KR840001798B1 - 서방출성 조성물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

서방출성 조성물의 제조방법
본 발명은 동물에 사용하는 생물학적 활성물질의 서방출성 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 생물학적 활성물질과 독성이 낮고 체내에서 장시간 동안 지속성을 갖는 중합성 담체와의 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
서방출성(즉 지속성 방출 또는 지연된 방출) 제형으로 약물을 투여하는 방법이 여러가지 제시되어 있다.
본 분야에서 일반적으로 관심을 끌고 있는 것은 약물을 중합성 화합물의 유도체로서 투여하는 것이다.
약품-중합체 결합은 생체내에서 화학적 또는 생물학적 작용에 의해 쉽게 파괴되어 약품을 방출하거나 생물학적 시스템 내에서 상당히 안정하게 될 수 있다. 생물학적 시스템 중에서 상당히 안정된 약품-중합체 조성물에 있어서, 약품은 중합체(또는 중합체 단편) 상에서 활성인 상태로 잔존한다. 약품-중합체 조성물로써 약품을 투여할 경우의 장점은 약품의 활성을 장시간 동안 조절할 수 있는 것이나, 종종 약품을 단일용량 투여시에는 그렇지 않을 수도 있다.
약품의 활성을 연장시킬 수 있는 것은 다른 인자 중에서도 생물학적 시스템내에서의 중합체-약품 결합의 강도 및 중합성 약품 담체의 대사속도 등에 따라 좌우된다.
상기 방법으로 약품을 투여하는 경우의 또 다른 장점으로는 약품의 독성이 감소되는 것이다. 특정의 약품(일종의 신생질환을 치료하기 위해 사용되는 주목할만한 화학요법제)은 매우 독성이 크기 때문에, 활성을 유지시키면서 그들의 독성을 감소시키는 방법이 매우 바람직하다. 유체에서의 방출 또는 작용은 장시간에 걸쳐 일어나므로 독성이 감소되는 것은 생물체액 내에서 약품의 유효 농도가 감소된 결과이다. 때때로, 이들 약품은 매우 빨리 대사되거나 배설되므로 목적하는 정도의 작용을 수득하기 위하여 상대적으로 대량을 투여해야만 한다.
약품-중합체 조성물을 사용함으로써, 약품의 대사 또는 분비속도를 감소시킬 수 있으므로 실제적인 필요량을 낮출 수 있다. 독성을 낮출 수 있는 다른 이유는 그 약품의 체내에서의 침전, 착화합물 형성, 반응 또는 분해와 같은 체내에서의 바람직하지 않은 반응을 중합체-약품 조합으로 방지하거나 억제할 수 있기 때문이다.
약품담체로 사용할 수 있는 특정한 중합체는 서당을 발효시켜 수득되는 다당류인 덱스트란 및 비닐중합체, 폴리아크릴레이트 및 롤리아마이드와 같은 여러가지의 합성 중합체이다. 덱스트란을 사용하는 약품-중합체 복합체의 예는 허버, 제이. 알(Herb, J.R)에 의해 1959년 5월 5일에 출원된 미합중국 특허 제 2,885,393 호와 런던 이(London, E.) 등에 의해 1959년 4월 28일에 출원된 미합중국 재발급 특허 제 24642 호에 기술되어 있다. 중합체 약품 복합제는 1978년 4월 26일에 간행된 케미칼 위크 페이지 45에 기술되어 있다. 다음 미합중국 특허에도 중합체 및 다양한 활성성분의 조성물이 기술되어 있다.
미합중국 특허 3,608,063 호, 미합중국 특허 3,998,974 호, 미합중국 특허 3,629,392 호, 미합중국 특허 4,003,990 호, 미합중국 특허 3,966,902 호, 미합중국 특허 4,035,479 호, 미합중국 특허 3,998,620 호.
약품담체로서 유용한 중합체는 약품과 결합 또는 복합물 형성이 가능할 수 있어야만 한다. 이러한 능력은 약품의 반응성 결합부위 및 중합체의 결합능력에 의해 좌우된다. 중합체-약품 복합물에 있어서, 생체내에서 약품을 중합체로 부터 방출시킬 경우, 약품과 중합체는 불안정한 결합에 의해 연결되어야 한다.
약품이 생체내에서 중합체상에 잔존할 경우, 약품 중합체 결합은 상대적으로 안정하여야 하며 약작용에 영향을 주지 않아야 한다. 중합체는 근본적으로 무독성이어야 한다. 유리하게는 중합체는 약품 성분의 방출속도 또는 생체내 작용을 정확하게 조절할 수 있도록 변형될 수 있어야 한다. 본 목적을 위해 연구된 여러가지 중합체의 단점은 체내에 잔존하는 것이다. 즉, 약품이 방출된 후, 중합체는 쉽게 배설되거나 무독한 성분으로 대사되지 않는다. 그러므로, 이러한 중합체는 체내에서 누적된 독성물질로서 작용하고 이들의 바람직한 기능을 상실하게 한다.
일반적으로, 몇가지의 예외가 있지만, 전술된 중합성 약품 담체의 사용은 경구 또는 국소 투여용 제제에만 제한되어 왔다. 체내에서의 중합체의 독작용과 중합체의 장기간 지속성은 비경구투여시 훨씬 더 심각한 문제이다. 경구 또는 국소투여용 중합체류는 상기한 요인들 때문에 비경구 투여를 할 때에는 일반적으로 만족스럽지 못하다. 더우기 덱스트란이 비경구 투여용 약품담체로서 제안되어 왔지만, 이들을 사용시 부작용이 일어난다. 특히, 덱스트란은 항원으로 작용하는 것으로 알려졌으며, 덱스트란의 사용은 환자에게 과민성을 유발시킨다.
따라서, 약품 방출속도를 조절하기 위해 쉽게 변형될 수 있고 독성이 낮으며, 약품이 방출된 다음, 체내로 부터 신속하고 거의 완전하게 배설되거나 무독한 성분으로 대사될 수 있는 약품 담체 중합물질이 필요하였다.
본 발명은 생물학적 활성 화합물과 하이드록시 에틸 또는 하이드록시프로필 전분을 활성화합물이 직접적으로 또는 전분의 하이드록실 그룹을 통해 간접적으로 전분에 화학 결합할 수 있는 반응 조건하에서 접촉시킴을 특징으로 하여, 분자량이 약 1,000 내지 약 2,000,000이고, 치환도가 약 0.1 내지 3인 하이드록시에틸 또는 하이드록시 프로필전분과 전분에 화학적으로 결합된 생물학적 활성화합물로 이루어진 동물용 서방출성 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 중합성 약품담체는 허쉔슨 에이지 등(Hersheson H. et al)의 미합중국 특허 제 3,523,938 호(1970. 8. 11일)의 방법에 따라 제조할 수 있다. 바람직한 중합체 물질은 왁스상 전분을 에틸렌옥사이드로 예정된 치환도까지 에테르화시킨후, 에테르화된 전분을 원하는 점도범위까지 가수분해시켜 제조한 하이드록시 에틸 전분이다.
한쉔슨 특허에서는 혈장 중량제로서 하이드록시알킬 전분의 용도를 기술하고 있다.
본 목적에 특히 적합한 중합체의 성질은 체내에서의 지속성이 매우 짧고, 장기 지속성이 매우 낮다는 점이다. 그러므로, 중합체가 기능을 발휘한 후, 독성물질을 거의 생성하지 않고 대사되거나 또는 체내로부터 배설된다.
생체내에서의 장기 지속성이 낮으므로 하이드록시 알킬 전분을 약품 담체로 사용할 수 있다. 약품 또는 생물적학 활성화합물이 체내에서 방출된 후 또는 이들의 효과가 나타난 후, 중합체는 거의 대사되거나 또는 배설된다. 하이드록시알킬 전분을 사용함으로써 약품담체의 사용으로부터 야기된 부작용을 최소로 할 수 있다.
활성성분의 작용 지속시간은 중합체의 지속도에 따라 좌우된다. 다시 말하여 중합체의 지속도는 전술된 허쉔슨 등에 의해 기술된 중합체의 치환도를 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 치환도가 크면 클수록, 생체내에서 전분의 가수분해 속도는 더 느려진다. 활성성분이 중합체 또는 중합체 부단위에 결합되어 있는 동안에도 효과가 있을 경우, 높은 치환도는 중합체의 지속도를 증가시킴으로써 그와 같은 효과를 연장시킬 수 있다. 작용 지속 기간을 단축시키고자 할 경우에는, 치환도를 감소시켜 가수분해 속도를 촉진시킴으로써 활성성분을 더욱 빨리 방출시킬 수 있다. 만약 활성성분이 불안정한 결합으로 중합체에 결합된다면, 체액내에서 그런 화합물의 방출속도는 중합체 담체의 치환도 및 생체내에서 불안정한 결합의 강도에 따라 결정된다.
하이드록시 알킬 전분에 대한 바람직한 치환도는 중합체를 담체로 하는 특별한 활성성분, 목적하는 방출속도 또는 작용의 지속, 투여방법에 따라 결정된다. 치환도는 일반적으로 경구투여시 약 0.1 내지 3이고 비경구적 투여시 약 0.1 내지 1로 한다. 바람직한 치환도의 범위는 경구투여시 약 1 내지 3이고, 비경구투여시에는 약 0.4 내지 0.8이다.
하이드록시알킬 전분의 가수분해는 체내에서 주로 효소(예를들면 아밀라제) 작용에 의해 수행된다는 사실을 인식해야 한다. 그러므로 중합체의 지속도는 치환체 그룹을 첨가시킴에 따라 증가된다. 알려진 바와같이, 하이드록시 에틸그룹의 치환도는 지속도 조절을 하기 위해 유리하게 사용되나 생물학적 활성성분의 치환도 중합체의 효소 작용에 대한 감수성에 영향을 줄 수 있으므로, 지속도를 결정할 수 있다. 극단적인 경우에 있어서, 중합체의 치환도는 0에 가깝도록 매우 낮지만, 중합체 상에 활성성분이 존재하므로, 지속도는 바라는 범위내에 있다. 지속도에 대한 활성 화합물 치환체의 효과때문에 중합체의 치환도와 활성 화합물 치환체의 수는 각각의 경우에서 바라는 지속도에 근거해서 결정해야 한다.
하이드록시 알킬 전분의 분자량은 체내에서 지속성에 영향을 주며 활성성분의 이용도에 영향을 미친다.
허쉔슨 등에 의해 기술된 바와 같이 산 가수분해도를 조절함으로써 분자량을 조절할 수 있다. 비경구적 투여를 위한 중합체의 분자량은 1,000 내지 500,000이나 바람직하게는 10,000 내지 200,000이다.
경구 또는 국소투여를 위해 통상적으로 사용되는 고분자량은 약 10,000 내지 약 2,000,000이고, 바람직하게는 약 200,000 내지 450,000이다.
본 발명에 따라서, 여러가지의 생물학적 활성성분을 하이드록시 알킬 전분과 결합하여 조절된 방법(즉, 서방출형)으로 생체내에서 방출시킬 수 있는 것으로 알려졌다. 여기에서 사용한 바와 같이, 서방출이란 용어는 장시간에 걸쳐서 활성화합물이 체내로 방출되면 활성화합물이 중합성 담체 또는 중합성 담체의 분획물질에 결합된 상태로 잔존할지라도 화합물의 생체내 활성을 지속시키거나 조절할 수 있는 것도 역시 포함한다. 이러한 생물학적 활성성분을 중합체와 직접 결합시키거나 또는 화학결합(예 : 공유결합 또는 이온결합, 착화합물 형성 또는 다른 방법)에 의해 적당한 유도체를 통하여 결합시킬 수도 있다.
치환된 다당류인 하이드록시알킬 전분은 활성화합물을 결합시키는데 유용한 부위로 제공되는 다수의 하이드록실 그룹을 함유한다. 그러나 이러한 결합은 하이드록실 그룹과의 반응에만 제한되는 것은 아니다.
이 결합은 활성 성분과 중합체간의 직접적인 반응일 수 있다. 예를들면, 활성성분에 카복실산 작용그룹이 함유될 경우 이 카복실산 작용 그룹은 하이드록시 알킬전분의 하이드록실 그룹과 직접 또는 간접적으로 반응하여 에스테르를 형성할 수 있다. 에스테르 결합은 생체내에서 가수분해 또는 효소작용에 의해 쉽게 분해되어 활성화합물을 방출할 수 있다. 활성 화합물은 중합체와 직접 반응시키는 방법 이외에 유도체를 통하여 중합체에 결합시킬 수 있다.
이와 같은 방법은 예를 들어, 다음 도식을 사용하여 설명할 수 있으며 여기서 R은 적절하게 선택된 유도화제이다.
[도식 Ⅰ]
중합체+R→중합체-R
약품+R1→약품-R1
중합체-R+약품-R1→중합체-R-R1-약품
[도식 Ⅱ]
중합체+R→중합체-R
중합체-R+약품→-중합체-R-약품
[도식 Ⅲ]
약품+R→약품-R
약품-R+중합체→약품-R-중합체
상기 식에서, 유도화제는 약품 또는 활성약품 유도체가 생체내에서 방출되거나 중합체와 결합되어 있는 동안 약품의 활성이 유지될 수 있도록 조심스럽게 선택되어져야 한다. 4번째 도식은 약품 전구체(약품 p)를 유도체와 반응시킨 다음 하이드록시 알킬 전분 중합체와 반응시키는 것을 나타낸다. 여기에서 생체내 반응을 거쳐 활성약품이 방출된다.
본 도식은 하기와 같다.
[도식 Ⅳ]
약품 p+R→약품 p-R
약품 p-R+중합체→약품 p-R-중합체
Figure kpo00001
본 발명의 조성물을 생성하기 위해 사용하는 유도화제는 중합체에 활성화합물을 연결시킬 수 있는 거의 무독성인 화합물이 포함된다.
다작용성 유기 화합물은 이와 같은 목적에 사용하기에 유용하다.
상술한 반응도식에 표시된 바와 같이 다수의 생물학적 활성화합물을 하이드록시알킬 전분과 결합시켜서 방출형제제를 제조할 수 있다.
하이드록시알킬 전분을 유용하게 변형할 수 있는 상세한 예는 하기와 같다(HES는 하이드록시에틸 전분을 표시함).
예를들어, 하이드록시에틸 전분의 1개 또는 2개의 6탄당 단위가 관여하는 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00002
이러한 하이드록시에틸 전분유도체는 항바이러스제 인터페론과 같은 단백질, 엔케파린과 같은 펩타이드 및 아미노산과 반응시킬 수 있다.
(2) 반응성 하이드록실 그룹을 함유하는 약품류는 다음 도식에 따라서 유도화하여 안정한 에테르그룹을 거쳐 하이드록시 에틸전분과 반응시킬 수 있다(HO-R은 약품을 나타낸다) :
Figure kpo00003
이와 같은 하이드록실 그룹을 함유하는 약품의 예를 들면 하이드로코티손 및 프레드니손과 같은 스테로이드 및 클로람페니콜과 같은 항생물질이 포함된다.
(3) 하이드록시에틸 전분은 다양한 방법으로 할로겐화하여 반응시킬 수 있다.
할로겐화된 유도체는 중합체의 제조중에 형성될 수 있으며 또는 직접 할로겐화에 의해 형성될 수 있다.
다음 반응을 이용할 수 있다 :
Figure kpo00004
Figure kpo00005
(4) 종양억제제인 클로람부실 및 사이클로 포스파마이드와 같이 알킬 할라이드 작용기를 함유하는 약품은 다음 반응에 의해 하이드록시 에틸 전분과 직접 반응할 수 있다 :
Figure kpo00006
(5) 브롬화된 하이드록시 에틸 전분은 알데히드 또는 케톤 작용 그룹을 가진 약품과 반응할 수 있는 그리그나드 시약에 대한 전구물질로 사용할 수 있다.
Figure kpo00007
내분비 길항제인 알도스테론은 상기 반응에 관여할 수 있는 케톤의 예이다.
Figure kpo00008
(6)
Figure kpo00009
그룹을 함유하는 클로람페니콜과 같은 약품은 다음 반응에 의해 하이드록시에틸 전분과 직접 반응할 수 있다 :
Figure kpo00010
그러므로 이 반응은 염소화할 수 있는 아세트 아마이드그룹을 함유하는 약품(설프아세트아마이드 및 항말라리아제 DADDS(4, 4'-디아세틸 4, 4'-디아미노-디페닐설폰))에 유용하다.
(7) 카복실 산 작용 그룹을 함유하는 활성 화합물은 티오닐클로라이드와 반응시켜 아실할라이드로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 클로람부실은 다음과 같이 반응할 수 있다 :
Figure kpo00011
아실할라이드는 다음(EtCl2는 1, 2-디클로로에탄을 나타낸다)과 같이 하이드록시에틸 전분과 반응할 수 있다.
Figure kpo00012
(8) 종양억제제인 피포브로만과 같이 알킬할라이드 그룹을 함유하는 약품을 반응시켜 하이드록시에틸 전분과 반응할 수 있는 이소시아네이트를 형성할 수 있다.
Figure kpo00013
(9) 무수물류는 아래와 같이 하이드록시에틸 전분과 반응할 수 있다.
Figure kpo00014
그러므로 비타민 A2와 같은 카복실산 그룹을 함유하는 약품류는 아세트산 무수물과 반응하여 혼합 무수물을 생성할 수 있으며 그후 하이드록시에틸 전분과 반응할 수 있다.
(10) 다수의 약품류는 아민작용 그룹을 함유한다. 또한 이 그룹에는 암페타민과 도파민이 포함된다.
Figure kpo00015
하이드록시에틸 전분은 부분적으로 산화되어 아민그룹과 반응하여 Shiff 염기 화합물을 형성할 수 있는 알데히드 화합물을 형성할 수 있다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
그외의 유용한 산화반응은 다음과 같다.
Figure kpo00018
아민-함유 약품과 알데히드성 하이드록시에틸 전분의 반응은 다음과 같다.
Figure kpo00019
특정의 약품은 상기 반응에 의해 알데히드성 하이드록시에틸 전분과 반응할 수 있는 아민그룹을 함유하도록 유도화시킬 수 있다.
본 발명의 방법은 환자에게 철분을 투여하기에 특히 유리하다. 체내에서 요구되는 철분의 필요량 및 이들 치료와 예방에 사용할 수 있는 것들에 대하여는 문헌에 충분히 기술되어 있다. 철염은 흡수가 잘 되지 않거나 소화관에서 장해를 유발하기 때문에 일반적으로 치료목적을 위해서는 경구투여하지 않는다. 그러므로, 철은 바람직하게는 비경구(일반적으로 정맥주사) 투여한다. 철염의 용액은 독성 때문에 통상적으로 직접 주입시키지 않는다. 특이한 문제점은 생리학적 pH내에서 산성 철분이 불용성 침전을 형성하는 것이다.
이들 문제점을 없애기 위해, 생리학적으로 적합한 비경구 투여용 철착화합물이 개발되었다. 이러한 착화합물에는 사카라이드화된 철, 덱스트란 또는 덱스트란류와의 착화합물 및 철과 습윤성 중합체와의 착화합물이 포함된다. 후자의 착화합물은 미합중국 특허 제 2,885,393 호(1959. 5. 5)와 캐나다 특허 제 991,544 호에 기술되어 있다.
본 발명의 방법은 철분을 투여하는데 유리하게 적용할 수 있다는 것이 발견되었다. 구연산은 철에 대한 안정화 효과를 가지며, 반응하는 동안 침전형성을 방지한다. 철분은 구연산 유도체를 통하여 하이드록시알킬 전분에 결합될 수 있으나 철분중합체 혼합물의 정확한 구조는 현재 알려져 있지 않다. 철은 어떠한 가용성염, 바람직하기로는 3가 철의 형태로 제공된다. 염과 제2철과 같은 철염 및 구연산을 하이드록시알킬 전분의 수용액과 혼합한다. 이 용액을 유리하게는 맑게하고, pH는 예를들어 암모니아수를 첨가하여 상승시킨다. 생성된 철-하이드록시알킬 전분 복합물의 용액은 투석 또는 이온교환과 같은 편리한 방법으로 정제(탈염) 시킨다. 철-하이드록시알킬 전분 복합물은 멸균된 용액으로서 저장할 수 있거나 침전시킨 다음 건조형태로 저장할 수 있다.
본 발명의 철-하이드록시알킬 전분 화합물은 안전 유효 농도로 철을 제공하고 생체내에서 철이 방출된후, 잔류 하이드록시알킬 전분은 배설되거나 대사된다. 그러므로, 본 발명 화합물은 중합체 담체에 기인한 부작용이 거의 없거나 전혀 없이 장기간동안 계속 또는 반복 투여할 수 있다.
본 발명에 따라 생성된 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
하이드록시알킬 전분 담체의 낮은 생체내 지속성은 물론 비경구적 또는 특히 정맥내에 투여하는 동안에 주로 나타난다. 약품-중합체 혼합물에 통상적인 약제학적 부형제를 첨가시킬 수 있다. 예를들면, 정맥투여용 용액은 일반적으로 삼투압과 pH의 생리적인 상태를 유지시키기 위해 전해질 및 PH조절제를 함유한다. 또한 이러한 용액은 글루코스와 아미노산류와 같은 영양분 및 다른 활성화합물을 함유할 수 있다.
경구투여용 제제는 향미제 및 액체중에서 약품-중합체 조성물을 현탁시키기에 유용한 화합물 또는 정제 또는 캅셀로 조성물을 형성할 수 있는 화합물과 같은 통상적인 부형제를 함유할 수 있다. 약품을 제형화하는 방법은 약학분야에 잘 알려져 있고 본 발명이 특정한 제형에 극한되는 것만은 아니다.
그러므로, 본 명세서에 기술된 것은 하이드록시알킬 전분과 생물학적 활성화합물의 신규 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 이러한 조성물을 체내에서 하이드록시알킬 전분의 장기간 지속성이 낮고 생체내에서 활성 화합물의 서방출 조절을 할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명은 다음 실시예에서 더욱 잘 설명되나 이들에 의해 제한되지 않는다.
[실시예 1]
본 실시예는 철-하이드록시에틸 전분 조성물의 제조방법을 설명하는 것이다.
하이드록시에틸 전분(미합중국 특허 제 3,523,938 호의 실시예 Ⅱ에서 기술된 공정에 따라 제조한 다음 분자량 45,000으로 산 가수분해된 것) 80g을 물에 용해시켜 20%(중량/용적) 용액(용액 Ⅰ) 400ml를 수득한다. 염화 제2철(FeCl3, 6H2O) 125g을 물에 용해시켜 50%(중량/용적) 용액(용액 Ⅱ) 250ml를 수득한다.
용액 Ⅰ을 교반하면서 60℃로 가열하고 용액 Ⅱ를 교반하면서 40 내지 60℃로 가열한다. 용액 Ⅱ를 교반하면서 용액 Ⅰ에 서서히 첨가한다. 첨가가 완료된 후, 과립상 구연산 53.5g을 교반하면서 혼합물에 천천히 첨가하고 생성된 용액을 60℃에서 20분간 더 교반한 후 실온으로 냉각한다. 20% NH4OH수용액(용액 Ⅲ)을 제조한 다음 pH가 10.4가 될때까지 철-하이드록시에틸 전분-구연산 용액에 교반하면서 천천히 첨가한다. 다음에 용액을 50℃로 가열하고 20분간 교반하며 실온으로 냉각한 다음 0.8μ여과지를 사용하여 여과시킨다. 용액을 증류수로 철야 투석시켜 정제하고 진공증류시켜 1100ml로 농축시킨다. 8ℓ의 아세톤으로 농축된 용액을 혼합시켜 철-중합체 조성물을 침전시킨다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 아세톤으로 수회 세척한다. 침전물을 진공하에서 80℃로 건조시켜 철함량이 22.7중량%인 건조생성물 91g을 수득한다.
[실시예 2]
주사 용액을 제조하기 위해 실시예 1의 생성물을 사용한다. 건조 생성물(50g)을 교반하면서 멸균된 온수(50℃) 100ml에 분말을 가하여 용해시킨다. 용액에 NaCl 1.58g 및 멸균수를 첨가하여 175ml로 만든다. 다음에 용액을 0.22μ 필터를 사용하여 여과하고 30g 바이알에 충진한다. 바이알을 250°E에서 15분간 멸균하며, 이 용액은 철농도가 50.5mg/ml이다.
[실시예 3]
하기의 투석공정과 용액의 농도를 제외하고 기본적인 사항은 실시예 1의 공정을 반복하여 수행하고, 철-하이드록시에틸 전분을 냉(5 내지 10℃) 아세톤으로 침전시키고 상청액을 경사시킨 다음 침전물을 80% 수성 아세톤 1ℓ로 세척한다. 침전물을 다시 모으고 상청액을 경사시킨 다음 공정을 반복한다. 2차 세척후, 침전물을 구연산 0.7%(중량/용적) 용액 400ml에 재용해시킨다. 4N NH4OH로써 pH를 8.1로 조절하고 용액을 물로 희석시켜 600ml가 되도록 한다.
철-하이드록시에틸 전분을 재침전시키고 80% 아세톤 1ℓ씩으로 2회 세척한다. 다음에 생성된 침전물을 상기와 같이 재용해, 재침전시킨 후, 100% 아세톤 1ℓ씩으로 3회 세척하고 진공여과하여 침전을 수집한다.
수집된 침전물을 여과하는 동안 100% 아세톤 1리터를 더 사용하여 세척하고 실시예 1에서 기술한 바와 같이 건조시킨다.
[실시예 4]
철-하이드록시에틸 전분의 건조제제는 다음과 같이 제조된다.
하이드록시에틸 전분 10g을 물 100ml에 용해시킨다. 염화 제2철(FeCl3, 6H2O) 20g을 교반하면서 하이드록시에틸 전분 용액에 첨가하고 생성된 용액을 50℃로 15분간 가열한 후 70℃로 30분간 가열한다. 용액을 실온으로 냉각하고 20% NH4OH를 가하여 PH를 1.4 내지 2.9로 조절한다. 다음에 생성된 용액을 흐르는 증류수로 철야 투석시킨다. 투석된 용액을 회전 증발기로 농축시켜 80ml로 만들고 농축된 용액에 드라이 아이스를 가하여 -20℃까지 냉각시킨 아세톤 1200ml과 혼합하면 철-하이드록시에틸 전분의 침전이 생성된다. 생성된 슬러리를 교반하면서 실온으로 가온하고 침전물을 진공여과하여 수집하고, 수집한 침전물을 아세톤 1ℓ로 세척한다. 다음에 침전물을 90℃ 진공 오븐에서 철야 건조시켜 건조생성물 9.8g을 수득한다.
[실시예 5]
출발물질인 하이드록시에틸 전분을 산가수분해시켜 분자량 10,000으로 조절하는 것을 제외하고 실시예 1의 공정을 반복한다. 용액을 분자량의 한계가 1,000인 한외여과로 정제시켜 유리 이온을 제거시킨다. 투석단계는 본 공정에 포함되지 않는다. 25.4중량%의 철을 함유하는 건조생성물 80g을 수득한다.
[실시예 6]
본 실시예는 본 발명에 따라 하이드록시 에틸 전분-인슐린 조성물의 제조를 기술한 것이다. 물 25ml중의 하이드록시에틸 전분(1g)을 물 100ml에 CNBr(200mg)을 가해 충분히 교반한 혼합물에 첨가한다.
2N 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 11로 유지한다. 활성화 반응을 10분간 계속하고 1M중탄산나트륨 20ml 중의 인슐린 20mg을 신속히 첨가하여 pH를 낮춘다. 다음에 적합한 막이 부착된 한외여과 셀에서 용액을 철야 교반한다. 그 후 용액을 농축시켜 6몰 구아니딘 하이드로클로라이드로 세척한다. 막을 통해 유리 인슐린이 더 이상 검출되지 않을 때 조성물을 물로 철저히 세척하고 최종용량이 60 내지 80ml되도록 농축시킨다. 본 공정에 따라 인슐린의 서방출 투여에 유용한 하이드록시에틸 전분-인슐린 조성물이 수득된다.
[실시예 7]
인슐린 대신 아미노산 혼합물을 사용하는 점을 제외하고 실시예 6의 공정을 반복한다. 본 공정에 따라 아미노산류의 서방출 투여에 유용한 하이드록시에틸 전분-아미노산 조성물이 수득된다.
[실시예 8]
인슐린 대신 엔케파린(펩타이드)을 사용하는 점을 제외하고 실시예 7의 공정을 반복한다. 본 실험으로 엔케파린의 서방출 투여에 유용한 하이드록시에틸 전분-엔케파린 조성물이 수득된다.
[실시예 9]
하이드록시에틸 전분 대신 하이드록시프로필 전분을 사용하는 점을 제외하고 실시예 1의 공정을 반복한다. 본 공정에 따라 철-하이드록시프로필 전분 조성물이 수득된다.

Claims (1)

  1. 생물학적 활성 화합물과 하이드록시에틸 또는 하이드록시프로필 전분을, 활성화합물이 전분에 직접적으로 또는 전분의 하이드록실 그룹을 통해 간접적으로 화학 결합할 수 있는 반응 조건하에서 접촉시킴을 특징으로 하여, 분자량이 약 1,000 내지 약 2,000,000이고 치환도가 약 0.1 내지 3인 하이드록시 에틸 또는 하이드록시프로필전분과 전분에 화학적으로 결합된 생물학적 활성 화합물로 이루어진 동물용 서방출성 조성물을 제조하는 방법.
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