DE60305903T2 - Tropanderivative als ccr5-modulatoren - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Tropanderivate, Verfahren für deren Herstellung, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von 8-Azabicyclo[3.2.1]octanderivaten bei der Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die solche umfassen, an denen die Modulation von Chemokin-CCR5-Rezeptoren beteiligt ist. Demgemäß sind Verbindungen der Erfindung bei der Behandlung von HIV, beispielsweise HIV-1, und genetisch verwandten Retrovirusinfektionen (und dem resultierenden erworbenen Immunschwächesyndrom, AIDS) und entzündlichen Erkrankungen verwendbar.
  • Der Name "Chemokin" ist eine Zusammenziehung von "chemotaktischen Cytokinen". Die Chemokine umfassen eine große Familie von Proteinen, die wichtige Strukturmerkmale gemeinsam haben und die Fähigkeit, Leukozyten anzuziehen, aufweisen. Als Leukozyten-chemotaktische Faktoren spielen Chemokine eine unverzichtbare Rolle des Anziehens von Leukozyten zu verschiedenen Geweben des Körpers, ein Prozess, der für sowohl eine Entzündung als auch die Reaktion des Körpers auf eine Infektion wesentlich ist. Da Chemokine und deren Rezeptoren für die Pathophysiologie entzündlicher und infektiöser Erkrankungen zentrale Bedeutung haben, sind Mittel, die bezüglich Modulation, vorzugsweise antagonistische Beeinflussung der Aktivität von Chemokinen und deren Rezeptoren aktiv sind, bei der therapeutischen Behandlung derartiger entzündlicher und infektiöser Erkrankungen verwendbar.
  • Der Chemokinrezeptor CCR5 ist im Kontext der Behandlung inflammatorischer und entzündlicher Erkrankungen von besonderer Bedeutung. CCR5 ist ein Rezeptor für Chemokine, ins besondere für die Makrophagen-inflammatorischen Proteine (MIP) der Bezeichnung MIP-1α und MIP-1β, und für ein Protein, das Regulation bei Aktivierung erfährt und durch normale T-Zellen exprimiert und sezerniert wird (RANTES).
  • Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung erfolgt die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben, worin:
    X und Y aus CH2 und NR4 derart ausgewählt sind, dass ein Rest von X und Y für CH2 steht und der andere für NR4 steht;
    R1 und R4 unabhängig voneinander für R5, CO R5, CO2R5, CONR6R7, SO2R5, oder (C1-6-Alkylen)phenyl stehen, wobei Phenyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind;
    R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind;
    R3 für C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, steht;
    R5 für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus steht, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus Oxo, Halogen, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind, wobei die Heterocyclen ein bis drei Hetero atome, die aus N, O oder S ausgewählt sind, enthalten, und wobei die Heterocyclen mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind;
    R6 für H oder R5 steht;
    R7 für H oder C1-6-Alkyl steht;
    oder, wenn R6 und R7 beide an das gleiche N-Atom gebunden sind, NR6R7 auch für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus stehen kann, der 0 bis 2 weitere Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt sind.
  • In einem Aspekt der Erfindung steht X für CH2, NH, N-C1-4-Alkyl, NCH2-Phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-2-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht X für CH2, NCO-C1-2-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, oder NCO2-C1-4-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht X für CH2, NCO-C1-2-Alkyl oder NCO2-C1-2-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Y für CH2, NH, N-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkylen)phenyl, NCO-C1-6-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-6-Alkyl oder NSO2-C1-6-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Y für CH2, NH, N-C1-4-Alkyl, N(C1-4-Alkylen)phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-4-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Y für CH2, NH N-C1-4-Alkyl, NCH2-Phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-2-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht Y für CH2, NCO-C1-2-Alkyl oder NCO2-C1-2-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R1 für COR5 oder CO2R5 und R5 für C1-6-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-7-Cycloalkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R1 für COR5 oder CO2R5, worin R5 für C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-5-Cycloalkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N, O oder S enthaltenden gesättigten Heterocyclus.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R1 für COR5 oder CO2R5 und R5 für C1-3-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-4-Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, O enthaltenden gesättigten Heterocyclus.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R1 für CO-C1-2-Alkyl oder CO2-C1-2-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R2 für Phenyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R2 für Phenyl, das mit 0 oder 1 Fluoratomen substituiert ist.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R2 für unsubstituiertes Phenyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R2 für monofluorsubstituiertes (beispielsweise meta-substituiertes) Phenyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R3 für C1-4-Alkyl.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung steht R3 für Methyl.
  • Der Ausdruck "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe umfasst geradkettige und verzweigte Gruppen. Beispiele für Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und tert-Butyl. Der Ausdruck "C3-7-Cycloalkyl" bedeutet Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Der Ausdruck Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Es ist klar, dass die Erfindung alle Kombinationen von speziellen Aspekten der Erfindung, die oben beschrieben sind, die mit der Definition von Verbindungen der Formel (I) konsistent sind, umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) enthalten mindestens zwei basische Zentren und geeignete Säureadditionssalze werden ausgehend von Säuren, die nicht-toxische Salze bilden, gebildet. Beispiele umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Chlorid-, Bromid-, Iodid-, Sulfat-, Bisulfat-, Nitrat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Fumarat-, Pamoat-, Aspartat-, Besylat-, Carbonat-, Bicarbonat-, Camsylat-, D- und L-Lactat-, D- und L-Tartrat-, Esylat-, Mesylat-, Malonat-, Orotat-, Gluceptat-, Methylsulfat-, Stearat-, Glucuronat-, 2-Napsylat-, Tosylat-, Hibenzat-, Nicotinat-, Isethionat-, Malat-, Maleat-, Citrat-, Gluconat-, Succinat-, Saccharat-, Benzoat-, Esylat- und Pamoatsalze. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19, 1977.
  • Die pharmazeutisch akzeptablen Solvate der Verbindungen der Formel (I) oder von Salzen oder Derivaten derselben umfassen die Hydrate derselben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können zur Bereitstellung pharmazeutisch akzeptabler Derivate derselben an jeder der funktionellen Gruppen in den Verbindungen modifiziert sein. Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte geschützte Derivate von Verbindungen der Formel (I), die vor einer letzten Entschützensstufe hergestellt werden können, nicht als solche pharmakologische Aktivität besitzen können, jedoch in bestimmten Fällen nach Verabreichung in den oder am Körper, beispielsweise durch Metabolisierung, unter Bildung von Verbindungen der Formel (I), die pharmakologisch aktiv sind, umgewandelt werden können. Derartige Derivate werden von dem Ausdruck "Prodrug" umfasst. Dem Fachmann ist ferner klar, dass bestimmte Einheiten, die dem Fachmann als "Proeinheiten", beispielsweise gemäß der Beschreibung in "Design of Prodrugs" von H. Bundgaard (Elsevier) 1985, bekannt sind, an passenden Funktionalitäten in Verbindungen der Formel (I) ebenfalls unter Bildung einer "Prodrug" platziert sein können. Ferner können bestimmte Verbindungen der Formel (I) als Prodrugs anderer Verbindungen der Formel (I) fungieren. Pharmazeutisch akzeptable Derivate einer Verbindung der Formel (I) bedeuten alle geschützten Derivate und Prodrugs der Verbindungen der Formel (I).
  • Ebenfalls vom vorliegenden Schutzumfang der Verbindungen der Formel (I) werden Polymorphe derselben umfasst.
  • Dem Fachmann ist klar, dass die Verbindungen der Formel (I) ein weiteres chirales Zentrum enthalten können und daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen existieren. Dem Fachmann ist ferner klar, dass eine Imidazolsubstitution des Tropanrings in entweder endo- oder exo-Konfiguration sein kann, und es ist klar, dass die vorliegende Erfindung beide Konfigurationen umfasst. Die vorliegende Erfindung umfasst alle individuellen Stereoisomere (beispielsweise Enantiomere) der Verbindungen der Formel (I) und gegebenenfalls die individuellen tautomeren Formen derselben zusammen mit Gemischen (beispielsweise racemischen Gemischen) derselben.
  • Die Imidazolsubstitution des Tropanrings in endo-Konfiguration ist bevorzugt.
  • Eine Trennung von Diastereoisomeren kann durch herkömmliche Techniken, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder HPLC eines Stereoisomerengemischs einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats derselben erreicht werden. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung, beispielsweise durch HPLC des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder durch fraktionierte Kristallisation der durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder gegebenenfalls Base gebildeten diastereoisomeren Salzes hergestellt werden. Alternativ kann ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) durch Verwendung chiraler Reagenzien, beispielsweise chiraler Katalysatoren, hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft ferner isotopenmarkierte Verbindungen der Formel (I). Eine Isotopvariation einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben ist als eine definiert, in der mindestens ein Atom durch ein Atom mit der gleichen Atomzahl, jedoch einer von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse verschiedenen Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate derselben eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Bestimmte Isotopvariationen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate derselben, beispielsweise diejenigen, in die ein radioaktives Isotop, wie 3H oder 14C eingearbeitet ist, sind bei Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungsuntersuchungen verwendbar. Tritiierte, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C-Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge einer größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise erhöhter in-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosierungsanforderungen, ergeben und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopvariationen der Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptabler Salze, Solvate und Derivate derselben gemäß dieser Erfindung können durch entsprechende Anpassung der hier im Folgenden diskutierten allgemeinen Verfahren und die durch die folgenden Herstellungsbeispiele und Beispiele erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) umfassen die Verbindungen der Beispiele 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 44/45, 46, 49; und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate oder Derivate derselben.
  • Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate derselben und Zwischenprodukte derselben können durch jedes einschlägig bekannte Verfahren zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur, beispielsweise die Verfahren gemäß der Beschreibung in WO00/38680 und WO01/90106, hergestellt werden, wobei beide Veröffentlichungen hier als Bezug aufgenommen sind. Insbesondere sind die in WO01/90106 beschriebenen Reaktionsbedingungen zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus Verbindungen der Formeln (XIV), (XIX) und (XXIV) darin in den hier angegebenen jeweiligen Verfahren (G), (K) und (L) geeignet.
  • In den allgemeinen Verfahren und Reaktionsschemata, die folgen, sind R1 bis R7, X und Y, falls nicht anders angegeben, wie im Vorhergehenden definiert; R8 und R8a in Formel (III.2), Verfahren (B), derart, dass die Gruppe
    Figure 00090001
    den gewünschten R5-Substituenten definiert, wobei der Pfeil den Befestigungspunkt an die Verbindung der Formel (II) anzeigt; Z H oder eine Carbonsäureaktivierungsgruppe, wie Chlor oder 1H-Imidazol-1-yl; EsGp eine Esterbildungsgruppe, wie C1-6-Alkyl; Pg eine Aminoschutzgruppe, wie Boc; ArLg eine für aromatische nukleophile Substitution geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise gemäß der Offenbarung in Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4. Auflage), Wiley Interscience, 1992, Seite 652 (hier als Bezug aufgenommen), beispielsweise F, Cl, Br, OMe oder OEt; boc tert-Butoxycarbonyl; DMF N,N-Dimethylformamid; DCM Dichlormethan; THF Tetrahydrofuran; Lg eine für aliphatische nukleophile Substitution geeignete Abgangsgruppe, beispielsweise gemäß der Offenbarung in Jerry March, ibid, Seite 352 (hier als Bezug aufgenommen), die Cl, Br, I und Sulfonsäureester (beispielsweise Tosylat, Mesylat und Triflat) umfasst; WSCDI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid; DCC N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; HOAT 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol; HOBt 1-Hydroxybenzotriazolhydrat; PyBOP® Benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphoniumhexafluorphosphat; PyBrOP Bromtris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorphosphat; und Mukaiyama-Reagens 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid.
  • Verbindungen der Formel (I) können durch die folgenden allgemeinen Verfahren hergestellt werden.
  • Nach einem ersten Verfahren (A) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 R5 ist, durch Alkylierung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00100001
    mit einer Verbindung der Formel (III.1), R5Lg (III.1), unter herkömmlichen Alkylierungsbedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird eine Alkylierung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (i), beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem zweiten Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 R5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III.2), R8R8aC=O (III.2), unter herkömmlichen Bedingungen einer reduktiven Aminierung hergestellt werden. Üblicherweise wird eine reduktive Aminierung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (g) beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem dritten Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 COR5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (III.3)
    Figure 00100002
    unter herkömmlichen Carbonsäure/Amin-Kopplungsbedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird die Kopplung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (k) beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem vierten Verfahren (D) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 CO2R5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenformiat der Formel (III.4)
    Figure 00110001
    unter herkömmlichen Kopplungsbedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird die Reaktion unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R4 CO2R5 ist, beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Gemäß einem fünften Verfahren (E) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 CONR6R7 ist, durch Reaktion eines Amins der Formel (II) mit einem Acylimidazolid der Formel (III.5)
    Figure 00110002
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird die Reaktion unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R4 CONR6R7 ist, beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Gemäß einem sechsten Verfahren (F) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 SO2R5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (III.6)
    Figure 00110003
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird die Reaktion unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IV), worin R4 SO2R6 ist, beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Gemäß einem weiteren Verfahren (G) können Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XVII)
    Figure 00120001
    unter herkömmlichen Reduktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Nach einem weiteren Verfahren (H) können Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel (XVIII)
    Figure 00120002
    mit einem Amin der Formel (XIX)
    Figure 00120003
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird eine reduktive Aminierung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (g), beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem weiteren Verfahren (I) können Verbindungen der Formel (I) durch reduktive Aminierung eines Nitrils der Formel (XX)
    Figure 00130001
    mit einem Amin der Formel (XIX) unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird eine reduktive Aminierung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (g), beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem weiteren Verfahren (J) können Verbindungen der Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der Formel (XIX) oder eines Salzes desselben mit einer Verbindung der Formel (XXI)
    Figure 00130002
    unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden. Üblicherweise wird eine Alkylierung unter den im Folgenden in Zusammenhang mit Reaktionsschema 1, Stufe (i), beschriebenen Bedingungen bewirkt.
  • Nach einem weiteren Verfahren (K) können Verbindungen der Formel (I) durch asymmetrische Reduktion einer Verbindung der Formel (XXII)
    Figure 00130003
    unter herkömmlichen Reduktionsbedingungen hergestellt werden.
  • Nach einem weiteren Verfahren (L) können Verbindungen der Formel (I), worin R1 COR5 ist, aus dem Amin der Formel (II) oder einem Metallsalz desselben (d. h. einer deprotonierten Form) durch Reaktion mit einem Ester der Formel (XXIII) R5CO2EsGp (XXIII) unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt werden.
  • Nach einem weiteren Verfahren (M) können Verbindungen der Formel (I) durch Umwandlung aus einer anderen Verbindung der Formel (I) hergestellt werden. Geeignete Umwandlungen umfassen die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X oder Y NR5 ist, aus der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin X bzw. Y NH ist. Dem erfahrenen Fachmann ist klar, dass eine derartige Umwandlung ohne weiteres nach den oben unter den Verfahren (A) bis (F) und (L) beschriebenen direkt analogen Verfahren durchgeführt werden kann.
  • Nach einem weiteren Verfahren (N) können Verbindungen der Formel (I) durch Entschützen eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I) hergestellt werden.
  • Reaktionsschemata folgen, die allgemeine Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukten derselben weiter erläutern.
  • Dem Fachmann ist klar, dass bestimmte der Verfahren, die in den Reaktionsschemata zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenprodukten derselben beschrieben sind, für einige der möglichen Substituenten nicht verwendbar sind.
  • Dem Fachmann ist ferner klar, dass es notwendig oder gewünscht sein kann, die in den Reaktionsschemata beschriebenen Umwandlungen in einer anderen Reihenfolge als der beschriebenen durchzuführen oder eine oder mehrere der Umwandlungen zu modifizieren, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • Dem Fachmann ist ferner klar, dass es, wie in den folgenden Reaktionsschemata erläutert, in irgendeiner Stufe in der Synthese von Verbindungen der Formel (I) notwendig oder gewünscht sein kann, eine oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Insbesondere kann es notwendig oder gewünscht sein, Aminogruppen zu schützen. Die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in herkömmlicherweise Weise verwendet werden. Siehe beispielsweise die Beschreibungen in "Protective Groups in Organic Synthesis" von Theodora W. Green und Peter G. M. Wuts, 3. Auflage, (John Wiley and Sons, 1999), insbesondere Kapitel 7, S. 494–653 ("Protection for the Amino Group"), das hier als Bezug aufgenommen ist, das ferner Verfahren zur Entfernung derartiger Gruppen beschreibt.
  • Die Aminoschutzgruppen Boc, Benzyloxycarbonyl, Benzyl und Acetyl werden speziell bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und Zwischenprodukten derselben eingesetzt.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00160001
  • Unter spezieller Bezugnahme auf Reaktionsschema 1 können die dort angegebenen Umwandlungen wie im Folgenden bewirkt werden:
    • (a) Die Substitution einer Abgangsgruppe an einem Nitropyridin der Formel (XV) durch ein Amin der Formel (XIV) wird günstigerweise in Gegenwart einer Base, beispielsweise ein Amin (beispielsweise Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin) oder ein Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), in einem Lösemittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol), einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) oder einem Amid (beispielsweise DMF), und bei Umgebungstemperatur bis erhöhter Temperatur (beispielsweise bis zu etwa 120°C) bewirkt.
    • (b) Ein Imidazopyridin der Formel (XI) kann durch Reduktion und in-situ-Cyclisierung eines Amino-nitropyridins der Formel (XII) hergestellt werden. Die Reduktion wird günstigerweise in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Eisenpulver, eines Lösemittels, wie einer Carbonsäure (beispielsweise Essigsäure), und bei Umgebungstemperatur bis etwa 120°C bewirkt. Eine Cyclisierung des Zwischenprodukts Amino-aminopyridin wird günstigerweise durch die Zugabe eines Anhydrids der Formel (XIII) und bei erhöhter Temperatur (beispielsweise etwa 140°C) bewirkt.
    • (c) Reduktion eines Imidazopyridins der Formel (XI) zu einem Imidazopiperidin der Formel (X) wird günstigerweise durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie ein Übergangsmetallkatalysator, beispielsweise ein Platin(beispielsweise Platinoxid)- oder Palladium(beispielsweise Palladiumhydroxid oder Palladium-auf-Kohle)-Katalysator, in einem Lösemittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) oder eine Carbonsäure (beispielsweise Essigsäure), bei Umgebungstemperatur bis erhöhter Temperatur (beispielsweise bis zu 80°C) und bei erhöhtem Druck, wie 150 bis 500 kPa Wasserstoff (beispielsweise 400 kPa Wasserstoff), bewirkt.
    • (d) Das Imidazopiperidin der Formel (X) kann durch Reaktion mit einem Benzylhalogenid, wie Benzylbromid oder Benzylchlorid, geschützt werden. Die Reaktion wird günstigerweise in einem Lösemittel, wie einem Alkohol (beispielsweise Ethanol) oder einem Halogenalkan (beispielsweise DCM), und bei Raumtemperatur durchgeführt.
    • (e) In einer Alternative zu den Stufen (c) und (d) wird ein Imidazopyridin der Formel (XI) mit einem Benzylhalogenid, beispielsweise Benzylbromid, behandelt, wobei ein quaternäres Zwischenprodukt erhalten wird, das unter herkömmlichen Bedingungen reduziert wird. Günstigerweise wird Benzylbromid zu einem Imidazopyridin der Formel (XI) in Gegenwart eines Lösemittels, wie ein Alkohol (beispielsweise Ethanol) oder ein Halogenalkan (beispielsweise DCM), und bei Umgebungstemperatur gegeben, wobei ein quaternäres Zwischenprodukt erhalten wird, das dann durch die Zugabe eines Alkalimetallhalogenids, beispielsweise Natriumborhydrid, unter Bedingungen einer verminderten Temperatur (beispielsweise etwa –70°C) reduziert wird.
    • (f) Wenn die Schutzgruppe eine Acetylschutzgruppe oder ähnliche Gruppe ist, wird deren Entfernung günstigerweise durch Behandlung mit einer Base, wie ein Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder einer Säure, wie eine anorganische Säure (beispielsweise Salzsäure), und bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 60–100°C, bewirkt.
    • (g) Verbindungen der Formel (VI) werden durch reduktive Aminierung eines Aldehyds der Formel (VIII) durch ein Amin der Formel (VII) hergestellt. Günstigerweise wird die Reaktion in Gegenwart einer Säure, wie eine anorganische Säure (beispielsweise Essigsäure), in einem Lösemittel, wie ein Ether (beispielsweise THF) oder ein Halogenalkan (beispielsweise DCM), unter Verwendung eines Alkalimetallhydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid oder Natriumborhydrid, und bei Umgebungstemperatur durchgeführt.
    • (h) Wenn ein Schutz in Stufe (d) mittels einer Benzylgruppe erforderlich ist, wird deren Entfernung günstigerweise durch Transferhydrierung unter Verwendung einer geeigneten Wasserstoffquelle, wie Ammoniumformiat, über einen Übergangsmetallkatalysator, wie ein Palladiumkatalysator (beispielsweise Palladium-auf-Kohle oder Palladiumhydroxid-auf-Kohle), in einem Lösemittel, wie ein Alkohol (beispielsweise Ethanol), und bei erhöhter Temperatur, beispielsweise etwa 60°C, bewirkt.
    • (i) Wenn R4 R5 ist, können Verbindungen der Formel (IV) aus Aminen der Formel (V) durch Alkylierung mit einer Verbindung der Formel (III.1) hergestellt werden. Günstigerweise wird eine Alkylierung in einem geeigneten Lösemittel, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM), Alkohol (beispielsweise Ethanol) oder Ether (beispielsweise THF), optional in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, und bei Umgebungstemperatur bis erhöhter Temperatur (beispielsweise Refluxieren) bewirkt.
    • (j) Wenn die Schutzgruppe eine Boc-Schutzgruppe ist, wird deren Entfernung günstigerweise in Gegenwart einer Säure, wie eine anorganische Säure (beispielsweise wasserfreies HCl) oder Trifluoressigsäure, in einem geeigneten Lösemittel, wie ein Ester (beispielsweise Ethylacetat), Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder Ether (beispielsweise THF), und von 0°C bis Umgebungstemperatur bewirkt.
    • (k) Verbindungen der Formel (I) können aus einer Verbindung der Formel (II) gemäß hier im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren (A)–(F) und (L) hergestellt werden.
  • In Bezug auf das Verfahren (C) wird die Säure/Amin-Kopplung günstigerweise unter Verwendung eines Säurechlorids der Formel (III.3), eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, eines Lösemittels, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder ein Ether (beispielsweise THF), und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Alternativ wird die Säure/Amin-Kopplung unter Verwendung einer Säure der Formel (III.3), die durch Reagenzien wie WSCDI oder DCC und HOBt oder HOAt aktiviert ist, eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, eines Lösemittels, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder ein Ether (beispielsweise THF), und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • In einer weiteren Alternative wird die Säure/Amin-Kopplung unter Verwendung einer Säure der Formel (III.3), von entweder PyBOP, PyBrOP oder Mukaiyama-Reagens, eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, eines Lösemittels, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder ein Ether (beispielsweise THF), und bei Umgebungstemperatur bewirkt.
  • Dem Fachmann ist klar, dass eine oder mehrere der in dem Reaktionsschema 1 beschriebenen Umwandlungen in einer anderen Reihenfolge als der beschriebenen durchgeführt werden können oder modifiziert werden können, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
  • In einer Variation des Reaktionsschemas 1 kann die Stufe (i) unter den Bedingungen einer reduktiven Aminierung, beispielsweise den oben für die Stufe (g) beschriebenen, unter Verwendung einer Verbindung der Formel (III.2) bewirkt werden.
  • In einer anderen Variation des Reaktionsschemas 1 können Verbindungen der Formel (IV), worin R4 COR5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel (III.3) unter herkömmlicher Carbonsäure/Amin-Kopplung, beispielsweise wie oben unter Stufe (k) beschrieben, hergestellt werden.
  • In einer weiteren Variation von Reaktionsschema 1 werden Verbindungen der Formel (IV), worin R4 CO2R5 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einem Halogenformiat der Formel (III.4) (beispielsweise ein Chlorformiat), optional mit einem Säureakzeptor, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, in einem Lösemittel, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder ein Ether (beispielsweise THF), und bei 0°C bis Umgebungstemperatur hergestellt.
  • In einer weiteren Variation des Reaktionsschemas 1 können Verbindungen der Formel (IV), worin R4 CONR6R7 ist, durch Reaktion einer Verbindung der Formel (V) mit einem Acylimidazolid der Formel (III.5), optional mit einem Säureakzeptor, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, in einem Lösemittel, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM) oder ein Ether (beispielsweise THF), und bei 0°C bis Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • In einer weiteren Variation des Reaktionsschemas 1 können Verbindungen der Formel (IV), worin R4 SO2R5 ist, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (V) mit einem Sulfonylhalogenid der Formel (III.6) (beispielsweise ein Sulfonylchlorid), optional mit einem Säureakzeptor, wie Triethylamin oder N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, in einem Lösemittel, wie ein Halogenalkan (beispielsweise DCM), und bei 0°C bis Umgebungstemperatur hergestellt werden.
  • In einer weiteren Variation von Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel (I), worin X NR4 ist und Y CH2 ist, durch Austausch des Nitropyridins der Formel (XV) durch ein Nitropyridin der Formel (XVI)
    Figure 00220001
    in Stufe (a) hergestellt werden.
  • Dem erfahrenen Fachmann ist daher klar, dass die Formeln in Reaktionsschema 1, die von Formel (XV) abgeleitet sind, die die Formeln (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) und (XII) umfassen, die entsprechenden von der Formel (XVI) abgeleiteten Verbindungen umfassen sollen.
  • In einer weiteren Variation von Reaktionsschema 1 können Verbindungen der Formel (I) durch die Durchführung der Stufen (h) bis (k) in einer anderen Reihenfolge gemäß der Erläuterung im folgenden Reaktionsschema 1a hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 1a
    Figure 00230001
  • Dem erfahrenen Fachmann ist klar, dass die im unmittelbar Vorhergehenden diskutierten Variationen in Bezug auf R4 und Stufe (i) von Reaktionsschema 1 in gleicher Weise für R1 und Stufe (k) von Reaktionsschema 1a gelten. In ähnlicher Weise ist dem erfahrenen Fachmann in Bezug auf die im unmittelbar Vorhergehenden diskutierte Variation des Reaktionsschemas 1 die von der Formel (XVI) abgeleitet ist, klar, dass die von der Formel (XV) abgeleiteten Formeln in Reaktionsschema 1a, die die Formeln (I), (VI), (XXIV), (XXV) und (XXVI) umfassen, die entsprechenden von der Formel (XVI) abgeleiteten Verbindungen umfassen sollen.
  • Darüber hinaus ist dem erfahrenen Fachmann ferner klar, dass die Verfahren (A) bis (F) und (L) direkte Gegenstücke in Bezug auf die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus einer Verbindung der Formel (XXIV), worin R1 jeweils R5, COR5, CO2R5, CONR6R7 und SO2R5 ist, haben.
  • Verbindungen der Formeln (XVII), (XIX) und (XXII) sind analoger Struktur zu Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenprodukte derselben und können nach analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formeln (III.1) bis (III.6), (VIII), (XIII) bis (XVI), (XVIII), (XX) und (XXI) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlicher Chemie, siehe beispielsweise WO01/90106, hergestellt werden.
  • Ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel (I) kann durch Zusammenmischen von Lösungen einer Verbindung der Formel (I) und der gewünschten Säure ohne weiteres hergestellt werden. Das Salz kann aus der Lösung ausfallen und durch Filtration gewonnen werden oder durch Abdampfen des Lösemittels gewonnen werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate sind verwendbar, da sie pharmakologische Aktivität bei tierischen Lebewesen einschließlich Menschen aufweisen. Insbesondere sind sie bei der Behandlung einer Erkrankung verwendbar, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist. Erkrankungszustände von speziellem Interesse umfassen HIV, mit HIV genetisch verwandte Retrovirusinfektionen, AIDS und entzündliche Erkrankungen.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, die Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Muskoviszidose, Asthma, Emphysem, Rhinitis und chronische Sinusitis umfassen, verwendet werden.
  • Andere Zustände, die behandelt werden können, sind diejenigen, die durch den Transport von T-Zellen in verschiedenen Organen ausgelöst, beeinflusst werden oder in einer anderen Weise mit diesen korreliert sind. Es wird angenommen, dass die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung derartiger Zustände und insbesondere, ohne darauf beschränkt zu sein, für die im Folgenden angegebenen, für die eine Korrelation mit CCR5 oder CCR5-Chemokinen festgestellt wurde, verwendbar sein können: entzündliche Darmerkrankung, die Morbus Crohn und ulzeröse Colitis umfasst, Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Transplantatabstoßung, insbesondere, jedoch nicht darauf beschränkt, gegenüber Transplantaten ganzer Organe, wie Herz-, Lungen-, Leber-, Nieren- und Pankreastransplantate (beispielsweise Nieren- und Lungenallotransplantate), Endometriose, Typ-I-Diabetes, Nierenerkrankungen, wie Glomerulumerkrankung, Fibrose, wie Leber-, Lungen- und Nierenfibrose, chronische Pankreatitis, entzündliche Lungenzustände, Encephalitis, wie HIV-Encephalitis, chronische Herzinsuffizienz, Psoriasis, Schlaganfall, Fettsucht, ZNS-Erkrankungen, wie AIDS-bezogene Demenzzustände und Alzheimer-Krankheit, Anämie, arteriosklerotische Plaque, atopische Dermatitis, chronische Pankreatitis, Krebs, wie non-Hodgkin-Lymphom, Kaposi-Sarkom, Melanom und Brustkrebs, und Schmerz, wie nozizeptiver Schmerz und neuropathischer Schmerz (beispielsweise peripherer neuropathischer Schmerz).
  • Infektiöse Erkrankungen, an denen eine Modulation des CCR5-Rezeptors beteiligt ist, umfassen eine akute und chronische Hepatitis-B-Virus (HBV)- und HCV-Infektion, Beulen-, septische/septikämische und Lungenpest, eine Pockenvirusinfektion, wie Variola, Toxoplasmoseinfektion, Mycobakteriuminfektion, Trypanosomeninfektion, wie Chagas-Krankheit, Pneumonie und Cytosporidiose.
  • Für eine jüngere Übersicht über mögliche Anwendungen von Chemokinen und Chemokin-Rezeptorblockern siehe M. A. Cascieri und M. S. Springer, "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420–7 (August 2000).
  • Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel (I) und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Derivaten als Inhibitoren einer HIV-Infektion kann durch eine oder mehrere einschlägig bekannte Methoden, beispielsweise durch Verwendung der HIV-Mikrokulturassays gemäß der Beschreibung in Dimitrov et al., J. Clin. Microbiol., 28, 734–737 (1990), und des pseudotypisierten HIV-Reporterassays gemäß der Beschreibung in Connor et al., Virology, 206(2) 935–44 (1995), belegt werden.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) und von deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Derivaten zur Modulierung der Chemokinrezeptoraktivität wird durch einschlägig bekannte Methoden, beispielsweise durch die Verwendung des Tests zur CCR5-Bindung nach Verfahren gemäß der Offenbarung in Combadiere et al., J. Leukoc. Biol., 60, 147–52 (1996) durch Verwendung der Tests der intrazellulären Calciummobilisierung gemäß der Beschreibung durch die gleichen Autoren und durch deren Fähigkeit zur Hemmung der Bindung des HIV-Hüllproteins (gp120) an CCR5-Rezeptoren nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in Beispiel 1 von EP 1 118 858 A2 (S. 85–88) belegt. Zelllinien, die den interessierenden Rezeptor exprimieren, umfassen diejenigen, die den Rezeptor von Natur aus exprimieren, wie PM-1, oder IL-2-stimulierte Lymphozyten von peripherem Blut (PBL) oder eine technisch derart veränderte Zelle, dass sie einen rekombinanten Rezeptor exprimiert, wie CHO, 300.19, L1.2 oder HEK-293.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können allein verabreicht werden, werden jedoch allgemein im Gemisch mit einem geeigneten pharmazeutischen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger, die im Hinblick auf den geplanten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis gewählt sind, verabreicht.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formel (I) oral, bukkal oder sublingual in der Form von Tabletten, Kapseln, mehrteiligen Formen, Gelen, Filmen, Ovuli, Elixieren, Lösungen oder Suspensionen, die Aromatisierungs- oder Farbmittel enthalten können, für Anwendungen mit unmittelbarer, verzögerter, modifizierter, nachhaltiger, gepulster oder gesteuerter Freisetzung verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch als sich schnell dispergierende oder schnell lösende Dosierungsformen oder in der Form einer Dispersion hoher Energie oder als beschichtete Teilchen verabreicht werden. Geeignete Formulierungen der Verbindungen der Formel (I) können nach Wunsch in beschichteter oder unbeschichteter Form vorhanden sein.
  • Derartige feste pharmazeutische Zusammensetzungen beispielsweise Tabletten, können Streckmittel, wie mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumcitrat, Calciumcarbonat, Calciumdihydrogenphosphat, Glycin und Stärke (vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), den Zerfall fördernde Mittel, wie Natriumstärkeglycollat, Croscarmellosenatrium und bestimmte komplexe Silikate, und Granulationsbindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, enthalten. Ferner können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Glycerylbehenat und Talkum, eingearbeitet werden.
  • Allgemeines Beispiel
  • Eine Formulierung der Tablette kann typischerweise 0,01 mg bis 500 mg einer aktiven Verbindung enthalten, während Tablettenfüllgewichte im Bereich von 50 mg bis 1000 mg liegen können. Beispiele für Formulierungen für Tabletten von 5 bzw. 10 mg sind im Folgenden angegeben:
    Bestandteil Gew.-%
    Verbindung der Formel (I)* 5,000
    Avicel PH102 60,500
    DCP wasserfrei 30,500
    Explotab CLV 3,000
    Magnesiumstearat1 1,000
    Bestandteil Gew.-%
    Verbindung der Formel (I)* 10,000
    Lactose 64,125
    Stärke 21,375
    Croscarmellosenatrium 3,000
    Magnesiumstearat 1,500
    • 1 Zugabe von 0,5 Gew.-% vor Walzenkompaktierung und nach Mahlen.
    • * oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben – Menge entsprechend und auch in Bezug auf Wirkstoffaktivität angepasst
  • Die Tabletten werden durch ein Standardverfahren, beispielsweise direkte Kompression oder ein Nass- oder Trockengranulationsverfahren hergestellt. Die Tablettenkerne können mit geeigneten Überzügen, beispielsweise Opadry White/Opadry Clear, überzogen werden und werden in geeigneter Weise abgepackt (beispielsweise in Flaschen oder Blisterpackungen).
  • Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können auch als Füllstoffe in Gelatine- oder HPMC-Kapseln verwendet werden.
  • Bevorzugte Streckmittel in dieser Hinsicht umfassen Lactose, Stärke, eine Cellulose, Milchzucker oder Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Für wässrige Suspensionen und/oder Elixiere können die Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmaterialien oder -stoffen, mit Emulgatoren und/oder Sus pendiermitteln und mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol und Glycerin, und Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch parenteral, beispielsweise intravenös, intraarteriell, intraperitoneal, intrathekal, intraventrikulär, intraurethral, intrasternal, intrakranial, intramuskulär oder subkutan verabreicht werden oder sie können durch Infusionstechniken oder Techniken einer nadellosen Injektion verabreicht werden. Für eine derartige parenterale Verabreichung werden sie am besten in der Form einer sterilen wässrigen Lösung, die andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose enthalten kann, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen, verwendet. Die wässrigen Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert sein (vorzugsweise auf einen pH-Wert von 3 bis 9). Die Herstellung geeigneter parenteraler Formulierungen unter sterilen Bedingungen wird durch dem Fachmann bekannte pharmazeutische Standardtechniken ohne weiteres durchgeführt.
  • Zur oralen oder parenteralen Verabreichung an Humanpatienten betragen die Tagesdosierungsmengen für Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutische akzeptable Salze, Solvate und Derivate 0,01 bis 30 mg/kg (in Einzel- oder geteilten Dosen) und sie liegen vorzugsweise im Bereich von 0,01 bis 15 mg/kg. Daher enthalten Tabletten 1 mg bis 0,5 g einer Verbindung zur Verabreichung einzeln oder gegebenenfalls von zwei oder mehreren gleichzeitig. Der Arzt bestimmt in jedem Fall die aktuelle Dosierung, die für einen individuellen Patienten am geeignetsten ist und diese variiert mit dem Alter, Gewicht und Ansprechen des speziellen Patienten. Die obigen Dosierungen sind Beispiele für den durchschnittlichen Fall. Natürlich können individuelle Fälle vorliegen, in denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche erforderlich sind und diese liegen im Umfang dieser Erfindung.
  • Eine orale Verabreichung ist bevorzugt. Vorzugsweise erfolgt eine Verabreichung kurz bevor eine Wirkung erforderlich ist.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch intranasal oder durch Inhalation verabreicht werden und werden günstigerweise in der Form einer Inhaliervorrichtung eines trockenen Pulvers oder einer Aerosolspraypräsentation von einem Druckbehälter, einer Pumpe, einem Spray, einer Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung mit der oder ohne die Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, ein Hydrofluoralkan, wie 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFA 134A [Marke]) oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFA 227EA [Marke]), Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, zugeführt. Im Falle eines druckbeaufschlagten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Anbringung eines Ventils zur Abgabe einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der Druckbehälter, die Pumpe, das Spray, die Zerstäubungsvorrichtung oder Vernebelungsvorrichtung können eine Lösung oder Suspension der aktiven Verbindung, beispielsweise unter Verwendung eines Gemischs aus Ethanol und dem Treibmittel als Lösemittel, die ferner ein Gleitmittel, beispielsweise Sorbitantrioleat, enthalten kann, enthalten. Kapseln und Patronen (die beispielsweise aus Gelatine bestehen) zur Verwendung in einer Inhaliervorrichtung oder einem Insufflator können derart formuliert werden, dass sie ein Pulvergemisch aus einer Verbindung der Formel (I) und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Aerosol- oder Trockenpulverformulierungen sind vorzugsweise derart angeordnet, dass jede abgemessene Dosis oder jeder "Stoß" 1 μg bis 10 mg einer Verbindung der Formel (I) zur Abgabe an den Patienten enthält. Die Gesamttagesdosis bei einem Aerosol liegt im Bereich von 1 μg bis 20 mg, die in einer einzigen Dosis oder üblicher in geteilten Dosen über den Tag verabreicht werden können.
  • Alternativ können die Verbindungen der Formel (I) in der Form eines Suppositoriums oder Zäpfchens verabreicht werden oder sie können topisch in der Form eines Gels, Hydrogels, einer Lotion, Lösung, Creme, Salbe oder eines stäubenden Puders appliziert werden. Die Verbindungen der Formel (I) können auch dermal oder transdermal, beispielsweise durch Verwendung eines Hautpflasters verabreicht werden. Sie können auch auf pulmonalem oder rektalem Weg verabreicht werden.
  • Sie können auch auf okularem Weg, insbesondere zur Behandlung entzündlicher Zustände oder Erkrankungen des Auges verabreicht werden. Zur ophthalmologischen Verwendung können die Verbindungen als mikronisierte Suspensionen in isotonischer pH-eingestellter, steriler Kochsalzlösung oder vorzugsweise als Lösungen in isotonischer pH-eingestellter steriler Kochsalzlösung, optional in Kombination mit einem Konservierungsmittel, wie ein Benzylalkoniumchlorid, formuliert werden. Alternativ können sie in einer Salbe, wie Petrolatum, formuliert werden.
  • Zur topischen Applikation auf die Haut können die Verbindungen der Formel (I) als geeignete Salbe, die die aktive Verbindung in beispielsweise einem Gemisch mit einem oder mehreren der im Folgenden angegebenen Bestandteile: Mineralöl, flüssiges Petrolatum, weißes Petrolatum, Propylenglykol, eine Polyoxyethylenpolyoxypropylenverbindung, emulgierendes Wachs und Wasser suspendiert oder gelöst enthält, formuliert werden. Alternativ können sie als geeignete Lotion oder Creme in beispielsweise einem Gemisch aus einem oder mehreren der folgenden Bestandteile: Mineralöl, Sorbitanmonostearat, ein Polyethylenglykol, flüssiges Paraffin, Polysorbate 60, Cetylesterwachs, Cetearylalkohol, 2-Octyldodecanol, Benzylalkohol und Wasser suspendiert oder gelöst formuliert werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit einem Cyclodextrin verwendet werden. Es ist bekannt, dass Cyclodextrine Einschluss- und Nichteinschlusskomplexe mit Arzneiwirkstoffmolekülen bilden. Die Bildung eines Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexes kann die Löslichkeit, Auflöserate, biologischer Verfügbarkeit und/oder Stabilitätseigenschaft eines Wirkstoffmoleküls modifizieren. Wirkstoff-Cyclodextrin-Komplexe sind allgemein für die meisten Dosierungsformen und Verabreichungswege verwendbar. Als Alternative zu einer direkten Komplexierung mit dem Wirkstoff kann das Cyclodextrin als Hilfsadditiv, beispielsweise als Träger, Verdünnungsmittel oder Solubilisierungsmittel, verwendet werden. α-, β- und γ-Cyclodextrine werden sehr häufig verwendet und geeignete Beispiele sind in WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 und WO-A-98/55148 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate besitzen den Vorteil, dass sie gegenüber den Verbindungen des Standes der Technik selektiver sind, ein rascheres Einsetzen der Wirkung zeigen, wirksamer sind, besser absorbiert werden, stabiler sind, stärker stoffwechselbeständig sind, verringerte Nahrungswirkung aufweisen, ein verbessertes Sicherheitsprofil aufweisen oder andere günstigere Eigenschaften (beispielsweise im Hinblick auf Löslichkeit oder Hygroskopie) aufweisen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate können allein oder als Teil einer Kombinationstherapie verabreicht werden. Daher werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung Ausführungsformen umfasst, die die gleichzeitige Verabreichung von weiteren therapeutischen Mitteln und Wirkstoffen und Zusammensetzungen, die zusätzlich zu einer Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff weitere therapeutische Mittel und Wirkstoffe enthalten, umfassen. Derartige Mehrfacharzneimittelprotokolle, die häufig als Kombinationstherapie bezeichnet werden, können bei der Behandlung und Prävention von je der der Erkrankungen oder Zustände, die durch eine Modulation des CCR5-Chemokinrezeptors vermittelt werden oder mit dieser in Zusammenhang stehen, insbesondere einer Infektion durch das humane Immunschwächevirus HIV verwendet werden. Die Verwendung derartiger Kombinationen therapeutischer Mittel ist besonders wichtig im Hinblick auf die Behandlung und Prävention einer Infektion und Multiplikation des humanen Immunschwächevirus HIV und verwandter pathogener Retroviren in einem Patienten, der eine Behandlung benötigt, oder einer Person mit dem Risiko, ein derartiger Patient zu werden. Die Fähigkeit derartiger retroviraler Pathogene, sich innerhalb eines relativ kurzen Zeitraums in gegenüber einer dem Patienten verabreichten Monotherapie resistente Stämme zu entwickeln, ist aus der Literatur bekannt.
  • Zusätzlich zur Anforderung therapeutischer Wirksamkeit, die die Verwendung aktiver Mittel zusätzlich zu den den CCR5-Chemokinrezeptor modulierenden Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Derivaten notwendig machen kann, können zusätzliche Gründe bestehen, die die Verwendung von Kombinationen von Arzneimitteln, die Wirkstoffe umfassen, die eine Zusatztherapie darstellen, d. h. die die durch die den CCR5-Chemokinrezeptor modulierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführte Funktion komplementieren und ergänzen, erzwingen oder stark empfehlen. Derartige, zum Zweck einer Hilfsbehandlung verwendete ergänzende therapeutische Mittel umfassen Arzneimittel, die statt einer direkten Behandlung oder Prävention einer Erkrankung oder eines Zustands, die durch eine Modulation des CCR5-Chemokinrezeptors vermittelt sind oder mit dieser in Zusammenhang stehen, Erkrankungen oder Zustände behandeln, die direkt von der die Basis darstellenden oder zugrundeliegenden Erkrankung oder Störung, die durch den CCR5-Chemokinrezeptor moduliert ist, herrühren oder diese indirekt begleiten. Beispielsweise kann, wenn die die Basis bildende CCR5-Chemokinrezeptor-modulierte Erkrankung oder Störung eine HIV-Infektion und -Multiplikation ist, es notwendig oder zumindest günstig sein, opportunistische Infektionen, Neoplasmen oder andere Zustände, die als Ergebnis des immungeschwächten Zustands des zu behandelnden Patienten auftreten, zu behandeln. Andere aktive Mittel können mit den Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Solvaten und Derivaten verwendet werden, um beispielsweise eine Immunstimulierung hervorzurufen oder Schmerz und Entzündung, die die ursprüngliche und fundamentale HIV-Infektion begleiten, zu behandeln.
  • Daher können die Behandlungsverfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate in der Form einer Monotherapie verwenden, doch können diese Verfahren und Zusammensetzungen auch in der Form einer Mehrfachtherapie verwendet werden, bei der eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze, Solvate und Derivate in Kombination mit einem oder mehreren bekannten therapeutischen Mitteln, wie die im Folgenden detailliert beschriebenen, verabreicht werden.
  • Bevorzugte Kombinationen der vorliegenden Erfindung umfassen gleichzeitige oder aufeinander folgende Behandlungen mit einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Derivat derselben und einem oder mehreren Inhibitoren von HIV-Protease und/oder Inhibitoren von HIV-reverse-Transkriptase, die vorzugsweise aus der Klasse von Nichtnucleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI), die ohne hierauf beschränkt zu sein, Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz umfassen; aus Nucleosid/Nucleotid-Inhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Zidovudin, Didanosin, Zalcitabin, Stavudin, Lamivudin, Abacavir, Adefovir und Dipivoxil umfassen; und aus den Protease-Inhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir, Lopinavir und Amprenavir umfassen, ausgewählt sind.
  • Weitere Mittel, die in den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungskombinationen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, umfassen derzeitige und noch zu entdeckende Untersuchungswirkstoffe aus einer der obigen Klassen von Inhibitoren, die, ohne hierauf beschränkt zu sein, FTC, PMPA, Fozivudin Tidoxil, Talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 und TMC125 umfassen.
  • Ebenfalls umfasst vom Umfang der bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden Kombinationen von einer Verbindung der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Derivat derselben zusammen mit einem ergänzenden therapeutischen Mittel, das zum Zweck einer Hilfsbehandlung verwendet wird, wobei das ergänzende therapeutische Mittel ein oder mehrere Mitglieder umfasst, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Proliferationsinhibitoren, beispielsweise Hydroxyharnstoff; Immunmodulatoren, beispielsweise Sargramostim und verschiedene Formen von Interferon oder Interferonderivaten; Fusionsinhibitoren, beispielsweise RMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 und andere Chemokinrezeptoragonisten/antagonisten; Tachykininrezeptormodulatoren, beispielsweise NK1-Antagonisten; Integraseinhibitoren, beispielsweise AR177; RNaseH-Inhibitoren; Inhibitoren der viralen Transkription und RNA-Replikation; und anderen Mitteln, die eine Virusinfektion hemmen oder den Zustand oder die Folgen von HIV-infizierten Individuen durch unterschiedliche Mechanismen verbessern, ausgewählt sind.
  • Bevorzugte Verfahren zur Behandlung gemäß der vorliegenden Erfindung zur Prävention einer HIV-Infektion oder Behandlung avirämischer und symptomfreier Subjekte, die potentiell oder effektiv mit HIV infiziert sind, schließen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die Verabreichung eines Bestandteils ein, der unabhängig voneinander aus der Gruppe von (i) einer Verbindung innerhalb des Umfangs der Formel (I) gemäß der hier gegebenen Offenbarung, (ii) einem NNRTI zusätzlich zu einer Verbindung von (i), (iii) zwei NRTI zusätzlich zu einer Verbindung von (i), (iv) einem NRTI zusätzlich zu der Kombination von (ii) und (v) einer Verbindung, die aus der Klasse von Proteaseinhibitoren ausgewählt ist, die anstelle eines NRTI in den Kombinationen (iii) und (iv) verwendet wird, ausgewählt ist.
  • Die vorliegenden Verfahren der vorliegenden Erfindung für eine Therapie von HIV-infizierten Individuen mit detektierbarer Virämie oder anomal niedrigen CD4-Zahlen umfassen ferner als ein zu wählendes Element: (vi) eine Behandlung gemäß obigem (i) zusätzlich zu den empfohlenen Standardanfangsprotokollen zur Therapie etablierter HIV-Infektionen, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html. Diese Standardprotokolle umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, ein Mittel aus der Klasse von Proteaseinhibitoren in Kombination mit zwei NRTIs und (vii) ein empfohlenes Standardanfangsprotokoll zur Therapie etablierter HIV-Infektionen, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html, wobei entweder die Proteaseinhibitorkomponente oder einer oder beide der NRTIs durch eine Verbindung im Umfang der Formel (I) gemäß der hier angegebenen Offenbarung ersetzt ist/sind.
  • Die bevorzugten Verfahren der vorliegenden Erfindung für eine Therapie von HIV-infizierten Individuen, bei denen eine antivirale Therapie versagt hat, umfassen ferner als zu wählendes Element: (viii) eine Behandlung nach obigem (i) zusätzlich zu den empfohlenen Standardprotokollen zur Therapie derartiger Patienten, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html, und (ix) ein empfohlenes Standardanfangsprotokoll zur Therapie von Patienten, bei denen eine antivirale Therapie versagt hat, siehe beispielsweise http://hivatis.org/trtgdlns.html, wobei eine der Proteaseinhibitorkomponenten oder einer oder beide der NRTIs durch eine Verbindung im Umfang der Formel (I) gemäß der hier gegebenen Offenbarung ersetzt ist/sind.
  • Weitere Kombinationen zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen eine Kombination einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben mit einem weiteren CCR5-Antagonist, wie N-{(1S}-3-[3-(3-isopropyl-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-4-yl)-exo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-4,4-difluorcyclohexancarboxamid; einem CCR1-Antagonisten, wie BX-471; einem β-Adrenorezeptoragonisten, wie Salmeterol; einem Corticosteroidagonisten, wie Fluticasonpropionat; einem LTD4-Antagonisten, wie Montelukast; einem Muscarinantagonisten, wie Tiotropiumbromid; einem PDE4-Inhibitor, wie Cilomilast oder Roflumilast; einem COX-2-Inhibitor, wie Celecoxib, Valdecoxib oder Rofecoxib; einem α-2-δ-Liganden, wie Gabapentin oder Pregabalin; einem β-Interferon, wie REBIF; einem TNF-Rezeptormodulator, wie einem TNF-α-Inhibitor (beispielsweise Adalimumab), einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor, wie einem Statin (beispielsweise Atorvastatin); oder einem Immunsuppresivum, wie Cyclosporin, oder einem Makrolid, wie Tacrolimus.
  • In den oben beschriebenen bevorzugten Ausführungsformenkombinationen der vorliegenden Erfindung können die Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben und andere therapeutisch aktive Mittel im Hinblick auf die Dosierungsformen entweder getrennt oder in Verbindung miteinander und im Hinblick auf deren Verabreichungszeitpunkt entweder seriell oder gleichzeitig verabreicht werden. Daher kann die Verabreichung eines Komponentenmittels vor der, gleichzeitig mit oder anschließend an die Verabreichung des anderen Komponentenmittels bzw. der anderen Komponentenmittel erfolgen.
  • Es ist klar, dass alle hier gegebenen Verweise auf eine Behandlung kurative, palliative und prophylaktische Behandlung umfassen. Daher stellt die vorliegende Erfindung bereit:
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben;
    Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben;
    eine pharmazeutisch Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Streckmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfasst;
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zur Verwendung als Medikament;
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zur Behandlung einer Störung, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist;
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zur Behandlung von HIV, einer mit HIV genetisch verwandten Retrovirusinfektion, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung;
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Muskoviszidose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst;
    eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus-Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, eines entzündlichen Lungenzustands oder chronischer Herzinsuffizienz;
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist;
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von HIV, einer mit HIV genetisch verwandten Retrovirusinfektion, AIDS oder einer entzündlichen Erkrankung;
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Atemwegserkrankung, die Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronische Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Muskoviszidose, Asthma, Emphysem, Rhinitis oder chronische Sinusitis umfasst;
    die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Darmerkrankung, die Morbus-Crohn oder ulzeröse Colitis umfasst, von Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, die ein Nieren- oder Lungenallotransplantat umfasst, Endometriose, Typ-I-Diabetes, einer Nierenerkrankung, chronischer Pankreatitis, eines entzündlichen Lungenzustands oder chronischer Herzinsuffizienz; und
    Zwischenprodukte der Formeln (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV) und (XXVI); wobei die entsprechenden Zwischenprodukte durch Ersetzen des Nitropyridins der Formel (XV) durch ein Nitropyridin der Formel (XVI) in Stufe (a) erhalten wurden; und die entsprechenden entschützten Derivate derselben.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele erläutert, wobei die folgenden weiteren Abkürzungen verwendet werden können:
    • 0,88 Ammoniak
    = konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung, 0,88 SG
    h
    = Stunde
    min
    = Minute
    MS
    = Massenspektrum
    NMR
    = Kernresonanz
    Me
    = Methyl
  • Beispiel 1 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-henylpropyl}acetamid
    Figure 00400001
  • Acetylchlorid (0,3 ml, 4,20 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-[3-endo-(5-Benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 13) (1,8 g, 3,84 mmol), das in Dichlormethan (30 ml) gelöst war, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8 dann 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,76 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,20–7,38 (10H, m), 6,42–6,48 (1H, d), 5,05–5,14 (1H, m), 4,23–4,37 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,19–3,28 (2H, m), 2,81–2,89 (2H, m), 2,63–2,69 (2H, m), 2,31–2,45 (5H, m), 2,13–2,22 (2H, m), 1,82–2,02 (7H, m), 1,26–1,42 (2H, q), 1 14–1,41 (2H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 534, [M + H]+ 512, [M – H]+ 510.
    Gefunden: C, 72,92; H, 8,06; N, 13,45, C32H41N5O·0,75 mol H2O erfordert C, 73,18; H, 8,16; N, 13,33%.
  • Beispiel 2 N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00410001
  • 20% Palladium-auf-Kohle (0,16 g) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 1) (0,80 g, 1,56 mmol), das in Ethanol (20 ml) gelöst war, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Ammoniumformiat (0,40 g, 6,34 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 30 min sanft refluxiert. Ein weiteres Aliquot Ammoniumformiat (0,20 g, 3,17 mmol) wurde dann zugegeben und die Lösung wurde 45 min sanft refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Arbocel® filtriert, wobei gut mit Ethanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elu tion mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (92 : 8 : 0,8, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,61 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,20–7,38 (5H, m), 6,26–6,36 (1H, d), 5,12–5,19 (1H, m), 4,36–4,46 (1H, m), 3,89 (2H, s}, 3,27–3,37 (2H, m), 3,03–3,09 (2H, m), 2,52–2,63 (2H, m), 2,31–2,53 (5H, m), 2,17–2,29 (2H, m), 1,89–2,17 (7H, m), 1,40–1,59 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 444, [M + H]+ 422, [M – H]+ 420.
    Gefunden C, 67,14; H, 8,29; N, 15,62. C25H35N5O·1,5 mol H2O erfordert C, 66,93; H, 8,54; N, 15,61%.
  • Beispiel 3 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00420001
  • Acetylchlorid (0,015 ml, 0,173 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,066 g, 0,157 mmol), das in Dichlormethan (4 ml) gelöst war, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrock net (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertem wässrigem Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,069 g), wobei diese ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,23–7,40 (5H, m), 6,26–6,31 (0,83H, d), 6,03–6,07 {0,17H, d), 5,18–5,24 (0,17H, q), 5,12–5,18 (0,83H, d), 4,64 (2H, s), 4,37–4,59 (1H, m), 3,80–3,85 (0,34H, m), 3,64–3,69 (1,66H, t), 3,31–3,38 (2H, m), 2,60–2,66 (0,34H, m), 2,67–2,73 (1,66H, m), 2,38–2,54 (5H, m), 2,20–2,24 (2H, t), 2,18 (3H, s), 2,02–2,17 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,93–1,99 (2H, m), 1,42–1,64 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
  • Beispiel 4 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isopropyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00430001
  • Essigsäure (0,06 ml, 1,04 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,09 g, 0,21 mmol) und Aceton (0,03 ml, 0,41 mmol), die in Dichlormethan (5 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben.
  • Das Natriumtriacetoxyborhydrid (0,09 g, 0,42 mmol) wurde dann zugegeben und die Reaktion wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten. Ein weiteres Aliquot Aceton (0,03 ml, 0,41 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,09 g, 0,42 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,066 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,24–7,39 (5H, m), 6,26–6,45 (1H, d), 5,12–5,18 (1H, q), 4,31–4,43 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,29–3,38 (2H, m), 2,88–2,97 (1H, m), 2,75–2,81 (2H, m), 2,58–2,65 (2H, m), 2,41–2,51 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,2–2,25 (2H, m), 2,03–2,12 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,91–2,00 (2H, m), 1,47–1,60 (4H, m), 1,11–1,18 (6H, d) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
    Gefunden: C, 69,93; H, 8,92; N, 14,69. C28H41N5O·1 mol H2O erfordert C, 69,82; H, 9,00; N, 14,54%.
  • Beispiel 5 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00450001
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (0,50 g, 2,35 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,45 g, 1,06 mmol) und Paraformaldehyd (0,064 g, 2,13 mmol), die in Dichlormethan (4 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere Aliquots Paraformaldehyd (0,064 g, 2,13 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,5 g, 2,35 mmol) wurden zugegeben und das Rühren wurde weitere 24 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit H2O (10 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (92 : 8 : 0,5, dann 90 : 10 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,10 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,23, 7,38 (5H, m), 6,34–6,39 (1H, d), 5,10–5,18 (1H, q), 4,35–4,44 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,31–3,38 (2H, m), 2,63–2,73 (4H, m), 2,37–2,51 (8H, m), 2,19–2,25 (2H, t), 1,90–2,16 (9H, m), 1,43–1,60 (2H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 436, [M – H]+ 434.
    Gefunden C, 69,17; H, 8,62; N, 15,43, C26H37N5O·0,9 mol H2O erfordert C, 69,12; H, 8,66; N, 15,50%.
  • Beispiel 6 N-{(1S)-3-[3-endo-[2-Methyl-5-(methylsulfonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00460001
  • Methansulfonylchlorid (0,02 ml, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,08 g, 0,19 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als pinkfarbener Schaum erhalten wurde (0,065 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,43 (5H, m), 6,03–6,11 (1H, d), 5,13–5,22 (1H, q}, 4,38–4,48 (3H, m), 3,56–3,67 (2H, m), 3,28–3,39 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,70–2,78 (2H, m), 2,38–2,68 (5H, m), 2,18–2,37 (2H, m), 1,90–2,17 (7H, m), 1,52–1,68 (2H, d), 1,39–1,51 (2H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 522, [M + H]+ 500, [M – H]+ 498.
    Gefunden C, 60,68; H, 7,50; N, 13,41, C26H37N5O3S·0,75 mol H2O erfordert C, 60,85; H, 7,56; N, 13,65%.
  • Beispiel 7 Methyl-3-endo-{8-[(3S)]-(acetamido)-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00470001
  • Methylchlorformiat (0,02 ml, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,08 g, 0,19 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißlicher Schaum erhalten wurde (0,075 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22–7,40 (5H, m), 6,22–6,32, (1H, m), 5,10–5,17 (1H, m), 4,47–4,57 (2H, m), 4,37–4,47 (1H, m), 3,64–3,76 (5H, m), 3,29–3,37 (2H, m), 2,59–2,66 (2H, m), 2,42–2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,18–2,28 (2H, m), 1,92–2,15 (7H, m), 1,43–1,60 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
    Gefunden C, 65,92; H, 7,91; N, 14,20. C27H37N5O3·0,75 mol H2O erfordert C, 65,76; H, 7,87; N, 14,20%.
  • Beispiel 8 N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-5-propionyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00480001
  • Propionylchlorid (0,02 ml, 0,23 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,08 g, 0,19 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,078 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,38 (5H, m), 6,28–6,36 (0,8H, d), 6,03–6,08 (0,2H, d), 5,10–5,18 (1H, q), 4,66 (2H, s), 4,37–4,43 (1H, m), 3,82–3,86 (0,4H, m) 3,64–3,73 (1,6H, t), 3,28–3,39 (2H, m), 2,58–2,72 (2H, m), 2,32–2,52 {7H, m), 2,18–2,28 (2H, t), 2,02–2,16 (2H, m), 1,92–2,01 (5H, m), 1,47–1,64 (4H, m), 1,15–1,20 (3H, t) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 500, [M + H]+ 478, [M – H]+ 476.
    Gefunden C, 68,72, H, 8,30; N, 14,29. C28H39N5O2·0,75 mol H2O erfordert C, 68,47; H, 8,31; N, 14,26%.
  • Beispiel 9 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Isobutyryl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00490001
  • Isobutyrylchlorid (0,025 ml, 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,08 g, 0,19 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,078 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,38 (5H, m), 6,28–6,34 (0,9H, d), 6,03–6,09 (0,1H, m), 5,18–5,25 (0,1H, m), 5,09–5,17 (0,9H, q), 4,67 (2H, s), 4,52–4,61 {0,1H, m), 4,38–4,52 (0,9H, m), 3,79–3,86 (0,2H, m), 3,70–3,77 (1,8H, t), 3,26–3,37 (2H, m), 2,58–2,74 (2H, m), 2,35–2,50 (5H, m), 2,16–2,28 (2H, t), 2,02– 2,15 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,87–1,97 (2H, m), 1,45–1,65 (4H, m), 1,10–1,20 (6H, d) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 514, [M + H]+ 492, [M – H]+ 490.
    Gefunden C, 69,57; H, 8,53; N, 14,08. C29H41N5O2·0,5 mol H2O erfordert C, 69,57; H, 8,46; N, 13,99%.
  • Beispiel 10 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}cyclobutancarboxamid
    Figure 00500001
  • Cyclobutylcarbonylchlorid (0,03 ml, 0,26 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 14) (0,085 g, 0,22 mmol) und Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8, dann 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,089 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,21–7,37 (5H, m), 6,01–6,07 (1H, d), 5,08–5,15 (1H, q), 4,32–4,43 (1H m), 3,52 (2H, s), 3,25–3,37 (2H, m), 2,92–3,02 (1H, m), 2,62–2,73 (4H, m), 2,36–2,50 (8H, m), 2,00–2,34 (8H, m), 1,82–1,99 (4H, m), 1,42–1,58 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 422, [M – H]+ 474.
    Gefunden C, 71,94; H, 8,79; N, 14,46. C29H41N5O·0,5 mol H2O erfordert C, 71,87; H, 8,73; N, 14,45%.
  • Beispiel 11 N-{(1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}tetrahydropyran-4-carboxamid
    Figure 00510001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,05 g, 0,26 mmol) wurde zu einer Lösung von Tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,03 g, 0,23 mmol), (1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 14) (0,08 g, 0,20 mmol), Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,04 g, 0,26 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Dichlormethan (10 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8, dann 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,098 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,33–7,39 (2H, m), 7,23–7,32 (3H, m), 5,88–5,96 (1H, d), 5,08–5,17 (1H, q), 4,35–4,43 (1H, m), 3,97–4,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,26–3,44 (4H, m), 2,68–2,73 (2H, m), 2,62–2,68 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,27–2,44 (6H, m), 2,17–2,22 (2H, t), 2,01–2,07 (2H, m), 1,93–2,00 (2H, m), 1,68–1,82 (2H, m), 1,43–1,56 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 506.
    Gefunden C, 69,41; H, 8,84; N, 13,50. C30H43N5O2·0,75 mol H2O erfordert C, 69,40; H, 8,64; N, 13,49%.
  • Beispiel 12 N-((1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid
    Figure 00520001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,05 g, 0,26 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,027 g, 0,21 mmol), N-{(1S)-3-[3-endo-(2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}acetamid (Beispiel 2) (0,08 g, 0,19 mmol), Triethylamin (0,04 ml, 0,29 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,04 g, 0,26 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Dichlormethan (10 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol (92 : 8, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 90 : 10 : 85 : 15, dann 80 : 200) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,089 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21–7,39 (5H, m), 6,17–6,31 (1H, m), 5,10–5,18 (1H, q), 4,71 (2H, s), 4,46–4,83 (1H, m) 3,65–3,75 (2H, m), 3,26–3,48 (4H, m), 2,70–2,76 (1,5H, m), 2,63–2,69 (0,5H, m), 2,44–2,48 (2H, m), 2,42 (0,66H, s), 2,41 (2,33H, s), 2,20–2,37 (2H, m), 1,92–2,19 (7H, m), 1,59–1,62 (2H, m), 1,45–1,61 (2H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
    Gefunden C, 60,96; H, 6,80; N, 12,65. C28H36F3N5O2·1 mol H2O erfordert C, 61,19; H, 6,97; N, 12,74%.
  • Beispiel 13 Methyl-3-endo-{8-[(3S)-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00530001
  • Acetylchlorid (0,026 g, 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 21) (0,14 g, 0,31 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,043 g, 0,34 mmol), die in Dichlormethan (16 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Das Produkt wurde aus der organischen Phase mit 2 N HCl (3 × 3 ml) extrahiert und die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 N NaOH auf den pH-Wert von 10 basisch gemacht. Dieses wurde dann mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,132 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,23–7,31 (1H, m), 7,02–7,08 (1H, d), 6,88–6,97 (2H, m), 6,43–6,49 (1H, d), 5,08–5,15 (1H, m), 4,43–4,58 (2H, m), 4,32–4,42 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,58–3,68 (2H, m), 3,25–3,36 (2H, m), 2,57–2,63 (2H, m), 2,39–2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,16–2,23 (2H, t), 1,97–2,12 (5H, m), 1,83–1,96 (2H, m), 1,41–1,63 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498, [M – H]+ 496.
  • Beispiel 14 Methyl-3-endo-{8-[(3S)-(cyclobutylcarbonylamino)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00540001
  • Cyclobutylcarbonylchlorid (0,04 g, 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl) propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 21) (0,14 g, 0,31 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,043 g, 0,34 mmol), die in Dichlormethan (16 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Das Produkt wurde aus der organischen Phase mit 2 N HCl (3 × 3 ml) extrahiert und die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 N NaOH auf den pH-Wert von 10 basisch gemacht. Diese wurde dann mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,132 g).
    1H-NMR ((400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,32 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, m), 6,87–6,99 (2H, m), 6,04–6,16 (1H, m), 5,03–5,15 (1H, m), 4,45–4,56 (2H, m), 4,32–4,44 (1H, m), 3,57–3,75 (5H, m), 3,24–3,35 (2H, m), 2,92–3,02 (1H, m), 2,56–2,64 (2H, m), 2,34–2,52 (5H, m), 1,98–2,32 (6H m), 1,79–1,96 (4H, m), 1,40–1,67 (6H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 538, [M – H]+ 536.
  • Beispiel 15 Methyl-3-endo-(8-((3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00560001
  • 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,043 g, 0,34 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,056 g, 0,37 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,076 g, 0,4 mmol) und Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 21) (0,14 g, 0,31 mmol) wurden in Dichlormethan (16 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde entfernt und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,136 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,23–7,32 (1H, m), 7,02–7,07 (1H, d), 6,92–6,97 (2H, m), 6,57–δ, 69 (1H, m), 5,14–5,22 (1H, m), 4,45–4,56 (2H, m), 4,12–4,23 (1H, m), 3,60–3,72 (5H, m), 3,26–3,36 (2H, m), 2,99–3,14 (2H, q), 2,56–2,62 (2H, m), 2,38–2,50 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,18–2,28 (2H, m), 2,01–2,13 (2H, m), 1,82–1,99 (2H, m), 1,41–1,65 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 566, [M – H]+ 564.
  • Beispiel 16 Methyl-3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorphenyl)-3-[(methoxycarbonyl)amino]propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00570001
  • Methylchlorformiat (0,032 g, 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 21) (0,14 g, 0,31 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,043 g, 0,34 mmol), die in Dichlormethan (16 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde entfernt und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,125 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,32–7,42 (1H, m), 7,23–7,32 (1H, m), 7,00–7,05 (1H, d), 6,95–7,00 (1H, d), 6,86–6,95 (1H, t), 4,82–4,92 (1H, m), 4,36–4,60 (3H, m), 3,58–3,73 (8H, m), 3,36–3,45 (1H, m), 3,23–3,32 (1H, m), 2,46–2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,18–2,24 (2H, m), 1,92–2,18 (4H, m), 1,45–1,76 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 514, [M – H]+ 512.
  • Beispiel 17 Methyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
    Figure 00580001
  • Methylchlorformiat (0,033 g, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylamin (Herstellungsbeispiel 20) (0,14 g, 0,2 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,045 g, 0,35 mmol), die in Dichlormethan (16 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gequencht. Das Produkt wurde ausgehend von der organischen Phase mit 2 N HCl (3 × 3 ml) gequencht und die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Dieses wurde dann mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,133 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,33–7,43 (1H, m), 7,23–7,30 (1H, m), 7,01–7,05 (1H, d), 6,93–6,99 (1H, d), 6,86–6,91 (1H, t), 4,82–4,92 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,37–4,52 (1H, m), 3,56–3,66 (5H, m), 3,36–3,46 (1H, m), 3,25–3,36 (1H, m), 2,45–2,63 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,18–2,26 (2H, t), 2,15 (3H, s), 1,91–2,10 (2H, m), 1,49–1,77 (6H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498, [M – H]+ 496.
  • Beispiel 18 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl]cyclobutancarboxamid
    Figure 00590001
  • Cyclobutylcarbonylchlorid (0,041 g, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylamin (Herstellungsbeispiel 20) (0,14 g, 0,2 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,045 g, 0,35 mmol), die in Dichlormethan (16 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gequencht. Das Produkt wurde ausgehend von der organischen Phase mit 2 N HCl (3 × 3 ml) gequencht und die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 N NaOH auf einen pH-Wert von 10 basisch gemacht. Diese wurde dann mit Dichlormethan (3 × 5 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,124 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,29 (1H, m), 7,02–7,07 (1H, d), 6,87–6,97 (2H, m), 6,09–6,13 (0,83H, d), 5,82–5,86 (0,17H, d), 5,15–5,22 (0,17H, m), 5,03–5,13 (0,83H, m), 4,62 (2H, s), 4,35–4,57 (1H, m), 3,73–3,87 (0,34H, m), 3,60–3,67 (1,66H, t), 3,25–3,34 (2H, m), 2,90–3,00 (1H, m), 2,55–2,68 (2H, m), 2,35–2,51 (5H, m), 2,00–2,25 (13H, m), 21,80–1,98 (2H, m), 1,56–1,67 (2H, m), 1,40–1,56 (2H, m), ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 522, [M – H]+ 520.
  • Beispiel 19 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl]-3,3,3-trifluorpropanamid
    Figure 00600001
  • 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,045 g, 0,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,079 g, 0,41 mmol) und (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylamin (Herstellungsbeispiel 20) (0,140 g, 0,31 mmol) wurden in Dichlormethan (16 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde entfernt und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,136 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,33 (1H, m), 7,02–7,07 (1H, d), 6,92–6,98 (2H, m), 6,66–6,72 (0,85H, d), 6,36–6,42 (0,15H, d), 5,27–5,34 (0,15H, m) 5,13–5,19 (0,85H, m), 4,61 (2H, s), 4,35–4,53 (1H, m), 3,68–3,88 (0,3H, m), 3,60–3,66 (1,7H, t), 3,25–3,37 (2H, m), 2,62–2,67 (1,7H, m), 2,53–2,61 (0,3H, m), 2,35–2,50 (5H, m), 2,17–2,25 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,00–2,11 (2H, m), 1,82–1,99 (2H, m), 1,56–1,65 (2H, m), 1,40–1,57 (2H, m), ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 550, [M – H]+ 548.
  • Beispiel 20 N-[(1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propyl]tetrahydropyran-4-carboxamid
    Figure 00610001
  • Tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,046 g, 0,35 mmol), 1-Hydroxybenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,079 g, 0,41 mmol) und (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylamin (Herstellungsbeispiel 20) (0,14 g, 0,31 mmol) wurden in Dichlormethan (16 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gequencht. Die organische Phase wurde entfernt und getrocknet (MgSO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (0,145 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,35 (1H, m), 7,02–7,08 (1H, m), 6,88–7,01 (2H, m), 5,93–6,04 (0,85H, d), 5,75–5,82 (0,15H, d), 5,16–5,25 (0,15H, m), 5,04–5,15 (0,85H, q), 4,62 (2H, s), 4,33–4,57 (1H, m), 3,92–4,02 (2H, m), 3,73–3,89 (0,3H, m), 3,60–3,71 (1,7H, m), 3,22–3,42 (4H, m), 2,36–2,48 (2H, m), 2,23–2,57 (7H, m), 2,12–2,23 (5H, m), 1,97–2,10 (2H, m), 1,84–1,96 (2H, m), 1,39–1,84 (7H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 552, [M – H]+ 550.
  • Beispiel 21 N-((1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropyl)tetrahydro-pyran-4-carboxamid
    Figure 00620001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,035 g, 0,18 mmol) wurde zu einer Lösung von Tetrahydropyran-4-carbonsäure (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 24) (0,075 g, 0,15 mmol), Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,027 g, 0,18 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und 18 h gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,5) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißlicher Schaum erhalten wurde (0,075 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,32–7,38 (2H, m), 7,23–7,32 (3H, m), 5,82–5,89 (0,85H, d), 5,66–5,72 (0,15H, d), 5,39–5,45 (0,15H, m), 5,11–5,17 (0,85H, g), 4,70 (1,7H, s), 4,67 (0,3H, s), 4,39–4,55 (1H, m), 3,93–4,04 (2H, m), 3,72–3,80 (0,3H, m), 3,65–3,71 (1,7H, m), 3,25–3,43 (6H, m), 2,62–2,74 (2H, m), 2,15–2,50 (8H, m), 2,00–2,13 (2H, m), 1,85–2,00 (2H, m), 1,64–1,84 (4H, m), 1,43–1,63 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 602, [M – H]+ 600.
    Gefunden C, 62,85; H, 7,10; N, 11,42. C32H42F3N5O3·0,5 mol H2O erfordert C, 62,93; H, 7,10; N, 11,47%.
  • Beispiel 22 3,3,3-Trifluor-N-((1S)-3-{3-endo-[2-methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropyl)propanamid
    Figure 00630001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,035 g, 0,18 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 24) (0,075 g, 0,15 mmol), Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,027 g, 0,18 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und 18 h gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elu tion mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,5) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißlicher Schaum erhalten wurde (0,075 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,32–7,38 (2H, m), 7,22–7,31 (3H, m), 6,39–6,47 (0,8H, d), 6,08–6,18 (0,2H, d), 5,51–5,59 (0,2H, q), 5,18–5,25 (0,8H, q), 4,70 (1,6H, s), 4,66 (0,4H, s), 4,40–4,55 (1H, m), 4,06–4,16 (0,2H, m), 3,63–3,71 (1,8H, t), 3,25–3,36 (4H, m), 3,00–3,14 (2H, m), 2,58–2,72 (2H, m), 2,36–2,50 (5H, m), 2,18–2,35 (2H, m), 2,01–2,17 (2H, m), 1,94–2,01 (2H, m), 1,43–1,63 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 600, [M – H]+ 598.
    Gefunden C, 57,51; H, 5,91; N, 11,47 C29H35F6N5O2·0,25 mol H2O erfordert C, 57,66; H, 5,92; N, 11,59%.
  • Beispiel 23 N-((1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropyl)cyclobutancarboxamid
    Figure 00640001
  • Cyclobutylcarbonylchlorid (0,02 ml, 0,17 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 24) (0,075 g, 0,15 mmol) und Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol), die in Di chlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,5) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,068 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,32–7,39 (2H, m), 7,22–7,31 (3H, m), 5,86–5,93 (0,87H, d), 5,60–5,64 (0,13H, d), 5,36–5,43 (0,13H, m), 5,09–5,16 (0,87H, q), 4,72 (1,8H, s), 4,69 (0,2H, s), 4,39–4,56 (1H, m), 3,64–3,71 (2H, t), 3,25–3,36 (4H, m), 2,93–3,03 (1H, m), 2,62–2,75 (2H, m), 2,34–2,52 (5H, m), 2,00–2,33 (8H, m), 1,82–2,00 (4H, m), 1,41–1,61 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M – H]+ 570.
    Gefunden C, 64,30; H, 7,11; N, 12,02. C31H40F3N5O2·0,5 mol H2O erfordert C, 64,12; H, 7,12; N, 12,06%.
  • Beispiel 24 Methyl-(1S)-3-{3-endo-[2-methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 00650001
  • Methylchlorformiat (0,015 ml, 0,19 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5- c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 24) (0,075 g, 0,15 mmol) und Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (95 : 5 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,5) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,062 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,33–7,40 (2H, m), 7,21–7,33 (3H, m), 7,04–7,18 (1H, m), 4,82–4,96 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,43–4,60 (1H, m), 3,64–3,73 (1H, t), 3,46–3,64 (4H, m), 3,39–3,47 (1H, m), 3,26–3,38 (3H, m), 2,62–2,77 (2H, m), 2,49–2,59 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,19–2,30 (2H, m), 1,92–2,08 (4H, m), 1,48–1,68 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
    Gefunden C, 60,47; H, 6,68; N, 12,45. C28H36F3N5O3·0,5 mol H2O erfordert C, 60,42; H, 6,70; N, 12,58%.
  • Beispiel 25 Methyl-3-endo-(8-{(3S)-3-[(methoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00660001
  • Methylchlorformiat (0,015 ml, 0,19 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 26) (0,06 g, 0,14 mmol) und Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,0568 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,22–7,38 (6H, m), 4,87–4,94 (1H, m), 4,42–4,63 (3H, m), 3,65–3,75 (5H, m), 3,62 (3H, s), 3,41–3,47 (1H, t), 3,28–3,37 (1H, m), 2,60–2,66 (2H, m), 2,49–2,60 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,20–2,27 (2H, m), 1,96–2,20 (4H, m), 1,72–1,82 (1H, m), 1,48–1,69 (3H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 496, [M – H]+ 494.
    Gefunden C, 64,34; H, 7,66; N, 13,79. C27H37F3N5O4·0,5 mol H2O erfordert C, 64,26; H, 7,59; N, 13,88%.
  • Beispiel 26 Methyl-2-methyl-3-endo-(8-{(3S)-3-phenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00680001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,04 g, 0,21 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,015 ml, 0,16 mmol), Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 26) (0,06 g, 0,14 mmol), Triethylamin (0,03 ml, 0,22 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,03 g, 0,20 mmol), die in Dichlormethan (3 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,071 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,28–7,36 (2H, m), 7,22–7,27 (3H, m), 6,37–6,50 (1H, d), 5,14–5,23 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,34–4,46 (1H, m), 3,60–3,68 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,27–3,33 (2H, m), 2,98–3,10 (2H, m), 2,57–2,64 (2H, m), 2,34–2,52 (5H, m), 2,18–2,27 (2H, m), 2,00–2,10 (2H, m), 1,91–2,00 (2H, m), 1,40–1,60 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
    Gefunden C, 59,99; H, 6,69; N, 12,49. C28H36F3N5O3·0,75 mol H2O erfordert C, 59,93; H, 6,74; N, 12,48%.
  • Beispiel 27 Methyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 00690001
  • Methylchlorformiat (0,027 ml, 0,35 mmol) wurde zu einer Lösung von (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 28) (0,125 g, 0,30 mmol) und Triethylamin (0,06 ml, 0,43 mmol), die in Dichlormethan (5 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,125 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,19–7,34 ((5H, m), 7,10–7,18 (1H, m), 4,82–4,92 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,40–4,53 (1H, m), 3,57–3,68 (5H, m), 3,37–3,44 (1H, m), 3,24–3,35 (1H, m), 2,57–2,68 (2H, m), 2,44–2,56 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,17–2,25 (2H, m), 1,92–2,16 (7H, m), 1,43–1,66 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 480.
    Gefunden C, 66,26; H, 7,87; N, 14,30. C27H37N5O3·0,5 mol H2O erfordert C, 66,37; H, 7,84; N, 14,33%.
  • Beispiel 28 N-{(1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropyl}-3,3,3-trifluorpropanamid
    Figure 00700001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,077 g, 0,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,03 ml, 0,34 mmol), (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin (Herstellungsbeispiel 28) (0,125 g, 0,3 mmol), Triethylamin (0,07 ml, 0,5 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,061 g, 0,40 mmol), die in Dichlormethan (5 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,6, dann 90 : 10 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,14 g), der ein Rotamerengemisch war.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,32–7,40 (2H, m), 7,27–7,31 (3H, m), 6,50–6, 58 (0,85H, d), 6,27–6,32 (0,15H, d), 5,31–5,58 (0,15H, m), 5,17–5,24 (0,85H, q), 4,64 (2H, s), 4,38–4,60 (1H, m), 3,75–3,87 (0,3H, m), 3,63–3,71 (1,7H, t), 3,30–3,39 (2H, m), 3,01–3,13 (2H, m), 2,60– 2,64 (0,3H, m), 2,64–2,70 (1,7H, t), 2,37–2,52 (5H, m), 2,20–2,30 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,01–2,13 (2H, m), 1,92–2,01 (2H, m), 1,45–1,65 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
    Gefunden C, 62,24; H, 6,90; N, 13,12. C28H36F3N5O2·0,5 mol H2O erfordert C, 62,21; H, 6,90; N, 12,95%.
  • Beispiel 29 Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00710001
  • Acetylchlorid (0,02 g, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid (Herstellungsbeispiel 36) (0,125 g, 0,23 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,103 g, 0,8 mmol), die in Dichlormethan (4 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt. Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (98 : 2 : 0,2, bezogen auf das Vo lumen, Wechsel zu 97 : 3 : 0,3) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,09 g).
    1H-NMR- (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,25 (5H, m), 6,30–6,20 (1H, d), 5,20–5,10 (1H, q), 4,50–4,35 (3H, m), 3,80–3,60 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,80–2,60 (2H, m), 2,50–2,40 (5H, m), 2,30–1,90 (7H, m), 1,70–1,45 (6H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
  • Beispiel 30 Methyl-1-endo-(8-{(3S)-3-[(methoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00720001
  • Methylchlorformiat (0,024 g, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid (Herstellungsbeispiel 36) (0,125 g, 0,23 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,118 g, 0,91 mmol), die in Dichlormethan (4 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt. Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elu tion mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 98 : 2 : 0,2) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,07 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,10 (6H, m), 5,00–4,80 (1H, m), 4,60–4,40 (3H, m), 3,80–3,60 (8H, m), 3,50–3,30 (2H, m), 2,80–2,65 (2H, m), 2,60–2,40 (5H, m), 2,30–1,95 (6H, m), 1,85–1,50 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 496.
  • Beispiel 31 Methyl-1-endo-(8-{(3S)-3-[(cyclobutylcarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00730001
  • Cyclobutylcarbonylchlorid (0,03 g, 0,25 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid (Herstellungsbeispiel 36) (0,125 g, 0,23 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,118 g, 0,91 mmol), die in Dichlormethan (4 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt. Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 98 : 2 : 0,2) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,08 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (5H, m), 6,10–6,00 (1H, d), 5,20–5,10 (1H, q), 4,50–4,35 (3H, m), 3,80–3,60 (5H, m), 3,40–3,30 (2H, m), 3,00 (1H, qu), 2,80–2,65 (2H, m), 2,50–1,50 (21H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 520.
  • Beispiel 32 Methyl-2-methyl-1-endo-(8-{(3S)-3-phenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropanoyl)amino]propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00740001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,056 g, 0,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,022 ml, 0,25 mmol), Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid (Herstellungsbeispiel 36) (0,125 g, 0,23 mmol), N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (0,16 ml, 0,91 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,042 g, 0,27 mmol), die in Dichlormethan (4 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Dichlormethan (5 ml) wurde zugegeben und die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Hydrogencarbonatlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 98 : 2 : 0,2) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,077 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,25 (5H, m), 6,60 (1H, d), 5,20 (1H, q), 4,50–4,35 (3H, m), 3,80–3,70 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,15–3,00 (2H, q), 2,80–2,60 (2H, m), 2,50–2,40 (5H, m), 2,30–1,90 (6H, m), 1,65–1,50 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 570, [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
  • Beispiel 33 Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 00750001
  • Acetylchlorid (0,062 g, 0,79 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid (Herstellungsbeispiel 40) (0,409 g, 0,72 mmol) und Triethylamin (0,33 g, 3,25 mmol), die in Dichlormethan (10 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (10 ml), 1 N Natriumhydroxidlösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 97 : 3 : 0,3) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,24 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,25 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,80–6,50 (1H, m), 5,20–5,10 (1H, q), 4,65–4,38 (3H, m), 3,80–3,60 (5H, m), 3,50–3,30 (2H, m), 2,80–1,90 (16H, m), 1,70–1,40 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498.
  • Die Beispiele 34–43 wurden durch zu den oben beschriebenen analoge Verfahren hergestellt. LRMS erfolgte durch Elektrospray.
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Beispiel 44 Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-monohydrat
    Figure 00810002
  • Natriumtriacetoxyborhydrid (11,0 g, 51,9 mmol) wurde portionsweise zu einer Lösung von N-[(1S)-1-(3-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]acetamid (Herstellungsbeispiel 43) (11,32 g, 54,1 mmol) und Methyl-1-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 48) (13,73 g, 45,1 mmol) in Dichlormethan (150 ml) gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Wasser (100 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der gebildete weiße Feststoff wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst. Leichtes Kühlen induzierte eine Kristallisation, die bei Raumtemperatur über Nacht bis zur Vollständigkeit ablaufen konnte. Der gebildete weiße Feststoff wurde abfiltriert und das Aceton (4 ml/g) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff erhalten wurde (15 g).
    Gefunden C, 62,80; H, 7,48; N, 13,55. C27H37FN5O3·H2O erfordert C, 62,89; H, 7,43; N, 13,58%.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,25 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,80–6,50 (1H, m), 5,20–5,10 (1H, q), 4,65–4,38 (3H, m), 3,80–3,60 (5H, m), 3,50–3,30 (2H, m), 2,80–1,90 (16H, m), 1,70–1,40 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498.
  • Die Verbindung von Beispiel 44 zeigt bei thermogravimetrischer Analyse (TGA) zwischen 33°C und 172°C eine Gewichtsabnahme von 3,58%. Die Analyse des entwickelten Gases (Evolved Gas Analysis, EGA) ergab, dass diese Gewichtsabnahme der Entwicklung von Wasser zuzuschreiben war. Dieses Wasser wird bei Trocknen bei 30°C/0% RH unter Verwendung von Dynamic Vapour Sorption (DVS) zurückbehalten. Daher existiert die Verbindung von Beispiel 44 als Monohydrat (1,03 mol H2O). TGA wurde unter Verwendung eines TA Instruments Q50 von Umgebungstemperatur bis 300°C mit einer Heizrate von 20°C/min mit Heliumspülgas bestimmt. EGA wurde durch Massenspektroskopie unter Verwendung eines Pfeiffer Thermostar GSD 300T mit Heliumträgergas durchgeführt. DVS wurde unter Verwendung eines SMS Ltd DVS-1 durchgeführt.
  • Beispiel 45 Methyl-1-{endo-8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylatmonohydrat
    Figure 00830001
  • Die Titelverbindung vom Herstellungsbeispiel 54 (184,8 g, 0,406 mol) wurde in Ethylacetat (930 ml), gesättigter Natriumcarbonatlösung (930 ml) und Wasser (930 ml) aufgeschlämmt. Zu der gebildeten zweiphasigen Lösung wurde Acetylchlorid (35 ml, 0,490 mol) über 30 min gegeben, was zu einer exothermen Reaktion von 9°C führte. Eine Probe wurde genommen und die Analyse durch HPLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Dichlormethan (1,5 l) wurde zugegeben und die zweiphasige Lösung wurde getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (560 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 370 ml Ethylacetat eingedampft. Zu der gebildeten Lösung wurde mit Wasser gesättigtes Ethylacetat gegeben (530 ml). Das Gemisch wurde 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein weißer Feststoff wurde gebildet und durch Filtration gewonnen und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung als Monohydrat erhalten wurde, 142,7 g, 59%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 498,5 (MH+).
  • Beispiel 46 Methyl-1-{endo-8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-(R,R)-tartrat
    Figure 00840001
  • L-Weinsäure (46,4 g, 0,31 mol) wurde in Propan-2-ol (700 ml) aufgeschlämmt. Zu der gebildeten Lösung wurde die Titelverbindung von Beispiel 45 (140 g, 0,28 mol) als Aufschlämmung in Propan-2-ol (700 ml) über 1,5 h gegeben. Das Gemisch wurde 30 min auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur und dann auf 5°C über 1 h gekühlt. Die Aufschlämmung wurde 1,5 h bei 5°C gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, 177,9 g, 98%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 498,5 (MH+).
  • Beispiele 47–49
  • Die Beispiele 47–49 bzw. die (D)-Tartrat-, Succinat- und Fumaratsalze von Methyl-1-{endo-8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat wurden auf die für Beispiel 46 beschriebene Weise unter Verwendung der entsprechenden Säure hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 1 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on
    Figure 00850001
  • Eine Lösung von 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (50 g, 378 mmol) in Salzsäure (0,025 N, 160 ml) wurde 16 h auf 0°C gekühlt. Benzylaminhydrochlorid (65 g, 453 mmol), Ketomalonsäure (55 g, 377 mmol) und eine wässrige Natriumacetatlösung (300 ml, 0,69 M) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde weitere 90 min auf 50°C erhitzt, dann in einem Eisbad gekühlt und mit 2 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12 basisch gemacht. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das verbliebene braune Öl wurde unter vermindertem Druck destilliert (126°/3 mm Hg), wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (37,81 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,64 (2H, m), 2,06–2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20–7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d) ppm.
    LRMS: m/z = 216,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 2 tert-Butyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
    Figure 00850002
  • Ein Gemisch aus 8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-on (Herstellungsbeispiel 1) (15,0 g, 69,7 mmol), Di-tert-butyldicarbonat (18,2 g, 83,4 mmol) und 20% (Gew/Gew) Palladiumhydroxid-auf-Kohle (3,0 g) in Ethylacetat (165 ml) wurde 4 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 269 kPa gerührt. Das Gemisch wurde über Arbocel® filtriert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Hexan : Ether (100 : 0 bis 50 : 50) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen kristallisierte (16,2 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,48 (9H, s), 1,60–1,68 (2H, m), 2,00–2,11 (2H, m), 2,26–2,34 (2H, m), 2,48–2,82 (2H, m), 4,35–4,58 (2H, m) ppm.
  • Herstellungsbeispiel 3 tert-Butyl-3-(benzylamino)-endo-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von tert-Butyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 2) (10,0 g, 44,4 mmol, Benzylamin (4,85 ml, 49,7 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (14,11 g, 66,6 mmol) wurde 16 h bei Raumtemperatur in einem Gemisch von Eisessig : Dichlormethan (1 : 9 V/V, 290 ml) gerührt. Die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst, dann mit gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsmittels Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (98 : 2 : 0,25) gereinigt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (7,00 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,42–1,48 (11H, m), 1,52–1,61 (2H, m), 1,85–2,19 (5H, m), 2,95–3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03–4,23 (2H, m), 7,20–7,26 (1H, m), 7,26–7,32 (4H, m) ppm.
  • Herstellungsbeispiel 4 tert-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
    Figure 00870001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-3-(benzylamino)-endo-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 3) (7,00 g, 22,1 mmol), Ammoniumformiat (7,00 g, 111 mmol) und 20% (Gew/Gew) Palladiumhydroxid-auf-Kohle (0,70 g) in Ethanol (200 ml) wurde auf 50°C erhitzt, bis die Gasentwicklung aufhörte. Das gekühlte Gemisch wurde über Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (98 : 2 : 0,25 bis 95 : 5 : 0,5) gereinigt, wobei die Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde (4,70 g).
    LRMS: m/z 227,2 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 5 3-Fluorpyridin-N-oxid
    Figure 00870002
  • 3-Fluorpyridin (20 g, 0,20 mol) wurde in Eisessig (120 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre langsam auf 85°C erhitzt. Konzentrierte Schwefelsäure (1 ml) wurde dann zugegeben und dann folgte die portionsweise Zugabe von 30 gew.-%igem Wasserstoffperoxid (52 ml, 0,41 mol). Das Ge misch wurde 1 d refluxiert. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan (400 ml) aufgenommen. Kaliumhydrogencarbonat (30 g) wurde zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Die Lösung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, das beim Stehenlassen fest wurde (26 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,20 (1H, m) ppm.
  • Herstellungsbeispiel 6 3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid
    Figure 00880001
  • Konzentrierte H2SO4 (75 ml) wurde vorsichtig zu 3-Fluorpyridin-N-oxid (Herstellungsbeispiel 5) (50 g, 0,44 mol), das unter Verwendung eines Wasserbads bei Raumtemperatur gekühlt wurde, gegeben. Rauchende Salpetersäure (55 ml) wurde in konzentrierter Schwefelsäure (75 ml) gelöst und die farblose Lösung wurde tropfenweise über 15 min bei Raumtemperatur zu dem Substrat gegeben. Das gelbe Gemisch wurde 1,5 h bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und langsam auf Eis (900 g) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 500 ml) extrahiert und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Dieser wurde mit Pentan (200 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Es bildete sich ein gelber Niederschlag, der abfiltriert wurde, wobei die Titelverbindung (10 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ: 8,20 (2H, m), 8,90 (1H, m) ppm.
  • Herstellungsbeispiel 7 tert-Butyl-3-endo-[(4-nitro-1-oxido-3-pyridinyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
    Figure 00890001
  • tert-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 4) (19 g, 0,084 mol) und 3-Fluor-4-nitropyridin-N-oxid (Herstellungsbeispiel 6) (13 g, 0,084 mol) wurden in Acetonitril (750 ml) gelöst. Wasserfreies Kaliumcarbonat (13,6 g, 0,098 mol) wurde dann in einer Portion zugegeben und das Gemisch wurde dann auf Rückflusstemperatur erhitzt und 16 h unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (750 ml) aufgenommen, mit Wasser (100 ml) und dann Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Rückstand wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen und filtriert, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff (16 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,42 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,80 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,60 (1H, m) ppm.
    LRMS: m/z = 387 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 8 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 00900001
  • tert-Butyl-3-endo-[(4-nitro-1-oxido-3-pyridinyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 7) (15 g, 0,04 mol) wurde in Eisessig (100 ml) bei Raumtemperatur gelöst. Eisenpulver (8,0 g, 0,144 mol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 4 h auf 130°C erhitzt. Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3 Tage auf 140°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und Wasser (200 ml) wurde zugegeben. Natriumhydroxidpellets wurden bis zu einem pH-Wert von 10 zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (1000 ml) extrahiert und der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4). Das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als blassgelber Feststoff erhalten wurde (7,4 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,90–2,10 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,20–2,30 (3H, m), 2,50–2,70 (5H, m), 4,22 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,82 (1H, s) ppm.
    LRMS: m/z 285 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 9 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 00900002
  • 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 8) (2,69 g, 9,5 mmol) wurde in Eisessig (50 ml) gelöst und bei 400 kPa und 60°C 18 h hydriert. Das kühle Reaktionsgemisch wurde über einen Arbocel®-Pfropfen filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (70 ml) gelöst und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde erneut in Wasser (70 ml) gelöst und die Lösung wurde durch Zugabe von 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (4 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 85 : 15 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (2,6 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 4,85–4,80 (1H, m), 4,25–4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,90–3,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,70–2,45 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,20–2,00 (5H, m), 1,80 1–1,60 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 311, [M + H]+ 289.
  • Herstellungsbeispiel 10 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 00910001
  • Essigsäure (0,9 ml, 15,6 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 9) (2,6 g, 9 mmol) und Benzaldehyd (1,2 ml, 11,8 mmol), die in Dichlormethan (50 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (3,1 g, 14,6 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (1,6 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,25 (5H, m), 4,75 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50–2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05–1,90 (2H, m), 1,60–1,35 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 401, [M + H]+ 379.
  • Herstellungsbeispiel 11 3-endo-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 00920001
  • 3-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 10) (2,6 g, 7 mmol) wurde in wässriger 6 N Salzsäure (25 ml) gelöst und unter Refluxieren 42 h erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und mit Diethylether (50 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Dichlormethan (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck wurde das Lösemittel abgedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser Gummi erhalten wurde (2,05 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40–2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40–1,30 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
  • Herstellungsbeispiel 12 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 00930001
  • Essigsäure (0,6 ml, 10,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 11) (2,0 g, 6 mmol) und tert-Butyl-(1S)-3-oxo-1-phenylpropylcarbamat (WO0039125) (1,7 g, 6,8 mmol), die in Dichlormethan (40 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (2,0 g, 9,4 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (96 : 4 : 0,4, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 94 : 6 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (2,53 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (10H, m), 5,90 (1H, brs), 4,80 (1H, brs), 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,45–2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 2,00–1,70 (4H, m), 1,45–1,20 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 592,[M + H]+ 570.
  • Herstellungsbeispiel 13 (1S)-3-[3-endo-(5-Benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin
    Figure 00940001
  • Eine Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8- azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 12) (2,4 g, 4,2 mmol) in einer 2,25 N HCl-Lösung in Methanol (20 ml) wurde 18 h unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (100 ml) und wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung (50 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser Gummi erhalten wurde (1,8 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (10H, m), 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40–2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (2H, brs), 1,35–1,15 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 470.
  • Herstellungsbeispiel 14 (1S)-3-[3-endo-(2,5-Dimethyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin
    Figure 00950001
  • Eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 5 (0,26 g, 0,6 mmol) wurde in wässriger 6 N Salzsäure (4 ml) gelöst und 42 h unter Refluxieren erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als farbloser Gummi erhalten wurde (0,18 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ : 7,40–7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40–2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40–1,30 (4H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
  • Herstellungsbeispiel 15 tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-oxopropylcarbamat
    Figure 00960001
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1 M in Dichlormethan, 39 ml, 39 mmol) wurde auf –78°C gekühlt und tropfenweise zu einer Lösung von Methyl-(3S)-3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propanoat (WO 0039125) (5,4 g, 18,2 mmol) in Dichlormethan (100 ml) bei –78°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei –78°C gerührt und dann mit Methanol (50 ml, vorgekühlt auf –78°C) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und dann mit 2 N Salzsäure (250 ml) versetzt. Das zweiphasige Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei die Titelverbindung als klares farbloses Öl erhalten wurde, 4,8 g.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,40 (9H, brs), 2,92 (2H, m), 5,14 (2H, m), 6,90–7,02(2H, m), 7,03 (1H, d), 7,30 (1H, m), 9,76 (1H, s) ppm.
    LRMS: m/z 268,1 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 16 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
    Figure 00970001
  • Essigsäure (0,3 ml, 5,2 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 3-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 11) (1,74 g, 5,2 mmol) und tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-oxopropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 15) (1,52 g, 5,7 mmol), die in Dichlormethan (25 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,31 g, 6,2 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (100 : 0 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 97 : 3 : 0,5) gereinigt. Pro dukt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,8 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (6H, m), 7,05–6,85 (3H, m), 6,10–5,80 (1H, brs), 4,85–4,65 (1H, m), 4,40–4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,30–3,10 (2H, m), 2,90–2,80 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,50–2,30 (5H, m), 2,25–2,15 (2H, m), 2,10–1,65 (5H, m), 1,60–1,10 (12H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 588.
  • Herstellungsbeispiel 17 tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]propylcarbamat
    Figure 00980001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 16) (2,00 g, 3,4 mmol), Ammoniumformiat (1,07 g, 17 mmol) und 10% (Gew/Gew) Palladium-auf-Kohle (0,15 g) in Ethanol (30 ml) wurde auf 60°C erhitzt. Nach 1 h wurde weiteres Ammoniumformiat (1,07 g, 17 mmol) zugegeben und das Erhitzen bei 60°C fortgesetzt. Dieses Verfahren wurde nach 1 h wiederholt. 1 h nach der zweiten Zugabe wurde das Erhitzen entfernt und das gekühlte Reaktionsgemisch über Arbocel® filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,45 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (1H, m), 7,10–6,85 (3H, m), 5,85–5,65 (1H, m), 4,90–4,65 (1H, m), 4,50–4,35 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,40–3,20 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,65–2,20 (10H, m), 2,15–1,65 (4H, m), 1,60–1,20 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498.
  • Herstellungsbeispiel 18 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
    Figure 00990001
  • Acetylchlorid (0,13 g, 1,65 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 17) (0,75 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,8 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (1H, m), 7,05–6,85 (3H, m), 5,90–5,70 (1H, m), 4,85–4,35 (4H, m), 3,65–3,60 (2H, t), 3,40–3,20 (2H, m), 2,70–1,00 (29H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 540.
  • Herstellungsbeispiel 19 Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01000001
  • Methylchlorformiat (0,156 g, 1,65 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 17) (0,7 5 g, 1,5 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei 0°C gegeben. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan (10 ml) verdünnt und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 5 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,77 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (1H, m), 7,05–6,85 (3H, m), 5,90–5,70 (1H, m), 4,90–4,70 (1H, m), 4,60–4,40 (3H, m), 3,75–3,60 (5H, m), 3,40–3,25 (2H, m), 2,65–2,38 (7H, m), 2,25–2,20 (2H, m), 2,15–1,20 (17H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 556.
  • Herstellungsbeispiel 20 (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylamin
    Figure 01010001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 18) (0,77 g, 1,43 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (3 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war.
  • Das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 20 min wurde Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,565 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,45–4,30 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,62 (2H, t), 3,40–3,25 (2H, m), 2,70–1,95 (14H, m), 1,85–1,40 (8H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 440.
  • Herstellungsbeispiel 21 Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01020001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 19) (0,75 g, 1,35 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (3 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 20 min wurde Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (30 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 15 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,566 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (1H, m), 7,10–7,00 (2H, m), 6,95–6,85 (1H, t), 4,60–4,30 (3H, m), 4,05 (1H, t), 3,75–3,60 (5H, m), 3,40–3,25 (2H, m), 2,65–2,55 (2H, m), 2,50–2,35 (5H, m), 2,30–2,15 (2H, m), 2,10–1,95 (2H, m), 1,85–1,35 (8H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 456.
  • Herstellungsbeispiel 22 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 01030001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 12) (5,65 g, 9,93 mmol), Ammoniumformiat (3,7 g, 58,7 mmol) und 20% (Gew/Gew) Palladiumhydroxid-auf-Kohle (0,50 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde auf 85°C erhitzt. Nach 1 h wurde weiteres Ammoniumformiat (2,0 g, 17 mmol) zugegeben und das Erhitzen bei 60°C eine weitere Stunde fortgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann über Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (4,95 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,20 (5H, m), 5,70 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40–3,25 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,55–2,40 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10–1,75 (4H, m), 1,55–1,20 (14H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 480.
  • Herstellungsbeispiel 23 tert-Butyl-(1S)-3-{3-endo-[2-methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 01040001
  • 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (0,54 g, 2,82 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,3,3-Trifluorpropansäure (0,29 g, 2,26 mmol), tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 22) (0,96 g, 2,0 mmol), Triethylamin (0,6 ml, 4,31 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazol (0,43 g, 2,81 mmol), die in Dichlormethan (50 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgemisch von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen) gereinigt. Produkt enthal tende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,09 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,60–4,45 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,40–3,25 (4H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,55–2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,10–1,70 (4H, m), 1,55–1,20 (12H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 590.
  • Herstellungsbeispiel 24 (1S)-3-{3-endo-[2-Methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylamin
    Figure 01050001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-{3-endo-[2-methyl-5-(3,3,3-trifluorpropanoyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl}-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 23) (1,05 g, 1,78 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Methanol (3 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 1 h mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,80 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,30 (5H, m), 4,70 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,65 (2H, m), 3,40–3,25 (4H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,50–2,30 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,85–1,40 (8H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 490.
  • Herstellungsbeispiel 25 Methyl-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01060001
  • Methylchlorformiat (0,18 ml, 2,32 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 22) (0,96 g, 2,0 mmol) und Triethylamin (0,36 ml, 2,59 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgemisch von Ethylacetat : Diethylamin (99 : 1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 98 : 2, dann 97 : 3) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,96 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,25 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60–4,40 (3H, m), 3,75–3,65 (5H, m), 3,40–3,25 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,55–2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15–2,05 (2H, m), 2,00–1,8 (2H, m), 1,65–1,30 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 538.
  • Herstellungsbeispiel 26 Methyl-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01070001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von Methyl-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 25) (0,95 g, 1,77 mmol) in Dichlormethan (20 ml) und Methanol (1 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 1 h mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,75 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,30 (5H, m), 4,55 (2H, brs), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,75–3,65 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65–1,40 (6H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 439.
  • Herstellungsbeispiel 27 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 01080001
  • Acetylchlorid (0,9 ml, 1,26 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 22) (0,5 g, 1,09 mmol) und Triethylamin (0,19 ml, 1,36 mmol) in Dichlormethan (5 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (94 : 6 : 0,6, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 92 : 8 : 0,8, dann 90 : 10 : 0,6) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,51 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,55–4,40 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,40–3,25 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,55–2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10–2,00 (2H, m), 1,95–1,75 (2H, m), 1,65–1,30 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 522.
  • Herstellungsbeispiel 28 (1S)-3-[3-endo-(5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylamin
    Figure 01090001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-3-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 27) (0,50 g, 0,96 mmol) in Dichlormethan (5 ml) und Methanol (0,5 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und nach 1 h mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,265 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,20 (5H, m), 4,60 (2H, brs), 4,45–4,30 (1H, m), 4,00 (1H, t), 3,60 (2H, m), 3,40–3,30 (2H, m), 2,50–2,30 (2H, m), 2,30–2,15 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,10–2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,70–1,40 (6H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 422.
  • Herstellungsbeispiel 29 tert-Butyl-3-endo-[(3-nitro-4-pyridinyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat
    Figure 01100001
  • tert-Butyl-3-endo-amino-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 4) (3,0 g, 13,2 mmol), 4-Ethoxy-3-nitropyridinohydrochlorid (2,7 g, 13,2 mmol) und N-Ethyl-N,N-diisopropylamin (1,89 g, 14,6 mmol) wurden in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) gelöst und 18 h bei 120°C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Rückstand wurde mit Diethylether verrieben und filtriert, wobei die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (1,5 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,40–2,50 (17H, m), 3,90–4,05 (1H, q), 4,15–4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,75–9,00 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
    LRMS: m/z 349 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 30 1-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 01100002
  • tert-Butyl-3-endo-[(3-nitro-4-pyridinyl)amino]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-carboxylat (Herstellungsbeispiel 29) (4,40 g, 12,6 mmol) und Eisenpulver (2,11 g, 37,8 mmol) wurden in Eisessig (50 ml) gelöst und das Gemisch wurde 2 h auf 60°C erhitzt. Essigsäureanhydrid (8 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch wurden 18 h auf 140°C erhitzt.
  • Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde über einen Arbocel®-Pfropfen filtriert und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (200 ml) und Wasser (200 ml) verteilt und das Gemisch wurde mit wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Das Gemisch wurde erneut über einen Arbocel®-Pfropfen filtriert und die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4). Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, filtriert und getrocknet (MgSO4), wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (3,27 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,80–2,35 (9H, m), 2,45–2,70 (5H, m), 4,10–4,25 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,90 (1H, t), 7,22 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
    LRMS: m/z 285 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 31 1-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 01110001
  • Benzylbromid (1,78 g, 10,4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-1H- imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 30) (2,47 g, 8,7 mmol) in Ethanol (20 ml) gegeben und das Gemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf –70°C gekühlt und mit Natriumborhydrid (0,33 g, 8,7 mmol) portionsweise über 10 min versetzt. Nach 1 h bei –70°C wurde das Reaktionsgemisch sich auf –40°C erwärmen gelassen, dann erneut auf –70°C gekühlt und mit weiterem Natriumborhydrid (0,33 g, 8,7 mmol) versetzt. Nach einer weiteren Stunde bei –70°C wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Ethanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der wässrige Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Ethylacetat : Methanol : Diethylamin (100 : 0 : 2, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 98 : 2 : 2, dann 95 : 5 : 2) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (2,23 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,60–1,85 (4H, m), 1,95–2,20 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,35–2,75 (6H, m), 3,45 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,90 (1H, m), 4,20 (1H, t), 4,80 (1H, t), 7,15–7,35 (5H, m) ppm.
    LRMS: m/z 379 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 32 1-endo-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 01120001
  • 1-endo-(8-Acetyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 31) (2,23 g, 5,89 mmol) wurde in wässriger 6 N Salzsäure (30 ml) gelöst und 18 h unter Refluxieren erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von wässriger 2 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und mit Dichlormethan (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : Diethylamin (100 : 0 : 0,5, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 93 : 7 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,47 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 1,40–1,85 (7H, m), 2,30–2,40 (5H, m), 2,60–2,75 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,60–3,70 (4H, m), 4,30 (1H, m), 7,20–7,35 (5H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 337.
  • Herstellungsbeispiel 33 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-{5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 01130001
  • Essigsäure (0,14 g, 2,37 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-endo-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstel lungsbeispiel 32) (0,8 g, 2,37 mmol) und tert-Butyl-(1S)-3-oxo-1-phenylpropylcarbamat (WO0039125) (0,711 g, 2,85 mmol), die in Dichlormethan (12 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (0,60 g, 2,85 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 90 : 10 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,17 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (10H, m), 5,80 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,70–2,60 (4H, m), 2,55–2,35 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10–1,10 (17H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 570.
  • Herstellungsbeispiel 34 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat
    Figure 01150001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 33) (1,15 g, 2,02 mmol), Ammoniumformiat (0,63 g, 10,1 mmol) und 20% (Gew/Gew) Palladiumhydroxid-auf-Kohle (0,15 g) in Ethanol (25 ml) wurde auf 60°C erhitzt. Nach 1 h wurde weites Ammoniumformiat (0,63 g, 10,1 mmol) zugegeben und das Erhitzen eine weitere Stunde bei 60°C fortgesetzt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann über Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, Wechsel zu 93 : 7 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,85 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,15 (5H, m), 5,75 (1H, m), 4,90–4,70 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,40–3,20 (2H, m), 3,15–3,00 (2H, m), 2,70–2,60 (2H, m), 2,50–2,35 (5H, m), 2,30–1,70 (7H, m), 1,65–1,10 (H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 480.
  • Herstellungsbeispiel 35 Methyl-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01160001
  • Methylchlorformiat (0,078 ml, 1,02 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-phenylpropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 34) (0,44 g, 0,92 mmol) in Dichlormethan (4 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgemisch von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, Wechsel zu 93 : 7 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,51 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,30–7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,90–4,70 (1H, m), 4,50–4,30 (3H, m), 3,80–3,60 (5H, m), 3,40–3,20 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50–2,35 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15–1,10 (17H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 538.
  • Herstellungsbeispiel 36 Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-phenylpropyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid
    Figure 01170001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch eine Lösung von Methyl-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-phenylpropyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 35) (0,5 g, 0,93 mmol) in Dichlormethan (10 ml) und Methanol (1 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde dann sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,512 g).
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ: 11,30–11,10 (1H brs), 8,90–8,60 (3H, brs), 7,60 (2H, m), 7,50–7,35 (3H, m), 5,80–5,60 (1H, m), 4,50–4,35 (3H, m), 4,20–4,00 (2H, m), 3,80–3,30 (9H, m), 3,25–3,10 (1H, m), 3,00–1,90 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 438.
  • Herstellungsbeispiel 37 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
    Figure 01180001
  • Essigsäure (0,39 g, 6,4 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von 1-endo-(8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin (Herstellungsbeispiel 32) (2,16 g, 6,4 mmol) und tert-Butyl-(1S)-1-(3-fluorphenyl)-3-oxopropylcarbamat (Herstellungsbeispiel 15) (2,06 g, 7,7 mmol), die in Dichlormethan (25 ml) gelöst waren, unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Natriumtriacetoxyborhydrid (1,63 g, 7,7 mmol) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) und Dichlormethan (50 ml) verteilt. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, bezogen auf das Volumen, Wechsel zu 96 : 4 : 0,4) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (2,56 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,40–7,20 (6H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,20–5,95 (1H, m), 5,00–4,70 (1H, m), 4,55– 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60–3,47 (2H, m), 3,45–3,25 (2H, m), 2,85–2,67 (4H, m), 2,65–2,40 (5H, m), 2,38–2,20 (2H, t), 2,18–1,20 (17H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 588.
  • Herstellungsbeispiel 38 tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat
    Figure 01190001
  • Ein Gemisch aus tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(5-benzyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 37) (2,55 g, 4,34 mmol), Ammoniumformiat (2,73 g, 43,4 mmol) und 20% (Gew/Gew) Palladiumhydroxid-auf-Kohle (0,25 g) in Ethanol (35 ml) wurde auf 60°C erhitzt. Nach 1 h wurde weiteres Ammoniumformiat (0,63 g, 10,1 mmol) zugegeben und das Erhitzen bei 60°C weitere 2 h durchgeführt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde dann über Arbocel® filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml) verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgradienten von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, Wechsel zu 93 : 7 : 1) gereinigt. Pro dukt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (1,50 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,25 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,20–5,80 (1H, m), 4,95–4,65 (1H, m), 4,60–4,40 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,45–3,30 (2H, m), 3,20–3,10 (2H, m), 2,75–2,65 (2H, m), 2,60–2,40 (5H, m), 2,35–1,20 (20H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 498.
  • Herstellungsbeispiel 39 Methyl-1-endo-(8-[(3S)-3-[(3-tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01200001
  • Methylchlorformiat (0,167 g, 1,76 mmol) wurde zu einer Lösung von tert-Butyl-(1S)-3-[3-endo-(2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-8-yl]-1-(3-fluorphenyl)propylcarbamat (Herstellungsbeispiel 38) (0,80 g, 1,60 mmol) in Dichlormethan (10 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde entfernt und die wässrige Schicht wurde mit weiterem Dichlormethan (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden getrocknet (MgSO4) und das Lösemittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Lösemittelgemisch von Dichlormethan : Methanol : konzentriertes wässriges Ammoniak (99 : 1 : 0,1, Wechsel zu 93 : 7 : 1) gereinigt. Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (0,84 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7,35–7,25 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,10–5,80 (1H, m), 4,95–4,75 (1H, m), 4,60–4,35 (3H, m), 3,85–3,60 (5H, m), 3,45–3,25 (2H, m), 2,75–2,65 (2H, m), 2,6–1,05 (24H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 556.
  • Herstellungsbeispiel 40 Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-trihydrochlorid
    Figure 01210001
  • Chlorwasserstoffgas wurde durch ein Lösung von Methyl-1-endo-(8-[(3S)-3-[(3-tert-butoxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat (Herstellungsbeispiel 39) (0,83 g, 1,50 mmol) in Dichlormethan (15 ml) bei 0°C perlen gelassen, bis die Lösung gesättigt war. Das Reaktionsgemisch wurde sich dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 h gerührt. Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (0,82 g).
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ: 11,30–11,10 (1H, brs), 9,10–8,80 (3H, brs), 7,55–7,40 (3H, m), 7,25–7,20 (1H, t), 5,80–5,60 (1H, m), 4,55–4,40 (3H, m), 4,20–4,00 (2H, m), 3,80–3,05 (10H, m), 3,00–1,90 (13H, m) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 456.
  • Herstellungsbeispiel 41 Ethyl-(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propanoat
    Figure 01220001
  • Acetylchlorid (7,9 ml, 111 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise zu einer kalten (0°C) Lösung von Ethyl-(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenylpropanoat) (WO99/31099, Reaktionsschema 3, Seite 97) (25,2 g, 102 mmol) in Dichlormethan (200 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0°C gerührt und dann mit Wasser (100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die Dichlormethanschicht wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (50 ml), Wasser (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (MgSO4). Lösemittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein dickes Öl erhalten wurde, das durch Säulenchromatographie (Silicagel, Elution mit Diethylether) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als klares farbloses Öl erhalten wurde, 25,1 g.
    LRMS: m/z 254 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 42 N-[(1S)-1-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]acetamid
    Figure 01230001
  • Eine gerührte Suspension von Ethyl-(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorphenyl)propanoat (2,5 g, 9,9 mmol) und Natriumborhydrid (0,76 g, 20 mmol) in THF (20 ml) wurde bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Methanol (1,8 ml) wurde dann vorsichtig tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann vorsichtig tropfenweise mit Wasser (10 ml) und wässriger Natriumhydroxidlösung (1,5 g in 4 ml Wasser) versetzt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4) und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (2,08 g).
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 212.
  • Herstellungsbeispiel 43 N-[(1S)-1-(3-Fluorphenyl)-3-oxopropyl]acetamid
    Figure 01230002
  • Pyridin-Schwefeltrioxid-Komplex (37,7 g, 237 mmol) wurde portionsweise über 20 min zu einer gerührten kalten (0°C) Lösung von N-[(1S)-1-(3-Fluorphenyl)-3-hydroxypropyl]acetamid (25 g, 118 mmol), DMSO (16,5 ml, 233 mmol) und Triethylamin (33 ml, 237 mmol) in Dichlormethan (240 ml) gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Lösemittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand direkt auf eine Silicalgelsäule appliziert. Elution mit einem Gradientensystem ausgehend von Ethylacetat : Dichlormethan (50 : 50, bezogen auf das Volumen), dann Ethylacetat : Dichlormethan (80 : 20, bezogen auf das Volumen) und schließlich Ethylacetat ergab die Titelverbindung als farbloses Öl, das beim Stehenlassen fest wurde (13,9 g).
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 9,75 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,10–6,90 (3H, m), 6,40 (1H, brs), 5,50 (1H, m), 3,05 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,00 (3H, s) ppm.
    LRMS (Elektrospray): m/z [M + H]+ 210.
  • Herstellungsbeispiel 44 endo-8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin
    Figure 01240001
  • endo-8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin-dihydrochloridhemihydrat (100 g, 0,34 mmol) wurde in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) gelöst. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 10 M Natriumhydroxid (70 ml) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, was zu einer exothermen Reaktion von 5°C führte. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei Umgebungstemperatur gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (500 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (300 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck zu einem blassgelben Öl eingeengt, das Spuren von Ethylacetat enthielt, 64,9 g, 90% Ausbeute.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 217,2 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 45 endo-8-Benzyl-N-(3-nitro-4-pyridyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ylamin
    Figure 01250001
  • 4-Ethoxy-3-nitropyridin-hydrochloridsalz (135,3 g, 0,661 mol) wurde in tert-Amylalkohol (390 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke aufgeschlämmt. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (192,1 g, 1,26 mol) und anschließend eine Lösung der Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 44 (130 g, 0,601 mol) in tert-Amylalkohol (260 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die gebildete Lösung wurde 4,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und die gebildete dicke gelbe Aufschlämmung wurde 12 h bei Umgebungstemperatur und weitere 2 h bei 5°C gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, 132,8 g, 91% Ausbeute.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 339,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 46 N4-(endo-8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)pyridin-3,4-diamin
    Figure 01250002
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 45 (150,0 g, 0,123 mol) wurde in Methanol (750 ml) aufgeschlämmt. 10 Gew.-% von 5% Palladium-auf-Kohle (15,0 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi, 25°C gerührt. Eine Probe wurde entnommen und Analyse durch DC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde über Arbocel® (Filterhilfsstoff) filtriert und der Filterpfropfen wurde mit Methanol (750 ml) gewaschen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft und durch Ethylacetat (1,5 l) ersetzt, wobei ein Gesamtvolumen von 300 ml Ethylacetat zurückblieb. Das Gemisch wurde 2 h bei Umgebungstemperatur und ferner 1 h bei 0°C granuliert. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethylacetat (75 ml) gewaschen und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, 105,6 g, 78%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 309,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 47 1-(endo-8-Benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin
    Figure 01260001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 46 (32,0 g, 0,103 mol) wurde in Toluol (96 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke aufgeschlämmt. Essigsäureanhydrid (64 ml) und Essigsäure (160 ml) wurden zugegeben, was zu einer exothermen Reaktion von 10°C führte. Das Gemisch wurde über Nacht auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Probe wurde zur Analyse durch DC entnommen, die zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Reaktionslösung wurde sich auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen. Essigsäure und Toluol wurden unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein braunes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Dichlormethan (320 ml) und Wasser (160 ml) gelöst, wobei eine zweiphasige Lösung er halten wurde. Die wässrige Schicht wurde durch Zugabe von 10 M Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (160 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser (240 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck unter Austausch durch Ethylacetat (320 ml) eingeengt, wobei etwa 96 ml Ethylacetat zurückblieben. Die gebildete Aufschlämmung wurde 15 min bei 0°C granuliert. Heptan (96 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 2 h bei 0°C granuliert. Der beigefarbene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit 1 : 1 Ethylacetat/Heptan (32 ml) gewaschen und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, 30 g, 88%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 333,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 48 Methyl-1-(endo-8-benzyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01270001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 47 (59,0 g, 0,177 mol) wurde in Ethanol (280 ml) und Wasser (15 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke aufgeschlämmt. Das Gemisch wurde auf –70°C gekühlt. Methylchlorformiat (16,5 ml, 0,213 mol) wurde über 10 min zugegeben, wobei die Temperatur unter –50°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf –70°C gekühlt und 45 min gerührt. Lithiumborhydrid wurde als 2 M Lösung in Tetrahydrofuran (107 ml, 0,213 mol) über 15 min zugegeben, wobei die Temperatur unter –40°C gehalten wurde. Eine Probe wurde zur Ana lyse durch DC entnommen, wobei diese zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde sich auf –20°C erwärmen gelassen. Während dieser Zeit wurde eine Gasentwicklung beobachtet. Wasser (295 ml) wurde zugegeben, wobei sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen wurde und 15 min gerührt wurde. Dichlormethan (590 ml) wurde zugegeben und die gebildete zweiphasige Lösung wurde getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (295 ml) erneut extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung (148 ml) gewaschen. Dichlormethan wurde unter vermindertem Druck unter Austausch durch Ethylacetat (590 ml) entfernt, wobei ein Gesamtvolumen von 118 ml Ethylacetat zurückblieb. Die gebildete Aufschlämmung wurde 1,5 h bei Umgebungstemperatur, dann ferner 1 h bei 0°C granuliert. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen, mit Ethylacetat (30 ml) gewaschen und in einem Ofen unter vermindertem Druck bei 50°C über Nacht getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde, 61,6 g, 89%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 393,4 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 49 Methyl-1-(endo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01280001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 48 (161,7 g, 0,412 mol) wurde in Methanol (1,62 l) bei Umgebungstemperatur aufgeschlämmt. 10 Gew.-% von 5% Palladium-auf-Kohle (16,2 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi, 50°C über Nacht gerührt. Eine Probe wurde zur Analyse durch DC entnommen, die zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde über Arbocel® (Filterhilfsstoff) filtriert und der Filterpfropfen wurde mit Methanol (1,0 l) gewaschen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck unter Austausch durch Ethylacetat (1,62 l) entfernt und dann wurde zur Trockenen eingeengt, wobei die Titelverbindung als blassgelbes Öl erhalten wurde, 118,6 g, 95%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 305,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 50 Ethyl-(S)-3-[benzyloxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propanoat
    Figure 01290001
  • Ethyl-(S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propanoathydrochlorid (1,0 kg, 4,04 mol) wurde in Ethylacetat (5,0 l) bei Umgebungstemperatur aufgeschlämmt. Gesättigte Natriumcarbonatlösung (5,0 l) und Wasser (5,0 l) wurden zugegeben. Die gebildete zweiphasige Lösung wurde auf 10°C gekühlt. Benzylchlorformiat (605 ml, 1,05 mol) wurde zu dem Gemisch gegeben, wobei die Temperatur unter 20°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 20 min bei 20°C gerührt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC analysiert, die zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die wässrige Schicht wurde durch die Zugabe von gesättigtem Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 9 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde ferner mit Ethylacetat (5,0 l) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit Wasser (5,0 l) gewaschen. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als wachsartiger weißer Feststoff erhalten wurde, 1,39 kg, 100%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 346,3 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 51 Benzyl-(S)-1-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropylcarbamat
    Figure 01300001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 50 (13,95 g, 0,404 mol) wurde in Tetrahydrofuran (98 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke gelöst. Natriumborhydrid wurde zugegeben, was zu einer exothermen Reaktion von 10°C führte. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50°C erhitzt und über 5 min mit Methanol versetzt (3,3 ml, 0,0808 mol), wobei die Temperatur bei 50°C gehalten wurde. Etwas Gasbildung und Schäumen wurde beobachtet. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Eine Probe wurde entnommen und durch HPLC analysiert, was zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Gemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt. 2 M Natriumhydroxid (98 ml) wurde zugegeben und die gebildete zweiphasige Lösung wurde 15 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde ferner mit Tetrahydrofuran (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumchloridlösung (70 ml) gewaschen. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt und durch Ethylacetat (70 ml) ausgetauscht. Die Ethylacetatlösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, um etwaiges verbliebenes Wasser azeotropisch zu entfernen. Die Titelverbindung wurde als weißer wachsartiger Feststoff isoliert.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 304,2 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 52 Benzyl-(S)-1-(3-fluorphenyl)-3-hydroxypropylcarbamat
    Figure 01310001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 51 (165,0 g, 0,72 mol) wurde in Ethylacetat (1,65 l) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke gelöst. Wasser (803 ml), Natriumbicarbonat (175 g, 2,10 mol), TEMPO (1,13 g, 0,0072 mol) und Natriumbromid (76,1 g, 0,74 mol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde auf 5°C gekühlt. Natriumhypochloritlösung (1,62 M, 469 ml, 0,76 mol) wurde über 1 h zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wurde. Das zweiphasige Gemisch wurde 20 min gerührt. Eine Probe wurde zur Analyse durch DC entnommen, was zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde ferner mit Ethylacetat (401 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 10 Gew.-%iger Kaliumhydrogensulfatlösung (803 ml), und anschließend 10 Gew.-%iger Natriumthiosulfatlösung (401 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (401 ml) gewaschen. Schäumen und Gasbildung wurden während der Kaliumhydrogensulfatwäsche beobachtet. Das Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, 139,3 g, 89%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 302,2 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 53 Methyl-1-(endo-8-{(3S)-3-[benzyloxycarbonyl)amino]-3-(3-fluorphenyl)propyl}-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01320001
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 49 (3,20 g, 0,0105 mol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (3,35 g, 0,0158 mol) wurden in Ethylacetat (35 ml) bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffdecke aufgeschlämmt. Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 52 (3,48 g, 0,0116 mol) wurde als Lösung in Tetrahydrofuran (7 ml) über 15 min zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Eine Probe wurde zur Analyse durch DC entnommen, wobei diese zeigte, dass die Reaktion vollständig war. 2 M Natriumhydroxid (14 ml) wurde über 5 min zugegeben. Die wässrige Schicht der gebildeten zweiphasigen Lösung wurde durch die Zugabe von 10 M Natriumhydroxid (7,5 ml) auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (17,5 ml) gewaschen. Ethylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, 5,3 g, 77%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 590,5 (MH+).
  • Herstellungsbeispiel 54 Methyl-1-{endo-8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat
    Figure 01320002
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 53 wurde in Methanol (26,5 ml) gelöst. 10 Gew.-% Palladiumhydroxid (0,53 g) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei 50 psi bei Umgebungstemperatur 4 h gerührt. Eine Probe wurde entnommen und DC-Analyse zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde über ArbocelTM (Filterhilfsstoff) filtriert und der Filterpfropfen wurde mit Methanol (26,5 ml) gewaschen. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, wobei die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurde, 3,81 g, 93%.
    LRMS (Elektrospray): m/z = 456,4 (MH+).
  • Biologische Aktivität
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Hemmung der Bindung von HIV-Hüllprotein (gp120) an CCR5-Rezeptoren wurde durch das in Beispiel 1 von EP 1 118 858 A2 beschriebenen Verfahren bestimmt. Die Verbindungen der Formel (I) zeigten in diesem Test starke Aktivität (nanomolare (nM) IC50-Werte).
  • Insbesondere hatten in diesem Test die Verbindungen der Beispiele 9 und 39 beide einen IC50-Wert von 7 nM, die Verbindung von Beispiel 17 einen IC50-Wert von 15 nM, die Verbindung von Beispiel 33 einen IC50-Wert von 23 nM und die Verbindung von Beispiel 44 einen IC50-Wert von 14 nM.
  • Pulverröntgenbeugung(PXRD)-Daten
  • Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-monohydrat
  • Das PXRD-Diagramm für die Titelverbindung, die gemäß der Verbindung von Beispiel 44 hergestellt wurde, wurde unter Verwendung eines Siemens D5000 Diffraktometers (λ = 1,54178 Å) über den 2θ-Winkelbereich von 2–55° mit einer Stufengröße von 0,02° erhalten. Daten wurden bei jeder Stufe 5 s gesammelt. Die Peakpositionen wurden unter Verwendung eines Siliciumpulvers (15 Gew.-%) als interner Referenzstandard bestimmt (Tabelle 1).
  • Tabelle 1. PXRD-Peakdaten für die Titelverbindung
    Figure 01340001
  • Die PXRD-Diagramme für die Verbindungen der beiden Beispiele 44 und 45 waren mit den obigen PXRD-Daten konsistent.
  • Beispiele 46–49
  • Die Simulationen des PXRD-Diagramms, die 2-θ-Winkel und relative Intensitäten umfassen, wurden ausgehend von Einkristallstrukturen unter Verwendung des Cerius2 Diffraction-Crystal-Module berechnet. Die Simulationsparameter waren:
    Wellenlänge = 1,54178 Å
    Polarisationsfaktor = 0,5
    Kristallitgröße = 500 × 500 × 500 Å
    Lorentz-Peakform
  • Die Hauptpeaks (in 2-θ-Graden) der simulierten PXRD-Diagramme sind in den Tabellen (2–5) aufgelistet.
  • Tabelle 2. Simulierte PXRD-Peakdaten für die Verbindungen von Beispiel 46
    Figure 01350001
  • Tabelle 3. Simulierte PXRD-Peakdaten für die Verbindungen von Beispiel 47
    Figure 01360001
  • Tabelle 4. Simulierte PXRD-Peakdaten für die Verbindungen von Beispiel 48
    Figure 01360002
  • Tabelle 5. Simulierte PXRD-Peakdaten für die Verbindungen von Beispiel 49
    Figure 01370001

Claims (32)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01380001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivate derselben, worin: X und Y aus CH2 und NR4 derart ausgewählt sind, dass ein Rest von X und Y für CH2 steht und der andere für NR4 steht; R1 und R4 unabhängig voneinander für R5, COR5, CO2R5, CONR6R7, SO2R5, oder (C1-6-Alkylen)phenyl stehen, wobei Phenyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind; R2 für Phenyl steht, wobei Phenyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert ist, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind; R3 für C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, steht; R5 für C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus steht, wobei das Alkyl, Alkenyl, Al kinyl und Cycloalkyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus Oxo, Halogen, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind, wobei die Heterocyclen ein bis drei Heteroatome, die aus N, O oder 5 ausgewählt sind, enthalten, und wobei die Heterocyclen mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 oder CONR6R7 ausgewählt sind; R6 für H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus steht, wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkyl mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus Oxo, Halogen, CF3, OR7, CN, COR7 oder CO2R7 ausgewählt sind, wobei die Heterocyclen ein bis drei Heteroatome, die aus N, O oder S ausgewählt sind, enthalten, und wobei die Heterocyclen mit 0 bis 3 Atomen oder Gruppen substituiert sind, die aus C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, CF3, OH, CN, COR7 oder CO2R7 ausgewählt sind; R7 für H oder C1-6-Alkyl steht; oder, wenn R6 und R7 beide an das gleiche N-Atom gebunden sind, NR6R7 auch für einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus stehen kann, der 0 bis 2 weitere Heteroatome enthält, die aus O, N oder S ausgewählt sind.
  2. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin X für CH2, N-C1-4-Alkyl, NCH2-Phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-2-Alkyl steht.
  3. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin X für CH2, NCO-C1-2-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, oder NCO2-C1-4-Alkyl steht.
  4. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für CH2, NCO-C1-2-Alkyl oder NCO2-C1-2-Alkyl steht.
  5. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin Y für CH2, N-C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkylen)phenyl, NCO-C1-6-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-6-Alkyl oder NSO2-C1-6-Alkyl steht.
  6. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin Y für CH2, N-C1-4-Alkyl, N(C1-4-Alkylen)phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-4-Alkyl steht.
  7. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin Y für CH2, N-C1-4-Alkyl, NCH2-Phenyl, NCO-C1-4-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, NCO2-C1-4-Alkyl oder NSO2-C1-2-Alkyl steht.
  8. Verbindung gemäß der Definition in Anspruch 1, worin Y für CH2, NCO-C1-2-Alkyl oder NCO2-C1-2-Alkyl steht.
  9. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 für COR5 oder CO2R5 steht und R5 für C1-6-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-7-Cycloalkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C1-6-Alkoxy, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, oder einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 aus N, O oder S ausgewählte Heteroatome enthält, steht.
  10. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 für COR5 oder CO2R5 steht, worin R5 für C1-4-Alkyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-5-Cycloalkyl, das mit 0 bis 3 Fluorato men substituiert ist, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N, O oder S enthaltenden gesättigten Heterocyclus steht.
  11. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 für COR5 oder CO2R5 steht und R5 für C1-3-Alkyl, das mit 0 oder 3 Fluoratomen substituiert ist, C3-4-Cycloalkyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen, O enthaltenden gesättigten Heterocyclus steht.
  12. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R1 für CO-C1-2-Alkyl oder CO2-C1-2-Alkyl steht.
  13. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 für Phenyl, das mit 0 bis 3 Fluoratomen substituiert ist, steht.
  14. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 für mit 0 oder 1 Fluoratomen substituiertes Phenyl steht.
  15. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R2 für monofluorsubstituiertes Phenyl steht.
  16. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für C1-4-Alkyl steht.
  17. Verbindung gemäß der Definition in einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R3 für Methyl steht.
  18. Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat desselben.
  19. Methyl-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetylamino)-3-(3-fluorphenyl)propyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl}-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-5-carboxylat-(R,R)-tartrat.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Streckmitteln, Verdünnungsmitteln oder Trägern umfasst.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 20, die ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel umfasst.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 21, wobei das oder die zusätzliche(n) therapeutische(n) Mittel einen oder mehrere Inhibitoren von HIV-Protease und/oder Inhibitoren von HIV-reverser-Transkriptase umfassen.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, wobei der eine Inhibitor oder mehrere Inhibitoren von HIV-reverser-Transkriptase aus der Klasse von Nichtnucleosid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren und Nucleosid/Nucleotid-reverse-Transkriptase-Inhibitoren ausgewählt sind.
  24. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Verwendung als Medikament.
  25. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Behandlung einer Erkrankung, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist.
  26. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat oder Derivat derselben gemäß Anspruch 25 zur Behandlung einer Erkrankung, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist, wobei die Erkrankung HIV, eine mit HIV genetisch verwandte Retrovirusinfektion, AIDS oder eine entzündliche Erkrankung ist.
  27. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats oder Derivats derselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, an der die Modulation von CCR5-Rezeptoren beteiligt ist.
  28. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Erkrankung HIV, eine mit HIV genetisch verwandte Retrovirusinfektion, AIDS oder eine entzündliche Erkrankung ist.
  29. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Erkrankung eine Atemwegserkrankung ist, die aus Schocklunge (ARDS), Bronchitis, chronischer Bronchitis, chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, Muskoviszidose, Asthma, Emphysem, Rhinitis und chronischer Sinusitis ausgewählt ist.
  30. Verwendung nach Anspruch 27, wobei die Erkrankung aus entzündlicher Darmerkrankung, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis, Transplantatabstoßung, Endometriose, Typ-1-Diabetes, Nierenerkrankungen, Fibrose, chronischer Pankreatitis, entzündlichen Lungenzuständen, Encephalitis, chronischer Herzinsuffizienz, Psoriasis, Schlaganfall, Fettsucht, ZNS-Erkrankungen, Anämie, arteriosklerotischer Plaque, atopischer Dermatitis, Krebs und Schmerz ausgewählt ist.
  31. Verbindung der Formel (VII), (IX), (XI) oder (XIX), worin X, Y und R3 wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Pg eine Aminoschutzgruppe ist.
    Figure 01440001
  32. Verbindung der Formel (II), (IV), (V), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) oder (XXVI), worin X, Y, R1, R2 und R3 wie in Anspruch 1 für eine Verbindung der Formel (I) definiert sind und Pg eine Aminoschutzgruppe ist.
    Figure 01450001
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