DE1568519B1

DE1568519B1 - Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen

Info

Publication number: DE1568519B1
Application number: DE1966F0049063
Authority: DE
Inventors: Conrado Folch-Vazquez
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1965-07-08
Filing date: 1966-04-29
Publication date: 1970-05-21
Also published as: BR6680566D0; GB1155037A; ES315101A1; NL6609490A

Description

Die Tetracycline sind wertvolle Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zur Behandlung zahlreicher infektiöser Erkrankungen.

Die bekannten Tetracyclinverbindungen sind für eine orale Anwendung zwar geeignet, jedoch ist diese mit erheblichen Nachteilen verbunden. Zum Beispiel werden Avitaminose K und Beschwerden im Magen und Darmtrakt (Erbrechen, Durchfall) beobachtet.

Dadurch gewinnt die parenteral Anwendung dieser Verbindungen ein großes Interesse. Auch hier ist jedoch zu berücksichtigen, daß sie bei intramuskulärer Injektion schlecht vertragen werden, da sie wenig und ungleichmäßig absorbiert werden; eine subkutane oder intravenöse Anwendung ist noch schlechter möglich.

In den letzten Jahren ist es gelungen, wasserlösliche Verbindungen dadurch herzustellen, daß dem Tetracyclin verschiedene Gruppen mit ausgesprochen hydrophilem Charakter angelagert wurden. Diese Verbindungen werden besser vertragen und vollständig absorbiert; nachteilig bleibt jedoch auch hier, daß gerade wegen der leichten Absorption und Elimination eine wiederholte Anwendung, etwa alle 6 bis 8 Stunden, erforderlich ist.

wähnten Nachteile vermieden und Produkte hergestellt werden, die in Wasser nur wenig löslich und außerdem stabil sind und sich durch eine langsame, vollständige und beständige Absorption auszeichnen. Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte werden auch bei intramuskulärer Injektion gut vertragen. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen durch Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der Salze der Tetracycline, vorzugsweise der Hydrochloride, mit Laurylsulfat in alkoholischer Lösung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man an Stelle von Laurylsulfat Natriumlaurylsulfat verwendet und in wäßrig-alkoholischer bzw. -methanolischer Lösung arbeitet.

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte zeichnen sich durch eine geringere Löslichkeit in Wasser im Vergleich zur Ausgangstetracyclinverbindung aus. Sie sind in hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmitteln, wie aliphatischen Alkoholen und Glykolen, löslich und besitzen eine erhöhte Stabilität.

Aus der ungarischen Patentschrift 151 521 ist es bekannt, Salze der Tetracycline mit Laurylsulfat in alkoholischer Lösung umzusetzen. Dabei werden jedoch unreine Produkte in schlechten Ausbeuten

Gemäß der Erfindung sollen die vorstehend er	Schmelzpunkt (Kofler-Block)	erhalten, wie folgende Zusammenstellung zeigt:	Aussehen	UV.-Spektrum (in 0,04 n-HCl, Maxima bei
	Erweichungstemperatur: 95 bis 10O⁰C Vollständiges Schmelzen: bei 110 bis 115° C unter Zersetzung Schmelzpunkt unter Zersetzung: 115 bis 120⁰C Zersetzung: bei 128 bis 130⁰C	% Tetracyclin, Kolorimetrie bei 428 πΐμ (Hydrolyse mit HCl)	orangegelbes Pulver orangegelbes Pulver klares gelbes Pulver	272±1ΐημ 368±1ηΐμ 476±1πΐμ 272±1ΐημ 368±1πΐμ 426±1ΐημ 268±1πΐμ 363±1ΐημ
Produkt nach ungarischer Patentschrift 151 521 unter Verwendung von Aceton als Suspendiermittel Produkt nach ungarischer Patentschrift 151 521 unter Verwendung von Alkohol als Suspendiermittel Produkt nach der Erfindung	50,7% 50,9% 15,7% 15,1% 15,25% 61,3% (theoretisch . 62,6%)

Die nach der Umsetzung ausgefallenen Salze werden dann abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet.

Gewünschtenfalls können die auf diese Weise erhaltenen Produkte, deren Reinheitsgrad im allgemeinen bereits ausgezeichnet ist, noch einmal einer weiteren Reinigung unterworfen werden, die normalerweise durch Umkristallisation, Ausfällung in geeigneten Lösungsmitteln oder durch wiederholtes Waschen mit oder ohne Gegenstrom oder durch Extraktion der Verunreinigungen mit Hilfe von Lösungsmitteln (in denen die zu gewinnenden Produkte wenig löslich sind), wie Wasser oder Äther, erreicht wird.

Eine der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzt wahrscheinlich folgende Formel:

H,C

O OHO

Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte können nach Emulgierung in wäßrigen Mitteln oder als Suspension angewandt werden. Das Behandlungs-(O₃SO — CH₂ — (CH₂)₁₀ — CH₃)"

mittel kann aus bidestilliertem Wasser, aus physiologischen Lösungen, oder Salzlösungen bestehen.
Schließlieh können die erfmdungsgemäß hergestellten

Produkte auch in Lösung und in einigen Fällen in Suspension unter Verwendung von Lösungsmitteln mit Hydroxylgruppen, wie Glykolen und Polyglykolen, oder in lipophilen Lösungsmitteln, wie pflanzlichen ölen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,809 g (0,01 Mol) Tetracyclinhydrochlorid in der geringstmöglichen Menge destillierten Wassers wird eine Lösung von 2,88 g (0,01 Mol) Natriumlaurylsulfat in 25 ml 10%igen Alkohol zugesetzt. Der klumpenförmige Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet. Man erhält in einer Ausbeute von 25% Tetracyclinlaurylsulfat in Form eines hellen gelben Pulvers, das in aliphatischen Alkoholen, Glykolen, Aceton und Dioxan löslich ist auch in Äther und Benzol leicht löslich, aber unlöslich in Wasser ist. Schmelzpunkt: 130 bis 132°C. Infrarotspektrum (in Kaliumbromid): Banden bei 3,02, 3,42, 3,51, 6,03, 6,22, 6,35, 6,9, 8,2, 9,55 und 10,1 μ.

Mittlere Verteilungskonstante zwischen Chloroform und beim pH-Wert 7,4 gepuffertem Wasser (physiologischer pH-Wert des Darmes):

K(CHCl₃/gepuffertes Wasser, pH-Wert 7,4) = 03; E¹Z = 251,6 (bei 380 πΐμ in 0,1 n-NH^OH); EJl = 205,3 (bei 355 ηΐμ in 0,1 n-HGl).

Elementaranalyse für C₃₄H₅₀N₂O₁₂S:

Gefunden: ... -N 3,92, S 4,53%; berechnet: ... N 3,94, S 4,51%.

Bio-Versuch (Diffusionsmethode): 670,681,674y/mg, theoretisch: 676 y/mg.

Der hohe Wert für K = 33, der höher ist als der vieler anderer Tetracyclinderivate, spricht für die hohe Lipoidaffinität und -absorption des nach diesem Beispiel erhaltenen Produktes. Im Vergleich dazu besitzt o-Desmethyl-o-deoxytetracyclin, das Derivat mit dem höchsten K-Wert unter den bekannten Tetracyclinen, nur einen Wert für K = 6,25.

In der gleichen Weise kann statt vom Tetracyclin vom 6-Oxy tetracyclin, vom 7-Chlortetracyclin und vom 6-Desmethylchlortetracyclin ausgegangen werden, wobei diese Stoffe Beispiele für Verbindungen darstellen, die den Tetracyclinkern enthalten. Es werden dann die entsprechenden Laurylsulfate erhalten.

B ei s ρ i e 1 2 ,

2,642 g (5 mMol) 6 - Desmethylchlortetracyclinhydrochlorid, gelöst in etwa 200 bis 250 ml destilliertem Wasser, werden unter Umrühren oder sonstiger Bewegung mit einer Lösung von 1,422 g (5 mMol) Natriumlaurylsulfat in 15 ml 10%igem Alkohol behandelt. Der gebildete Niederschlag wird nach Filtrieren und Waschen mit Wasser in 96%ige^m Äthanol gelöst und das Lösungsmittel bei verringertem Druck und niedriger Temperatur abgedampft. Das Laurylsulfat des 6-Desmethylchlortetracyclins wird in einer Ausbeute von etwa 98% als ein intensiv gelbes Pulver erhalten, das in aliphatischen Alkoholen und Aceton löslich, in Äther etwas löslich und unlöslich in Petroläther und völlig unlöslich in Wasser ist. Schmelzpunkt: 136 bis 138⁰C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei: 3,01, 3,42, 3,51, 6,02, 6,17, 6,34, 6,88, 7,75, 8,26, 9,43 und 10,11 μ.

[α] ² _D° = -164,8° (2% in Methanol); E}*_m = 247,6 (bei 385 πΐμ in 0,1 n-NH+OH); El* = 173,6 (bei 364 ηΐμ in 0,1 n-HCl).

Elementaranalyse für C₃₃H₄₇ClN₂O₁₂S:

Gefunden: ... N 4,13, S 4,35, Cl 4,79%; berechnet: ... N 3,83, S 4,38, Cl 4,85%.

Nach diesem Verfahren kann auch die im Beispiel 1 beschriebene Verbindung erhalten werden.

B eispi el 3

Es wird ausgegangen von 3,04 g (6,25 mMol) (2-Hydroxyäthyl) - piperazinomethyltetracyclin, gelöst in einer 1:1-Mischung von 25 ml Methanol und Wasser und 6,25 ml 1 n-HCl. Dazu wird eine Lösung von 1,801 g (6,25 mMol) Natriumlaurylsulfat in 10 ml Methanol und Wasser zugegeben. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und bei verringertem Druck getrocknet. Es werden in einer Ausbeute von etwa 94% das Laurylsulfat des (2 - Hydroxyäthyl) - piperazinomethyltetracyclins (molares Verhältnis beider Bestandteile 1:1) als gelbes Pulver erhalten, das unlöslich in Wasser, gut löslich in Methanol und löslich in Äthylalkohol, aliphatischen Alkoholen und Aceton und einigermaßen löslich in Glykol sowie wenig löslich in Äther ist. Schmelzpunkt: 140 bis 142° C. Das Infrarotspektrum zeigt Banden bei 2,96, 3,42, 3,51, 6,25, 6,35, 6,9, 8,2, 9,6 und 10,2 μ.

[_ά]ί° = -130,8° (2% in Methanol); Ε}* = 208,5 (bei 380 πΐμ in 0,1 n-NHtOH); EJ* = 164 (bei 355 πΐμ in 0,1 n-HCl).

Elementaranalyse für C₄₁H₆₄N₄O₁₃S:

Gefunden ... N 6,45, S 3,62%; berechnet ... N 6,56, S 3,76%·

In gleicher Weise werden, wenn statt des löslichen obenerwähnten Tetracyclins das Pyrrolidinomethyltetracyclin oder das L-Lysinomethyltetracyclin verwendet werden, die entsprechenden Laurylsulfate mit ähnlichen physikochemischen Eigenschaften erhalten. Das Laurylsulfat des Pyrrolidinomethyltetracyclins, Schmelzpunkt 123⁰C, besitzt das gleiche Lösungsverhalten wie seine im Beispiel 3 beschriebenen Homologen, abgesehen von einer gewissen Erhöhung der Löslichkeit in Wasser. Das Laurylsulfat des L-Lysinomethyltetracyclins, Schmelzpunkt 156 bis 158° C, ist etwas löslich in Wasser, wenig löslich in Alkohol, Methanol und Propylenglykol und unlöslich in Aceton und Äther.

Beispiel 4

0,971 g (2 mMol) (2 - Hydroxyäthyl) - piperazinomethyltetracyclin gelöst in 10 ml einer Lösung von Methanol und Wasser im Volumenverhältnis 1:1 und 1 ml 1 n-HCl werden mit einer Lösung von 0,576 g (2 mMol) Natriumlaurylsulfat in 5 ml Methanol zu Wasser 1:1 behandelt. Der sich bildende Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen, in 96%igem Äthanol gelöst und bei niedrigem Druck bis zur Trockene eingedampft. Man erhält ein Produkt mit gleichen Eigenschaften wie das nach dem vorangehenden Beispiel 3 erhaltene.

Auch die am Ende des Beispiels 3 erwähnten Produkte werden beim Arbeiten nach diesem Verfahren mit gleichen Eigenschaften erhalten, wie sie vorstehend beschrieben wurden.

Beispiel5

0,971 g (2 mMol) (2-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclin, gelöst in der geringstmöglichen Menge Methanol und nachdem dieser Lösung vorher 4 ml 1 n-HCl zugegeben waren, werden unter Umrühren mit einer Lösung von 1,152 g (4 mMol) Natriumlaurylsulfat in 10 ml Methanol, gemischt mit Wasser im Volumenverhältnis 1:1, behandelt. Das in Klumpen ausfallende Produkt wird mit 10%ig^em Methanol und schließlich zweimal mit destilliertem. Wasser gewaschen und mehrere Stunden unter niedrigem Druck getrocknet.

Man erhält in einer Ausbeute von 90 bis 92% das Bis-(laurylsulfat) des (2-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclins, ein intensiv gelbes Pulver, das etwas löslich in Wasser, löslich in aliphatischen Alkoholen, Glykolen und Aceton und unlöslich in Äther ist. Schmelzpunkt: 124 bis 125°C. Das Infrarotspektrum zeigt die gleichen Banden wie die gemäß Beispiel 3 und 4 erhaltene Verbindung, wobei jedoch die Banden bei 3,42, 3,51, 6,9, 8,2, 9,6 und 10,2 μ intensiver waren.

[a] ²S = 110,5° (2% in Methanol).
Elementaranalyse für C₅₃H₉₀N₄O₁₇S₂:
Gefunden ... N 4,92, S 5,58%;
berechnet ... N 5,01, S 5,73%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Laurylsulfaten von Tetracyclinen durch Umsetzung von stöchiometrischen Mengen der Salze der Tetracycline, vorzugsweise der Hydrochloride, mit Laurylsulfat in alkoholischer Lösung, dadurch gekennzeichnet, daß man an Stelle von Laurylsulfat Natriumlaurylsulfat verwendet und in wäßrig-alkoholischer bzw. -methanolischer Lösung arbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial (2-Hydroxyäthyl)-piperazinomethyltetracyclin, Pyrrolidinrnethyltetracyclin oder L-Lysinomethyltetracyclin verwendet und 2 Mol Natriumlaurylsulfat auf 1 Mol Tetracyclinverbindung einsetzt.