DE2917014C2 - Äthylenglykoldiester und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Äthylenglykoldiester und Verfahren zu deren Herstellung

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ethylene glycol
glycol diesters
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etofibrate
diesters
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DE2917014A
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Fernando Cillero Grafulla
Fernando Madrid Dorrego Rodriguez
Carlos Sunkel Letelier
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Laboratorios Alter SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

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Description

C-O-CH2-CH2-O-C-X
C-O-CH1-CH1-O-C-X
worin X die Reste
CH3
worin X die Reste
15
O >—O —C — oder < O
CH3
Cl-< O >—O —C— oder
CH3
N O
bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Äthylenglykoldiester I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise 2,4-Dichlorbenzoesäure mit Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylformamid als Katalysator zum 2,4-Dichlorbenzoylchlorid umgesetzt wird, und das so erhaltene Säurechlorid mit dem Äthylenglykolhalbester II, wobei X die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Triäthylamin umgesetzt wird.
HO-CH2-CH2-O-C-X
bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Diese Verbindungen weisen gegenüber Etofibrat eine überraschend höhere Cholesterol-senkende und in einem Fall auch eine überraschend höhere senkende Wirkung der Lipide insgesamt auf, bei in einem Fall nur geringfügig höherer Toxizität und im anderen Fall weit geringerer Toxizität Sie weisen somit interessante therapeutische Anwendungsmöglichkeiten als hypolipidämische Mittel bei der Behandlung von Arteriosklerose auf.
Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt durch Umsetzung von 2,4-Dichlorbenzoesäure mit Thionyl-(Π) chlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B.
Chloroform, und in Gegenwart von Ν,Ν-Dimethylformamid als Katalysator.
Aus der US-PS 40 28 369 ist der Äthylenglykoldiester, 3-Pyridincarbonsäure-2-[2-(4-chlorphenoxy)-2-methylpropionyloxy]-äthylester (Etofibrat) als Mittel zur Behandlung von Arteriosklerose bekannt, dessen Wirksamkeit auf seinen Lipid-senkenden Eigenschaften beruht. Bezüglich seiner Lipid-senkenden und speziell seiner Cholesterol-senkenden Wirkung sowie seiner Toxizität läßt dieses Mittel jedoch zu wünschen übrig.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, weitere Äthylenglykoldiester bereitzustellen, die gegenüber dem aus der US-PS 40 28 369 bekannten Äthylenglykolester eine deutlich verbesserte Lipid
Das so gewonnene 2,4-Dichlorbenzoesäurechlorid wird mit dem Äthylenglykolhalbester (II), worin X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, und in Gegenwart von Triäthylamin, umgesetzt, wobei die Diester der Formel I erhalten werden.
CO-CH2-CH2OH + Cl
Die Ausbeute an so gewonnenen Glykoldiestern I 65 NMR bestätigt.
schwankt zwischen 76 und 86%. Ihr Reinheitsgrad und Eine mögliche Dosierung dieser Verbindungen kann
Aufbau werden durch Dünnschichtrhromatographie, durch folgende Formulierung pro Kapsel dargestellt
Elementaranalyse und UV-, IR-Spektroskopie sowie werden:
2,4-Dichlorbenzoesäure-2-[2-
(4-chlorphenoxy)-2-methyl-
propionyloxy]-äthylester
Laktose
Talk
Beispiel
Allgemeine Methode zur Gewinnung von Äthylenglykoldiestern
Zu einer Suspension von 0,25 MoI 2,4-Dichlorbenzoesäure in 400 ml Chloroform werden 36 ml SOCl2 und ml Ν,Ν-Dimethylformamid hinzugefügt, und die Mischung wird Vh Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt Es werden
50 ml Toluol hinzugefügt, und das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum entfernt, um das überschüssige SOCI2 300 mg mitzureißen. Zu dem erhaltenen Produkt werden 400 m!
180 mg CHCl3,0,33 MoI des 2-HydroxyätbyIesters der alJgemei-
20 mg 5 nen Formel II und 60 ml Triäthylamin hinzugefügt. Anschließend wird 18 Stunden unter Rückfluß gekocht Das Umsetzungsprodukt wird nacheinander mit 300 ml Wasser, 300 ml 2 η NaOH, 300 ml 2 η HCl und 300 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird mit ίο Na2So4 getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der so erhaltene Rückstand aus Methanol umkristallisiert
Durch Anwendung dieser allgemeinen Methode wurden die in Tabelle I wiedergegebenen Verbindungen hergestellt
Tabelle I
Nr.
Ausbeute Schmelzpunkt
(Ia) Cl
57-9
(Ib)
76
55-7
Tabelle II
Toxizitätsprüfung im Vergleich zu
Etofibrat/LD50 bei Mäusen forale
Verabreichung)
Produkt
LD50 (mg/kg)
Ia
Ib
Etofibrat
6000 708 910
Tabelle III
Prüfung der biologischen Wirksamkeit an normalen
Ratten im Vergleich zu Etofibrat
Produkt Dosis Unte.schiedc in %
(mg/kg) Lipide insges. Cholesterol
Etofibrat 300 -31 -19
Ia 300 -20 -30
Ib 300 -38 -45
Aus diesen Daten ist eine gegenüber dem Etofibrat größere Wirksamkeit der Verbindungen la und Ib auf den Cholesterolspiegel ersichtlich.
Unter normalen Ratten sind solche Ratten zu
verstehen, die normale Lipidwerte im Blut haben. Die Ratten werden während der Versuche mit einer Standardkost ernährt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    l.Äthylenglykoldiester der allgemeinen Formel I (insges.)- und/oder Cholesterolsenkende Wirkung, bei etwa gleicher oder sogar geringerer Toxizität besitzen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Äthylenglykoldiesterder allgemeinen Formel
DE2917014A 1978-05-05 1979-04-26 Äthylenglykoldiester und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2917014C2 (de)

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ES469531A ES469531A1 (es) 1978-05-05 1978-05-05 Un procedimiento de preparacion de ciertos diesteres de eti-lenglicol.

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DE2917014A1 DE2917014A1 (de) 1979-11-15
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CH (1) CH640503A5 (de)
DE (1) DE2917014C2 (de)
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CH640503A5 (de) 1984-01-13
NL7903512A (nl) 1979-11-07
AR221361A1 (es) 1981-01-30
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ES469531A1 (es) 1978-12-01
BE876030A (fr) 1979-09-03
FR2424901B1 (de) 1981-04-30
CA1110247A (en) 1981-10-06
PT69569A (en) 1979-06-01
ZA792143B (en) 1980-05-28
GB2025393A (en) 1980-01-23
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