DE102008015432A1 - Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Zubereitungen aus Pirinixinsäurederivaten, insbesondere α-substituierten Pirinixinsäuren und Pirinixinsäureestern sowie deren strukturellen Derivaten mit der Strukturformel
Figure 00000002
zur Hemmung der PGE2-Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1. Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung von diesen Pirinixinsäurederivaten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Prostaglandin E2-vermittelten Erkrankungen, insbesondere von entzündlichen Erkrankungen, schmerzhaften und fiebrigen Zuständen, kardiovaskulären Ereignissen und Krebserkrankungen, die mit einer erhöhten Aktivität der induzierbaren mikrosomalen Prostaglandin E2-Synthase-1 (mPGES-1) bzw. erhöhten Prostaglandin E2-Synthese einhergehen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate der Pirinixinsäure (WY14,643), insbesondere α-substituierte Pirinixinsäuren, Pirinixinsäure-Derivate, bei denen der ortho-Xyloyl-Ring durch andere Substituenten, insbesondere einen Quinolin-Ring, ersetzt ist, sowie deren strukturelle Abkömmlinge, wie z. B. Ester, und deren Anwendung zur Hemmung der induzierbaren mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase-1, insbesondere zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Prostaglandin E2-vermittelten Erkrankungen.
  • Die Prostaglandinbiosynthese wird durch die initialen Schritte der Umwandlung von Arachidonsäure zu Prostaglandin (PG)H2 durch die Cyclooxygenase (COX)-1 oder -2 eingeleitet (1). Gewisse PGs, dazu gehörend das PGE2, sind Mediatorstoffe bei Entzündungen (v. a. rheumatoide Arthritis), Schmerz und Fieber, und sind des Weiteren bei Krebserkrankungen (Lunge, Kolon, Endometrium) beteiligt, andere PGs, wie PGI2 aber auch das PGE2 selbst, erfüllen dagegen wichtige physiologische Funktionen [1, 2]. Hemmstoffe der COX-1 und -2 unterbinden damit die Synthese aller PGs und weisen aufgrund des Mangels physiologisch wichtiger PGs (wie PGF2α, PGI2, PGD2) und aufgrund des PGE2 Mangels in der Magenmucosa beträchtliche Nebenwirkungen (Magen, Niere, kardiovaskuläres System) auf [3, 4].
  • Die induzierbare mikrosomale Prostaglandin E2 Synthase-1 (mPGES-1) ist Mitglied der MAPEG Familie und katalysiert die Umwandlung von PGH2 zu PGE2 (1) [5]. Neben der mPGES-1 sind die mPGES-2 und die cytosolische (c) PGES als PGE2 Synthasen bekannt [6]. Interessanterweise ist die mPGES-1 an die Aktivität der COX-2 gekoppelt und die Expression beider Enzyme wird durch entzündungsrelevante Stimuli (Interleukin-1β, Tumornekrosisfaktora) zeitgleich induziert [7]. Die COX-1 dagegen stellt PGH2 als Substrat für die cPGES bereit und beide Enzyme werden konstitutiv exprimiert. Das von der COX-2/mPGES-1 lokal synthetisierte PGE2 weist im Gegensatz zu den physiologisch notwendigen PGs ausgeprägte pathophysiologische Eigenschaften (Entzündung, Schmerz, Fieber, Krebserkrankungen, Angiogenese) auf [7]. Dagegen wird das für die Magenmucosa protektive PGE2 von der COX-1/cPGES direkt im Magen produziert.
  • Seit Entdeckung der mPGES-1 im Jahre 1999 ist man bestrebt, potente und selektive Hemmstoffe gegen die mPGES-1 zu entwickeln, um die PGE2 Synthese bei entzündlichen Vorgängen selektiv zu inhibieren, ohne dabei die Bildung der physiologisch wichtigen PGs und des im Magen protektiven PGE2 zu unterdrücken [8]. Weiterhin könnte dadurch im Gegensatz zu selektiven COX-2 Inhibitoren (sog. Coxibe wie z. B. Rofecoxib oder Celecoxib) die Suppression des vasodilatorischen PGI2 durch selektiven pharmakologischen Angriff an der mPGES-1 vermieden werden. So führen selektive COX-2 Inhibitoren in Langzeitstudien (> 18 Monate) zu kardiovaskulären Schäden, einhergehend mit erhöhter Mortalitätsrate. Rofecoxib (VIOXX) wurde deshalb vom Markt genommen, die Zulassung von Etoricoxib ist gescheitert. Im Gegensatz dazu weisen Forschungsergebnisse mit mPGES-1 knockout Mäusen auf positive Effekte hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse hin [9]. Dies macht die mPGES-1 zu einem hochinteressanten Arzneistoff-Target, v. a. bei entzündlichen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis), die mit Schmerz oder auch mit Fieber einhergehen, aber auch bei diversen Krebserkrankungen. Zudem sind kardiovaskuläre Nebenwirkungen durch mPGES-1 Inhibitoren nicht zu erwarten. Allerdings ist bislang kein Inhibitor der mPGES-1 als Arzneimittel zur Therapie zugelassen, und die Anzahl verfügbarer Hemmstoffe (wie z. B. MK-886) ist derzeit äußerst gering und sie stehen noch am Anfang der klinischen Prüfung. Die Motivation der pharmazeutischen Forschung sichere und selektive Hemmstoffe der mPGES-1 zu finden ist enorm.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, die Nachteile der bekannten Verfahren (Einsatz von Hemmstoffen der COX Enzyme und deren Nebenwirkungen) zu umgehen, und Wirkstoffe und pharmazeutische Zubereitungen zu identifizieren, die in der Lage sind, die mPGES-1 selektiv zu hemmen. Diese Wirkstoffe sollen zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen, insbesondere rheumatoider Arthritis, bereitgestellt werden, um bei einer hohen Effizienz geringe Nebenwirkungen aufzuweisen.
  • Diese Aufgabe wird durch den Einsatz von Pirinixinsäurederivaten, insbesondere α-substituierte Pirinixinsäuren und Pirinixinsäureester sowie deren strukturellen Derivaten, gelöst, wie es im Anspruch 1 beschrieben ist. Bevorzugte Ausführungen sind in den abhängigen Ansprüchen 2 bis 10 genannt.
  • Pirinixinsäure (Wy-14,643, siehe 2) gehört strukturell und funktionell zur Klasse der Lipid-senkenden Fibrate, die v. a. bei Störungen des Lipidstoffwechsels therapeutisch eingesetzt werden. Pirinixinsäure wurde als potenter Ligand und Aktivator des Peroxisomen Proliferator-aktivierten Rezeptors (PPAR)-α identifiziert, an den auch andere Fibrate binden und aktivieren [10]. Pirinixinsäure selbst (bis 100 μM) hat keinen signifikanten Hemmeffekt auf die mPGES-1 bzw. die PGE2-Synthese.
  • In der vorliegenden Erfindung wurden Pirinixinsäure-Derivate identifiziert, die in der Lage sind, die mPGES-1 zu hemmen. Es wurden z. B. Pirinixinsäure-Derivate erfolgreich getestet, die in α-Stellung zur Carboxylfunktion einen n-Alkyl-Rest, insbesondere einen n-Hexyl-Rest, oder Aryl-Rest tragen. (Zur Synthese dieser Pirinixinsäure-Derivate s. [11])
  • Zudem wurden weitere Pirinixinsäure-Derivate identifiziert, die die Synthese der mPGES-1 hemmen. Bei diesen Pirinixinsäure-Derivaten ist der ortho-Xyloyl-Ring durch andere Substituenten, insbesondere einen Quinolin-Ring, ersetzt. (Zur Synthese dieser Pirinixinsäure-Derivate s. [11])
  • Tabelle 1 umfasst einige Beispiele der Pirinixinsäure-Derivate, für die erfindungsgemäß ein Hemmeffekt auf die PGE2-Synthese gezeigt werden konnte. Tabelle 1: Beispiele der Pirinixinsäure-Derivate, die einen Hemmeffekt auf die PGE2-Synthese aufweisen.
    Figure 00030001
    Figure 00040001
  • In der vorliegenden Erfindung konnte gezeigt werden, dass Verbindungen dieser Pirinixinsäure-Derivate sehr potent in die Biosynthese der Eikosanoide, insbesondere in die Synthese des Prostaglandin E2 eingreifen. Dem liegt eine Hemmung der katalytischen Aktivität der humanen mPGES-1 (Umwandlung von PGH2 zu PGE2) zugrunde, wie aus den Ausführungsbeispielen ersichtlich ist. Die IC50 Werte liegen im Bereich von ca. 2–10 μM. Damit sind Pirinixinsäure-Derivate, insbesondere α-substituierte Pirinixinsäuren sowie deren Abkömmlinge, als direkte Hemmstoffe der mPGES-1 bzw. Hemmstoffe der PGE2 Synthese zu betrachten. Bislang sind weder Pirinixinsäure noch deren Derivate als Hemmstoffe der PGE2-Synthese beschrieben worden. Diese Befunde lassen den Schluss zu, dass Pirinixinsäure-Derivate ein hohes Potential zur Therapie entzündlicher Erkrankungen haben, vorzugsweise Entzündungen, die mit einer erhöhten Bildung von PGE2 einhergehen. Damit könnten durch Einsatz von Pirinixinsäurederivaten PGE2-vermittelte Erkrankungen behandelt werden, wobei im Gegensatz zu bisherigen Verfahren (COX-Hemmung) weniger Nebenwirkungen auftreten dürften.
  • In einer Ausführung der Erfindung werden α-Alkyl-substituierte Pirinixinsäure-Derivate zur Hemmung der mPGES-1 verwendet.
  • In einer weiteren Ausführung der Erfindung werden Pirinixinsäure-Derivate zur Hemmung der mPGES-1 verwendet, bei denen der ortho-Xyloyl-Ring durch andere Substituenten, insbesondere durch einen Quinolin-Ring, ersetzt ist.
  • Die Erfindung umfasst die Verwendung von Zubereitungen zur Hemmung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1, wobei diese Zubereitungen mindestens ein Pirinixinsäure-Derivat und/oder einen seiner Ester mit der folgenden Strukturformel enthalten:
    Figure 00050001
    wobei R1 für ein Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl steht, das über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Kohlenstoffatom oder eine Aminoalkyl-, Oxoalkyl- oder Alkylgruppe an das Restmolekül geknüpft ist, wobei das Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- bzw. Alkylheteroaryl mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann, und ein oder mehrere H-Atome im Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl bzw. Alkylheteroaryl substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen aus der Substanzklasse Halogen, O, N, S, OH, NH2, NO2, SH, (C1-10)Alkyl, (C2-10)Alkenyl, (C2-10)Alkinyl, OCF3, (C1-10)Alkoxy, (C1-10)Alkylamin, (C1-10)Alkylthio, (C1-10)Alkylsilyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl, COOH, oder das korrespondierende Säureadditionssalz dieser Verbindung,
    R2 für einen lipophilen Rest steht, der größer als ein Ethyl-Rest ist,
    und R3 für einen Wasserstoff oder einen lipophilen Rest steht.
  • Erfindungsgemäß werden insbesondere Substanzen mit einem lipophilen R3 Rest verwendet, damit die Substanzen für die Zelle eine ausreichende Membranpermeabilität aufweisen. Insbesondere kann R3 für ein lineares oder verzweigtes (C1-10)Alkyl stehen.
  • In einer bevorzugten Ausführung werden Substanzen verwendet, bei denen R2 für ein Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl Alkylheteroaryl, ein lineares oder verzweigtes (C1-10)Alkyl, C(2-10)Alkenyl oder C(2-10)Alkinyl steht, wobei ein oder mehrere H-Atome in diesen Resten eliminiert oder substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen aus der Substanzklasse Halogen, O, N, S, OH, NH2, NO2, SH, (C1-10)Alkyl, (C2-10)Alkenyl, (C2-10)Alkinyl, (C1-10)Alkoxy, (C1-10)Alkylamin, (C1-10)Alkylthio, (C1-10)Alkylsilyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl, COOH oder das korrespondierende Säureadditionssalz dieser Verbindung, und das Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl bzw. Alkylheteroaryl mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
  • Besonders bevorzugt steht R2 für einen Isopropyl-, einen Phenyl-, einen Naphtyl- oder einen (C5-10)Alkyl-Rest.
  • Insbesondere werden Substanzen verwendet, bei denen R1 für einen (Indan-4-yl-amino)-, einen (2,3-Dimethyl-phenylamino)-, einen (Chinolin-6-ylamino)-, einen (Chinolin-6-yloxo)-, einen (Chinolin-6-yl-methylamino)- oder einen [3,5-Bis(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenylamino]-Rest steht.
  • In einer Ausführung der Erfindung werden die o. g. Substanzen allgemein zur Hemmung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1 verwendet, z. B. in Zellkulturen.
  • In einer speziellen Ausführung der Erfindung werden die o. g. Pirinixinsäure-Derivate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen verwendet. Bei den PGE2-vermittelten Erkrankungen handelt es sich insbesondere um Entzündungen und Krebserkrankungen. Das Arzneimittel kann ferner ein pharmazeutisches Trägermaterial enthalten.
  • Zur therapeutischen Behandlung von PGE2-vermittelten Erkrankungen sind Plasmakonzentrationen von ca. 0,5–10 μM Pirinixinsäure-Derivat erstrebenswert, das könnte etwa die p. o. Gabe von etwa 25–500 mg/Tag sein.
  • Die Verabreichung von Pirinixinsäure-Derivaten oder diese enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Therapie von Erkrankungen kann oral oder parenteral erfolgen.
  • Der Vorteil der vorliegenden Erfindung liegt darin, dass für das Arzneistoff-Target mPGES-1 mit Pirinixinsäure-Derivaten Grundstrukturen identifiziert wurden, die zur Hemmung der Aktivität der mPGES-1 führen. Damit kann nun selektiv die Synthese des PGE2 durch COX-2/mPGES-1 gehemmt werden, ohne dabei, wie bislang mittels Inhibitoren der COX-1 und -2, auch die Synthese anderer (physiologisch wichtiger) PGs zu hemmen. Dies hat zur Folge, dass die Therapie PGE2-vermittelter Erkrankungen mittels Pirinixinsäure-Derivaten im Vergleich zu COX-1/2 Inhibitoren weniger Nebenwirkungen aufweisen dürfte. Da COX2-Inhibitoren wegen ihrer Nebenwirkungen vom Markt genommen (Rofecoxib) oder die Zulassung nicht erteilt wurde (Etoricoxib) kann durch das hier vorgestellte Verfahren stellvertretend und zudem vorteilhafter eingesetzt werden.
  • Ferner hat die vorliegende Erfindung den Vorteil, dass aufgrund der mPGES-1-Hemmung, Pirinixinsäurederivate gezielt bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt werden können, die auf eine erhöhte Bildung von PGE2 zurückzuführen sind. Ein weiterer Vorteil im Vergleich zur Anwendung anderer Hemmstoffe der mPGES-1 oder der PGE2 Synthese allgemein liegt darin, dass die Pirinixinsäurederivate zusätzlich PPARα aktivieren und damit synergistische Effekte hinsichtlich der Entzündungshemmung zu erwarten sind. Des Weiteren kann durch Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten der Einsatz bzw. die Dosis von nicht-steroidalen Antiphlogistika (COX Inhibitoren) reduziert und die Dauer der Einnahme verkürzt werden, die wegen ihrer unspezifischen Blockade der Synthese aller PGs zu erheblichen Nebenwirkungen führen.
  • Die Erfindung kann genutzt werden, um alle Formen von Erkrankungen, die mit einer erhöhten Produktion von PGE2 einhergehen, zu behandeln. Dabei handelt es sich primär um entzündliche Erkrankungen (v. a. rheumatoide Arthritis), fiebrige und schmerzhafte Zustände, kardiovaskuläre Ereignisse, sowie Krebserkrankungen, bei denen PGE2 eine Rolle spielt.
  • Weitere Vorteile, Merkmale und Anwendungsmöglichkeiten der Erfindung werden nachstehend anhand der Ausführungsbeispiele mit Bezug auf die Zeichnungen beschrieben. Die Zeichnungen zeigen:
  • 1: Biosyntheseweg des PGE2;
  • 2: Strukturen ausgesuchter Pirinixinsäurederivate;
  • 3: Hemmung der mPGES-1-vermittelten Synthese von PGE2 (Prozentuale Aktivität gegenüber der Kontrolle mit DMSO als Solvent) in der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen (Mittelwert + Standardfehler, n = 4) durch die erfindungsgemäßen Substanzen bei einer Konzentration von 10 μM;
  • 4: Hemmung der mPGES-1-vermittelten Synthese von PGE2 (Prozentuale Aktivität gegenüber der Kontrolle mit DMSO als Solvent) in der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen (Mittelwert + Standardfehler, n = 4) durch die Substanzen YS121 und LP105 bei unterschiedlichen Konzentrationen.
  • Ausführungsbeispiele
  • Einfluss von Pirinixinsäurederivaten auf die Aktivität der mPGES-1 A549 Zellen wurden mit Interleukin-1β (1 ng/ml) für 72 Stunden inkubiert. Nach Ernte und Zellzahlbestimmung wurden die pelletierten Zellen auf Trockeneis/Ethanol schockgefroren, durch Zugabe von 1 ml Homogenisierungspuffer (4°C) wieder aufgetaut und mittels Ultraschall homogenisiert. Nach Zentrifugation (10.000g für 10 min bei 4°C) wurde der erhaltene Überstand bei 174.000 g und 4°C für 1 h Stunde zentrifugiert um Mikrosomen zu gewinnen. Das Pellet (Mikrosomen) wurde im Homogensierungspuffer gelöst und mit den Testsubstanzen (Pirinixinsäurederivate bzw. DMSO) für 10 min bei 4°C in 96-well Platten vorinkubiert. Dann wurde PGH2 als Substrat zugegeben und die Reaktion nach 1 min bei 4°C mittels Stopplösung (enthält u. a. Fe2+, Citronensäure und 11-β-PGE2 als Standard) beendet. Ein Ansatz wird vor Reaktionsbeginn mit der Stopplösung versetzt um bereits in der PGH2-Lösung enthaltenes PGE2 zu ermitteln. Nach Festphasenextraktion (RP-18-Säulen und Acetonitril als Elutionsmittel) wurde die Probe mittels HPLC (RP-18, UV-Detektion bei 190 nm) analysiert.
  • Es zeigt sich, dass die Vorinkubation der mikrosomalen Fraktion von Interleukin-1β-stimulierten A549 Zellen mit jeweils 10 μM Pirinixinsäurederivaten zu einer potenten Hemmung der mPGES-1 Aktivität führt (3), indem die PGE2-Synthese aus PGH2 gehemmt wird (beispielsweise hemmt Verbindung YS121 die PGE2-Synthese zu ca. 60–70% und Verbindung LP105 zu ca. 50–60%). Die IC50-Werte der konzentrationsabhängigen Hemmung der PGE2-Synthese liegen für Verbindung YS121 und für Verbindung LP105 bei ca. 3 μM (4).
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Claims (10)

  1. Verwendung von Zubereitungen enthaltend mindestens ein Pirinixinsäure-Derivat und/oder einen seiner Ester, mit der Strukturformel
    Figure 00100001
    wobei R1 für ein Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl oder Alkylheteroaryl steht, das über ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Kohlenstoffatom oder eine Aminoalkyl-, Oxoalkyl- oder Alkylgruppe an das Restmolekül geknüpft ist, wobei das Aryl-, Heteroaryl-, Alkylaryl- bzw. Alkylheteroaryl mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann, und ein oder mehrere H-Atome im Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl bzw. Alkylheteroaryl substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen aus der Substanzklasse Halogen, O, N, S, OH, NH2, NO2, SH, (C1-10)Alkyl, (C2-10)Alkenyl, (C2-10)Alkinyl, OCF3, (C1-10)Alkoxy, (C1-10)Alkylamin, (C1-10)Alkylthio, (C1-10)Alkylsilyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl, COOH, oder das korrespondierende Säureadditionssalz dieser Verbindung, R2 für einen lipophilen Rest steht, der größer als ein Ethyl-Rest ist, und R3 für einen Wasserstoff oder einen lipophilen Rest steht, zur Hemmung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei R2 für ein Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl Alkylheteroaryl, ein lineares oder verzweigtes (C1-10)Alkyl, C(2-10)Alkenyl oder C(2-10)Alkinyl steht, wobei ein oder mehrere H-Atome in diesen Resten eliminiert oder substituiert sein können durch eine oder mehrere Gruppen aus der Substanzklasse Halogen, O, N, S, OH, NH2, NO2, SH, (C1-10)Alkyl, (C2-10)Alkenyl, (C2-10)Alkinyl, (C1-10)Alkoxy, (C1-10)Alkylamin, (C1-10)Alkylthio, (C1-10)Alkylsilyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkenyl, COOH oder das korrespondierende Säureadditionssalz dieser Verbindung, und das Aryl, Heteroaryl, Alkylaryl bzw. Alkylheteroaryl mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
  3. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüchen, wobei R1 für einen (Indan-4-yl-amino)-, einen (2,3-Dimethyl-phenylamino)-, einen (Chinolin-6- ylamino)-, einen (Chinolin-6-yloxo)-, einen (Chinolin-6-yl-methylamino)- oder einen [3,5-Bis(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-phenylamino]-Rest steht.
  4. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüchen, wobei R2 für einen Isopropyl-, einen Phenyl-, einen Naphtyl- oder einen (C5-10)Alkyl-Rest steht.
  5. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüchen, wobei R3 für ein lineares oder verzweigtes (C1-10)Alkyl steht.
  6. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüchen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der PGE2 Synthese, insbesondere zur Hemmung der mPGES-1.
  7. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel ferner ein pharmazeutisches Trägermaterial enthält.
  8. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung PGE2-vermittelter Erkrankungen.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die PGE2-vermittelte Erkrankungen entzündliche Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, fiebrige und schmerzhafte Zustände, kardiovaskuläre Ereignisse und/oder Krebserkrankungen sind.
  10. Verwendung nach einem der vorgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Plasmakonzentrationen von mindestens einem Pirinixinsäure-Derivat und/oder einem seiner Ester nach der Applikation des Arzneimittels etwa 0,5–10 μM beträgt.
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