DE2240782A1

DE2240782A1 - Verfahren zur herstellung eines eisensaccharid-komplexes

Info

Publication number: DE2240782A1
Application number: DE2240782A
Authority: DE
Inventors: Chandrakant R Jhaveri; Kenneth O Mongomery
Original assignee: Central Pharmacal Co
Current assignee: Central Pharmacal Co
Priority date: 1971-08-18
Filing date: 1972-08-18
Publication date: 1973-03-01
Also published as: BE787662A; CA982121A; NL7211158A; US3821192A; AU463243B2; FR2150794B1; ZA725556B; ES405961A1; GB1377006A; FR2150794A1; JPS4828615A; AU4575772A; PH11363A

Description

Beschreibung zu der Patentanmeldung

THE CENTRAL PHARIiACAL COMPAITY 116-128 East Third Street, Seymour, Indiana 47274, USA

betreffend

Verfahren zur Herstellung eines Eisen-Saccharid-Komplexes

Die Erfindung bezieht sich auf einen Komplex aus Eisen und einer Saccharidverbindung, der zur Behandlung von auf Eisenmangel beruhender Anämie geeignet ist, und auf ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Verwendung von Polysacchariden oder Monosacchariden zur Bildung von Eisenkomplexen, die sich zur Injektion in Muskeln oder Venen bei der Behandlung von auf Eisenmangel beruhender Anämie eignen, ist bekannt und durch verschiedene Patente geschützt, von denen die folgenden erwähnt seienι

US-PS 3 076 798 (Mueller et al.) US-PS 3 086 009 (Zusehek et al.) US-PS 3 275 514 (Saltman et al,.)

ORfGSNAL INSPECTED

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Keiner dieser Patentschriften ist jedoch ein Hinweis auf einen Komplex zu entnehmen, dessen Eisengehalt einem Wert von 40 bis 45 % nur irgendwie nahe kommt; die Vorveröffentlichungen vermitteln im Gegenteil den Eindruck, daß ein hoher Eisengehalt den Komplex in Wasser unlöslich machen würde oder daß ein Komplex mit hohem Eisengehalt unstabil wäre oder daß er bei oraler Verabreichung vom Körper nicht aufgenommen würde.

Die bekannten Verfahren zur Herstellung von Saecharid- und Eisenkomplexen wurden lediglich verwendet zur Herstellung von Komplexen mit höchstens etwa 30 %i praktisch meist 20 % Eisen. Berechnet man die Herstellungskosten aufgrund der Kosten je g eingearbeitetes Eisen, so sind die bekannten Verfahren verhältnismäßig unwirtschaftlich, da bei gleicher Eisenmenge wesentlich mehr der Komplexverbindung hergestellt, verpackt, versandt, gelagert und verkauft werden muß. Wenn nur eine geringe Menge Eisen mit dem Saecharid zum Komplex verbunden ist, muß das betreffende Mittel verhältnismäßig hoch dosiert werden, um die benötigte Eisenmenge bereitzustellen. Außerdem müssen bei den bekannten Verfahren zur Herstellung der Komplexe oft Dialysemethoden oder Ionenaustauscher angewandt werden, um die für die Anwendung bei Tieren oder Menschen notwendige Qualität bereitzustellen.

Demgegenüber bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung eines Komplexes, der zwischen 40 und 46 % Eisen enthält und bei der Behandlung von auf Eisenmangel beruhender Anämie Verwendung findet.

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Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Vergleich zu den "bekannten Verfahren "besonders wirtschaftlich, da es u.a. ohne Dialysetechnik oder Ionenaustauscherharze durchführbar ist und zu einer stabilen Verbindung führt, die einen sehr hohen Eisengehalt hat. Die Herstellung einer Verbindung mit hohem Eisengehalt ist besonders wichtig, damit man ein Mittel in der Hand hat, das schon in geringer Dosierung die notwendige Eisenmenge vermittelt. Die erfindungsgemäß hergestellte, zur Behandlung von auf Eisenmangel beruhender Anämie geeignete Verbindung ist insbesondere dem Eisensulfat überlegen, da sie gewisse Nachteile dieser Verbindung nicht aufweist.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens löst man zunächst ein Dextrin von niedrigem Molekulargewicht mit einem Dextrose-Äquivalentwert von mehr als 66 in Wasser. Der Dextrose-Äquivalentwert ist definiert als reduzierende Zucker, ausgedrückt als Dextrose und berechnet als Trockensubstanz in %. Eine wasserlösliche Ferri-Verbindung in einer Menge, äquivalent 20 bis 65 g Ferri-Eisen je 100 g verwendetem Dextrin, wird ebenfalls in Wasser gelöst und mit der Dextrinlösung vermischt. Dem Gemisch wird allmählich eine wäßrige Alkalilösung zugefügt, bis die Ferri-Hydroxid-Ausscheidung komplett^ jedoch der pH-Wert noch sauer (unter pH = 7) ist. Das Gemisch wird dann kurze Zeit gerührt, worauf man weiteres Alkali zufügt, um den pH-Wert über 11 zu bringen, wobei die Temperatur so geregelt ist, daß sie während der Zugabe,95⁰C₅ vorzugsweise 80°C, nicht überschreitet.

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Das fieaktionsgemisch wird dann solange gerührt, bis man sicher ist, daß eine vollkommene Vermischung und Umsetzung erreicht ist, was etwa 15 rain dauert. Nach Abschluß des Vermischens wird die Lösung auf 65 bis 95⁰Ci vorzugsweise auf etwa 8O⁰C gehalten, bis sich, wie beobachtet werden kann, eine einheitliche Lösung des Komplexes gebildet hat.

Nach Abkühlen des Gemisches wird ihm, ohne daß es neutralisiert wird, ein das Gemisch nicht lösendes Lösungsmittel (wie Methylalkohol oder ein anderer niedriger Alkohol.) zugefügt, um den Saccharid-Eisen-Komplex auszufällen. Wenn, wie bevorzugt, Methanol verwendet wird, müssen in dem Fällgemisch mindestens 37 % Methanol vorhanden sein, um sicherzustellen, daß der größte Anteil des Polysaccharid-Eisen-Komplexes ausgefällt ist. Der Niederschlag wird dann abgetrennt, vorzugsweise durch Zentrifugieren bei 13 000 U/min, und mit einem wasserlöslichen niedrigeren Alkanol gewaschen, wobei er von der Waschlauge wieder durch Zentrifugieren abgetrennt wird. Der Niederschlag wird dann getrocknet und auf die gewünschte Teilchengröße zerkleinert.

Für das gesamte Verfahren verwendet man Behälter und Mischeinrichtungen, die nicht aus Metall, sondern etwa aus Glas und/oder Kunststoff bestehen, da es sich erwiesen hat, daß Metalle die stattfindenden Reaktionen stören können. Bei der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man stets einen Komplex,der 40 bis 46 % Eisen aufweist und eine wäßrige Lösung bildet, die in den pH-Bereichen von 1 bis 1,5 ± 0,3 und 5,7 * 0,3 bis 14 stabil ist.

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Beispiel .

244,5 g Maissyrup (Veltose 170, 43° Baume), der zu 18., 16 % aus Wasser und zu 81,84 % aus niedrig molekularem Dextrin mit einem Dextroseäquivalentwert von 70 besteht, wurde in 455>5 ml Wasser gelöst. Zu der Lösung wurden 535 ml einer 75%igen wäßrigen Lösung von Ferrichloridhexahydrat zugegeben und damit unter konstantem Rühren vermischt.

In die Lösung wurde 40%ige Natronlauge eingerührt, bis alles Ferrihydroxid ausgefällt war, wobei die Temperatur unter 80⁰C gehalten wurde. Die Lösung hatte einen pH-Wert von 3,5-V Nach gutem Durchrühren wurde noch weitere Natronlauge zugegeben, bis der pH-Wert 11,5 erreichte, wobei die Temperatur immer unter 80 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde noch etwa 15 min weiter gerührt, worauf es auf 80⁰O erwärmt wurde, bis eine einheitliche Lösung des Komplexes zu beobachten war.

Nach Abkühlen auf Bäumtemperatür wurde dem Gemisch ein gleiches Volumen Methylalkohol zugefügt. Hierdurch fiel der Komplex aus und das Gemisch wurde mit 25 000 U/min zentrifugiert, um den Niederschlag abzutrennen, dem dann 800 ml' 50%iges Methanol zugefügt wurden, um ihn zu waschen» Nach Abzentrifugieren der Waschflüssigkeit wurde der Niederschlag bei 60⁰C getrock
zerkleinert.

60 C getrocknet und dann auf die gewünschte Teilchengröße

Das Produkt enthielt 42 % Eisen und zwar waren 90 % des zu seiner Herstellung verwendeten Eisens darin enthalten.

Die Komplexverbindung bildete mit Wasser eine Lösung, die bei pH-Werten in den Bereichen von 1 bis 1,6 und 5,7 bis 14 stabil war. Beim Ersatz des Dextrins durch entweder Glucose

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oder Maltose erhält man die gleichen Resultate, jedoch entsteht ein nicht "befriedigendes Produkt, wenn man das Dextrin durch Fructose ersetzt. Setzt man das gesamte Alkali auf einmal zu, ohne nach dem Ausscheiden von Ferrihydroxid bei einem sauren pH-Wert zu unterbrechen, so sind Ausbeute und Qualität des Produktes verhältnismäßig schlecht, obgleich der Komplex auch in diesem Fall gebildet wird.

Bei der Prüfung eines erfindungsgemäß hergestellten Dextrin-Eisen-Komplexes war bei einem Versuch mit 48 Ratten keinerlei Toxizität bei irgend einer der geprüften oralen Dosierungen festzustellen. Selbst eine Menge von 2,8 mg Eisen je kg Körpergewicht zeigte keinerlei toxische Erscheinungen bei den acht mit dieser Konzentration getesteten Ratten.

Um die Wirksamkeit des Präparates zu bestimmen, wurden junge Schweine durch wiederholten Blutentzug anämisch gemacht. Mit vier Schweinen wurde ein Leerversuch durchgeführt, vier andere erhielten 50 mg/Tag Eisen durch orale Verabreichung von Ferrosulfat und fünf erhielten 50 mg/Tag Eisen durch orale Verabreichung des erfindungsgemäß hergestellten Dextrin-Eisen-Komplexes. Durch periodisch durchgeführte Blutanalysen wurde das Hämoglobin und das Volumen an verdichteten Blutkörperchen bestimmt. Einige der ermittelten Werte gehen aus der Tabelle hervor.

Tabelle

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O Tage	6 Tage	14 Tage
	Hämoglobin
Leerversuch _ 7,9	8,5	8,6
FeSO,. 8,3	11,8	13,4
Eisen-Dextrin 8,5	11,1	12,5
Volumen	an verdichteten	Blutkö rp erchen
Leerversuch 31,5	32,0	34,3
FeSO^ 31,5	41,7	44,2
Eisen-Dextrin32,6	41,2	42,4

14 Tage nach Behandlungsbeginn befanden sich sämtliche Versuchstiere aus der behandelten Gruppe innerhalb des normalen Vertbereiches für Hämoglobin und Blutkörperchen, während die unbehandelten Vergleichstiere unter den normalen Werten blieben.

Um die Wirksamkeit beim Menschen zu bestimmen, wurde Ferrosulfat und der erfindungsgemäße Eisen-Dextrin-Komplex verglichen: das Ferrosulfat war mit -^Fe und die Eisen-Dextrin-

CQ

Komplexverbindung mit ^⁷Fe markiert. Der Versuch wurde an zehn Patienten durchgeführt, von denen sieben Phlebotomie hatten. Die 10 Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt, von denen die eine einen Patienten ohne Phlebotomie und die andere zwei solche Patienten hatte. Bei Beginn des Versuches wurden beiden Gruppen markierte Verbindungen verabreicht, worauf täglich zwischen Ferrosulfat und der Eisen-Dextrin-Ver-

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"bindung abgewechselt wurde und die eine Gruppe immer dann Ferrosulfat erhielt, wenn die andere die Eisen-Dextrin-"Verbindung erhielt. Auf diese Weise hatten nach neun Tagen sämtliche Patienten fünf orale Dosen jeder Verbindung (100 mg Eisen, 5 uc je Dosis) erhalten. Bei keinem der Patienten wurden Nebenwirkungen beobachtet.

Zwei Wochen nach Beginn des Tests war das durchschnittliche Absorptionsverhältnis 1,26 (+ 0,17, - 0,29)· Das Absorptionsverhältnis ist definiert als das Verhältnis von Prozent Eisen aus der in den Blutkörperchen eingelagerten Eisen-Dextri'n-Verbindung zu den Prozent Eisen aus Ferrosulfat, eingelagert in den roten Blutzellen. Drei Wochen nach Beginn des Tests war das durchschnittliche Absorptionsverhältnis 0,99 (+ 0*17» - 0,29). Dies zeigt, daß das Eisen aus der Eisen-Dextrin-Verbindung mindestens so gut absorbierbar ist als das Eisen aus Ferrosulfat.

(Sämtliche hier erwähnten Prozentzahlen sind Gew.-%, nicht

PATENTANSPRÜCHE:

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Claims

PA T E NT A N S P R Ü CH E

Verfahren zur Herstellung eines für therapeutische Zwecke verwendbaren Komplexes aus Eisen und Dextrin, Maltose oder Glucose, dadurch gekennzeichnet , daß man:

(a) ein Saccharid aus der Gruppe von niedrig molekularem Dextrin mit einem Dextroseäquivalent von mehr als 66, Maltose und Glucose, und eine wasserlösliche Ferri-Eisen-Verbindung im Verhältnis von 20 "bis 65 Gew.-Teilen ITerri-Eisen je 100 Gew.-Teile Saccharid mit Wasser vermischt,

(b) indem bei einer Temperatur unter 95°C gehaltenen Gemisch den pH-Wert durch Alkalizusatz auf 11 bis 14 bringt,

(c) das alkaliäs'ühe Gemisch solange rührt, bis die Bestandteile sich vermischt haben und miteinander reagieren,

(d) das Gemisch auf 60 bis 95°C erwärmt, bis eine einheitliche Lösung des gebildeten Komplexes vorliegt,

(e) aus dem alkalischen Gemisch durch Zusatz eines nicht-Lösungsmittels den Saccharid-Eisen-Komplex ausfällt und

(f) den Niederschlag abtrennt.

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JO
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man das Alkali in zwei Teilen zufügt, wobei man zunächst soviel zugibt, bis das gesamte Ferrihydroxid ausgefallen ist, jedoch der pH-Wert noch sauer (d.h. unter pH 7) bleibt, worauf man das Ganze gut vermischt und als zweiten Teil so viel Alkali zufügt, bis der pH-Wert zwischen 11 und 14- liegt.

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