DD247448A5 - Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate Download PDFInfo
- Publication number
- DD247448A5 DD247448A5 DD86290766A DD29076686A DD247448A5 DD 247448 A5 DD247448 A5 DD 247448A5 DD 86290766 A DD86290766 A DD 86290766A DD 29076686 A DD29076686 A DD 29076686A DD 247448 A5 DD247448 A5 DD 247448A5
- Authority
- DD
- German Democratic Republic
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- acid addition
- nitro
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin XWasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet;n1, 2 oder 3 ist;R1Wasserstoff undR2u. a. Hydroxy-(niederes alkyl) oder niederes Alkoxy-(niederes alkyl)oderR1 und R2zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bilden.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhoehen die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen und koennen in der Strahlentherapie Verwendung finden. Formel I
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolinderivaten, die sich durch wertvolle Eigenschaften auszeichnen. Sie erhöhen die Strahlenempfindlichkeit, d.h. sie machen hypoxyale Zellen für eine therapeutische Bestrahlung besonders empfindlich.
Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I, worin
X Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet;
η 1,2, oder 3 ist;
R1 Wasserstoff und
R2 Hydroxy-(niederes alkyl) oder niederes Alkoxy-fniederes alkyl), oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IV
bedeuten, worin Z -0-,-S-,'NH-oder-N(niederesAlkyl)-bedeutet; undworin
die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen und
m fürOodeM steht; oderworin
R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls
substituierten heterocyclischen Ring bilden
Die Erfindung umfaßtferner die Herstellung der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Es sind verschiedene Verbindungen ähnlicher Wirksamkeit bekannt. So wird z. B. auf die folgenden Verbindungen bzw. Publikationen hingewiesen:
3-Methoxy-1-(2-riitro-1-imidazol-1-yl)-2-propanol der Formel V (Misonidazol; T. W. Wong, G.F.Withmore und S.Gulyäs: Radiat, Res. 75, 541-555/1978/; J.E.Pedersen et al.: Br. J. Cancer 39, 429^-33/1979/); 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol der Formel Vl (Metronidazol; Adams G. D.: Int. I. Radiat, Biol. Relat. Stud. Phys.
Chem. Med. 35 (2), 151-60/1979/);
Tetramethyl-diazen-dicarboxamid der Formel VII (Diamide; J. W. Harris, J. A. Power und C. I. Koch: Radiat, Res. 64,270-280/1975/).
Die Wirksamkeit der bekannten Verbindungen entspricht jedoch nicht voll den Forderungen der Praxis.
Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen mit verbesserter Wirksamkeit bereitzustellen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (worin X, n, Ri und R2 die obige Bedeutung haben) und der pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze davon.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel II, (worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und C und η die obige Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Hl, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem Salz freisetzt.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln I! und III können auch der Additionssalze davon (z.B. Hydrochlorid oder Hemisulfat) eingesetzt werden. Verwendet man die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il und/oder III in Form der Säureadditionssalze, können die Verbindungen der allgemeinen Formel Il bzw. Ill aus den Salzen im Reaktionsgemisch mit Hilfe einer Base (z. B. Alkalimetallalkoholate, wie Natrium- oder Kaliummethylat oder -äthylat) freigesetzt werden.
Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium dienen vorzugsweise Alkohole (z. B. Äthanol oder Methanol), chlorierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chlorbenzol) oder polare aprotische organische Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid usw.) oder Gemische davon.
Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 0-1500C und liegt vorzugsweise zwischen 700C und 1000C.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden. Hierfür eignen sich insbesondere organische Amine (z. B. Triäthylamin oder Pyridin) oder ein Überschuß des Ausgangsstoffes der allgemeinen Formel III.
Als Ausgangsstoff können vorzugsweise solche Verbindungen der allgemeinen Formel Il eingesetzt werden, in welchen Y für Halogen — vorzugsweise Chlor — steht. Y kann jedoch auch jede andere austretende Gruppe bedeuten, die bei der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel III abgespalten wird.
Die Reaktion verläuft innerhalb von einigen Stunden. Die Verbindung der allgemeinen Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren isoliert werden. Man kann z. B. so verfahren, daß man nach Beendigung der Reaktion das Reaktionsgemisch abkühlt, das ausgeschiedene Produkt durch Filtrieren oder Zentrifugieren abtrennt und danach wäscht und trocknet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure in einem inerten Lösungsmittel in ihre Säureadditionssalze überführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln Il und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (A. R. Surrey, R.A.Cutier: J. Am. Chem. Soz. 73,2415/1951/; R. B. Fearing, S. W. Fox: J. Am. Chem. Soc. 76,4382-5/1955/; Org. Synth. Coil. Vol. IM 440, John Wiley et Sons, lnc/1955/).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Tautomere (s. die allgemeinen Formel I und IA).
Nach den in der Beschreibung angegebenen Vergleichsversuchen sind die neuen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in ihrer Wirksamkeit den bekannten Derivaten eindeutig überlegen. Diese Überlegenheit war nicht naheliegend.
Der Ausdruck „niederes" bezeichnet 1 bis 7 — vorzugsweise 1 bis 4 — Kohlenstoffatome enthaltende Gruppen.
Der Ausdruck „niederes Alkoxy" betrifft geradkettige oder verzweigte, 1 bis 7 — vorzugsweise 1 bis 4—Kohlenstoffatome enthaltende Alkoxygruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy usw. Unter dem Ausdruck „niederes Alkyl" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isobutyl usw.). Der Ausdruck „Halogen" umfaßt Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatom.
Z steht vorzugsweise für Sauerstoff (-O-).
Falls Ri und R2 zusa.mmen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten
heterocyclischen Ring bilden, ist dieser Ring vorzugsweise eine gegebenenfalls substituierte Morpholine*-, Piperazino-, Piperidino-oder Pyrrolidinogruppe. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, identische oder verschiedene Hydroxy-, niederes Alkyl-, Hydroxyalkyl', niederes Alkoxy-, niederes Alkoxycarbonyl- und/oder Nitrosubstituenten tragen. Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen jene Derivate dar, in welchen R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Piperazino, Piperidino, 4-(2-HydroxyäthyO-piperazino, 4-Hydroxy-piperidino oder Pyrrolidino bilden.
Die mit pharmazeutisch geeigneten Säuren gebildete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten anorganischen Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphosäure) oder geeigneten organischen Säuren (z. B. Glyoxylsäure, !Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Milchsäure usw.) gebildete Salze sein. Das N-fS-Nitro^-chinolyll-morpholino-carboxamidin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon besitzen besonders günstige Eigenschaften.
Die Erfindung betrifft auch die Herstellung aller tautomeren Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine strahlenempfindlichkeiterhöhende Wirkung aus und machen hypoxiale Zellen höchstempfindlich gegenüber therapeutischen Bestrahlungen. Die Erhöhung der Strahlenempfindlichkeit der Geschwulstzellen und Gewebe mit neuen chemischen Verbindungen geschieht folgendermaßen:
Die wirksame Behandlung der menschlichen, bösartigen Geschwülste beruht zur Zeit auf chirurgischem Eingriff, auf der Anwendung von chemotherapeutischen Arzneimitteln und auf der Inaktivierung durch ionisierende Strahlung. In der Heilung der Geschwülste kam es zu einem bedeutenden Fortschritt durch die Anwendung der obenerwähnten Methoden an sich oder in ihrer Kombination. In vielen Fällen aber blieb das erwartete Ergebnis aus. Die Ursache der Erfolglosigkeit kann man auf mehrere Faktoren zurückführen, unter anderem darauf, daß die Strahlenresistenz der Geschwulstzellen größer ist als in normalen Geweben. Zur Aufhebung dieses bewiesenen Unterschiedes wären strahlenbiologisch wirksamere, neuartige Strahlen erforderlich. Nach allgemeiner Meinung ist jedoch eine weitere Erhöhung der Leistung der Strahlenquellen in Zukunft nicht zu erwarten. Der Anwendung der hoch LET-wertigen Strahlungen (Neutronen, Protonen, Mezonen, Ionen usw.) sind durch technische und finanzielle Hindernisse Schranken gesetzt. Eine Möglichkeit der Erhöhung der therapeutischen Wirkung wäre die Steigerung der Empfindlichkeit der Krebszellen und die Schonung der normalen Gewebe und Zellen durch Radioprotektoren (Radioprotektion). Aus diesem Grund begannen die Forschungen auf der ganzen Welt und so fand man die große Gruppe der sogenannten Electronaffin-radiosensitoren, und innerhalb dieser Gruppe die Nitroimidazol Derivate. Die besonders günstigen und wirksamen Repräsentanten der Nitroimidazolesind das Metronidazol [1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol] und Misonidazol [3-Methoxy-1-(2-nitro-1-imidazol-1-yl)-2-Propanol]. Diese chemischen Substanzen sind fähig, die Strahlenempfindiichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich durch die Dosisvermehrungswirkung zu steigern. Bei der klinischen Erprobung der erwähnteaArzneimittel traten jedoch schwere neurotoxische Symptome bei den Kranken auf. Diese Tatsache hemmt die Anwendbarkeit dieser Chemikalien bei der Therapie von Patienten.
Für die Kennzeichnung der Änderungsfähigkeit der Strahlenwirkung verwendet man die Parameter der Überlebenskurven der Zellkulturen (T. W. Wong, G.F.Whitmore und S.Gulyäs: Radiat. Research 75, 545-555/1978/). Für die Charakterisierung der Kurven ist vor allem wichtig, wie steil der exponenzielle Teil der Überlebenskurve verläuft. Hierfür sind die mittlere lethale Dosis (D0) und die Extra.polationszahl (N) geeignet.
Die Dosisvermehrungswirkung ist jene Eigenschaft dieser Verbindungen, durch die die Kurve steiler wird, d. h. die Abnahme des D0-Wertes.
Unter der Einwirkung der Dosisaddierungsfähigkeit verringert sich die Schulter der Überlebenskurve und damit auch die sogenannte sygmoidale Kurve für die Zellen von Säugetieren charakteristisch. Letztere geht in eine Exponentialkurve über. Dies bedeutet, daß die Zerstörung der unbehandelten Zellen erst nach einer bestimmten Strahlungsdosis beginnt, jedoch das Absterben der Zellen nach der Behandlung mit diesen Verbindungen bereits bei kleineren Strahlendosen zu erwarten ist. Für die Charakteristik der Strahlenwirkungsveränderung dient noch die scheinbare Schwellendosis (quasi threshold dose, Dq). Diese Dosis gibt die Schulterbreite an (Dq= D0 InN). Diese Dosis bedeutet vom Gesichtspunpt der biologischen Wirkung jene minimale Strahiungsdosis, die zur signifikanten Zelltötung notwendig ist. Die bekannten Nitroimidazol-Derivate können die Strahlenempfindlichkeit der hypoxialen Zellen fast ausschließlich nur durch eine Dosisvermehrungswirkung steigern. Der weitere Nachteil der Nitroimidazol-Derivate liegt darin, daß schwere neurotoxische Symptome bei Patienten während der klinischen Erprobung nach der Eingabe einer wirksamen Dosis auftreten; deshalb ist die Anwendung dieser Verbindungen in der klinischen Praxis beschränkt.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen in überraschender Weise die obenerwähnten Nachteile nicht. Die neuen Verbindungen besitzen ebenso eine Dosisvermehrungseffektivität und Dosisaddierungswirkung neben einer günstigen Toxizität. Deshalb kann man sie zur kombinierten Behandlung von Humangeschwülsten ausgezeichnet anwenden. Die Wirkung der neuen Verbindungen kann mit den folgenden Versuchen nachgewiesen werden; 1. Die Toxizität und den Strahlungsmodifikations-Effekt der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), verglichen mit der Aktivität der literatirgemäß wertvollsten Nitroimidazolverbindung: des Misonidazols. Man bestimmt die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und des Misonidazols auf dem identischen Test-System in vitro (CHO-Zellen) und unter ähnlichen Verhältnissen (Oxygenisierte und hypoxiale Umgebung, a-Gewebskultur-medium mit 10% FKS). Einer der hervorragenden Vertreter der neuen Verbindungen, das N-(3-Nitro-4-chinoyl)-morpholino-carboxamidin — hat eine ähnliche Toxizität wie das Misonidazol. Das N-O-Nitro^-chonolyO-morpholino-carboxamidin zeigt auch an Versuchstieren (CFLP Maus) eine günstige Toxizität, wie dies aus der Tabelle I ersichtlich ist.
Test-Verbindung LD50 p.o.
N-(3-Nitro-4-chinolyl)- -morpholino-carboxamidin > 2000 mg/kg
2. Die bekannten Nitroimidazol Derivate—wie schon erwähnt—haben fast ausschließlich eine Dosisvermehrungswirkung. Die Überlebenskurve wird steiler, dadurch wird die mittlere lethaie Dosis (D0) geringer. Demgegenüber zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine dosisvermehrende und dosisaddierende Wirkung. Demzufolge geht die sogenannte sygmoidale (schulterförmige) Überlebenskurve, welche bei Säugetierzellen charakteristisch ist, in eine exponentiell Kurve über. Der Wert der resultierenden Extrapolationszahl (N) wird auf 1 erniedrigt.
Diese obengenannte, in der Fachl iteratur für wichtig gehaltene Wirkung erweist sich nur in geringem Maße im Fall von Misonidazol (T.W.Wong,G.F.Whitmore and S.Gulyäs: Radial Res. 75, 541-555/1978/).
In der hypoxialen Umgebung, nach mehrstündiger Inkubation wird der Wert der Extrapolationszahl (N) nicht niedriger als 5. Im Fall der anderen bekannten Verbindung, des Diamids, trat— in Abhängigkeit von der Konzentration des Wirkstoffes — eine Dosisvermehrungs- oder Dosisaddierungs-Wirkung auf, aber die beiden Wirkungen traten nicht gleichzeitig auf (J, W. Harris, J.A.Power and C.I.Koch: Radiat. Res. 64,270-280/1975/). Das Diamid zeigte sich bei höherer Temperatur (370C) außerordentlich toxisch, und deshalb konnte eine Erprobung im menschlichen oder tierischen Organismus nicht durchgeführt werden.
3. Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I überragt die der anderen bekannten chemischen strahlungssensibilisierenden Chemikalien, wenn man einen Vergleich der Effektivität der Dosisvermehrungswirkung zieht. Das kann man numerisch mit der mittleren lethalen Dosis charakterisieren. Die Versuche wurden an hypoxialen chinesischen Hamsterzellen durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in derTabelle Il zusammengefaßt.
| Test-Verbindungen | D0 |
| N-(3-Nitro-4-chinolyl)- | |
| morpholino-carboxamidin | 1,7Gy |
| Misonidazol | 2,5Gy |
| Diamide | 3,3Gy |
| Unbehandelte Kontrolle | 3,75-3,8 Gy |
Aus den Angaben derTabelle Il geht hervor, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine stärkere dosisvermehrende Wirkung als die bekannten Referenzstoffe besitzen.
4. Die Bestimmung der scheinbaren Schwellendosen (Dq). Dieser Wert bedeutet aus biologischer Sicht, welche minimale Dosis man zum Eintreten des Endpunktes (Zelltötung) braucht. Die erhaltenen Ergebnisse enthält die Tabelle III.
Test-Verbindungen
N-(3-Nitro-4-chinolyl)- -morpholino-carboxamidin OGy
Misonidazol 5Gy
Die Angaben derTabelle III beweisen, daß sich das Zellsterben im Falle des bekannten Misondazols nur über 5Gray zeigt, demgegenüber verursacht eine Vorbehandlung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I und eine Bestrahlung mit kleiner Dosis schon bedeutende Zellzerstörungen.
Mit Gy = Gray wird die Sl-Maßeinheit der absorbierenden Strahlendosis bezeichnet. 1 Gy ist die Strahlendosis, wenn 1 Joule Energie in 1 kg Masse durch ionisierende Strahlung mit konstanter Intensität absorbiert wird.
Es wurde mit an Nagetieren (Mäusen) durchgeführten Versuchen bewiesen, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I im tierischen Organismus auch eine vorteilhafte strahlungssensibilisierende Fähigkeit haben. Die beobachtete langdauernde Sensibilisierung deutete indirekt nach intravenöser oder peroraler Verabreichung des Stoffes auf einen langsamen Stoffwechsel des Moleküls, auf eine starke Bindung zum Gewebe. Es ist auch sehrwahrscheinlich,daßdas Molekül den Strahlungsmodifikationseffekt in seiner unveränderten Form entwickelt. Dies muß deshalb betont werden, da einige Verbindungen (hauptsächlich die Nitrofuran- und Nitrobenzol-Derivate) vorteilhafte Fähigkeiten in bakteriellen und in vitro gezüchteten Säugetiere-Zellsystemen, zeigten, jedoch völlig ineffektiv im tierischen Organismus wegen der in vivo erfolgenden schnellen Degradation und Ausscheidung waren.
Günstige Ergebnisse erhielt man ebenfalls in durchgeführten Untersuchungen an transplantierbaren Maustumoren (Lewis Lungenkrebs solid tumor, Sugiwara und Stock, Cancer Res. 15,38/1955/). Nach einer Vorbehandlung mit der Verbindung der allgemeinen Formel I in relativ niedriger Konzentration (0,2mM) und lokaler Bestrahlung von 10Gy erhielt man einen Wert von 1,5 bis 2 für „Sensitising Enhancement Ratio" (SER).
Die Dosis der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt von mehreren Faktoren ab (z. B. Aktivität des angewendeten Wirkstoffes, Zustand des Kranken usw.), und wird stets durch die Vorschriften des Arztes bestimmt. Es kann im allgemeinen festgestellt werden, daß die tägliche orale Dosis etwa 0,25 bis 5,0 g/m2 Körperoberfläche—d. h. etwa 6 bis 120 mg/kg — beträgt.
Diese Werte sind jedoch nur von informativem Charakter, und die angewendete Dosis kann sowohl unterhalb als auch oberhalb der Grenzen des obigen Intervalls liegen.
Pharmazeutische Präparate enthalten als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete inerte pharmazeutische Träger.
Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I können in Form von zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparaten hergestellt werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln usw.) oder flüssiger Form (z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen) vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können inerte Träger (z. B. Talk, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Stärke usw.) und pharmazeutische Hilfsstoffe (z. B. Emulgierungs-, Dispergierungsmittel, Zersetzmittel, geschmacksverbessernde Stoffe, Puffer, den osmotischen Druck verändernde Mittel usw.) enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie. Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken".
Eine Lösung, bestehend aus 3,56g (0,02MoI) Morpholinocarbamidin-hemisulfat, 0,02MoI Natriumäthylat und 25ml Äthanol, wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt, woraufhin das gebildete Natriumsulfat abfiltriert wird. Der so erhaltenen äthanolischen Morpholinocarbamidinlösung werden 2,09g (0,01 Mol) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Die entstandene orangefarbene Suspension wird 5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, nacheinander mit Wasser, Chloroform und Äthanol gewaschen und getrocknet. Es werden 2,62g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 87%, F.: 228 bis 2300C (Äthanol).
Analyse:
errechnet: C % 55,81; H % 5,05; N 23,23; gefunden: C%55,73; H%5,08; N 23,19.
Das mit einer äquivalenten Menge von Glyoxylsäure gebildete Salz des N-O-Nitro^-chinolyO-morpholinocarboxamidins schmilzt bei 144 bis 1460C; der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 252 bis 254X.
Herstellung von IM-(3-Nitro-4-chinolyl)-N'-tetrahydrofurfuryl-guanidin Eine Lösung, bestehend aus 3,86g (0,02 Mol) Tetrahydrofurfurylguanidinhemisulfat, 0,02MoI Natriumäthylat und 25 ml Äthanol, wird eine Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Der entstandenen Tetrahydrofurfurylguanidin und Natriumsulfat enthaltenden Suspension werden 4,16g (0,02MoI) 4-Chlor-3-nitro-chinolin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde lang zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert, nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Äthanol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Es werden 4,4g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 70,5%, F.: 210 bis 212°C.
Analyse:
errechnet: C%57,13; H%5,43; N%22,21; gefunden: C%57,28; H%5,59; N%22,30.
Beispiel 3-11
Man verfährt wie in den Beispielen 1 und 2, mit dem Unterschied, daß man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet. Es werden die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten:
3) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl-1-carboxamidin F.: 232 bis 234°C, Ausbeute 91 %.
Analyse:
errechnet: C % 55,80; H % 5,85; N % 24,41; gefunden: C%56,68; H%5,99; N %24,31.
4) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-N'-furfuryl-guanidin F.: 210 bis 2120C, Ausbeute 85%.
Analyse:
errechnet: C% 57,87; H %4,21; N % 22,50; gefunden: C%57,97; H%4,47; N%22,31.
5) N-(2-Hydroxyäthyl)-N'-(3-nitro-4-chinolyl)-guanidin F.: 228 bis 230°C, Ausbeute 80%.
Analyse:
errechnet: C% 52,36; H %4,76; N %25,44; gefunden: C%52,51; H%4,98; N%25,12.
6) N-(2-Methoxyäthyl)-N'-(3-nitro-4-chinolyl!-guanidin F.: 166 bis 168 0C, Ausbeute 85%; Analyse:
errechnet: C% 53,97; H % 5,23; N % 24,21; gefunden: C%53,79; H%5,45; N%24,30.
7) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-4-methyl-piperazinyl-1-carboxamidin F.: 249 bis 250°C, Ausbeute 85%; Analyse:
errechnet: C% 57,31; H % 5,77; N % 26,74; gefunden: C% 57,28; H%5,91; N %26,50.
8) N-(3-Nitro-4-chinolyl)-piperidino-carboxamidin F.: 248 bis 251 "C, Ausbeute 70%;
Analyse:
errechnet: C%60,19; H%5,73; N23,40; gefunden: C%60,32; H%5,96; N 23,26. 9) N-O-Nitro^-chinolyll-S-hydroxy-piperidino-carboxamidin F.: 240 bis 2420C, Ausbeute 87%; Analyse:
errechnet: C % 57,13; H % 5,43; N % 22,21; gefunden: C%57,30; H%5,68; N%22,15.
10) N-P-Nitro^-chinolylM-hydroxy-piperidino-carboxamidin F.: 232 bis 2340C; Ausbeute 88%; Analyse:
errechnet: C% 57,13; H % 6,43; N % 22,21; gefunden: C%57,31; H%5,51; N%22,31.
11) N-(7-Chlor-3-nitro-4-chinolyl)-morpholino-carboxamidin F.: 286 bis 2880C.
Analyse:
errechnet: C % 50,08; H % 4,20; N % 20,86; Cl % 10,56; gefunden: C%49,92; H%4,27; N%21,06; Cl% 10,22.
(I)
NH I! C —
(H)
(W)
CH2—CH—CH2-OCH3 OH
-8.9.86- 372267
CH2-CH2-OH
(IK)
CH3
(121)
(I)
(IA
•-a 9.86- 372267
Claims (12)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von Chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worinX Wasserstoff, Halogen oder niederes Alkoxy bedeutet;η 1,2, oder 3 ist;R1 Wasserstoff undR2 Hydroxy-(niederes alkyl) oder niederes Alkoxy-(niederes alkyl) oder eine Gruppe der allgemeinen Formel IVbedeuten, worinZ -0-, -S-, -NH- oder-N(niederes Alkyl)- bedeutet;die gestrichelten Linien gegebenenfalls anwesende chemische Bindungen darstellen undmfürOoder 1 steht; oder
R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelheteroatom enthaltenden, gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring bildenund von pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinolinderivat der allgemeinen Formel II, worin Y eine austretende Gruppe bedeutet und X und η die obige Bedeutung haben oder ein Säureadditionssalz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben oder einem Säureadditionssalz davon umsetzt und gewünschtenfaIls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt oder eine Verbindung der allgemeinen Forme! I aus einem Salz freisetzt. - 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium einen Alkohol, einen chlorierten Kohlenwasserstoff oder ein polares aprotisches Lösungsmittel verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionsmedium Methanol, Äthanol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Dimethylacetamid verwendet.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei O bis 150°C durchführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säurebindemittel ein organisches Amin, vorzugsweise Triäthylamin oder Pyridin, verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III in Form eines Säureadditionssalzes verwendet und die Verbindung der allgemeinen Formel III aus dem Salz im Reaktionsgemisch mit einer Base freisetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel III aus seiner Hemisulfat im Reaktionsgemisch mit einem Alkalialkoholat freisetzt.
- 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel Il verwendet, in der Y für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht.
- 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet, in welcher R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Morpholino, Piperazino, Piperidino, 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperazino, 4-Hydroxy-piperidino oder Pyrrolidino bilden.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung von N-(3-Nitro-4-chinoyl)-morpholinocarboxamidin und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon ein 4-Halogen-3-nitro-chinolin, vorzugsweise 4-Chlor-3-nitro-chinolin, mit Morpholinocarboxamidin umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon überführt.Hierzu 2 Seiten Formeln
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU852193A HU195487B (en) | 1985-06-04 | 1985-06-04 | Process for producing quinoline derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD247448A5 true DD247448A5 (de) | 1987-07-08 |
Family
ID=10958222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD86290766A DD247448A5 (de) | 1985-06-04 | 1986-05-30 | Verfahren zur herstellung neuer chinolinderivate |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652562A (de) |
| JP (1) | JPS6248668A (de) |
| KR (1) | KR930006775B1 (de) |
| CN (1) | CN1012957B (de) |
| AT (1) | AT392469B (de) |
| AU (1) | AU588883B2 (de) |
| BE (1) | BE904864A (de) |
| CA (1) | CA1266650A (de) |
| CH (1) | CH668069A5 (de) |
| CS (1) | CS257793B2 (de) |
| DD (1) | DD247448A5 (de) |
| DE (1) | DE3618724C2 (de) |
| DK (1) | DK162841C (de) |
| ES (1) | ES8707231A1 (de) |
| FI (1) | FI82451C (de) |
| FR (1) | FR2582835B1 (de) |
| GB (1) | GB2176185B (de) |
| GR (1) | GR861452B (de) |
| HU (1) | HU195487B (de) |
| IL (1) | IL79024A0 (de) |
| IT (1) | IT1204377B (de) |
| NL (1) | NL8601434A (de) |
| NO (1) | NO165635C (de) |
| PH (1) | PH24135A (de) |
| PL (1) | PL146498B1 (de) |
| PT (1) | PT82712B (de) |
| SE (1) | SE466308B (de) |
| SU (1) | SU1398773A3 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331286B1 (en) | 1998-12-21 | 2001-12-18 | Photogen, Inc. | Methods for high energy phototherapeutics |
| US8974363B2 (en) * | 1997-12-11 | 2015-03-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | Topical medicaments and methods for photodynamic treatment of disease |
| US8557298B2 (en) * | 1998-08-06 | 2013-10-15 | Provectus Pharmatech, Inc. | Medicaments for chemotherapeutic treatment of disease |
| US20090117199A1 (en) * | 1998-08-06 | 2009-05-07 | Scott Timothy C | Method of treatment of cancer |
| US7384623B1 (en) | 1998-12-21 | 2008-06-10 | Provectus Pharmatech, Inc. | High energy phototherapeutic agents |
| US20020001567A1 (en) * | 1998-12-21 | 2002-01-03 | Photogen, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| US8470296B2 (en) * | 1998-12-21 | 2013-06-25 | Provectus Pharmatech, Inc. | Intracorporeal medicaments for high energy phototherapeutic treatment of disease |
| WO2002024684A1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-03-28 | Smithkline Beecham P.L.C. | Quinoline derivatives as antibacterials |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU165520B (de) * | 1972-05-05 | 1974-09-28 | ||
| IE47458B1 (en) * | 1977-11-07 | 1984-03-21 | Leo Pharm Prod Ltd | Quinolylguanidine derivatives |
-
1985
- 1985-06-04 HU HU852193A patent/HU195487B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-05-28 CH CH2153/86A patent/CH668069A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-05-30 DD DD86290766A patent/DD247448A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 BE BE0/216734A patent/BE904864A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 PH PH33848A patent/PH24135A/en unknown
- 1986-06-03 KR KR1019860004409A patent/KR930006775B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 AT AT1492/86A patent/AT392469B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-06-03 CN CN86103688A patent/CN1012957B/zh not_active Expired
- 1986-06-04 PL PL1986259871A patent/PL146498B1/pl unknown
- 1986-06-04 NL NL8601434A patent/NL8601434A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-06-04 SE SE8602524A patent/SE466308B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 IT IT20667/86A patent/IT1204377B/it active
- 1986-06-04 JP JP61130006A patent/JPS6248668A/ja active Granted
- 1986-06-04 CS CS864112A patent/CS257793B2/cs unknown
- 1986-06-04 FR FR8608039A patent/FR2582835B1/fr not_active Expired
- 1986-06-04 AU AU58344/86A patent/AU588883B2/en not_active Ceased
- 1986-06-04 CA CA000510779A patent/CA1266650A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-04 GR GR861452A patent/GR861452B/el unknown
- 1986-06-04 GB GB08613530A patent/GB2176185B/en not_active Expired
- 1986-06-04 FI FI862381A patent/FI82451C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 PT PT82712A patent/PT82712B/pt unknown
- 1986-06-04 IL IL79024A patent/IL79024A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-06-04 DE DE3618724A patent/DE3618724C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 US US06/870,396 patent/US4652562A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-04 NO NO862230A patent/NO165635C/no unknown
- 1986-06-04 SU SU864027590A patent/SU1398773A3/ru active
- 1986-06-04 ES ES555708A patent/ES8707231A1/es not_active Expired
- 1986-06-04 DK DK262186A patent/DK162841C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1770571C3 (de) | 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2236987A1 (de) | Pyrazolo eckige klammer auf 1,5a eckige klammer zu -pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2163601A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3,5-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| DD202293A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen | |
| DE3309596A1 (de) | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel | |
| AT392469B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen chinolinderivaten | |
| DE2921660A1 (de) | 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel | |
| DE3613447C2 (de) | ||
| CH644864A5 (de) | Psoralenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE3233424A1 (de) | Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung | |
| CH645368A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
| DE1944759C3 (de) | 3-lndolylacetamide, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2457309A1 (de) | 2-phenylhydrazinothiazolin- beziehungsweise 2-phenylhydrazinothiazininderivate sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
| DE1934392C3 (de) | Neue 2-Pyridylthioamide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0194571B1 (de) | Heterocyclische Disulfide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
| DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| CH623042A5 (en) | Process for the preparation of novel quinoxaline-1,4-dioxide derivatives | |
| DE1938512B2 (de) | Aminopiperidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Derivate enthaltende Arzneimittel | |
| DE1910283A1 (de) | Arzneimittel mit einem Gehalt an (3,5,3',5'-Tetraoxo)-1,2-dipiperazinoalkanverbindungen und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen | |
| CH644125A5 (de) | Benzo-as-triazin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| DE3324727C2 (de) | ||
| DE2427208A1 (de) | Triazole und deren salze, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE1915795C3 (de) | N- (3,4,5-Trimethoxycinnamoyl) -N'- (carbonylmethyl) -piperazinderivate und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CH645373A5 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)-piperidino)ethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung. | |
| DE3313599A1 (de) | Neue benzimidazolderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A5 | Published as prov. exclusive patent | ||
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |