JPH01149723A - 骨芽細胞活性化剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は骨芽細胞活性化剤に関するものであり、更に詳
しくは特定の有機ゲルマニウム化合物を有効成分とする
強力な骨芽細胞活性化剤に関するものである。

［従来の技術］ 最近、老人性骨粗鬆症や腎性骨異栄養症などをはじめと
するカルシウム代謝やそれに関連すると考えられる代謝
性骨疾患は増々多くなっており、又、従来不明であった
上記代謝性骨疾患の病態生理やそれらについての分析手
法が確立されたこともあって、当該疾患については医学
界でも関心が高まりつつある。

上記骨疾患は概してカルシウム代謝やその異常と深く関
連しているといわれており、例えば上記老人性骨粗髭症
では、このカルシウム代謝の異常と他の要因が組み合い
、骨吸収と骨形成のバランスがくづれ、骨形成が骨吸収
に比し低下してしまうことに基づくとされている。

而して、これらの疾患は、一般的に通常の鎮痛剤には反
応し難い疼痛が現われたり、或いは、骨が折れ易くしか
も治り難い等の病苦を伴なうので、迅速な治療が必要と
されるものである。

［発明が解決しようとする問題点］ 然し乍ら、上記代謝性骨疾患については、それらが単一
の疾患ではなく、特定の病態の総称であることと、それ
らが原因不明のものであったり成因について種々の説が
唱えられたりしていること等により、治療法および治療
薬を確立し難いという点が問題となっている。

一方、近時、上記代謝性骨疾患の治療薬としてカルチト
ニンや活性型ビタミンＤ等が登場したが、その作用は強
力なものとはいえず、且つ、副作用が強く、使用法が難
しいという欠点がある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明は上述した事情を背景としてなされたもので、そ
の構成は、式、 ■ （式中Ｒ＋、Ｒ＊、Ｒ３は同一でも異っていてもよく、
それぞれ水素原子、メチル基、エチル等の低級アルキル
基又はアリール基である。） で示される有機ゲルマニウム化合物と塩基性基を有する
化合物との塩を主剤とすることを特徴とするものである
。

即ち、本発明の発明者らは、上記代謝性骨疾患の病態や
成因について詳細に検討を加えた結果、骨芽細胞に着目
し、これを何等かの手段により活性化すれば、例えば上
記骨粗鬆症においては骨形成と骨吸収とのアンバランス
が改善され、当該疾患に有効な治療法になるのではない
かとの知見を得、上記骨芽細胞を活性化し得る化合物を
求めて鋭意研究を重ねた結果、本発明を完成させたもの
である。

以下に本発明の詳細な説明する。

金属の一種類として知られるゲルマニウムＧｅは、従来
は物理学や無機化学の分野に於ける研究対象であったも
のであるが、最近になって、その有機化合物に関する研
究が進み、当該研究の成果の発表が活発に行なわれるよ
うになった結果、前記ゲルマニウム、とりわけその有機
化合物が種々の技術分野から注目されるようになった。

例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体と酸素原子
とが２＝３の割合で結合した有機ゲルマニウム化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイド（
ＧｅＣＨｇ−Ｃ）ＩｚＣＯＯＨ）　２０ｓが、血圧降下
作用やアミロイド変化の軽減効果のみならず、マクロフ
ァージやＮに細胞の活性化並びにインターフェロン誘起
による抗腫瘍作用等の優れた生理活性を示す反面、全く
毒性や副作用が見られないものであるということは、医
薬学界では周知の事項となりつつあると共に、臨床的に
も試用されている。

本発明の骨芽細胞活性化剤も上記式Ｉで表わされる有機
ゲルマニウム化合物を有効成分としているもので、まず
この化合物について説明すると、これらの化合物は、置
換基Ｒ１，Ｒ２，Ｒｓを有するプロピオン酸誘導体とゲ
ルマニウム原子とが結合したゲルミルプロピオン酸を基
本骨格とし、当該基本骨格におけるゲルマニウム原子と
酸素原子とが２：３の割合で結合したものである。

ここで前記置換基Ｒ＋、　Ｒｚ、　Ｒｓはすべて同一で
あっても、又、異なっていてもよく、これらは水素原子
や、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のい
わゆる低級アルキル基又はフェニル基等のアリール基を
示しており、置換基Ｒ，およびＲ２はゲルマニウム原子
のα位に、置換基Ｒ３は同じくβ位に結合している。

而して、上記構造の有機ゲルマニウム化合物は様々な方
法により製造することができる。

即ち、例えば下記反応式に示すように、予め置換基Ｒ１
乃至Ｒ３を導入しておいたトリクロルゲルミルプロピオ
ン酸（１）等のトリハロゲルミルプロとオン酸を加水分
解すれば良いのである。

Ｈ２ 一方、上記説明した有機ゲルマニウム化合物と塩を形成
するための塩基性基を有する化合物としては、本発明で
は塩基性アミノ酸を利用する。

本発明において用いられる塩基性アミノ酸としては、Ｌ
−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジンなどが挙げ
られ、この場合、本発明における有機ゲルマニウム化合
物と塩基性アミノ酸とは、有機ゲルマニウム化合物のカ
ルボニル基ＣＯ叶と、塩基性アミノ酸のアミノ基又はイ
ミノ基とが結合するものと考えられる。

而して、本発明の主剤たる上記塩では、式（１）の有機
ゲルマニウム化合物と塩基性アミノ酸とを、従来の酸と
塩基との反応に従って反応させれば、収率よく簡単に得
ることができる。

例えば、式（Ｉ）の化合物と塩基性アミノ酸とを当量で
混合し、できる限り少量の水に加熱溶解し、生成した固
体を濾過冷却するか、得られた反応液を濃縮して結晶を
析出させるか、又は濃縮した水溶液に有機溶媒例えばエ
タノールを添加して塩を析出させ、濾別して乾燥するの
である。

このようにして得られた本発明の主剤たる塩は、無機塩
基との塩とは異り、結晶性において優れていて、容易に
錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固型剤のに製剤するこ
とができる。又、式（Ｉ）の化合物それ自体とは異り、
水に対する溶解性が大きく、そのまま適当な濃度（例え
ばゲルマニウム化合物として２〜１０重量％好ましくは
約３〜７重量％）の液剤とすることもできる。

更に、本発明の主剤たる塩の水溶液のｐ■は約７であっ
て、緩衝作用が強いことが示唆され、経口投与したとき
に、背中で酸と接触した場合でも、有機ゲルマニウム化
合物が遊離析出する程度が低く、従って、吸収性が極め
て良好であり、体内への吸収率の増大ひいてはバイオア
ベイラビリティの増大が期待されるものである。

一方、無機塩基との塩では、経口投与した場合、その水
溶液から胃液により直ちに遊離の有機ゲルマニウム化合
物が析出しがちであって、不溶性となり、そのため体内
への吸収率の低下ひいてはバイオアベイラビリティの低
下をもたらすと考えられる。

而して、本発明の薬剤は、対象症状に応じて経口又は非
経口の投与で用いられ、その製造に当っては、従来経口
投与又は非経口投与で用いられてきた剤型１例えば液剤
、粉末、細粒、顆粒、錠剤、コーティング錠剤、カプセ
ル、注射剤、軟膏、クリームなどにすることができる。

これらの剤型にするには、式（Ｉ）の有機ゲルマニウム
化合物と塩基性基を有する化合物との塩に、従来製剤に
用いられてきた添加物例えば賦形剤、充填剤、結合剤、
崩壊剤、滑沢剤、香料、着色剤、滅菌水などを用いて製
造することができる。

本発明の薬剤の投与に当っては、症状に応じ成人では１
日１〜数回、１日当り合計量で有効成分を１０〜１００
ｍｇ／ｋｇ好ましくは３０〜７０ｍｇ／ｋｇ用いる。

尚、本発明で使用する有機ゲルマニウム化合物には、毒
性が殆んど認められず、又、塩基性基を有する化合物と
してのアミノ酸は、天然の生体成分であり、又、医薬品
としても経口薬及び注射薬としても用いられているよう
に、その安全性、有効性、安定性は充分証明されており
、薬剤の成分として全く問題はない。

［発明の作用及び効果］ 上記のようにして得られた本発明活性化剤の対象となる
のは、骨における骨芽細胞であり、この骨芽細胞は骨形
成面に単層柱状に並ぶ細胞で、骨形成に関しては、コラ
ーゲン、糖蛋白質など有機基質の合成をする他、基質小
胞な作りその中にヒドロキシアバタイ゛ト等の骨塩を沈
着させるといわれているものであるが、本発明活性化剤
をこの骨芽細胞に作用させたところ、直接的な活性効果
が認められたのである。

しかも上記効果を発揮するために必要な化合物の濃度は
極めて低く、前記有機ゲルマニウム化合物の毒性が低い
ことと相俟って、本発明活性化剤は強力且つ安全なもの
といえ、骨芽細胞の活性化を通じて骨形成と骨吸収のア
ンバランスを改善し、例えば、骨粗髭症等の疾患の治療
に有用し得るものである。

次に実験例および実施例を示す。

実験例 Ｌ−リジン　１４．６　ｇ及びカルボキシエチルゲルマ
ニウムセスキオキシド１６．９　ｇを少量の温水に、攪
拌しつつ溶解した。溶解しない固体を濾過し、次に濾液
を攪拌しつつ１０倍量のエタノールに少量ずつ添加する
と、形成した塩が析出した。これを冷蔵庫に入れて放置
して充分に析出させ、次に濾過し、得られた結晶を真空
デシケータ−中で乾燥すると、無色の微細な結晶性粉末
として目的物を得た。収率７３％。融点２７０℃以上（
分解）。そのＩＲスペクトルを第１図に示す。

実施例 （方法） 培養骨芽細胞として、Ｎｅｗ　ｂｏｒｎ　ｍｏｕｓｅ　
ｃａｌ　−ｖａｒｉａから得られたクローンＭＣ３Ｔ３
−Ｅｌを使用した。この細胞をｌＯ％Ｆｅｔａｌ　ｃａ
ｌｆ　ｓｅｒｕｍを含んだａ　−Ｍ　Ｅ　Ｍを用い、１
０　’　／　ｄｉｓｈとなるように播種し、３７℃、９
５％ａｉｒ１５％ＣＯ□の条件下にてｃｏｎｆｌｕｅｎ
ｔに達するまで培養した。

次いで、０，３％ＢＳＡを含むα−ＭＥＭ中に、上記実
験例で得た本発明活性化剤を、最終濃度がｌＯμｇ／ｍ
ｌとなるように添加したものを用い、本発明剤の効果を
検定した。

尚、骨芽細胞活性化の指標としては、アルカリフォスフ
ァターゼを用い、培養１乃至４日後に該アルカリフォス
ファターゼを測定した。

（結果） 本発明活性化剤の添加により、第２図に示すように、培
養３日目から４日目にかけてＭＣ３Ｔ３−Ｅｌのアルカ
リフォスファターゼ活性が上昇し、コントロールとの間
には有意の差が認められた。

この事実により、本発明活性化剤が、クローン化された
骨芽細胞の活性を高めるということが確認されたのであ
る。尚、他の化合物を有効成分とする本発明活性化剤を
使用した場合も、上記とほぼ同様の結果が観られ′た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明剤に使用する塩のＩＦ！スペクトル、
第２図は、本発明活性化剤により、クローン化された骨
芽細胞が活性化される様子を示すグラフである。 特許出願人　株式会社浅井ゲルマニウム研究所代　　理
　　人　　弁理士　　小　　　林　　　雅　　　人アル
カリフォスファターゼ活性（ｕｎｉｔ）ハ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＊＝ ：　ぐ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼…（ I ） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一でも異っていて
   もよくく、それぞれ水素原子、メチル基、エチル基等の
   低級アルキル基又はアリール基である。）で示される有
   機ゲルマニウム化合物と塩基性基を有する化合物との塩
   を主剤とすることを特徴とする骨芽細胞活性化剤。 ２　特許請求の範囲第１項に記載された骨芽細胞活性化
   剤において、塩基性基を有する化合物が塩基性アミノ酸
   である骨芽細胞活性化剤。 ３　特許請求の範囲第２項に記載された骨芽細胞活性化
   剤において、塩基性基を有する化合物がＬ−リジンであ
   る骨芽細胞活性化剤。