PT91332B - Processo de preparacao de derivados de dextrina e de composicoes farmaceuticas a base de derivados de dextrina - Google Patents
Processo de preparacao de derivados de dextrina e de composicoes farmaceuticas a base de derivados de dextrina Download PDFInfo
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69 ^43 MRH/JK/P31751 ο _
— HEMO?. I A DESCRITIVA 0 0Γώ5“Π*P j r·. γ antQ ^ f c»r p — 0 .z. ao processo de preparação ,4 A certos derivados da dextrina úteis no tratamento das condições acidicas e ao processo de preparação de composições para utilização em tal tratamento.
De acordo com o primeiro aspecto do presente invento á proporcionado um derivado da dextrina no qual uma parte dos grupes droxilo da dextrina sã o substituídos por grupos básicos. Ta auaiquer upos básicos podem ser / grupos capazes de ligação às metad ídicas presentes nos comoartimentos c orporais tais como intestino, o oer i t oneu 0 c 0 compart imento sanguíneo. Um grupo básico prefer ido é um grupo am i na , de preferência uma amina terciária ou um grupo amónio quaternário. ± bem conhecido que a ligação dos ácidos biliares, que são secretados nos intestinos, conduzem a uma act ivação de retroacção (feedback) de encimas no fígado, que metabolizam o colesterol. Isto resulta num abaixamento dos níveis de colesterol do sangue. São conhecidos dois agentes de regulação do nível de colesterol por ligação com os ácidos biliares. A co1est iramina ó o sal de cloreto de uma resina de troca aniónica básica em que OS locais de troca aniónica são fornecidos por grupos amónio quat o r~ nár i os . 0 outro agente é uma resina denominada hidrocloreto de colestipol, um copolimero de dietiIpentamina e epiclorohidrina. Ambos estes materiais são hidrofílicos mas insolúveis em água. Eles não são afectados por enzimas digestivas, permanecem inalterados no tractc gastro-intest inal e não são absorvidos para a corrente sanguínea. Contudo, estes agentes são resinas e como resultado têm uma qualidade arenosa ou granulosa que os torna desagradáveis para assimilar. Adicionalmente, eles podem causar náusea, desconforto abdominal, indigestão ou obstipação. Além disso, no caso da colestiramina, que è uma forma de cloreto de uma resina de troca aniónica, pode ocorrer a acidose hiperclorémica , especialmente em pacientes mais novos e mais pequenos nos quais a dosagem relativa -•3- 69 743 MRH/JK/P31751 z é mais elevada. podem admin
Um outro problema, com estes agentes conhecidos é que, eles também ligar outros compostos no intestino incluindo drogas istradas concorrentemente. da as 0 envenenamento ácido pode ocorrer como um resultado não só similação de substâncias que são normalmente consideradas como venenos, mas também de preparações farmacêuticas que podem ser venenosas se tomadas em dose demasiado forte Coverdose). Exemplos de venenos ácidos incluem ácido acetilsalicí1ico (aspirina) e barbituratos tais como amilobarbitona , butobarbitona , pentobarbitona. fenobarbitona e quinalbarbitona. ?cr consequência» o presente invento proporciona também a utilização do derivado da dextrina para baixar os niveis de colesterol do sangue e para tratar o envenenamento ácido. 0 presente invento proporciona, além disso uma composição farmacêutica compreendendo para esse fim o derivado da dextrina do invento con]untamente com um veiculo ou diluente inerte. Adícionalmente o presente invento proporciona um processo para baixar os niveis, . de colesterol do sangue ou tratar o envenenamento ácido num sujeito animal, incluindo um ser humano, compreendendo a administração ao sujeito animal de uma quantidade efectiva de um derivado da dextrina do invento.
Num outro aspecto o invento proporciona um processo de preparação de uma composição farmacêutica do invento compreendendo a formulação de um derivado da dextrina do invento conjuntamente com oelo menos um veiculo ou diluente inerte. A dextrina é preparada por hidrólise de amido, tipicamente por tratamento de amidos variados com ácidos diluídos ou por aquecimento de amido seco. Tais processos produzem polímeros de glucose com uma larga gama de po1imerização. 0 grau de polimerização (G.P.) varia de um ou dois, até números relativamente elevados. 0 produto de hidrólise directa de amido poderá conter até 60% em peso de material tendo um G.P. inferior a 59 943
MRH/JK/P31751 _4_ 12., Num aspecto preferido do presente invento o derivado ,->a dextrina contém uma parte relativamente elevada de polímeros ri^ glucose de G.P. superior a 12. De preferência, o derivado rjâ dextrina contém peio menos 50¾ em peso de polímeros de glucose de G.P. superior a 12.
De preferência o derivado da dextrina contem menos que 10¾ em peso de polímeros de glucose tendo um G.P. inferior a 12. De preferência o derivado da dextrina contem menos que 5¾ em peso de polímeros de glucose tendo um G.P. inferior a 12. Tais derivados da dextrina são preparados a partir da dextrina que tinha sido fraccionada para remover a dextrina com um baixo G.P.. Podem ser utilizadas as técnicas de fraccionamento conhecidas incluindo a precipitação de solvente e fraccionamento da membrana. É descrito um processo de preparação de uma mistura de polímero de glucose na GB 2 132 914 e um processo para à preparação de uma mistura de polímero de glucose com uma proporção relativamente baixa de polímeros de glucose de G.P. baixo, no exemplo 2 da GB 2 154 469. Esta mistura contem 91,9¾ de polímeros contendo um grau de polimerização superior a 12 e 7,9¾ de polímeros tendo um grau de polimerização de 2 a 10. 0 peso molecular médio do derivado da dextrina de uso no presente invento é de preferência de 15 000 a 25 000, de preferência de 15 000 a 20 000. 0 número médio do peso molecular é de preferência inferior a 5 000. 0 peso molecular médio é determinado por cromatografia liquida de pressão elevada (HPLC) . 0 processo é realizado sobre dextrina Cmais propriamente do que sobre o derivado da dextrina) utilizando colunas cromatograficas calibradas com padrões de dextrano, como descrito por Alsop et aí. J. Chromatography 245, 227-240 (1932). ± preferido que, particularmente no caso do abaixamento dos níveis de colesterol do sangue, os polímeros de glucose de peso molecular muito elevado não estejam presentes ou só estejam presentes em pequenas quantidades na mistura de derivado de rs 0' 3J >o 743 H/JK/P31751
. "λτ -S- dext r i na .
De acordo com o presente invento, a composição pode ser preparada para administração por qualquer via adequada. Como exemplos, a composição pode ser para administração oral ou, no caso de tratamento de envenenamento ácido, para administração via per i toneu.
Os derivados básicos da dextrina representam compostos químicos novos. Eles podem ser preparados por processos variados. Por exemplo, eles podem ser preparados pro processos análogos aos descritos para a preparação de éteres tendo um grupo amina terciário como descrito nasUS 2 313 093, US 2 917 506, US 2 935 436 e US 2 975 124, ou, para a preparação de compostos de amòmio quaternários, como descrito na US 2 876 217.
As propriedades dos derivados básicos da dextrina dependem da natureza e do teor dos grupos básicos, è preferido que o derivado seja solúvel em água. 0 teor do grupo básico é de preferência pelo menos 5% em peso, sendo o limite superior determinado, na prática, pela dificuldade de introdução muito maior que 10% em peso do grupo básico, na dextrina, utilizando as técnicas correntemente disponíveis.
Para administração oral, podem ser utilizados composições contendo derivados de dextrina. Estas composições têm a vantagem de serem solúveis em água e do seu sabor e cor poderem ser dissimulados por adição, por exemplo, de aditivos alimentares sintéticos,. Por ingestão de uma mistura contendo o derivado da dextrina, o material activo alcança imediatamente o intestino onde actua ligando-se aos ácidos biliares ou venenos ácidos. A distribuição rápida do ingrediente activo até ao seu alvo, os ácidos biliares ou venenos ácidos, tem a vantagem de não ocorrer a degeneração antes do ingrediente activo alcançar o local do alvo.
Uma composição para administração peritoneal pode também incluir electrólitos similares aos contidos nas soluções convencionais utilizadas na diálise peritoneal. Por exemplo, eles
69 743 MRH/JK/P31751 podem incluir electrólitos na mm ol/ii ; ncentração seguintes (todas em
Ma 115 até Cl 95 até Mg 0,5 até Ca 1 ,0 até Lactato 30 até 140 145 0,9 5 ,0 40 A natureza e cs teores dos electrólitos não são» contudo, tão importantes como na diálise peritoneal convencional, porque o tratamento dos níveis de colesterol ou do envenenamento ácido é uma operação a curto prazo. Todavia, o desequilíbrio de electrólitos pode causar problemas sérios em pacientes envenenados, e é recomendada a presença de electrólitos adequados na diálise.
Por outro lado, é importante que as composições do invento contenham um agente osmótico numa concentração capaz de produzir uma ultrafi1 tração (um termo utilizado para significar o fluxo liquido do fluido através da membrana peritoneal para a cavidade peritoneal) eficiente e prolongada. 0 agente osmótico nas composições do invento é normalmente o próprio derivado da dextrina, embora possa ser suplementado, quando apropriado, pela inclusão de outros agentes osmóticos, por exemplo dextrose ou uma mistura de polímeros de glucose.
Um exemplo do presente invento será agora descrito.
Uma alquil-dextrina de amónio quaternário (especificamente hidroxieti1-dextrina de amónio quaternário) foi preparada da maneira seguinte. Trieti1-amina (45 g) for suspendida em água (100 ml) e agitada à temperatura ambiente. Depois foi adicionada, gota-a-gota, epiclorohidrina (37 g, 0,4 moles). A agitação continuou durante 5 horas mas a mistura ainda não estava •f':
69 Μ RH
JK /P3175 1 -7- omogénea. Após agitação durante a noite a sol ução homogénea esu11 ante foi evaporada a 30 gC em vácuo, para um xarope grosso, urante vár i as horas. Foi adicion ada dextrina (20 g - como preparada no exemplo 2 da GB 2 154 469 e que contém 91,9¾ de GF >12 e 7,9¾ de GP 2 até 10) em água (60 ml) para dar uma solução viscosa e depois foi adicionado NaOH (2,8 g) em água (15 ml). Isto deu um precipitado gomoso grosso e foi adicionada ma is água (100 ml) com agitação , até que foi obtida uma solução. Esta foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, e a mistura reaccional foi neutralizada com HC1 4H. Ela foi dialisada durante 3 dias contra água ds torneira e durante 2 dias contra água destilada. A solução final foi seca por congelação para dar 29.3 g de um pó vítreo. 0 espectro de RMN (ressonância magnética nuclear) indica cerca de 1 grupo amónio quaternário por glucose na dextrina subst i t u ída . A capacidade da etii-dextrina de amónio quaternário para ligar-se aos ácidos biliares foi comparada com a dextrina não substituída e com a colestiraraina. Foram determinadas as
afinidades relativas destes materiais para o ácido taurocólíco. A 4 ml de soluções a 2,5¾ de dextrina e do derivado da dextrina e à suspensão a 2,5¾ de colestiramina em água destilada foi adicionado 1 4 1 ml de uma solução aquosa contendo 10 mg de C - taurocolato (5,5x10^ dpm) . Passados 15 minutos as soluções a 5 ml foram colocadas em sacos de díálise e dialisadas contra 100 ml de água. Amostras reguladas foram retiradas dos sacos de diálise (0,1 ml) e o dialisado (5 ml) e a radioactividade foram contados num Espectrómetro de Cintilação de Líquido.
Os resultados são mostrados no desenho acompanhante que é um gráfico mostrando a perda de taurocolato com o tempo, para os três materiais. Pode ser observado que a dextrina substituída e a colestiramina se ligam fortemente ao ácido taurocólíco, sendo perdido menos do que 5¾ dos sacos de diálise em 24 horas. Por comparação, a dextrina não se liga ao ácido biliar, sendo perdida 80¾ em 24 horas. m£~ 69 743 HRH/JK/P31751
Por consequência, a dextrina substituída pode ser ut11 irada para baixar os níveis de colesterol do sangue mas sem as desvantagens mencionadas acima associadas com a utilização de eoiest irarai na .
Estudos conduzidos j_n vitro têm demonstrado que o derivado da dextrina preparado acima se liga avidamente às drogas ácidas tais como ácido salicilico ou fenobarbitona da maneira descrita acima para o ácido taurocólico. Tem sido conduzido, em ratazanas, um estudo para demonstrar a utilidade do derivado da dextrina na ligação ãs moléculas acidicas ncs compartimentos corporais.
Foram doseadas intravenosamente ratazanas com a fenobarbitona rádio-marcada e passados 15 minutos foram introduzidos no peritoneu 10 ml de uma solução a 2% do derivado da dextrina. Para comparação foi utilizada como um controlo, uma solução a 2% de dextrina não substituída. A experiência foi conduzida em duas ocasiões com 3 animais em cada grupo de tratamento. Passada uma hora da introdução das soluções na cavidade peritoneal, foram obtidas amostras simultâneas de sangue e fluido peritoneal e analisadas para a fenobarbitona rádio-marcada. São dadas abaixo as relações do fluido peritoneal/plasma sanguíneo para a fenobarbitona a 3 horas.
Dialisado Relação do fluido dialisado/plasma sangu Experiência 1 Exper ièncl Dextrina a 2% 0,59 0 ,94 Derivado da dextr i na a 2% 2.32 2,65
Os resultados mostram que a fenobarbitona se acumula no 4 :/ 4 :/
69 743 MRK/JK/P3175 -9- fluido cia cavidade peritoneai contra um gradiente de concentração quando está presente o derivado da dextrina básico, mas não com a dextrina. Isto é apesar do facto de que a ratacena é um modelo pobre para o homem devido à perda rápida de poli mero a partir da cavidade peritonea i . Isto demonstra que pode ser ut i 1 içado um derivado da dextrina básico para elevar a remoção (ciearence) dos produtos químicos acídicos da corrente sanguínea durante o tratamento do envenenamento, por diálise peritoneal.
Claims (1)
- -10- 69 743 H Ρ Η / J Κ / Ρ 3 17 5 i REIVIMD ICAÇÕES là - Processo de preparação de derivados de dextrina, caracterizado por compreender reagir dextrina e um reagente capaz de introduzir grupos básicos na dextrina. 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente ser uma amina. 3â - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por CL amina ser uma amina terc iária ou um composto de amónio qua twr nár io . 4a - Processo de acordo r— o rn a r e i v i o d [ icação 3, caracterízado por Q reagente ser tr ietilan i i n a . 5a - Processo de acordo com qua1 quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a dextrina ser preparada pela hidrólise de amido. Sa - Processo de preparação de uma composição farmacêutica à base de derivados de dextrina, caracterizado por se associar um derivado de dextrina, no qual uma parte dos grupos hidroxilo foram substituídos por grupos básicos, com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, estando o ingrediente activo presente numa quantidade de 1-10¾ em peso, ma is preferívelmente 1,5-5¾ e mais preferivelmente cerca de 2¾. 7a - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, no referido derivado de dextrina, o grupo básico ser um grupo ou residuo amina. Lisboa, 3l.JUL.1W9 Pela M L LABORATORIES PL - 0 Agente Oficial -
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