DE3033895A1 - Psoralene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
Psoralene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
DR. BERG DIPL.-iNG. STAPF
DIPL.-ING. SCHWABE DK. D*. SANDMaIR
DIPL.-ING. SCHWABE DK. D*. SANDMaIR
Postfach 860245 · 8000 München 86
, B. Sep. 1980
Anwaltsakte: 31 122
THOMAS C. ELDER, INC.
P.O.BOX 125
Hamilton,Indiana 46742,
U. S. A.
Psoralene,Verfahren zu deren Herstellung und diese
enthaltende pharmazeutische Präparate
1300U/1 U9
«(089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850
988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM
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983310 0524560 BERGd Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)
Thomas C. Elder, Inc. Hamilton (IN., USA)
PSORALENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRAEPARATE
Dr.IM/bm 41 385
3.9.1980
1300U/1U·
Psoralene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparte
Psoralene wurden schon seit Jahren als Mittel verwendet, um die Haut lichtempfindlich zu machen, also als Dermalphotosensibilisatoren.
Sie wurden beispielsweise zur Behandlung von pigmentfreien weissen Stellen der Haut, beispielsweise
zur Behandlung von Vitiligo herangezogen. Dabei erfolgte eine äusserliche, also tropische Anwendung oder
eine orale Anwendung der fraglichen Verbindungen und anschliessend
eine Bestrahlung mit Licht, wodurch die Bildung von Melanin angeregt wurde und dadurch ein Bräunungseffekt
erreicht wurde. Diese Verwendungen wurden dementsprechend auch zu derartigen kosmetischen Zwecken herangezogen. In
jüngerer Zeit hat es sich gezeigt, dass Psoralene auch zur photochemotherapeutischen Behandlung von Schuppenflechte,
(Psoriasis) geeignet sind. In diesem Falle wurden die fraglichen Verbindungen oral oder äusserlich an den Patienten
verabreicht und anschliessend wird die Haut der Patienten einer kontrollierten Bestrahlung mit ultraviolettem Licht
unterworfen, beispielsweise unter Verwendung einer Psoralit-(TM)-apparatur. Auf diese Weise war es möglich, die Krankheit
zu einem hohen Prozentsatz zurückzudrängen.
Die Wirksamkeit eines Psoralen bei derartigen Verwendungsgebieten und derartigen Zwecken hängt mit seiner Fähigkeit
zusammen^auf der Haut entzündliche Rötungen, also Erytheme hervorzurufen, nachdem eine Bestrahlung stattgefunden
hat. Psoralene können auch in anderen Verwendungsge-
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bieten eingesetzt werden,und die möglichen Verwendungen und
auch die theoretischen Erwägungen im Zusammenhang mit derartigen Verwendungen sind teilweise in der USA Patentschrift
Nr. 4'124'598 erläutert, beziehungsweise sie sind auch für
den Fachmann auf diesem Gebiet gut bekannt aufgrund von verschiedenen bestehenden Veröffentlichungen.
In der letzten Zeit wurden immer häufiger die photochemotherapeutischen
Behandlungen zu verschiedenen Zwecken unter Verwendung von Psoralenen und einer kontrollierten
Anwendung von Ultraviolettlicht durchgeführt und damit wurden auch die Anforderungen bezüglich der Herausfindung
solcher Psoralene, die eine optimale Wirksamkeit bezüglich Photosensibilisierung aufweisen immer strenger.
Um zu verhindern, dass zu starke und vielleicht gefährliche Bestrahlungen mit ultraviolettem Licht durchgeführt
werden oder zu hohe Dosierungen verabreicht werden müssen, ist eine maximale photosensibilisierende Wirkung ein wichtiges
Kriterium. Um jedoch zu verhindern, dass zu lange Wartzeiten eingeschaltet werden müssen, ehe mit der Photochemotherapie
begonnen werden kann, ist es für ein Mittel mit photosensibilisierender Wirkung auch von Bedeutung, dass
nach einer äusserlichen Verabreichung oder einer oralen Verabreichung die Photosensibilisierung rasch einsetzt. Eine
vielleicht noch bedeutendere Eigenschaft ist jedoch diejenige, dass die photosensibilisierende Wirkung des photosensibilisierenden
Mittels rasch nach der Erreichung des maximalen und/oder wirksamen Niveaus der Photosensibilisierung
nach der Verabreichung wieder abnimmt. Es ist nämlich klar, dass dann, wenn die photosensibilisierende Wirkung nicht
relativ rasch absinkt, oder mindestens innerhalb eines be-
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grenzten Zeitraumes nach der maximalen Wirkung wieder auf vernünftige Werte abgesunken ist, ein Patient während kostspielig
langer und unerwünschter Zeiträume genau beobachtet, beziehungsweise von der Lichteinwirkung geschützt werden
muss, nachdem die Behandlung durchgeführt wurde, damit verhindert wird, dass die Photosensibilisierung nach der erwünschten
Behandlung mit dem ultravioletten Licht noch bestehen bleibt. Wenn nämlich eine Photosensibilisierung noch
während längerer Zeiträume, besteht, dann tritt die Gefahr auf, dass eine zu starke und unerwünschte Fortdauer der
Photochemotherapie weiter besteht, und zwar aufgrund der
Bestrahlung des Patienten mit in der Umgebung vorkommenden Lichtquellen, nachdem er den Behandlungsraum bereits verlassen
hat.
Dementsprechend sind wünschenswerte Eigenschaften eines photosensibilisierenden Mittels das rasche Eintreten der
Wirkung, die rasche Erreichung der maximalen Wirksamkeit und das rasche Abklingen der photosensibilisiernden Wirkung. In
dem relativ neuen, aber immer mehr an Bedeutung gewinnenden Arbeitsgebiet der Photochemotherapie wurde bereits erkannt,
dass die angegebenen Eigenschaften wichtig sind und es ist sicher, dass diese Eigenschaften die gleiche Wichtigkeit
besitzen, wie die einzelne und bisher als besonders wichtig betrachtete Eigenschaft, dass mit den fraglichen Mitteln
eine hohe maximale sensibilisiernde Wirkung erreicht wird.
Obwohl einige Psoralene, wie zum Beispiel Trimethylpsoralen, nämlich 4,5',8-Trimethylpsoralen oder Trioxsalen
sich durch eine bedeutende Wirksamkeit bei der äusserlichen Anwendung auszeichnen, haben sie eine deutlich verminderte
Wirksamkeit, wenn sie oral verabreicht werden oder zumin-
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destens ist die orale Wirksamkeit dieser Verbindungen ein Nachteil, wenn die Verbindungen in der Praxis zur Photochemotherapie
eingesetzt werden. Im Gegensatz dazu zeichnet sich das 8-Methoxypsoralen durch eine bedeutende orale
Wirksamkeit aus.
Diejenigen Psoralen-Verbindungen, die in den USA
Patentschriften Nr. 4'124'598 und 4'130'568 beschrieben
sind, zeichnen sich in ihrer chemischen Struktur auch durch die Anwesenheit eines Substituenten am Kohlenstoffatom 8
aus, beispielsweise durch einen 8-Methoxy- oder 8-Methylsubstituenten.
Das Vorhandensein von derartigen Substituenten wurde bisher als wünschenswert angesehen, wenn eine
wesentliche photosensibilisierende Wirkung erreicht werden soll, und zwar unabhängig davon, ob eine orale Anwendung
oder eine äusserliche Anwendung vorgesehen ist, wobei die fraglichen Substituenten natürlich gemeinsam mit anderen
Substituenten auftreten können, die sich in den Stellungen 4', 4 beziehungsweise 51 befinden, und die in denjenigen
bereits bekannten Psoralenverbindungen auftraten, die bisher
als solche betrachtet wurden, welche die erwünschte photochemotherapeutische Wirksamkeit besitzen.
Ziel der vorliegenden Erfindung war es, neue Psoralenverbindungen
zu entwickeln. Ferner war man bestrebt, neue Psoralenverbindungen zur Verfügung zu stellen, welche verbesserte
Eigenschaften im Vergleich zu bisher bekannten Psoralenverbindungen eines anderen chemischen Aufbaues besitzen.
Die neuen Psoralenverbindungen sollen die weitervorne erläuterten verbesserten photosensibilisierenden
Eigenschaften aufweisen und zwar kominiert mit einer relativ
geringen Toxicität.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue 8-Aminoalkyl-4-alkyl-psoralene,
die eine erhöhte photosensibilisierende Wirkung besitzen/ insbesondere bei den oralen Verabreichungen
tritt bei diesen Verbindungen die Wirkung rasch auf, erreicht ein hohes Maximum und nimmt auch wieder rasch ab.
Und ferner besitzen diese Verbindungen eine niedrige Toxicität, wenn man sie mit Psoralenen einer unterschiedlichen
Struktur vergleicht. Dies trifft insbesondere für die 4-Niederalkyl-8-primäramino-nieder-alkylpsoralene, und
insbesondere die 4-Niederalkyl-S-amino-methylpsoralene, und
ganz speziell für das 4-Methyl-8-aminome^thylpsoralen zu. Es sei darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen
keinen Methylsubstituenten oder Methoxysubstituenten
am Kohlenstoffatom 8 aufweisen, wie dies bei den in der
Literatur beschriebenen Verbindungen mit der Bezeichnung Trisoralen (4,5',8-Trimethylpsoralen) und den 8-Methoxypsoralen
und auch denjenigen Verbindungen der Fall war, die in den USA Patenten Nr. 4'124'598 und 4'130"568 beschrieben
sind. Ferner weisen die erfindungsgemässen Verbindungen auch keinen Substituenten am Kohlenstoffatom 41 oder 51 auf, und
eine derartige Substitution ist wesentlich bei denjenigen Verbindungen, die in der USA Patentschrift Nr. 4"124'598
beschrieben sind.
In einzigartiger Weise liegt bei den erfindungsgemässen Verbindungen jedoch in der 8-Steilung eine Aminoniederalkylgruppe
als Substituent vor. Die bisher in der Literatur beschriebenen Psoralene besassen keine 8-Aminonieder-alkylgruppe.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeichnen sich durch eine hervorragende photosensibilisierende Wirkung aus, und
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zwar entsprechend den weitervorne erläuterten wesentlichen Merkmalen.und sie weisen ferner eine ziemlich niedrige Toxi
cität auf.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch die
folgende Formel 1 veranschaulicht werden:
Alkylamino
Alkyl
wobei in diesen Verbindungen der Formel 1 die Alkylaminogruppe in der 8-Stellung vorzugsweise eine primäre Aminoniederalkylgruppe
ist und die Alkylgruppe in der 4-Stellung vorzugsweise eine Niederalkylgruppe ist und wobei von den
niederen Alkylgruppen wieder die entsprechende Methylgruppen speziell bevorzugt sind.
Die Erfindung sei anhand der folgenden Beispiele näher erläutert:
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4,8-Dialkylpsoralene
und Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt. Es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Caporale
und Bareggi in Gazz. Chim. Ital. 98, 444-457 (1968) hingewiesen.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt ausgehend von den bekannten 7-Allyloxy-4, 8-dialkylcoumarinen,
über die entsprechenden 6-Allyl-7-hydroxy-4, 8-dialkylcoumarine,
die auch bekannte Verbindungen sind, und auch Verfahren zu deren Herstellung sind bereits bekannt: siehe in
diesem Zusammenhang die Veröffentlichung von Rangaswami und Seshadri in Proc. Indian Acad. Sei. 7A7 8-12 (1938). Bei
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der Umsetzung der als Ausgangsmaterial verwendeten 4,8 Dialkylpsoralene mit einem geeigneten Halogenierungsmittel,
wie zum Beispiel mit N-Brom-succinimid oder entsprechenden Acetamiden, erfolgt die Einführung eines Ifelogenatomes in die
Alkylgruppe in der 8-Stellung. Anschliessend setzt man dann das so erzeugte 4-Alkyl-8-halogenkylpsoralen mit einer
Alkalimetall-^salz oder einem Erdalkalimetall^-salz eines Imides
um, vorzugsweise eines Imides mit relativ hohem Molekulargewicht, wie zum Beispiel Natrium-phthalimid oder Kaliumphthalimid,
wobei man das entsprechende Imido---derivat erhält.
Von diesem Imidoyderivat wird dann die 8-Imidoalkylgruppe
mit Hydrazin-hydrat oder Hydrazin-acetat, also mit Hilfe einer Hydrazinolyse abgespaltet, wobei man das gewünschte
4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen erhält, in welchem die verschiedenen Alkylgruppen denjenigen des Ausgangsmateriales
entsprechen. Erfindungsgemäss werden unterschiedliche Alkylgruppen in dem Endprodukt erzeugt, indem man unterschiedliche
4,8-Dialkylpsoralene als Ausgangsmaterialien einsetzt,
aber alle die anderen Reaktionsstufen gleich bleiben.
Wenn in den folgenden Beispielen Dünnschichtchromatographien durchgeführt werden, dann verwendet man dazu Dünnschichtplatten
mit einer Glasrückseite aus Silicagel und zwar dem Produkt mit der Bezeichnung Silical Gel .250
Micron der Firma Analtech. Die Dünnschichtplatten wurden unter Verwendung einer Laufmittelmischung aus Benzol +2
Butanon im Mischungsverhältnis von 17:3 entwickelt.
Die kermagnetischen Resonanzspektren wurden auf einem Gerät von Perkin Eimer, Modell R-24B aufgenommen.
Alle Smp. sind nicht korrigiert.
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4-Methyl-8-aminomethylpsoralenen
Herstellung von 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin.
Es wurden 91.075 g (0,470 Mol) an 7-Hydroxy-4,8-dimethylcoumarin,
302,9 g (2,190 Mol) an wasserfreiem Kaliumkarbonat sowie 217,1 ml (2,51 Mol) Allylbromid zu 2,5 1 an
Azeton (analysenreines) gegeben. Man erhielt dabei eine milchige Mischung, die 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht
wurde, während man oben rührte. Dann wurde filtriert und das Filtrat unter Verwendung eines Rotationsverdampfers
zur Trockene eingeengt, wobei man 113,5 g (0,493 Mol) an dem 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin erhielt. Dies entspricht
einer Ausbeute von 103% der Theorie. Das rohe Produkt kommt auf einen Smp. von 94,0 - 100°C (der in der Literatur angegebene
Smp. ist 108 C). Es wurde ungereinigt zur Durchführung der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt.
Herstellung von 6-Allyl-7-hydroxy-4,8-dimethylcoumarin
Die 113,4 g (0,493 Mol) an dem rohen 7-Allyloxy-4,8-dimethylcoumarin
wurden in 600 ml Diäthylanilin unter Erhitzen gelöst,und man liess die Lösung 2 Stunden unter Rückfluss
kochen. Sobald die Lösung abgekühlt war und eine gewisse Menge an Produkt ausgefallen war, setzte man 1'2OO ml an
Petroläther eines Siedepunktes von 30 - 60° zu und dabei fiel ein weisser Niederschlag aus, der abfiltriert und aus
650 ml an 95%-igem Aethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt dabei 38,88 g (0,204 Mol) an farblosen Kristallen,
die einen Schmelzpunkt von 166,0 - 167,0°C aufwiesen (der in der Literatur angegebene Schmelzpunkt beträgt 168 -
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170°C). Die Ausbeute entspricht 41% der Theorie.
Herstellung von 4,8-Dimethylpsoralen
22,00 g (0,1 Mol) an dem ecoumarin und 54 g (0,23 Mol) an Kaliumperjodat der Formel
KJO. wurden zu 650 ml Methanol zugesetzt. Zu dieser Mischung setzte man 1,00 g (3,93 mMol), Osmiumtetroxid der Formel
OsO. gelöst in 100 ml Wasser tropfenweise während eines Zeitraumes von 15 Minuten zu. Die Mischung wurde 41/2 Stunden
lang gerührt und dann verdünnte man mit 1100 ml Methylenchlorid der Formel CH Cl_. Es wurde dann filtriert, um die
unlöslichen Feststoffe zu entfernen. Das FiItrat wurde mit 2 Portionen zu je 500 ml an gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
man trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und engte auf einem Rotationsverdampfer zur Trockene ein. Dabei
erhielt man das 4', 5'-Dihydro-4,8-dimethyl-5'hydroxypsoralen
in Form eines braunen Feststoffes. Die Ausbeute betrug 22,33 g (0.09 6 Mol). Die gesamte Menge dieses Feststoffes
wurde auf einem Dampfbad während 2 Stunden mit 384 ml einer 85% Phosphorsäure (85% H-PO.) erhitzt und die braune Lösung
wurde zu etwa 2 1 an Eiswasser zugegossen. Dann filtrierte
man den gebildeten braunen Feststoff ab, dieser wurde mit mehreren Anteilen an Wasser gewaschen und man trocknete ihn
dann bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule bei 80 C. Dabei erhielt man 18,90 g (0,0882 Mol) an dem rohen Produkt
entsprechend einer Ausbeute von 88% der Theorie. Die gesamte Menge and dem rohen Produkt wurde in 900 ml an Chloroform
der Formel CHCI3 einer zur Durchführung von Chromatographien
geeigneten Qualität (HPLC-Qualität) gelöst und man brachte
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die Lösung auf eine Säule aus Aluminiumoxid auf (die Säule enthielt 1890 g Aluminiumoxid der Marke Fisher A-540). Die
Säule wurde mit Chloroform eluiert und es wurden Portionen zu 125 ml aufgefangen und das austretende Produkt wurde mit
Hilfe der Dünnschichtchromatographie überprüft. Das reine 4,8-Dimethylpsoralen hatte dabei einaiRf-Wert von etwa 0,47
und es erschien in der Fraktion 14 und den nachfolgenden Fraktionen bis hinauf zur Fraktion 30. Dabei waren in der
Fraktion 30 Verunreinigungen zu finden, die bei der Dünnschichtchromatographie einen niedrigeren Rf-Wert besassen.
Die Fraktionen 14 - einschliesslich 29 wurden miteinander vereinigt und unter Verwendung eines Rotationsverdampfers
konzentriert. Man erhielt dabei 12,8 g (0,0597 Mol) an dem 4,8 DLmethylpsoralen, welches einen Smp von 203 - 204 C
besass (der in der Literatur angegebene Smp ist 206 C). Die Ausbeute entsprach 60% der Theorie.
Herstellung von 4-Methyl-8-bromomethylpsoralen
5,50 g (25,7 mMol) an dem 4,8-Dimethylpsoralen wurden
in 550 ml an siedendem Tetrachlorkohlenstoff der Formel CCl. gelöst. Zu dieser Lösung setzte man 4,57 g (25,7 mMol) an
N-Bromsuccinimid sowie 0,622 g (2,57 mMol) an Dibenzoyl-peroxid dazu und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter
Rückfluss gekocht, wobei,man das Ablaufen der Reaktion mit
einem feuchten Kaliumjodid-Stärkepapier verfolgte. Die siedende Mischung wurde filtriert und man liess das heisse
Filtrat kühlen und beliess es bei einer Temperatur von 0°C während 48 Stunden. Dabei fielen gelbe Kristalle aus, die
abfiltriert wurden.
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Man nahm die Kristalle in 400 ml an Chloroform auf und schüttelte mit 4 Portionen zu je 400 ml an
Wasser aus. Die Chloroformlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat der Formel MgSO4 getrocknet und man konzentrierte
mit einem Rotationsverdampfer, wobei man 4,315 g (14,72 mMol) an dem 4-Methyl-8-brommethylpsoralen erhielt.
Das Produkt hatte einen Smp von 194 - 196 C und die Ausbeute entspricht 57% der Theorie. Nach dem Sublimieren im Vacuum
erhielt man eine Probe für. analytische Zwecke und diese besass einen Smp von 193,5 - 195 C. Die Elementaranalyse des
Produktes der Summenformel C, .H OJr ergab die folgenden Werte:
berechnet: C=53,26;H=3,09; Br=27,27 gefunden: C=53,00;H=2,85; Br=27,05
Herstellung von 8-Phthalimidomethyl-4-methylpsoralen
Eine Mischung aus 1,000 g (3,411 mMol) an dem 4-Methyl-8-brommethylpsoralen
und 0,758 g (4,09 mMol) an Kaliumphthalimid in 80 ml Dimethylformamid wurde auf 100 C erhitzt, um
das Kaiium-phthalimid aufzulösen und man-liess die Mischung
während 10V2 Stunden bei dieser Temperatur. Die Lösung wurde dann in 230 ml Wasser eingegossen/und es bildete sich ein
weisser Niederschlag, der abfiltriert wurde, 2 χ mit Wasser gewaschen wurde und dann bei einem Druck von 1 mm Quecksilbersäule
und einer Temperatur von 80°C bis zur Erreichung eines konstanten Gewichtes getrocknet wurde. Man erhielt
dabei 1,047 g (2,91 mMol) eines rohen Produktes, das einen Smp von 217,5 - 218°C aufweist. Die Ausbeute entspricht 86%
der Theorie. 0,560 g (1,56 mMol) an diesem Material wurden
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aus 45 ml absolutem Methanol umkristallisiert wobei man
0,357 g (0,99 mMol) entsprechend 55% der Theorie an einer
Probe für analytische Zwecke erhielt, die einen Smp von 223,5 - 224,5°C aufwies.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Formel C H1 -3O5N ergab die folgenden Werte:
berechnet: C=70,19; H=3,65; N=3790
gefunden: C=69,96; H=3,89; N=3,76
Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen
Eine Mischung aus 95 g (60,4 mMol) an dem 8-Phthalimidomethyl-4-methylpsoralen
sowie 20,5 ml (359 mMol) an Eisessig und 7,50 ml (1,31 mMol) an einem 85% Hydrazin-hydrat in
708 ml an 95% Aethanol wurde bis zum Sieden erhitzt. Dabei gingen alle Reagentien in Lösung und man kochte dann noch
12 Stunden unter Rückfluss. Eine Verfolgung der Reaktion mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie (wobei diesmal ein
kleinerer Ansatz gewählt wurde) zeigte, dass ein 4 Stunden dauerndes Kochen unter Rückfluss ausreichend ist. Die erhaltene
Lösung wurde auf einen Rotationsverdampfer konzentriert, wobei man als Rückstand ein viskoses, gummiartiges
Material erhielt. Dann wurden 500 ml an In Salzsäure zugesetzt und anschliessend eine ausreichende Menge einer gesättigten
Lösung von Natriumbicarbonat, um den pH-Wert der
Lösung auf etwa 8 einzustellen. Diese Mischung wurde dann mit 3 Portionen zu je 500 ml an Chloroform ausgeschüttelt
und diese wurden miteinander vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 3,215 g
(14,03 mMol) an einem rohen Produkt erhielt, welches einen Smp von 151 - 154 C aufwies. Die Ausbeute an diesem rohen
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Produkt entsprach 86% der Theorie. 3,127 g (13,64 mMol) an
diesem rohen Produkt wurde aus einer Mischung von Benzol + Ligroin im Mischungsverhältnis von 80 ml + 4 0 ml umkristallisiert,
wobei das verwendete Ligroin das Produkt mit der Bezeichnung EK-P 1628 war. Nach dem Umkristallisieren aus
dieser Lösungsmittelmischung erhielt man 1,61 g (7,02 mMol) an dem reinen 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen, welches einen
Smp von 154 - 156 C aufweist.
Die Elementaranalyse dieses Produktes der Summenformel C,-.H O N ergab die folgenden Werte:
berechnet: C=68,ll; H=4,84* N=6,ll gefunden: C=68,23; H=5,07; N=5,87
Herstellung von 4-Aethyl-8-aminomethylpsoralen
In der gleichen Weise, wie dies oben für die Herstellung des 4-Methyl-8-aminomethylpsoralens erläutert wurde,
wurde das im Titel genannte Produkt hergestellt, wobei man jedoch jetzt in der 4. Stufe dieses Verfahrens das 4-Aethyl-8-methylpsoralen
oder in der 2. Stufe dieses Verfahrens 7-Allyloxy-4-äthyl-8-methylcoumarin einsetzt.
Herstellung von 4-Propyl-8-aminomethylpsoralen
Es wurden die gleichen Verfahrensschritte durchgeführt,
die bei der Herstellung der entsprechenden 4-Methyl-Verbindung angewandt wurden, jedoch wurde jetzt entweder in der
4. Stufe das 4-Propyl-8-methylpsoralen eingesetzt oder in der 2. Stufe das 7-Allyloxy-4-propyl-7-methy]counarin verwendet.
Man erhielt dabei die im Titel genannte Verbindung.
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Herstellung von 4-Methyl-8-aminoäthylpsoralen
Man arbeitete in der gleichen Weise, wie sie bei der Herstellung von 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen erläutert
wurde, jedoch wurde entweder in der 4. Stufe des Reaktionsverfahrens das 4-Methyl-8-äthylpsoralen eingesetzt oder
man verwendete die in der 2. Stufe des Verfahrens 7-Allyloxy
-4-methyl-8-äthylcoumarin. Dabei erhielt man die im Titel genannte Verbindung.
In der gleichen Weise, wie dies weiter oben beschrieben ist, und zwar indem man eine andere Auswahl an Ausgangsprodukten
trifft, werden noch weitere 4-Niederalkyl-8-aminoniederalkylpsoralene hergestellt, wobei eine oder beide der
genannten Niederalkylgruppen variiert werden. Unter dem Ausdruck "Niederalkyl" versteht man hierin gradkettige oder
verzweigtkettige Alkylgruppen, die 1 bis einschliesslich 8 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome
aufweisen. Spezielle Beispiele für derartige Alkylgruppen sind die folgenden:
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und ähnliche Gruppierungen.
Pharmacologische Untersuchungen
Die photosensibilisierende Wirkung der erfindungsgemässen
Verbindungen wurde gemessen, indem man visuell die Bildung einer Hautrötung beurteilte. Es wurde dazu eine
Modifizierung desjenigen Arbeitsverfahrens angewandt, das von Fitzpatrick im J. Invest. Dermatol. 32, 509 - 517
(1959) im Aufsatz mit dem Titel "Bioessay of Natural and
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1300U/1U8
Synthetic Furocoumarins" Psoralens geschrieben ist. Die
Psoralene sind natürlich lineare Isomere der Furocoumarin-Familie. Gemäss dieser biologischen Prüfung der pYatotsensibilisierenden
Wirksamkeit wird die Bildung von entzündlichen Hautrötungen, also die Bildung von Erythemen auf
der Haut von Albino-Meerschweinchen bestimmt. Die Beurteilung erfolgt visuell und die Benotung wird anhand einer
Notenskala vorgenommen, die die Werte O7 + , 1, 2, 3 und 4
umfasst. Die durchgeführte Modifizierung bestand darin, dass
man die Zeit zwischen der Verabreichung der zu testenden Verbindung und der Bestrahlung mit dem Ultraviolettlicht
variierte. Dadurch war es möglich, die Zeiten zu bestimmen, bei denen die hervorgerufene Lichtempfindlichkeit einsetzte
und bei denen diese wieder abnahm.
Beschreibung der Versuchsergebnisse
Jeder Wirkstoff wurde äusserlich, das heisst also topisch, bei einer Konzentration von 1% in äthanolischer
Lösung getestet. Auf eine zu testende Stelle einer Oberflä-
ehe von 1 cm der Haut brachte man jeweils einen 1/10 ml der
jeweiligen zu testenden Lösung auf und 30 Minuten danach erfolgte eine Belichtung mit 3 Joule einer Ultraviolett-"A"-Bestrahlung.
Bei der Durchführung dieses Tests wurden je 3 Tiere von insgesamt 15 in der Gruppe der Meerschweinchen
mit jedem Produkt getestet, wobei man dadurch ein durchschnittliches Ansprechen der Tiere ermitteln konnte, das
als "Reaktionsintensität" bezeichnet wird. Diese wurde
bestimmt indem man Tiere 24 Stunden und 4 8 Stunden nach der
- 17 -
13ÖÖU/1U9
Verabreichung beobachtete und die Stärke der Reaktion beurteilte.
Jeder Wirkstoff wurde bezüglich der oralen Verabreichung getestet, indem man eine Dosierung von 40 mg pro kg/
Körpergewicht anwandte. Es wurden wieder Gruppen von je 15 Meerschweinchen getestet. Die für jedes Tier geeignete
Dosierung wurde in eine Gelatinekapsel verpackt und diese Gelatinekapsel wurde weit hinten in den Rachen des Tieres
eingebracht. Das Schlucken der Kapsel wurde erreicht, indem man mit einer Injektionsspritze 3 ml an Wasser einspritzte.
Man liess die Tiere 6 Stunden vor der Verabreichung und nach der Verabreichung des Produktes weder essen noch trinken.
Die Bestrahlung mit Ultraviolett-"A"-Strahlung erfolg-
te in einer Dosierung von 4 Joule pro cm zu unterschiedlichen Zeiten nach der Verabreichung, beispielsweise 10
Minuten 20, 30, 45, 60, 90, 120, 180 oder 240 Minuten nach der Verabreichung. Die Beobachtung und die Auswertung der
Teste wurden 48 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung durchgeführt.
Wenn ein spezielles Produkt in diesem Testverfahren sich als besonders wirksam herausstellt, kann natürlich die
orale Dosierung auf die Hälfte herabgesetzt werden oder in anderer Weise vermindert werden.
Die Reaktionen der Tiere werden auch hier nach einem Schema beurteilt, das die Noten 0, +, 1, 2, 3 und 4 umfasst.
Dabei bedeutet die Benotung das Folgende:
0 = kein Ansprechen
+ = schwaches Erythem
- 18 -
1300U/1 U9
1 = Erythem
2 = Erythem und leichtes Oedem
3 = Erythem und starkes Oedem
4 = Reaktion unter Bildung von Bläschen
Ergebnisse
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen bei topischer
Anwendung sowohl bei der Beurteilung nach 24 Stunden als auch nach 48 Stunden eine Wirksamkeit unter Erythembildung.
Bei oraler Verabreichung zeigen sie bei der Beurteilung nach 48 Stunden eine Aktivität die hervorragend
ist, wobei ein hohes Maximum ein rasches Einsetzen der Wirkung und ein rasches Abnehmen der Wirkung bezüglich der
Photosensibilisierung auftritt. Die Verbindung 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen
hat ganz besonders gute Eigenschaften indem ihre Aktivität 180 Minuten nach der Verabreichung
schon so stark abgefallen ist, dass keine Raktion mehr auftritt und indem die Wirkung rasch beginnt, nämlich nur
10 Minuten nach der Verabreichung und indem die maximale Stärke des Ansprechens unter Ausbildung einer Reaktion mit
Bläschenbildung bereits 4 5 Minuten nach der Verabreichung auftritt. Danach sinkt die Wirksamkeit dieser Verbindung
120 Minuten nach der Verabreichung bereits auf die Benotung 1+. Diese Verbindung ist überlegen bezüglich der Erreichung
des Maximums der Photosensibilisierung und des raschen Abfallens
vom Maximum, wenn man sie mit dem 4'- Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen
vergleicht. Bezüglich aller Eigenschaften ist sie dem zu Vergleichszwecken dienenden Methoxsalen
(8-Methoxypsoralen) überlegen, wobei diese Verbindung
- 19 -
1300U/1 149
zu Vergleichszwecken auch kein rasches Abklingen der Wirksamkeit
zeigt und bei 14 0 Minuten nach der Verabreichung immer noch eine Benotung von 2+ liefert. Im Gegensatz dazu
zeigt das 8-Aminomethylpsoralen, welches nach einem identischen
Verfahren, ausgehend von 8-Methylpsoralen erzeugt wurde, im wesentlichen keine photosensibilisierende Wirkung,
wenn es oral verabreicht wird, obwohl diese Verbindung bei topischer Verabreichung nach 24 Stunden und nach 48 Stunden
jeweils eine Benotung von 1+ liefert. Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen bei der oralen Verabreichung keine
Toxicität und es sterben keine damit getesteten Tiere bei irgendeinem der getesteten Dosierungsniveaus. Im Gegensatz
dazu zeigt die Verbindung 4'Aminomethyl-4,5',8-trimethylpsoralen
ein hohes Ausmass Toxicität bei oraler Verabreichung ;wobei eine grosse Anzahl an Tieren, die eine Dosierung
von 40 mg pro kg/Körpergewicht erhalten haben, während des Beobachtungszeitraumes sterben, woraus man sieht, dass
der Wert von LD50 für diese spezielle Verbindung offensichtlich viel geringer^ ist als dieses Dosierungsniveau.
- 20 -
1300U/1U9
Claims (10)
- PatentansprücheNeue Psoralenderivate, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4-Alkyl-8-aininoalkylpsoralene sind.
- 2. Verbindung nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen 4-Alkyl-8-primäraminoalkylpsoralene sind, wobei sowohl die Alkylgruppe in der 4-Stellung als auch die Alkylgruppe der Primäramino-alkylgruppierung eine Alkylgruppe mit 1—8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.
- 3. Verbindung nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein 4-Alkyl-8-aminomethylpsoralen, vorzugsweise das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen ist.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralenen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Alkyl-8-imidoalkylpsoralen der Hydrazinolyse unterwirft, wobei sich das entsprechende 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen bildet.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Alkyl-8-primäraminoalkylpsoralen herstellt, in welchem sowohl die Alkylgruppe in der 4-Stellung als auch die Alkylgruppe der Primäraminoalkylgruppierung eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.
- 6. Verfahren" nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Endprodukt ein 4-Alkyl-8-aminomethylpsoralen ist, und dass man als Ausgangsmaterial ein 4-Alkyl-8-imidomethylpsoralen verwendet.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekenn-1 3 0 0 U / 1 1 4 9zeichnet, dass das Endprodukt das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen ist und dass man als Ausgangsmaterial das 4-Methyl -8-phthalimidomethylpsoralen verwendet.
- 8. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es in der Lage ist, die photochemische Sensibilität der Haut eines Säugetieres zu erhöhen und dass es als Wirkstoff ein 4-Alkyl-8-aminoalkylpsoralen enthält.
- 9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als weitere Komponente einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthält und dass der in ihm enthaltene Wirkstoff ein 4-Alkyl-8-primäraminoalkylpsoralen ist, in welchem sowohl der Alkylrest in der 4-Stellung als auch der Alkylrest der Primäraminoalkylgruppe ein Alkylrest mit 1-8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, ist.
- 10. Pharmazeutisches Präparat nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff 4-Alkyl-8-aminomethylpsoralen, vorzugsweise das 4-Methyl-8-aminomethylpsoralen enthält.1300U/1 149
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