JPH03503162A

JPH03503162A - 化学療法における毒性特性の改良

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Publication number: JPH03503162A
Application number: JP1501208A
Authority: JP
Inventors: シャイン，フィリップ; パイパー，ジェイムズ・アール
Original assignee: ユー・エス・バイオサイエンス
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1988-12-15
Publication date: 1991-07-18
Anticipated expiration: 2014-09-20
Also published as: AU629533B2; DE3888541D1; WO1989005637A1; JP2951344B2; EP0391971A1; EP0391971A4; AU2922389A; DE3888541T2; CA1328619C; EP0391971B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】化学療法における毒性特性の改良発明の背景癌の化学療法は、長年、多くの異なる治療剤で行われて来た。この療法の主な欠点は化学療法剤の毒性である。あいにく、侵入する癌細胞を破壊できる剤は、しばしば、正常な細胞に対してかなり毒性である。かくして、化学療法技術の使用者および受容者は、（正常細胞に対して）非毒性の治療剤または化学療法剤の毒性を減少させることができるさらなる剤のいずかに対して大きな要求を有する。

本発明は広域スペクトル化学療法剤の毒性を減少させる剤に指向される。

二水素ホスホロチオエート化合物は抗放射線剤として効果的であることが知られている。パイパーらおよびスウィーニイ（Ｐｉｐｅｒ　ｅｔａｔ　ａｎｄ　Ｓｗｅｅｎｅｙ）に対する米国特許第３８９２８２４号、ウオールター・リード・アーミイ・インスティテニート・オフ゛・リサーチ（Ｗａｉｔｅｒ　Ｒｅｅｄ　Ａｒｍｙ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、ワシントンＤ　Ｃｌ：よって発表された「米国軍医療研究開発部の抗放射線薬剤開発計画からの化合物の概観（Ａ　５ｕｒｖｅｙ　ｏｆ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　Ａｎｔｉｒａｄｉ−ａｔｏｎ　　Ｄｒｕｇ　　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　Ｐｒｏｇｒａｍ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｕ、Ｓ、　　人ｒｍｙ　　Ｍｅｄｉｃａｌ　 @Ｒｅ− ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｍｍａｎｄ）Ｊ　　（１９７９）参照。

また、膵嚢胞性繊維症のごとき多くの病気の症状は、それに罹った患者の痰の粘度の増大を含む。かくして、その粘度を低下させる方法が要求されている。

発明の要約本発明は、化学療法剤の毒性を減少させる方法および５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの経口投与を通じて粘液溶解活性を誘導する方法を含む。これらの化学療法剤は、しばしば、治療法において頻繁に投与されるので、固剤の毒性を減少させる方法が要求されている。

発明の詳細な記載本発明の第１の態様は、有効量の５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエートを、化学療法を受ける患者に経口または静脈内投与することを特徴とする癌化学療法において化学療法剤の毒性を減少させる方法に指向される。

本発明の第２の態様は、痰の粘度低下を必要とする患者に有効量の５−３＝　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエートを経口、静脈内または吸入投与することを特徴とする痰の粘度を低下させる粘液溶解活性を誘導する方法を提供するものである。

本発明の第３の態様は、アセトアミノフェン過量投与の肝毒性の低下を必要とする患者に有効量の５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエートを経口または静脈内投与することにより、かかる肝毒性を低下させる方法を提供するものである。

化学療法剤とは、患者の化学療法の間に癌患者へ投与される医薬品または組成物をいう。かかる化学療法剤の例には、シクロフォスフアミド、メルフアランおよびナイトロジエンマスタードのごときアルキル化剤、ならびにカルバプラチンおよびシスプラチンのごとき白金剤がある。

粘液溶解活性とは、痰の粘度の減少をいう。かかる活性は痰の粘度の増大の兆候を示す病気症状の治療において重要である。かかる疾患の例には膵嚢胞性繊維症がある。

アセトアミノフェン過量投与の肝毒性の減少は、「当ｉｔ（すなわち、スルフヒドリル基の外的源）の減少」を提供することによって達成される。これは、５− ３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの投与により達成される。

経口投与とは、経口投与が可能ないずれかの投与形態における５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの調製をいう。

かかる投与形態は錠剤、カプセル剤、カブレフト（ｃａｐｌｅｔ）、液剤等を包含する。

本発明の経口投与形態には医薬上許容される不活性成分を含有させることができる。かかる不活性成分としては、化合物の活性に干渉しない医薬品、担体、賦形剤、充填剤等が挙げられる。

また、投与形態のサイズを調整することを希望するなら、クレイまたはケイソウ土のごとき充填剤を利用することもできる。

さらに、投与形態の所望の物理的特性を付与するには、賦形剤および担体のごとき成分が必要である。かかる物理特性は、例えば、投与形態の放出速度、テキスチャーおよびサイズである。経口投与形態で有用な賦形剤および担体の例にはミツロウ、カスドールワックス、グリコワックスおよびカルナウバワックス、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのごときセルロース化合物、ポリビニルクロライド、ポリビニルピロリドン、ステアリルアルコール、グリセリンモノステアレート、ポリメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチレングリコールジメタクリレートのごときメタクリレート化合物、ポリエチレングリコールおよび親水性ガムがある。

また、本発明により、患者に組成物を投与するのに適する液体基剤の投与形態が提供される。この投与形態用の液体基剤は、化合物の活性を損じることなく、かつ患者を害することなく、組成物を患者の体内に輸送できるいずれの液体であってもよい。かかる液体の例には、等張溶液がある。該等張溶液は糖のごとき通常の添加剤も含有していてよい。これらの溶液は経口、静脈内または吸入用組成物の調製で用いることができる。

かくして、本発明の組成物は、公知の賦形剤を用い、公知の手法に従って混合できる。

本発明の第１の態様の化合物の有効量としては、化学療法剤の毒性を減じるのに役立ついずれの量も考えられる。例えば、約５０ないし約２５００ｍｇ／ｍ″患者体表面積の間の用量が考えられる。

本発明による好ましい用量は約３００ないし約１０００ｍｇ／ｍ”患者体表面積である。有効成分は単一または分割用量で投与できる。

本発明の第２の態様の化合物の有効量としては、必要とする患者において粘液溶解活性を誘導するのに役立ついずれの量も考えられる。例えば、約５０ないし約２５００ｍｇ／ｍ’患者体表面積の間の用量が考えられる。本発明による好ましい用量は約３００ないし約１０００ｍｇ／ｍ”患者体表面積である。有効成分は単一または分割用量で投与できる。

本発明の第３の態様の化合物の有効量としては、アセトアミノフェン過量投与の毒性を減じるのに役立ついずれの量も考えられる。例えば、約５０ないし約２５００ｍｇ／ｍ’患者体表面積の間の用量が考えられる。本発明による好ましい用量は約３００　ｔ；いし約１０００ｍｇ／ｍ’患者体表面積である。有効成分は単一または分割用量で投与できる。

５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエートは：ＣＨｓ　　ＮＨ（ＣＨｔ）−−ＮＨ−（ＣＨＪｓ−Ｓ　　Ｐ０３Ｈｚと表わすことができる。

Ｓ−３−（３−メチルアミ／プロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートは以下の手法に従って調製できる。

Ｎ−メチル−Ｎ、Ｎ’−）リメチレンビスーｐ−トルエンスルホンアミド（１）の調製Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍ１２中の塩化ｐ−）ルエンスルホニル９０．８ｇ　（０，４７６モル）の新たに調製した溶液を、中程度に外部冷却しつつ、４５分で、Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン４１．９ｇ　（０，４７６モル）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＱ中撹拌溶液に温度が４０’ を越えない速度で添加する。混合物を室温にて４５分以上撹拌し、次いで、冷水１．２ｇに注ぐ。沈殿した白色ガム状物は放置により固化する。粗生成物を収集し、粉砕し、水で徹底的に洗浄する。エタノールからの再結晶により、純粋な生成物を得る。融点９３°　（コフラー・）−イズバンク（Ｋｏｆｌｅｒ　Ｈｅ１ｚｂａｎｋ））　ｏ収率７９％（７４，４ｇ）。

元素分析　ｃ　、ｓＨｚ、Ｎ、Ｏ，ｓ　ｔｈ　Ｉ、テ計算値（％）：Ｃ，５４，５２；Ｈ，６，１０；Ｓ、１６．１７実測値（％）：Ｃ，５４，３３；Ｈ，５，９２：Ｓ、１６．４酢酸３−クロロプロピル（２）の調製３−クロロ−１−プロパツール９４．５ｇ　（１，００モル）および氷酢酸ＨＯＡｃ５０ｍＱの撹拌混合物に無水酢酸１４４ｇ（１，１２モル）を細い液流で添加する。溶液を２時間還流し、冷却し、水２００ｍＣに注ぐ。層を分離し、水性層をＥ　ｔ　、Ｏで徹底的に抽出する（１００ｍ＋２ずつで５回）。次いで、有機層をＥｔ、Ｏ溶液と合し、得られた溶液を水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水で数回洗浄する。乾燥（ＭｇＳＯ，）した溶液を減圧下で分別蒸留して２を得る。沸点６３−６６°　（１２〜１４ｍｍ）［シイ・エム・ベネットおよびエフ・ヒースコート（Ｇ、　Ｍ、　Ｂｅｎｎｅｔｔ　ａｎｄ　Ｆ。

Ｈｅａｔｈｃｏａｔ）　］、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ。

Ｃｈｅｎ＋、　Ｓｏｃ、）、　　２６８　（１９２９）　、沸点６６°　（１４ｍｍ）］。

収率８０％（１０９ｇ）。

三ナトリウムホスホロチオエートの調製塩化チオホスホリル５６．５ｇ（０，３３３モル）を水酸化ナトリウム８０．０　ｇの溶液（水５００ｍ＋２中２．００モル）に添加し、混合物を激しく電磁撹拌しながら８３〜８４°まで加熱する。

次いで、熱源（Ｇｌａｓ−Ｃａｌマントル）を直ちに取り除き、混合物を水浴によって素早く７５〜７７°まで冷却する。水浴を取り除くと、激しく撹拌した混合物の温度は自然に徐々に上昇する。温度を８３〜８４゜まで上昇するのにまかせ、混合物を再度素早く７５〜７７°まで冷却して戻す。別々に冷却し、自然に温度を上昇させるこのプロセスを約６回繰り返すか、または温度の自然上昇がもはや起こらないように未反応塩化チオホスホリルがごく少量残るだけとなるまで繰り返す。次いで、黄色の混合物を、塩化チオホスホリルの油状滴が消失するまで撹拌を継続しつつ８２〜８４°で加熱する［必要な合計反応時間は約１時間である］。混合物が清澄となった後直ちにそれを氷−水浴中で迅速に約４°まで冷却する。溶液を冷却すると、生成物の結晶性水和物形が沈殿を開始する。次いで、混合物を冷蔵庫中、４°で約１６時間放置する。冷却濾液の助けにて結晶性沈殿を収集し、漏斗上で出来るだけ乾燥してプレスし、無水エタノール１００ｍ１２で洗浄する。次いで、沈殿を漏斗から取り出し、４５゜で水２５０ｍＱに溶解する。溶液を直ちに濾過する。無水エタノール２００ｍ１２を撹拌しながら徐々に濾液に添加し、次いで、混合物を冷水浴中で約２０°まで冷却する。沈殿した生成物を収集し、エタノール１００ｍ１２で洗浄する。次いで、生成物を乾燥メタノール６００ｍ１２に添加することによって脱水し、得られた混合物を無水条件下で１．５時間撹拌する。白色のメタ／−ル不溶性固体を収集し、五酸化リン上、真空中にて、１００’でほぼ３０分乾燥する。

かく得られた無水三ナトリウムホスホロチオエートは約５０ｇの量（収率８３％）の白色粉末であり、無水条件下、フリーザー中で貯蔵すべきである。

Ｎ−（２−アセトキシエチル）−Ｎ’−メチルトリメチレンビス−ｐ−トルエンスルホンアミド（３）の調製温度を約３０°に維持するために中程度の外部冷却を行いつつ、（１）３９．５ｇ　（０，１００モル）のＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド１２．５ｍ（中溶液を水素化ナトリウム（６０％油分散の４．００ｇ、ＮａＨの０．１００モル）のＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド７５ｍ（中撹拌懸濁液に１時間で添加する。混合物を室温にて１時間以上撹拌し、実質的に清澄な溶液を得る。

新たに蒸留した（２）を添加しく１３．５ｇ、０．１００モル）、得られた混合物を室温で４２時間撹拌する。次いで、混合物を８０〜８５°で２時間加熱する。真空中での蒸留によって溶媒の大部分を除去し、残存する赤−オレンジ色のシロ・ノブをベンゼン２５０ｍＱに溶解する。ベンゼン溶液を水（４ｘ５０ｍｌりで洗浄し、乾燥（Ｎａ＊５Ｏ４）する。減圧下での蒸発によるベンゼンの除去により、オレンジ色の油を得、これをそのまま使用する。

Ｎ−（３−ブロモプロピル）−Ｎ゛−メチル−１，３−ブロバンジアミンニ臭化水素酸塩（４）の調製前記した粗製の３（４６，５ｇ）および４８％ＨＢｒ５００ｍ１２の撹拌混合物を一晩還流し、次いで、蒸留物３００ｍｇが得られるまで３０　ｃ　ｍ　Ｖｉｇｒｅｕｘカラムを通してゆっくりと８時間蒸留する。

残存する溶液を冷却し、Ｎｏｒｉｔで処理し、濾過（セライ）　（Ｃｅｌｉｔｅ））し、ＭｅＯＨの少量ずつの添加の助力により蒸発乾固する（アスピレータ− 、ロータリーエバポレーター、７００までの浴）。残渣を順次Ｍ　ｅ　ＯＨ（Ｎｏｒｉｔ）−Ｅ　ｔ　ｔＯおよびＭｅＯＨから再結晶して純粋な４を得る。融点２２０〜２２２°　（分解）。収率４０％（１３，８ｇ）。

元素分析　ＣｔＨ＋、ＢｒＮ２として計算値（％）：Ｃ，２２，６６：Ｈ，５，１６；Ｂｒ、６４．６２、Ｎ、７．５５実測値（％）：Ｃ，２２，６９；Ｈ，５，２２；Ｂｒ、６４．４８、Ｎ、　　７．６８Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ボスホロチオエート（５）三水和物の調製固体（４）　７．８０ｇ　（２１，０ミリモル）をＮａ５ＳＰＯａ３．６０ｇ（２０，Ｏミ！ｊモル）の水２０ｍ６中撹拌部分溶液に少量ずつ添加する。まもなく清澄となる混合物を２５〜３０’で１．７５時間撹拌し、ＤＭＦ８０ｍ１２に注ぎ、−晩冷蔵する。沈殿を収集し、水２０ｍ１２に溶解し、ＥｔＯＨの添加によって再沈殿させる。結晶性生成物をＥｔＯＨの助力によりて収集し、順次ＥｔＯＨおよびＥ　ｔ　、Ｏで洗浄し、風乾し、次いで、一定の５０％相対湿度で平衡化させて純粋な（５）・３Ｈ，Ｏを得る。融点１１５〜１２００゜収率８５％（５，０４ｇ）。

元素分析　Ｃ？ＨｌｓＮ　ｔｏ　ｓ　Ｐ　Ｓ・３ＨｔＯとして計算値（％）　　：Ｃ，２８，３７：Ｈ，８，５０；Ｎ、　　９．４５：Ｐ。

１０．４５；Ｓ、１０．８２実測値（％）’：ｃ＋　　２８．３５：Ｈ，８，３２；Ｎ、　　９．４８　：　Ｐ。

１０．５７；Ｓ、１０．９１３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロパンチオールニ塩酸塩（６）の調製前記した（５）の調製を繰り返しく４の２１．６　ミリモル、Ｎａ、ＳＰＯ，の２０，６ミリモル）、（Ｈ，０−ＥｔＯＨからの）再沈殿させた生成物を、さらに特徴付けすることなく、（６）への変換に用いる。試料を３Ｎ　　ＨＣｌ２３０ｍＱに溶解し、溶液を沸騰水浴中で１０分間加熱する。冷却した溶液をＥｔＯＨ３００ｍＱで希釈し、Ｅｔ、０２００ｍ（ｌを添加する。濁った混合物を一晩冷蔵し、その間に結晶性固体が分離する。Ｎ、下で収集し、Ｎ、下で吸引乾燥したこの物質をＭｅＯＨｌｏｏｍ（ｌに溶解し、ＥｔＯＨ５００ｍ５、続イテ乾燥ＨＣ（ｌ　のＥ　ｔＯＨＯＨ液溶液Ｎ、２５ｍＮ）を添加する。

容易に分離する結晶（６）をＮ、下で収集し、ＥｔＯＨ，続いてＥ　ｔ　、Ｏテ洗浄し、真空中で乾燥しく２５〜３０°、Ｐ２０ｇ）；全収率は５８％（２，８０ｇ）であった。融点２４４〜２４６°　（分解）元素分析　Ｃ，Ｈ，、Ｎ、Ｓ・２ＨＣＱとして計算値（％）：Ｃ，３５，７４；Ｈ，８，５７；Ｎ、１１．９１；Ｓ、１３．６３；ＳＨ，１４，０６実測値（％）：Ｃ，３５，５９；Ｈ，８，６９；Ｎ、１１．８６；Ｓ、１３．４４；ＳＨ，１４，２８本発明の実施例は以下の通りである。

実施例ｌ５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオニー）１０００ｍｇを等張溶液に懸濁する。かく懸濁させたＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミ／）プロピル二水素ホスホロチオエートの２００ｍｇ／ｍ” 体表面積をシスプラチンで化学療法を受けている患者に投与する。

実施例■ ５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエート５００ｍｇを等張溶液に懸濁する。かく懸濁させた５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエートの５００ｍｇ／ｍ’体表面積をナイトロジェンマスタードで化学療法を受けている患者に投与する。

実施例■ ５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエート１０００ｍｇをヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。かく調製したＳ−３−（３− メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの２００　ｍ　ｇ／ｍ”体Ｈ面積をシクロホスファミド、Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロロエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリンー２−アミンで化学療法を受けている患者に投与する。

叉奥倒ｙＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエート７００ｍｇをヒドロキシプロピルセルロースおよびグリコワックスと混合する。次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。

かく調製した５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの５００ｍｇ／ｍ”体表面積をメルフアラン、４−［ビス（２− クロロエチル）アミノＥ−Ｌ−フェニルアラニンで化学療法を受けている患者に投与する。

実施例■ ５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオニー）１０００ｍｇを等張溶液に懸濁する。かく調製した５−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの２００ｍｇ／ｍ″体表面積を膵嚢胞性繊維症に罹った患者に投与する。

叉皇男ＭＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素ホスホロチオエート１０００ｍｇをヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートの２００ｍｇ／ｍ”体表面積を膵嚢胞性繊維症に罹った患者に投与する。

実施例■ ５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエート１０００ｍｇを等張溶液に懸濁する。５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素ホスホロチオエートの２００ｍｇ／ｍ”体表面積をアセトアミノフェン過量に罹った患者に投与する。

叉嵐ガ３Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミ／）プロビルニ水素ホスホロチオエート１０００ｍｇをヒドロキシプロピルセルロースおよびステアリルアルコールと混合する。次いで、混合物を錠剤形に圧縮する。かく調製したＳ−３，−（３− メチルアミノプロピルアミノ）ブロピルニ水素ホスホロチオエートの２００ｍｇ／ｍ”　体表面積をアセトアミノフェンの過量に罹った患者に投与する。

５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエート三水和物についてのマウス毒性実ａ薬剤処理　　　　　　　　　　　　４日ＷＢＣ致死（単一用り　　　　　　　　　　　　Ｎａｄｉｒ：％対照５非シスプラチン、１７ｍｇ／ｋｇ、静脈内　　　３３％　　　　８０％５−３−　（３− メチルアミノプロピルアミノ）プロビルニ水素　　　　　８４％　　　　　無シホスホロチオエート三水和物１７＋ａｇ／ｋｇ−腹腔内十シスプラチン、ｉ７ａ＋ｇ／ｋｇ、静脈内＊シスプラチン、１２＋＋ｇ／ｋｇ、静脈内　　　５２％　　　　　１５％５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピルニ水素　　　　　８２％　　　　　無しホスホロチオエート三水和物１０００ｍｇ／ｋｇ、経口子シスプラチン、１２ｍｇ／ｋｇ、静脈内＊＊５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエート三水和物の２５分後目群当たり５匹の雄ＣＤ２Ｆ、マウス使用直前に５−３−　（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエート三水和物（１００ｍ　ｇ／ｍ（２）　’、４Ｊ加リンプリンゲル液５％デキストロースに４℃で溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨを７．２〜７．３に調製した。

シスプラチンは０，８５％塩化ナトリウムに１．２ｍｇ／ｍｃで溶解した。

国際調査報告　　　　　　−

Claims

【特許請求の範囲】

　１．有効量のＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを癌化学療法を受けている患者に経口または静脈内投与することを特徴とする癌化学療法において投与される化学療法剤の毒性を減少させる方法。
　２．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを２５００ｍｇ／ｍ２患者体表面積以下の量で投与する請求の範囲第１項記載の方法。
　３．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを約３００および１０００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の間の量で投与する請求の範囲第１項記載の方法。
　４．有効量のＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを、痰の粘度低下を必要とする患者に経口、静脈内または吸入投与することを特徴とする痰の粘度を低下させる粘液溶解活性を誘導する方法。
　５．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを２５００ｍｇ／ｍ２患者体表面積以下の量で投与する請求の範囲第４項記載の方法。
　６．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを約３００および１０００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の間の量で投与する請求の範囲第４項記載の方法。
　７．有効量のＳ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを、アセトアミノフェン過量投与の肝毒性の減少を必要とする患者に経口または静脈内投与することにより、該肝毒性を減少させる方法。
　８．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを２５００ｍｇ／ｍ２患者体表面積以下の量で投与する請求の範囲第７項記載の方法。
　９．該Ｓ−３−（３−メチルアミノプロピルアミノ）プロピル二水素ホスホロチオエートを約３００および１０００ｍｇ／ｍ２患者体表面積の間の量で投与する請求の範囲第７項記載の方法。