DE68922445T2 - Verwendung von Dextrinderivaten in der Behandlung von sauren Zuständen. - Google Patents
Verwendung von Dextrinderivaten in der Behandlung von sauren Zuständen.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Behandlung von sauren Zuständen und Zusammensetzungen, die in solchen Behandlungen Verwendung finden.
- Es ist bekannt, daß die Bindung von Gallensäuren, die in den Darm sekretiert werden, zu einer Feedback Aktivierung von Enzymen in der Leber, die Cholesterin metabolisieren, führt. Das hat eine Erniedrigung des Cholesterinspiegels des Blutes zur Folge. Es sind zwei Mittel zur Regulierung des Cholesterinspiegels durch Binden der Gallensäuren bekannt. Cholestyramin ist das Chloridsalz eines basischen Anionenaustauscherharzes, in dem die Anionenaustauschstellen von quaternären Ammoniumgruppen zur Verfügung gestellt werden. Das andere Mittel ist ein Harz namens Colestipolhydrochlorid, ein Copolymer aus Diethylpentamin und Epichlorhydrin. Diese beiden Materialien sind hydrophil, aber wasserunlöslich. Sie werden durch Verdauungsenzymne nicht beeinflußt, bleiben unverändert im Gastro- Intestinal-Trakt, und sie werden nicht in den Blutstrom absorbiert. Diese Mittel sind jedoch Harze und infolgedessen besitzen sie sandige oder körnige Beschaffenheit, was deren Aufnahme unangenehm macht. Zusätzlich können sie Übelkeit, Unterleibsbeschwerden, Verdauungsstörung und Verstopfung bewirken. Im Fall des Cholestyramin, welches eine Chloridform eines anionischen Austauscherharzes ist, kann weiterhin hyperchlorämische Azidose auftreten, besonders bei jüngeren und kleineren Patienten, bei denen die relative Dosis höher ist.
- Ein weiteres Problem mit diesen bekannten Mitteln ist, daß sie auch andere Verbindungen im Darm binden können, einschließlich von Arzneimitteln, die gleichzeitig verabreicht werden.
- Säurevergiftung kann nicht nur als Folge der Aufnahme von Substanzen vorkommen, die normalerweise als Gifte angesehen werden, sondern auch von pharmazeutischen Präparaten, die giftig sein können, wenn sie in Überdosis genommen werden. Beispiele von Säuregiften schließen Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Barbiturate wie zum Beispiel Amylobarbital, Butobarbital, Pentobarbital, Phenobarbital und Chinalbarbital ein.
- Die EP-A-0212145 offenbart die Verwendung von bestimmten quaternären Ammoniumsalzen von natürlichen Polysacchariden, besonders von Tragantgummi, Guargummi und Johannisbrotgummi, Zellulose, Tamarinde und Chitosan für die Behandlung von Hypercholesterinämie.
- Bezüglich eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die ein Dextrinderivat, in dem ein Anteil der Hydroxylgruppen des Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, und ein pharmazeutisches verträgliches Verdünnungsmittel, ein Trägermittel und/oder Adjuvans umfaßt.
- Eine bevorzugte Amingruppe ist eine tertiäre Amin- oder eine quaternäre Ammoniumgruppe.
- Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß auch die Verwendung eines Dextrinderivates, in dem ein Anteil der Hydroxylgruppen des Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Säurevergiftung und/oder zur Erniedrigung des Cholesterinspielgels des Blutes zur Verfügung.
- In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung, das das Zusammenstellen eines Dextrinderivats, in dem ein Anteil der Hydroxylgruppen des Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, und einem inerten Trägermittel, Verdünnungsmittel und/oder Adjuvans, umfaßt.
- Dextrin wird durch Hydrolyse von Stärke hergestellt, typischerweise durch Behandlung von verschiedenen Stärken mit verdünnten Säuren oder durch Erhitzen einer Trockenstärke. Solche Verfahren erzeugen Glukosepolymere mit einem weiten Polymerisationsbereich. Der Polymerisationsgrad (D.P.) schwankt von eins oder zwei bis zu relativ hohen Zahlen. Das direkte Hydrolyseprodukt der Stärke kann bis zu 60 Gewichts-% an Material mit einem D.P. von weniger als 12 enthalten. Bei einem bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält das Dextrinderivat einen relativ hohen Anteil an Glukosepolymeren mit einem D.P. größer als 12. Vorzugsweise enthalten die Dextrinderivate wenigstens 50 Gewichts-% Glukosepolymere mit einem D.P. größer als 12.
- Das Dextrinderivat enthält bevorzugterweise weniger als 10 Gewichts-% an Glukosepolymeren mit einem D.P. von weniger als 12. Es ist am meisten bevorzugt, daß das Dextrinderivat weniger als 5 Gewichts-% an Glukosepolymeren, die einen D.P. von weniger als 12 aufweisen, enthält. Solche Dextrinderivate werden aus Dextrin hergestellt, das fraktioniert worden ist, um Dextrin mit einem geringen D.P. zu entfernen. Es können bekannte Fraktionierungsverfahren einschließlich einer Lösungsmittelausfällung und Membranfraktionierung verwendet werden.
- Ein Verfahren zur Herstellung einer Glukosepolymermischung wird in der GB 2132914 beschrieben, und ein Verfahren zur Herstellung einer Glukosepolymermischung mit einem relativ geringen Anteil an Glukosepolymeren mit niedrigem D.P. wird in Beispiel 2 von GB 2154469 beschrieben. Diese Mischung enthält 91,9% an Polymeren, die einen Polymerisierungsgrad von mehr als 12 besitzen, und 7,9% an Polymeren, die einen Polymerisierungsgrad von 2 bis 10 besitzen.
- Das Gewichtsmittel des Molekulargewichtes des Dextrinderivates, das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, beträgt vorzugsweise 15000 bis 25000, bevorzugter 15000 bis 20000. Das Zahlenmittel des Molekulargewichtes beträgt vorzugsweise weniger als 5000. Das Gewichtsmittel des Molekulargewichtes wird mit Hochdrucksflüssigkeitschromatographie (HPLC) bestimmt. Das Verfahren wird mit Dextrin (eher als mit dem Dextrinderivat) unter Verwendung von chromatographischen Säulen durchgeführt, die mit Dextrinstandards equilibriert wurden, wie es von Alsop et al., J. Chromatography 246, 227-240 (1982) beschrieben wurde.
- Es ist insbesondere für den Fall der Erniedrigung von Cholesterinspiegeln im Blut bevorzugt, daß die Glukosepolymere mit sehr hohem Molekulargewicht nicht oder nur in geringen Mengen in der Dextrinderivatmischung vorhanden sind.
- In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung kann die pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung auf jedem geeigneten Weg zubereitet werden. Zum Beispiel kann die Zusammensetzung für die orale Verabreichung oder in dem Fall der Behandlung einer Säurevergiftung für die Verabreichung durch das Peritoneum verwendet werden.
- Basische Derivate von Dextrin sind bereits bekannt; siehe zum Beispiel FR-A- 2,353,633; US-A-3,639,389 und "Die Stärke", Vol, 4, No. 10, Oktober 1952, Seiten 253, 256 und 257. Die Derivate, die in den pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendet werden, können auf verschiedenen Wegen zubereitet werden. Zum Beispiel können sie durch Verfahren hergestellt werden, die denen zur Herstellung von Ethern mit einer tertiären Amingruppe, die in US 2813093, US 2917506, US 2935436 und US 2975124 beschrieben wurden, oder denen, die zur Herstellung von quaternären Ammoniumverbindungen, wie in US 2876217 beschrieben wurden, analog sind.
- Die Eigenschaften der basischen Derivate des Dextrins sind von der Natur und dem Gehalt der basischen Gruppen abhängig. Es wird bevorzugt daß das Derivat wasserlöslich ist. Der Gehalt der basischen Gruppe beträgt vorzugsweise wenigstens 5 Gewichts-%, wobei die obere Grenze in der Praxis durch die Schwierigkeit, sehr viel mehr als 10 Gewichts-% der basischen Gruppen in das Dextrin einzuführen, wenn gegenwärtig verfügbare Verfahren verwendet werden, bestimmt wird.
- Für die orale Verabreichung können Zusammensetzungen, die Derivate des Dextrins beinhalten, verwendet werden. Diese Zusammensetzungen besitzen den Vorteil, daß sie wasserlöslich sind und daß ihr Geschmack oder ihre Farbe durch die Zugabe von zum Beispiel synthetischen Nahrungsmittelzusätzen maskiert werden kann. Durch Trinken einer Mischung, die das Dextrinderivat enthält, erreicht das aktive Material sofort den Darm, wo es seine Wirkung, Gallensäuren oder Säuregifte zu binden, entfaltet. Die schnelle Beförderung des aktiven Inhaltstoffes an sein Ziel, die Gallensäuren oder die Säuregifte, hat den Vorteil, daß kein Abbau eintritt, bevor der aktive Bestandteil den Zielort erreicht.
- Eine Zusammensetzung für die peritoneale Verabreichung kann auch Elektrolyten ähnlich denen einschließen, die in den üblichen Lösungen, die für die Peritonealdialyse verwendet werden, enthalten sind. Zum Beispiel können sie Elektrolyten in den folgenden Konzentrationen enthalten (alle sind in mMol/l angegeben):-
- Na 115 bis 140
- Cl 95 bis 145
- Mg 0,6 bis 0,9
- Ca 1,0 bis 5,0
- Lactat 30 bis 40.
- Die Natur und die Gehalte der Elektrolyte sind jedoch nicht so wichtig wie bei der herkömmlichen Peritonealdialyse, da die Behandlung von Cholesterinspiegeln oder einer Säurevergiftung eine kurzzeitige Tätigkeit ist. Trotz allem kann Elektrolytungleichgewicht bei vergifteten Patienten ernste Probleme verursachen und die Gegenwart von geeigneten Elektrolyten bei der Diaiyse wird empfohlen.
- Andererseits ist es wichtig, daß die Zusammensetzungen der Erfindung ein osmotisches Mittel in einer Konzentration enthalten, die fähig ist, eine wirksame und anhaltende Ultrafiltration (ein Begriff, der benutzt wird, um den Nettofluß von Flüssigkeit durch die Peritonealmembran in die Bauchhöhle zu bezeichnen) zu produzieren. Das osmotische Mittel in den Zusammensetzungen der Erfindung ist normalerweise das Dextrinderivat selbst, obwohl es, wenn es zweckdienlich ist, durch den Einschluß von anderen osmotischen Mitteln, zum Beispiel von Dextrose oder Mischungen von Glukosepolymeren, ergänzt werden kann.
- Ein Beispiel der vorliegenden Erfindung wird nun beschrieben.
- Ein quaternäres Ammoniumalkyldextrin (insbesondere quaternäres Ammoniumhydroxyethyldextrin) wurde folgendermaßen hergestellt. Triethylamin (45 g) wurde in Wasser (100 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde tropfenweise Epichlorhydrin (37 g, 0,4 Mol) zugegeben. Das Rühren wurde 5 Stunden fortgesetzt, jedoch war die Mischung noch immer nicht homogen. Nach Rühren über Nacht wurde die sich ergebende homogene Lösung bei 30ºC im Vakuum innerhalb mehrerer Stunden zu einem dicken Sirup verdampft. Dextrin (20 g - das wie in Beispiel 2 der GB 2154469 hergestellt wurde und welches 91,9% mit DP > 12 und 7,9% mit DP 2 bis 10 enthält) in Wasser (60 ml) wurde zugegeben, um eine viskose Lösung zu ergeben, und dann wurde NaOH (2,8 g) in Wasser (15 ml) zugegeben. Dies ergab einen dicken gummiartigen Niederschlag und es wurde unter Rühren mehr Wasser (100 ml) zugegeben, bis eine Lösung erhalten wurde. Diese wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und die Reaktionsmischung wurde mit 4 M HCl neutralisiert. Es wurde 3 Tage gegen Leitungswasser und zwei Tage gegen destilliertes Wasser dialysiert. Die Endlösung wurde gefriergetrocknet, um 29,8 g eines glasartigen Pulvers zu ergeben. Das NMR (Magnetische Kernresonanz) Spektrum zeigt ungefähr eine quaternäre Ammoniumgruppe pro Glukose in dem substituierten Dextrin.
- Die Fähigkeit des quaternären Ammoniumethyldextrins, Gallensäuren zu binden, wurde mit nicht-substituiertem Dextrin und mit Cholestyramin verglichen. Die relativen Affinitäten dieser Materialien zu Taurocholsäure wurden bestimmt. 1 ml einer wäßrigen Lösung, die 10 mg ¹&sup4;C-Taurocholat (5,5 x 10&sup5; dpm) beinhalten, wurden zu 4 ml von 2,5%igen Lösungen von Dextrin und dem Dextrinderivat und zu einer 2,5%igen Suspension von Cholestyramin in destilliertem Wasser gegeben. Nach 15 Minuten wurden die 5 ml Lösungen in Dialyseschläuche gegeben und mit 100 ml Wasser dialysiert. Nach bestimmten Zeiten wurden Proben aus den Dialyseschläuchen (0,1 ml) entnommen und die Dialysate (5 ml) und die Radioaktivität wurde in einem Flüssigkeitsszintillationsspektrometer gemessen.
- Die Ergebnisse werden in der beigefügten Zeichnung gezeigt, die eine grafische Darstellung ist, die den Verlust von Taurocholat für die drei Materialien in Abhängigkeit von der Zeit zeigt. Es kann gesehen werden, daß das substituierte Dextrin und Cholestyramin beide Taurocholsäure stark binden, wobei weniger als 5% innerhalb von 24 Stunden aus den Dialysetaschen verloren gehen. Im Vergleich dazu bindet Dextrin die Gallensäure nicht, wobei 80% während 24 Stunden verloren gehen.
- Das substituierte Dextrin kann demgemäß verwendet werden, um Blutcholesterinspiegel zu erniedrigen, aber ohne die oben erwähnten Nachteile, die mit der Verwendung von Cholestyramin verbunden sind.
- Untersuchungen, die in vitro durchgeführt wurden, haben gezeigt, daß das oben präparierte Dextrinderivat saure Arzneimittel wie Salicylsäure oder Phenobarbiton stark in der Weise, wie es oben für Taurocholsäure beschrieben wurde, bindet. Um weiterhin die Nützlichkeit der Dextrinderivate für die Bindung von sauren Molekülen in Körperkompartimenten zu zeigen, wurde ein Untersuchung in Ratten durchgeführt.
- Ratten wurde intravenös radioaktiv-markiertes Phenobarbital gegeben und nach 15 Minuten wurden 10 ml einer 2%-igen Lösung des Dextrinderivate in das Peritoneum eingeführt. Zum Vergleich wurde eine 2%-ige Lösung mit nicht-substituiertem Dextrin als Kontrolle benutzt. Das Experiment wurde in zwei Versuchen mit 3 Tieren in jeder Behandlungsgruppe durchgefüphrt. Eine Stunde nach der Einführung der Lösungen in die Bauchhöhle wurden gleichzeitig Proben des Blutes und Proben der Peritonalflüssigkeit erhalten und auf radioaktiv markiertes Phenobarbiton untersucht.
- Peritonealfüssigkeit/Blutplasma-Verhältnisse für Phenobarbiton bei 3 Stunden werden unten angegeben. Dialysat Dialysat Flüssigkeit/Blutplasmaverhältnis Experiment 1 Experiment 2 2% Dextrin 2% Dextrinderivat
- Die Ergebnisse zeigen, daß sich Phenobarbiton in der Flüssigkeit der Bauchhöhle gegen einen Konzentrationsgradienten anhäuft, wenn das basische Dextrinderivat vorhanden ist, aber nicht mit Dextrin. Dies gilt trotz der Tatsache, daß die Ratte wegen des schnellen Verlustes des Polymers aus der Bauchhöhle nur ein schlechtes Modell für Menschen darstellt. Dies zeigt, daß ein basisches Dextrinderivat verwendet werden kann, um die Beseitigung von sauren Chemikalien aus dem Blutstrom während der Behandlung einer Vergiftung durch Peritonealdialyse zu erhöhen.
Claims (11)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Dextrinderivat, in dem ein Anteil der
Hydroxylgruppen des Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, und ein pharmazeutisch
verträgliches Verdünnungsmittel, ein Trägermittel und/oder ein Adjuvans, umfaßt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der die Amingruppen
tertiäre Amine oder quaternäre Ammoniumgruppen sind.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, in der nicht mehr als
10 Gewichts-% des Dextrinderivates in der Form von Glukosepolymeren, die einen
Polymerisationgrad von weniger als 12 besitzen, sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der nicht mehr als 5
Gewichts-% des Dextrinderivates in der Form von Glukosepolymeren, die einen
Polymerisationsgrad von weniger als 12 besitzen, sind.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in
der das Gewichtsmittel des Molekulargewichtes des Dextrinderivates im Bereich von
15000 bis 25000 liegt.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, in
der die Amingruppen in einer Menge von 0,5 bis 2 Gruppen pro Glukoseeinheit
vorhanden sind.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, in der die Amingruppen in
einer Menge von 0,5 bis 1 ,5 Gruppen pro Glukoseeinheit vorhanden sind.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, die
zur Verabreichung durch das Peritoneum angepaßt ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die zur
oralen Verabreichung angepaßt ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das
Zusammenstellen eines Dextrinderivats, in dem ein Anteil der Hydroxylgruppen des
Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, mit einem inerten Trägermittel, einem
Verdünnungsmittel und/oder einem Adjuvans, umfaßt.
11. Verwendung eines Dextrinderivates, in dem ein Anteil der Hydroxylgruppen des
Dextrins durch Amingruppen ersetzt ist, zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung zur Behandlung einer Säurevergiftung und/oder zur Erniedrigung
von Cholesterinspiegeln im BIut.
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