CN101679416B - 1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2,6-二氮杂-螺环[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物 - Google Patents
1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2,6-二氮杂-螺环[3,4]辛-6-基)-4-氧代-1,4-二氢-[1,8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物。
Description
技术领域
本发明公开了1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐、其制备方法、以及包含其的抗微生物药物组合物。
背景技术
交叉引用
本申请要求2007年4月13日递交的韩国申请2007-36574的优先权。
喹诺酮羧酸衍生物是合成抗微生物剂，并在治疗人类或动物的感染疾病中广泛有效。目前，喹诺酮抗微生物剂例如环丙沙星、诺氟沙星和氧氟沙星被用于治疗人类疾病。这些抗微生物剂对革兰氏阴性菌非常有效。然而，问题是这些抗微生物剂对革兰氏阳性菌显示出中等或弱的活性。已经进行了多种研究来确定一些已知的喹诺酮抗微生物剂的局限性。司帕沙星是对革兰氏阳性菌具有活性的改进的抗微生物剂的一个代表性实例。然而，除了链球菌属外，该化合物对甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)(MRSA)显示出弱的活性，并逐渐增加喹诺酮抗性菌株的数量。
发明内容
技术问题
上述细菌菌株是众所周知的引起呼吸感染的病原体。因此，需要改进的喹诺酮抗微生物剂，尤其是针对这些病原体的那些。
技术方案
本发明的一个方面是式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐：
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。
本发明的另一方面是式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药学上可接受的天冬氨酸盐：
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。
本发明的另一方面是制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法，包括使1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与天冬氨酸在溶剂中反应。
在该方面的一些实施方式中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚和水中的至少一种。在该方面的一些实施方式中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚、水和它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂是乙醇。
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
在该方面的一些实施方式中，制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的收率为至少70％。在一些实施方式中，收率为至少80％。在一些实施方式中，收率为至少85％。在一些实施方式中，收率为至少90％。
在该方面的一些实施方式中，制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的收率为约70％至约80％之间。在一些实施方式中，收率为约75％至约85％之间。在一些实施方式中，收率为约85％至约95％之间。在一些实施方式中，收率为约90％至约99％之间。
本发明的另一方面是包含1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的抗微生物药物组合物。
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。
在该方面的一些实施方式中，将所述组合物配制用于注射。在一些实施方式中，所述组合物包含注射制剂。
本发明的另一方面是使用治疗有效量的至少一种式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药学上可接受的天冬氨酸盐治疗动物中的疾病或病症的方法：
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。
本发明的另一方面是式(I)的化合物在制备用于治疗动物中的疾病或病症的药物中的应用。
在该方面的一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。
本发明的另一方面是用于治疗动物中的疾病或病症的方法的式(I)的化合物。
通过引用并入
在本说明书中提到的所有出版物和专利申请都通过引用并入本文，其程度如同具体地和单独地说明各单独的出版物或专利申请通过引用并入。
具体实施方式
本发明公开了1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐。还公开了制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法。还公开了包含1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的抗微生物药物组合物。
术语汇总
除非另有说明，否则在本申请中(包括说明书和权利要求)使用的以下术语具有以下给定的定义。需要注意的是，除非在上下文中另有说明，否则在说明书和所附权利要求中使用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个所指对象。标准化学术语的定义可以在参考著作中找到，包括Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry，4th Ed.，Vols.A(2000)和B(2001)，Plenum Press，New York，NY。除非另有说明，否则采用本领域内的质谱分析、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
在本说明书中使用的以下词和词组通常具有以下所列的含义，除非使用它们的上下文内容中另有说明。
本文单独或组合使用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，但是不是必须发生，并且该描述包括了事件或情形发生的情况以及其中事件或情形不发生的情况。
本文使用的术语“保护基”是指在所述保护基被去除之前能阻断一些或全部活性部分并防止这些基团参与化学反应的化学部分。相关的步骤和具体基团对本领域技术人员而言是已知的，并且很容易在参考文献例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rdEd.(1999)JohnWiley&Sons，New York，NY中找到，该文献通过引用全部并入本文。
当化学基团由它们的从左向右书写的常规化学式表示时，它们等价地包括可通过从右向左书写所述结构得到的化学上相同的取代基，例如-CH2O-等价于-OCH2-。
术语“药物活性成分”是指赋予或意图赋予治疗作用并且被用作药物或被描述为用作药物的任何活性成分。药物活性成分可以用于治疗、诊断、调节、或预防疾病状态或其症状。当处理具体疾病或症状时，本领域技术人员能够选择合适的药物活性成分。在如下文献(通过引用将其全部公开内容并入本文)中提供了本发明范围内的预期的示例性药物活性成分：Lippincott等，Remington’s Pharmaceutical Sciences：The Science and Practiceof Pharmacy，20th Ed.，Williams and Wilkins Publishing，Baltimore(2000)；和Lewis等，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，14th Ed.，John WileyPublishing，New York，NY(2001)。
本文使用的有关制剂、组合物或成分的术语“可接受的”是指对接受治疗的对象的整体健康没有持续的有害的作用。
本文单独或组合使用的术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的物质。因此，包含式(I)的化合物的药剂递送组合物的药学上可接受的组分(例如盐、载体、赋形剂或稀释剂)应该(1)与递送组合物的其它成分相容以递送药剂；和(2)当递送组合物用于针对动物(例如人类)的治疗应用时，不应该引起过度的副作用例如毒性、刺激和过敏反应。当它们的风险超过药剂提供的有益效果时，副作用为过度，即，该物质可以被给药至个体而不引起不希望的生物学作用或不以有害的方式与包含其的组合物的其它组分发生相互作用。
本文使用的术语化合物的“药学上可接受的盐”是指盐，其是药学上可接受的。药学上可接受的盐是保留了化合物的生物学效力和性质且不是生物学或其它方面不希望的盐。在一些情况下，通过存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，式(I)的化合物能够形成酸和/或碱的盐。药学上可接受的碱加成盐可以从无机碱和有机碱制备。源自无机碱的盐包括(仅以举例的方式)钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐和镁盐。源自有机碱的盐包括但不限于伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、取代的烷基胺、二(取代的烷基)胺、三(取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、取代的烯基胺、二(取代的烯基)胺、三(取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、取代的环烷基胺、二取代的环烷基胺、三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、取代的环烯基胺、二取代的环烯基胺、三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环胺、二杂环胺、三杂环胺、其中胺上的至少两个取代基是不同的且选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、杂芳基、杂环等的混合的二-胺和三-胺。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环或杂芳基的胺。药学上可接受的酸加成盐可以从无机酸和有机酸制备。源自无机酸的盐包括以下酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。源自有机酸的盐包括以下酸的盐：乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。
本文使用的术语“前药”是指药物或化合物，其中在体内的代谢过程将所述药物或化合物转化成药理学活性形式。
本文使用的术语“药物组合”是指将多于一种的活性成分混合或组合得到的产物，并且包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语“固定组合”是指活性成分例如至少一种式(I)的化合物和助剂以单一实体或单剂量的形式同时给药至患者。术语“非固定组合”是指活性成分例如至少一种式(I)的化合物和助剂以独立的实体同时、一起或顺序地(没有具体间隔时间限制)给药至患者，其中这种给药在患者体内提供了两种化合物的有效水平。后者还用于鸡尾酒治疗，例如给药三种或更多种的活性成分。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指当给药至需要这种治疗的哺乳动物时，给药的活性成分或化合物的量足以在一定程度上缓解受治疗的疾病或病症的一种或多种症状。结果是可以疾病的体征、症状或原因的减少和/或缓解，或者是生物学体系的任何其它的希望的改变。例如，对于治疗应用的“有效量”是指使得疾病在临床上显著降低所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。治疗有效量根据受治疗的对象和疾病状况、对象的重量和年龄、疾病状况的严重程度、具体化合物、后续的给药方案、给药时机、给药方式等变化，其都可以由本领域技术人员容易地确定。在单独的情况下的合适的有效量可以使用例如剂量递增研究的技术确定。
术语“赋形剂”是指通常的用作药物的稀释剂或运载体的药学上非活性或惰性物质。不同的药物给药形式需要不同的赋形剂，并且“药学上可接受的赋形剂”包括“药学上可接受的载体”。例如，片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等可以包含赋形剂，所述赋形剂包括粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂例如硬脂酸镁；甜味剂例如蔗糖、乳糖或糖精；和/或芳香剂例如薄荷油、油或鹿蹄草或樱桃香味剂。胶囊剂可以包含另外的赋形剂例如液体载体。糖浆剂或酏剂可以包含赋形剂，所述赋形剂包括甜味剂例如蔗糖、防腐剂例如羟苯甲酯和羟苯丙酯、染料和/或芳香剂例如樱桃或橙香味剂。
本文使用的术语“提高”是指增加或延长希望作用的效力或持续时间。因此，对于提高治疗剂的作用，术语“提高”是指增加或延长其它治疗剂对系统的作用的效力或持续时间的能力。本文使用的术语“提高有效量”是指足以提高其它治疗剂在希望的体系中的作用的量。
本文使用的术语“调节”是指与目标直接或间接地相互作用从而改变目标的活性，包括(仅以举例的方式)提高目标的活性、抑制目标的活性、限制目标的活性、或扩展目标的活性。
本文使用的术语“调节剂”是指与目标直接或间接相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文使用的术语“联合给药”等是包括对单个患者给药选定的治疗剂，并意图包括其中治疗剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药的治疗方案。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性化合物和其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
本文使用的术语“载体”、“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指能促进化合物进入细胞或组织的相对无毒的化学化合物或试剂。它们包括任意及所有的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这种介质和试剂在药物活性物质中的应用是本领域已知的。任何常规介质或试剂只要不是与活性成分不相容，就可以预期其在治疗组合物中的应用。也可以在组合物中加入补充的活性成分。
术语“对象”或“患者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人类灵长类动物例如黑猩猩、和其它的猿类和猴类；农场动物例如牛、马、羊、山羊、猪；家畜例如兔、狗、和猫；实验室动物包括啮齿类例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一个实施方式中，哺乳动物是人类。
本文使用的术语“治疗”包括至少部分地缓解、减轻或改善疾病或病症的症状，至少部分地预防另外的症状，改善或防止症状的根本的代谢原因，至少部分地抑制疾病或病症例如阻止疾病或病症的发展、至少部分地缓解疾病或病症、至少部分地引起疾病或病症的消退、至少部分地缓解疾病或病症引起的状况、或至少部分地停止疾病或病症的症状。因此，哺乳动物中的疾病的任何治疗应该提供至少部分治疗或预防作用，包括以下方面中的任意方面、全部方面或其组合：
a)预防疾病的发作，即，使得疾病的临床症状不发展；
b)延迟疾病的发作，即，使得疾病的临床症状在较迟的时间发展；
c)降低疾病发作的严重性，即，使得疾病的临床症状较不严重地发展；
d)缓解正在发生的疾病，即，使得临床症状消退；
e)阻止正在发生的疾病，即，使得临床症状消失；和/或
f)提高正常生理机能。
当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土离子、或铝离子代替或与有机碱配位时，可以以药学上可接受的盐的形式制备式(I)的化合物。此外，可以使用起始原料或中间体的盐制备所公开的化合物的盐形式。
通过将化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应，可以以药学上可接受的酸加成盐(其是一种类型的药学上可接受的盐)的形式制备式(I)的化合物，所述无机酸或有机酸包括但不限于，无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、和黏康酸。
或者，通过将化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应，可以以药学上可接受的碱加成盐(其是一种类型的药学上可接受的盐)的形式制备式(I)的化合物，所述无机碱或有机碱包括但不限于，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等；和无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
应当理解的是所称的药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可以在结晶过程中与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。式(I)的化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中容易地制备或形成。仅作为举例，式(I)的化合物的水合物可以通过从水/有机溶剂混合物中再结晶而容易地制备，使用的有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式存在。对于本发明提供的化合物和方法，通常，溶剂化的形式被认为等价于非溶剂化的形式。
式(I)的化合物包括结晶形式，也被称为多晶型物。多晶型物包括相同元素组成的化合物的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图案、红外谱图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解性。多种因素例如再结晶溶剂、结晶速率和储存温度可能使单一的结晶形式占优势。
式(I)的化合物可以以前药的形式制备。前药通常是药物前体，其在向对象给药并随后吸收之后，通过一些过程例如通过代谢途径转化被转化为活性或更具活性的种类。一些前药具有存在于前药上的化学基团，其使得前药活性较差和/或赋予药物溶解性或一些其它性质。一旦化学基团被从前药清除和/或被修饰，就会产生活性药物。前药通常是有用的，这是因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易地给药。例如，通过口服给药它们可以是生物有效的，而母体药物则不是。在药物组合物中，前药也可以具有高于母体药物的改进的溶解性。前药的非限制性实例可以是式(I)的化合物，其以酯(前药)的形式给药以促进跨细胞膜的转运(在细胞膜处，水溶性对迁移性是有害的)，然后，一旦进入细胞中(其中水溶性是有益的)，其被代谢水解为活性实体羧酸。前药的另一例子是连接到酸性基团的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代谢从而显示出活性部分。
可以将前药设计成可逆的药物衍生物，其用作修饰剂以提高药物向特定位点的组织的转运。目前前药的设计已经提高了用于靶向其中水为主要溶剂的区域的治疗化合物的水溶性。例如参见Fedorak等，Am.J.Physiol.(1995)269，G210-218；McLoed等，Gastroenterol(1994)106，405-413；Hochhaus等，Biomed.Chrom，(1992)6，283-286；Larsen和Bundgaard，Int.J.Pharmaceutics(1987)37，87；Larsen等，Int.J.Pharmacertics(1988)47，103；Sinkula等，J.Pharm.Sci.(1975)64，181-210；Higuchi和Stella，Pro-drugs asNovel Delivery systems，A.C.S.Symposium Series，Vol.14；和Roche，Bioreversible Carrier in Drug Design(1987)American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，上述所有的文献都通过引用全部并入本文。
此外，式(I)的化合物的前药衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备(更详细的内容参见例如Saulnier等，Bioorg.and Med.Chem.Lett.(1994)4，p.1985)。仅作为举例，合适的前药可以通过使非衍生化的式(I)的化合物与合适的氨基甲酰化试剂例如但不限于1，1-酰氧基烷基氯甲酸酯(1，1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等反应而制备。本文描述的化合物的前药形式(其中前药在体内代谢以制备本文所述的衍生物)也包含在权利要求的范围内。实际上，一些本文描述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前体。
在另外的实施方式中，本文描述的化合物可以被同位素标记(例如用放射性同位元素标记)或通过其它方法标记，所述其它方法包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物荧光标记或化学荧光标记。式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且每个中心可以以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的合适的混合物。通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体和回收光学纯的对映体，可以以单独的立体异构体的形式制备式(I)的化合物。尽管可以使用本文描述的化合物的共价非对映异构衍生物进行对映体的拆分，但是优选可分离的复合物(complex)(例如结晶非对映异构盐)。非对映异构体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)并且可以通过利用这些不同点容易地分离。非对映异构体可以通过手性色谱法进行分离，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术分离。然后，将光学纯的对映体与拆分剂一起通过不导致外消旋作用的任何可行的方法进行回收。用于将化合物的立体异构体从它们的外消旋混合物中拆分的技术的更详细的描述可以在：Jacques，Collet和Wilen，Enantiomers，Racematers and Resolutions(1981)John Wiley&Sons，New York，NY中找到，该文献通过引用全部并入本文。
另外，本文提供的化合物和方法可以以几何异构体的形式存在。本文提供的化合物和方法包括所有cis、trans、syn、anti、同侧(entgegen(E))和异侧(zusammen(Z))异构体、以及它们的合适的混合物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形式存在。所有互变异构体都包含在本文所描述的式中，并由本文的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它实施方式中，通过单个制备步骤得到的的对映体和/或非对映异构体的混合物、组合和/或互变也可用于本文所述的应用。
在喹诺酮抗微生物剂中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、甲氧西林抗性菌、青霉素抗性菌和已知的喹诺酮抗性菌显示出优异的抗微生物活性。然而，该试剂的水溶性低(参见韩国专利第10-566346号)。
通常，希望在药物组合物中使用的活性成分在水或水溶液中在广泛的pH值范围内具有高的溶解性。为了增加1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药物实用性，开发了具有优异溶解性的该化合物的盐。
在韩国专利第10-566346号中公开了1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的各种盐形式。公开的盐形式的实例包括无机酸例如盐酸、磷酸和硫酸；有机酸例如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、葡糖醛酸；以及阳离子例如钠离子和钾离子。在上述酸的盐中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的磷酸盐和盐酸盐形式具有最好的溶解性。但是，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的盐酸盐形式会引起严重的纤维性腹膜炎，因此，不适合用于注射制剂。
天冬氨酸(2-氨基琥珀酸)是稳定的、天然存在的氨基酸，且没有吸湿或腐蚀特性，因此使得其可以被安全的处理。由于天冬氨酸也易于大量获取，因此其在大规模制备中可以容易地使用。另外，天冬氨酸已被美国食品药品管理局(United States Food and Drug Administration)批准用作食品添加剂或药物组分。
天冬氨酸保护肝脏免受一些药物毒性、帮助矿物质吸收、并且提高DNA、RNA和免疫系统的功能。
已经发现，与磷酸盐和盐酸盐形式相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以具有高得多的溶解性，优异的物理性质例如稳定性，且更重要地，其显示基本上无毒性。在一些实施方式中，与盐酸盐形式相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以引起较不严重的纤维性腹膜炎。在一些实施方式中，与盐酸盐形式相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以显示出较高的致死剂量(LD)。在一些实施方式中，与磷酸盐形式相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以显示出较高的致死剂量(LD)。
在本发明的一个方面中，提供了式(I)结构表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐形式：
在进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。在进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是L-天冬氨酸。在进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是DL-天冬氨酸或其外消旋混合物。在更进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐比1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸、或其盐酸盐和/或其磷酸盐具有更好的溶解性。
在一些实施方式中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐在蒸馏水中的溶解性比盐酸盐的溶解性高约4至约8倍。在一些实施方式中，天冬氨酸盐在蒸馏水中的溶解性比盐酸盐的溶解性高约5至约6倍。
在一些实施方式中，在pH为1.2的水溶液中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约15至约30倍。在一些实施方式中，在pH为1.2的水溶液中，天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约17至约27倍。在一些实施方式中，在pH为1.2的水溶液中，天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约25至约30倍。
在一些实施方式中，在pH为6.8的水溶液中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约50至约150倍。在一些实施方式中，在pH为6.8的水溶液中，天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约69至约130倍。在一些实施方式中，在pH为6.8的水溶液中，天冬氨酸盐的溶解性比盐酸盐的溶解性高约80至约120倍。
在一些实施方式中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐在室温下是稳定的。在一些实施方式中，天冬氨酸盐比盐酸盐形式更为稳定。在一些实施方式中，天冬氨酸盐比磷酸盐形式更为稳定。
在一些实施方式中，当intraparenteral给药时，与其它盐(甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐或甲酸盐)相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐具有最高的半致死剂量。
在一些实施方式中，当intraparenteral给药时，与其它盐(甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐或甲酸盐)相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐具有最高的近似致死剂量。
在一些实施方式中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以是结晶形式。在另外的实施方式中，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以是非结晶形式。
在本发明的另一方面中，提供了制备式(I)的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法。
在一些实施方式中，制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法包括使1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与天冬氨酸在溶剂中反应的步骤。该方法可以用方案1表示。
可以将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸溶解在惰性有机溶剂中。使用的惰性有机溶剂的体积(ml)可以是1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的重量(g)的10-20倍。基于1重量当量的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸，加入的天冬氨酸可以是0.9-2.5重量当量。在一些实施方式中，天冬氨酸的加入量可以为1.0-1.5重量当量。方案1的反应可以在30-70℃的温度下进行。在一些实施方式中，方案1的反应在40-60℃的温度下进行。方案1的反应可以持续10分钟至5小时。在一些实施方式中，方案1的反应持续30分钟至2小时。
在制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的一个实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸。在进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是L-天冬氨酸。在进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是DL-天冬氨酸或其外消旋混合物。在更进一步或可选的实施方式中，所述天冬氨酸是D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。在制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法的一些实施方式中，所述溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚、水和它们的任意组合。在一些实施方式中，所述溶剂是乙醇。
在本发明的另一方面中，提供了包含式(I)的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的抗微生物药物组合物。在一些实施方式中，所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
为了给药，除了上述的活性成分外，制备的抗微生物药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体。药学上可接受的载体的实例包括生理盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲生理盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇和它们中两种或多种的混合物。如果需要，组合物中也可以包含其它常规的添加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。此外，组合物可以额外包含稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂，以将其配制为可注射制剂例如水溶液剂、混悬剂和乳剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂和片剂。另外，可以使用Remington’s Pharmaceutical Science，Mark PublishingCompany，Easton PA中描述的方法，根据具体疾病和其组分配制组合物。
该方面的组合物可以口服给药或非胃肠道给药(例如静脉内给药、皮下给药、腹膜内给药、或局部给药)。本发明的组合物的剂量根据多种因素而变化，包括患者的重量、年龄、性别、健康状况和饮食，以及给药时间、给药途径、分泌率、疾病严重程度等。在一些实施方式中，式(I)的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐可以以约1-100mg/kg，优选2-20mg/kg的每日剂量每天给药一次或多次。
本发明的组合物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。在一些实施方式中，组合物与至少一种其它抗微生物剂组合使用。
药物组合物/制剂/给药
本文中使用的药物组合物是指至少一种式(I)的化合物与其它化学组分例如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。药物组合物促进化合物对生物体的给药。包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物可以通过任何本领域已知的常规形式或途径以药物组合物的形式以治疗有效量给药，所述途径包括但不限于静脉给药、口服给药、直肠给药、气雾剂给药、非胃肠道给药、眼部给药、肺部给药、透皮给药、阴道给药、耳部给药、鼻部给药和局部给药。
例如通过将通常在储库(depot)或缓释制剂中的化合物直接注射到器官，可以将药物组合物局部给药而不是全身给药。另外，可以通过在靶向给药系统中(例如在包衣有器官特异性抗体的脂质体中)给药包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物。脂质体会靶向器官并被器官选择性地吸收。另外，包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物可以以快速释放制剂的形式、延长释放制剂的形式、或立即(intermediate)释放制剂的形式提供。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域公知的药学上可接受的载体或赋形剂组合而容易地配制式(I)的化合物。该载体使得本文所述的化合物可以以片剂、散剂、丸剂、糖锭剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、糖浆剂、酏剂、浆、混悬剂等形式配制，用于受治疗患者的口服摄取。
用于口服的药物制品可以通过以下方法获得：将一种或多种固体赋形剂与本文所述的一种或多种化合物混合，任选地研磨所得的混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂后，将混合物加工为颗粒，以获得片剂或糖锭剂芯。具体而言，合适的赋形剂为填充剂例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠；或其它赋形剂例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙)。如果需要，可以加入崩解剂例如交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、琼脂或褐藻酸或其盐例如褐藻酸钠。
糖锭剂芯提供有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯基吡咯烷酮、卡巴普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到片剂或糖锭剂包衣中以识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合胶囊剂、以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨醇制成的软的密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可以包含活性成分与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉、和/或润滑剂例如滑石或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂的混合物。在软胶囊剂中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以加入稳定剂。用于口服给药的所有制剂都应该具有适于所述给药的剂量。
对于口腔给药或舌下给药，组合物可以是以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶剂的形式。非胃肠道(parental)注射可以包括静脉团注或连续输注。式(I)的药物组合物可以是适合于非胃肠道注射的形式如在油性或水性运载体中的无菌混悬剂、溶液剂或乳剂，并且可以包含配制剂例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。用于非胃肠道给药的药物制剂包括水溶形式的活性化合物的水溶液。另外，活性化合物的混悬剂可以制备为合适的油性注射混悬剂的形式。合适的亲脂性溶剂或运载体包括脂肪油例如芝麻油，或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酸酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以包含增加混悬剂粘度的物质例如羧基甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖。任选地，混悬剂也可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解性的试剂，以使得可以制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以为散剂的形式，用于在使用前用合适的运载体例如灭菌无热原水复溶。
式(I)的化合物可以局部给药，并且可以被配制为各种可局部给药的组合物例如溶液剂、混悬剂、乳剂、凝胶剂、糊剂、药棒、香脂(balm)、乳膏剂或软膏剂。这类药物组合物可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
适合透皮给药的式(I)的化合物的制剂可以采用透皮递送装置或透皮递送贴剂，并可以是溶解和/或分散在聚合物或粘结剂中的亲脂性乳剂或缓冲的水溶液剂。该贴剂可以构建为用于连续递送、脉冲递送或按需递送药物活性成分。更进一步地，式(I)的化合物的透皮递送可以通过离子递送贴剂等方法完成。此外，透皮贴剂可以提供式(I)的化合物的控制递送。可以通过使用速率控制膜或通过将化合物包埋在聚合物基质或凝胶中来减慢吸收速率。相反，吸收促进剂可以用于提高吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂，以帮助通过皮肤。例如，透皮装置为绷带的形式，其包括背衬元件、包含化合物并任选地具有载体的储库、任选的(用于以受控的和预定的速率在延长的时间内将化合物递送到主体的皮肤的速率控制屏障、以及将装置固定到皮肤的工具。
对于吸入给药，式(I)的化合物可以为例如气雾剂、喷雾或散剂的形式。使用合适的喷射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，可以容易地以气雾剂喷雾的形式从压力包装或喷雾器中递送包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物。在压力气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量量的阀来确定。例如用于吸入器或吹入器的明胶胶囊剂和药筒可以配制为含有化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
式(I)的化合物也可以配制为直肠给药组合物例如灌肠剂、直肠凝胶剂、直肠泡沫剂、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂，其包含常规的栓剂基质例如可可脂或其它甘油酯和合成聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先融化的是低熔点蜡例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物，任选其与可可脂的组合。
在实施本文提供的治疗方法或应用中，本文提供的式(I)的化合物的治疗有效量在药物组合物中给药至患有待治疗的疾病或病症的哺乳动物。优选地，该哺乳动物是人。治疗有效量可以根据疾病的严重度、对象的年龄和相应的健康、使用化合物的效力以及其它因素而广泛地变化。化合物可以单独使用或与一种或多种治疗剂组合作为混合物的组分使用。
药物组合物可以使用含有赋形剂和助剂的一种或多种生理上可接受的载体以常规方式进行配制，所述载体可以有助于将活性化合物加工为可药用的制品。适合的制剂取决于所选的给药途径。只要在本领域中合适和可了解，就可以使用任何已知的技术、载体和赋形剂。包含至少一种式(I)的化合物的药物组合物可以以常规方式生产，例如但不限于通过常规的混合、溶解、造粒、制作糖锭剂、研细(levigate)、乳化、包囊、包埋或压缩过程。
药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，以及作为活性成分的游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐的形式的至少一种本文所述的式(I)的化合物。另外，本文所述的方法和药物组合物包括使用N-氧化物、结晶形式(也称作多晶型物)、以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可以以互变异构体的形式存在。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。另外，本文所述的化合物可以以非溶剂化物的形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化物的形式存在。这里提供的化合物的溶剂化物形式也被认为是在本文中公开。另外，药物组合物可以包括其它药用或药用试剂、载体、佐剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐、和/或缓冲剂。另外，药物组合物也可以包含其它治疗上有价值的物质。
用于制备包含本文所述的化合物的组合物的方法包括将化合物与一种或多种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体一起配制形成固体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括化合物溶解在其中的溶液剂、包含化合物的乳剂、或包含脂质体的溶液剂、胶束(micelle)、或包含本文公开的化合物的纳米颗粒。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬剂和乳膏剂。组合物可以为液体溶液剂或混悬剂、适于在使用前在液体中溶解或悬浮的固体形式、或为乳剂。这些组合物也可以包含最小量的无毒的助剂物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。
本文所述的药物组合物的概述可以在例如以下文献中找到：Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19th Ed.(1995)MackPublishing Company，Easton，Pennsylvania.；Hoover，Remington’sPharmaceutical Science(1975)Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania；Liberman和Lachman，Pharmacertical Dosage Forms(1980)Marcel Decker，New York，N.Y.；和Lippincott，Williams&Wilkins，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery systems，7th Ed.(1999)；所有这些文献都通过引用全部并入本文。
本公开的化合物在广泛的剂量范围内有效。例如在成年人的治疗中，在一些实施方式中，使用的剂量的实例为每天约0.01至约10000mg，每天约0.5至约1000mg，每天约1至约500mg和每天约5至约100mg。确切的剂量取决于给药途径、化合物的给药形式、治疗的对象、待治疗对象的体重、及主治医师的偏好和经验。
尽管本文已经显示和描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员而言显而易见，这些所提供的实施方式只是举例说明。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员可以进行各种变化、改变和替换。应该理解对本文描述的实施方式的各种变化可以用于实践本发明。意图用所附的权利要求确定本发明的范围，并且处于这些权利要求范围内的方法和结构以及它们的等价物也由此被包含在内。
可以根据与韩国专利第10-566346号中描述的方法相同的方法制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸。可以根据与韩国专利第10-566346号中描述的方法相同的方法制备1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的甲磺酸盐。
实施例
实施例1：1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐的制备
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(5.0g)加入到50％的乙醇(80mL)中，然后在50℃下搅拌混合物10分钟。加入D-天冬氨酸(2.0g)，然后将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后通过过滤收集所得固体。将乙醇(100mL)加入到滤液中，然后将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，获得总共5.55g的目标化合物(产率：83％)。熔点：200-201℃。1H NMR(D2O)：δ0.97(bs，2H)，1.27(d，2H)，2.00(dd，1H，J＝8.8，17.6Hz)，2.77(dd，1H，J＝3.3，17.0Hz)，3.53(bs，1H)，3.84(dd，1H，J＝3.3，8.78Hz)，4.01(s，3H)，4.31-4.45(m，8H)，7.46(d，1H，J＝12.2Hz)，8.42(s，1H)。
实施例2：1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐的制备
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(500mg)加入到50％的乙醇(20mL)中，然后在50℃下搅拌混合物10分钟。加入L-天冬氨酸(174mg)，然后将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温。将乙醇(20mL)加入到反应混合物中，然后将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，获得550mg的目标化合物(产率：82％)。熔点：205-206℃。1H NMR(d6-DMSO)：δ0.93(d，2H，J＝3.5Hz)，1.20(d，2H，J＝6.8Hz)，2.24(dd，1H，J＝9.2，17.3Hz)，2.59(dd，1H，J＝3.3，17.2Hz)，3.50(m，1H)，3.59(1H，dd，J＝3.1，9.1Hz)，3.91(s，3H)，4.24(m，6H)，4.41(br，2H)，7.59(d，1H，J＝12.4Hz)，8.41(s，1H)。
实施例3：1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的盐酸盐、磷酸盐和甲酸盐的制备
3-1盐酸盐
将乙醇(3mL)冷却至0℃，并加入乙酰氯(1.13mL)，然后将混合物搅拌30分钟。
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(800mg)加入到反应混合物中，然后在0℃下搅拌30分钟。加入四氢呋喃(4mL)，然后将混合物搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，干燥获得776mg的目标化合物(产率：89％)。熔点：244-245℃。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.07(d，2H，J＝4.7Hz)，1.21(d，2H，J＝6.8Hz)，3.68(m，1H)，3.94(s，3H)，4.17(m，2H)，4.40(s，2H)，4.53(s，2H)，8.03(d，1H，J＝12.5Hz)，8.59(s，1H)。
3-2磷酸盐
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(5.0g)加入到50％的乙醇(180mL)中，然后在50℃下搅拌混合物10分钟。加入磷酸(0.84mL)，然后将混合物在50℃下搅拌1小时。将混合物冷却至室温。通过过滤收集所得固体，干燥获得3.8g的目标化合物(产率：61％)。熔点：220-222℃。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.11(d，2H，J＝4.2Hz)，1.21(d，2H，J＝7.6Hz)，3.71(m，1H)，3.97(s，3H)，4.18(m，4H)，4.41(m，2H)，4.55(m，2H)，8.06(d，1H，J＝12.6Hz)，8.59(s，1H)。
3-3甲酸盐
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸(5.0g)溶解在乙醇(50mL)中，然后加入85％的甲酸(0.5mL)。将混合物在50℃下搅拌2小时，然后再在室温下搅拌3小时。通过过滤收集所得固体，干燥获得4.07g目标化合物(产率：73％)。熔点：198-199℃。1H NMR(d6-DMSO)：δ1.10(d，2H，J＝2.4Hz)，1.25(d，2H，J＝6.6Hz)，3.72(m，1H)，3.98(m，5H)，4.09(m，2H)，4.39(s，2H)，4.55(s，2H)，8.04(d，1H，J＝12.6Hz)，8.31(s，1H)，8.58(s，1H)。
实施例4A：各种盐形式的溶解性测定
在室温条件下测定了在各种溶剂条件下的母体化合物的溶解性、盐酸盐的溶解性、D-天冬氨酸盐的溶解性和L-天冬氨酸盐的溶解性。结果示于表1。
表1
如表1所示，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐，和1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐具有比1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸或其盐酸盐更好的溶解性。
1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐、和1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐在蒸馏水中的溶解性比盐酸盐的溶解性可高约5-6倍，在pH为1.2时，比盐酸盐的溶解性高约17-27倍，和/或在pH为6.8时，比盐酸盐的溶解性高约69-130倍。
实施例4B：各种盐形式的溶解性测定
在室温下测定如上所述制备的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐和1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐、以及1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的各种盐形式在蒸馏水中的溶解性。
结果如下表所示，其中溶解性被转换成相应的游离碱的溶解性(mg/ml)。
| 盐 | 溶解性(mg/ml) |
| 游离碱 | 2.22 |
| (D)-天冬氨酸盐 | 59.02 |
| (L)-天冬氨酸盐 | 49.59 |
| 盐酸盐 | 17.18 |
| 磷酸盐 | 19.62 |
| 甲酸盐 | 38.84 |
| 丙二酸盐 | 5.26 |
| 酞酸盐 | 0.48 |
| 草酸盐 | 2.26 |
| 硝酸盐 | 2.19 |
| 精氨酸盐 | 0.09 |
| 马来酸盐 | 0.18 |
| 镁盐 | 0.02 |
| 乙酸盐 | 0.02 |
| 苹果酸盐 | 0.91 |
| 水杨酸盐 | 0.11 |
| 氢溴酸盐 | 7.27 |
| 苯甲酸盐 | 0.67 |
| 对甲苯硫酸盐 | 0.74 |
| 琥珀酸盐 | 2.50 |
| 富马酸盐 | 0.63 |
| 酒石酸盐 | 2.80 |
| 扁桃酸盐 | 1.01 |
| 硫酸盐 | 2.79 |
| 2，5-二羟基苯甲酸盐 | 0 |
如上所示，本发明的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐和1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的L-天冬氨酸盐显示出最好的溶解性。
实施例5：D-天冬氨酸盐的稳定性测定
将30mg实施例1制备的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐溶解在100ml的蒸馏水中，然后在室温下进行稳定性测定。结果示于表2：
表2：
如表2所示，在实验的时程内，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐在室温下没有改变其纯度。因此发现其化学稳定性非常适于可注射制剂。
实施例6：小鼠毒性实验
在雄性ICR小鼠种确认1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐的毒性。将雄性ICR小鼠分为六个剂量组(每组5只小鼠)，然后禁食24小时(除了水之外不给喂食)。以2000、1000、500、250、125和0(对照)mg/kg的每日剂量每日腹膜内给药一次(总注射体积10ml/kg)，将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐(如实施例1制备)和其它盐形式(包括甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐和甲酸盐)给药。在观察14天后，测定半致死剂量(LD50)、近似致死剂量、和最大耐受剂量。
测量了死亡率、体重变化和器官重量变化。同时进行了尸检和组织病理学观察。2000mg/kg组的所有小鼠和1000mg/kg组的2只小鼠在给药后两小时内死亡。1000mg/kg组的1只小鼠在给药后八天死亡。在一些小鼠中可以检测到腹泻和/或软粪便。在一些小鼠中可以检测到脾、睾丸或附睾的重量增加。在500mg/kg组中可以检测到睾丸管内腔中的未成熟精细胞。一些小鼠表现出在脾的附着纤维组织中炎症细胞的浸润(infiltration)，或肝中纤维组织附着区域周围的坏死灶。毒性结果如表3所示。
表3
如表3所示，发现与其它盐形式(包括甲磺酸盐、盐酸盐、磷酸盐和甲酸盐)相比，1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐具有最高的半致死剂量和最高的近似致死剂量。因此可以推断1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐具有充分降低的毒性。
实施例7：可注射制剂的制备
按照如下的方法制备包含10mg/mL的活性成分的可注射制剂：
将1g式(I)的化合物、0.6g氯化钠、和0.1g抗坏血酸溶解在蒸馏水中，并使得最终体积为100mL。
实施例8：在比格犬中的2周重复静脉毒性研究
以每日10、5、2.5、1和0(对照)mg/kg(体重)的剂量水平对14月龄的雄性比格犬(11.8013.80kg；Gaoyao Kangda Laboratory Animal Science&Technology Co.，LTD.，China)进行2周静脉给药，每日一次。监测死亡率和体重变化、临床体征和大体观察(在14天内)，并监测23种主要器官的器官重量和组织病理学。
将1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐形式(实施例1)以200mg/ml的浓度均匀地悬浮在蒸馏水中，并以40、20、10和4mg/ml的浓度充分溶解。使用蒸馏水作为运载体将实验物品以0.25ml/kg的剂量体积重复静脉内注射2周。
包括运载体对照组在内，在所有的实验组内没有观察到死亡率。
在实验中观察到的临床症状为呕吐和流涎。除了对照组外，观察到呕吐。在5和10mg/kg的剂量组观察到流涎。在5和10mg/kg的剂量组零星地观察到好动、腹泻、注射点肿胀。
没有观察到显著的体重变化。
没有观察到显著的器官重量变化。
实施例9：小鼠中的药物代谢动力学
使用了接收时为28-31g体重的7周龄的雄性小鼠(ICR CD-1)。对于100mg/kg研究和10mg/kg研究中的每个，将总共72只小鼠分为18个组，9个组用于盐酸盐形式(实施例3)，9个组用于D-天冬氨酸盐形式(实施例1)。
通过眼窝针刺在给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4和5小时取血样。对比了在小鼠中盐酸盐形式(实施例3)和D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的药物代谢动力学，如表4所示。
表4
实施例10：在大鼠中静脉内给药后的药物代谢动力学研究
对比了在大鼠中盐酸盐形式(实施例3)和D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的药物代谢动力学，如表5所示。
表5
实施例11：在狗中的药物代谢动力学
四只比格犬购自Gaoyao Kangda Laboratory Animal Science&Technology Co.，LTD。以5mg/0.1ml/kg体重的浓度将剂量配制位在无菌水中的溶液。经过头静脉静脉内给药D-天冬氨酸盐形式(实施例1)。
在给药后0.083、0.25、0.5、1、1.5、2、3、5和8小时后，经头静脉收集血样到包含肝素钠抗凝血剂的试管中。使用WinNonlin(ver 1.0，Scientific Consulting Inc.，USA)计算药物代谢动力学参数。D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的物代谢动力学如表6所示。
表6
实施例12：在小鼠和大鼠中的单剂量毒性
对于小鼠研究，按照以下剂量进行D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的单剂量静脉注射：900、400、200、100和50mg/kg/10ml。将10ml/kg的蒸馏水用作对照。测量了死亡率、体重变化和器官重量变化。还进行了组织病理学观察。
900和400mg/kg组中的所有小鼠都在给药结束后死亡。200、100和50mg/kg组的小鼠没有显示出严重的毒性。没有发现显著的目标器官。
对于大鼠研究，按照以下剂量进行D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的单剂量静脉注射：600、300、150、75、37.5mg/kg/5ml。将5ml/kg的蒸馏水用作对照。测量了死亡率、体重变化和器官重量变化。还进行了组织病理学观察。
600和300mg/kg组的所有小鼠都在给药结束后死亡。在150和75mg/kg组中可以检测到运动能力的损失。在150和75mg/kg组中可以观察到微小的体重增加。在150和75mg/kg组中还可以观察到肝和胸腺的器官重量增加。
单剂量毒性的结果见表7。
表7
实施例13：静脉团注的毒性研究
与实施例8类似地在狗和大鼠中进行D-天冬氨酸盐形式(实施例1)的每天一次的两周多次剂量毒性实验。i.v.重复单剂量毒性的结果示于表8中。
表8
实施例14：在雄性小鼠的骨髓细胞中的微核实验
骨髓细胞遗传学对于阐明机制以及确认物质致畸变活性和抗致畸变活性而言是有用的短期技术。参见Renner HW，(1990)Mutat Res.244：185-6。使用小啮齿动物的微核实验可以是用于实验新开发的试剂的基因毒性的灵敏的方法。
将D-天冬氨酸盐形式(实施例1)或环磷酰胺(CPA)用于该实验。对于D-天冬氨酸盐形式(实施例1)，实验的静脉内高剂量是250mg/kg，低剂量是200mg/kg。将70mg/kg的CPA腹膜内给药用作阳性对照剂量(每组使用7只雄性ICR小鼠)。在单次注射给药24小时后，处死所有动物，评价在准备的血液中的具有一个或多个核的多染性红细胞的数量的变化，以及总白细胞变化和嗜中性粒细胞和淋巴细胞的分类计数。另外，为了检测细胞毒性的可能性，通过计数500个红细胞计算PCE/(PCE+正染红细胞(NCE))的比值。
200或250mg/kg单次静脉内注射可以导致死亡或随后在给药结束后导致癫痫发作。对于在给药结束后存活的小鼠，在注射后4小时内可以检测到运动能力的损失。死亡率或运动能力的损失的结果示于表9。
表9
在CPA治疗和200mg/kg注射组，在血液涂片上分类计数，检测到血液总白细胞数量的显著降低，以及淋巴细胞的比例的显著增加。对于所有的D-天冬氨酸盐形式治疗的组，体重或MNPCE数量没有显著的改变，其中CPA治疗组显示了显著的MNPCE增加。因此，雄性ICR的骨髓细胞的微核实验对于1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的D-天冬氨酸盐形式显示出阴性结果。表10显示了MNPCE的数量和PCE/(PCE+NCE)比例的变化。白细胞和嗜中性粒细胞的变化示于表11。
表10
表11
实施例15：肌内局部刺激实验
对于肌内局部刺激试验，将D-天冬氨酸盐形式(实施例1)重复注射，每天一次，重复7天。使用的剂量为200、100和50mg/kg。还使用了50mg/kg的环丙沙星和2ml/kg的蒸馏水(对照)。每组使用5只小鼠。
测量或进行了各种参数，包括死亡率、临床体征、体重变化、腓肠肌(calf)厚度变化、器官重量变化、尸检观察、血液WBC计数变化和组织病理学观察。
表12
结果显示7天重复肌肉注射200mg/kg的D-天冬氨酸盐形式(实施例1)可以引起与同样注射50mg/kg的环丙沙星类似的局部刺激。7天重复肌肉注射50mg/kg的D-天冬氨酸盐形式(实施例1)显示仅有轻微的局部刺激。表12显示了腓肠肌厚度的变化。表13显示了白细胞计数的变化。
表13
工业实用性
本发明的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐具有优异的物理化学性质，包括其溶解性和稳定性。此外，与其它盐相比，所述天冬氨酸性盐具有非常低的毒性，这显示为其高得多的LD50值。因此，其是非常有效的抗微生物剂。
Claims (10)
1.式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐：
2.如权利要求1所述的天冬氨酸盐，其中所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
3.制备如权利要求1所述的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐的方法，其包括使1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸与天冬氨酸在溶剂中反应的步骤。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述溶剂是选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷、异丙醚和水中的至少一种。
5.如权利要求3所述的方法，其中所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
6.抗微生物药物组合物，其包含1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的天冬氨酸盐。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述天冬氨酸选自D-天冬氨酸、L-天冬氨酸、DL-天冬氨酸、或D-天冬氨酸和L-天冬氨酸的非外消旋混合物。
8.如权利要求6或7所述的抗微生物药物组合物，其中所述组合物配制用于注射。
9.式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的药学上可接受的天冬氨酸盐：
10.式(I)表示的1-环丙基-6-氟代-7-(8-甲氧基亚氨基-2，6-二氮杂-螺环[3，4]辛-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸的至少一种药学上可接受的天冬氨酸盐在制备抗微生物药物中的应用：
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