DK155078B - Fremgangsmaade til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigoerelse af en biologisk aktiv forbindelse - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigoerelse af en biologisk aktiv forbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK155078B DK155078B DK004481AA DK4481A DK155078B DK 155078 B DK155078 B DK 155078B DK 004481A A DK004481A A DK 004481AA DK 4481 A DK4481 A DK 4481A DK 155078 B DK155078 B DK 155078B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- drug
- polymer
- iron
- starch
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B11/00—Preparation of cellulose ethers
- C08B11/02—Alkyl or cycloalkyl ethers
- C08B11/04—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals
- C08B11/14—Alkyl or cycloalkyl ethers with substituted hydrocarbon radicals with nitrogen-containing groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
- C08B15/05—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur
- C08B15/06—Derivatives containing elements other than carbon, hydrogen, oxygen, halogens or sulfur containing nitrogen, e.g. carbamates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
DK 155078 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigørelse af en biologisk aktiv forbindelse.
5 Der har været foreslået forskellige fremgangsmåder til administrering af lægemidler i en udformning med reguleret frigørelse, f.eks. vedvarende frigørelse eller forhalet frigørelse. En ide, der har haft almindelig interesse inden for området, indebærer administration af lægemidler 10 som derivater af en polymer-forbindelse. Bindingen mellem lægemiddel og polymer kan være labil med henblik på at brydes ved kemisk eller biologisk virkning in vivo, således at lægemidlet frigøres, eller bindingen mellem lægemiddel og polymer kan være i hovedsagen stabil i det bio-15 logiske system. I sidstnævnte typer kombinationer af lægemiddel og polymer forbliver lægemidlet aktivt på den polymere (eller polymer-fragmenter). En fordel ved at administrere lægemidler som kombinationer af lægemiddel og polymer er, at aktiviteten af lægemidlet kan reguleres over 20 lasngere tid, hvilket ofte ikke er muligt, hvis lægemidlet administreres i en enkelt dosis. Denne forlængelse af aktiviteten af lægemidlet afhænger bl.a. af styrken af bindingen mellem polymer og lægemiddel i det biologiske system og hastigheden af metabolismen af den polymere lægemiddel-25 bærer. En anden fordel ved at administrere lægemidler 'på denne måde er, at toksiciteten af lægemidlet ofte reduce res. Visse lægemidler, især kemoterapeutiske midler, der anvendes til behandling af visse neoplastiske sygdomme, er ret giftige, og fremgangsmåder til at reducere deres gif-30 tighed samtidig med, at deres aktivitet opretholdes, er meget ønskelige. Denne reduktion i toksicitet kan være et resultat af en formindskelse af den effektive koncentration af lægemidlet i den biologiske væske, da dens frigø- 35
DK 155078 B
2 relse eller aktivitet i denne væske sker over længere tid. Hyppigt metaboliseres eller udskilles sådanne lægemidler meget hurtigt, og for at få den ønskede grad af aktivitet må lægen derfor administrere forholdsvis store doser.
5 Ved at anvende en kombination af lægemiddel og polymer kan hastigheden af metabolismen eller udskillelsen af lægemidlet reduceres, således at de faktiske dosisbehov nedsæt tes. En anden grund til, at toksiciteten kan være lavere, er, at et lægemiddel, som ellers kunne undergå uønskede 10 reaktioner i legemet, såsom udfældning, kompleksdannelse, reaktion eller nedbrydning, vil blive forhindret eller hæmmet af sådanne reaktioner som følge af kombinationen af polymer og lægemiddel.
Specielle polymere, der har været anvendt som lægemiddel-15 bærere, er dekstran, som er et polysaccharid, der fås ved forgæring af saccarose, og forskellige syntetiske polymere såsom vinylpolymere, polyaerylater og polyamider. Eksempler på komplekser af lægemiddel og polymer, der anvender dekstran, er beskrevet af J.R.Herb, amerikansk pa-20 tentskrift nr. 2.885.393, 5. maj 1959, og E. London m.fl., amerikansk re-issue patentskrift nr. 24.642, 28. april 1959. Komplekser af polymer og lægemiddel er beskrevet generelt i en artikel, offentiiggjort i Chemical Week, 26. april 1978, side 45. De følgende amerikanske patentskrifter beskriver også kom-25 binationer mellem polymere og forskellige aktive komponenter: 3.608.063 3,998.974 3.629.392 4.003.990 3.966.902 4.035.479 3.998.620 30 Por at være nyttig som en lægemiddelbærer skal en polymer være i stand til at danne en binding eller et kompleks med lægemidlet. Denne evne afhænger af de reaktionsdygtige bindingssteder på lægemidlet, og også af bindingsevnen af den polymere. Hvor det drejer sig om en kombination af 35 polymer og lægemiddel, hvori lægemidlet frigøres af den
DK 155078B
3 forbundet med en labil binding. Hvor det drejer sig om en kombination, hvori lægemidlet forbliver på den polymere in vivo, skal bindingen mellem lægemiddel og polymer være forholdsvis stabil og må ikke kendeligt genere lægemid-5 lets aktivitet. Den polymere skal også selv være i hovedsagen ugiftig. Med fordel kan den polymere modificeres således, at hastigheden af frigørelsen af lægemiddelkomponenten eller dens aktivitet in vivo kan reguleres nøjagtigt. En ulempe ved flere af de polymere, der har været under-10 søgt til dette formål, er, at de persisterer i legemet.
Det vil sige, at, efter at lægemiddelgrupperne er blevet frigjort, udskilles de polymere ikke let eller metaboli-seres ikke let til uskadelige komponenter. Sådanne polymere kan derfor virke som kumulative gifte i legemet og 15 forfejle deres ønskede funktion.
Med nogle undtagelser har brugen af polymere lægemiddelbærere derfor i almindelighed været begrænset til præparater til oral eller topisk administration. Giftvirkningerne og graden af langvarig vedvarenhed af den polymere i 20 legemet er langt mere betydelig ved parenteral administration. De polymere til oral eller topisk anvendelse er i almindelighed utilfredsstillende til parenteralt brug på grund af disse faktorer. Selv om dekstran har været foreslået som lægemiddelbærer til parenteral administration, 25 har anvendelsen deraf forårsaget uønskede reaktioner. Specielt har dekstran vist sig at være antigent, og dets anvendelse har forårsaget anafylaksis hos patienter.
Der er følgelig et behov for en polymer lægemiddelbærer, der let kan modificeres til at regulere hastigheden af 30 lægemiddelfrigørelsen, og som af karakter har lav giftighed, og som efter lægemiddelfrigørelsen hurtigt og væsentligt udskilles af legemet eller metaboliseres til uskadelige komponenter.
DK 155078 B
4
Det har nu vist sig, at dette kan opnå ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at den biologisk aktive forbindelse bringes til at reagere kemisk med hydroxy-alkylstivelse.
5
Den foretrukne polymere lægemiddelbærer der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er en hydroxyalky1 sti vel se, der kan fremstilles som beskrevet af H. Hershenson m.fl., amerikansk patentskrift nr. 3.523.938, 11. august 1970. Det fore- 10 trukne polymere materiale er hydroxyethylstivelse, der fremstilles ved at forethre voksagtig stivelse med ethylenoxid til et forud bestemt substitutions-niveau og derpå hydrolysere den forethrede stivelse til et ønsket viskositets-interval.
15 Hershenson's patentskrift beskriver brugen af hydroxyalkylsti-velse som plasmaudvider. En af egenskaberne hos den polymere, som gør den særligt egnet til dette formål er, at forbindelsen har en høj kortvarig vedvarenhed i legemet, men har en meget lav langvarig vedvarenhed, d.v.s. at denpolymere efter at ha-20 ve opfyldt sin funktion bliver i det væsentlige metaboliseret eller udskilt af legemet, hvilket resulterer i ringe, om overhovedet nogen opbygning af giftighed.
Denne egenskab af lav langvarig vedvarenhed in vivo gør det 25 også muligt, at hydroxyalkylstivelsen med fordel kan anvendes som lægemiddelbærer. Efter at lægemidlet eller den biologisk aktive forbindelse er blevet frigjort i legemet, eller virkningen deraf er blevet realiseret, bliver den polymere i det væsentlige metaboliseret eller udskilt.
30 Bivirkninger, der skyldes brugen af lægemiddelbæreren, bliver derved formindsket.
35
5 DK 155078B
Forlængelsestiden for aktiviteten af den aktive komponent afhænger noget af graden af vedvarenheden af den polymere. Denne grad af vedvarenhed kan igen reguleres ved at variere den polymeres substitutions-niveau, som be-5 skrevet af Hershenson m.fl., supra. Jo større substitutionsgraden er, des langsommere vil hastigheden af stivelsens hydrolyse in vivo være. Hvis den aktive komponent er effektiv, medens den er bundet til den polymere eller til polymere underenheder, vil højere substitutions-10 grader forlænge denne effektivitet ved at forøge vedvaren-hedsgraden af den polymere. Hvis der ønskes kortere virkning, kan substitutionsgraden reduceres, hvilket resulterer i hurtigere hydrolyse af den polymere og derfor hurtigere frigørelse af den aktive komponent. Hvis den 15 aktive forbindelse er bundet til den polymere med en labil binding, afhænger hastigheden af frigørelsen af denne forbindelse i en legemsvæske både af substitutionsgraden af den polymere bærer og af styrken af den labile binding in vivo.
20 Det foretrukne substitutions-niveau for hydroxyalkylstivel-sen vil variere, afhængende af den særlige aktive komponent, som den polymere er bærer for, hastigheden af frigørelsen eller forlængelsen af aktiviteten, som ønskes, og af administrationsmåden. Niveauet vil i almindelighed 25 ligge i intervallet fra ca. 0,1 til 3 til oral administration og fra 0,1 til 1 til parenteral administration. Det foretrukne interval for substitutions-niveauet er fra ca.
1 til 3 til oral administration og fra ca. 0,4 til 0,8 til parenteral administration.
30 Man skal være opmærksom på, at hydrolysen af hydroxyalkyl-stivelse sker i legemet stort set ved enzymvirkning, f.eks. ved virkning af amylase. Graden af vedvarenhed af den polymere forøges derfor, når der tilføjes substituerende grupper derpå. Som antydet, kan substitutions-niveauet 35 med hydroxyethylgrupper med fordel anvendes til at regulere vedvarenhedsgraden, men substitution med den biolo-
DK 155078 B
6 gisk aktive komponent kan også påvirke den polymeres følsomhed over for enzymvirkning og derfor bestemme vedvaren-hedsgraden. I et ekstremt tilfælde kan den polymeres substitutions-niveau være meget lavt og nænne sig 0, men 5 på grund af tilstedeværelsen af aktiv forbindelse på den polymere er vedvarenhedsgraden i det ønskede interval.
På grund af virkningen af den aktive substituent-forbin-delse på vedvarenheds-niveauet skal den polymeres substitutions-niveau og antallet af aktive forbindelser, som er 10 substituenter derpå, bestemmes på basis af den ønskede vedvarenhedsgrad i hvert enkelt tilfælde.
Molekylvægten af hydroxyalkylstivelsen påvirker også dens vedvarenhed i legemet og tilgængeligheden af den aktive komponent. Molekylvægten kan reguleres ved at regulere 15 graden af syrehydrolyse, som beskrevet af Hershenson m.fl., supra. Til parenteral administration er molekylvægten af den polymere med fordel mellem ca. 1.000 og 500.000, fortrinsvis mellem 10.000 og 200.000. Højere molekylvægte anvendes i reglen til oral eller topisk ad-20 ministration og ligger i almindelighed fra ca. 10.000 til ca. 2.000.000 og er fortrinsvis i intervallet fra ca. 200.000 til 450.000.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har det vist sig, at mange forskellige biologisk aktive komponenter kan kombineres 25 med hydroxyalkylstivelse, således at de frigøres in vivo på reguleret måde, f.eks. vedvarende frigørelse eller forhalet frigørelse. Som anvendt i den foreliggende beskrivelse skal udtrykket reguleret frigørelse indbefatte den faktiske frigørelse af den aktive forbindelse i legemet over 30 en periode og skal også indbefatte en forlængelse eller modifikation af aktiviteten in vivo af en sådan forbindelse, selv om den forbliver bundet til den polymere bærer eller en fraktion deraf. Sådanne biologisk aktive komponenter kan kombineres med den polymere direkte eller 35 gennem egnede derivater ved kemiske bindinger, f.eks.
covalente eller ioniske bindinger, kompleksdannelse eller
7 DK 155078 B
på anden måde.
Hydroxyalkylstivelse, der er et substitueret polysaccharid, har mange hydroxylgrupper, som frembyder nyttige steder til binding af aktive forbindelser. En sådan binding er 5 dog ikke begrænset til reaktioner med hydroxylgrupperne.
Denne binding kan være en direkte reaktion mellem den aktive komponent og den polymere. Hvis f.eks. den aktive komponent har en funktionel carboxylsyregruppe, kan den reagere direkte eller indirekte med en hydroxylgruppe på 10 hydroxyalkylstivelsen til dannelse af en ester. Esterbin dingen kan let spaltes in vivo ved hydrolyse eller enzymvirkning til frigørelse af den aktive forbindelse. Foruden at blive bragt- til at reagere direkte med den polymere kan den aktive forbindelse bindes til den polymere gennem et 15 derivat. For eksempel kan anvendes følgende skemaer, hvor R er et passende valgt derivatdannende middel:
Skema I:
Polymer + R -* polymer - R
Lægemiddel + R^ -> lægemiddel - R^ 20 Polymer - R + lægemiddel - R^ -^ polymer - R - R^ - lægemiddel
Skema II:
Polymer + R-> polymer - R
Polymer - R + lægemiddel -V polymer - R - 25 lægemiddel
Skema III:
Lægemiddel - R-^ lægemiddel - R
Lægemiddel - R + polymer -^ lægemiddel - R - polymer 30 i hvert af de ovenstående skemaer vælges de derivatdannende midler omhyggeligt således, at lægemidlet eller et aktivt lægemiddelderivat vil blive frigjort in vivo, eller aktiviteten af lægemidlet vil blive bevaret, medens det er bundet
8 DK 155078 B
til den polymere. Et fjerde skema indebærer reaktion af et lægemiddel-forstadium (lægemiddel^) med et derivat, efterfulgt af reaktion med den polymere hydroxy= alkylstivelse. Efter reaktion in vivo frigøres det ak-5 tive lægemiddel. Dette skema repræsenteres nedenfor:
Lægemiddel^ + R -± lægemiddel^-R
Lægemiddel -R + polymer -> lægemiddel -R-
P P
polymer Lægemiddel -R - polymer -^ lægemiddel Γ 10 Derivatdannende midler, der er nyttige til fremgangsmåden til fremstilling af midler ifølge opfindelsen, indbefatter i hovedsagen enhver ugiftig forbindelse, som kan binde den aktive forbindelse til den polymere. Polyfunktionelle organiske forbindelser er nyttige til dette formål. Gennem de ovenfor be-15 skevne reaktionsskemaer kan mange forskellige biologisk aktive forbindelser kombineres med hydroxyalkylstivelse til dannnelse af præparater med reguleret frigørelse.
Specielle eksempler på nyttige modifikationer af hydroxyalkyl-20 stivelse er anført nedenfor (HES angiver hydroxyethylstivel-se). Af bekvemmeligheds-grunde er vist reaktionen, der kun indebærer en eller to hexose-enheder i hydroxyethylstivel-sen.
(1) OH
H2C-0-C=N ch2 ch2oh
1/-OH h/ OH y OH
25 (HES) -OH _
H
H OCH2CH2OH o-c=n H 0CH2CH20-C=N
DK 155078 B
9
Disse hydroxyethylstivelsederivater kan bringes til at reagere med proteiner såsom det antivirale middel interferon/ peptider såsom enkephaliner,og aminosyrer.
(2) Lægemidler, der har reaktionsdygtige hydroxylgrupper, 5 kan derivatiseres til at reagere med hydroxyethylstivelse gennem stabile ethergrupper i overensstemmelse med følgende skema (HO-R repræsenterer lægemidlet):
BF_-Et~0 °H
Cl-CH2-CH-CH2 + HO-R --=—> Cl-CH2-CH-CH2-OR
OH- /°\ 10 -> ch2-ch-ch2-or BF.-Et^O °Η
(HES)-OH + CH2-CH-CH2-OR ---HES-0-CH2-CH-CH2-0R
Eksempler på lægemidler, der har sådanne hydroxylgrupper, indbefatter steroider såsom hydrocortisone og prednison 15 og antibiotika såsom chloramphénicol.
(3) Hydroxyethylstivelse kan halogeneres til at reagere på mange forskellige måder. Det halogenerede derivat kan dannes under fremstillingen af den polymere eller ved direkte halogenering. Følgende reaktioner kan anvendes: 20 ft. ™2°Η A - ηΛλη
Stivelse + CH2~CH-Br _0_lvH H )
CH20H J i-OCH.-CH-OH
H 2 j sJr~ oh Br 25 og o-*VH ΗΛ- w H O CH-CH2-OH Br
DK 155078 B
10
Β· CH2OH CH2Br CH2OH
HSO H/-°NH ΗΛ~\Η ^ HES + HBr —--Ο-K Br lA- q -K OH ! y«- 0 j\OH h/*“ 5 H OCH2CH2OH H OCH2CH2CH H OCH2CH2Br (4) Lægemidler, der har alkylhalogenid-funktioner, såsom de antineoplastiske midler chlorambucil og cyklophosphamid
H
C1 CH2CH2N C1 CH2CH2x /N~C\2 10 N-// \V-(CH2) 3COOH N- P CH2
Cl CH2CH2 cl CH2CH2 \q_
Chlorambucil Cyklophosphamid
kan reagere med hydroxyethylstivelse direkte ved følgende reaktion: DMSO
15 (HES) - OH + Cl - (CH0) — R D^-SN-a~ > HES-O- (CHn) -R
2 n 50°C 2 n (5) Bromeret hydroxylethylstivelse kan anvendes som et forstadium til et Grignard reagens, som på sin side kan bringes til at reagere med lægemidler, der har funktionel- 20 le aldehyd- eller ketongrupper.
ether HES-Br + Mg - -> HES-MgBr O R1
" 1 I
HES-MgBr + R-C-R -HES-^-OH
R
25 Den endokrine antagonist, aldosteron, er et eksempel på en keton, som kan tage del i ovenstående reaktion.
DK 155078 B
11
HO <fH20H
o-^c=o
H
H
Aldosteron (6) Lægemidler såsom chloramphenicol indeholdende gruppen
O
II
- NH - C - CI^Cl, kan bringes til at reagere direkte med 10 hydroxyethylstivelse ved følgende reaktion: H O DMSO+ 0 I " nMowa "
(HES)-OH + R“N-C“CH9C1 — > (HES) -0CH9-C-NHR
z 40°C 1
Reaktionen er derfor nyttig til ethvert lægemiddel, som har en acetamidgruppe, der kan chloreres, f.eks. sulfacet= 15 amid og antimalariamidlet DADDS (4,4'-diacetyl-4,4'-diami= nodiphenylsulfon).
(7) Aktive forbindelser, der har funktionelle carboxylsyre-grupper, kan omdannes til acylhalogenider ved reaktion med thionylchlorid. For eksempel kan chlorambucil reagere som 20 følger: C1 CH2CV /r\, SO,Cl C1 f\ n-V y— (ch2)3cooh— -> / \
Cl CH2CH^ \-/ Cl ch2ch2 \-/ COC1 25 Acylhalogenider kan igen reagere med hydroxyethylstivelse som følger(E + Cl repræsenterer 1,2-dichlorethan):
A
DK 155078 B
12 2 E + cl2 2
(HES)-OH + R - C - Cl -r-.---» (HES)-O-C-R
pyridin
60°C
(8) Lægemidler, der har alkylhalogenidgrupper, såsom det antineoplastiske middel pipobroman, kan reagere til dan- 5 nelse af isocyanater, som kan reagere med hydroxyethyl-stivelse.
0 / \ 0
II / λ II
BrCH9CH9-C—N N-C-CH-CH-Br v_y
Pipobroman E + Cl, 2
10 (HES)-OH + R - N=C=0 pyr > (HES)-O-C-NHR
60°C
(9) Anhydrider kan reagere med hydroxyethylstivelse på følgende måde:
y O O + O O
(HES)-OH + R-C-O-C-R' --> (HES)-O-C-R + (HES)-O-C-R' Lægemidler, der har carboxylsyregrupper, såsom vitamin , 15 kan således bringes til at reagere med eddikesyreanhydrid til dannelse af et blandet anhydrid, som igen kan bringes til at reagere på den måde med hydroxyethylstivelse.
(10) Mange forskellige lægemidler har funktionelle amino-grupper, og blandt disse er amphetaminer og dopamin.
20 ^£\/CH2CH2NH2
HO
OH- Dopamin
Hydroxyethylstivelse kan oxideres delvis til dannelse af al- eVfi ear Λλυ* Van raartfira τηοΛ anrin-
DK 155078 B
13 grupper til dannelse af Shiffske baser.
ch2oh
Η Γ— O H
(HES)-OH + H2Cr04 ^ OH EA- + 2H20 ->
5 <X^O
Cr °2 ch2oh ch2oh ch2oh
C HC .C C=0 C C
" " Η i ^ \ Il
10 O O 0Cr03H O OH O
En anden nyttig oxidationsreaktion er:
CH-OH
hJ~°1 BES + HI04 * “°-|yikA+ HI03 + H2° 15 o o
Reaktion af aldehydisk hydroxyethylstivelse med et amin-holdigt lægemiddel repræsenteres af følgende: 0 (HES)-C-H + H2N - lægemiddel ->HES-CH=N - lægemiddel
Visse lægemidler kan derivatiseres til at indeholde amin-20 grupper, der kan reagere med aldehydisk hydroxyethylstivelse efter dette skema.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er særligt fordelagtig til fremstilling af en administrationsform indeholdende jern. Legemets behov for jern og dets terapeutiske og profylaktiske 25 anvendelse er velkendt. Jernsalte administreres i almindelighed ikke oralt til terapeutiske formål, fordi de absorberes dårligt, eller fordi de somme tider forårsager forstyrrelser i fordøjelseskanalen. Derfor administreres jern fortrinsvis pa-
DK 155078 B
14 renteralt, i almindelighed ved intravenøs injektion. Opløsninger af jernsalte injiceres i reglen ikke direkte, fordi de er toksiske. Et særligt problem er, at surt jern danner uopløseligt bundfald ved fysiologisk pH-værdi. For at overvinde disse problemer er der udviklet fysiologisk tålelige jernkomplekser 5 til parenteral administration. Disse komplekser har indbefattet jernsaccharat, komplekser af jern med dextraner eller dex-triner og komplekser af jern med en i vand kvældbar polymer. Eksempler på sidstnævnte komplekser er beskrevet i amerikansk patentskrift nr. 2.885.393, 5. maj 1959, og canadisk patentskrift nr. 991.554.
10
Citronsyre har en stabiliserende virkning på jernet og forhindrer bundfaldsdannelse under reaktionen. Jernet kan bindes til hydroxyalkylstivelsen gennem et citronsyrederivat, men den nøjagtige struktur af kombinationen af jern og polymer vi-15 des ikke i øjeblikket. Jernet tilføres med ethvert opløseligt salt, fortrinsvis i ferri-form. Et jernsalt såsom ferrichlorid og citronsyre kombineres med en vandig opløsning af hydroxyalkylstivelse. Med fordel klares opløsningen, og pH-værdien hæves, f.eks. ved tilsætning af vandig ammo= 20 niak. Den fremkomne opløsning af kompleks af jern og hy= droxyalkylstivelse renses (afsaltes) på enhver bekvem måde såsom ved dialyse eller ionbytning. Komplekset af jern og hydroxyalkylstivelse kan lagres som en steril opløsning eller kan udfældes og lagres i tør form.
25 Forbindelserne af jern og hydroxyalkylstivelse fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen giver jern i sikre effektive koncentrationer, og efter frigørelse af jernet in vivo bliver den tilbageblevne hydroxyalkylstivelse udskilt eller metaboli-seret. Forbindelserne kan derfor administreres kontinuerligt 30 eller gentagne gange gennem længere tid med ringe eller ingen bivirkninger, der skyldes den polymere bærer.
Kombinationerne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan administreres enten oralt, parenteralt eller topisk. Den lave grad af vedvarenhed in vivo af hydroxyalkylsti-
DK 155078 B
15 vel se-bæreren kommer naturligvis mest til sin ret under parenteral og især under intravenøs administration. Til kombinationen af lægemiddel og polymer kan sættes sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer. For eksempel indeholder intravenøse 5 opløsninger i almindelighed elektrolyter og pH-regulerende midler for at sikre, at der hersker fysiologiske betingelser med hensyn til osmotisk tryk og pH-værdi. Sådanne opløsninger kan også indeholde næringsstofer såsom glukose og aminosyrer samt andre aktive forbindelser. Orale præparater 10 kan indeholde sædvanlige hjælpestoffer såsom aromatiserende midler og forbindelser, der er nyttige til at suspendere kombinationen af lægemiddel og polymer i en væske, eller forbindelser til omdannelse af kombinationen til tabletter eller kapsler. Fremgangsmåder til sammensætning af læge-15 midler er velkendt inden for farmacien, og den foreliggende opfindelse er ikke begrænset til specielle præparater.
I den foreliggende ansøgning beskrives således fremgangsmåden til fremstilling af hidtil ukendte kombinationer af hydroxyal-kylstivelse og biologisk aktive forbindelser. Disse kombinati-20 oner er karakteristiske ved at hydroxyalkylstivelsen metaboli-seres og udskilles hurtigt af legemet og ved reguleret frigørelse af den aktive forbindelse in vivo.
Opfindelsen illustreres nærmere af følgende eksempler.
25 EKSEMPEL I.
Dette eksempel viser fremstillingen af en kombination af jern og hydroxyethylstivelse.
80 g hydroxyethylstivelse (fremstillet ved fremgangsmåden, der er beskrevet i eksempel II i amerikansk patent nr. 3.523.938 30 og yderligere syrehydrolyseret til en molekylvægt på 45.000) blev opløst i vand til dannelse af 400 ml af en 20% w/v opløsning (opløsning I) . 125 g ferrichlorid (FeCl^, 61^0) blev opløst i vand til dannelse af 250 ml af en 50% w/v opløsning
DK 155078 B
16 (opløsning II). Opløsning I blev opvarmet til 60°C under omrøring, og opløsning II blev opvarmet til 40 - 60°C under omrøring. Opløsning II blev langsomt sat til opløsning I under omrøring. Efter endt tilsætning blev 53,5 g kornet 5 citronsyre langsomt sat til blandingen under omrøring, og den fremkomne opløsning blev omrørt ved 60°C i yderligere 20 minutter og fik så lov at afkøle til stuetemperatur.
Der blev fremstillet en 20% vandig opløsning af NH^OH (opløsning III), og den blev langsomt under omrøring sat til 10 opløsningen af jern-hydroxyethylstivelse-citronsyre, indtil pH-værdien nåede 10,4. Opløsningen blev så opvarmet til 50°C og omrørt i 20 minutter, afkølet til stuetemperatur og filtreret gennem et 0,8 μ filter. Opløsningen blev renset ved dialyse over for destilleret vand natten over 15 og blev koncentreret til 1 100 ml ved vakuumdestillation.
Kombinationen af jern og polymer blev udfældet ved at forene den koncentrerede opløsning med 8 liter acetone. Det fremkomne bundfald blev opsamlet ved filtrering og vasket flere gange med acetone. Bundfaldet blev tørret ved 80°C 20 i vakuum og gav 91 g tørt produkt med et jernindhold på 22,7 vægt%.
EKSEMPEL II.
Produktet fra eksempel I blev anvendt til fremstiling af en injektionsopløsning. Det tørre produkt (50 g) blev opløst 25 i varmt (50°C) sterilt vand (100 ml) ved at sætte pulveret langsomt til det varme vand under omrøring. Opløsningen blev bragt til 175 ml ved tilsætning af 1,58 g NaCl og sterilt vand. Opløsningen blev så filtreret gennem et 0,22 μ filter og fyldt på 30 ml flasker. Flaskerne blev sterilise-30 ret i 15 minutter ved 121°C, og opløsningen havde en jern-koncentration på 50,5 mg/ml.
DK 155078 B
17 EKSEMPEL III.
Forsøget i eksempel 1 blev gentaget i alt væsentligt med undtagelse af, at efter dialyse og koncentration af opløsningen blev jern-hydroxyethylstivelsen udfældet i kold (5 - 10°C) acetone, den overliggende væske blev kasseret, 5 og bundfaldet blev vasket med 1 liter 80% vandig acetone. Bundfaldet fik lov at udfælde igen, den overliggende væske blev kasseret, og metoden blev gentaget. Efter den anden vask blev bundfaldet genopløst i 400 ml af en 0,7% w/v opløsning af citronsyre. pH-værdien blev så indstillet 10 til 8,1 med 4N NH^OH, og opløsningen blev fortyndet til 600 ml med vand. Jern-hydroxyethylstivelsen blev genudfæl-det og vasket med to portioner på 1 liter 80% acetone. Det fremkomne bundfald blev så genopløst som ovenfor, genud-fældet, vasket med tre portioner på 1 liter 100% acetone 15 og opsamlet ved vakuumfiltrering. Det opsamlede bundfald blev vasket med yderligere 1 liter 100% acetone under filtrering og blev tørret som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL IV.
Et tørt præparat af jern-hydroxyethylstivelse blev fremstil-20 let som følger: 10 g hydroxyethylstivelse blev opløst i 100 ml vand. 20 g ferrichlorid (FeCl^ ,61^0) blev sat til hydroxyethylstivelse-opløsningen under omrøring, og den fremkomne opløsning blev opvarmet til 50°C i 15 minutter og derpå opvarmet til 70°C i 30 minutter. Opløsningen fik 25 lov at afkøle til stuetemperatur, og pH-værdien blev indstillet fra 1,4 til 2,9 ved tilsætning af 20% NH^OH. Den fremkomne opløsning blev så dialyseret over for rindende destilleret vand natten over. Den dialyserede opløsning blev koncentreret ved roterende fordampning til 80 ml, og 30 den koncentrerede opløsning blev forenet med 1.200 ml ace= tone, der var blevet afkølet til -20°C ved tilsætning af tøris, hvilket forårsagede udfældning af jern-hydroxyethylstivelsen. Den fremkomne opslæmning fik lov at opvarme
DK 155078 B
18 til stuetemperatur under omrøring, og bundfaldet blev opsamlet ved vakuumfiltrering. Bundfaldet blev vasket med 1 liter acetone under processen. Bundfaldet blev så tørret i en vakuum-ovn ved 90°C natten over til dannelse 5 af 9,8 g tørt produkt.
EKSEMPEL V.
Forsøget i eksempel I blev gentaget i alt væsentligt med undtagelse af, at udgangsmaterialet hydroxyethylstivelse blev underkastet sur hydrolyse til en molekylvægt på 10 10.000. Opløsningen blev renset ved ultrafiltrering gen nem et filter, der afskærer ved en molekylvægt på 1.000, for at fjerne frie ioner. Dialysetrinet blev udeladt af fremgangsmåden. Forsøget gav 80 g tørt produkt indeholdende 25,4 vægt% jern.
15 EKSEMPEL VI.
Dette eksempel beskriver fremstillingen af en kombination af hydroxyethylstivelse og insulin. 1 g hydroxyethylstivelse i 25 ml vand sættes til en godt omrørt blanding af CNBr (200 mg) i 100 ml vand. pH-værdien holdes på 11 ved tilsætning af 2N 20 NaOH. Aktiveringsreaktionen fortsættes i 10 minutter, og derefter tilsættes hurtigt 20 mg insulin i 20 ml 1 M natriumbi-carbonat, hvilket sænker pH-værdien. Opløsningen omrøres natten over i en ultrafiltreringscelle, udstyret med en passende membran. Opløsningen koncentreres så og vaskes med 6 Molal 25 guanidin hydrochlorid. Når der ikke spores mere fri insulin vandrende gennem membranen, vaskes materialet grundigt med vand og koncentreres til et endeligt rumfang på 60-80 ml. Forsøget skulle give en kombination af hydroxyethylstivelse og insulin, der er nyttig til administrering af insulin med regu-30 leret frigørelse.
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigørelse af en biologisk aktiv forbindelse, kendetegnet ved, at den biologisk aktive forbindelse bringes til at reagere kemisk med hydroxylalkylstivelse. 25 DK 155078 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at hydroxyalkylstivelsen er hydroxyethylstivelse.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, 5 at den biologisk aktive forbindelse er jern. 10 15 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3798179A | 1979-05-10 | 1979-05-10 | |
| US3798179 | 1979-05-10 | ||
| US8000527 | 1980-05-08 | ||
| PCT/US1980/000527 WO1980002374A1 (en) | 1979-05-10 | 1980-05-08 | Hydroxyalkyl starch drug carrier |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK4481A DK4481A (da) | 1981-01-07 |
| DK155078B true DK155078B (da) | 1989-02-06 |
| DK155078C DK155078C (da) | 1989-07-10 |
Family
ID=21897414
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK004481A DK155078C (da) | 1979-05-10 | 1981-01-07 | Fremgangsmaade til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigoerelse af en biologisk aktiv forbindelse |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0019403B1 (da) |
| JP (1) | JPH0140812B2 (da) |
| KR (1) | KR840001798B1 (da) |
| AT (1) | ATE12892T1 (da) |
| CA (1) | CA1158159A (da) |
| DE (1) | DE3070546D1 (da) |
| DK (1) | DK155078C (da) |
| ES (1) | ES491307A0 (da) |
| NZ (1) | NZ193618A (da) |
| WO (1) | WO1980002374A1 (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3045135A1 (de) * | 1980-11-29 | 1982-06-09 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere |
| DE3421954C1 (de) * | 1984-06-13 | 1985-10-24 | Pfrimmer & Co Pharmazeutische Werke Erlangen Gmbh, 8520 Erlangen | Diätetisches Nährmittel, enthaltend Hydroxyethylstärke |
| DK110188D0 (da) * | 1988-03-02 | 1988-03-02 | Claus Selch Larsen | High molecular weight prodrug derivatives of antiinflammatory drugs |
| US5830884A (en) * | 1995-01-18 | 1998-11-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Pharmaceutical products containing thermally-inhibited starches |
| DE10112825A1 (de) | 2001-03-16 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | HESylierung von Wirkstoffen in wässriger Lösung |
| DE10209821A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung von Proteinen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| DE10209822A1 (de) | 2002-03-06 | 2003-09-25 | Biotechnologie Ges Mittelhesse | Kopplung niedermolekularer Substanzen an ein modifiziertes Polysaccharid |
| EP1400533A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-03-24 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | HASylated polypeptides, especially HASylated erythropoietin |
| IL166506A0 (en) * | 2002-09-11 | 2006-01-15 | Fresenius Kabi De Gmbh | Hasylated polypeptides especially hasylated erythropoietin |
| ES2314238T3 (es) | 2002-10-08 | 2009-03-16 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugados de oligosacaridos farmaceuticamente activos. |
| DE10256558A1 (de) * | 2002-12-04 | 2004-09-16 | Supramol Parenteral Colloids Gmbh | Ester von Polysaccharid Aldonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Kopplung an pharmazeutische Wirkstoffe |
| WO2005014655A2 (en) | 2003-08-08 | 2005-02-17 | Fresenius Kabi Deutschland Gmbh | Conjugates of hydroxyalkyl starch and a protein |
| CN101659704A (zh) | 2004-03-11 | 2010-03-03 | 弗雷泽纽斯卡比德国有限公司 | 通过还原氨基化制备的羟烷基淀粉和蛋白质的偶联物 |
| EP2070950A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Hydroxyalkyl starch derivatives and process for their preparation |
| GB0811743D0 (en) | 2008-06-26 | 2008-07-30 | Hemosol Biopharma Inc | Composition |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1167794B (de) * | 1953-09-03 | 1964-04-16 | Corn Products Company Eine Ges | Verfahren zum Einbetten wasserunloeslicher Vitamine und anderer bei der Aufbewahrung sich verschlechternder oder verdampfender Stoffe in eine Umhuellung |
| US3523938A (en) * | 1967-12-13 | 1970-08-11 | American Hospital Supply Corp | Starch plasma expanders and process of preparation |
| US4026986A (en) * | 1975-05-22 | 1977-05-31 | The Dow Chemical Company | Capsule shell |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3908004A (en) * | 1970-05-20 | 1975-09-23 | C L Basingstoke Limited | Process for making injectable iron compositions for treating iron-deficiency anemia |
| US3928581A (en) * | 1972-09-13 | 1975-12-23 | Astra Laekemedel Ab | Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency |
| DE2500076C3 (de) * | 1975-01-02 | 1982-11-18 | SCHURA Blutderivate GmbH & Co KG, 4150 Krefeld | Verfahren zur Gewinnung von intravenös-verträglichen Gammaglobulinen |
| US4180567A (en) * | 1977-09-02 | 1979-12-25 | Pharmachem Corporation | Iron preparations and methods of making and administering the same |
| DE2829037A1 (de) * | 1978-07-01 | 1980-01-10 | Fresenius Chem Pharm Ind | Wasserloesliche, keimtoetende mittel enthaltende mund- und rachenpflegemittel |
| DE2838736A1 (de) * | 1978-09-06 | 1980-03-20 | Theodor Prof Dr Eckert | Verwendung von hydroxyaethylstaerke als pudergrundlage |
| JPS6348545A (ja) * | 1986-08-18 | 1988-03-01 | Nippon Zeon Co Ltd | 感光性フレキソ版用エラストマ−組成物 |
-
1980
- 1980-05-02 EP EP80301464A patent/EP0019403B1/en not_active Expired
- 1980-05-05 NZ NZ193618A patent/NZ193618A/en unknown
- 1980-05-08 AT AT80901128T patent/ATE12892T1/de active
- 1980-05-08 ES ES491307A patent/ES491307A0/es active Granted
- 1980-05-08 WO PCT/US1980/000527 patent/WO1980002374A1/en active IP Right Grant
- 1980-05-08 DE DE8080901128T patent/DE3070546D1/de not_active Expired
- 1980-05-08 JP JP55501330A patent/JPH0140812B2/ja not_active Expired
- 1980-05-09 CA CA000351586A patent/CA1158159A/en not_active Expired
- 1980-05-10 KR KR1019800001857A patent/KR840001798B1/ko active
- 1980-11-17 EP EP80901128A patent/EP0028641B1/en not_active Expired
-
1981
- 1981-01-07 DK DK004481A patent/DK155078C/da active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1167794B (de) * | 1953-09-03 | 1964-04-16 | Corn Products Company Eine Ges | Verfahren zum Einbetten wasserunloeslicher Vitamine und anderer bei der Aufbewahrung sich verschlechternder oder verdampfender Stoffe in eine Umhuellung |
| US3523938A (en) * | 1967-12-13 | 1970-08-11 | American Hospital Supply Corp | Starch plasma expanders and process of preparation |
| US4026986A (en) * | 1975-05-22 | 1977-05-31 | The Dow Chemical Company | Capsule shell |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1980002374A1 (en) | 1980-11-13 |
| EP0019403A3 (en) | 1981-10-07 |
| EP0019403A2 (en) | 1980-11-26 |
| DK155078C (da) | 1989-07-10 |
| EP0019403B1 (en) | 1985-07-31 |
| KR830002510A (ko) | 1983-05-30 |
| ATE12892T1 (de) | 1985-05-15 |
| EP0028641B1 (en) | 1985-04-24 |
| EP0028641A1 (en) | 1981-05-20 |
| ES8105145A1 (es) | 1981-05-16 |
| DE3070546D1 (de) | 1985-06-05 |
| DK4481A (da) | 1981-01-07 |
| JPS56500495A (da) | 1981-04-16 |
| KR840001798B1 (ko) | 1984-10-20 |
| EP0028641A4 (en) | 1981-09-01 |
| NZ193618A (en) | 1984-07-06 |
| JPH0140812B2 (da) | 1989-08-31 |
| ES491307A0 (es) | 1981-05-16 |
| CA1158159A (en) | 1983-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK155078B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en administrationsform med reguleret frigoerelse af en biologisk aktiv forbindelse | |
| US7928079B2 (en) | Polysaccharide-derived nitric oxide-releasing carbon-bound diazeniumdiolates | |
| TWI388330B (zh) | 鐵-碳水化合物之錯化合物 | |
| NO168629B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av oralt administrerbare, antidiabetisk virkende preparater | |
| IE44097B1 (en) | Quaternary ammonium polymers | |
| US3937821A (en) | Plasma substitute including artificial starch and method for the preparation thereof | |
| EP0212145B1 (en) | Quaternary ammonium salts of natural polysaccharides possessing hypocholesterolemic activity | |
| EP0268215B1 (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| JPH09278655A (ja) | 非利尿性抗高血圧組成物 | |
| CA3157999A1 (en) | Injectable compositions of ursodeoxycholic acid | |
| JP7058263B2 (ja) | 腹膜透析用の新規グルコースポリマー | |
| EP0616813B1 (en) | Antitumor mitoxantrone polymeric compositions | |
| AU743204B2 (en) | Controlled release of ophthalmic compositions | |
| US20030236224A1 (en) | Modified polysaccharides exhibiting altered biological recognition | |
| EP0356024B1 (en) | Use of dextrin derivatives for the treatment of acidic conditions | |
| JPS62294616A (ja) | 抗真菌用薬剤 | |
| CN102727429B (zh) | 改善稳定性的匹多莫德注射液及其制备方法 | |
| EP0084011B1 (en) | Quinoline carboxylic acid complexes with guanidinium carbonate and guanidine | |
| JPH07316065A (ja) | Ｆｒ９０１４６９物質製剤 | |
| US3538218A (en) | Pharmaceutical compositions of quinine polygalacturonate and methods for their use | |
| JPS58116423A (ja) | メタノプロスタサイクリン製剤組成物 | |
| CN114409560A (zh) | 阿克他利药物共晶及其制备方法 | |
| JPS62252794A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤 | |
| JPH036790B2 (da) | ||
| JPH029563B2 (da) |