AT231063B - Verfahren zur Herstellung eines per os verabreichbaren Insulinpräparates - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines per os verabreichbaren   Insulinpräparate s    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Insulinpräparates für perorale Verabreichung.
Die perorale Verabreichung des Insulins bietet im Vergleich zu der üblichen Injektion wesentliche
Vorteile. 



   Bisher ist es aber nicht gelungen,   Insulinpräparate,   die die Injektionspräparate mit gutem Erfolg er- setzen können, herzustellen. Das Insulin wurde im Verdauungskanal zerstört oder wurde in fragwürdig resorbierbarer Form verabreicht. 



   Es wurde nun gefunden, dass per os verabreichbare Insulinpräparate dadurch hergestellt werden kön- ken, dass ein Insulin mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als   24 000,   vorzugsweise nicht mehr als   12 000,   und einem Gehalt an Zink bis zu   zo   oder an Calcium, Magnesium, Eisen, Kobalt, Nickel oder Kupfer in der entsprechenden Menge in einem flüssigen Medium mit einem Trypsininhibitor umge- setzt wird. 



   Bei diesem Verfahren wird ein Insulin-Inhibitor-Komplex gebildet, in welchem das Insulin nicht oder nur in unbedeutendem Grad während des Verdauungsprozesses abgebaut wird. Das Insulin aus dem Insulin- präparat wird leicht im Dünndarm absorbiert. Es ist noch nicht mit Sicherheit festgestellt worden, wie die
Absorption aus dem erfindungsgemässen Präparat erfolgt. Es steht jedoch die Tatsache fest, dass das Insulin resorbiert wird ; seine Wirkung auf den Zuckerinhalt des Blutes kann auf übliche Weise gezeigt werden. 



   Für die Herstellung des erfindungsgemässen Präparates kann jedes Insulin in jeder physikalischen Form verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass sein   Molekulargewicht 24 000   nicht übersteigt. 



   Es ist somit möglich, sowohl amorphes wie auch kristallines Insulin zu verwenden oder, falls erwünscht, Mischungen von diesen. 



   Das Insulin kann auch als Insulin mit einem Inhalt bis   8%   an chemisch gebundenem Zink oder mit einem Inhalt an entsprechenden Mengen anderer Metalle, wie Calcium. Magnesium, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer oder Cadmium. gegebenenfalls zusammen mit Zink, verwendet werden. 



   Während der Reaktion kann das verwendete Insulin in dem flüssigen Medium entweder gelöst oder suspendiert sein. 



   Die Inhibitoren, die bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind an sich bekannt und können   z. B.   aus Blut, Pankreas, Lunge oder andern tierischen Organen, Harn vgl. z. B. 



  Erwin Deutsch : Blutgerinnungsfaktoren, Wien 1955, Bd. 1, S. 204-208, oder pflanzlichen Stoffen, wie Leguminosen gewonnenen Proteinen, hergestellt werden. Vergleiche z. B. Kirk Othmer : Encycl. of chem. 



    Tech.,   1. Supplment 1957, S. 298-299. 



   Wie oben erwähnt, sind die bei dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Präparate solche worin das Insulin an den Inhibitor gebunden ist. 



   Bei einem pH-Wert unter 5 sind die hergestellten Präparate nur wenig löslich, während die Ausgangsmaterialien, nämlich Inhibitor und Insulin, sehr leicht löslich sind. 



   Die Löslichkeit der erhaltenen Präparate hängt auch vom Metallgehalt des Insulins und vom Reaktionmedium ab. Ein erhöhter Metallgehalt verursacht eine Herabsetzung der Löslichkeit auch bei pH-Werten über 5. Bei einem pH-Wert von etwa 7 oder darüber sind die Präparate leicht löslich. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann auf verschiedene Weise durchgeführt werden. Es ist   z. B.   

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 möglich, den Inhibitor in gelöster Form einem kristallinischen oder amorphen Insulin, welches in einer organischen Flüssigkeit oder   einer wässerigen Flüssigkeit   oder einer wässerig-organischen Flüssigkeit suspen- diert ist, zuzusetzen. 



   Es ist aber auch möglich, den Inhibitor in getrockneter Form oder in gelöster Form einer Insulinlösung zuzusetzen. 



   Falls die Reaktion zwischen einer Lösung des Inhibitors und einer Lösung des Insulins stattfindet, lässt sich die Reaktion bei pH-Werten bis zu etwa 5 klar erkennen durch die Bildung eines dichten Niederschlages, der aus dem gebildeten Insulin-Inhibitor-Stoff besteht. 



   Natürlich kann das   erfindungsgemässe Verfahren   in verschiedenster Weise variiert werden,   z. B.   durch die Wahl des Reaktionsmediums, die Art des verwendeten Insulins und dem physikalischen Zustand, in welchem das Insulin und der Inhibitor zur Reaktion gebracht wurden. 



   Es ist somit möglich, bei Veränderung der Zusammensetzung des als Ausgangsmaterial verwendeten
Insulins, speziell in bezug auf den Metallgehalt, die Insulinwirkung des Endproduktes zu variieren, wie jedem Fachmann bekannt ist. 



   Da die Menge des Trypsininhibitors, welche zur Reaktion mit der Gesamtmenge Insulin notwendig ist und somit im Insulinpräparat verabreicht wird, klein ist im Verhältnis zu den im Verdauungssystem vorhandenen Mengen Trypsin, ist es nicht erforderlich, einen im Präparat gegebenenfalls vorhandenen Überschuss an Trypsininhibitor zu entfernen. Im Gegenteil kann bs erwünscht sein, einen   Überschuss   an Inhibitor zuzufügen. Das Endprodukt kann entweder als Lösung oder als Suspension verwendet werden, oder es kann getrocknet werden, z. B. durchLyophilisierung oder durch Zerstäubungstrocknen. Das isolierte getrocknete Produkt kann durch Zusatz eines oder mehrerer Stoffe, die die Oxydationsgefahr vermindern können,   z. B.   eines Antioxydans, wie Tocopherol oder Phosphorlipiden, gegen Zersetzung geschützt werden. 



   Es kann auch zweckmässig sein, das Insulin mit einem Vitamin B, wie   B, B und B oder   mit Vitamin C zu kombinieren. 



   Um ein sehr leicht resorbierbares Insulinpräparat für orale Applikation zu erhalten, verwendet man zweckmässig ein Insulin, das in der Flüssigkeit des Dünndarm ein Molekulargewicht von oder unter 12000, vorzugsweise etwa   6 000, aufweist,   in amorpher oder kristallinischer Form, z. B. mit einem Zinkinhalt von bis zu   8%   chemisch gebundenem Zink oder einer entsprechenden Menge anderer Metalle, wie Calcium, Magnesium, Eisen, Kobalt, Nickel, Kupfer oder Cadmium, gegebenenfalls zusammen mit Zink und gegebenenfalls Anionen, wie Chlor, Brom oder Acetylgruppen, in Kombination mit einem geeigneten Trypsininhibitor. 



     Gemäss   der Erfindung verwendet man auch zweckmässig Insulin, in welchem die genannten Metalle in Form von komplex gebundenes Metall enthaltenden Salzen oder Metallhydroxyden oder Metalloxyden vorliegen. Auf diese Weise lässt sich die Resorption des fertigen Präparates regulieren. 



   Zweckmässig versetzt   man ferner das Insulinpräparat   durch einen weiteren Überschuss an Metallen der oben erwähnten Art in eine geeignete Form, so dass im Verdauungskanal und während der Resorption mindestens die gewünschte Menge von Metall vorhanden ist,
Gemäss der Erfindung verwendet man zweckmässig das Insulin zusammen oder in Kombination mit hochmolekularen Stoffen, wie Proteinen, und hochmolekularen Kohlehydraten, wie Dextran. 



   Weiter kann es zweckmässig sein, das Insulin in Kombination mit viele Hydroxylgruppen enthaltenden Alkoholen, z. B. Sorbit, zu verwenden. 



   Das erfindungsgemäss hergestellte Insulinpräparat lässt sich in verschiedenen Formen verabreichen. Für Kinder verwendet man   zweckmässig Lösungen. oder   man kann das Präparat auch in Form einer Suspension in einer wässerigen oder organischen Flüssigkeit, die gegebenenfalls resorbierbar sein kann, verabreichen. 



   Vorteilhaft wird aber das Insulinpräparat in trockener Form verabreicht, indem das erfindungsgemäss hergestellte Präparat unter Verwendung von bekannten Zusatzstoffen zu Pulvern und Tabletten verarbeitet wird. 



   Gemäss der Erfindung kann es zweckmässig sein, die Insulinpräparate in Form von überzogenen Tabletten herzustellen, welche im Magen nicht gelöst werden. 



   Gemäss der Erfindung kann es zweckmässig sein, das Insulinpräparat in eine Kapsel einzuschliessen, die das Präparat gegen den Magensaft schützen kann, die aber im Dünndarm gelöst wird, wobei das In-   sulinpräparat   in Freiheit gesetzt wird. 



   Gemäss der Erfindung kann eine vergrösserte Resorptionsgeschwindigkeit dadurch erreicht werden, dass 
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   In den Beispielen 1-4 kann Insulin mit variierendem Gehalt an Zn bis 8% sowie Insulin, welches entsprechende Mengen anderer Metalle enthält, verwendet werden. Auch der Metallion-Gehalt der Flüssigkeit kann binnen weiten Grenzen variiert werden. 



   Das Insulin kann als Mischung von verschiedenen physikalischen Formen vorliegen. 



   Die Menge des Inhibitors kann, wie beschrieben, variiert werden und kann verschiedenen Ursprungs sein. 



   Die Art der Additive kann binnen weiten Grenzen variiert werden. Ihre Wirkung ist nicht unentbehr-   lich,   unterstützt aber die Resorption des Insulins. 



   Die pH-Werte, bei denen die Reaktionen und Prozesse ausgeführt werden können, variieren. 



   Es bestehen viele Möglichkeiten für Variationen der hier beschriebenen Prinzipien. Modifikationen des erfindungsgemässen Verfahrens sind für den Fachmann leicht durchführbar. 



   Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele begrenzt ; diese sind nur zur Illustration des Erfindungsgedankens angegeben. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung eines per os verabreichbaren Insulinpräparates, dadurch gekennzeichnet, dass ein kristallines oder amorphes Insulin oder ein Gemisch von diesen mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als 24 000, vorzugsweise nicht mehr als 12 000, und einem Gehalt an Zink bis zu   8%   oder an Calcium, Magnesium, Eisen, Kobalt, Nickel oder Kupfer in der entsprechenden Menge mit einem in an sich bekannter Weise gewonnenen Trypsin-Inhibitor zu einem Insulin-Trypsininhibitor-Komplex umgesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in wässerigem oder organischem Medium oder einem Gemisch von diesen, worin das Insulin gelöst oder suspendiert wird, erfolgt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass dem in gelöster, suspendierter oder Pulverform gewonnenen Produkt gegebenenfalls Antioxydantien, Vitamine und Metallsalze sowie Hyaluronidase zugesetzt werden.