CH644864A5 - Psoralenderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. - Google Patents

Description

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Psoralenderivate zur Verfügung zu stellen, die eine hohe photosensibilisie-rende Aktivität besitzen, bei denen die Wirkung rasch eintritt und auch wieder rasch abnimmt.

Bei den bisher bekannten Psoralenen erfolgte eine äusser-liche, also topische Anwendung oder eine orale Anwendung der fraglichen Verbindungen und anschliessend eine Bestrahlung mit Licht, wodurch die Bildung von Melanin angeregt wurde und dadurch ein Bräunungseffekt erreicht wurde. Diese Verwendungen wurden dementsprechend auch zu derartigen kosmetischen Zwecken herangezogen. In jüngerer Zeit hat es sich gezeigt, dass Psoralene auch zur photochemotherapeutischen Behandlung von Schuppenflechte, (Psoriasis) geeignet sind. In diesem Falle wurden die fraglichen Verbindungen oral oder äusserlich an den Patienten verabreicht und anschliessend wird die Haut der Patienten einer kontrollierten Bestrahlung mit ultraviolettem Licht unterworfen, beispielsweise unter Verwendung einer Psoralit-(TM)-apparatur. Auf diese Weise war es möglich, die Krankheit zu einem hohen Prozentsatz zurückzudrängen.

Die Wirksamkeit eines Psoralen bei derartigen Verwendungsgebieten und derartigen Zwecken hängt mit seiner Fähigkeit zusammen, auf der Haut entzündliche Rötungen, also Erytheme hervorzurufen, nachdem eine Bestrahlung stattgefunden hat. Psoralene können auch in anderen Verwendungsgebieten eingesetzt werden, und die möglichen Verwendungen und auch die theoretischen Erwägungen im Zusammenhang mit derartigen Verwendungen sind teilweise in der USA Patentschrift Nr. 4 124 598 erläutert, beziehungsweise sie sind auch für den Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt aufgrund von verschiedenen bestehenden Veröffentlichungen.

In der letzten Zeit wurden immer häufiger die photochemotherapeutischen Behandlungen zu verschiedenen Zwecken unter Verwendung von Psoralenen und einer kontrollierten Anwendung von Ultraviolettlicht durchgeführt und damit wurden auch die Anforderungen bezüglich der Herausfindung solcher Psoralene, die eine optimale Wirksamkeit bezüglich Photosensibilisierung aufweisen, immer strenger.

Um zu verhindern, dass zu starke und vielleicht gefährliche Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht durchgeführt werden oder zu hohe Dosierungen verabreicht werden müssen, ist eine maximale photosensibilisierende Wirkung ein wichtiges Kriterium. Um jedoch zu verhindern, dass zu lange Wartezeiten eingeschaltet werden müssen, ehe mit der Photochemotherapie begonnen werden kann, ist es für ein Mittel mit photosensibilisierender Wirkung auch von Bedeutung, dass nach einer äusserlichen Verabreichung oder einer oralen Verabreichung die Photosensibilisierung rasch einsetzt. Eine vielleicht noch bedeutendere Eigenschaft ist jedoch diejenige, dass die photosensibilisierende Wirkung des photosensibili-sierenden Mittels rasch nach der Erreichung des maximalen und/oder wirksamen Niveaus der Photosensibilisierung nach der Verabreichung wieder abnimmt. Es ist nämlich klar, dass dann, wenn die photosensibilisierende Wirkung nicht relativ rasch absinkt, oder mindestens innerhalb eines begrenzten Zeitraumes nach der maximalen Wirkung wieder auf vernünftige Werte abgesunken ist, ein Patient während kostspielig langer und unerwünschter Zeiträume genau beobachtet, beziehungsweise von der Lichteinwirkung geschützt werden muss, nachdem die Behandlung durchgeführt wurde, damit verhindert wird, dass die Photosensibilisierung nach der erwünschten Behandlung mit dem ultravioletten Licht noch bestehen bleibt. Wenn nämlich eine Photosensibilisierung noch während längerer Zeiträume besteht, dann tritt die Gefahr auf, dass eine zu starke und unerwünschte Fortdauer der Photochemotherapie weiter besteht, und zwar aufgrund der Bestrahlung des Patienten mit in der Umgebung vorkommenden Lichtquellen, nachdem er den Behandlungsraum bereits verlassen hat.

Dementsprechend sind wünschenswerte Eigenschaften eines photosensibilisierenden Mittels das rasche Eintreten der Wirkung, die rasche Erreichung der maximalen Wirksamkeit und das rasche Abklingen der photosensibilisierenden Wirkung. In dem relativ neuen, aber immer mehr an Bedeutung gewinnenden Arbeitsgebiet der Photochemotherapie wurde bereits erkannt, dass die angegebenen Eigenschaften wichtig sind und es ist sicher, dass diese Eigenschaften die gleiche Wichtigkeit besitzen, wie die einzelne

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

und bisher als besonders wichtig betrachtete Eigenschaft,

dass mit den fraglichen Mitteln eine hohe maximale sensibilisierende Wirkung erreicht wird.

Obwohl einige Psoralene, wie zum Beispiel Trimethylpso-ralen, nämlich 4,5',8-Trimethylpsoralen oder Trioxsalen sich durch eine bedeutende Wirksamkeit bei der äusserlichen Anwendung auszeichnen, haben sie eine deutlich verminderte Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht werden oder zumindest ist die orale Wirksamkeit dieser Verbindungen ein Nachteil, wenn die Verbindungen in der Praxis zur Photochemotherapie eingesetzt werden. Im Gegensatz dazu zeichnet sich das 8-Methoxypsoralen durch eine bedeutende orale Wirksamkeit aus.

Diejenigen Psoralen-Verbindungen, die in den USA-Patentschriften Nr. 4 124 598 und 4 130 568 beschrieben sind, zeichnen sich in ihrer chemischen Struktur auch durch die Anwesenheit eines Substituenten am Kohlenstoffatom 8 aus, beispielsweise durch einen 8-Methoxy- oder 8-Methylsubsti-tuenten. Das Vorhandensein von derartigen Substituenten wurde bisher als wünschenswert angesehen, wenn eine wesentliche photosensibilisierende Wirkung erreicht werden soll, und zwar unabhängig davon, ob eine orale Anwendung oder eine äusserliche Anwendung vorgesehen ist, wobei die fraglichen Substituenten natürlich gemeinsam mit anderen Substituenten auftreten können, die sich in den Stellungen 4', 4 beziehungsweise 5' befinden, und die in denjenigen bereits bekannten Psoralenverbindungen auftraten, die bisher als solche betrachtet wurden, welche die erwünschte photochemotherapeutische Wirksamkeit besitzen.

Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Psoralenverbindungen zu entwickeln. Ferner war man bestrebt, neue Psoralenverbindungen zur Verfügung zu stellen, welche verbesserte Eigenschaften im Vergleich zu bisher bekannten Psoralenverbindungen eines anderen chemischen Aufbaues besitzen. Die neuen Psoralenverbindungen sollen die weiter vorne erläuterten verbesserten photosensibilisierenden Eigenschaften aufweisen, und zwar kombiniert mit einer relativ geringen Toxizität.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8-Aminoalkyl-4-alkyl-psoralene, die eine erhöhte photosensibilisierende Wirkung besitzen, insbesondere bei den oralen Verabreichungen tritt bei diesen Verbindungen die Wirkung rasch auf, erreicht ein hohes Maximum und nimmt auch wieder rasch ab. Und ferner besitzen diese Verbindungen eine niedrige Toxizität, wenn man sie mit Psoralenen einer unterschiedlichen Struktur vergleicht. Dies trifft insbesondere für die 4-Nieder-alkyl-8-primäramino-nieder-alkylpsoralene, und insbesondere die 4-Niederalkyl-8-amino-methylpsoralene, und ganz speziell für das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen zu. Es sei daraufhingewiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen keinen Methylsubstituenten oder Methoxysubstituenten am Kohlenstoffatom 8 aufweisen, wie dies bei den in der Literatur beschriebenen Verbindungen mit der Bezeichnung Trisoralen (4,5',8-Trimethylpsoralen) und den 8-Methoxypsoralen und auch denjenigen Verbindungen der Fall war, die in den USA-Patenten Nr. 4 124 598 und 4 130 568 beschrieben sind. Ferner weisen die erfindungsgemässen Verbindungen auch keinen Substituenten am Kohlenstoffatom 4' oder 5' auf, und eine derartige Substitution ist wesentlich bei denjenigen Verbindungen, die in der USA-Patentschrift Nr. 4 124 598 beschrieben sind.

Bisher wurden jedoch in der Literatur noch keine solchen Psoralenderivate beschrieben, die in der 8-Stellung eine Ami-noalkylgruppe als Substituenten aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Psoralenderivate, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie 4-A!kyl-8-aminoalkylpsoralene sind.

Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen also die

644864

folgende Formel I

Alkylamino

Alkyl auf.

In bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen ist die Alkylaminogruppe in der 8-Stellung eine primäre Amino-niederalkylgruppe und die Alkylgruppe in der 4-Stellung ist vorzugsweise ebenfalls eine niedere Alkylgruppe. Von den niederen Alkylgruppen sind wieder die entsprechenden Methylgruppen speziell bevorzugt.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-8-aminoalkylpso-ralenen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 4-Alkyl-8-imidoalkylpsoralen der Hydrazinolyse unterwirft, wobei sich das entsprechende 4-Alkyl-8-aminoaIkylpsoralen bildet.

Die erfindungsgemässen 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralene besitzen eine hervorragende photosensibilisierende Wirkung und sie weisen ferner eine ziemlich geringe Toxizität auf.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Präparat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass es in der Lage ist, die photochemische Sensibilität der Haut eines Säugetieres zu erhöhen und dass es als Wirkstoff ein 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen enthält.

Bevorzugte in den pharmazeutischen Präparaten eingesetzte Wirkstoffe sind solche 4-Alkyl-8-primäraminoalkyl-psoralene, in welchen sowohl der Alkylrest in der 4-Stellung als auch der Alkylrest der Primäraminoalkylgruppe ein Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.

Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:

Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4,8-Dialkylpsora-lene und Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Caporale und Bareggi in Gazz. Chim. Ital. 98,444-457 (1968) hingewiesen. Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von den bekannten 7-Allyloxy-4,8-dialkylcouma-rinen, über die entsprechenden 6-Allyl-7-hydroxy-4,8-dial-kylcoumarine, die auch bekannte Verbindungen sind, und auch Verfahren zu deren Herstellung sind bereits bekannt: siehe in diesem Zusammenhang die Veröffentlichung von Rangaswami und Seshadri in Proc. Indian Acad. Sci. 7A, 8-12 (1938). Bei der Umsetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten 4,8 Dialkylpsoralene mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, wie zum Beispiel mit N-Brom-succi-nimid oder entsprechenden Acetamiden, erfolgt die Einführung eines Halogenatomes in die Alkylgruppe in der 8-Stellung. Anschliessend setzt man dann das so erzeugte 4-AIkyI-8-halogenalkylpsoralen mit einem Alkalimetallsalz oder einem Erdalkalimetallsalz eines Imides um, vorzugsweise eines Imides mit relativ hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Natriumphthalimid oder Kaliumphthaiimid, wobei man das entsprechende Imidoderivat erhält.

Von diesem Imidoderivat wird dann die 8-Imidoalkyl-gruppe mit Hydrazin-hydrat oder Hydrazin-acetat, also mit Hilfe einer Hydrazinolyse abgespaltet, wobei man das gewünschte 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen erhält, in welchem die verschiedenen Alkylgruppen denjenigen des Ausgangsmateriales entsprechen. Erfindungsgemäss werden

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644864

4

unterschiedliche Alkylgruppen in dem Endprodukt erzeugt, indem man unterschiedliche 4,8-Dialkylpsoralene als Ausgangsmaterialien einsetzt, aber alle die anderen Reaktionsstufen gleich bleiben.

Wenn in den folgenden Beispielen Dünnschichtchromatographien verwendet werden, dann verwendet man dazu Dünnschichtplatten mit einer Glasrückseite aus Silicagel und zwar dem Produkt mit der Bezeichnung Silical Gel 254250 Micron der Firma Analtech. Die Dünnschichtplatten wurden unter Verwendung einer Laufmittelmischung aus Benzol +2 Butanon im Mischungsverhältnis von 17:3 entwickelt.

Die kermagnetischen Resonanzspektren wurden auf einem Gerät von Perkin Elmer, Modell R-24B aufgenommen.

Alle Smp. sind nicht korrigiert.

4-Methyl-S-aminomethylpsoralenen

Herstellung von 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin.

Es wurden 91.075 g (0,470 Mol) an 7-Hydroxy-4,8-dime-thylcoumarin, 302,9 g (2,190 Mol) an wasserfreiem Kaliumkarbonat sowie 217,1 ml (2,51 Mol) Allylbromid zu 2,51 an Azeton (analysenreines) gegeben. Man erhielt dabei eine milchige Mischung, die 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht wurde, während man oben rührte. Dann wurde filtriert und das Filtrat unter Verwendung eines Rotationsverdampfers zur Trockene eingeengt, wobei man 113,5 g (0,493 Mol) an dem 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin erhielt. Dies entspricht einer Ausbeute von 103% der Theorie. Das rohe Produkt kommt auf einem Smp. von 94,0-100°C (der in der Literatur angegebene Smp. ist 108°C). Es wurde ungereinigt zur Durchführung der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.

Herstellung von 6-Allyl-7-hydroxy-4,8-dimethylcoumarin

Die 113,4 g (0,493 Mol) an dem rohen 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin wurden in 600 ml Diäthylanilin unter Erhitzen gelöst, und man Hess die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss kochen. Sobald die Lösung abgekühlt war und eine gewisse Menge an Produkt ausgefallen war, setzte man 1200 ml an Petroläther eines Siedepunktes von 30-60°C zu und dabei fiel ein weisser Niederschlag aus, der abfiltriert und aus 650 ml an 95%igem Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt dabei 38,88 g (0,204 Mol) an farblosen Kristallen, die einen Schmelzpunkt von 166,0-167,0°C aufwiesen (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt beträgt 168~170°C). Die Ausbeute entspricht 41% der Theorie.

Herstellung von 4,8-Dimethylpsoralen

22,00 g (0,1 Mol) an dem 6-Allyl-7-hydroxy-4,8-dimethyl-coumarin und 54 g (0,23 Mol) an Kaliumperjodat der Formel KJO.i wurden zu 650 ml Methanol zugesetzt. Zu dieser Mischung setzte man 1,00 g (3,93 mMol), Osmiumtetroxid der Formel OsÛ4 gelöst in 100 ml Wasser tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 Minuten an. Die Mischung wurde 4'A Stunden lang gerührt und dann verdünnte man mit 1100 ml Methylenchlorid der Formel CH2CI2. Es wurde dann filtriert, um die unlöslichen Feststoffe zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 2 Portionen zu je 500 ml an gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, man trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Dabei erhielt man das 4', 5'-Dihydro-4,8-dimethyl-5'-hydroxypsoralen in Form eines braunen Feststoffes. Die Ausbeute betrug 22,33 g (0,096 Mol). Die gesamte Menge dieses Feststoffes wurde auf einem Dampfbad während 2 Stunden mit 384 ml einer 85% Phosphorsäure (85% H.îPOi) erhitzt und die braune Lösung wurde zu etwa 21 an Eiswasser zugegossen. Dann filtrierte man den gebildeten braunen Feststoff ab, dieser wurde mit mehreren Anteilen an Wasser gewaschen und man trocknete ihn dann bei einem

Druck von 1 mm Quecksilbersäule bei 80°C. Dabei erhielt man 18,90 g (0,0882 Mol) an dem rohen Produkt entsprechend einer Ausbeute von 88% der Theorie. Die gesamte Menge an dem rohen Produkt wurde in 900 ml an Chloroform der Formel CHCIs einer zur Durchführung von Chromatographien geeigneten Qualität (HPLC-Qualität) gelöst und man brachte die Lösung auf eine Säule aus Aluminiumoxid auf (die Säule enthielt 1890 g Aluminiumoxid der Marke Fisher A-540). Die Säule wurde mit Chloroform eluiert und es wurden Portionen zu 125 ml aufgefangen und das austretende Produkt wurde mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie überprüft. Das reine 4,8-Dimethylpsoralen hatte dabei einen Rf-Wert von etwa 0,47 und es erschien in der Fraktion 14 und den nachfolgenden Fraktionen bis hinauf zur Fraktion 30. Dabei waren in der Fraktion 30 Verunreinigungen zu finden, die bei der Dünnschichtchromatographie einen niedrigeren Rf-Wert besassen. Die Fraktionen 14 - einschliesslich 29 wurden miteinander vereinigt und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert. Man erhielt dabei 12,8 g (0,0597 Mol) an dem 4,8 Dimethylpsoralen, welches einen Smp. von 203-204°C besass (der in der Literatur angegebene Smp. ist 206°C). Die Ausbeute entsprach 60% der Theorie.

Herstellung von 4-Methyl-8-bromomethylpsoralen

5,50 g (25,7 mMol) an dem 4,8-Dimethylpsoralen wurden in 550 ml an siedendem Tetrachlorkohlenstoff der Formel CCU gelöst. Zu dieser Lösung setzte man 4,57 g (25,7 mMol) an N-Bromsuccinimid sowie 0,622 g (2,57 mMol) an Diben-zoyl-peroxid dazu und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, wobei man das Ablaufen der Reaktion mit einem feuchten Kaliumjodid-Stärkepapier verfolgte. Die siedende Mischung wurde filtriert und man Hess das heisse Filtrat kühlen und beliess es bei einer Temperatur von 0°C während 48 Stunden. Dabei fielen gelbe Kristalle aus, die abfiltriert wurden.

Man nahm die Kristalle in 400 ml an Chloroform auf und schüttelte mit 4 Portionen zu je 400 ml an Wasser aus. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat der Formel MgSÛ4 getrocknet und man konzentrierte mit einem Rotationsverdampfer, wobei man 4,315 g (14,72 mMol) an dem 4-Methyl-8-brommethylpsoralen erhielt. Das Produkt hatte einen Smp- von 194-196°C und die Ausbeute entspricht 57% der Theorie. Nach dem Sublimieren im Vacuum erhielt man eine Probe für analytische Zwecke und diese besass einen Smp. von 193,5-195°C.

Die Elemtaranalyse des Produktes der Summenformel Ci3H903Br ergab die folgenden Werte:

Ber.: C 53,26; H 3,09; Br 27,27 Gef.: C 53,00; H 2,85; Br 27,05

Herstellung von 8-Phthalimidomethyl-4-methylpsoraIen

Eine Mischung aus 1,000 g (3,411 mMol) an dem 4-Methyl-8-brommethylpsoralen und 0,758 g (4,09 mMol) an Kaliumphthalimid in 80 ml Dimethylformamid wurde auf 100°C erhitzt, um das Kalium-phthalimid aufzulösen, und man Hess die Mischung während IOV2 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung wurde dann in 230 ml Wasser eingegossen, und es bildete sich ein weisser Niederschlag, der abfiltriert wurde, 2 x mit Wasser gewaschen wurde und dann bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule und einer Temperatur von 80°C bis zur Erreichung eines konstanten Gewichte j getrocknet wurde. Man erhielt dabei 1,047 g (2,91 mMol) eines rohen Produktes, dareinen Smp. von 217,5-218°C aufweist. Die Ausbeute entspricht-86% der Theorie. 0,560 g (1,56 mMol) an diesem Material wurden aus 45 ml s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

644864

absolutem Methanol umkristallisiert wobei man 0,357 g (0,99 mMol) entsprechend 55% der Theorie an einer Probe für analytische Zwecke erhielt, die einen Smp. von 223,5-224,5°C aufwies.

Die Elementaranalyse dieses Produktes der Formel C21 H13O5N ergab die folgenden Werte:

Ber.: C70,19; H 3,65; N3,90 Gef.: C 69,96; H 3,89; N 3,76

Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen

Eine Mischung aus 95 g (60,4 mMol) an dem 8-Phthalimi-domethyl-4-methylpsoralen sowie 20,5 ml (359 mMol) an Eisessig und 7,50 ml (1,31 mMol) an einem 85% Hydrazin-hydrat in 708 ml an 95% Äthanol wurde bis zum Sieden erhitzt. Dabei gingen alle Reagentien in Lösung, und man kochte dann noch 12 Stunden unter Rückfluss. Eine Verfolgung der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (wobei diesmal ein kleinerer Ansatz gewählt wurde) zeigte, dass ein 4 Stunden dauerndes Kochen unter Rückfluss ausreichend ist. Die erhaltene Lösung wurde auf einen Rotationsverdampfer konzentriert, wobei man als Rückstand ein viskoses, gummiartiges Material erhielt. Dann wurden 500 ml an In Salzsäure zugesetzt und anschliessend eine ausreichende Menge einer gesättigten Lösung von Natriumbicar-bonat, um den pH-Wert der Lösung auf etwa 8 einzustellen. Diese Mischung wurde dann mit 3 Portionen zu je 500 ml an Chloroform ausgeschüttelt und diese wurden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 3,215 g (14,03 mMol) an einem rohen Produkt erhielt, welches einen Smp. von 151-154°C aufwies. Die Ausbeute an diesem rohen Produkt entsprach 86% der Theorie. 3,127 g (13,64 mMol) an diesem rohen Produkt wurde aus einer Mischung von Benzol + Ligroin im Mischungsverhältnis von 80 ml + 40 ml umkristallisiert, wobei das verwendete Ligroin das Produkt mit der Bezeichnung EK-P 1628 war. Nach dem Umkristallisieren aus dieser Lösungsmittelmischung erhielt man 1,61 g (7,02 mMol) an dem reinen 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen, welches einen Smp. von 154-156°C aufweist.

Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C13H11O3N ergab die folgenden Werte:

Ber.: C 68,11; H 4,84; N 6,11 Gef.: C 68,23; H 5,07; N 5,87

Herstellung von 4-Äthyl-8-aminomethylpsoralen

In der gleichen Weise, wie dies oben für die Herstellung des 4-Methyl-8-aminomethylpsoralens erläutert wurde,

wurde das im Titel genannte Produkt hergestellt, wobei man jedoch jetzt in der 4. Stufe dieses Verfahrens des 4-Äthyl-8-methylpsoralen oder in der 2. Stufe dieses Verfahrens 7-Allyloxy-4-äthyl-8-methylcoumarin einsetzt.

Herstellung von 4-Propyl-8-aminomethylpsoralen

Es wurden die gleichen Verfahrensschritte durchgeführt, die bei der Herstellung der entsprechenden 4-Methyl-Verbin-dung angewandt wurden, jedoch wurde jetzt entweder in der 4. Stufe das 4-Propyl-8-methylpsoralen eingesetzt oder in der 2. Stufe das 7-Allyloxy-4-propyl-7-methylcoumarin verwendet. Man erhielt dabei die im Titel genannte Verbindung.

Herstellung von 4-Methyl-8-aminoäthylpsoralen

Man arbeitete in der gleichen Weise, wie sie bei der Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen erläutert wurde, jedoch wurde entweder in der 4. Stufe des Reaktionsverfahrens das 4-Methyl-8-äthylpsoralen eingesetzt oder man verwendete die in der 2. Stufe des Verfahrens 7-Allyloxy-4-methyl-8-äthylcoumarin. Dabei erhielt man die im Titel genannte Verbindung.

In der gleichen Weise, wie dies weiter oben beschrieben ist, und zwar indem man eine andere Auswahl an Ausgangsprodukten trifft, werden noch weitere 4-Niederalkyl-8-amino-niederalkylpsoralene hergestellt, wobei eine oder beide der genannten Niederalkylgruppen variiert werden. Unter dem Ausdruck «Niederalkyl» versteht man hierin gradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, die 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen. Spezielle Beispiele für derartige Alkylgruppen sind die folgenden:

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und ähnliche Gruppierungen.

Pharmakologische Untersuchungen

Die photosensibilisierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde gemessen, indem man visuell die Bildung einer Hautrötung beurteilte. Es wurde dazu eine Modifizierung desjenigen Arbeitsverfahrens angewandt, das von Fitzpatrick im J. Invest. Dermatol. 32,509-517 ( 1959) im Aufsatz mit dem Titel «Bioessay of Natural and Synthetic Furocoumarins» Psoralens geschrieben ist. Die Psoralene sind natürlich lineare Isomere der Furocoumarin-Familie. Gemäss dieser biologischen Prüfung der photosensibilisie-renden Wirksamkeit wird die Bildung von entzündlichen Hautrötungen, also die Bildung von Erythemen auf der Haut von Albino-Meerschweinchen bestimmt. Die Beurteilung erfolgt visuell und die Benotung wird anhand einer Notenskala vorgenommen, die die Werte 0, ±, 1,2,3 und 4 umfasst. Die durchgeführte Modifizierung bestand darin, dass man die Zeit zwischen der Verabreichung der zu testenden Verbindung und der Bestrahlung mit dem Ultraviolettlicht variierte. Dadurch war es möglich, die Zeiten zu bestimmen, bei denen die hervorgerufene Lichtempfindlichkeit einsetzte und bei denen diese wieder abnahm.

Beschreibung der Versuchsergebnisse

Äusserliche Anwendung

Jeder Wirkstoff wurde äusserlich, das heisst also topisch, bei einer Konzentration von 1% in äthanolischer Lösung getestet. Auf eine zu testende Stelle einer Oberfläche von 1 cm2 der Haut brachte man jeweils einen '/io ml der jeweiligen zu testenden Lösung auf und 30 Minuten danach erfolgte eine Belichtung mit 3 Joule einer Ultraviolett-« A»-Bestrah-lung. Bei der Durchführung dieses Tests wurden je 3 Tiere von insgesamt 15 in der Gruppe der Meerschweinchen mit jedem Produkt getestet, wobei man dadurch ein durchschnittliches Ansprechen der Tiere ermitteln konnte, das als «Reaktionsintensität» bezeichnet wird. Diese wurde bestimmt,

indem man Tiere 24 Stunden und 48 Stunden nach der Verabreichung beobachtete und die Stärke der Reaktion beurteilte.

Orale Verabreichung

Jeder Wirkstoff wurde bezüglich der oralen Verabreichung getestet, indem man eine Dosierung von 40 mg pro kg/ Körpergewicht anwandte. Es wurden wieder Gruppen von je 15 Meerschweinchen getestet. Die für jedes Tier geeignete Dosierung wurde in eine Gelatinekapsel verpackt und diese Gelatinekapsel wurde weit hinten in den Rachen des Tieres eingebracht. Das Schlucken der Kapsel wurde erreicht,

indem man mit einer Injektionsspritze 3 ml an Wasser einspritzte. Man liess die Tiere 6 Stunden vor der Verabreichung und nach der Verabreichung des Produktes weder essen noch trinken. Die Bestrahlung mit Ultraviolett-« A»-Strahlung

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

644864

6

erfolgte in einer Dosierung von 4 Joule pro cm2 zu unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung, beispielsweise 10 Minuten 20,30,45,60,90,120,180 oder 240 Minuten nach der Verabreichung. Die Beobachtung und die Auswertung der Teste wurden 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung durchgeführt.

Wenn ein spezielles Produkt in diesem Testverfahren sich als besonders wirksam herausstellt, kann natürlich die orale Dosierung auf die Hälfte herabgesetzt werden oder in anderer Weise vermindert werden.

Die Reaktionen der Tiere werden auch hier nach einem Schema beurteilt, das die Noten 0, ±, 1,2,3 und4umfasst. Dabei bedeutet die Benotung das Folgende:

0 = kein Ansprechen

± = schwaches Erythem

1 = Erythem

2 = Erythem und leichtes Ödem

3 = Erythem und starkes Ödem

4 = Reaktion unter Bildung von Bläschen

Ergebnisse

Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen bei topischer Anwendung sowohl bei der Beurteilung nach 24 Stunden als auch nach 48 Stunden eine Wirksamkeit unter Erythembildung. Bei oraler Verabreichung zeigen sie bei der Beurteilung nach 48 Stunden eine Aktivität, die hervorragend ist, wobei ein hohes Maximum ein rasches Einsetzen der Wirkung und ein rasches Abnehmen der Wirkung bezüglich der Photosensibilisierung auftritt. Die Verbindung 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen hat ganz besonders gute Eigenschaften, indem ihre Aktivität 180 Minuten nach der Verabreichung schon so stark abgefallen ist, dass keine Reaktion mehr auftritt und indem die Wirkung rasch beginnt, nämlich nur 10 Minuten nach der Verabreichung und indem die maximale Stärke des Ansprechens unter Ausbildung einer Reak-5 tion mit Bläschenbildung bereits 45 Minuten nach der Verabreichung auftritt. Danach sinkt die Wirksamkeit dieser Verbindung 120 Minuten nach der Verabreichung bereits auf die Benotung 1+. Diese Verbindung ist überlegen bezüglich der Erreichung des Maximums der Photosensibilisierung und io des raschen Abfallens vom Maximum, wenn man sie mit dem 4'-Aminomethyl-4,5', 8-trimethylpsoralen vergleicht. Bezüglich aller Eigenschaften ist sie dem zu Vergleichszwecken dienenden Methoxsalen (8-Methoxypsoralen) überlegen, wobei diese Verbindung zu Vergleichszwecken auch 15 kein rasches Abklingen der Wirksamkeit zeigt und bei 140 Minuten nach der Verabreichung immer noch eine Benotung von 2+ liefert. Im Gegensatz dazu zeigt das 8-Aminomethyl-psoralen, welches nach einem identischen Verfahren, ausgehend von 8-Methylpsoralen erzeugt wurde, im wesentlichen keine photosensibilisierende Wirkung, wenn es oral verabreicht wird, obwohl diese Verbindung bei topischer Verabreichung nach 24 Stunden und nach 48 Stunden jeweils eine Benotung von 1 + liefert. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen bei der oralen Verabreichung keine Toxizität, und es sterben keine damit getesteten Tiere bei irgendeinem der getesteten Dosierungsniveaus. Im Gegensatz dazu zeigt die Verbindung 4'Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen ein hohes Ausmass Toxizität bei oraler Verabreichung, wobei eine grosse Anzahl an Tieren, die eine Dosierung von 40 mg pro kg/Körpergewicht erhalten haben, während des Beobachtungszeitraumes sterben, woraus man sieht, dass der Wert von LD50 für diese spezielle Verbindung offensichtlich viel geringer ist, als dieses Dosierungsniveau.

25

B

Claims (10)

644864 PATENTANSPRÜCHE

1. Psoralenderivate, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralene sind.

2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 4-Alkyl-8-primäraminoal-kylpsoralene sind, wobei sowohl die Alkylgruppe in der 4-Stellung als auch die Alkylgruppe der Primäramino-alkyl-gruppierung eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.

3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein 4-Alkyl-8-aminomethylpsoralen, vorzugsweise das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen ist.

4. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-8-aminoalkyl-psoralenen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Alkyl-8-imidoalkylpsoralen der Hydrazinolyse unterwirft, wobei sich das entsprechende 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen bildet.

5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Alkyl-8-primäraminoalkylpsoralen herstellt, in welchem sowohl die Alkylgruppe in der 4-Stel-lung als auch die Alkylgruppe der Primäraminoalkylgruppie-rung eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.

6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt ein 4-Alkyl-8-aminomethyl-psoralen ist, und dass man als Ausgangsmaterial ein 4-Alkyl-8-imidomethylpsoralen verwendet.

7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt das 4-Methyl-8-amino-methylpsoralen ist und dass man als Ausgangsmaterial das 4-Methyl-8-phthalimidomethylpsoralen verwendet.

8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es in der Lage ist, die photochemische Sensibilität der Haut eines Säugetieres zu erhöhen und dass es als Wirkstoff ein 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen enthält.

9. Pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass es als weitere Komponente einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält und dass der in ihm enthaltene Wirkstoff ein 4-Alkyl-8-primär-aminoalkylpsoralen ist, in welchem sowohl der Alkylrest in der 4-Stellung als auch der Alkylrest der Primäraminoalkyl-gruppe ein Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.

10. Pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 4-Alkyl-8-aminomethylpsoralen, vorzugsweise das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen enthält.

Psoralene wurden schon seit Jahren als Mittel verwendet, um die Haut lichtempfindlich zu machen, also als Dermal-photosensibilisatoren. Sie wurden beispielsweise zur Behandlung von pigmentfreien weissen Stellen der Haut, beispielsweise zur Behandlung von Vitiligo, herangezogen.