AT392469B - Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten - Google Patents
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Description
(I),
AT 392 469 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten. Die neuen Chinolinderivate haben die allgemeine Formel (I) 2
NH
worin X Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet; η 1,2 oder 3 ist; R* Wasserstoff und Λ R Hydroxy-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxy-(niederes Alkyl) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (TV)
bedeuten, worin Z -0-,-S-,-NH-oder-N(niederes Alkyl)-bedeutet; die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen und m für 0 oder 1 steht; oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5· oder 6-gIiedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls subsumierten heterocyclischen Ring bilden, und können als pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze vorliegen.
Die neuen Verbindungen erhöhen die Strahlenempfindlichkeit, d. h. machen hypoxyale Zellen höchst empfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung.
Es sind verschiedene Verbindungen ähnlicher Wirksamkeit bekannt. Es wird z. E. auf die folgenden Verbindungen bzw. Publikationen hingewiesen: -2- (V)
AT 392 469 B 3-Methoxy-1 -(2-nitro-1 -imidazol-1 -y l>2-propanol der Formel (V)
OH
[Misonidazol; T. W. Wong, G. F. Withmore und S. Gulyäs: Radiat. Res. 22,541-555 (1978); J. E. Pedersen et aL: Br. J. Cancer 32,429433 (1979)]; l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol der Formel (VI)
(VI) [Metronidazol; Adams G. D.: Int. I. Radiat. Biol. Relat. Stud. Phys. Chem. Med. 21 (2), 151-60 (1979)]; Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel
0 II ca (VH), CH3'v M-/°NvN<!iN'vCr>iNvCH. I Ä CH, 0 [Diamide; J. W. Harris, J. A. Pover und C. I. Koch: Radiat. Res. M. 270-280 (1975)]. -3-
AT 392 469 B
Nach den in der Beschreibung angegebenen Vergleichsversuchen sind die neuen Verbindungen in ihrer Wirksamkeit den bekannten Derivaten eindeutig und auf eine nicht naheliegende Weise überlegen.
Das Attribut "niederes" bezeichnet 1-7 - vorzugsweise 1-4 - Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen. Der Ausdruck "niederes Alkoxy” betrifft geradkettige oder verzweigte, 1-7 - vorteilhaft 1-4 - Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw.). Unter dem Ausdruck "niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl usw.). Der Ausdruck "Halogen" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. Z steht vorteilhaft für Sauerstoff (-0-).
Falls R} und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5-oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Morpholino-, Piperazino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, identische oder verschiedene Hydroxy-, niederes Alkyl-, Hydroxyalkyl, niederes Alkoxy-, niederes Alkoxycarbonyl- und/oder Nitrosubstituenten tragen.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind,
Morpholino, Piperazino, Piperidino, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino, 4-Hydroxy-piperidino oder Pyrrolidino bilden.
Die mit pharmazeutisch geeigneten Säuren gebildeten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder geeigneten organischen Säuren (z. B. Glyoxylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure usw.) gebildete Salze sein.
Das N-(3-Nitro-4-chmolyl)-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon besitzen besonders günstige Eigenschaften.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin X, n, R| und R2 die obige Bedeutung haben) und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Ghinolinderivat der allgemeinen Formel (Π)
worin Y eine austretende Gruppe, wie insbesondere Halogen, bedeutet und X und n die obige Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (QI)
NH R1
NH0-C~N^ ~2 'V (HD, -4-
AT 392 469 B (worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben) oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überfuhrt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz freisetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (Ed) können auch in Form der Säureadditionssalze davon 5 (z. B. Hydrochlorid oder Hemisulfat) eingesetzt werden. Verwendet man die Ausgangsstoffe der allgemeinen
Formel (Π) und/oder (ΠΙ) in Form der Säureadditionssalze, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) bzw. (III) aus den Salzen im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (z. B. Alkaiimetallalkoholate, wie Natriumoder Kaliummethylat oder -äthylat) freigesetzt werden.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium 10 dienen vorzugsweise Alkohole (z. B. Äthanol oder Methanol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chlorbenzol) oder polare aprotische organische Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid usw.) oder Gemische davon.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0-150 °C und liegt vorzugsweise zwischen 70 °C und 100 °C. 15 Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Π) und (III) kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere organische Amine (z. B. Triäthylamin oder Pyridin) oder ein Überschuß des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel (ΠΙ).
Als Ausgangsstoff können vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel (Π) eingesetzt werden, in welchen Y für Halogen - vorteilhaft Chlor - steht. Y kann jedoch jegliche andere austretende Gruppe bedeuten, 20 welche bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) abgespaltet wird.
Die Reaktion verläuft innerhalb von einigen Stunden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekamen Methoden isoliert werden. Man kann z. B. so verfahren, daß man nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch abkühlt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt und danach wäscht und trocknet. 25 Die V erbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln (II) und (ΙΠ) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden [A. R. Surrey, R. A. Cutien J. Am. Chem. Soc. 22,2415 (1951); R. B. Fearing, S. W. Fox: J. Am. Chem. Soc. 26, 4382-5 (1955); Org. Synth. Coli. Vol. III440, John Wiley et Sons, Inc. 30 (1955)].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bilden Tautomere (s. die allgemeinen Formeln ¢) und (IA).) 35 40 45
50
CD (IA) 55
Die Erfindung betrifft die Herstellung aller automeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben eine strahlenempfindlichkeitserhöhende Wirkung aus und machen hypoxiale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischer Bestrahlung. 60 Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Geschwulstzellen und Gewebe mit neuen chemischen Verbindungen geschieht wie folgt: -5-
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Die wirksame Behandlung der menschlichen, bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf chirurgischem Eingriff, auf der Anwendung von chemotherapeutischen Arzneimitteln und auf der Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der Heilung der Geschwülste geschah ein bedeutender Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten Methoden an sich oder in ihrer Kombination. In vielen Fällen aber blieb das erwartete S Ergebnis aus. Die Ursache der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren zurückführen, unter anderem darauf, daß die Strahlenresistenz der Geschwulstzellen größer ist als in normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere, neuartige Strahlungen nötig. Nach allgemeiner Meinung jedoch ist eine weitere Erhöhung der Leistung der Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten. Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen (Neutronen, Protonen, Mezonen, Ionen, usw.) sind durch 10 technische und finanzielle Hindernisse Schranken gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren (Radioprotektion). Auf diesem Grund begannen die Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die große Gruppe der sogenannten Electronaffin-radiosensitoren, und innerhalb dieser Gruppe die Nitroimidazol Derivate. Die besonders günstigen und wirksamen Repräsentanten der Nitroimidazole 15 sind das Metronidazol [l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol] und Misonidazol [3-Methoxy-l-(2-nitro-l-imidazol-l-yl)-2-propanol]. Diese chemischen Substanzen sind fähig, die Strahlenempfindlichkeit der hypoxyalen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu steigern. Aber bei der klinischen Ausprobierung der erwähnten Arzneimittel traten schwere neurotoxische Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von Patienten. 20 Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der Überlebenskurven der Zellkulturen (T. W. Wong, G. F. Whitmore und S. Gulyäs: Radiat Research 25,545-555 (1978)]. Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem wichtig, wie steil die exponenzielle Strecke der Überlebenskurve ist Für diesen Zweck sind die mittlere lethale Dosis (DQ) und die Extrapolationszahl (N) geeignet. 25 Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft dieser Verbindungen, wodurch die Kurve steiler wird, daß heißt, wie der (Dg) Wert abnimmt.
Auf die Wirkung der Dosisaddierungsfähigkeit verringert sich die Schulter der Überlebenskurve, infolge dessen die sogenannte sygmoidale Kurve, welche charakteristisch für Säugetiere Zellen ist, geht in einen exponenziellen Typ über. Es bedeutet, daß die Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer bestimmten Strahlungsdosis 30 anfängt, aber das Zellensterben ist nach der Behandlung mit diesen Verbindungen schon mit kleinerer Strahlendosis zu erwarten. Für die Charakterisierung der Strahlenwirkungsveränderung dient noch die scheinbare Schwellendosis (quasi . threshold dose, Dq). Diese Dosis gibt die Schulterbreite an (Dq=DQlnN). Diese Dosis bedeutet vom
Gesichtspunkt der biologischen Wirkung jene minimale Strahlungsdosis, die zur signifikanten Zelltötung nötig 35 ist. Die bekannten Nitroimidazol-Derivate können die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil der Nitroimidazol-Derivate liegt darin, daß schwere neurotoxische Symptome bei Patienten während der klinischen Ausprobierung nach der Eingabe einer wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt. 40 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auf eine überraschende Weise die obenerwähnten Nachteile nicht. Die neuen Verbindungen besitzen ebenso eine Dosisvermehrungs-Effektivität und Dosisaddierungswirkung neben günstiger Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten Behandlung der Humangeschwülste ausgezeichnet anwenden. Die Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Verbindung kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden: 45 1. Die Toxizität und den Strahlungsmodifikations-Effekt der Verbindung der allgemeinen Formel (I) verglichen wir mit der Aktivität der literaturgemäß wertvollsten Nitroimidazol-Verbindung: des Misonidazols. Wir bestimmten die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und des Misonidazols auf dem identischen Test-System in vitro (CHO-Zellen) und unter ähnlichen Verhältnissen (oxygenisierte und hypoxiale 50 Umgebung, α-Gewebskultur-medium mit 10 % FKS). Einer der hervorrangenden Vertreter der Verbindungen, das N-(3-Nitro-4*chinolyl)-moiphoIino-carboxamidin - hat ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das N-(3-Nitro-4-chinolyl)-morpholino-carboxamidin zeigt auch an Versuchstieren (CFLP Maus) eine günstige Toxizität, wie es in der Tabelle I sichtbar ist. 55 60
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Tabelle I 5 Test-Verbindung LD50p.o. 10 N-(3-Nitro-4-chinolyl)- -morpholino-carboxamidin > 2000 mg/kg 15 2. Die bekannten Nitroimidazol Derivate - wie schon erwähnt - haben fast ausschließlich eine
Dosisvermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler, dadurch wird die mittlere lethale Dosis (DQ) geringer. Demgegenüber zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine dosisvermehrende und dosisaddierende Wirkung. Und so geht die sogenannte sygmoidale (schulterförmige) Überlebenskurve, welche auf Säugetierenzellen charakteristisch ist, in eine exponentielle Ablaufkurve über. Der Wert der resultierenden 20 Extrapolationszahl (N) wird auf 1 erniedrigt.
Diese obengenannte, in der Fachliteratur für wichtiggehaltene Wirkung erweist sich nur in geringem Maße im Fall von Misonidazol [T. W. Wong, G. F. Whitmore and S. Gulyäs: Radiat. Res. 21. 541-555 (1978)]. In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl (N) nicht geringer als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat - abhängig von der Konzentration des 25 Wirkstoffes - ein Dosisvermehrungs- oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden Wirkungen «schienen nicht gleichzeitig [J. W. Harris, J. A. Power and C. J. Koch: Radiat. Res. M, 270-280 (1975)]. Das Diamid zeigte sich bei höherer Temperatur (37 °C) außerordentlich toxisch und deshalb konnte die Ausprobierung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht in Frage kommen. 30 3. Der Vorteil der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überragt den der anderen bekannten chemischen strahlungssensibilisierenden Chemikalien, wenn man einen Vergleich in der Effektivität der Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren. Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamster-Zellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt. 35 lateil&n 40
Test-Verbindungen DQ N-(3-Nitro-4-chinolyl)- -morpholino-carboxamidin 1,7 Gy Misonidazol 2,5 Gy Diamide 33 Gy Unbehandelte Kontrolle 3,75-3,8 Gy 50
Aus den Angaben der Tabelle II geht hervor, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (I) eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenzstoffe besitzen. 55 4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellendosen (Dq). Dieser Wert bedeutet von biologischer Hinsicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des Endpunktes (Zelltötung) braucht. Die erhaltenen Ergebnisse enthält die Tabelle m. -7- 60
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Tabellen!
Test-Verbindungen Dq N-(3-Nitro-4-chinolyl)-. -morpholino-carboxamidin OGy Misonidazol 5 Gy
Die Angaben der Tabelle ΠΙ beweisen, daß sich das Zellsterben im Falle des bekannten Misonidazols nur über 5 Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vorbehandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende Zellzerstörung.
Gy = Gray = die SI-Maßeinheit der absorbierten Strahlendosis, 1 Gy ist die Strahlendosis, wenn 1 Joule Energie in 1 kg Masse durch ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität absorbiert wird.
Es wurde mit an Nagetieren (Mäusen) durchgeführten Versuchen bewiesen, daß die neuen Verbindung der allgemeinen Formel (I) im tierischen Organismus auch eine vorteilhafte strahlungssensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobachtete langdauemde Sensibilisierung zeigte indirekt nach intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes auf langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf starke Bindung zum Gewebe. Es ist auch sehr wahrscheinlich, daß das Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt in seiner unveränderten Form entwickelt. Das muß darum betont werden, denn einige Verbindungen (hauptsächlich die Nitrofuran- und Nitrobenzol-Derivate) zeigten vorteilhafte Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten Säugetiere-Zellsystemen, aber sie waren völlig ineffektiv im tierischen Organismus wegen der in vivoerfolgenden schnellen Degradation und Ausscheidung. Günstige Ergebnisse erhielten wir ebenfalls in durchgeführten Untersuchungen an transplantierbaren Maustumoren [Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und Stock, Cancer Res. 15, 38 (1955)]. Nach einer Vorbehandlung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in relativ niedriger Konzentration (0,2 mM) und lokaler Bestrahlung von 10 Gy erhielten wir einen Wert von 1,5-2 für "Sensitising Enhancement Ratio" (SER).
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Aktivität des angewendeten Wirkstoffes, Zustand des Kranken usw.) und wird immer durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale Dosis etwa 0,25 - 5,0 g/m2 Köiperoberfläche - d. h. etwa 6-120 mg/kg - beträgt. Diese Werte sind jedoch nur informativen Charakters und die angewendete Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen Intervalls liegen.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) können in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten fertiggestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Dragbes, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger (z. B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Stärke usw.) und pharmazeutische Hilfsstoffe (z. B. Emulgierungs-, Dispergierungsmittel, Zersetzmittel, geschmacksverbessemde Stoffe, Puffer, den osmotischen Druck verändernde Mittel usw.) enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschrähken.
Beispiel 1
Herstellung des N-f3-Nitro-4-chinolvlVmorpholinocarboxamidins
Eine Lösung von 3,56 g (0,02 Mol) Morpholinocarbamidin-hemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, worauf das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird. Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarbamidinlösung werden 2,09 g (0,01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben und die entstandene orangefarbige Suspenison wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, nacheinander mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87 %, F.: 228-230 °C (Äthanol). -8-
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Analyse: gerechnet: C % 55,81; H % 5,04; N % 23,23; gefunden: C % 55,73; H % 5,08; N % 23,19.
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure gebildete Salz des N-(3-Nitro-4-chinolyl)-morpholino-carboxamidins schmilzt bei 144-146 °C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 252-254 °C.
Beispiel 2
Herstellung des N-(,3-Nitro4-chinolvl')-N,-tetrahvdrofiirfurvl-guanidins
Eine Lösung von 3,86 g (0,02 Mol) Tetrahydrofurfurylguanidinhemisulfat, 0,02 Mol Natriumäthylat und 25 ml Äthanol wird eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt. Der entstandenen, Tetrahydrofurfurylguanidin und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden 4,16 g (0,02 Mol) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonaüösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 4,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5 %,F.: 210-212 °C.
Analyse: gerechnet: C % 57,13; H % 5,43; N % 22,21; gefunden: C % 57,28; H % 5,59; N % 22,30.
Beispiel 3-11
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2, mit dem Unterschied, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet Es werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten: 3) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl- 1-carboxamidin F.: 232-234 °C, Ausbeute 91 %.
Analyse: gerechnet: C % 55,80; H % 5,85; N % 24,41; gefunden: C % 56,68; H % 5,99; N % 24,31. 4) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-N’-furfuryl-guanidin F.: 210-212 °C, Ausbeute 85 %.
Analyse: gerechnet C % 57,87; H % 4,21; N % 22,50; gefunden: C % 57,97; H%4,47; N% 22,31. 5)N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(3-nitro4-chinolyl)-guanidin F.: 228-230 °C, Ausbeute 80 %.
Analyse: gerechnet C% 52,36; H%4,76; N% 25,44; gefunden: C % 52,51; H % 4,98; N % 25,12. 6)N-(2-Meflioxyäthyl)-N’-(3-nitro-4-chinolyl)-guanidin F.: 166-168 °C, Ausbeute 85 %;
Analyse: gerechnet C % 53,97; H % 5,23; N % 24,21; gefunden: C % 53,79; H % 5,45; N % 24,30. -9-
AT 392 469 B 7)N-(3-Nitro4-chinolyl)4-methyl-piperazinyl-l-carboxamidin F.: 249-250 °C, Ausbeute 85 %;
Analyse: gerechnet: C % 57,31; H % 5,77; N % 26,74; gefunden: C % 57,28; H % 5,91; N % 26,50. 8) N-(3-Nitro4-chinolyl)-piperidmo-carboxamidin F.: 248-251 °C, Ausbeute 70 %;
Analyse: gerechnet: C % 60,19; H % 5,73; N % 23,40; gefunden: C % 60,32; H % 5,96; N% 23,26. 9)N-(3-Nitro4-chinolyl)-3-hydroxy-piperidino-caiboxamidin F.: 240-242 °C, Ausbeute 87 %;
Analyse: gerechnet: C % 57,13; H % 5,43; N % 22,21; gefunden: C % 57,30; H % 5,68; N% 22,15. 10)N-(3-Nitro4-chinolyl)4-hydroxy-piperidino-carboxamidin F.: 232-234 °C, Ausbeute 88 %;
Analyse: gerechnet: C % 57,13; H % 5,43; N % 22,21; gefunden: C % 57,31; H % 5,51; N % 22,31. 11) N-(7-Chlor-3-nitro4-chinolyl)-morpholinocarboxamidin F.: 286-288 °C.
Analyse: CI % 10,56; CI % 10,22. gerechnet: C % 50,08; H % 4,20; N % 20,86; gefunden: C% 49,92; H%4,27; N% 21,06; -10-
Claims (12)
- AT 392 469 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten der allgemeinen Formel NH, I 2worin X Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet; n 1,2 oder 3 ist; R* Wasserstoff und Λ R Hydroxy-(niederes Alkyl) oder niederes Alkoxy-(niederes Alkyl) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel(IV), bedeuten, worin Z -O-, -S-, -NH- oder -N(niederes Alkyl> bedeutet; die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen und m für 0 oder 1 steht; oder R* und zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden -11- 5 AT 392 469 B und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium einen Alkohol, einen chlorierten Kohlenwasserstoff oder ein polares aprotisches Lösungsmittel verwendet
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid verwendet 50
- 5. Verfahren nach einem der der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei 0 bis 150 °C durchführt
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines 55 Säurebindemittels durchführt
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel ein organisches Amin - vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin - verwendet
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (ΙΠ) in Form eines Säureadditionssalzes verwendet und die Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) aus dem Salz im Reaktionsgemisch mit einer Base freisetzt • 12- AT 392 469 B
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel (ΠΙ) aus ihrem Hemisulfat im Reaktionsgemisch mit einem Alkalialkoholat freisetzt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine 5 Varbindung der allgemeinen Formel (Π) verwendet, in welcher Y für Halogen - vorzugsweise Chlor - steht10 15 20 (worin Y eine austretende Gruppe wie insbesondere Halogen bedeutet und X und n die obige Bedeutung haben) oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 25 30 NH NHj-C-Nσπ), 35 worin Rj und R2 die obige Bedeutung haben oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz 40 davon überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus einem Salz freisetzt.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in welcher Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, zu welchem sie gebunden sind, Moipholino, Piperazino, Piperidino, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino, 4-Hydroxy-10 piperidino oder Pyrrolidino bilden.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von N-(3-Nitro-4-chinolyl)-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Chlor-3-nitro-chinolin - vorzugsweise 4-Chlor-3-nitro-chinolin - mit Morpholinocarboxamidin umsetzt und IS erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt -13-
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