JPS62252794A - 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤 - Google Patents
有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤Info
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Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規な有規ゲルマニウム化合物及びそれを含む
薬剤に関する。
薬剤に関する。
式（１）で示される有機ゲルマニウム化合物類は、従来
、多くの文献例えば佐藤博、宮尾興平「有機ゲルマニウ
ム化合物Ｇｅ −１３２の薬理活性（総説）」、田中信
男ら「インヒビジョン・オン・ツモール・グロース・ア
ンド・メタスタシス・イン・アソシエーション・クイズ
・モテイフイケーションーオン番インミュンーリスボン
ス・バイ−ノーペルーオーガニック・ゲルマニウム・カ
ンパウンズ（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ
Ｇｒｏｗｔｈａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｉｆｉ−ｃ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ
ｂｙ Ｎｏｖｅｌ ＯｒｇａｎｉｃＧｅｒｍａｎｉｕｍ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ） Ｊ、ジャーナル・オプーバ
イオロジカル・レスポンス・モディファイアーズ（Ｊ、
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅ５ｐｏｎ８ｅ Ｍ
ｄ１ｆｉｅｒｓ）。
、多くの文献例えば佐藤博、宮尾興平「有機ゲルマニウ
ム化合物Ｇｅ −１３２の薬理活性（総説）」、田中信
男ら「インヒビジョン・オン・ツモール・グロース・ア
ンド・メタスタシス・イン・アソシエーション・クイズ
・モテイフイケーションーオン番インミュンーリスボン
ス・バイ−ノーペルーオーガニック・ゲルマニウム・カ
ンパウンズ（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｕｍｏｒ
Ｇｒｏｗｔｈａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｉｎ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｍｏｄｉｆｉ−ｃ
ａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅ５ｐｏｎｓｅ
ｂｙ Ｎｏｖｅｌ ＯｒｇａｎｉｃＧｅｒｍａｎｉｕｍ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ） Ｊ、ジャーナル・オプーバ
イオロジカル・レスポンス・モディファイアーズ（Ｊ、
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅ５ｐｏｎ８ｅ Ｍ
ｄ１ｆｉｅｒｓ）。
芝、１５９〜１６８． （１９８５）に示されているよ
うに、一般にバイオロジカル・リスポンス・モディファ
イア−（阻ｏ１ｏｇｉｃａｌ Ｒｅ５ｐｏｎ８ｅ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｒ。
うに、一般にバイオロジカル・リスポンス・モディファ
イア−（阻ｏ１ｏｇｉｃａｌ Ｒｅ５ｐｏｎ８ｅ Ｍｏ
ｄｉｆｉｅｒ。
ＢＲＭ ）即ち生物反応調節剤としての特性に優れ、又
エンケファリン分解酵素抑制、Ｃａ代謝改善々どの好ま
しい薬理活性を有し、有用な医薬品としての用途が考え
られている。
エンケファリン分解酵素抑制、Ｃａ代謝改善々どの好ま
しい薬理活性を有し、有用な医薬品としての用途が考え
られている。
しかし１式（１）で示される化合物例えばカルボキシエ
チルゲルマニウムセスキオキシ）’ （即チ式（１）に
おいてＭが酸素であ５Ｒ１〜Ｒ４が水素である０５（Ｇ
ｅＣＨ２Ｃ：Ｆｉ２ＣＯＯＨ）２ 、以下−（０，Ｅ）
とする〕は、一般に水に対する溶解度が低く１通常の有
機溶媒には殆んど溶解しない。そのため、液剤例えば注
射液に直接することが出来ず、又経口投与でも極めて吸
収率が低いなどの欠点を有する。
チルゲルマニウムセスキオキシ）’ （即チ式（１）に
おいてＭが酸素であ５Ｒ１〜Ｒ４が水素である０５（Ｇ
ｅＣＨ２Ｃ：Ｆｉ２ＣＯＯＨ）２ 、以下−（０，Ｅ）
とする〕は、一般に水に対する溶解度が低く１通常の有
機溶媒には殆んど溶解しない。そのため、液剤例えば注
射液に直接することが出来ず、又経口投与でも極めて吸
収率が低いなどの欠点を有する。
しかし、これら化合物はカルボン酸基を有し。
これを中和することにより飛躍的に水溶性とすることが
できる。例えばＧｅ（０，Ｈ）についていえば、ＮａＨ
ＣＯｇ又はＮａＯＨにより中和することにより、Ｇｅ（
０，Ｈ）として１０重量Ｓｔ−含む溶液にすることが出
来る。しかし、Ｎａ％に、Ｃａなどの無機塩は、結晶性
が極めて悪く、シかも吸湿性であり、結晶として得るこ
とができない。又。
できる。例えばＧｅ（０，Ｈ）についていえば、ＮａＨ
ＣＯｇ又はＮａＯＨにより中和することにより、Ｇｅ（
０，Ｈ）として１０重量Ｓｔ−含む溶液にすることが出
来る。しかし、Ｎａ％に、Ｃａなどの無機塩は、結晶性
が極めて悪く、シかも吸湿性であり、結晶として得るこ
とができない。又。
Ｇｅ （ｏ 、Ｉ’ｉ）は弱い酸であるので、無機塩基
で完全に中和した場合、得られる水溶液はアルカリ性を
呈する。
で完全に中和した場合、得られる水溶液はアルカリ性を
呈する。
本発明者らは、これら従来の化合物の欠点のない新規な
化合物について検討した結果１本発明を見い出し念。
化合物について検討した結果１本発明を見い出し念。
即ち本発明は式（１）
（式中Ｍは酸素又は硫黄であシ、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ５゜Ｒ
４は同一でも又は異ってもよく、それぞれ水素。
４は同一でも又は異ってもよく、それぞれ水素。
低級アルキル基又はアリール基である）で示される有機
ゲルマニウム化合物の塩基性アミノ酸塩に関する。
ゲルマニウム化合物の塩基性アミノ酸塩に関する。
本発明において塩基として用いられる塩基性アミノ酸と
しては、Ｌ−リジン、Ｌ−フルギニン、Ｌ−ヒスチジン
などがあけられ、Ｌ−リジンが好ましい。
しては、Ｌ−リジン、Ｌ−フルギニン、Ｌ−ヒスチジン
などがあけられ、Ｌ−リジンが好ましい。
式（１）の化合物中、Ｍは好ましくは酸素であり。
Ｒ１−Ｒ４は好ましくはすべて水素である。
本発明の化合物では、式（１）の化合物のＣ０ＯＨと。
塩基性アミノ酸のアミノ基又はイミノ基とが結合してい
る。
る。
本発明の化合物の製造では１式（１）の化合物と塩基性
アミノ酸とを、従来の酸と塩基との反応に従って反応さ
せれば、収率よく簡単に得ることができる。例えば、式
（１）の化合物と塩基性アミノ酸とを当量で混合し、で
きる限り少量の水に加熱溶解し、生成した固体を濾過冷
却するか、得られた反応液を濃縮して結晶を析出させる
か。
アミノ酸とを、従来の酸と塩基との反応に従って反応さ
せれば、収率よく簡単に得ることができる。例えば、式
（１）の化合物と塩基性アミノ酸とを当量で混合し、で
きる限り少量の水に加熱溶解し、生成した固体を濾過冷
却するか、得られた反応液を濃縮して結晶を析出させる
か。
又は濃縮した水溶液に有機溶媒例えばエタノールを添加
して塩を析出させ戸別して乾燥する。
して塩を析出させ戸別して乾燥する。
本発明の化合物は、上述の如き無機塩基との塩とは異り
、結晶性において優れている。それ故、製剤化に当って
１錠剤、顆粒、カプセルなどの固型剤の生薬として好ま
しい物性を有する。
、結晶性において優れている。それ故、製剤化に当って
１錠剤、顆粒、カプセルなどの固型剤の生薬として好ま
しい物性を有する。
又、遊離の式（１）の化合物とは異り、水に対する溶解
性が大きく、その１１適当な濃度（例えばゲルマニウム
化合物として２〜１０重量％好ましくは約３〜７重量％
）の注射液とすることができる。又、無機塩基の塩とは
異って１本発明の化合物の水醪液の−は約７であって生
理的−の範囲内の−を示す。
性が大きく、その１１適当な濃度（例えばゲルマニウム
化合物として２〜１０重量％好ましくは約３〜７重量％
）の注射液とすることができる。又、無機塩基の塩とは
異って１本発明の化合物の水醪液の−は約７であって生
理的−の範囲内の−を示す。
そして１本発明の化合物の水溶液の声が約７であること
は、緩衝作用（バッファーアクション）が強いことを意
味し、経口投与したいときに、胃中で酸と接触した場合
、有機ゲルマニウム化合物が遊離析出する程度が低下す
る。一方。
は、緩衝作用（バッファーアクション）が強いことを意
味し、経口投与したいときに、胃中で酸と接触した場合
、有機ゲルマニウム化合物が遊離析出する程度が低下す
る。一方。
無機塩基との塩では、経口投与した場合、その水溶液か
ら青酸により直ちに遊離の有機ゲルマニウム化合物が析
出し勝ちであって、不溶性となり、そのため体内への吸
収率の低下ひいてはバイオアベイラビリティの低下をも
九らす。従って１本発明の化合物では、有機ゲルマニウ
ム化合物が析出することなく１分子或いは極めて微細な
粒子として存在するため、吸収性が極めて良好であり、
体内への吸収率の増大ひいてはバイオアベイラビリティ
の増大が生ずる。
ら青酸により直ちに遊離の有機ゲルマニウム化合物が析
出し勝ちであって、不溶性となり、そのため体内への吸
収率の低下ひいてはバイオアベイラビリティの低下をも
九らす。従って１本発明の化合物では、有機ゲルマニウ
ム化合物が析出することなく１分子或いは極めて微細な
粒子として存在するため、吸収性が極めて良好であり、
体内への吸収率の増大ひいてはバイオアベイラビリティ
の増大が生ずる。
又、本発明は式（１）の化合物の塩基性アミノ酸塩より
なる抗腫瘍剤に関する。
なる抗腫瘍剤に関する。
本発明の化合物社、前述の如〈従来の有機ゲルマニウム
化合物又はその塩に比べて、バイオアベイラビリティが
高く、優れた抗腫瘍作用を発揮する。
化合物又はその塩に比べて、バイオアベイラビリティが
高く、優れた抗腫瘍作用を発揮する。
本発明の薬剤は、経口又は非経口の投与で用いられ、そ
の製造に当っては、従来経口投与又は非経口投与で用い
られてきた剤型例えば液剤。
の製造に当っては、従来経口投与又は非経口投与で用い
られてきた剤型例えば液剤。
粉末、細粒、顆粒１錠剤、コーティング錠剤。
カプセル、注射剤、軟膏、クリームなどにすることがで
きる。これらの剤型にするには１式（１）の化合物の塩
基性ア建ノ酸塩に、従来製剤に用いられてきた添加物例
えば賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、
着色剤、滅菌水などを用いて製造することが出来る。
きる。これらの剤型にするには１式（１）の化合物の塩
基性ア建ノ酸塩に、従来製剤に用いられてきた添加物例
えば賦形剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、
着色剤、滅菌水などを用いて製造することが出来る。
本発明の薬剤の投与に当っては、症状に応じ成人では１
日１〜数回、１臼歯り合計量で有効成分ｔ−２０〜１０
ｏｔｔｑ／Ｋｆ好ましくは３０〜７ｏＶ′Ｋｆ用いる
。
日１〜数回、１臼歯り合計量で有効成分ｔ−２０〜１０
ｏｔｔｑ／Ｋｆ好ましくは３０〜７ｏＶ′Ｋｆ用いる
。
本発明の薬剤には、毒性が殆んど認められない。特に、
塩基成分のアミノ酸は、天然の生体成分であシ、又医薬
品としても経口薬及び注射薬としても用いられており、
その安全性、有効性、安定性は充分証明されており、薬
剤の成分として全く問題はない。
塩基成分のアミノ酸は、天然の生体成分であシ、又医薬
品としても経口薬及び注射薬としても用いられており、
その安全性、有効性、安定性は充分証明されており、薬
剤の成分として全く問題はない。
次に実施例を示す。
実施例 １
Ｌ−リジン１９．６ Ｎ及びカルボキシエチルゲルマニ
ウムセスキオキシド１４５Ｎｔ−少量の温水に攪拌しつ
つ溶解し喪。溶解しない固体を濾過し、次にＦ液を攪拌
しつつ１０倍量のエタノールに少量ずつ添加すると、形
成した塩が析出した。
ウムセスキオキシド１４５Ｎｔ−少量の温水に攪拌しつ
つ溶解し喪。溶解しない固体を濾過し、次にＦ液を攪拌
しつつ１０倍量のエタノールに少量ずつ添加すると、形
成した塩が析出した。
これを冷蔵ＪｉＥＫ入れて放置して充分に析出させ、次
ＫＦ遇し、得られた結晶を真空デシケータ−中で乾燥す
ると、無色の微細な結晶性粉末として目的物を得た。収
率は７３チ。融点２７０℃以上（分解）。そのＩＲスは
クトルを第１図に示す。
ＫＦ遇し、得られた結晶を真空デシケータ−中で乾燥す
ると、無色の微細な結晶性粉末として目的物を得た。収
率は７３チ。融点２７０℃以上（分解）。そのＩＲスは
クトルを第１図に示す。
本発明のカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキシド
のりジン基因と従来のカルボキシエチルゲルマニウムセ
スキオキシド（Ｂ）とのラット腹水肝癌（Ａ）１６１５
）Ｋ対する抗腫瘍性を比較し穴。
のりジン基因と従来のカルボキシエチルゲルマニウムセ
スキオキシド（Ｂ）とのラット腹水肝癌（Ａ）１６１５
）Ｋ対する抗腫瘍性を比較し穴。
メスのドンリュウラット（体重１２０〜１５０．９）を
用い、一群６匹として対照群、Ａ投与群、Ｂ投与群に分
けた。ラット腹水肝癌（Ａ）１６６）細胞の懸濁液（１
ｏｙ／−） ｔ−作り、それぞれのラットに尾静脈より
１−ずつ注入移植７２時間後。
用い、一群６匹として対照群、Ａ投与群、Ｂ投与群に分
けた。ラット腹水肝癌（Ａ）１６６）細胞の懸濁液（１
ｏｙ／−） ｔ−作り、それぞれのラットに尾静脈より
１−ずつ注入移植７２時間後。
Ａ投与群、Ｂ投与群には薬剤（Ａ）及び（Ｂ）の投与を
それぞれ開始した。投与はそれぞれの薬剤１００ｔｑ７
’ｌ＝ｇを１日１回１０日間経口で行われた。そして（
Ａ）では１０重量慢水溶液の形、（９）で（よｐ、５重
１に％カルボキシメチルセルロース水溶液に１０重量％
懸濁したものを用いた。
それぞれ開始した。投与はそれぞれの薬剤１００ｔｑ７
’ｌ＝ｇを１日１回１０日間経口で行われた。そして（
Ａ）では１０重量慢水溶液の形、（９）で（よｐ、５重
１に％カルボキシメチルセルロース水溶液に１０重量％
懸濁したものを用いた。
効果は、対照群、Ａ投与群、Ｂ投与群のそれぞれについ
て、癌細胞移植後６０日迄観祭し、それぞれの生存グラ
フ（第２図）から判定する。
て、癌細胞移植後６０日迄観祭し、それぞれの生存グラ
フ（第２図）から判定する。
そして、投与群のグラフと対照群のそれが大体同じか又
は曲線下の面積が２倍以下で死亡し友場合には（→とし
、３倍以下で５０チ以上治ゆした場合には（ト）とし、
その中間を（至）とすれば、Ａ投与群、Ｂ投与群もそれ
ぞれ（ト）である。
は曲線下の面積が２倍以下で死亡し友場合には（→とし
、３倍以下で５０チ以上治ゆした場合には（ト）とし、
その中間を（至）とすれば、Ａ投与群、Ｂ投与群もそれ
ぞれ（ト）である。
本発明の化合物中に占めるゲルマニウム化合物の量は、
同重量の遊離のゲルマニウム化合物と比較した場合１例
えばリジン塩のとき４６％であって半分以下である。し
かし、同重量の遊離のゲルマニウム化合物と同程度又は
それ以上の活性を示しており１本発明の化合物は優れて
いることが分る。
同重量の遊離のゲルマニウム化合物と比較した場合１例
えばリジン塩のとき４６％であって半分以下である。し
かし、同重量の遊離のゲルマニウム化合物と同程度又は
それ以上の活性を示しており１本発明の化合物は優れて
いることが分る。
第１図は、実施例１で得られ良化合物のＩＲスはクトル
であり、第２図は実施例１で得られた化合物
の生存グラフである。
であり、第２図は実施例１で得られた化合物
の生存グラフである。
Claims (2)
- （１）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
（１） （式中Ｍは酸素又は硫黄であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
３、Ｒ＿４は同一でも又は異つてもよく、それぞれ水素
、低級アルキル基又はアリール基である） で示される有機ゲルマニウム化合物の塩基性アミノ酸塩
。 - （２）式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・・・・
（１） （式中Ｍは酸素又は硫黄であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿
３、Ｒ＿４は同一でも又は異つてもよく、それぞれ水素
、低級アルキル基又はアリール基である）で示される有
機ゲルマニウム化合物の塩基性アミノ酸塩よりなる抗腫
瘍剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61081875A JPS62252794A (ja) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤 |
| CA000546248A CA1296277C (en) | 1986-04-09 | 1987-09-08 | Salt of organogermanium compound and medicine containing the same |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61081875A JPS62252794A (ja) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤 |
| CA000546248A CA1296277C (en) | 1986-04-09 | 1987-09-08 | Salt of organogermanium compound and medicine containing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252794A true JPS62252794A (ja) | 1987-11-04 |
Family
ID=25671495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61081875A Pending JPS62252794A (ja) | 1986-04-09 | 1986-04-09 | 有機ゲルマニウム化合物及びそれを含む薬剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62252794A (ja) |
| CA (1) | CA1296277C (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139587A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ３−オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの塩基性アミノ酸及び有機アミン塩、その製法及び該化合物を有効成分とする免疫賦活剤 |
| FR2624120A1 (fr) * | 1987-12-07 | 1989-06-09 | Asai Germanium Res Inst | Nouveaux sels organogermaniques utiles comme medicaments notamment comme activateurs des osteoblastes |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5844677A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-15 | 富士通株式会社 | プリント板直載形同軸コネクタ |
| JPS59141587A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-14 | インダストリアル・テクノロジ−・リサ−チ・インスチチユ−ト | 有機ゲルマニウムプロピオン酸誘導体の製造方法 |
| JPS59196068A (ja) * | 1983-04-20 | 1984-11-07 | Yuko Hochido | ゲルマニウム入り卵 |
-
1986
- 1986-04-09 JP JP61081875A patent/JPS62252794A/ja active Pending
-
1987
- 1987-09-08 CA CA000546248A patent/CA1296277C/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5844677A (ja) * | 1981-09-09 | 1983-03-15 | 富士通株式会社 | プリント板直載形同軸コネクタ |
| JPS59141587A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-14 | インダストリアル・テクノロジ−・リサ−チ・インスチチユ−ト | 有機ゲルマニウムプロピオン酸誘導体の製造方法 |
| JPS59196068A (ja) * | 1983-04-20 | 1984-11-07 | Yuko Hochido | ゲルマニウム入り卵 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH01139587A (ja) * | 1987-11-27 | 1989-06-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ３−オキシゲルミルプロピオン酸ポリマーの塩基性アミノ酸及び有機アミン塩、その製法及び該化合物を有効成分とする免疫賦活剤 |
| FR2624120A1 (fr) * | 1987-12-07 | 1989-06-09 | Asai Germanium Res Inst | Nouveaux sels organogermaniques utiles comme medicaments notamment comme activateurs des osteoblastes |
| JPH01149723A (ja) * | 1987-12-07 | 1989-06-12 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | 骨芽細胞活性化剤 |
| GB2213059A (en) * | 1987-12-07 | 1989-08-09 | Asai Germanium Res Inst | Organogermanium compounds for stimulating bone metabolism |
| US5002968A (en) * | 1987-12-07 | 1991-03-26 | Asai Germanium Research Institute Co., Ltd. | Activator for osteoblasts |
| GB2213059B (en) * | 1987-12-07 | 1991-07-31 | Asai Germanium Res Inst | Osteoblast activator comprising a basic salt of an organogermanium compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1296277C (en) | 1992-02-25 |
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