施例中，經至少約2小時、至少約2.5小時、至少約3小時、至少約3.5小時、至少約4小時、至少約4.5小時、至少約5小時、至少約6小時或更長時間之時段輸注初始劑量之CD47結合劑。在一些實施例中，經約2.5小時至約6小時，例如約3小時至約4小時之時間段輸注初始劑量。在一些該等實施例中，輸液中之藥劑劑量為約0.05 mg/ml至約0.5 mg/ml，例如約0.1 mg/ml至約0.25 mg/ml。
在一些實施例中，可經由皮下途徑，藉由注射、貼片、滲透泵及如此項技術中已知之其類似方法遞送初始劑量。
在投與引發劑且允許有效地增加網狀紅血球產生之時間段之後，投與治療劑量之抗CD47藥劑。治療劑量可以多種不同方式投與。在一些實施例中，兩次或更多次治療有效劑量係在投與引子劑之後，例如按每週給藥排程投與。在一些實施例中，治療有效劑量之抗CD47藥劑係作為兩次或更多次劑量之遞增濃度投與，在其他實施例中，劑量為等效的。
在其他實施例中，例如初始劑量之初始劑量之CD47結合劑係藉由例如作為滲透泵、遞送貼片等進行連續融合來投與，其中經至少約6小時、至少約12小時、至少約24小時、至少約2天、至少約3天之時段投與劑量。許多該等系統係此項技術中已知的。舉例而言，DUROS技術提供藉由活塞間隔開之雙室系統。隔室中之一者係由用過量固體NaCl特定地調配以使得該固體NaCl仍存在於整個遞送時段中且引起恆定滲透梯度之滲透引擎組成。該隔室中之一者亦由經由其將水抽入滲透引擎中且在組織水與滲透引擎之間建立大且恆定之滲透梯度的於一端上之半滲透膜組成。另一隔室係由藥物溶液及由於滲透梯度而自其中釋放藥物之孔口組成。此種情況有助於在植入人類中時提供位點特異性及全身性藥物遞送。較佳植入位點為上臂內部之皮下置放。
在投與引發劑且允許有效地增加網狀紅血球產生之時間段之後，投與治療劑量之抗CD47抗體。治療劑量可以多種不同方式投與。在一些實施例中，兩次或更多次治療有效劑量係在投與引子劑之後，例如按每週給藥排程投與。在一些實施例中，治療有效劑量之抗CD47抗體係作為兩次或更多次劑量之遞增濃度投與，在其他實施例中，劑量為等效的。在初始劑量之後血球凝集減少。給藥週期
治療患有CD20+癌之人類個體或縮減人類個體中之CD20+癌大小之方法可包括以下之至少一個週期：(a)以大於或等於10 mg抗體/kg體重之劑量向個體投與抗CD47抗體；及(b)向個體投與抗CD20抗體。在各種實施例中，該等方法靶向CD47或SIRPα中之一或兩者。
可在給定週期中以範圍為約20至約67.5 mg抗體/kg體重，視情況20至30 mg抗體/kg體重，視情況20 mg抗體/kg體重、30 mg抗體/kg體重、45 mg抗體/kg體重、60 mg抗體/kg體重或67.5 mg抗體/kg體重之劑量向個體投與抗CD47抗體。
在一些實施例中，各單次劑量之間的間隔為一週。在一些實施例中，各單次劑量之間的間隔為兩週。在一些實施例中，各單次劑量之間的間隔為三週。在一些實施例中，各單次劑量之間的間隔為四週。在一些實施例中，抗CD47抗體之各單次劑量之間的間隔為一週。在一些實施例中，抗CD47抗體之各單次劑量之間的間隔為兩週。在一些實施例中，抗CD47抗體之各單次劑量之間的間隔為三週。在一些實施例中，抗CD47抗體之各單次劑量之間的間隔為四週。在一些實施例中，Hu5F9 (例如Hu5F9-G4)之各單次劑量之間的間隔為一週。在一些實施例中，Hu5F9 (例如Hu5F9-G4)之各單次劑量之間的間隔為兩週。在一些實施例中，Hu5F9 (例如Hu5F9-G4)之各單次劑量之間的間隔為三週。在一些實施例中，Hu5F9 (例如Hu5F9-G4)之各單次劑量之間的間隔為四週。在一些實施例中，抗CD20抗體之各單次劑量之間的間隔為一週。在一些實施例中，抗CD20抗體之各單次劑量之間的間隔為兩週。在一些實施例中，抗CD20抗體之各單次劑量之間的間隔為三週。在一些實施例中，抗CD20抗體之各單次劑量之間的間隔為四週。在一些實施例中，抗CD20抗體之各單次劑量之間的間隔為八週。在一些實施例中，利妥昔單抗之各單次劑量之間的間隔為一週。在一些實施例中，利妥昔單抗之各單次劑量之間的間隔為兩週。在一些實施例中，利妥昔單抗之各單次劑量之間的間隔為三週。在一些實施例中，利妥昔單抗之各單次劑量之間的間隔為四週。在一些實施例中，利妥昔單抗之各單次劑量之間的間隔為八週。
在各種實施例中，抗CD47抗體之投與及/或抗CD20抗體之投與可發生在一或多個週期中，舉例而言，第一週期可具有第一給藥流程且一或多個後續週期可具有與第一週期不同(或相同)之一或多個給藥流程。在各種實施例中，第一週期與第二週期之給藥間隔為相同的(例如抗CD47藥劑為一週一次投與)，且第三週期與另外另外週期之給藥間隔與第一週期及第二週期不同(例如抗CD47藥劑每兩週一次投與)。第三週期與另外週期之給藥間隔可為相同的。舉例而言，抗CD47抗體可根據需要，例如如由醫師決定，在以下中投與：包含每週一次一定劑量之抗體之第一週期；包含每週一次一定劑量之抗體之第二週期；包含每兩週一次一定劑量之抗體之第三週期；包含每兩週一次一定劑量之抗體之第四週期；及包含每兩週一次一定劑量之抗體之另外週期。第一週期、第二週期、第三週期及另外週期之持續時間可為4週。
在一些實施例中，可向個體投與抗CD47抗體至少三個不同之各四週週期，第一週期包含(1)每週一次投與一定劑量之抗CD47抗體；第二週期包含(2)每週一次投與一定劑量之抗CD47抗體；且第三週期包含(3)每兩週一次投與一定劑量之抗CD47抗體。
在各種實施例中，可向個體投與抗CD20抗體至少三個不同之各四週週期，第一週期包含(1)每週一次投與一定劑量之抗CD20抗體；第二週期包含(2)每4週一次投與一定劑量之抗CD20抗體；且第三週期包含(3)每4週一次投與一定劑量之抗CD20抗體。在各種實施例中，可向個體進一步投與抗CD20抗體達另外週期。在各種實施例中，可在另外週期期間每4週一次投與或每8週一次投與抗CD20抗體。
在各種實施例中，在給定週期中在以大於或等於10 mg抗體/kg體重之劑量向個體投與抗CD47抗體之前向個體投與初始劑量之抗CD47抗體。初始劑量可為1 mg抗體/kg體重。可向個體投與初始劑量約3小時。
在特定實施例中，根據以下週期向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體：第 1 週期 ( 4 週 ) - 在第1天1 mg/kg初始劑量之抗CD47- 在第8天開始之30 mg/kg每週劑量之抗CD47 -     在第8天開始之375 mg/m2 每週劑量之利妥昔單抗或等效劑量之抗CD20抗體 第 2 週期 ( 4 週 ) -      30 mg/kg每週劑量之抗CD47 -      375 mg/m2 每月劑量之利妥昔單抗或等效劑量之抗CD20抗體第 3 - 5 週期 - 每隔一週30 mg/kg抗CD47 -     375 mg/m2 每月劑量之利妥昔單抗或等效劑量之抗CD20抗體第 6 + 週期 ( 繼續直至臨床效益損失為止 ) - 每隔一週30 mg/kg劑量之抗CD47 -     每隔一月給藥375 mg/m2 利妥昔單抗或等效劑量之抗CD20抗體
在各種實施例中，第一週期包含提供初始劑量之抗CD47抗體，之後為每週劑量(例如每週一次)之抗CD47抗體。可經過第二週期投與每週劑量之抗CD47抗體。在第二週期後，可在第三週期期間投與每隔一週劑量之抗CD47抗體。在各種實施例中，可經過第四週期及第五週期繼續投與抗CD47抗體。在各種實施例中，在後續週期中投與抗CD47抗體直至達成治療反應為止。在各種實施例中，亦可在第一週期、第二週期、第三週期、第四週期、第五週期及後續週期中之各者期間投與抗CD20抗體。在各種實施例中，經過第一週期投與每週劑量之抗CD20抗體，經過第二、第三、第四及第五週期投與每月劑量之抗CD20抗體，且在後續週期中投與每隔一月劑量之抗CD20抗體。
作為一實例，可在第一週期中向個體投與抗CD47抗體，該第一週期包含在第1天1 mg抗體/kg體重之初始劑量、之後為每週一次(例如第8天、第15天，諸如此類) 30 mg抗體/kg體重之劑量。第一週期之持續時間可為4週。可在第一週期中以375 mg/m2 抗體之劑量每週一次向個體投與抗CD20抗體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
可在第二週期中投與抗CD47抗體，該第二週期包含每週一次30 mg抗體/kg體重之劑量。第二週期之持續時間可為4週。可在第二週期中以375 mg/m2 抗體之劑量每四週一次(例如每月)投與抗CD20抗體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，抗CD47抗體及抗CD20抗體可各自在同一天投與患者(例如在第8天、第15天等之每週劑量)。在一些實施例中，在此等向患者投與兩種療法之日，抗CD20抗體係在投與抗CD47抗體之前投與。在其他實施例中，在此等向患者投與兩種療法之日，抗CD47抗體可在投與抗CD20抗體之前投與。
可在第三週期中投與抗CD47抗體，該第三週期包含每兩週一次30 mg抗體/kg體重之劑量。第三週期之持續時間可為4週。可在第三週期中以375 mg/m2 抗體之劑量每四週一次(例如每月)投與抗CD20抗體。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
在各種實施例中，第三週期可重複經過一或多個另外週期。在一個實施例中，第三週期重複兩次(例如經過第四週期及第五週期)。
在各種實施例中，可在第六週期中投與抗CD47抗體，該第六週期包含每兩週一次30 mg抗體/kg體重之劑量。在各種實施例中，第六週期進一步包含以375 mg/m2 抗體之劑量每隔一月一次投與抗CD20抗體。第六週期可為經設定週數，或在一些實施例中，可視患者是否對治療有反應而定。舉例而言，一旦患者對治療有反應，則可在患者展現臨床效益之後數週終止第六週期。作為另一實例，若在第六週期中向患者提供治療之後，患者不能對治療有臨床反應，則可終止第六週期。作為另一實例，若在第六週期中向患者提供治療之後，治療臨床效益損失，則可終止第六週期。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
可使用另外週期。舉例而言，可使用至少一個另外週期，視情況1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20個或大於20個另外週期。至少一個另外週期之給藥方案可與第二週期相同，視情況其中在完成6個總週期之後，停止給藥方案之抗CD20抗體部分。視情況而言，可在完成6個總週期之後，例如藉由實行每月一次或每隔一月一次給藥方案來繼續給定週期之抗CD20部分。至少一個另外週期之持續時間可為4週。
本文亦揭示治療人類個體之癌症或縮減人類個體之癌症大小的方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。癌症可為以下中之至少一者：CD20+癌、B細胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、緣帶淋巴瘤或瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療人類個體之CD20+癌或縮減人類個體之CD20+癌大小的方法，該方法包含向個體投與為Hu5F9-G4之抗CD47抗體及為利妥昔單抗之抗CD20抗體至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。CD20+癌可為以下中之至少一者：B細胞癌、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、惰性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤(FL)、緣帶淋巴瘤或瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有CD20+癌之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有淋巴瘤之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有NHL之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有惰性淋巴瘤之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。
本文亦揭示治療患有緣帶淋巴瘤之人類個體之方法，該方法包含向個體投與抗CD47抗體(例如Hu5F9-G4)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)至少兩個不同之各四週週期，第一週期包含(1)在0時(例如T0或第1天)投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之抗CD47抗體，(2)在T0之後一週開始每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，其中另外(視情況選用之)負荷劑量為在第11天(第2週)至少30 mg/kg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)，及(3)每週一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體；且第二週期包含(1)每週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量，及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。隨後，可經過第三、第四及第五週期投與抗CD47抗體及抗CD20抗體。在各種實施例中，第三、第四及第五週期各自包含(1)每隔一週一次投與至少30 mg (例如30-50、30、35、40、45、50 mg)抗CD47抗體/kg體重之劑量及(2)每月一次投與375 mg/m2 劑量之抗CD20抗體。可提供另外週期(例如第六、第七、第八、第九、第十等)之抗CD47及抗CD20抗體無限期或例如直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。當到達第6週期及之外且在此時開始時，可替代地以375 mg/m2 之劑量每八週一次向個體投與抗CD20抗體。一般而言，應如上文繼續向個體投與抗CD47抗體及抗CD20抗體直至個體例如經由CR或死亡而損失臨床效益為止。抗CD47抗體可為Hu5F9-G4。抗CD20抗體可為利妥昔單抗。在各種實施例中，該方法靶向CD47或SIRPα。投與
在本文所描述之方法中，向個體投與例如抗CD47抗體及視情況選用之另外藥劑之組合物。組合物可藉由非經腸、局部、靜脈內、腹內、腫瘤內、經口、皮下、動脈內、顱內、腹膜內、鼻內或肌內手段來投與。典型投與途徑為靜脈內或腫瘤內，但其他途徑可同樣有效。
在一些實施例中，抗CD47抗體及/或另外藥劑係腹內投與。在一些實施例中，抗CD47抗體及/或另外藥劑係靜脈內投與。在一些實施例中，抗CD47抗體及/或另外藥劑係腫瘤內投與。在一個實施例中，投與初始劑量之抗CD47抗體，且該初始劑量係皮下遞送。在一些實施例中，抗CD47抗體及另外藥劑係並行投與。在一些實施例中，抗CD47抗體及另外藥劑係依序投與。
活性劑係在一段時間內投與以對宿主中之癌細胞耗乏產生加成或協同作用。投與方法包括但不限於全身性投與、腫瘤內投與等。通常，抗CD47抗體係在約45天、約30天、約21天、約14天、約10天、約8天、約7天、約6天、約5天、約4天、約3天、約2天、約1天或與另外藥劑實質上相同之天數之大致時段內投與。在一些實施例中，抗CD47抗體係在另外藥劑之前投與。在一些實施例中，抗CD47抗體係在另外藥劑之後投與。若投與排程使得兩種藥劑之血清含量同時處於治療性位準下，則可考慮合併藥劑。投與可視需要重複以耗乏癌細胞群體。
本文所揭示之一或多種抗體可由醫療專業人士，視情況醫師投與。
本文所揭示之一或多種抗體可由個體投與。臨床終點
本文所描述之方法產生相比於基線而言之至少一個經改善終點。
本文所揭示之方法可在個體中引起客觀反應(OR)。如切森(Cheson)、盧加諾或類似NHL反應準則所定義，客觀反應為部分反應或完全緩解。
本文所揭示之方法可在個體中引起疾病控制。疾病控制為穩定疾病加上客觀反應。
本文所揭示之方法可在個體中引起部分反應(PR)。依據成像準則(CT或PET/CT)，PR為腫瘤病變不完全消失情況下之至少50%之腫瘤收縮。依據PET/CT準則，PR係如上文所描述或相比於基線而言經減少之代謝吸收及任何大小之殘餘塊體(盧加諾準則，Cheson等人, JCO 2014)。
本文所揭示之方法可在個體中引起完全反應(CR)。Cheson等人, JCO 2014。
本文所揭示之方法可在個體中引起穩定疾病(SD)。Cheson等人, JCO 2014。
本文所揭示之方法可相對於基線而言縮減個體癌症之大小，其中基線係在投與抗CD47抗體之前得到確定。
本文所揭示之方法可在個體中引起利妥昔單抗難治性逆轉。醫藥組合物
本文所描述之方法包括投與包含抗CD47抗體及/或另外藥劑之醫藥組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包括抗CD47及另外藥劑兩者。在一些實施例中，醫藥組合物包括抗CD47及另外藥劑中之一者。因此，抗CD47及另外藥劑之依序投與可藉由單獨地投與第一醫藥組合物且接著隨後投與第二醫藥組合物來達成。
通常，組合物係作為呈液體溶液或懸浮液形式之可注射劑、以適用於在亦可製備注射劑之前溶解於液體媒劑中或懸浮於液體媒劑中之固體形式來製備。如上文所論述，製備物亦可經乳化或經囊封於脂質體或諸如聚丙交酯、聚乙交酯或用於增強型輔助作用之共聚物的微小粒子中。Langer, Science 249: 1527, 1990及Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997。本發明之藥劑可以儲槽式注射劑或植入製備物形式投與，該儲槽式注射劑或植入製備物可以使得准許持續或脈衝釋放活性成分之方式調配。醫藥組合物大體上經調配為無菌的，實質上等張的且完全符合美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之所有優良製造規範(Good Manufacturing Practice，GMP)法規。
醫藥組合物可視投與方法而以各種單位劑型投與。舉例而言，適用於經口投與之單位劑型包括但不限於散劑、錠劑、丸劑、膠囊及口含錠。應認識到，當經口投與時，本發明之組合物應加以保護以免消化。此舉通常藉由將分子與組合物複合以使得其對酸性及酶促水解具有耐受性或藉由將分子封裝在諸如脂質體或保護障壁之適當耐受載劑中來實現。保護藥劑以免消化之手段為此項技術中眾所周知的。
用於投與之組合物通常包含溶解於醫藥學上可接受之載劑，較佳水性載劑中之抗體或其他剝蝕劑。可使用例如緩衝鹽水及其類似物之各種水性載劑。此等溶液為無菌的且大體上不含非所需物質。此等組合物可藉由習知熟知滅菌技術來滅菌。組合物可根據需要含有用於接近生理條件之醫藥學上可接受之輔助物質，諸如pH調節劑及緩衝劑；毒性調節劑及其類似試劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉及其類似物。此等調配物中之活性劑濃度可廣泛地變化，且主要基於流體體積、黏度、體重及其類似者根據所選特定投與模式及患者需要來加以選擇(例如Remington's Pharmaceutical Science (第15版, 1980)及Goodman及Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman等人編, 1996))。
「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂可用於製備大體上安全、無毒且合乎需要之醫藥組合物之賦形劑，且包括對於獸醫學用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑。該等賦形劑可為固體、液體、半固體，或在氣溶膠組合物之情況下為氣態。
「醫藥學上可接受之鹽及酯」意謂醫藥學上可接受且具有所需藥理學特性之鹽及酯。該等鹽包括其中化合物中存在之酸性質子能夠與無機或有機鹼反應之可形成鹽。合適無機鹽包括用例如鈉及鉀、鎂、鈣以及鋁之鹼金屬形成之鹽。合適有機鹽包括用諸如胺鹼，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N甲基還原葡糖胺及其類似物之有機鹼形成之鹽。該等鹽亦包括用無機酸(例如鹽酸及氫溴酸)及有機酸(例如乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸以及諸如甲磺酸及苯磺酸之烷烴-磺酸及芳烴-磺酸)形成之酸加成鹽。醫藥學上可接受之酯包括由化合物中存在之羧基、磺醯基氧基及膦醯基氧基形成之酯，例如C1 - 6 烷基酯。當存在兩個酸基時，醫藥學上可接受之鹽或酯可為單酸-單鹽或酯或二鹽或酯；且類似地，在存在超過兩個酸基之情況下，該等基團中之一些或全部可經鹽化或酯化。本發明中經命名之化合物可以未鹽化或未酯化形式或以鹽化及/或酯化形式存在，且該等化合物之命名意欲包括原始(未鹽化及未酯化)化合物及其醫藥學上可接受之鹽及酯兩者。此外，本發明中經命名之某些化合物可以超過一種立體異構形式存在，且該等化合物之命名意欲包括所有單一立體異構體及該等立體異構體之所有混合物(無論外消旋或其他)。
當術語「醫藥學上可接受之」、「生理學上可耐受之」及其文法變型係指組合物、載劑、稀釋劑及試劑時，其可互換使用且表示材料能夠投與人類或投與至人類上且非所需生理學作用之產生程度不阻止組合物投與。套組
本文亦描述包含例如抗CD47抗體及視情況選用之另外藥劑之活性劑及其調配物以及使用說明書之套組。另外藥劑可為諸如利妥昔單抗之抗CD20藥劑。套組通常包括指示套組內含物之預期用途的標籤。術語標籤包括在套組上或與套組一起供應或以其他方式伴隨套組之任何書面或記錄材料。
亦提供用於本文所揭示之各種方法中之套組。本發明套組包括引子劑及抗CD47藥劑。在一些實施例中，套組包含兩種或更多種引子劑。在一些實施例中，套組包含兩種或更多種抗CD47藥劑。在一些實施例中，引子劑係以劑型(例如初始劑型)提供。在一些實施例中，引子劑係以兩種或更多種不同劑型(例如兩種或更多種不同初始劑型)提供。在一些實施例中，抗CD47藥劑係以劑型(例如治療有效劑量形式)提供。在一些實施例中，抗CD47藥劑係以兩種或更多種不同劑型(例如兩種或更多種不同治療有效劑量形式)提供。在套組之情形下，引子劑及/或抗CD47藥劑可以液體或固體形式在任何適宜封裝件(例如棒狀包、劑量包等)中提供。
除以上組分之外，本發明套組亦可進一步包括(在某些實施例中)用於實踐本發明方法之說明書。此等說明書可以各種形式存在於本發明套組中，套組中可存在該等說明書中之一或多個。此等說明書可存在之一種形式係於合適介質或基板(例如其上印刷有資訊之一或多張紙)上、於套組封裝件中、於藥品說明書中及其類似者作為印刷資訊。此等說明書之又另一形式為其上已記錄有資訊之電腦可讀取媒體，例如磁盤、光盤(CD)、快閃驅動器及其類似者。可存在之此等說明書之又另一形式為可用於經由網際網路訪問經移除站點處之資訊的網址。序列
在一些實施例中，本文所描述之方法包括投與具有本文所描述之序列之抗體；該等序列例如為本文所描述之重鏈、輕鏈及/或CDR序列。所投與抗體之序列可例如與本文所描述之序列具有至少95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。
在兩個或更多個核酸或多肽序列之情形下，當出於最大對應性進行比較及比對時，如使用下文所描述之序列比較演算法(例如BLASTP及BLASTN或技術人員可用之其他演算法)中之一者或藉由視覺檢查所量測，術語「一致性」百分比係指具有規定百分比之相同核苷酸或胺基酸殘基的兩個或更多個序列或子序列。視應用而定，「一致性」百分比可存在於所比較之序列區域上，例如存在於功能域上，或可替代地，存在於待比較之兩個序列之全長上。
關於序列比較，通常一個序列充當與測試序列進行比較之參考序列。當使用序列比較演算法時，將測試序列及參考序列輸入電腦中，必要時指定子序列座標，且指定序列演算法程式參數。隨後，序列比較演算法基於所指定之程式參數來計算一或多個測試序列相對於參考序列之序列一致性百分比。
用於比較之序列之最佳比對可例如藉由Smith及Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)之局部同源性演算法，藉由Needleman及Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源性比對演算法，藉由Pearson及Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)之類似性搜索方法，藉由此等演算法之電腦化實施方案(威斯康辛州遺傳學套裝軟體(Wisconsin Genetics Software Package), Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA)，或藉由視覺檢查(大體上參見Ausubel等人，見下文)來進行。
適用於測定序列一致性及序列類似性百分比之演算法之一個實例為描述於Altschul等人, J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)中之BLAST演算法。用於執行BLAST分析之軟體可經由國家生物技術資訊中心(National Center for Biotechnology Information) (＜www.ncbi.nlm.nih.gov/＞)公開獲得。實例
下文為用於實施本發明之特定實施例之實例。該等實例僅出於說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明之範疇。已努力確保就所用數值(例如量、溫度等)而言之精確度，但當然應允許一些實驗誤差及偏差。
除非另外指示，否則本發明之實踐將採用本領域技能內之蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。該等技術在文獻中已得到充分解釋。參見例如T.E. Creighton,Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993)；A.L. Lehninger,Biochemistry (Worth Publishers, Inc., 現行版本)；Sambrook等人,Molecular Cloning:  A Laboratory Manual (第2版, 1989)；Methods In Enzymology (S. Colowick及N. Kaplan編, Academic Press, Inc.)；Remington's Pharmaceutical Sciences , 第18版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)；Carey及SundbergAdvanced Organic Chemistry 第 3 版 (Plenum Press) A及B卷(1992)。實例 1 ： 患有復發性 / 難治性 B 細胞非霍奇金氏淋巴瘤之人類患者中之 Hu5F9 - G4 與利妥昔單抗之組合 . 前言
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為每年分別診斷有超過70,000及93,000個新病例之美國及歐洲最常見癌症之一。瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為伴隨高復發率及不良長期存活之NHL侵襲性亞型。另外，極少治療選項可供已復發或難以用利妥昔單抗治療之患有惰性淋巴瘤之患者使用。需要新穎且有效之療法來解決此等高度未滿足之醫療需求。Hu5F9-G4為靶向作為抗吞噬細胞表面蛋白之CD47之單株抗體。非臨床研究已證實，經由此抗體進行之CD47信號傳導之阻斷經由促進巨噬細胞之吞噬來消除包括NHL之人類腫瘤細胞。另外非臨床研究證實，抗CD47抗體可與包括利妥昔單抗之活化Fc受體之抗癌抗體協同作用。在NHL非臨床模型中，具有Hu5F9-G4及作為抗CD20單株抗體之利妥昔單抗的組合療法展現相較於單獨藥劑而言之協同抗癌反應。
此1b/2期試驗在患有復發性/難治性B細胞NHL之患者中確立Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合的安全性及耐受性以及給藥策略。Hu5F9-G4及利妥昔單抗均靜脈內投與。最初，此試驗利用經減少起始劑量之Hu5F9-G4與完全劑量之利妥昔單抗的組合。後續劑量組遞增Hu5F9-G4之劑量。另外，研究此抗體組合之基本抗癌活性。圖2顯示以下之研究設計略圖：患有復發性/難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之患者中Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之1b/2期試驗。 患者合格性
包括準則如下： 1.        ≥ 18歲之成年人 2.        僅1b期：利用免疫組織化學(IHC)或流動式細胞量測術之表現CD20之B細胞NHL，復發或難以用至少2種先行療法治療 3.        DLBCL 2期組：藉由IHC或流動式細胞量測術組織學上確認表現CD20之初始或轉化型DLBCL，難以用一線療法治療；或復發或難以用二線救助方案或自體造血細胞移植治療 4.        惰性淋巴瘤2期組：藉由IHC或流動式細胞量測術組織學上確認表現CD20之緣帶或濾泡性淋巴瘤(1-3a級)，復發或難以用至少2種先行療法治療 5.         0-2之東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分 6.        反應可根據針對淋巴瘤之盧加諾分類(Lugano Classification)加以量測或評估之疾病 7.        實驗室量測結果，血液計數： ○    ≥ 9.5 g/dL之血紅素 ○    ≥ 1.0 × 109 /mL之絕對嗜中性白血球計數(ANC) ○    ≥ 50 × 109 /mL之血小板 8.        實驗室量測結果，肝功能： ○    ＜ 5 ×正常值上限(ULN)之天冬胺酸胺基轉移酶(AST)/丙胺酸胺基轉移酶(ALT) ○    ≤ 1.5 ×或3.0 × ULN之膽紅素，且若患者患有吉伯特氏症候群(Gilbert's syndrome)或基因等效疾病之記錄史，則以上物質基本上未結合 9.        實驗室量測結果，腎功能： ○    ≤ 1.5 × ULN之血清肌酐或＞ 40 mL/min/1.73 m2 之經計算腎小球濾過率(GFR) 10.      在登記之前30天內及在第一次投與Hu5F9-G4之前72小時內針對具有生育潛在性之婦女之陰性尿液或血清驗孕測試。 11.      具有生育潛在性之女性願意在研究期間使用1種高效避孕方法且在最後一次劑量之利妥昔單抗之後持續12個月或在最後一次劑量之Hu5F9-G4之後持續4個月，以後發生者為準 12.      若伴侶為具有生育潛在性之女性，則男性願意在研究期間使用1種有效避孕方法且在最後一次劑量之利妥昔單抗之後持續12個月或在最後一次劑量之Hu5F9-G4之後持續4個月，以後發生者為準 13.      個體已提供知情同意書 14.      願意且能夠遵守研究方案中概述之臨床訪視及程序 15.      僅2期：除非如由研究人員確定不可行(原因包括但不限於缺乏生檢可用腫瘤組織及患者安全性問題)，否則願意同意1種必選預治療及1種治療期腫瘤生檢
排除準則如下： 1.      患有活動性腦轉移瘤之患者。(停用皮質類固醇療法至少3週之患有穩定經治療中樞神經系統[CNS]病變之患者不考慮為具有活動性)。 2.      在Hu5F9-G4給藥(至多4週最長時間)之前2週內或至少4個半衰期內(以較長者為準)之包括化學療法、激素療法或研究中藥劑的先前抗癌療法。在所有情形下，在首次用Hu5F9-G4治療之日之前最長所需清除期(washout period)不超過4週。低劑量類固醇(≤ 20 mg/天之口服普賴蘇或等效物)、局部非CNS放射線療法、用於前列腺癌之具有LHRH促效劑之預存在之先前激素療法及用雙膦酸鹽及RANKL抑制劑進行之治療不為排除準則。 3.      已知活動性或慢性B型或C型肝炎感染或人類免疫缺乏病毒(HIV)。 4.      定義為在篩檢之前4週時段期間需要超過2個單位之紅血球(RBC)轉輸的RBC轉輸依賴性。在篩檢期間及在登記之前准許RBC轉輸以符合血紅素包括準則。 5.      最後3個月內之溶血性貧血或伊凡氏症候群(Evans syndrome)史。 6.      陽性直接抗球蛋白測試(DAT)。 7.      用CD47或信號調節蛋白α (SIRPα)靶向劑進行之先前治療。 8.      除經治療之基細胞或局部鱗狀皮膚癌、局部前列腺癌或其他惡性疾病之外之第二惡性疾病，如排除準則2中所定義，患者不啟用活性抗癌療法。 9.      對活性物質、鼠類蛋白或在以下處所列之利妥昔單抗之其他賦形劑中任一者之過敏性：RITUXAN® (利妥昔單抗)處方資訊http://www.gene.com/download/pdf/rituxan_prescribing.pdf；MabThera® (利妥昔單抗)處方資訊http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000165/WC500025821.pdf。各鏈接截至2017年4月27日。 10.   如由研究人員及主持者所評估，實質上增加研究中之參與風險-效益比之重大醫學疾病或病況。此包括但不限於最後6個月內之急性心肌梗塞、不穩定絞痛症、不受控糖尿病、重大活動性感染、嚴重免疫功能不全狀態及紐約心臟協會(New York Heart Association，NYHA) II-IV類充血性心臟衰竭。 11.   可能干擾遵守方案需求或提供知情同意書之能力之精神疾病或藥物濫用史。 12.   妊娠或主動哺乳。 研究目標
主要目標
(1)研究安全性及耐受性且界定Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之2期劑量。
(2)在2期中，評估如藉由總反應率(ORR)所量測之Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合在患有惰性淋巴瘤及DLBCL之患者中的功效。
次要目標
(1)在1b及2期中，評估Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之藥物動力學(PK)概況。
(2)在1b及2期中，評估Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之免疫原性。
(3)在2期中，評估如藉由反應持續時間、最佳總體反應、無發展存活期及總存活期所量測之Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合在惰性淋巴瘤及DLBCL中的功效。
(4)根據針對淋巴瘤之LYRIC準則評估反應率。
探索目標
(1)評估免疫細胞功效之生物指標(biomarker)及Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之腫瘤滲透。
(2)評估於NHL分子亞型中之功效。 終點
主要
(1)根據4.03版NCI CTCAE之劑量限制性毒性(DLT) (僅1b期)及不良事件(AE)。
(2) 2期：根據針對淋巴瘤之盧加諾分類之客觀反應。
次要
(1) 1b及2期：針對Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之濃度對時間量測結果及PK參數，該等PK參數包括最大血漿濃度(Cmax )、達至最大濃度之時間(Tmax )、終半衰期(t1 / 2 )、曲線下面積(AUC)、清除率(CL)及末期期間之分佈體積(Vz )。
(2) 1b及2期：針對Hu5F9-G4及利妥昔單抗之抗藥物抗體。
(3) 2期：反應持續時間(DOR)、最佳總體反應(BOR)、無發展存活期(PFS)及總存活期(OS)。
(4)根據針對淋巴瘤之LYRIC準則之客觀反應。
探索性
(1)在適用情況下，周邊RBC及白血球(WBC)以及淋巴瘤細胞之CD47受體佔有率。
(2)潛在地包括但不限於循環細胞介素概況、循環T細胞上之T細胞受體定序、循環白血球之質譜細胞量測術(CyTOF)/流動式細胞量測術及T細胞活化研究之Hu5F9-G4生物活性的藥力學指標。
(3)經歷腫瘤生檢之患者中腫瘤細胞之Hu5F9-G4飽和及包括但不限於巨噬細胞及T細胞腫瘤浸潤之腫瘤微環境中之變化。
(4)經歷腫瘤生檢之患者中抗癌反應與包括但不限於DLBCL以及BCL2、BCL6及MYC突變/表現狀態中之細胞起源之NHL分子亞型的相關性。 干預及遞送模式
Hu5F9-G4為抗CD47之人類化單株抗體且利妥昔單抗為抗CD20之嵌合單株抗體。兩種藥物均靜脈內投與。對於所有1b期週期，Hu5F9-G4係在第1、8、15及22天投與，而對於第一週期，利妥昔單抗係在第8、15及22天投與，接著對於第2-6週期，在第1天投與。 干預持續時間及評估
1b/2期：對於研究之1b期部分，在標準3+3劑量遞增設計中，患者經Hu5F9-G4及利妥昔單抗治療。用於測定最大耐受劑量(MTD)之DLT安全性評估發生在前4週內。反應評估係每2個週期(8週)發生直至疾病發展為止。對於不具有疾病發展之患者，利妥昔單抗已投與或投與總計6個週期，而Hu5F9-G4治療已延長或延長超出6個週期。 患者數目
1b 期 ：總計9至18位患者
每劑量位準：
位準1：3-6
位準2：3-6
位準3：3-6
2 期 ：48位患者(24位惰性淋巴瘤患者；24位DLBCL患者)
研究總計：57-66位患者(假設發展至2期之第2階段) H - 評分
H-評分經計算為患者中B細胞之存在或不存在之量度。組織生檢(例如癌症生檢)係自患者獲得且免疫染色諸如CD19或CD20之B細胞標記物。使經免疫染色之組織切片之B細胞標記物成像以測定H-評分。用於測定H-評分之例示性方法係在下文關於CD20 B細胞之存在或不存在來加以描述。
H-評分可如下評分：1)按照0-3+等級之2+或+3之評分，而0表示不存在B細胞染色，且3+表示最大B細胞染色；2)或使用H評分測定固定欄中之各細胞之半定量評分，由此測定CD20膜染色強度(0、1+、2+或3+)。計算各染色強度位準下之細胞百分比且使用下式賦值H-評分：[1 × (評分為1+之細胞%) + 2 × (評分為2+之細胞%) + 3 × (評分為3+之細胞%)]。H-評分可在0-300範圍內。可使用用於推導H評分之類似方法。高H評分截止值將用於B細胞之存在。低CD20表現可以0或1+之評分來加以評分；由此，低H-評分截止值係用於確立個體中B細胞存在之缺乏。 影響反應率之變數之回溯性分析
對不同變數加以分析以測定在1b期試驗中登記之DLBCL患者與在2期試驗中登記之DLBCL患者之間的不同反應率。變數包括：基線CD19細胞計數、CD19細胞計數占總淋巴球之基線百分比、基線總淋巴球計數、距離最後一次抗CD20療法之月數、患者中之基線利妥昔單抗濃度、基線腫瘤負荷、血紅素計數、嗜中性白血球計數、血小板計數、東部腫瘤協作組(ECOG)狀態、基線乳酸去氫酶(LDH)數量及基線白蛋白數量。
另外，儘管未收集臨床CD20+ B細胞資料，但使用關於CD19+ B細胞之患者資料及利妥昔單抗濃度作為CD20+ B細胞之存在或不存在的指標以使得CD20+ B細胞之存在/不存在充當另外分析變數。
圖3顯示CD19+ B細胞百分比及利妥昔單抗作為CD20+ B細胞存在之指標之使用。具體而言，具有高利妥昔單抗濃度(例如高於103 ng/mL)及有限CD19+ B細胞(例如低於0.01% CD19+ B細胞)之患者在圖3中標記為310，分類為不具有CD20+ B細胞。具有低利妥昔單抗濃度(例如小於10 ng/mL)及多個CD19+ B細胞(例如高於1% CD19+ B細胞)之患者在圖3中標記為320，分類為具有CD20+ B細胞。具有中等利妥昔單抗濃度(在1 ng/mL與500 ng/mL之間)及一些CD19+ B細胞(高於0.01% CD19+ B細胞)之患者在圖3中標記為330，分類為具有CD20+ B細胞。具有高利妥昔單抗濃度(例如高於500 ng/mL)及一些CD19+ B細胞(高於0.01% CD19+ B細胞)之患者在圖3中標記為340，分類為具有CD20+ B細胞。
在1b期試驗及2期試驗中登記之DLBCL患者中，對於各變數，使用模型化變數與客觀反應率(包括完全反應及部分反應兩者)之間之關係之邏輯回歸方法進行單變數分析。 用細化患者合格性準則進行之計劃研究
經修訂合格性準則將在新註冊DLBCL患者組中實施。使用新型經修訂合格性準則進行經估計20位患者期間分析以驗證是否登記後續80位患者。終點將基於客觀反應率(完全反應或部分反應)及反應持續時間。
期間分析中之DLBCL患者應已接受大於或等於2種先行療法。下表5記錄用於選擇待包括於20位患者期間分析中之患者及用於其後續治療之另外經修訂方案準則。表 5 ：經修訂方案準則
現行方案準則 經修訂方案準則
3 週 先前療法清除期 4 週 先前療法清除期
無周邊B細胞要求 需要患者之周邊血液中存在正常B細胞
必須具有CAR-T不合格性(由醫學判斷或可用性缺乏界定) 移除對CAR-T不合格性之要求，但若其具有CAR-T不合格性，則仍收集原因
在第8天首先給予利妥昔單抗，之後為瑪格麗單抗 在第8天及後續組合給藥日，首先給予30 mg/kg瑪格麗單抗，之後為利妥昔單抗
在CAR T方案情況下之11個主要學術位點 考慮另外位點，諸如不能立即獲取CAR T細胞之群集中心
實例 2 ： 人類結果 患者反應率
一般而言，與在2期試驗中登記之患者相比，在1b期試驗中登記之DLBCL患者對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合治療反應更佳。表6顯示在截至2019年5月15日之1b期研究及2期研究兩者中在經瑪格麗單抗與利妥昔單抗組合治療之患者中觀測到的抗腫瘤活性概述。表 6
最佳總體反應 總DLBCL N=59 1b期 N=21 (%) 2期 N=38 (%)
客觀反應率(ORR) 21 (36%) 10 (48%) 11 (29%)
完全反應(CR) 9 (15%) 7 (33%) 2 (5%)
部分反應(PR) 12 (20%) 3 (14%) 9 (24%)
穩定疾病(SD) 7 (12%) 4 (19%) 3 (8%)
進行性疾病(PD) 31 (53%) 7 (33%) 24 (63%)
具體而言，如表6中所示，在1b期試驗中登記之DLBCL患者中，21位患者中10位(48%)展現客觀反應率(7位為完全反應且3位為部分反應)。相比而言，在2期試驗中登記之DLBCL患者中，38位患者中僅11位(29%)展現客觀反應率(2位為完全反應且9位為部分反應)。
另外，在1b期試驗中登記之DLBCL患者中，4位患者(19%)展現穩定疾病且7位患者(33%)展現進行性疾病。三位在2期試驗中登記之患者(8%)展現穩定疾病，但顯著更高百分比之在2期試驗中登記之患者展現進行性疾病(38位患者中之24位，63%)。
另外，在1b期試驗中，DLBCL患者之中值隨訪為13.8個月。相比之下，在2期試驗中，DLBCL患者之中值隨訪大大地縮短為3.7個月。 影響反應率之變數之回溯性分析
在1b期及2期試驗中登記之患者中反應率之顯著差異之情況下，對不同變數進行單變數分析以確定導致反應率差異之可能原因。
圖4顯示1b/2期試驗中影響患者中之反應率之經識別變數。特定而言，發現基線CD19細胞計數、CD19細胞計數占淋巴球之基線百分比、距離最後一次抗CD20療法之月數及個體中之利妥昔單抗濃度的變數與患者對組合瑪格麗單抗與利妥昔單抗療法之反應統計學上顯著地相關。
特定而言，基線CD19細胞計數、CD19細胞計數占淋巴球之基線百分比及距離最後一次抗CD20療法之月數之變數中的各者展現與患者客觀反應率之直接相關性。個體中之基線利妥昔單抗濃度與患者客觀反應率負相關。 CD19 + B 細胞之 存在
進一步研究CD19+ B細胞之存在之變數以確定其與展現客觀反應率之患者的關聯性。圖5為描繪CD19+ B細胞陰性患者中之最佳總體反應之條形圖。在其中CD19 B細胞資料可用之患者中，6位患者展現CR，7位患者展現PR，4位患者展現SD，且23位患者展現PD。展現CR之6位患者中零位為CD19+ B細胞陰性，展現PR之7位患者中零位為CD19+ B細胞陰性，展現SD之4位患者中兩位為CD19+ B細胞陰性，且展現PD之23位患者中十二位為CD19+ B細胞陰性。此等結果指示，B細胞陰性患者不成比例地展現SD或PD。
圖6為描繪基於患者周邊血液中之CD19+ B細胞百分比之患者之最佳總體反應的圖。具體而言，圖6描繪在1b期或2期試驗中登記之個別患者之周邊血液總淋巴球中CD19+ B細胞的百分比以及彼等個別患者中之各者的最佳總體反應。一般而言，周邊血液總淋巴球中CD19+ B細胞之百分比較高之患者相比於CD19+ B細胞百分比較低之患者而言反應更佳(例如CR或PR)。
具體而言，展現CR之患者平均具有總淋巴球之~7.5%之CD19+ B細胞。展現PR之患者平均具有總淋巴球之~5.5%之CD19+ B細胞。展現SD或PD之患者平均具有總淋巴球之~2%之CD19+ B細胞。與PD患者中之CD19+ B細胞群體之平均%相比，CR及PR患者中之各者中CD19+ B細胞群體之平均%為統計學上顯著的。特定而言，在圖6上標記為610之展現PD之患者大群不具有CD19+ B細胞。值得注意地，在圖6上標記為615之四位患者展現CR或PR，此種情況可能潛在地歸因於先前治療(利妥昔單抗)引起之經延長B細胞耗乏。
圖7為描繪基於患者周邊血液中之CD19+ B細胞絕對計數之患者之最佳總體反應的圖。具體而言，圖7描繪在1b期或2期試驗中登記之個別患者之CD19+ B細胞的絕對計數(每微升之細胞數)以及彼等個別患者中之各者的最佳總體反應。與根據圖6中所示之結果得出之結論類似，與具有較低絕對計數之CD19+ B細胞之患者相比，具有較高絕對計數之CD19+ B細胞之患者的反應更佳(例如CR或PR)。
具體而言，展現CR之患者具有平均~75個CD19+ B細胞/微升。展現PR之患者具有平均~42個CD19+ B細胞/微升。展現SD之患者具有平均~5% CD19+ B細胞/微升。展現PD之患者具有平均~39% CD19+ B細胞/微升。值得注意地，展現PD之患者具有廣泛範圍之絕對計數之CD19+ B細胞(範圍為零個細胞/微升至~600個細胞/微升)。與PD患者中之CD19+ B細胞之絕對計數相比，CR患者中之CD19+ B細胞之絕對計數為統計學上顯著的。
圖8顯示在應用針對CD19+ B細胞存在之合格性準則前後參與1b/2期試驗之患者的反應率。標題為「未經選擇資料」之欄係指不關注CD19+ B細胞之存在的在1b期及2期試驗中登記之患者(N=42)群體。名為「CD19+ B細胞陽性患者」之欄表示其中CD19+ B細胞存在之患者群體之子組(N=28)。B細胞之存在定義為高於偵測限值之B細胞偵測。因此，若將合格性準則逆向應用於在1b/2期試驗中登記之患者，則42位患者中14位受到排除。在經排除之患者中，全部展現SD或PD。具體而言，針對CD19+ B細胞存在之此合格性準則之逆向應用將展現ORR之患者百分比自33%增加至50%。另外，針對CD19+ B細胞存在之此合格性準則之逆向應用將展現CR及PR之患者百分比分別自14%增加至21%及自19%增加至29%。此種情況表明，要求患者具有CD19+ B細胞存在之合格性準則可有望用於識別可能對組合瑪格麗單抗與利妥昔單抗療法反應良好的患者。 CD20 + B 細胞之 存在
圖9顯示描繪基於患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤之患者中CD20+ B細胞之存在或不存在的患者之最佳總體反應的餅圖。對於兩種疾病，缺乏CD20 B細胞之患者(在圖9中表示為CD20-)展現SD或PD。相反地，具有CD20+ B細胞之存在之患者展現變化更多之反應率。
具體而言，在具有CD20+ B細胞之存在之17位DLBCL患者中，彼等患者中超過25%展現CR或PR。另外，在具有CD20+ B細胞之存在之21位濾泡性淋巴瘤患者中，彼等患者中超過50%展現CR或PR。此種情況表明，針對CD20+ B細胞存在之合格性準則可識別更可能對組合瑪格麗單抗與利妥昔單抗治療有反應之患者。
圖10顯示在應用針對CD20+ B細胞存在之合格性準則前後參與1b/2期試驗之患者的客觀反應率。標題為「未經選擇資料」之欄係指不關注CD20+ B細胞之存在的在1b期及2期試驗中登記之患者(N=42)群體。名為「CD20+ B細胞陽性患者」之欄表示其中CD20+ B細胞經估計為存在(例如經由如上文所描述之CD19+ B細胞及利妥昔單抗濃度之指標資料加以估計)之患者群體之子組(N=16)。若將針對CD20+ B細胞存在之合格性準則逆向應用於在1b/2期試驗中登記之患者，則42位患者中26位受到排除。
針對CD20+ B細胞存在之此合格性準則之逆向應用將展現ORR之患者百分比自33%增加至62.5%。另外，針對CD20+ B細胞存在之此合格性準則之逆向應用將展現CR及PR之患者百分比分別自14%增加至25%及自19%增加至37.5%。此種情況表明，要求患者具有CD20+ B細胞存在之合格性準則可有望用於識別可能對組合瑪格麗單抗與利妥昔單抗療法反應良好的患者。
圖11A及圖11B描繪描述用作CD20+ B細胞之存在或不存在之直接量度之CD20 H-評分的結果。具體而言，圖11A描繪DLBCL患者在其篩檢(例如篩檢在試驗中登記及接受治療之前的合格性)時之CD20 H-評分。圖11B描繪所有NHL患者在其篩檢時之CD20 H-評分。小於或等於總CD45+細胞之0.2%之CD20+ B細胞的截止值係用於界定CD20陰性病例。在圖11A及圖11B兩者中，具有高CD20 H-評分之患者具有CD20+ B細胞之存在，而具有低CD20 H-評分之患者具有CD20+ B細胞之不存在。更具體而言，在圖11A中，具有CD20+ B細胞之DLBCL患者之平均CD20 H-評分為~200，該平均CD20 H-評分與缺乏CD20+ B細胞之DLBCL患者的對應H-評分顯著不同。在圖11B中，所有具有CD20+ B細胞之NHL患者之平均CD20 H-評分為~180，該平均CD20 H-評分與缺乏CD20+ B細胞之NHL患者的對應H-評分顯著不同。此種情況指示，若實施針對CD20+ B細胞存在之合格性準則，則CD20 H-評分可用於直接預測CD20+ B細胞之存在或不存在。 CD19 + B 細胞 及 CD20 + B 細胞兩者之存在
圖12A及圖12B描述具有使用免疫組織化學(IHC)確認之CD20+ CD19+或CD20- CD19+概況之兩位患者的結果。CD20 B細胞及CD19 B細胞之存在係經由腫瘤生檢之IHC染色及藉由計算如上文所描述之H-評分來加以確定。
圖12A描繪對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合療法展現部分反應之DLBCL患者中CD20 B細胞及CD19 B細胞兩者之陽性IHC染色。相比之下，圖12B描繪另一DLBCL患者中CD20 B細胞之陰性IHC染色及CD19 B細胞之陽性IHC染色。此處，此DLBCL患者展現對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合療法有反應之進行性疾病。總而言之，圖12A及圖12B指示，具有CD20-/CD19+概況之患者相比於具有不同概況之其他患者而言可能對瑪格麗單抗+利妥昔單抗組合療法反應不良。 最後一次抗 CD20 治療之時間
最後一次抗CD20治療之時間可用作患者對組合療法之反應的直接預示物且/或其可用作CD19+ B細胞或CD20+ B細胞之存在或不存在的替代量度。
圖13在y軸上顯示自最後一次抗CD20治療以來之天數(log-尺度)且在x軸上顯示患者反應(例如CR、PR、SD、PD)。一般而言，自最後一次抗CD20治療以來之天數愈長，患者愈可能相對於SD或PD而言展現CR或PR。具體而言，如圖13中所示，展現CR或PR之患者自最後一次抗CD20治療以來之天數平均為~750-800。相比而言，展現SD之患者自最後一次抗CD20治療以來之天數平均為~200，而展現PD之患者自最後一次抗CD20治療以來之天數平均為~120。此種情況指示，最後一次抗CD20治療之時間可為患者對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合療法之反應的直接預示物。
圖14A及圖14B顯示在涉及例如利妥昔單抗之抗CD20治療之治療後CD20表現的減少。具體而言，圖14A描繪在篩檢時及治療後2個月自DLBCL患者(患者24-014)獲得之組織切片的CD20免疫組織化學染色。與篩檢時組織中之CD20染色相比，治療後組織中之CD20免疫組織化學染色之強度降低，此種情況可能歸因於抗CD20治療。另外，圖14B描繪在篩檢時(例如「tx前」)及治療後(例如「tx後」) CD20+表現之定量百分比。此處，在治療後少於40%之細胞為CD20+之情況下，在篩檢時超過50%之細胞為CD20+。此差異為統計學上顯著的。
圖15A及圖15B顯示在篩檢時及治療後個別DLBCL患者中之CD20表現之變化。圖15A顯示大部分DLBCL患者在治療後經歷表現CD20之細胞百分比減少。圖15B類似地顯示大部分DLBCL患者經歷CD20 H評分減小，該CD20 H評分為CD20+ B細胞之存在之量度。
總而言之，圖14A/14B及圖15A/15B展現，CD20表現由於包括抗CD20之治療而減少，且因此，在隨時間推移補充CD20 B細胞之情況下，如圖13中所示，較長自最後一次抗CD20治療以來之天數可能引起結果改善。
圖16顯示患者最後一次接受抗CD20治療之時間與患者中存在之CD19 B細胞絕對計數之間的相關性。一般而言，距離最後一次抗CD20治療之月數與CD19+ B細胞之絕對數(每微升之細胞數)之間存在直接相關性。圖17顯示患者最後一次接受抗CD20治療之時間與患者中存在之CD19 B細胞百分比之間的相關性。此處，距離最後一次抗CD20治療之月數與總淋巴球中CD19+ B細胞之百分比之間存在直接相關性。值得注意地，在圖16及圖17兩者中，存在於1個月與10個月之間不回收CD19 B細胞之患者亞群。可能地，此等患者在補充其CD19 B細胞之前需要超過10個月。下表7提供關於其中CD19 B細胞之存在或不存在已經確定之患者的距離最後一次抗CD20治療之月數的統計資料。偵測限值之截止值係用於區分CD19+ B細胞之存在/不存在。表 7
其中CD19 B細胞不存在之患者的距離最後一次CD20治療之月數 (N = 14) 其中CD19 B細胞存在之患者的距離最後一次CD20治療之月數 (N = 28)
中值 2.7 10
平均 3.9 19
Q1、Q3 1.7、4.2 6、21
最短、最長 0.8、20 0、118
總而言之，此等結果表明，最後一次抗CD20治療之時間可實施為合格性準則以排除不可能對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合治療有反應的患者。作為一個實例，合格性準則可為患者在至少4週之前最後一次接受抗CD20治療。 個體中之利妥昔單抗濃度
個體中之基線抗CD20療法(例如利妥昔單抗)濃度可用作諸如CD19+ B細胞之B細胞之存在或不存在的替代量度。圖17-19中之各者描述支持個體中之利妥昔單抗濃度作為CD19+ B細胞之存在之替代量度的使用的結果。
圖18顯示患者中之利妥昔單抗濃度(例如作為利妥昔單抗藥物動力學之量度)與患者中存在之CD19+ B細胞百分比之間的相關性。在圖18中標記為1810之相當大比例之患者具有低血清含量之利妥昔單抗(~1 ng/mL)及較高百分比之CD19+ B細胞(在100 %與101 %之間之B細胞)。在圖18中標記為1820之第二患者群體具有較高血清含量之利妥昔單抗(在102 ng/mL與105 ng/mL之間)及略微地較低百分比之CD19+ B細胞(在10- 2 %與100 %之間之B細胞)。此外，在圖18中標記為1830之第三患者群體具有較高含量之利妥昔單抗(在102 ng/mL與105 ng/mL之間)及低百分比之CD19+ B細胞(~10- 3 % B細胞)。因此，在第一群體1810、第二群體1820及第三群體1830中，利妥昔單抗濃度降低引起患者中之CD19+ B細胞百分比實質性增加。
圖19顯示患者中利妥昔單抗之存在或不存在與患者中存在之CD19 B細胞百分比之間的相關性。具體而言，基於各患者中之血清利妥昔單抗含量將患者分類至「陰性」類別及「陽性」類別中。偵測限值之截止值係用於區分CD19 B細胞之存在或不存在。經分類在「陰性」類別中之患者具有~4%平均百分比之CD19+ B細胞，而經分類在「陽性」類別中之患者具有0.01%平均百分比之CD19+ B細胞。N/A類別係指無可用CD19量測結果之患者。
圖20顯示患者中之利妥昔單抗濃度與患者中存在之CD19 B細胞之存在或不存在之間的相關性。將患者分類至「不存在」類別及「存在」類別中。偵測限值之截止值係用於區分CD19 B細胞之存在或不存在。經分類在「不存在」類別中之患者具有~104 pg/µL之平均利妥昔單抗濃度，而經分類在「存在」類別中之患者具有~102 pg/µL之平均利妥昔單抗濃度。
下表8記錄在利妥昔單抗陽性或陰性類別中之一者中及在CD19+ B細胞不存在或CD19+ B細胞存在類別中之一者中的患者分類。表 8
CD19不存在 (N = 15) CD19存在 (N = 30)
利妥昔單抗陰性(N=18) 1 (2%) 17 (38%)
利妥昔單抗陽性(N=27) 14 (31%) 13 (29%)
總而言之，此等結果表明，患者中之利妥昔單抗濃度可實施為合格性準則以排除不可能對瑪格麗單抗與利妥昔單抗之組合治療有反應的患者。舉例而言，合格性準則可為患者中之基線或篩檢時利妥昔單抗濃度小於1 ng/mL、10 ng/mL或100 ng/mL。
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定地顯示且描述本發明，但熟習相關技術者應理解，在不脫離本發明之精神及範疇之情況下，可在其中對形式及細節作出各種改變。
本說明書正文內引用之所有參考文獻、所頒予專利及專利申請案均出於所有目的特此以全文引用之方式併入。實例 3 ： Q1W 對 Q2W Hu5F9 - G4 給藥方案中之抗體受體佔有率
圖21A顯示在自每週Hu5F9-G4給藥(Q1W)轉變為每隔一週Hu5F9-G4給藥(Q2W)之後隨時間推移之CD45+周邊血液細胞中Hu5F9-G4之CD47受體佔有率。受體佔有率表示為穩態QW位準之分率。圖21B顯示在自每週Hu5F9-G4給藥(Q1W)轉變為每隔一週Hu5F9-G4給藥(Q2W)之後隨時間推移之CD45+骨髓細胞中Hu5F9-G4之CD47受體佔有率。受體佔有率表示為穩態QW位準之分率。
評估每週一次給藥(Q1W)及每兩週一次給藥(Q2W)方案中之抗體受體佔有率(RO)。對於所有週期，向患者一週一次給藥Hu5F9-G4 (始終Q1W)，或對於第1及2週期，每週一次給藥且隨後在第3週期中及之外每兩週一次(Q2W)給藥。評估周邊血液及骨髓中之CD47抗體受體佔有率(RO)且對照Q1W對Q2W給藥進行比較。原代患者血液或骨髓細胞經Hu5F9-G4反應性螢光抗IgG4抗體染色，接著經由流動式細胞量測術加以定量。佔有率位準經計算為由在抗IgG4抗體染色之前添加有飽和數量之未經標記Hu5F9-G4之經匹配患者樣品界定的最大信號百分比。對照Q1W RO位準標準化Q2W給藥資料。
患者在第1週期及第2週期期間迅速地達成最大佔有率(Q1W給藥，未顯示)。在第3週期內及之外在Q2W給藥變化之後在周邊血液(圖21A)或骨髓(圖21B)兩者中觀測到類似CD47抗體RO。對於二圖，點指示以患者Q1W RO位準標準化之在自第3週期及之外開始之時間內採集之患者樣品中的抗體佔有率位準，而中間線指示線性回歸最佳擬合，且頂部及底部線指示95%信賴區間。因此，Hu5F9-G4 Q2W (亦即每兩週一次之劑量投與)給藥引起與Q1W (亦即每週一次之劑量投與)給藥類似的CD47受體佔有率。
儘管已參考較佳實施例及各種替代實施例特定地顯示且描述本發明，但熟習相關技術者應理解，在不脫離本發明之精神及範疇之情況下，可在其中對形式及細節作出各種改變。表 9 - 序列
SEQ ID NO ID 序列
1 1H9 CDR-H1 SYWIT
2 1H9 CDR-H2 DIYPGSGSTNHIEKFKS
3 1H9 CDR-H3 GYGSSYGYFDY
4 1H9 CDR-L1 RASENIYSYLA
5 1H9 CDR-L2 TAKTLAE
6 1H9 CDR-L3 QHQYGPPFT
7 人類化1H9 VH QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWITWVKQA PGQGLEWIGD IYPGSGSTNH IEKFKSKATL TVDTSISTAY MELSRLRSDD TAVYYCATGY GSSYGYFDYW GQGTLVTVSS
8 人類化1H9 VL DIQMTQSPSS LSASVGDRVT ITCRASENIY SYLAWYQQKP GKAPKLLIYT AKTLAEGVPS RFSGSGSGTD FTLTISSLQP EDFATYYCQH QYGPPFTFGQ GTKLEIK
9 3C2 CDR-H1 SYWMH
10 3C2 CDR-H2 NIDPSDSDTHYNQKFKD
11 3C2 CDR-H3 GYSKYYAMDY
12 3C2 CDR-L1 RSSQSIVHSYGNTYLE
13 3C2 CDR-L2 KVSNRFS
14 3C2 CDR-L3 FQGSHVPYT
15 人類化3C2 VH QVQLVQSGAE VKKPGASVKV SCKASGYTFT SYWMHWVRQA PGQGLEWMGN IDPSDSDTHY NQKFKDRVTM TRDTSTSTVY MELSSLRSED TAVYYCARGY SKYYAMDYWG QGTLVTVSS
16 人類化3C2 VL DIVMTQTPLS LSVTPGQPAS ISCRSSQSIV HSYGNTYLEW YLQKPGQSPQ LLIYKVSNRF SGVPDRFSGS GSGTDFTLKI SRVEAEDVGV YYCFQGSHVP YTFGQGTKLE IK
17 人類化1H9 HC (全長) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWITWVKQAPGQGLEWIGDIYPGSGSTNHIEKFKSKATLTVDTSISTAYMELSRLRSDDTAVYYCATGYGSSYGYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
18 人類化1H9 LC (全長) DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASENIYSYLAWYQQKPGKAPKLLIYTAKTLAEGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHQYGPPFTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
19 人類化3C2 HC (全長) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGNIDPSDSDTHYNQKFKDRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGYSKYYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG
20 人類化3C2 LC (全長) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSIVHSYGNTYLEWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
21 9B11 CDR-H1 DYYIH
22 9B11 CDR-H2 RIDPEDGETKYAPKFQG
23 9B11 CDR-H3 GGFAY
24 9B11 CDR-L1 ASSSVSSSYLY
25 9B11 CDR-L2 STSNLAS
26 9B11 CDR-L3 HQWSSHPYT
27 9B11 VH EVQLQQSGAELVKPGASVKLSCTASGFNIKDYYIHWVKQRTEQGLEWIGRIDPEDGETKYAPKFQGKATITADTSSNTAYLQLNSLTSEDTAVYSCAKGGFAYWGQGTLVTVSA
28 9B11 VL QIVLTQSPAIMSASPGEKVTLTCSASSSVSSSYLYWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAASYFCHQWSSHPYTFGGGTKLEIK
29 7E11 CDR-H1 SYWMH
30 7E11 CDR-H2 NIDPSDSDTHYNQKFKD
31 7E11 CDR-H3 SYGNYGENAMDY
32 7E11 CDR-L1 RSSQSIVHSYGNTYLE
33 7E11 CDR-L2 KVSNRFS
34 7E11 CDR-L3 FQGSHVPFT
35 7E11 VH QVKLQESGAELVRPGSSVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPIQGLEWIGNIDPSDSDTHYNQKFKDKATLTVDNSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCASYGNYGENAMDYWGQGTSVTVSS
36 7E11 VL DILMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSYGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK
37 人類化1H9重鏈核酸 CAGGTTCAGTTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCAGCTACTGGATCACCTGGGTCAAGCAGGCTCCTGGACAGGGACTCGAGTGGATCGGCGATATCTATCCTGGCTCCGGCTCCACCAACCACATCGAGAAGTTCAAGTCCAAGGCTACCCTGACCGTGGACACCTCCATCTCCACCGCCTACATGGAACTGTCCCGGCTGAGATCTGACGACACCGCCGTGTACTATTGCGCTACCGGCTACGGCTCCTCCTACGGCTACTTTGATTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGACCCAGCGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCTCACGAGGACCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACGCCTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCACCTAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCTGTGGAATGGGAGAGCAACGGCCAGCCTGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTTCTGTACTCCAAGCTGACTGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTACACACAGAAGTCTCTGTCTCTGAGCCCCGGC
38 人類化1H9輕鏈核酸 GACATCCAGATGACCCAGTCTCCATCCTCTCTGTCCGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCGAGAACATCTACTCCTACCTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTACACCGCTAAGACACTGGCCGAGGGCGTGCCCTCTAGATTTTCTGGCTCTGGAAGCGGCACCGACTTTACCCTGACAATCTCCAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCACCAGTACGGCCCTCCATTCACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCTGGCACAGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCTCCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGC
39 人類化3C2重鏈核酸 CAGGTTCAGTTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCGCCTCTGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTTCCGGCTACACCTTTACCAGCTACTGGATGCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAAGGCTTGGAGTGGATGGGCAACATCGACCCCTCTGACAGCGACACCCACTACAACCAGAAATTCAAGGACCGCGTGACCATGACCAGAGACACCTCCACCAGCACCGTGTACATGGAACTGTCCAGCCTGAGATCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGTGCCAGAGGCTACTCCAAGTACTACGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACACTGGTTACCGTGTCCTCTGCTTCCACCAAGGGACCCTCTGTGTTCCCTCTGGCTCCTTCCAGCAAGTCTACCTCTGGCGGAACAGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTTCCTGAGCCTGTGACCGTGTCTTGGAACTCTGGCGCTCTGACATCTGGCGTGCACACATTCCCTGCTGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCTGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGAACCCAGACCTACATCTGCAATGTGAACCACAAGCCTTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCTCCATGTCCTGCTCCAGAACTGCTCGGCGGACCTTCCGTGTTTCTGTTCCCTCCAAAGCCTAAGGACACCCTGATGATCTCTCGGACCCCTGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAAGATCCAGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCTAGAGAGGAACAGTACGCCTCCACCTACAGAGTGGTGTCCGTGCTGACAGTGCTGCACCAGGATTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCTCCTATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCTAGGGAACCCCAGGTTTACACCCTGCCTCCAAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGCCTCGTGAAGGGCTTCTACCCTTCCGATATCGCCGTGGAATGGGAGAGCAATGGCCAGCCAGAGAACAACTACAAGACAACCCCTCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTTCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCAGATGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCAGCGTGATGCACGAGGCCCTGCACAATCACTATACCCAGAAGTCCCTGTCTCTGTCCCCTGGC
40 人類化3C2輕鏈核酸 GACATCGTGATGACCCAGACACCTCTGAGCCTGAGCGTGACACCTGGACAGCCTGCCTCCATCTCCTGCAGATCCTCTCAGTCCATCGTGCACTCCTACGGCAACACCTACCTGGAATGGTATCTGCAGAAGCCCGGCCAGTCTCCTCAGCTGCTGATCTACAAGGTGTCCAACCGGTTCTCTGGCGTGCCCGACAGATTTTCCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGAAGATCTCCAGAGTGGAAGCCGAGGACGTGGGCGTGTACTACTGCTTCCAAGGCTCTCACGTGCCCTACACCTTTGGCCAGGGCACCAAGCTGGAAATCAAGCGGACAGTGGCCGCTCCTTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACAGCTTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCTCGGGAAGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAAGAGTCTGTGACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACAGCCTGTCCAGCACACTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCATCAGGGCCTGTCTAGCCCTGTGACCAAGTCTTTCAACCGGGGCGAGTGC
41 9B11 VH核酸 GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCAGAGCTTGTGAAGCCAGGGGCCTCAGTCAAGTTGTCCTGCACAGCTTCTGGCTTCAACATTAAAGACTACTATATACACTGGGTGAAGCAGAGGACTGAACAGGGCCTGGAGTGGATTGGAAGGATTGATCCTGAGGATGGTGAAACTAAATATGCCCCGAAATTCCAGGGCAAGGCCACTATAACAGCAGACACATCCTCCAACACAGCCTACCTGCAGCTCAACAGCCTGACATCTGAGGACACTGCCGTCTATTCCTGTGCTAAGGGGGGGTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
42 9B11 VL核酸 CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCCTGGGGAGAAGGTCACCTTGACCTGCAGTGCCAGTTCAAGTGTAAGTTCCAGCTACTTGTACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCTCTTATTTCTGCCATCAGTGGAGTAGTCACCCGTACACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAAATAAAA
43 7E11 VH核酸 CAGGTCAAGCTGCAGGAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCTTCAGTGAAGCTGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTCACCAGCTACTGGATGCATTGGGTGAAGCAGAGGCCTATACAAGGCCTTGAATGGATTGGTAACATTGACCCTTCTGATAGTGATACTCACTACAATCAAAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGTGGACAACTCCTCCAGCACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTGACCTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGCTATGGTAACTACGGGGAGAATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
44 7E11 VL核酸 GATATTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTTATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAACTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGTACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA
45 SIRPa EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRA
46 KWar VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGFNIKDYYIHWVQQAPGKGLEWIGRIDPEDGETKYAPKFQDRATITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCARWGAYWGQGTLVTVSS
47 KWar VL QIVLTQSPPTLSLSPGERVTLTCSASSSVSSSYLYWYQQKPGQAPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYTLTISSLQPEDFAVYFCHQWSSYPRTFGAGTKLEIK
48 SIRPa V1 EEELQVIQPDKSVLVAAGETATLRCTATSLIPVGPIQWFRGAGPGRELIYNQKEGHFPRVTTVSDLTKRNNMDFSIRIGNITPADAGTYYCVKFRKGSPDDVEFKSGAGTELSVRA
49 SIRPa V2 EEELQVIQPDKSVSVAAGESAILHCTVTSLIPVGPIQWFRGAGPARELIYNQKEGHFPRVTTVSESTKRENMDFSISISNITPADAGTYYCVKFRKGSPDTEFKSGAGTELSVRA
50 Hu5f9-G4抗體重鏈 QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMH WVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKD RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
51 Hu5f9-G4抗體輕鏈 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLG WYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYT FGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
52 Hu5f9-G4 VH CDR1 NYNMH
53 Hu5f9-G4 VH CDR2 TIYPGNDDTSYNQKFKD
54 Hu5f9-G4 VH CDR3 GGYRAMDY
55 Hu5f9-G4 VL CDR1 RSSQSIVYSNGNTYL
56 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVSNRFS
57 Hu5f9-G4 VL CDR3 FQGSHVPYT
58 5F9 VH QVQLQQPGAELVKPGASVMMSCKASGYTFTNYNMHWVKQTPGQGLEWIGTIYPGNDDTSY NQKFKDKATLTADKSSSAAYMQLSSLTSEDSAVYYCARGGYRAMDYWGQTSVTVSS
59 5F9 VL DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYHCFQGSHVPYTFGGGTKVEIK
60 HuB6H12 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSGYGMSWVRQAPGKGLEWVATITSGGTYTYY PDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARSLAGNAMDYWGQGTLVTVSS
61 HuB6H12 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQTISDYLHWYQQKPGQAPRLLIKFASQSISGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQNGHGFPRTFGQGTKVEIK
62 8B6 VH EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYWMSWVRQAPGKGLEWVANIKQDGSEKYY VDSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWGQGTLVTVSS
63 8B6 VL DIVMTQSPATLSVTPGDRVSLSCRASQNFSDYLHWYQQKSHESPRLLIKYVSHSISGIPS RFSGSGSGSDFTLSINSVEPEDVGVYYCQNGHSFPPTFGGGTKLEIK
64 C3 VH QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTNYYIFWVKERPGQGLEWIGDINPSNGDTNF NEKFKIKATLTVDKSSSTTYMQLNSLTSEDSAVYFCTRGGYTMDYWGQGTSVTVSS
65 C3 VL DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYFHWYVQKPGQSPKLLIYKVSYRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCSQSTHVPRTFGGGTKLEIK
66 HuC3 VH (A) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIFWVRQAPGQGLEWIGDINPSNGDTNF NEKFKIKATLTVDKSTSTTYMELSSLRSEDTAVYYCTRGGYTMDYWGQGTLVTVSS
67 HuC3 VH (B) QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYYIFWVRQAPGQGLEWMGDINPSNGDTNF NEKFKIRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCTRGGYTMDYWGQGTLVTVSS
68 HuC3 VL (C) DVVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYFHWYLQKPGQPPKLLIYKVSYRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCSQSTHVPRTFGQGTKVEIK
69 HuC3 VL (D) DIVMTQTPLSLSVTPGQPASISCRSSQSLVHSNGNTYFHWYLQKPGQPPQLLIYKVSYRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCSQSTHVPRTFGQGTKVEIK
70 抗CD47 VH EVQLQQSGAELVRSGASVKLSCTASGFNIKDYYLHWVKQRPEQGLEWIGWIDPDNGDTEF APKFQGKATMTADTSSNTAYLQLSSLTSEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTSVTV
71 抗CD47 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGFNIKDYYLHWVQQAPGKGLEWMGWIDPDNGDTEY AEKFQGRVTITADTSTDTAYMELSSLRSEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
72 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
73 抗CD47 VH EVQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
74 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQGRVTMTADTSSNTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
75 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQGRVTMTEDTSTDTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
76 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDQGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
77 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDYGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
78 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDSGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
79 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNADTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
80 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNTDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
81 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSPYPMDYWGQGTTVTV
82 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYTFTYYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
83 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFTFTYYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
84 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYNFTYYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
85 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYTITYYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
86 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYTFKYYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
87 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYTFTDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
88 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFTFTDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
89 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFTITDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
90 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGYTFKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
91 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFTFKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
92 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYLQLSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
93 抗CD47 VH QMQLVQSGAEVKKTGSSVKVSCKASGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLTSEDTAVYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
94 抗CD47 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGFNIKDYYLHWVRQAPGQALEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
95 抗CD47 VH EVQLVQSGAEVKKPGATVKISCKVSGFNIKDYYLHWVQQAPGKGLEWMGWIDPDNGDTEY AQKFQDRVTITRDRSMSTAYMELSSLRSEDTAMYYCNAAYGSSSYPMDYWGQGTTVTV
96 抗CD47 VL DIKMTQSPSSLYASLGERVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKSPKILIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPYTFGGGTKLEMK
97 抗CD47 VL DIKMTQSPSSLYASLGERVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKSPKILIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGQDYSLTISSLEYEDMGIYYCLQYDEFPYTFGGGTKLEIK
98 抗CD47 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWYQQKPGKAPKLLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
99 抗CD47 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKAPKSLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
100 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
101 抗CD47 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWYQQKPGKAPKRLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
102 抗CD47 VL DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIHRYLAWYQQKPGKVPKLLIYRANRLQSGVPS RFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCLQYDEFPYTFGQGTKVEIK
103 抗CD47 VL EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQDIHRYLAWYQQKPGQAPRLLIYRANRRATGIPA RFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCLQYDEFPYTGFQGTRLEIK
104 抗CD47 VL DIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
105 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRARQGIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
106 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKILIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
107 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
108 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRARQGIHRYLSWFQQKPGKVPKILIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
109 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRARQGIHRYLSWFQQKPGKVPKHLIYRANRLVSGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
110 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKLLIYRANRLVDGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
111 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCKASQDIHRYLSWFQQKPGKVPKLLIYRANRLVSGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
112 抗CD47 VL NIQMTQSPSAMSASVGDRVTITCRARQGIHRYLSWFQQKPGKVPKLLIYRANRLVSGVPS RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
113 抗CD47 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMHWVRQAPGQGLEWIGTIYPGNDDTSY NQKFKDKATLTADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDYWGQGTLVTVSS
114 抗CD47 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMHWVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSY NQKFKDRVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDYWGQGTLVTVSS
115 抗CD47 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMHWVRQAPGQRLEWIGTIYPGNDDTSY NQKFKDRATLTADKSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDYWGQGTLVTVSS
116 抗CD47 VL DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYHCFQGSHVPYTFGGGTKVEIK
117 抗CD47 VL DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYTFGQGTKLEIK
118 抗CD47 VL DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLGWYLQKPGQSPQLLIYKVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYHCFQGSHVPYTFGQGTKLEIK
119 抗SIRPa VH QVQLQQPGAELVRPGSSVKLSCKASGYTFTSYWVHWVKQRPIQGLEWIGNIDPSDSDTHY NQKFKDKASLTVDKSSSTAYMQLSSLTFEDSAVYYCVRGGTGTMAWFAYWGQGTLVTVSA
120 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYTFTSYWVHWVRQMPGKGLEWIGNIDPSDSDTHY NQKFKDHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTMAWFAYWGQGTLVTVSS
121 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYSFTSYWVHWVRQMPGKGLEWMGNIDPSDSDTHY NQKFKDHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTMAWFAYWGQGTLVTVSS
122 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYSFTSYWVHWVRQMPGKGLEWMGNIDPSDSDTHY SPSFQGHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTMAWFAYWGQGTLVTVSS
123 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYSFTSYWVHWVRQMPGKGLEWMGNIDPSDSDTHY SPSFQGHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTLAWFAYWGQGTLVTVSS
124 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYSFTSYWVHWVRQMPGKGLEWMGNIDPSDSDTHY SPSFQGHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTMAYFAYWGQGTLVTVSS
125 抗SIRPa VH EVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKASGYSFTSYWVHWVRQMPGKGLEWMGNIDPSDSDTHY SPSFQGHVTLSVDKSISTAYLQLSSLKASDTAMYYCVRGGTGTLAYFAYWGQGTLVTVSS
126 抗SIRPa VL DVVMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSYGNTYLYWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYFCFQGTHVPYTFGSGTKLEIK
127 抗SIRPa VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSYGNTYLYWYQQRPGQSPRLLIYRVSNRF SGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYFCFQGTHVPYTFGGGTKVEIK
128 抗SIRPa VL DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVHSYGNTYLYWFQQRPGQSPRLLIYRVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGTHVPYTFGGGTKVEIK
129 嵌合利妥昔單抗重鏈 QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKAEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
130 嵌合利妥昔單抗輕鏈 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
131 利妥昔單抗VH CDR1 KASGYTFTSYNMH
132 利妥昔單抗VH CDR2 AIYPGNGDTS
133 利妥昔單抗VH CDR3 ARSTYYGGDWYFNV
134 利妥昔單抗VL CDR1 RASSSVSYIH
135 利妥昔單抗VL CDR2 YATSNLAS
136 利妥昔單抗VL CDR3 QQWTSNPPT
137 利妥昔單抗可變重鏈(VH) QVQLQQPGAELVKPGASVKMSCKASGYTFTSYNMHWVKQTPGRGLEWIGAIYPGNGDTSYNQKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSTYYGGDWYFNVWGAGTTVTVSAASTK
138 利妥昔單抗恆定重鏈1 (CH 1) GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKA
139 利妥昔單抗重鏈鉸鏈 EPKSCDKTHTCPPCP
140 利妥昔單抗恆定重鏈2 (CH 2) APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAK
141 利妥昔單抗恆定重鏈3 (CH 3) GQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
142 利妥昔單抗可變輕鏈 QIVLSQSPAILSASPGEKVTMTCRASSSVSYIHWFQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPVRFSGSGSGTSYSLTISRVEAEDAATYYCQQWTSNPPTFGGGTKLEIK
143 利妥昔單抗恆定輕鏈 RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
144 Hu5f9-G4 VH QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTNYNMH WVRQAPGQRLEWMGTIYPGNDDTSYNQKFKD RVTITADTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYRAMDY WGQGTLVTVSS
145 Hu5f9-G4 VL D IVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSIVYSNGNTYLG WYLQKPGQSPQLLIYKVSNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCFQGSHVPYT FGQGTKLEIK
146 Hu5f9-G4 VL CDR1 RSSQSIVYSNGNTYLG
147 Hu5f9-G4 VH CDR1 GYTFTNYN
148 Hu5f9-G4 VH CDR2 IYPGNDDT
149 Hu5f9-G4 VH CDR3 ARGGYRAMDY
150 Hu5f9-G4 VL CDR1 QSIVYSNGNTY
151 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVS
152 Hu5f9-G4 VL CDR3 FQGSHVPYT
153 Hu5f9-G4 VH CDR1 GYTFTNY
154 Hu5f9-G4 VH CDR2 PGND
155 Hu5f9-G4 VH CDR3 GYRAMD
156 Hu5f9-G4 VL CDR1 SQSIVYSNGNTY
157 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVS
158 Hu5f9-G4 VL CDR3 GSHVPY
159 Hu5f9-G4 VH CDR1 ASGYTFTNYN
160 Hu5f9-G4 VH CDR2 IYPGNDDTSYNQKFKDR
161 Hu5f9-G4 VH CDR3 GGYRAMD
162 Hu5f9-G4 VL CDR1 SSQSIVYSNGNTY
163 Hu5f9-G4 VL CDR2 KVSNRFSGVPDR
164 Hu5f9-G4 VL CDR3 GSHVPY
110:血癌個體 115A:確定 120:確定 125:投與 130:投與 135:提供 140:監測 310:患者 320:患者 330:患者 340:患者 610:患者 615:患者 1810:患者/第一群體 1820:第二患者群體/第二群體 1830:第三患者群體/第三群體
就以下描述及隨附圖式將更好地理解本發明之此等及其他特點、態樣及優勢，其中：
圖1為根據一實施例之用於確定血癌個體接受抗CD47治療之合格性之例示性流程。
圖2顯示以下之研究設計略圖：患有復發性/難治性B細胞非霍奇金氏淋巴瘤之患者中Hu5F9-G4與利妥昔單抗之組合之1b/2期試驗。在標準3+3設計中，利用瑪格麗單抗初始劑量(1 mg/kg)以減輕指向目標貧血，其中與利妥昔單抗組合之維持劑量自10 mg/kg劑量遞增至30 mg/kg。
圖3顯示CD19+ B細胞百分比及利妥昔單抗作為CD20+ B細胞存在之指標之使用。
圖4顯示1b/2期試驗中影響患者中之反應率之經識別變數。
圖5為描繪CD19+ B細胞陰性患者中之最佳總體反應之條形圖。
圖6為描繪基於患者周邊血液中之CD19+ B細胞百分比之患者之最佳總體反應的圖。
圖7為描繪基於患者周邊血液中之CD19+ B細胞絕對計數之患者之最佳總體反應的圖。
圖8顯示在應用針對CD19+ B細胞存在之合格性準則前後參與1b/2期試驗之患者的反應率。
圖9顯示描繪基於患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤之患者中CD20+ B細胞之存在或不存在的患者之最佳總體反應的餅圖。
圖10顯示參與1b/2期試驗之患者縮減組之反應率，其中縮減組中之患者中之各者經估計具有CD20+ B細胞之存在。
圖11A及圖11B描繪描述可用作CD20+ B細胞之存在或不存在之直接量度之CD20 H-評分的結果。
圖12A及圖12B描述具有使用免疫組織化學確認之CD20+ CD19+或CD20- CD19+概況之兩位患者的結果。
圖13顯示基於患者最後一次接受抗CD20治療之天數之患者之最佳總體反應。
圖14A及圖14B顯示在涉及例如利妥昔單抗之抗CD20治療之治療後CD20表現的減少。
圖15A及圖15B顯示在篩檢時及治療後個別DLBCL患者中之CD20表現之變化。
圖16顯示患者最後一次接受抗CD20治療之時間與患者中存在之CD19 B細胞絕對計數之間的相關性。
圖17顯示患者最後一次接受抗CD20治療之時間與患者中存在之CD19 B細胞百分比之間的相關性。
圖18顯示患者中之利妥昔單抗濃度(例如作為利妥昔單抗藥物動力學之量度)與患者中存在之CD19+ B細胞百分比之間的相關性。
圖19顯示患者中利妥昔單抗之存在或不存在與患者中存在之CD19+ B細胞百分比之間的相關性。
圖20顯示患者中之利妥昔單抗濃度與患者中存在之CD19+ B細胞之存在或不存在之間的相關性。
圖21A顯示在自每週Hu5F9-G4給藥(Q1W)轉變為每隔一週Hu5F9-G4給藥(Q2W)之後隨時間推移之CD45+周邊血液細胞中Hu5F9-G4之CD47受體佔有率。
圖21B顯示在自每週Hu5F9-G4給藥(Q1W)轉變為每隔一週Hu5F9-G4給藥(Q2W)之後隨時間推移之CD45+骨髓細胞中Hu5F9-G4之CD47受體佔有率。
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110:血癌個體
115A:確定
120:確定
125:投與
130:投與
135:提供
140:監測

Claims (133)

  1. 一種治療個體之血癌之方法，其包含：向該個體(a)投與抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑；及(b)投與抗CD20抗體，其中在執行步驟(a)及(b)之前，確定或已確定該個體中存在B細胞。
  2. 一種治療個體之血癌之方法，其包含： 確定或已確定該個體中存在B細胞；及 投與或已投與該個體(i)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及(ii)抗CD20抗體。
  3. 如請求項1至2中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含執行或已執行至少一種選自以下之分析：流動式細胞量測術、B細胞抗性分析盤(resistance panel)、ELISA、免疫組織化學顯微術、RNA剖析(profiling)、RNA定序、基於RNA陣列之偵測、RT-PCR、北方墨點法、免疫球蛋白定序、西方墨點法、酶聯免疫斑點，或免疫螢光顯微術。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其進一步包含在向該個體投與該抗CD47藥劑及該抗CD20抗體之前，如確定該個體中存在B細胞，確定該個體為治療候選者。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含確定或已確定該個體具有CD19+ B細胞。
  6. 如請求項5之方法，其中確定或已確定該個體具有CD19+ B細胞包含確定或已確定該個體具有高於臨限量之CD19+ B細胞。
  7. 如請求項6之方法，其中CD19+ B細胞之臨限量為用於確定該等CD19+ B細胞存在之分析的偵測限值。
  8. 如請求項6之方法，其中CD19+ B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之CD19+ B細胞。
  9. 如請求項6之方法，其中CD19+ B細胞之臨限量為至少1個CD19+ B細胞/微升。
  10. 如請求項6之方法，其中CD19+ B細胞之臨限量為至少40個CD19+ B細胞/微升。
  11. 如請求項1至4中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含確定或已確定該個體具有CD20+ B細胞。
  12. 如請求項11之方法，其中確定或已確定該個體具有CD20+ B細胞包含確定或已確定該個體具有高於臨限量之CD20+ B細胞。
  13. 如請求項11之方法，其中CD20+ B細胞之臨限量為用於確定該等CD20+ B細胞存在之分析的偵測限值。
  14. 如請求項11之方法，其中CD20+ B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之CD20+ B細胞。
  15. 如請求項11之方法，其中CD20+ B細胞之臨限量為至少1個CD20+ B細胞/微升。
  16. 如請求項11之方法，其中CD20+ B細胞之臨限量為至少40個CD20+ B細胞/微升。
  17. 如請求項1至4中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含確定或已確定該個體具有CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者。
  18. 如請求項17之方法，其中確定或已確定該個體具有CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者包含確定或已確定該個體具有高於臨限量之CD19+ B細胞及CD20+ B細胞。
  19. 如請求項18之方法，其中CD19+ B細胞之臨限量為以下中之任一者：用於確定該等CD19+ B細胞存在之分析的偵測限值、總淋巴球群體中之至少百分之五之CD19+ B細胞、至少1個CD19+ B細胞/微升，或至少40個CD19+ B細胞/微升。
  20. 如請求項18或19之方法，其中CD20+ B細胞之臨限量為以下中之任一者：用於確定該等CD20+ B細胞存在之分析的偵測限值、總淋巴球群體中之至少百分之五之CD20+ B細胞、至少1個CD20+ B細胞/微升，或至少40個CD20+ B細胞/微升。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含確定或已確定該個體先前接受抗CD20療法超過臨限量之時間。
  22. 如請求項21之方法，其中該時間之臨限量為至少4週。
  23. 如請求項21之方法，其中該時間之臨限量為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28週。
  24. 如上述請求項中任一項之方法，其中確定該個體中存在B細胞包含確定或已確定該個體中不存在抗CD20療法。
  25. 如請求項24之方法，其中確定或已確定該個體中不存在抗CD20療法包含確定或已確定該個體具有低於臨限濃度之抗CD20療法。
  26. 如請求項25之方法，其中該抗CD20療法之臨限濃度為用於偵測該抗CD20療法存在之偵測分析的定量限值。
  27. 如請求項26之方法，其中用於偵測該抗CD20療法之存在之偵測分析為以下中之一者：免疫分析、ELI斑點、螢光斑點、基於流動式細胞量測術之分析、西方墨點法、LC質譜法，或表面電漿子共振。
  28. 如請求項21至27中任一項之方法，其中先前接受之抗CD20療法包含利妥昔單抗(rituximab)。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中使用自該個體獲得之樣品確定或已確定該個體中存在B細胞。
  30. 如請求項29之方法，其中自該個體獲得之樣品為周邊血液樣品。
  31. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。
  32. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含SIRPα試劑。
  33. 如請求項32之方法，其中該SIRPα試劑包含結合CD47之SIRPα之一部分。
  34. 如請求項32或33之方法，其中該SIRPα試劑為高親和力SIRPα試劑。
  35. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含抗CD47抗體或抗SIRPα抗體。
  36. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含瑪格麗單抗(magrolimab) (Hu5F9-G4)。
  37. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含以下中之至少一者：Hu1H9-G1、Hu1H9-G4、Hu3C2-G1、Hu3C2-G4、9B11-G1、9B11-G4、7E11-G1及7E11-G4。
  38. 如上述請求項中任一項之方法，其中該血癌為瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  39. 如上述請求項中任一項之方法，其中該個體患有復發性或難治性DLBCL。
  40. 如請求項39之方法，其中該個體先前已經至少兩種先行(prior lines)療法治療。
  41. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該血癌為濾泡性淋巴瘤(FL)。
  42. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該血癌為以下中之一者：非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、緣帶淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström's macroglobulinemia)/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病，或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。
  43. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑係以至少10-30、20-30、10、15、20或30 mg/kg體重之劑量投與。
  44. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑係靜脈內投與。
  45. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體係靜脈內投與。
  46. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗CD47抗體，且其中該抗CD47抗體係在第一週期中投與該個體，包含在第1天至少1 mg抗體/kg體重之初始劑量，及在第8天開始至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。
  47. 如請求項46之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第二週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。
  48. 如請求項47之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第三週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。
  49. 如請求項48之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在後續週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。
  50. 如請求項49之方法，其中該後續週期以 一或多個另外週期重複無限制或直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。
  51. 如請求項46至50中任一項之方法，其中該第一週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每週劑量之該抗CD20抗體。
  52. 如請求項47至51中任一項之方法，其中該第二週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  53. 如請求項48至52中任一項之方法，其中該第三週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  54. 如請求項49至53中任一項之方法，其中該後續週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每隔一月劑量之該抗CD20抗體。
  55. 如請求項1至50中任一項之方法，其中該抗CD20抗體係以100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 中任一者之劑量投與該個體。
  56. 如上述請求項中任一項之方法，其中在向該個體投與該抗CD47藥劑及該抗CD20抗體兩者之日，該抗CD47藥劑係在抗CD20抗體之前投與該個體。
  57. 如請求項1至55中任一項之方法，其中在向該個體投與該抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，該抗CD20抗體係在該抗CD47藥劑之前投與該個體。
  58. 如上述請求項中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與化學療法。
  59. 如請求項58之方法，其中該化學療法為吉西他濱(gemcitabine)、奧沙利鉑(oxaliplatin)，或吉西他濱與奧沙利鉑之組合(GEMOX)。
  60. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含利妥昔單抗。
  61. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)，其包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
  62. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列。
  63. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。
  64. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。
  65. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中該Fab或scFv包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列及SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。
  66. 如上述請求項中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中該Fab或scFv包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
  67. 一種治療個體之血癌之方法，該方法包含： 確定或已確定該個體中存在B細胞，其中該確定包含確定或已確定該個體具有淋巴球總量之至少5%之CD19+ B細胞； 向該個體投與瑪格麗單抗；及 投與利妥昔單抗， 其中該個體為先前已經至少兩種先行療法治療之人類個體， 其中該血癌為復發性或難治性DLBCL， 其中投與瑪格麗單抗包含(1)在第1天投與在1 mg至10 mg (例如1 mg至5 mg，例如1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg)抗體/kg體重範圍內之初始劑量之瑪格麗單抗，(2)投與30 mg/kg體重之每週劑量之瑪格麗單抗達8週，及(3)後續投與30 mg/kg體重之每隔一週劑量之瑪格麗單抗，且 其中投與利妥昔單抗包含(1)投與375 mg/m2 體表面積之每週劑量之利妥昔單抗達4週，及隨後(2)每月投與375 mg/m2 體表面積之利妥昔單抗。
  68. 一種方法，其包含： 基於該個體先前最後一次接受抗CD20療法是否超過臨限量之時間來確定患有血癌之個體中是否存在B細胞，其中該個體先前最後一次接受該抗CD20療法超過臨限量之時間指示該個體中存在該等B細胞， 其中該個體中B細胞之存在指示該個體可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應， 其中該個體中B細胞之不存在指示該個體不可能對包含1)該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應。
  69. 一種方法，其包含： 自患有血癌之個體獲得樣品； 藉由在自該個體獲得之樣品上執行分析來確定該個體中是否存在B細胞， 其中該個體中B細胞之存在指示該個體可能對包含1)抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應， 其中該個體中B細胞之不存在指示該個體不可能對包含1)該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及2)利妥昔單抗之療法有反應。
  70. 如請求項69之方法，其中自該個體獲得之樣品為周邊血液樣品。
  71. 一種方法，其包含： 獲得或已獲得包含指示患有血癌之個體中B細胞存在之資訊的資料集，其中指示患有血癌之個體中B細胞存在之資訊包含以下中之一者： 該個體中B細胞之數量； 該個體總淋巴球中B細胞之百分比； 該個體最後一次接受抗CD20療法之天數； 該個體中抗CD20療法之存在或不存在； 使用該資料集確定患有該血癌之個體中存在B細胞；及 向患有該血癌之個體投與治療。
  72. 如請求項71之方法，其中獲得或已獲得該資料集包含執行或已執行至少一種選自以下之分析：流動式細胞量測術、B細胞抗性分析盤、ELISA、免疫組織化學顯微術、RNA剖析、RNA定序、基於RNA陣列之偵測、RT-PCR、北方墨點法、免疫球蛋白定序、西方墨點法、ELI斑點，或免疫螢光顯微術。
  73. 如請求項71或72之方法，其中該資料集中之資訊包含自該個體獲得之樣品中B細胞之數量或自該個體獲得之樣品中B細胞之百分比中的任一者，且其中確定該個體中存在B細胞包含比較該資訊與B細胞之臨限量。
  74. 如請求項73之方法，其中B細胞之臨限量為總淋巴球群體中之至少百分之五之B細胞。
  75. 如請求項73之方法，其中B細胞之臨限量至少為用於確定該等B細胞存在之分析的偵測限值。
  76. 如請求項73之方法，其中B細胞之臨限量為至少1個B細胞/微升。
  77. 如請求項73之方法，其中B細胞之臨限量為至少40個B細胞/微升。
  78. 如請求項71至77中任一項之方法，其中該等B細胞為CD19+ B細胞或CD20+ B細胞中之一者。
  79. 如請求項71至77中任一項之方法，其中該等B細胞為CD19+ B細胞及CD20+ B細胞兩者。
  80. 如請求項71至79中任一項之方法，其中該資料集中之資訊包含該個體先前接受抗CD20療法之時間量，且其中確定該個體中存在B細胞包含確定該個體先前接受抗CD20療法之時間量是否超過時間之臨限量。
  81. 如請求項80之方法，其中該時間之臨限量為至少4週。
  82. 如請求項80之方法，其中該時間之臨限量為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27或28週。
  83. 如請求項71至82中任一項之方法，其中該資料集中之資訊包含該個體中抗CD20療法之存在或不存在，且其中確定該個體中存在B細胞包含確定該個體中不存在該抗CD20療法。
  84. 如請求項83之方法，其中確定該個體中不存在該抗CD20療法包含確定或已確定該個體具有低於臨限濃度之該抗CD20療法。
  85. 如請求項84之方法，其中該抗CD20療法之臨限濃度為用於偵測該抗CD20療法存在之偵測分析的定量限值。
  86. 如請求項85之方法，其中用於偵測該抗CD20療法之存在之偵測分析為以下中之一者：免疫分析、酶聯免疫斑點、螢光斑點、基於流動式細胞量測術之分析、西方墨點法、LC質譜法，或表面電漿子共振。
  87. 如請求項80至86中任一項之方法，其中先前接受之抗CD20療法包含利妥昔單抗。
  88. 如請求項68至87中任一項之方法，其中該血癌為瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
  89. 如請求項68至87中任一項之方法，其中該血癌為復發性或難治性DLBCL。
  90. 如請求項68至89中任一項之方法，其中該個體先前已經至少兩種先行療法治療。
  91. 如請求項68至87中任一項之方法，其中該血癌為濾泡性淋巴瘤(FL)。
  92. 如請求項68至87中任一項之方法，其中該血癌為以下中之一者：非霍奇金氏淋巴瘤、緣帶淋巴瘤、被套細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴球性白血病、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症/淋巴漿細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、未分類型B細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴母細胞白血病，或移植後淋巴增生性疾病(PTLD)。
  93. 如請求項71至92中任一項之方法，其中投與治療包含向該個體投與抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及投與抗CD20抗體。
  94. 如請求項93之方法，其中該抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。
  95. 如請求項93之方法，其中該抗CD47藥劑包含SIRPα試劑。
  96. 如請求項95之方法，其中該SIRPα試劑包含結合CD47之SIRPα之一部分。
  97. 如請求項95或96之方法，其中該SIRPα試劑為高親和力SIRPα試劑。
  98. 如請求項93之方法，其中該抗CD47藥劑包含抑制CD47與SIRPα之間結合的經分離抗體。
  99. 如請求項98之方法，其中該抗CD47藥劑包含抗CD47抗體或抗SIRPα抗體。
  100. 如請求項98或99中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含瑪格麗單抗(Hu5F9-G4)。
  101. 如請求項98至100中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑包含以下中之至少一者：Hu1H9-G1、Hu1H9-G4、Hu3C2-G1、Hu3C2-G4、9B11-G1、9B11-G4、7E11-G1及7E11-G4。
  102. 如請求項93至101中任一項之方法，其中該個體先前經抗CD20療法治療，且其中向該個體投與該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑及投與該抗CD20抗體各自在該個體先前經該抗CD20療法治療之後不少於28天發生。
  103. 如請求項93至102中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑係以至少10-30、20-30、10、15、20或30 mg/kg體重之劑量投與。
  104. 如請求項93至103中任一項之方法，其中該抗CD47藥劑係靜脈內投與。
  105. 如請求項93至104中任一項之方法，其中該抗CD20抗體係靜脈內投與。
  106. 如請求項93至105中任一項之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑為抗CD47抗體，且其中該抗CD47抗體係在第一週期中投與該個體，包含在第1天至少1 mg/kg體重之初始劑量，及在第8天開始至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。
  107. 如請求項106之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第二週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每週劑量持續4週。
  108. 如請求項107之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在第三週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。
  109. 如請求項108之方法，其中該抑制CD47與SIRPα之間結合的抗CD47藥劑進一步在後續週期中投與該個體，包含至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量。
  110. 如請求項109之方法，其中該後續週期以一或多個另外週期重複無限制或直至臨床效益減少或損失或不再觀測到為止。
  111. 如請求項106至110中任一項之方法，其中該第一週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每週劑量之該抗CD20抗體。
  112. 如請求項107至111中任一項之方法，其中該第二週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  113. 如請求項108至112中任一項之方法，其中該第三週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  114. 如請求項109至114中任一項之方法，其中該後續週期進一步包含375 mg/m2 體表面積之每隔一月劑量之該抗CD20抗體。
  115. 如請求項93至110中任一項之方法，其中該抗CD20抗體係以100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500 mg/m2 中任一者之劑量投與該個體。
  116. 如請求項93至115中任一項之方法，其中在向該個體投與該抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，該抗CD47藥劑係在抗CD20抗體之前投與該個體。
  117. 如請求項93至115中任一項之方法，其中在向該個體投與該抗CD47藥劑及抗CD20抗體兩者之日，該抗CD20抗體係在抗CD47藥劑之前投與該個體。
  118. 如請求項68至117中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與化學療法。
  119. 如請求項118之方法，其中該化學療法為吉西他濱、奧沙利鉑，或吉西他濱與奧沙利鉑之組合(GEMOX)。
  120. 如請求項93至119中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含利妥昔單抗。
  121. 如請求項93至120中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含一個、兩個、三個、四個、五個或六個互補決定區(CDR)，其包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
  122. 如請求項93至121中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列。
  123. 如請求項93至122中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。
  124. 如請求項93至123中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fc區，該Fc區包含SEQ ID NO: 140之CH2 序列及SEQ ID NO: 141之CH3 序列。
  125. 如請求項93至124中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中該Fab或scFv包含SEQ ID NO: 137之可變重鏈序列及SEQ ID NO: 142之可變輕鏈序列。
  126. 如請求項93至125中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含Fab或scFv，其中該Fab或scFv包含SEQ ID NO: 131-136之序列。
  127. 如請求項1至126中任一項之方法，其中該血癌為B細胞血液惡性疾病。
  128. 如請求項127之方法，其中該血癌為CD20+癌。
  129. 一種治療患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體之方法，其包含向該個體靜脈內投與抗CD47抗體及抗CD20抗體至少三個不同週期， 第一週期包含(1)在第1天投與在1 mg至10 mg抗體/kg體重範圍內之初始劑量之該抗CD47抗體，(2)在第8天開始投與至少30 mg/kg體重之每週劑量之該抗CD47抗體達4週，及(3)投與375 mg/m2 體表面積之每週劑量之該抗CD20抗體； 第二週期包含(1)投與至少30 mg/kg體重之每週劑量之該抗CD47抗體達4週，及(2)投與375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體；及 第三週期包含(1)投與至少30 mg/kg體重之每隔一週劑量之該抗CD47抗體，及(2)投與375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  130. 一種治療患有瀰漫型大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之個體之方法，其包含向該個體靜脈內投與抗CD47抗體及抗CD20抗體至少三個不同週期， 第一週期包含(1)在第1天投與在80 mg至800 mg範圍內之初始劑量之該抗CD47抗體，(2)在第8天開始投與至少2400 mg之每週劑量之該抗CD47抗體達4週，及(3)投與375 mg/m2 體表面積之每週劑量之該抗CD20抗體； 第二週期包含(1)投與至少2400 mg之每週劑量之該抗CD47抗體達4週，及(2)投與375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體；及 第三週期包含(1)投與至少2400 mg之每隔一週劑量之該抗CD47抗體，及(2)投與375 mg/m2 體表面積之每月劑量之該抗CD20抗體。
  131. 如請求項129或130之方法，其中該抗CD47抗體包含瑪格麗單抗。
  132. 如請求項129至131中任一項之方法，其中該抗CD20抗體包含利妥昔單抗。
  133. 如請求項129至132中任一項之方法，其中該抗CD20抗體係靜脈內投與。
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