TWI280130B

TWI280130B - Tropane derivatives useful in therapy

Info

Publication number: TWI280130B
Application number: TW092107880A
Authority: TW
Inventors: Patricia Ann Basford; Peter Thomas Stephenson; Stefan Colin John Taylor; Anthony Wood
Original assignee: Pfizer
Priority date: 2002-04-08
Filing date: 2003-04-07
Publication date: 2007-05-01
Also published as: IS2577B; AP2004003147A0; DK1492789T3; IS7453A; JP3793200B2; WO2003084954A1; HRP20040940A2; EA007590B1; RS88804A; TNSN04194A1; JP4571078B2; JP2005532285A; ES2263960T3; PA8570801A1; SI1492789T1; PT1492789E; PE20040082A1; AR039383A1; IL164261A0; EP1492789A1

Description

1280130 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於莨菪烷衍生物，其製備方法，含有彼等之組合物，及其用途。本發明更特別關於8-氮雜雙環[3 ·2· 1 ]辛烷衍生物用於治療各種包括涉及調節化學動素（chern〇kine)cCR5受體之疾病之用途。因此，本發明化合物可用於治療m V，如hi V-1，及遺傳上有關之逆轉錄病毒之感染（及所造成之後天免疫不全徵候群，^IDS)及發炎疾病。【先前技術】「化學動素（chemokine)」為「趨化（组迎細胞動素 (cytokiil^)」之簡略形式。化學動素包括一大族具有共同重要結構特徵及具有吸引白血球能力之蛋白質。作為白血球趨化因子，化學動素在吸引白血球至身體之各組織（發炎及身體對於感染反應之必要過程）中擔任不可缺少之角色。因為化子動素及其受體對於發炎及感染疾病之病理生理學重要所以凋節，較佳為拮抗，化學動素及其受體之活性有效 < 樂劑可用於治療該等發炎及感染疾病。化學動素受體CCR5在治療發炎及感染疾病中特別重要。CCR5為化學動素，特別是巨噬細胞發炎蛋白質_巧，稱為ΜΐΡ-1α&Μιρ_1β，及一種在活化時被調節及正常丁細胞表現及分泌之蛋白質（RANTES)之受體。【發明内容】，提供下式⑴之化合物根據本發明之第一方面 84354 1280130

(Ο 或其醫樂可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，其中： X及Y係選自ch2&nr4，因此X及γ之一為ch2，另一為 NR4 ； R1 及 R4獨立為 R5 ; COR5 ; C02R5 ; C〇NR6R7 ; s〇2R5 ;或 (Cw次烷基）苯基，其中苯基經〇至3個選自下列之原予或基取代· Cw燒基’ Cwfe基黢基’ Cw燒氧基，Ci·6燒氧基談基，鹵素，CF3，OH，CN，NR6R7，COR7，C02R7，或 C〇NR6R7 ; R2為苯基經0至3個選自下列之原子或基取代：Cw烷基， Cu烷基羰基，Cw烷氧基，Cw烷氧基羰基，鹵素，cf3， OH，CN，NR6R7，C02R7，或 CONR6R7 ; 1^3為(^_4烷基經0至3個氟原子取代； R為C 1 _ 6 基，C 2 - 6缔基，C 2 · 6块基，C 3 - 7彡幕燒基；'個5 或6員芳族雜環；或一個4至7員飽和雜環；其中該烷基，烯基’炔基，及環烷基經0至3個選自下列之原子或基取代：氧基，鹵素，CF3，OR7，CN，NR6R7，COR7，co2r7，或 C〇NR6R7 ;其中該雜環含有1至3個雜原子選自N，O或S ; 及其中該雜環經〇至3個選自下列之原子或基取代·· Cw烷基，Cw烷基羰基，Cw烷氧基，C!·6烷氧基羰基，齒素， CF3，OH，CN，NR6R7，COR7，C02R7，或 CONR6R7 ; R6為Η或R5 ; 84354 -7- 1280130 V為Η或(^_6烷基；或當R6及R7均接於同一 N原子時，NR6R7亦可表一個5至7 貝飽和，部份未飽和，或芳族雜環含有〇至2個其他雜原子選自Ο，N或S。在本發明之一方面，又為。％，NH，NCi_4烷基，Nci^苯基，NCOCw烷基經0至3個氟原子取代，NC〇2Ci_4烷基，或燒基。在本發明之另一方面，X為CH2，NCOCu烷基經〇或3個氟原子取代，或NCC^Cw烷基。在本發明之另一方面，X為CH2, NCOCw烷基，或NCOKm 烷基。在本發明之另一方面，γ為CH2，NH，NC!_6烷基，Ν((^6 次燒基）苯基，NCOCk烷基經〇至3個氟原子取代，NCOzCw 燒基，或NSC^Cw烷基。在本發明之另一方面，γ為CH2，NH，NC!-4烷基，NCC" 次燒基）苯基，NC0Cl-4烷基經〇至3個氟原子取代，NCC^Cw 燒基’或NSOWw烷基。在本發明之另一方面，γ為CH2，NH，NCm烷基，NCH2 苯基’ NCOCw烷基經〇或3個氟原子取代，NCC^Cw烷基，或nso2c1-2燒基。在本發明之另一方面，Y為CHyNCOCu烷基，或NCOiCu 烷基。在本發明之另一方面，Ri為COR5或C02R5，烷基經0至3個氟原子取代，C3_7環烷基經〇至3個氟原子取代，C" 84354 1280130 烷氧基經〇至3個氟原子取代，或一個4至7員飽和雜環含有1 至3個雜原予選自Ν，〇或S。在本發明之另一方面，R1為COR5或C02R5,其中R5為CK4 燒基經0至3個氟原子取代，C：3·5環烷基經〇至3個氟原子取代’或一個5至6員含有N，〇或S之飽和雜環。在本發明之另一方面，R1為COR5或C02R5, R5為CN3烷基經0或3個氟原子取代，C3-4環燒基，或一個5或6員含有〇之飽和雜環。在本發明之另一方面，R1為COCw烷基或CC^Cw烷基。在本發明之另一方面，R2為苯基經0至3個氟原子取代。在本發明之另一方面，R2為苯基經0或1個氟原子取代。在本發明之另一方面，R2為未經取代之苯基。在本發明之另一方面，R2為一氟取代（例如間位取代）之苯基。在本發明之另一方面，R3為Cl_4烷基。在本發明之另一方面，R3為甲基。術$吾「燒基」作為一基或一基之部份包括直鍵或分支鏈之基。烷基之實例包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基’異丁基，第二丁基，及第三丁基。術語「C3_7環烷基」意為環丙基，環丁基，環戊基，環己基，或環庚基。術語函素思、為氟，氣，溴，或硤。應明瞭，本發明包括如上述與式⑴化合物之定義一致之本I明之特定方面之所有組合。式⑴化合物含有至少二個驗性中心，適合之酸加成鹽係 84354 1280130 由形成無毒性鹽之酸形成。實例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫破酸鹽，氯化物，溴化物，琪化物，硫酸鹽，硫酸氫鹽，硝酸鹽，磷酸鹽，磷酸氫鹽，醋酸鹽，反丁烯二酸鹽，雙羥莕酸鹽（pamoate)，天冬胺酸鹽，苯磺酸鹽，碳酸鹽，碳酸氫鹽，樟腦磺酸鹽，D及L-乳酸鹽，D及L-酒石酸鹽，乙磺酸鹽，甲磺酸鹽，丙二酸鹽，血嘧啶酸鹽，葡庚糖酸鹽 (gluceptate)，甲基硫酸鹽，硬脂酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，2-萘磺酸鹽，甲苯磺酸鹽，鄰-[4-羥基苯甲醯]苯甲酸鹽 (hibenzate)，誇驗酸鹽，2-經乙績酸鹽（isethionate)，蘋果酸鹽，順丁烯二酸鹽，檸檬酸鹽，葡萄庚酸鹽，琥珀酸鹽，葡萄糖二酸鹽，及苯甲酸鹽。適合鹽請參見Berge et al, J. Pharm. Sci.? 66, 1-19，1977。式（I)化合物或其鹽或衍生物之醫藥可接受之溶劑化物包括其水合物。式（I)化合物可在該化合物之任何官能基修飾以提供其醫藥可接受之衍生物。熟習技藝人士應明瞭，式（I)化合物之某些經保護之衍生物可產生於最後去保護階段之前，可能不具藥理學活性，但是在某些情況可在施用於身體内或身體上之後轉變，例如由代謝，形成式（I)化合物，其在藥理學上具有活性。該等衍生物包括於術語「前藥」中。熟習技藝人士另應明瞭，某些部份為熟習技藝人士已知為「前部份」，例如 H. Bundgaard (Elsevier) 1985 於”Design of Prodrugs’’中所述，可放於式（I)化合物之適合官能基上，亦形成「前藥」。此外，某些式（I)化合物可用作其他式（I)化合 84354 -10- i2S0130 物之前藥。式（i)化合物之醫藥可接受衍生物意為式⑴化合物之所有經保護之衍生物及前藥。式⑴化合物之範圍内亦包括其多晶形。熟習技藝人士應明瞭，式（I)化合物可能含有另一對掌中心，故以二或多種立體異構形式存在。熟習技藝人士另應明瞭，莨菪烷環之咪唑取代基可呈内—或外—組態，本發明包括一種組態。本發明包括式⑴化合物之各立體異構物（例如對映體），及若適合，其互變形式，與其混合物（例如消旋混合物）。莫菪垸環之咪唑取代基呈内-組態為較佳。非對映體之分離可以習知技術達成，例如式⑴化合物或 ^適口鹽或衍生物之亙體異構混合物經分步結晶，層析，或H.P.L.C。式⑴化合物之各對映體亦可由對應之光學純中間物製備，或由解析，如由對應消旋物使用一種適合對掌性iUHnciUf ’或由對應消旋物與—種適合光學活 2或驗（如適合）反應所形成之非對映體鹽經分步結晶而二或者’式⑴化合物之各對映體可由使用對掌性試劑 (如對旱性催化劑）製備。本發明亦包括同位辛声+ >斗其醫藥可接1()化合物。式⑴化合物或義：二接…落劑化物，或衍生物之同位素變異物定為土 ^ 一個原子以一個且有；η店I如於H缺八〃相问原子數但原子質量不同人^然發現之原子質量之原子替代者。 σ物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物、；實例包括歲，碳，氮，氧l:: 鳥矾，及氯之同位素， 84354 -11- 1280130 分別如 2H，3H，13C，14C，15N，17〇，180，31ρ，32p，35S， 18F，及36C1。式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物之某些同位素變異物，例如其中併入一種放射活性同位素如3H或14c者，可用於藥物及/或基質組織分布研究。氮（即3H)及碳-14(即"C)同位素特佳，因為容易製備及偵測。此外，以同位素如氘（即2H)取代可提供某些治療優點，由於較大代謝安定性，例如在活體内半衰期增加或劑 1需要減少，因此在某些情況下較佳。本發明之式⑴化合物及其醫藥可舞受鹽，溶劑化物，及衍生物之同位素變異物可由下文所討論之一般方法之適當調整及下列製備及實例所例示之方法製備。式⑴之較佳化合物包括實例7，1 3，1 7，27，29，33，34·， 35 ’ 36 ’ 37 ’ 39 ’ 41，44/45，46，49之化合物，及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物。式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物，及中間物可以此技藝中已知之任何用於製備類似結構化合物之方法，如WO 00/38680及WO 01/90106中所述之方法製備，一公開案併入本文供參考。W〇 01/90106中所述用於由式（XIV)，（XIX)及（XXIV)化合物製備式⑴化合物之反應條件特別分別適合用於本文中方法（G)，（K)及（L)。在一般方法及概圖中，R1至R7，X及γ如上述定義，除非另外說明；方法（B)式（III.2)中R8及，如下式基 t R8——C——R8a 84354 -12- 1280130 定義所欲之R5取代基，其中箭頭表接於式（II)化合物之點； Z為Η，或一個羧酸活化基，如氯或1H-咪唑-1-基；EsGp為一個酯形成基，如Cw烷基；Pg為一個胺基保護基，如boc ; ArLg為一個適合芳族親核性取代基之離去基，如Jerry March, Advanced Organic Chemistry (4th edition), Wiley Interscience，1992, p· 652中所揭示者（併入本文供參考），例如F，Cl，Br*，OMe或OEt ; boc為第三丁氧基談基；DMF為 N，N-二甲基甲醯胺；DCM為二氯甲烷；THF為四氫呋喃； Lg為一個適合脂族親核性取代基之離去基，如上述Jerry March，ρ· 3 52中所揭示者（併入本文供參考），包括Cl，Br， I及磺酸酯（例如甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，及三氟甲磺酸酯）； WSCDI為1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；DCC為N，N’-二環己基碳化二亞胺；H0AT為1-羥基-7-氮雜苯并三唑；HOBt為1-羥基苯并三唑水合物；PyBOP®為六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三（吡咯啶基）鱗；PyBrOP為六氟磷酸溴-三-峨洛淀基-鱗；Mukaiyama氏試劑為破化2-氯 -1 -甲基外1：鍵。式（I)化合物可以下列一般方法製備。根據第一種方法（A)，式⑴中R1為R5之化合物可由下式（II) 之化合物

以式（III.1)之化合物，R5Lg(III.l)，在習知烷基化條件下烷 84354 -13- 1280130 基化而製備。烷基化合宜在下文概圖1，步騾⑴中所述之條件下進行。根據第二種方法（B)，式⑴中以為反5之化合物可由式（11) 化合物與式之化合物，R8R8aC = 〇(III.2)，在習知還原胺化條件下反應而製備。還原胺化合宜在下文概圖1，步驟 (g)中所述之條件下進行。根據第三種方法（C)，式（I)中Rl為COR5之化合物可由式 (工1)化合物與下式（ΙΙΙ·3)之化合物

在㊂知羧酸/胺偶合條件下反應而製備。該偶合合宜在下文概圖1，步驟（k)中所述之條件下進行。根據第四種方法（D)，式⑴中RlgC〇2R5之化合物可由式 (n)化合物與下式（ΠΙ·4)之化合物 r5o

鹵素在習知偶合條件下反應而製備。該反應合宜在下文概圖工中所述I備式（IV)中r4為C〇2R5之化合物之條件下進行。根據第五種方法（E)，式⑴中R1為c〇NR6R7之化合物可由式（II)之胺與下式（III.5)之醯基咪唑烷（imidaz〇lide) r7r6n

(iil.5) 84354 -14- 1280130 在習知條件下反應而製備。該反應合宜在下文概圖丨中所述製備式（IV)中R4為C〇NR6R7之化合物之條件下進行。根據第六種方法（F)，式⑴中RlgS〇2R5之化合物可由式 (Π)化合物與下式（ΙΙΙ·6)之磺醯基鹵 V0 在身知條件下反應而製備。該反應合宜在下文概圖丨中所述製備式（IV)中R4為S〇2R6之化合物之條件下進行。根據另一種方法（G) ’式⑴化合物可由下式（χνπ)之化合物在習知還原條件下還原而製備

(XVII) 根據另一種方法（H)，式（I)化合物可由下式（χνιπ)之醛以下式（XIX)之胺

R

(XVIII) ΗΝ

(XIX) 84354 -15- 1280130 在習知條件下還原胺化而製備。該還原胺化合物合宜在下文概圖1步驟（g)中所述之條件下進行。根據另一種方法（I)，式⑴化合物可由下式（χχ)之腈 r1/NvX^cn ⑽）以下式（XIX)之胺在習知條件下還原胺化而製備。該還原胺化合S：在下文概圖1中步騾（g)中所述之條件下進行。根據另-種方法⑺，式⑴化合物可由式（XIX)之胺或其鹽以下式（XXI)之化合物

(XXI) 在習知條件下垸基化而製備。該燒基化合宜在下文概圖^ 步驟⑴中所述之條件下進行。根據另-種方法（κ)，式⑴化合物可由下式（XXII)之化合物在習知還原條件下不對稱還原而製備

(XXII) 根據另-種方法（L)，式⑴中rucor5之化合物可由式 (11)之胺或其金屬鹽（即去質子化形式）與下式（xxm)之酉旨在習知條件下反應而製備。 84354 -16- 1280130 R5C02EsGp (XXIII) 根據另一種方法（M)，式⑴之一種化合物可由式（I)之另一種化合物相互轉變而製備。適合之相互轉變包括式（I)中X 或Y為NR5之化合物由式（I)中X或Y為NH之對應化合物製備。熟習技藝人士應明瞭，該相互轉變可輕易根據直接類似於上述方法（A)至（F)及（L)所述之方法進行。根據另一種方法（N)，式（I)化合物可由式（I)化合物之經保護之衍生物去保護而製備。進一步說明製備式（I)化合物及其中間物之一般方法之概圖如下。熟習技藝人士應明暸，製備式（I)化合物或其中間物之概圖中所述之某些程序可能不適合一些可能之取代基。熟習技藝人士另應明瞭，可能需要或較佳以不同次序進行概圖中所述之轉變；或修飾一或多個轉變，以產生所欲之式（I)化合物。熟習技藝人士另應明瞭，如下列概圖中所述，可能需要或較佳在合成式（I)化合物之任何階段保護分子中一或多個敏感基以防止不欲之副反應。特別是可能需要或較佳保護胺基。製備式（I)化合物中所用之保護基可以習知方式使用。參見例如 ’Protective Groups in Organic Synthesis’， Theodora W Green and Peter G M Wuts5 third edition (John Wiley and Sons，1999)，特別是第 7 章，第 494-653 頁 (’’Protection for the Amino Group’’）中所述者，併入本文供參考，其中亦述及移除該基之方法。 84354 -17- 1280130 胺基保護基boc，苯甲基氧基羰基，苯甲基，及乙醯基特別可用於製備式（I)化合物及其中間物。概圖1

84354 18- 1280130 特別參考概圖1，其中所述之轉變可如下進行： (a)式（XV)之硝基吡啶之離去基以式（χιν)之胺取代合宜在種驗如一種胺（例如三乙胺或N-乙基-N，N_二異丙基胺）或種驗金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉或碳酸钾）存在下，於一種溶劑，如一種醇（例如甲醇或乙醇），一種腈（例如乙腈），或一種醯胺（例如DMF)中，在周圍溫度至高溫（例如達約 120°C )進行。 (b) 式（XI)之咪唑并吡啶可由式（χπ)之胺基_硝基吡啶還原及當場環化而製備。還原合宜在一種還原劑（如鐵粉）存在下，於一種溶劑如羧酸（例如醋酸）中，及在周圍溫度至約 120 C進仃。中間物胺基—胺基吡啶之環化合宜由加入一種式（ΧΠΙ)之酐在高溫（例如約140°C )進行。 (c) 式（XI)之咪唑并吡啶還原成式（χ)之咪唑并哌啶合宜由在一種週合催化劑如過渡金屬催化劑例如鉑或㈣如氣氧化，或蝴)存在下，於一種溶劑：一： (例如甲醇或乙醇）或羧酸（例如醋酸）中，在周園溫度至高，、㈤ (例如達8〇。〇及在高壓如150至5〇〇 kpa氯（例如4〇〇皿催化氫化而進行。二 ⑷式（X)之咪料^可由與苯子㈣如苯甲基漠或苯甲基氯反應而保護。該反應合宜在一種溶劑如—種醇(例如乙醇）或一種鹵烷（例如DCM)中在室溫進行。口 ⑷在步驟⑷及⑷之-替代中，式（ΧΙ)之味峻并“ 甲基卣如苯甲基溴處理，產生一種 Μ、次甲間物，其在習知條件下還原。苯甲基溴合宜在—種溶劑如、裡％ (例如乙醇） 84354 -19- 1280130 或鹵烷（例如DCM)存在下於周圍溫度加入式（χι)之味峻并峨淀中，I生-種四級中間物，然後由加入一種驗金屬齒化物，如硼氫化鈉，在減少溫度（例如約_7〇〇c)之條件下還原。 (f) 若保護基為一個乙醯基保護基或類似基，其移除合宜以一種鹼，如一種鹼金屬氫氧化物（例如氳氧化鈉或氫氧化鉀）’或一種酸，如一種無機酸（例如鹽酸），在高溫，如60_ l〇〇°C處理而進行。 (g) 式（VI)化合物係由一種式（VIII)之醛以一種式⑴之胺還原胺化而製備。該反應合宜在一種酸，如有機酸（例如醋酸）’存在下，在一種溶劑，如一種醚（例如THF)或一種鹵烷（例如DCM)中，使用一種鹼金屬氫化物還原劑，如三乙 fe氧基·氫化鋼，氰基硼氫化麵，或·氫化部，在周圍溫度進行。 ()若步馭（d)中保護係由苯甲基提供，其移除合宜由使用種適口之氫來源，如甲酸銨，以一種過渡金屬催化劑，如鈀催化劑（例如鈀/碳或氫氧化鈀/碳），在一種溶劑，如一種醇(例4如乙醇）中，於高溫，如約60。(：，轉移氫化而進行。若R4為R5，式（IV)化合物係由式（V)之胺以式（1111)之化口物烷基化而製備。烷基化合宜在一種適合溶劑如一種鹵虼（例如DCM)，醇（例如乙醇）或醚（例如THF)中，選擇性在種鹼如一乙胺或义乙基_N，N_二異丙基胺存在下，於周圍 μ度至高溫（例如回流溫度）進行。 ⑴右保禮基為一個b〇c保護基，其移除合宜在一種酸如無 84354 -20- 1280130 機酸（例如無水HC1)或三氟醋酸存在下，在一種適合溶劑如一種酉旨（例如酷酸乙酯），鹵燒（例如DCM)或醚（例如THF) 中，在0°C至周圍溫度進行。 (k)式⑴化合物可由式（II)化合物根據上述方法（A)-(F)及 (L)製備。參考方法（C)，酸/胺偶合合宜使用一種式（III.3)之醯基氯，過量之酸接受者如三乙胺或N-乙基-N，N-二異丙基胺，一種溶劑如鹵烷（例如DCM)或醚（例如THF)，在周圍溫度進行。或者，酸/胺偶合使用一種式（III.3)之酸以試劑如WSCDI 或DC C及HOB t或HO At，過量之酸接受者如三乙胺或N-乙基 -N，N-二異丙基胺，一種溶劑如鹵烷（例如DCM)或醚（例如 THF)，在周圍溫度活化而進行。在另一替代中，酸/胺偶合使用一種式（III.3)之酸，PyBOP ，PyBrOP或Mukaiyama試劑，過量之酸接受者如三乙胺或 N-乙基-N，N-二異丙基胺，一種溶劑如鹵烷（例如DCM)或醚 (例如THF)，在周圍溫度進行。熟習技藝人士應明瞭，概圖1中所述之一或多種轉變可以不同於所述之次序進行，或可以修飾，以產生所欲之式（I) 化合物。在概圖1之一個變異中，步驟⑴可在還原胺化之條件下，如上述步驟（g)所述，使用式（III.2)之化合物進行。在概圖1之另一個變異中，式（IV)中R4為COR5之化合物可由式（V)化合物與式（III.3)化合物在習知羧酸/胺偶合條件 84354 -21 - 1280130 下，如上述步驟（k)所述，反應而製備。在概圖1 <另一個變異中，式（IV)中R4為c〇2R5之化合物係由式（V)化合物與式（IIL4)之一種_甲酸酯（例如一種氯甲酸S曰）’選擇性與一種酸接受者如三乙胺或N_乙基_N，N_ 、丙基胺在一種溶劑如鹵燒（例如DCM)或鍵（例如THF) 中，在〇°C至周園溫度反應而製備。在概圖1之另一個變異中，式（IV)中R4為CONR6R7之化合物可由式（v)化合物與式（1115)之一種醯基咪唑烷，選擇性與一種酸接受者如三乙胺或N_乙基_N，N_二異丙基胺，在一種/合劑如鹵烷（例如DCM)或醚（例如THF)中，在至周圍溫度反應而製備。在概圖1之另一個變異中，式（IV)中R4為so2r5之化合物可由式（V)化合物與式（IIL6)之一種磺醯基齒（例如一種磺醯基氯）’選擇性與一種酸接受者如三乙胺或N_乙基_N，N_ 丙基胺在一種溶劑如_燒（例如DCM)中，在〇°c至周圍溫度反應而製備。在概圖1之另—個變異中，式⑴中X為NR4及Y為CH2之化合物可由步驟（a)中式（XV)之硝基吡啶以下式（XVI)之硝基口比淀替代而製備

因此，熟習技藝人士應明瞭，概圖i中由式（χν)衍生之 84354 -22- 1280130 l括式（）（ιι)，（IV)，（v)，（VI)，（VII)，（ιχ)，（x)， ()及（XII)包含由式（XVI)衍生之對應化合物。、在概圖1之另1固變異中，式⑴之化合物可由步驟⑻至㈨以不同/人序進仃而製備，如下列概圖la中所示。概圖1 a

熟習技藝人士應明瞭，上述討論之變異，關於R4及概圖1 之步騾（i)，使用如同R1及概圖la之步騾（k)。同樣地，關於上述討論之概圖1由式（XVI)衍生之變異，熟習技藝人士應明瞭，概圖1 a中由式（XV)衍生之式，包括式（I)，（vi)， (XXIV)，（XXV)，及（XXVI)，包含由式（XVI)衍生之對應化 84354 -23- 1280130 合物。此外，熟習技藝人士另應明瞭，方法（A)至（F)及（L)有關由式（XXIV)化合物製備式（I)化合物具有直接對比部份，其中 R1 分另1J 為 R5，COR5，C02R5，CONR6R7，及 S02R5。式（XVII)，（XIX)及（XXII)之化合物具有式（I)化合物或其中間物之類似結構，可以類似方法製備。式（III. 1)至（111.6)，（VIII)，（XIII)至（XVI)，（XVIII)，（XX)，及（XXI)之化合物為已知化合物，或可以習知化學方法製備，參見例如WOO 1/90106。式（I)化合物之醫藥可接受鹽可輕易由式（I)化合物之溶液與所欲酸一起混合而製備。該鹽可由溶液沉澱，以過濾收集，或可由溶劑蒸發而回收。式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物有用，因為彼等在動物，包括人類，具有藥理學活性。彼等特別可用於治療涉及調節CCR5受體之疾病。特別有利之疾病包括HIV，遺傳上與HIV有關之逆轉錄病毒感染，AIDS，及發炎疾病。本發明化合物可用於治療呼吸疾病，包括成人呼吸迥迫徵候群（ARDS) ’支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊腫纖維變性，氣喘，氣腫，鼻炎，及慢性竇炎。可治療之其他症狀為引起，影響，或以任何其他方式與T 細胞通行於不同器官中有關者。預期本發明化合物可用於治療特別是’但不限於，下列已確立與CCR5或CCR5化學動素有關之症狀：發炎性腸疾病，包括克隆氏（Cr〇hn，s)症及 84354 -24- 1280130 潰瘍性結腸炎，多發性硬化，類風濕性關節炎，移植物排斥，特別是，但不限於，固體器官移植，如心，肺，肝，腎，及胰臟移植（例如腎及肺異體移植），子宮内膜組織異位形成，第I型糖尿病，腎病，如絲球體疾病，纖維變性，如肝，肺，及腎纖維變性，慢性胰臟炎，發炎性肺病，腦膜炎，如HIV腦膜炎，慢性心臟衰竭，牛皮癬，中風，肥胖症， CNS疾病，如AIDS有關之癡呆及阿滋海默症，貧血，動脈粥瘤硬化症，異位性皮膚炎，慢性胰臟炎，癌症，如非霍奇金氏（Hodgkin’s)淋巴瘤，卡波西氏（Kaposifs)肉瘤，黑瘤，及乳癌，及疼痛，如感受傷害疼痛及神經痛（例如末稍神經痛）。涉及CCR5受體調節之傳染病包括急性及慢性B型肝炎病毒（HBV)及HCV感染，淋巴腺，敗血性，及肺炎性鼠疫，痘病毒感染’如天化’毒聚體病感染’分枝桿菌感染^錐蟲感染，如恰格氏（Chagas’）病，肺炎，及細胞孢子蟲病 (cytosporidiosis) 〇化學動素及化學動素受體阻斷劑之可能應用之最近回顧請參見Cascieri，M.A_，and Springer，M.S·，’’The chemokine/ chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention，’，Curr. Opin. Chem. Biol·，4(4)， 420-7 (August 2000) ° 式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物作為HIV感染抑制劑之利用性可以此技藝中已知之任一或多種方法證明，如由使用 Dimitrov et al·，J. Clin. Microbiol·，28, 84354 -25- 1280130 734-737 (1990)中所述之HIV微培養分析，及Connor et al·， Virology，206(2) 935-44 (1995)中所述之假型HIV報告子分析。式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物調節化學動素受體活性之能力係以此技藝中已知之方法證明，例如由使用CCR5結合分析，根據Combadiere et al·，J. Leukoc. Biol·，60，147-52 (1996)中戶斤揭示之程序；由使用細胞内鈣移動分析，如上述作者所述；及由彼等抑制HIV被膜蛋白質（gpl20)結合於CCR5受體之能力，根據EP 1 1 18 858 A2 (pp 85-88)之實例1中所述之程序。表現該受體之細胞株包括天然表現該受體者，如PM-1，或IL-2刺激之末稍血液淋巴細胞（PBL)，或一種經基因工程以表現重組受體之細胞，如 CHO，300.19，L1.2，或 HEK-293。式（I)化合物可單獨施用，但是一般與一種適合所欲施用途徑及標準醫藥實施所選擇之醫藥賦形劑，稀釋劑，或載劑混合施用。例如，式（I)化合物可經口，經頰，或經舌下，以鍵，膠囊，多粒子，凝膠，薄膜，卵狀小體，酏劑，溶液，或懸浮液之形式施用，其可含有調味劑或著色劑，用於立即，延遲，修飾，持續，脈衝，或控制釋放應用。式（I)化合物亦可以快速分散或快速溶解之劑形或以高能量分散液或以塗覆粒子之形式施用。式（I)化合物之適合調配物可呈塗覆或未塗覆形式，如需要。固體醫藥組合物，例如錠，可含有賦形劑，如微晶纖維 84354 -26- 1280130 素，礼糖，檸檬酸鈉，碳酸鈣，磷酸氫鈣，甘油，及澱粉（浐佳為玉米，馬鈐薯，或樹薯澱粉），崩解劑，如澱粉乙醇酸鋼’文聯叛甲基纖維素（croscamen〇se)鈉及某些複合秒酸鹽’及顆粒黏合劑，如聚乙烯基p比嘻症酮，輕基丙基甲基纖維素（HPMC)，羥基丙基纖維素（HPC)，蔗糖，明膠，及金合歡膠。此外，可包括潤滑劑，如硬脂酸鎂，硬脂酸，蘿酸甘油酯，及滑石。通例錠之調配物典型可含有〇〇1毫克至5〇〇毫克活性化合物’而錠裝填重量範圍可由5〇毫克至1〇〇〇毫克。5及10毫克錠調配物之實例分別例示如下·· 成份 %章景/重量式（I)化合物* 5.000 Avicel PH102 60.500 DCP無水 30.500 Explotab CLV 3.000 硬脂酸鎂1 1.000 成份晉/重量式（I)化合物* 10.000 乳糖 64.125 澱粉 21.375 交聯複甲基纖維素違内 3.000 硬脂酸鎂 1.500 84354 -27· 1280130 1在輥壓縮前及研磨後加入0.5%重量/重量 *或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物-因此及關於藥物活性而調節量。錠係以一種標準方法製造，例如直接壓縮或濕或乾顆粒化方法。錠核心可塗覆適合之外塗層，如Opadry White/ Opadry Clear，及適當包裝（例如在瓶或泡狀包裝中）。相似型式之固體組合物亦可用作明膠或HPMC膠囊中之填料。此方面之較佳賦形劑包括乳糖，澱粉，纖維素，牛奶糖，或高分子量之聚乙二醇。對於水懸浮液及/或酏劑，式（I)化合物可與各種甜化劑或調味劑，著色物質或染料，與乳化劑及/或懸浮劑，及與稀釋劑，如水，乙醇，丙二醇，及甘油，及其組合物合併。式（I)化合物亦可非經腸施用，例如經靜脈内，經動脈内，經腹膜内，經椎管内，經室内，經尿道内，經胸骨内，經顱内，經肌肉内，或經皮下，或可由注入或無針住射技術施用。對於非經腸施用，最佳以滅菌水溶液形式使用，其可含有其他物質’例如充分之鹽或葡萄糖，以使溶液與血液等張。水溶液應適當緩衝（較佳達pH 3至9)，若需要。適合之非經腸調配物或滅菌條件下製備可輕易由熟習技龜人士周知之標準醫藥技術完成。對於經口或非經腸施用於病人，式⑴化合物及其醫藥可接受鹽’溶劑化物’及衍生物之每曰劑量為0〇1至3〇毫$克/ 公斤（單一或分次劑量），較佳在0.01至15毫克/公斤之範圍内。錠可含有1毫克至0.5克化合物，一泠说 84354 -28- 1280130 錠，如適合。無論如何，醫生可決定最適合病人之實際劑量，隨病人之年齡，重量，及反應而變化。上述劑量為平均情況。當然，各情況可有較高或較低劑量範圍，在本發明之範圍内。經口施用較佳。較佳在需要作用之前才施用。式（I)化合物亦可經鼻内或由吸入施用，合宜以乾粉吸入器輸送，或氣溶膠由一個加壓容器，泵，噴灑器，霧化器，或喷霧器喷灑，使用或不使用一種適合推進劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，一種氫氟烷，如 1，1，1，2-四氟乙烷（册八134八[商標])或1，1，1，2,3,3,3_七氟丙烷（HFA 227EA[商標])，二氧化碳，或其他適合氣體。在加壓氣溶膠之情況，劑量單位可由提供一閥以輸送一計量而决走加壓各為，泵，喷灑器，霧化器，或噴霧器可含有活性化合物之溶液或懸浮液，例如使用乙醇及推進劑之混合物作為溶劑，其可另外含有一種潤滑劑，例如山梨糖醇油酸酯。用於吸入器或吹入器之膠囊或藥筒（例如由明膠製造）可調配含有式（I)化合物及適合之粉末基質如乳糖或趟粉之粉末混合物。氣’令膠或乾粉調配物較佳作成每一計量或「噴各右】 θ 土笔克式⑴化合物輸送於病人。氣溶膠之總每日劑量在1微克至20毫克之範圍内，其可以單劑，或通常以每曰多次劑施用。或者，式（I)化合物可以栓劑或子宮托之形式施用，多，水凝膠，洗劑，溶液，乳霜，軟膏，或撒粉之形 84354 -29- 1280130 式局邵施用。式（i)化合物亦可經皮施用，例如由使用皮膚貼片。彼等亦可經肺或直腸途徑施用。 m 彼等亦可經眼途徑施用，特別是用於治療眼晴之發炎症狀或疾病。對於眼用，化合物可調配成微粒化懸浮液於等張PH凋節之滅菌鹽水中，或較佳調配成溶液於等張，pH 調節之滅菌鹽水中，選擇性合併一種防腐劑，如氯化苯曱烴銨（benZylalkonium)。或者，彼等可調配成軟膏，如以石蠟脂。二對於局部施用於皮膚，式（I)化合物可調配呈適合之軟同，含有活性化合物懸浮或溶於例如一或多種下列之混合物·礦油，液體石蠟脂，白色石蠟脂，丙二醇，聚氧乙晞聚氧丙烯化合物，乳化蠟，及水。或者，彼等可調配呈選净或溶於例如一或多種下列之混合物中之適合洗劑或乳相.礦油，山梨糖醇酐一硬脂酸酯，一種聚乙二醇，液體石虫鼠，聚山梨糖酸酯60，鯨蠟酯蠟，鯨蠟醇，2_辛基十二醇，苯甲酸，及水。式⑴化合物亦可與一種環糊精合併使用。已知環糊精可與藥物分子形式包涵及非包涵複合物。藥物_環糊精複合物之形成可修飾藥物分子之溶解度，溶解速率，生物可利用 f生及/或安定性。藥物-環糊精複合物一般對於大部份藥劑形式及施用途徑有用。除直接與藥物複合外，環糊精可用作辅助添加劑，例如作為載劑，稀釋劑，或助溶劑。α，/?，及丫每糊精最常使用，適當實例述於界〇_八_91/11172，界〇_八、 94/02518，及WO + 98/55148。 84354 -30- 1280130 式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物具有較先前技藝化合物更大選擇性，較迅速開始作用，較有政，較佳吸收，較安定，對於代謝較有抗性，「食物作用」減少’改良之安全性，或其他較理想性質（例如溶解度或吸濕性）之優點。式⑴化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物可單獨施用或作為合併治療之一部份。因此，本發明範圍内包括本發明化合物作為活性成份及其他治療劑及活性成份共同施用及組合物之具體實施例。該多種藥物施用，通常 %為合併治療，可用於治療及預防任何涉及或與CCR5化學動素受體調節有關，特別是人類免疫不全病毒，mv，感染 <叛病或症狀。治療劑之合併使用特別與治療及預防人類免疫不全病毒HIV及有關之致病性逆轉錄病毒之感染及增殖於需要治療之病人或有變為該病人危險者有關。該逆轉錄病毒病原在相當短期間内發展成對於任何施用於該病人 <單一治療具有抗性之病毒株之能力在文獻中眾所周知。除治療功效之要件，其可能需要使用除了調節ccr5化學動素受體之式(I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物以外之活性劑，其他強求或高對推薦之理論為合併使用涉及辅佐治療之活性成份，即互補及補充本發明咖5 化學動素受體調節化合物之功能之藥物。用於輔助治療目、、補充/口療，卩]包括，替代直接治療或預防涉及或與CCR5 化學動素受體調節有關之疾病或症狀，可治療直接由基本 CCR5化學動素受體所調節之疾病或症狀產生或間接伴隨 84354 -31 - 1280130 之疾病或症狀之藥物。例如，若基本CCR5化學動素受體所調節之疾病或症狀為HIV感染及增殖，可能需要或至少期望可治療機會感染，贅瘤，及所治療病人之免疫妥協狀況所發生之其他症狀。其他活性劑可與式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物使用，例如以提供免疫刺激或治療伴隨最初及基本HIV感染之疼痛及發炎。因此，本發明之治療方法及醫藥組合物可使用式（I)化合物及其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物以單一治療形式，但是該方法及組合物亦可以多重治療之形式使用，其中一或多種式（I)化合物或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，及衍生物與一或多種已知之治療劑，如本文中詳細說明者，合併共同施用。本發明之較佳合併包括以式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，及一或多種HIV蛋白酶之抑制劑及/或HIV逆轉錄酶之抑制劑，較佳選自非核苷逆轉錄酶抑制劑（NNRTI)，包括，但不限於，内福拉平（nevirapine)，代拉福定（delavirdine)，及伊法福元（efavirenz);選自核苷/核甞酸抑制劑，包括，但不限於，季杜富定（zidovudine)，地 / 丹語心（didanosine)，查西它并（zalcitabine)，史它富定 (stavudine)，拉密富定（lamivudine)，阿巴卡福（abacavir)，阿代夫福（adefovir)，及地比佛希（dipivoxil);及選自蛋白酶抑制劑，包括，但不限於，印地納福（indinavir)，瑞脫納福 (ritonavir)，沙昆納福（saquinavir)，内非納福（nelfinavir)，洛平納福（lopinavir)，及安潘納福（amprenavir)，同時或依序 84354 -32- 1280130 治療。其他可用於上述本發明之較佳合併具體實施例之劑包括任何上述抑制劑種類之目前及將發現之研究藥物，包括，但不限於，FTC，PMPA，夫季富定（fozivudine)替多希 (tidoxil)，塔福瑞林〇31¥卜&11加），8-1153，1^1^(^442，：^8(：-204, MSH-3 72，DMP450，PNU-140690，ABT-378，KNI-764， TMC120，及TMC125。本發明之較佳具體實施例之範圍内亦包括式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，與一種用於輔助治療目的之補充治療劑合併，其中該補充治療劑包含一或多種獨立選自下列者：增生抑制劑，例如羥脲；免疫調節劑，例如沙瓜莫斯丁（sargramostim)，及各種形式之干擾素或干擾素衍生物；融合抑制劑，例如AMD3 100，T-20， T-1249，PRO-140，PRO-542，AD-349，BB-10010，及其他化學激動素受體激動劑/拮抗劑；速激肽（tachykinin)受體調節劑，例如NK1拮抗劑；整合酶（integrase)抑制劑，例如 AR177 ; RNaseH抑制劑；病毒轉錄及RNA複製之抑制劑；及其他抑制病毒感染或改良HIV感染者經由不同機制之症狀或結果之藥劑。本發明預防HIV感染，或治療潛在或有效感染HIV之血液無病毒及無症狀者之較佳方法包括，但不限於，施用獨立選自下列之一：（i)本文所揭示之式（I)範圍内之一種化合物；（ii) 一種 NNRTI，及（i)之一種化合物；（iii)二種 NRTI，及⑴之一種化合物；（iv)—種NRTI，合併（ii);及（v)—種選 84354 -33- 1280130 自蛋白酶抑制劑種類之化合物替代一種NRTI合併（iii)及 (iv)。本發明用於治療具有可測得病毒之血液或異常低CD4計數之HIV感染者之較佳方法另包括選自下列之一 (vi)根據上述⑴治療，及已確立之HIV感染之標準推薦起始治療方法，例如參見http://hivatis.org/trtgdlns.html，該標準方法包括，但不限於，一種蛋白酶抑制劑種類之藥劑合併二種 NRTI ;及（vii)已確立之HIV感染之標準推薦起始治療方法，例如參見littp://hivatis.org/trtgdlns.html，其中蛋白酶抑制劑成分，或NRTI之一或二者，以一種本文所揭示之式（I) 範圍内之化合物替代。本發明用於治療抗病毒治療失敗之HIV感染者之較佳方法另包括選自下列之一：（viii)根據上述⑴治療，及治療該病人之標準推薦治療方法，例如參見http://hivatis.org/ trtgdlns.html;及（ix)抗逆轉錄病毒治療失敗之病人之標準推薦起始治療方法，例如參見 http://hivatis.org/trtgdlns.html，其中蛋白酶抑制劑成分之一，或NRTI之一或二者，以一種本文所揭示之式（I)範圍内之化合物替代。根據本發明之其他合併使用包括式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，與另一種CCR5拮抗劑，如 1^-{(18)-3-[3-(3-異丙基-5-甲基-411-1，2,4-三唑-4-基）-外 -8-氮雜雙環[3·2·1]辛-8-基]-1-苯基丙基}-4,4-二氟環己烷羧醯胺；一種CCR1拮抗劑，如ΒΧ-471 ; —種β腎上腺素受體（adrenoceptor)激動劑，如沙美特若（salmeterol); —種皮 84354 -34- 1280130 質類固醇激動劑，如氟替卡松（fluticasone)丙酸鹽；一種 LTD4拮抗劑，如蒙特露卡（montelukast); —種毒蕈驗 (muscarinic)拮抗劑，如啼歐戳片（tiotropium)溴化物；一種 PDE4抑制劑，如西洛米拉（cilomilast)或若氟米拉 (roflumilast); —種 C0X-2抑制劑，如塞里寇希（celecoxib)，法代寇希（valdecoxib)，或若非寇希（rofecoxib); —種 α-2-δ 配位體，如葛貝潘汁（gabapentin)或皮葛貝林（pregabalin); 一種β-干擾素，如REBIF ; —種TNF受體調節劑，如TNF-a 抑制劑（例如阿達吝目（adalimumab))，一種HMG CoA還原酶抑制劑，如史塔丨丁（statin)(例如阿脫華史塔汀（atorvastatin)) ;或一種免疫抑制劑，如環孢靈（cyclosporin)，或一種大環内酉旨（macrolide)，如塔廓吝莫斯（tacrolimus)合併。在上述本發明合併之較佳具體實施例中，式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，及其他治療活性劑可以分離或連合之劑形施用，及一系列或同時施用。因此，一種成份劑之施用可在另一種成份劑施用之前，同時，或之後。應明瞭，本文中所用之治療包括治癒，減輕，及預防治療。因此，本發明提供：一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物；一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物之製備方法； 84354 -35- 1280130 -種醫藥組合物，包括一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽’溶劑化物，或衍生物’與一種醫藥可接受之賦形劑，稀釋劑，或載劑； ^ -種式(I)化合物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，用作一種藥物；〆/ -種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物，用於治療涉及CCR5受體調節之疾病；一種式⑴化合物’或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物’用於治療HIV，-種遺傳上與聊有關之逆轉錄病毒感染，AIDS，或發炎疾病； -種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物’用於治療呼吸疾病，包括成人呼吸迥迫徵候群 (細S)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊腫纖維變性，氣喘，氣腫，鼻炎，或慢性竇炎； -種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍 2用於治療發炎性腸疾病，包括克隆氏（Crohn，s)症或潰瘍：結腸炎，多發性硬化，類風濕性關節炎，移植物排斥匕括θ或肺異體移植，子宮内膜組織異位形成，第工型糖尿病θ病，慢性胰臟炎，發炎性肺病，或慢性心臟衰竭；種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物之用途，用於製造一種藥物以治療涉及CCR5受體調節之疾病；種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍 84354 -36- 1280130 生物之用途，用於製造一種藥物以治療HIV遺傳上與HIV有關之逆轉錄病毒感染’ AIDS ’或發炎疾病；一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物之用途，用於製造一種樂物以治療呼吸疾病，包括成人呼吸迥迫徵候群（ARDS)，支氣管炎，慢性支氣管炎，慢性阻塞性肺病，囊腫纖維變性，氣喘，氣腫，鼻炎，或慢性竇炎；一種式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物，或衍生物之用途，.用於製造一種藥物以治療發炎性腸疾病，包括克隆氏（Crohn’s)症或溃瘍性結腸炎，多發性硬化，類風濕性關節炎，移植物排斥，包括腎或肺異體移植，子宮内膜組織異位形成，第I型糖尿病，腎病，慢性胰臟炎，發炎性肺病，或慢性心臟衰竭；一種治療哺乳類涉及CCR5受體調節之疾病之方法，其包含以有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶劑化物’或衍生物治療該哺乳類；一種治療HIV，遗傳上與HIV有關之逆轉錄病毒感染， aids，或發炎疾病之方法，其包含以有效量之—種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽’溶劑化物，或衍生物治療該哺乳類；種冶療呼吸疾病，包括成人呼吸迥迫徵候群（ARDS)，冬产炎丨又丨生支氣官炎，忮性阻塞性肺病，囊腫纖維變性’軋喘’氣腫，冑炎，或慢性竇炎之方法，其包含以有效量之-種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽，溶船匕物， 84354 -37- 1280130 或衍生物治療該哺乳類；種治療發炎性腸疾病，包括克隆氏（Crohn，s)症或溃瘍性結腸炎，多發性硬化，類風濕性關節炎，移植物排斥，包括腎或肺異體移植，子宮内膜組織異位形成，第j型糖尿病I病’忮性胰臟炎，發炎性肺病，或慢性心臟衰竭之方法’其包含以有效量之一種式⑴化合物，或其醫藥可接受鹽’溶劑化物，或衍生物治療該哺乳類；及式（n)，（iv)，（v)，（vi), (vii)，（lx)，（X)，（XI)，（xvii)， (XIX)，（XXII)，（XXIV)，（XXV)，及（XXVI)之中間物；在步驟（a)中式（XV)之硝基吡啶以式（XVI)之硝基吡啶替代所獲得之對應中間物；及其對應之去保護衍生物。本發明以下列實例及製備例示，其中使用下列簡寫： 0·88氨水=濃氫氧化銨溶液，0.88 SG h=小時 min=分鐘 MS=質譜 NMR=核磁共振 Me=甲基【實施方式】實例1 N^(lSV3-『3-内茉甲某-2-甲基-4,5,6·7-四味唑# 「4,5-cl吡啶-3-某V8-氤錐彆環「3·2·11辛-8-某1-1-笨基_西基丄乙醯胺 84354 -38 - 1280130

乙醯基氯（0.3¾升，4.20毫莫耳）加入（1S)_3_[3_内兴5-苯甲基_2_甲基-4,5,6,7-四氫_3H_咪唑并[4,5<]吡啶_3_基）_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]_1_苯基丙基胺（製備ι3)(1·8克，3.84 笔莫耳）落於二氯甲烷（3 〇毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌2小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在石夕膠上急驟管柱層析純化，以二氯曱燒··甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 0.6，體積比，改變至92 : 8 : 〇 8，然後90 : 1〇 : 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物’呈白色泡沐（1.76克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13)： δ :7.20-7.38 (10Η, m)5 6.42-6.48 (1H，d)5 5.05-5.14 (1H，m)，4.23-4.37 (1H，m)5 3.68 (2H，s)， 3·44 (2H，s)，3.19-3.28 (2H，m)，2.81-2.89 (2H，m)5 2.63-2.69 (2H，m)，2.31-2.45 (5H，m)，2·13-2·22 (2H，m)，1.82-2.02 (7H， m)，1.26-1.42 (2H，q)，1.14-1·41 (2H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+Na]+ 534, [M+H]+ 512, [M-l]+ 510。實測值：C，72.92; H，8.06; N，13.45。C32H41N5〇_ 0.75莫耳 H20計算值：c，73·18; H，8.16; N，13.33%。實例2 84354 -39- 1280130 1_」（18)-3-「3-内-(2-甲某_4,5,6,7-四氤-311_呋唑并「4.5-〇1毗症-3 ·基上8 -乳雄雙匕_丨3·2·11辛-8 -基1-1-苯基丙某丨乙疏胺

20%鈀/碳（〇.16克）加入义{(18)-3-[3-内_(5-苯甲基_2-甲基 -4,5,6,7-四氫-3Η-咪唑并[4,5-c]峨啶-3_基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-1_苯基丙基}乙醯胺（實例ι)(〇·8〇克，ϋ毫莫耳）溶於乙醇（20毫升）中在氮下於室溫之溶液内。然後甲酸銨（0.40克，6.34毫莫耳）加入，反應混合物溫和地回流3〇分鐘。然後另一份甲酸（0.20克，3.17毫莫耳）加入，溶液溫和地回流45分鐘。反應混合物冷卻至室溫，經八化〇〇6，過遽’以乙醇充分洗。濾液在減壓下濃縮，殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（92 : 8 : 0·8，體積比，改變至90 : 1〇 ·· 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇.61 克）。 'H NMR (400 MHz? CDC13): δ :7.20-7.38 (5H5 m)5 6.26-6.36 ⑽，d)，5.12-5.19 (1H，m)，4.36-4.46 (1H，m)，3.89 (2H, s)， 3.27-3.37 (2H，m)，3.03-3.09 (2H，m)，2.52-2.63 (2H，m)， 2·31·2·53 (5H，m)，2·17-2·29 (2H，m)，1.89-2.17 (7H，m)， 84354 -40- 1280130 1.40-1.59 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 444, [M+H]+ 422, [M-l]+ 420。實測值：C，67.14; H，8·29; N，15.62。C25H35N50. 1.5莫耳H2〇計算值：C，66.93; H，8·54; N，15.61%。實例3 内-(5-乙醯某-2-甲基-4,5,6,7·四氤-3H-咮唓并基V8-氮雜警瑗「3.2.11辛-8-某Μ-笨基丙某} 乙醯胺

乙醯基氯（0.015毫升，〇_173毫莫耳）加入N-{(lS)-3-[3-内 -(2-甲基_4,5,6,7_四氳_311_咪唑并[4,5<]吡啶_3_基>8_氮雜雙％ [3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙醯胺（實例2)(〇〇66克， 0.157¾莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘，反應混合物以飽和碳鉍氫鈉水落液（5毫升）洗。有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲燒·甲醇·濃氨水之溶劑濃度梯度（94 ·· 6 ·· 〇·6，體積比，改’文土92 · 8 · 〇·8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇〇69克），其為旋轉異構物（r〇tamers) 之混合物。 84354 -41 - 1280130 'Η NMR (400 ΜΗζ? CDC13): δ :7.23-7.40 (5Η? m)5 6.26-6.31 (0.83H，d)，6.03-6.07 (0.17H，q)，5.18_5.24(0.l7H，9)，5.12-5·18 (0.83Η，q)，4·64 (2Η，s)，4.37-4.59 (1Η，m)，3.80-3.85 (0.34H，m)，3.64-3.69 (1.66H，t)，3·31-3·38 (2H，πι)，2·60-2·66 (0.34Η，m)，2.67-2.73 (1.66Η，m)，2.38-2.54 (5Η，m)，2·20_ 2·24 (2H，t)，2.18 (3H，s)5 2.02-2.17 (2H，m)，2·〇〇 (3H，s)， 1.93-1.99 (2H，m)，1_42_1·64 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 486，[M+H]+ 464，[M-l]+ 462。實例4 以-{(18)-3-「3-内-(5-異丙某-2-甲基_4,5-6.7-四^_-311-咪_味并 L4,5-cl吡啶基氤雜擊環[3·2·ιι辛_s·矣pi-笨基丙基} 乙醯胺

醋酸（0.06毫升，1.04毫莫耳）加入1^-{(18)-3-[3-内-(2-甲基 •4,5,6,7-四氳-3H-味峻并[4,5-c]卩比淀-3-基氣雜雙環 [3.2.1]辛_8-基]-1-苯基丙基}乙醯胺（實例2)(〇.〇9克，0.21毫吴耳）及丙Ϊ同（0.03¾升，〇_41毫莫耳）溶於一鼠甲纟元5¾升）中在氮下於室温之攪拌溶液内。然後三乙醯氧基硼氫化鈉 (0.09克，0.42毫莫耳）加入，反應混合物在室溫保持1 8小時。另一等份丙酮（〇·〇3毫升，0.41毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化 84354 -42- 1280130 鈉（0·09克，0.42¾莫耳）加入，反應混合物在室溫攪拌24小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（丨〇毫升）及二氯曱烷（10笔升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（1 〇毫升）洗。合併之有機相以H2〇(10毫升）洗，乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲燒：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 0.6，體積比’改變至92 : 8 : 0.8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.066克）。 lU NMR (400 MHz5 CDC13)： δ :7.24-7.39 (5Η5 χη), 6.26-6.45 (1Η，d)，5.12-5.18 (1Η，q)，4.31·4·43 (1Η，m)，3.62 (2Η，s)， 3.29-3.38 (2Η，m)，2.88-2.97 (1Η，m)，2·75·2·81 (2Η，m)， 2.58-2.65 (2H，m)，2.41-2.51 (2H，m)，2.37 (3H，s)，2.20-2.25 (2H，m)，2·03-2·12 (2H，m)，2·01 (3H，s)，1·91-2·〇〇 (2H，m)， 1.47-1.60 (4H，m)，1.11-1.18 (6H，d) ppm 〇 LRMS(電喷）：m/z [M+Na]+ 486, [M+H]+ 464, [M-H]+ 462。實測值·· C，69.93; H，8·92; N，14.69。C28H41N50 1 莫耳h20 計算值·· C，69.82; H，9·00; N，14.54%。實例5 >^-{(18)_3-「3-内-(2,5-二甲基-4,5,6,7-玛氫-311-咪唑#「4.5-(：1 外匕淀-3 -某）-8-氮雜雙環["3.2.11辛-8 -基1-1-苯基丙基丨乙_胺 84354

-43- 1280130 三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·5〇克，2·35毫莫耳）加入N-{(1S) -3-[3-内-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基）-8 -氣·^雙％ [3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酸胺（實例2) (0.45克，1.06毫莫耳）及三聚甲醛（0.064克，2.13毫莫耳）溶於二氯甲燒（4毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内，反應混合物在室溫揽拌18小時。另一等份三聚甲醛（〇〇64克，213 毫莫耳）及二乙酸氧基·氫化鋼（〇·5克，2·35毫莫耳）加入，繼續攪拌24小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液 (10毫升）及二氯甲烷（10毫升）之間。有機相移除，水相以二鼠甲丨元（1〇當升）洗。合併之有機相以H2〇(l〇毫升）洗，乾燥 (MgS〇4) ’落劑在減壓下移除。殘餘物在硬膠上急驟管柱芦析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（92 : 8 : 0.8，體積比，改變至90 : 10 : 0.5，然後90 : 10 : 〇溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.10克）。 'H NMR (400 MHz? CDC13): δ :7.23-7.38 (5H5 m)5 6.34-6 39 (1H，d)，5.10-5.18 (1H，q)，4.35-4.44 (1H, m)，3·5〇 (2H s) 3.31-3.38 (2H，m)，2.63-2.73 (4H，m)，2.37-2.51 (8H，m) 2 19 -2·25 (2H，t)，1.90-2.16 (9H，m)，1.43-1.60 (2H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 436, [M-H]+ 434。實測值：C，69.17; H，8·62; N，15_43。C26H37N5〇. 0e9莫耳H2〇計算值：C，69· 12; H，8.66; N，15.50%。實例6 84354 -44- 1280130 咪—嗟并「4,5-cl吡啶_3·某）_8-氤雜雙環[~3U1辛-8_某·M-苯基丙基丨乙驢胺

甲磺醯基氯Χ0.02毫升，〇·25毫莫耳）加入N_{(lS)-3-[3-内 -(2 -甲基-4,5,6,7-四氫_3H-咪口坐并[4,5-c]p比鳴;_3_基）-8_氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙酸胺（實例2) (〇 _〇8克， 0.19¾莫耳）及三乙胺（〇〇4毫升，〇·29毫莫耳）溶於二氯甲烷 (3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫授拌 1 8小時’溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化’以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 〇_6，體積比，改變至92 ·· 8 : 〇·8)溶離。含有產物之溶離份蒸發’獲得標題化合物，呈粉紅色泡沫（0.065克）。 lR NMR (4〇〇 MHz? CDC13): δ :7.22-7.43 (5Η? m)5 6.03-6.1 1 (1Η，d)，5.13-5.22 (1Η，q)，4.38-4.48 (3Η，m)，3.56-3.67 (2Η， m)，3.28-3.39(2H，m)，2.84(3H，s)，2.70-2.78 (2H，m)，2.38-2·68 (5H，m)，2.18-2.37 (2H，m)，1.90-2.17 (7H，m)，1.52-1.68 (2H, d)，1.39-1.51 (2H5 m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 522, [M+H]+ 500, [M-H]+ 498。實測值·· C，60.68; H，7_50; N，13.41。C26H37N503S· 0.75莫耳 84354 -45- 1280130 H20計算值·· C，60.85; H，7.56; N，13.65%。實例7 乙醯胺某V3-1某兩氮雜雙環『3·2.η 甲某 _4,5,6,7-四新.-3Η-呔唑并「4,5-糾吡啶-5-#_ 酸甲酉旨

氯甲酸甲酯（0.02毫升，0.25毫莫耳）加入N-{(lS)-3-[3-内 (甲基-4,5,6,7-四氫-311_咪口坐并[4,5-〇]峨淀-3-基）-8-氮雜雙5衣[3·2·1]辛_8_基]_；[_苯基丙基}乙醯胺（實例2)(〇〇8克，〇_19耄莫耳）及三乙胺（〇·〇4毫升，0.29毫莫耳）溶於二氯甲烷 (3 *升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌 1 8小時’溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇··濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 〇·6，體積比，改變至92 : 8 : 〇·8)溶離。含有產物之溶離伤霜發，獲得標題化合物，呈灰白色泡沫（0 075克）。 NMR (400 MHz? CDC13): δ :7.22^7.40 (5Η, m)? 6.22-6.32 (1Η，m)，5.10-5.17 (1Η，m)，4·47-4·57 (2Η，m)，4.37-4.47 (1Η， m)，3.64-3.76 (5H，m)，3·29-3·37 (2H，m)，2.59-2.66 (2H，m)， 2·42-2·54 (2H，m)，2·38 (3H，s)，2.18-2.28 (2H，m)，1.92-2.15 84354 -46 - 1280130 (7H，m)，1.43-1.60 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 480, [M-H]+ 478。實測值·· C，65·92; H，7.91; N，14.20。C27H37N503· 0·75莫耳 H20計算值：C，65·76; H，7·87; N，14.20%。實例8 N-{(1SV3-『3 -内-(2 -甲基-5-丙酿某-4·5.6,7-四氤-3H-咪峻并 [4,5-cl吡啶-3-基>_8-氮雜譬環「3.2.11辛-8-基Μ-装某丙某} 乙醯胺

丙醯基氯（〇·〇2毫升，〇·23毫莫耳）加入N-{(lS)-3-[3-内-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙醯胺（實例2)(0·〇8克，0.19毫莫耳）及三乙胺（0.04毫升，0.29毫莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 0·6，體積比，改變至92 ·· 8 ·· 0.8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.078克），其為旋轉秀構物之混合物。 84354 -47- 1280130 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.22-7.38 (5H5 m)5 6.28-6.36 (0.8H，d)，6.03-6.08 (0.2H，d)，5.10-5.18 (1H，q)，4.66 (2H，s)， 4.37-4.43 (1H，m)，3·82-3·86 (0.4H，m)5 3.64-3.73 (1·6Η，t)， 3.28-3.39 (2H，m)，2.58-2.72 (2H，m)，2.32-2.52 (7H，m)，2.18 -2.28 (2H5 t)5 2.02-2.16 (2H5 m)5 1.92-2.01 (5H, m)3 1.47-1.64 (4H，m)，1.15-1.20 (3H，t) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 500, [M+H]+ 478, [M-H]+ 476。實測值：C，68.72; H，8.30; N，14.29。C28H39N502· 0·75莫耳 H20計算值：c，68.47; H，8.31; N，14.26%。實例9 士_{(18)-3-「3-内彳5-異丁醯基-2-甲某-4-5.6,7-四氤_311-咪唑并—i.4,5-cl吡啶_3_基V8·氮雜譬環Π·2·11辛-8_基1-1-茉某丙基}乙酸胺

異丁驢基氯（0.025毫升，〇·24毫莫耳）加入N-{(lS)-3-[3-内-(2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶_3_基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基}乙醯胺（實例2)(〇·〇8 克’ 〇·19晕莫耳）及三乙胺（〇·〇4毫升，0.29毫莫耳）溶於二氯甲k (3笔升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫 84354 -48- 1280130 攪拌18小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度 (94 : 6 ·· 0.6，體積比，改變至92 : 8 : 0.8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0·078克）’ 其為旋轉異構物之混合物。

lU NMR (400 MHz? CDC13)： δ :7.22-7.38 (5Η? m)? 6.28-6.34 (0.9Η，d)，6.03-6.09 (0.1Η，d)，5.18-5.25 (0.1Η，m)，5.09-5.Π (0.9H，q)，4.67 (2H，s)，4·52_4·61 (0.1H，m)，4.38-4.52 (0-9H， m)，3.79-3.86 (0.2H，m)，3.70-3.77 (1·8Η，t)，3.26-3.37 (2H， m)，2.58-2.74 (2H，m)，2.35-2.50 (5H，m)，2.16-2.28 (2H，t)， 2.02-2.15 (2H，m)，1.98 (3H，s)，1.87-1.97 (2H，m)，1.45-1.65 (4H，m)，1.1()-1.20 (6H，d) ppm。 LRMS(電喷）·· m/z [M+Na]+ 514, [M+H]+ 492, [M_H]+ 490。實測值：C5 69·57; H，8_53; N，14.08。C29H41N502. 0.5莫耳H20 計算值：C，69·57; H，8.46; N，13.99% 〇

iiiH 10 N，{(1呈内-(2,5-二甲基- 四氫 _3H-味口坐 # f4,5_c~| 氮雜雙環「3·2·1]^-8-基M-苽某丙基丨環丁烷

84354 1280130 環丁基羰基教fo in * 1 虱（0.03¾升，0·26毫莫耳）加入（18)-3-[3_内 (’甲基4,5,6,7·四氫·3Η·咪唑并[4,5-c]峨啶-3-基）-8- 氮雜雙壤[3·2·ι]辛_8_基]小苯基丙基胺（製備14)⑺·〇85克， 0.22¾旲耳）及三乙胺（〇〇4毫升，〇·29毫莫耳）溶於二氯甲烷 (3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌工小時，溶劑在減壓下料。殘餘物在石夕膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94: 6: 0·6，體積比，改變至92 : 8 ·· 〇 8，然後9〇 : 1〇 :丨）溶離。含有產物之溶，離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫 (0.089克）。 NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.21-7.37 (5Η, m)5 6.01-6.07 (1Η，d)，5.08_5·15 (1Η，q)，4.32-4.43 (1Η，m)，3.52 (2Η，s)， 3.25-3.37 (2H，m)，2.92-3.02 (1H，m)5 2.62-2.73 (4H，m)， 2.36-2.50 (8H，m)，2.00-2.34 (8H，m)，1.82-1.99 (4H，m)，1.42 -1.58 (4H，m) ppm 0 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 476, [M-H]+ 474。實測值：C，71.94; H，8·79; N，14.46。C29H41N50· 0.5莫耳h20 計算值：C，71.87; H，8.73; N，14.45%。實例11 N--内-(2,5 -一>甲基-4,5.6,7，四產-311-味口伞_并「45_。1 吡啶-3-基）-8-氤雜雙環_「3^11^士基 f ^ 喃-4·：羧醯胺 84354 -50- 128013ο

1-(3-二甲基胺基丙基）-3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇〇5 克’ 0.26毫莫耳）加入四氫哌喃-4·羧酸（〇.〇3克，0.23毫莫耳）’（1 S)-3_[3-内-(2,5 -二甲基 _4,5,6,7_ 四氫-3H-咪嗤并 [4,5<]吡啶_3_基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8_基]-1-苯基丙基胺（製備14)(0.08克，0.20毫莫耳），三乙胺（〇〇4毫升，〇 29 笔莫耳），及卜羥基苯并三唑（0.04克，〇·26毫莫耳）溶於二氯甲燒（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，然後反應混合物分配於二氯甲烷（1〇毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（ίο毫升）之間。有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 〇·6，體積比，改變至92:8:0.8,然後9〇:1〇:1)溶離。含有產物之溶離份蒸發’獲得標題化合物，呈白色泡沫㈣98克）。 NMR (400 MHz? CDC13): δ :7.33^7.39 (2Η5 m)5 7.23-7.32 (3Η5 m)? 5.88-5.96 (1Η5 d)? 5.08-5.17 (1Η) q)5 4.35-4.43 (1Η5 m)? 3.97-4.03 (2Η5 m)5 3.48 (2Η5 s)? 3.26-3.44 (4Η5 m), 2.68-2.73 (2Η，m)，2.62么68 (2Η，m)，2·47 (3Η，s)，2·27_2·44 (6Η， m)，2·Π-2·22 (2Η，t)，mo? (2Η，m)，193_2•⑽（2Η，⑷， 84354 -51 - 1280130 1.68-1.82 (2H，m)，1.43-1.56 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）·· m/z [M+H]+ 506。實測值：C，69·41; H，8.64; N，13·50。C30H43N5O2· 0.75莫耳 H20計算值：c，69 4〇; h，8.64; N，13.49%。實例12 1(10^二^1：1^「2_甲基_5」1，3上三氟丙_某^4么6,7_四吡n基上氮雜譬

1 (3 —甲基胺基丙基）_3·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇.〇5 克’ 〇·26φ莫耳）加入3,3,3_三氟丙酸（0.027克，0.21毫莫耳），N-{(lS)i[3-内 _(2_ 甲基 _4,5,6,四氫-3Η_ 咪唑并[4,5-c] 峨呢_3_基）冬氮雜雙環[3·2]]辛_8·基]-1-苯基丙基}乙醯胺 (只例2)(0.08克，〇」9 φ莫耳），三乙胺（〇〇4毫升，毫莫耳），及祕料三4(G G4克，G 26毫莫耳）溶於二氯甲燒 (4升）中在氮下於皇溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌 8 J時然後为配於二氯甲烷（1〇毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（10毛升）之間。有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移佘殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇谷劑濃度梯度（92: 8，體積比，改變至9(): ，85: 84354 52· 1280130 15，然後80 : 200)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.089克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13)： δ :7.21-7.39 (5Η? m)? 6.17-6.31 (1Η，m)，5.10-5.18 (1Η，q)，4.71 (2Η，s)，4.46-4.83 (1Η，m)， 3.65-3.75 (2H，m)，3.26-3.48 (4H，m)，2.70-2.76 (1.5H，m)， 2.63-2.69 (0.5H，m)，2.44-2.48 (2H，m)，2.42 (0.66H，s)，2.41 (2.33H，s)，2.20-2.37 (2H，m)，1.92-2.19 (7H，m)，1.59-1.62 (2H，m)5 1.45-1.61 (2H，m) ppm o LRMS(電喷）·· m/z [M+Na]+ 554, [M+H]+ 532, [M-H]+ 530。實測值：C，60_96; H，6·80; N，12.65。C28H36F3N502· 1 莫耳 H20計算值：C，61.19; H，6.97; N，12.74%。實例13 3-内二{.M(3S)-3-(乙醯胺基V3-(3_氣笨基）丙基1-8-氮雜擊環「3.2.11辛_3-基}_2_甲基_4,5,6,7-四氤_311-呋唑并「4,5_。1吡啶 -5-羧酸甲酯

乙醯基氯（〇·〇26克，0.34毫莫耳）加入3-内-{8-[(3S)-3-胺基 -3-(3 -氟苯基）丙基]-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3 -基卜2-甲基 -4,5,6,7-四氫-3Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸曱酯（製備21) (0.14克’ 0.31¾莫耳）及N-乙基-N，N-二異丙基胺（0.043克， 84354 -53- 1280130 0.34毫莫耳）溶於二氯甲烷（16毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬火。產物由有機相以2N HCl(3x3毫升）萃取，水相使用2NNaOH鹼化至pH 10。然後其以二氯甲燒（3χ5€ 升）萃取’合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下移除’獲得標題化合物，呈灰白色固體（〇· 132克）。 !H NMR (400 MHz5 CDC13): 67.23-7.31 (1H5 m)? 7.02-7.08 (1H，d)，6·88-6·97 (2H，m)，6.43-6.49 (1H，d)，5.08-5.15 (1H， m)，4.43-4.58 (2H，m)，4.32-4.42 (lH，m)，3.72(3H，s)，3.58-3·68 (2H，m)，3·25-3·36 (2H，m)，2.57-2.63 (2H，m)5 2.39-2.52 (2H，m)，2.37 (3H，s)，2.16-2.23 (2H，t)，1.97-2.12 (5H，m)， 1.83-1.96 (2H，m)，1.41-1.63 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [m+H]+ 498, [M-H]+ 496。實例14 瑷丁基羰基）胺基 1-3-n-ii.苽基）丙某l-8_ 氪ϋ雙環Γ3·2·11辜_3-基}-2-甲某-4,5.6.7-四氤-311-咪唑# [~4,5-cl吡啶-5_羧酸甲酯

環丁基羰基氯（0.04克，0.34毫莫耳）加入3-内-{8-[(3S)-3-84354 -54- 1280130 胺基-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基 -4，5，6，7-四氫-3Η-咪吐并[4,5-c]峨淀- 5-#复酸甲醋（製備21) (0.14克’ 0.31¾莫耳）及Ν-乙基-Ν，Ν-二異丙基胺（〇〇43克，〇 · 3 4毫莫耳）溶於二氯甲烷（1 6毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬火。產物由有機相以2Ν HCl(3x3毫升）萃取，水相使用2NNaOH鹼化至pH 10。然後其以二氯甲燒（3乂5毫升）萃取’合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下移除’獲得標：1|化合物，呈灰白色固體（〇_ 132克）。

NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.22-7.32 (1Η, m), y.00-7.05 (1Η, m), 6.87-6.99 (2H, m), 6.04-6.16 (1H, m), 5.〇3.5.15 〇H 3.24-3.35 (2H，m)，2·92_3.02 (1H，m)，2 56 2 64 (2h，叫 2.34-2.52 (5H，m)，^8-2.32 (6H，m)，l 79_i 96 (4h，叫，i 4〇 -1 ·67 (6H，m) ppm。 m), 4.45-4.56 (2H, m), 4.32-4.44 (1H, m), 3.57-3.75 (5H, ^ LRMS(電噴）·· m/z [M+H]+ 538, [M-H]+ 536 實例15 基卜8_ 氮ϋ^^Ι3·2·11 辛-3-某}_2_ 甲某 Λ c ^ 1280130 3,3,3-三氟丙酸（0.043克，〇34毫莫耳），丨_羥基苯并三唑 (0.056克，0.37毫莫耳），1-(3·二甲基胺基丙基卜3_乙基碳化一亞胺鹽酸鹽（0.076克，0.4毫莫耳），及3_内]8_[(3S)-3-胺基-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜雙環[321]辛_3_基卜甲基 -4,5,6,7_四氫-3H-咪口坐并[4,5-c]P比淀叛酸甲酯（製備21) ((M4克，〇·31毫莫耳）溶於二氯甲烷（16毫升）中，在氮下於室溫。反應混合物在室溫攪拌18小時，以飽和碳酸氫鋼水落液（20¾升）泮火。有機相移出，乾燥（MgS〇〇。溶劑在減壓下移除，獲得標題化合物，呈灰白色固體（〇136克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ ：7.23.7.32 (1η5 m)5 7.02-7.07 (1Η，d)，6.92-6.97 (2Η，m)，6·57·6·69 (1Η，m)，5.14-5.22 (1Η， m)，4.45-4.56 (2Η，m)，4.12-4.23 (1Η，m)，3.60-3.72 (5Η，m)， 3.26-3.36 (2H? m)3 2.99-3.14 (2H5 q)5 2.56-2.62 (2H5 m)5 2.38-2.50 (2H，m)，2.37 (3H，s)，2.18-2.28 (2H，m)，2·01-2·13 (2H，m)，1·82_1·99 (2H，m)，1·41-1·65 (4h，m) ppm。 LRMS(電喷）·· m/z [M+H]+ 566, [M-H]+ 564。實例lj ^-_(8-U3S)-3-(3-氟苯基基）胺某 iil雙環『3.2.11辛四氣_3H呋崎# [4,5-cl^b 症二

84354 -56 - 1280130 氯甲酸甲酯（0.032克，〇·34毫 η、计毛旲耳）加入3-内-{8-[(3S)-3- 月文基-3-(3-氟苯基）丙基]_8_氮乱雖雙^[3.2·1]辛-3_基}-2-甲基 _4,5,6,7·四氫-3Η-咪唑并「4ς ^ t 、，-C]吡哫-5-羧酸甲酯（製備21) (〇·14克，0.31毫莫耳）及仏乙基 @ 签以，…一兴丙基胺（0.043克， 0.34毫莫耳）溶於二氯甲燒（16毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，以飽和碳酸氫納水溶硬（20毫升）淬火。有機相移出，乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下移除，獲得標題化合物，呈灰白色固體（〇125克）。 lH NMR (4〇° MHZ^ CDC13)： δ :7.32^7.42 (1Η, m)5 7.23-7.32 (1H，m)，7·00·7·05 (1H，d)，6.95-7.00 (1H，d)，6·86_6_95 (1H， t)5 4.82-4.92 (1H? m)5 4.36-4.60 (3H5 m)5 3.58-3.73 (8H5 m), 3.36-3.45 (1H，m)，3·23-3·32 (1H，m)，2.46-2.63 (4H，m)，2.39 (3H，s)，2.18-2_24 (2H，m)，1.92-2.18 (4H，m)，1.45-1.76 (4H， m) ppm 〇 LRMS(電噴）：m/z [m+H]+ 514, [M-H]+ 512。實例17 (1.幻二3二[3_内-(5-乙_基_2-甲某-4,5,6,7-四氧-3；^咪啶-3-基）-8_氤錐譬瑷「3.2.：11辛-8-某1_1彳3_^^^ 丙基胺基甲酸甲酉旨

84354 -57- 1280130 氯甲酸甲酯（0.033克，0.35毫莫耳）加入（is)-3-[3-内_(5-乙醯基-2-甲基_4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶一3_ 基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-(3 -氟苯基）丙基胺（製備 20)(0.14克，0_2毫莫耳）及N-乙基-N，N_二異丙基胺（〇.〇45 克，0.35¾莫耳）溶於二氯甲烷（16毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌1 8小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）淬火。產物由有機相以2N HCl(3x3毫升）萃取’水相使用2N NaOH驗化至pH 10。然後其以二氯甲燒（3X5 Φ升）萃取’合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下移除，獲得標題化合物，呈灰白色固體（〇133克）。 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.33-7.43 (1Η? m), 7.23-7.30 (1H，m)，7.01-7.05 (1H，d)，6.93-6.99 (1H，d)，6.86-6.91 (1H, t)，4.82-4.92 (lH，m)，4.65(2H，s)，4.37-4.52 (lH，m)，3.56-3.66 (5H，m)，3·36-3·46 (1H，m)，3.25-3.36 (1H，m)，2.45-2.63 (2H，t)，2.40 (3H，s)，2.18-2.26 (2H，t)，2·15 (3H，s)，1.91-2.10 (2H，m)，1.49-1.77 (6H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 498, [M_H]+ 496。實例1 8 士丄US)二3_『3_内-〔5-乙醯某-2-甲基-4,5,6,7-四氫-3H_咪 iid-cl吡啶_3_某y8_氤雜臀環「3.2.11辛-8-某1-1-(3-氣苯_^1 丙某1環丁烷羧醯胺 84354 -58- 1280130

F 環丁基羰基氯（〇·〇〇克，0.35毫莫耳）加入（is)_3_[3_内_(5_ 乙酸基_2_甲基-4,5,6,7-四氯_3比咪唑并[七5-小比唉i 基）-8-氮雜雙環[3.2.1]辛|基]小(3_氟苯基）丙基胺（製備 20)(0.14克，0.2毫莫耳）及N-乙基_n，n_二異丙基胺（〇〇45 克，0.35¾莫耳）落於二氯甲烷（16毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌丨8小時，以飽和碳酸氫鋼水溶液（10毫升）淬火。產物由有機相以2N HC1(3x3毫升）萃取’水相使用2N NaOH鹼化至pH 1〇。然後其以二氯甲烷（3x5 毫升）萃取，合併之有機萃取物乾燥（MgS04)。溶劑在減壓下移除，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.124克），其為旋轉異構物之混合物。 NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.22-7.29 (1Η3 m)? 7.02-7.07 UH，d)，6.87-6.97 (2Η，m)，6.09-6.13 (0.83Η，d)，5.82-5.86 (〇·17Η，d)，5.15-5.22 (0.17H，m)，5·03-5·13 (0.83H，m)，4.62 (2H，s)，4.35-4.57 (1H，m)，3.73-3.87 (〇·34Η，m)，3·60-3·67 (166H，t)，3·25-3·34 (2H，m)，2.90-3.00 (1H，m)，2.55-2.68 (2H, m)3 2.35-2.5 1 (5H5 m)5 2.00-2.25 (13H? m)? 21.80-1.98 (2H，m)，1·56-1·67 (2H，m)，1.40-1.56 (2H，m) ppm。 84354 -59- 1280130 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 522, [M-H]+ 520。實例19 N_f(lSV3-「3_ 内-(5-乙醯基 _2-甲某-4,5,6,7-四氫_311-咪唑# 比啶_3_某V8-氮雜雙環门.2.11辛-8-基1-1-(3-氧苯某）丙基1-3，3，3 -三氟丙縫胺

3，3,3-三氟丙酸（〇·〇45克，〇·35毫莫耳），卜羥基苯并三唑 (0.058克，0.38毫莫耳），叩·二甲基胺基丙基）_3乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.079克’ 0.41毫莫耳），及⑽_3♦内_(5_ 20)(0.140克，〇_31毫莫耳）溶於乙醯基_2·甲基-4,5,6,7-四氫_3Η_咪唑并[4,5_c]吡啶-% 基）·8·氮雜雙環[3.2·1]辛·8都H3·氟苯基）丙基胺（製備鼠甲燒（16毫升）中，在氮下於A /3IIL。反應混合物在室溫擅 b λ ^件1 8小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇毫升）淬火。有機相 ^ ^ , 州移出，乾燥（MgSCU)。溶劑在減壓下移除，獲得標題化合铷 ^ JL A - ^ ^ 王灰白色固體（0.136克），其為旋轉異構物之混合物。 lH NMR (400 MHz5 CDC13)： δ nu ^ πο ^ · ·Ζ2·7·33 (1Η，m)，7.02-7.07 (Η，d)，6.92-6.98 (2Η，m)，6·66 ,η 1ς…、c， 72 (°·85Η? d)5 6.36-6.42 (0.15Η, d)，5.27-5.34 (0.15Η，m) h )·13一5·19 (〇·85Η，m)，4·61 84354 -60- 1280130 (2H，s)，4.35-4.53 (1H，m)，3.68-3.88 (0·3Η，m)，3.60-3.66 (1.7H，t)，3.25-3.37 (2H，m)，2·62-2·67 (1.7H，m)，2.53-2.61 (0.3H，m)，2.35-2.50 (5H，m)，2.17-2.25 (2H，m)，2.13 (3H，s)， 2·00-2·11 (2H，m)，1·82-1·99 (2H，m)，1.56-1.65 (2H，m)， 1.40-1.57 (2H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 550, [M-H]+ 548。實例20 _Γ5-乙醯基-2-甲基-4,5·6,7-四新.-3H-咪唑并基 V8-氤雜雙環『3·2· 11 辛苹芊）丙基1四氫咬喃-4-幾酿胺

四氫喊喃-4-叛酸（0.046克，〇·35毫莫耳），ι_經基苯并三唑（0.058克，0.38毫莫耳），H3_:甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.079克，0.41毫莫耳），及（18)_3_[3_内_(5_ 乙醯基-2-甲基_4,5,6,7-四氳_3H•咪唑并[4,5^吡啶_3_基）_ 8-氮雜雙稼[3.2.1 ]辛_8-基；]氟苯基）丙基胺（製備2〇) (0.14克，0.31*莫耳）溶於二氯甲烷（16毫升）中，在氮下於室溫。反應混合物在室溫攪拌18小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）淬火。有機相移出，乾燥（MgS〇4)。溶劑在減 84354 -61 - 1280130 壓下移除，獲得標題化合物，呈灰白色固體（〇 · 14 5克），其為旋轉異構物之混合物。巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ :7·22-7·35 (1H，m)，7.02-7.08 (1H，d)，6.88-7.01 (2H，m)，5.93-6.04 (〇·85Η，d)，5.75-5.82 (0.15H，d)，5.16-5.25 (0.15H，m)，5.04-5.15 (0.85H，q)，4.62 (2H，s)，4.33-4.57 (1H，m)，3.92-4.02 (2H，m)，3.73-3.89 (0.3H， m)，3.60-3.71 (1·7Η，m)，3.22-3.42 (4H，m)，2.36-2.48 (2H，m)， 2.23-2.57 (7H，m)，2.12-2.23 (5H，m)5 1.97-2.10 (2H，m)，1.84 -1.96 (2H，m)，1.39，1.84 (7H，m) ppm。 LRMS(電嘴）：m/z [m+H]+ 552, [M-H]+ 550。實例21 -丨2_甲某_^_3,3,3-4氟丙醯某）_4,5.6 7_西氮雜-^η·2·η 辛-R_ 基卜1-苯基丙某）四氫岐喃-4_勒醯脍

1-(3-一甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（o.oM 克，〇.18笔莫耳）加入四氫旅喃_4邊酸（〇〇22克，m毫莫耳）’（lS)-3-{3-内-[2_甲基-5-(3,3,3-三氟丙醯基）_4,5,6,7_四氫咪唑并[4,5-c]吡啶_3_基卜8_氮雜雙環[3·21]辛_8_ 84354 -62- 1280130 基}-1-苯基丙基胺（製備24)(〇·〇75克，〇·15毫莫耳），三乙胺 (〇_〇3愛升，〇·22毫莫耳），及丨_羥基苯并三唑（〇·〇27克，〇.18 晕莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内，攪拌1 8小時。溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（95 : 5 : 〇·5，體積比，改變至92 : 8 ·· 〇.5)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.075克），其為旋轉異構物之混合物。 'H NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.32-7.38 (2H? m)9 7.23-7.32 (3H，m)，5.82-5.89 (0.85H，d)，5.66-5.72 (0.15H，d)，5.39-5.45 (0.15H，m)，5.11-5.17 (0.85H，q)，4.70 (1.7H，s)，4·67 (0.3H， s)，4·39·4.55 (1H，m)，3.93-4.04 (2H，m)，3.72-3.80 (〇·3Η，m)， 3.65-3.71 (1·7Η，m)，3.25-3.43 (6H，m)，2.62-2.74 (2H，m)， 2.15-2.50 (8H，m)，2.00-2.13 (2H，m)，1.85-2.00 (2H，m)，1.64 -1·84 (4H，m)，1.43-1.63 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [m+H]+ 602, [M-H]+ 600。實測值：C，62·85; H，7·1〇; N，11.42。C32H42F3N503· 〇·5莫耳 H20計算值：c，62.93; H，7.10; N，11.47%。實例22 氟-N-(HS)-3-{3-内-Γ2-甲某-5-Π，3,3-三—1¾ 醯基上四氫-3H-咮唑并f4.5_cl毗啶_3·某l-8-jl雜雙環辛-8-基茉某丙某）丙醯胺 84354 -63- 1280130

1 (3 —*甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 035 克’ 0.18毫莫耳）加入3,3,3_三氟丙酸（〇〇22克，〇17毫莫耳），（lS)-3-{3-内 _[2_ 甲基-5-(3,3,3-三氟丙醯基）-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶_3_基]_8_氮雜雙環[3.21]辛__8_ 基卜1-苯基丙基胺（製備24)(0.075克，0.15毫莫耳），三乙胺 (0.03¾升，0.22¾莫耳），及1-羥基苯并三唑（〇〇27克，〇18 晕莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内，攪拌18小時。溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（Μ ·· 5 · 0·5，體積比，改變至92 : 8 : 〇· 5)溶離。含有產物之溶離份悉發’獲得標題化合物，呈白色泡泳（〇〇75克），其為旋轉異構物之混合物。 lU NMR (400 MHz? CDC13): δ :7.32-7.38 (2Η5 m)9 7.23-7.31 (3Η，m)，6.39-6.47 (0·8Η，d)，6·08-6·18 (0.2Η，d)，5.51-5.59 (0.2Η，q)，5.18-5.25 (0·8Η，q)，4·70 (1·6Η，s)，4.66 (〇·4Η，s)， 4.40-4.55 (1Η，m)，4.06-4.16 (0.2Η，m)，3.63-3.71 (1·8Η，t)， 3.25-3.36 (4H，m)，3.00-3.14 (2H，m)，2.58-2.72 (2H，m)，2.36 -2.50 (5H5 m)? 2.18-2.35 (2H? m)5 2.01-2.17 (2H? m)? 1-94- 84354 -64- 1280130 2.01 (2H，m)，1.43-1.63 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）·· m/z [m+H]+ 600, [M-H]+ 598。實測值：C，57.51; H，5·91; N，11.47。C29H35F6N502· 0.25莫耳 H20計算值：c，57.66; H，5.92; N，11.59%。實例23 lS)-3-{3 -内-「2 -甲基 _5-(3,3,3-三氟丙酸基）-4.5,6,7 -四一氫·3Η_咪唑并[4,5-cl吡啶-3-基1-8-象,雜譬瑷「3.2.11辛-8-

環丁基黢基氯（〇·〇2毫升，0.17毫莫耳）加入（is)-3-{3-内 _[2-甲基-5-(3,3,3 -三氟丙醯基）-4,5,6,7·四氫-3H-咪吨并 [4,5_c]吡啶-3-基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛_8-基}_1_苯基丙基胺（製備24)(0.075克，0.15毫莫耳）及三乙胺（〇〇3毫升，〇·22 晕莫耳）溶於二氯甲烷（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌1.5小時。溶劑在減壓下移除。殘餘物在石夕膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之/谷劑ί辰度梯度（9 5 · 5 · 0 · 5 ’體積比，改變至9 2 : 8 : 〇 5 ) 溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.068克），其為旋轉異構物之混合物： ^ NMR (400 MHz? CDC13)： δ :7.32-7.39 (2H5 m)5 7.22-7.31 84354 -65- 1280130 (3H，m)，5,86_5·93 (0.87H，d)，5.60-5.64 (0.13H，d)，5.36-5 43 (0.13H, m), 5.09-5.16 (0.87H, q), 4.72 (1.8H, s), 4.69 (〇.2h s), 4.39-4.56 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, t), 3.25-3.36 (4H, ^ 2.93-3.03 (1H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.34-2.52 (5H, 2.33 (8H, m), 1.82-2.00 (4H, m)，61 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M-H]+ 570。實測值：C，64.30;H，7.11;N，12.02eC3iH4〇F3N5〇3 〇 5莫耳 H20計算值：c，64·12; Η，7·12; N，12 〇6%。實例24 τ _ 吡啶 _3·棊 liiiAA 譬環 Γ3·2.η 吏基}-1-苯基丙基胺甚甲酸甲西导

氯甲酸甲酿（〇_〇15毫升，0」9毫莫耳）加入（1S)_3_{3-内你甲基5 (3,3,3-二氟丙醯基）_4,5,6,7_四氫_3H_味唑并[4,5 24)(0.075克，0.15毫莫耳）及三乙胺（〇〇3毫升，ο”毫溶於二氯以（3毫升）中在氮下衫溫之溶液内。反應混合物在室溫揽拌K5小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在石夕膠上急驟官柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑 84354 -66- 1280130 濃度梯度（95 : 5 : 0·5，體積比，改變至92 : 8 : 〇·5)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫 (0.062克）。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ :7.33-7.40 (2Η，m)，7.21細7.33 (3H，m)，7·04-7·18 (1H，m)，4.82-4.96 (1H，m)5 4.73 (2H，s)， 4.43-4.60 (1H，m)，3.64-3.73 (1H，t)，3.46-3.64 (4H，m)，3·39_ 3.47 (1H，m)，3.26-3.38 (3H，m)，2.62-2.77 (2H，m)5 2.49-2.59 (2H，m)，2.43 (3H，s)，2·19-2·30 (2H，m)，1.92-2.08 (4H，m) 1.48-1.68 (4H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 548, [M-H]+ 546。實測值：C，60.47; H，6.68; N，12.45。C28H36F3N5〇3. 〇·5莫耳 H20計算值：C，60·42; H，6.70; N，12.58%。實例25 3 -内一(8-{(3S)_3_『（甲氣基凝基）月矣基1_3 —苯基丙基一氣气申雙環『3.2._11辛_-3_ 基）-2-甲基-4,5,6,7-四吡啶-5-羧酸甲酯

氯甲酸甲酯（0.015毫升，0.19毫莫耳）加^ 了口八 h 内]8_[(3s)_3_ 胺基-3-苯基丙基]-8-氮雜雙環[3.21]奈1 # _ J〒-夂基卜2-甲基 -4,5,6,7 -四氫_3H-咪嗤并[4,5-c]卩比咬-5_幾酸甲酯（製備26) 84354 -67- 1280130 (〇·〇6克’ 0.14毫莫耳）及三乙胺（〇·〇3毫升，〇·22毫莫耳）溶於二氯甲燒（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌1 8小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 0.6，體積比，改變至92 : 8 : 0.8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇.〇58 克）。 ]H NMR (400 MHz? CDC13)： δ :7.22-7.38 (6Η5 m)5 4.87-4.94 (1Η，m)，4.42-4.63 (3Η，m)，3.65-3.75 (5Η，m)，3.62 (3Η，s)， 3.41-3.47 (1H5 t)5 3.28-3.37 (1H, m)5 2.60-2.66 (2H? m)5 2.49- 2.60 (2H，m)，2.43 (3H，s)，2.20-2.27 (2H，m)，1.96-2.20 (4H， m)，1.72-1.82 (1H，m)，1.48-1.69 (3H，m) ppm。 LRMS(電噴）·· m/z [M+H]+ 496, [M-H]+ 494。實測值：C，64·34; H，7·66; N，13.79。C27H37N504· 〇·5莫耳h20 計算值：C，64·26; H，7·59; N，13.88%。

實例2A 2-甲基_3-内-(8-K3SV3·茉某-3-「Π,3」3-三氟丙醯某）脖其1 丙基丨-8_氤雜雙環「3·2·11辛-3-基ki，_U，7_四i_3H-呋砷并 f4,5-cl吡啶-5-複^!酉旨

84354 -68- 1280130 ( 甲基胺基丙基乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（0.04 ，〇·21毫莫耳）加入3,3,3-三氟丙酸（0.015毫升，0.16毫莫濃氨水之溶劑濃度 8 : 〇·6)溶離。含有呈白色泡沫（0.071 内{8[(38)_3_月女基-3_苯基丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1] 辛~3_基}-2-甲基-4,5,6,7-四氫抓咪σ坐并[4,5_c风喊_5_瘦酸甲古酿(製備26)(0.06克，0.14毫莫耳），三乙胺（〇〇3毫升，〇·2以莫耳）’及1-禮基苯并三吐（〇〇3克’ 〇·2〇毫莫耳）溶於 =氯〒垸（3毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在莖則覺拌18小時。溶劑在減壓下移除。殘餘物切膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇梯度（94 ·· 6 : 0.6，體積比，改變至92 產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物克）。 !H NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.28^7.36 (2Η? m)5 7.22-7.27 (3Η? m)? 6.37-6.50 (1Η5 d)? 5.14-5.23 (1Η5 m)) 4.51 (2Η? s)? 4.34-4.46 (1Η，m)，3·60_3·68 (2Η，m)，3·70 (3Η，s)，3 27_3 33 (2Η5 m)5 2.98-3.10 (2Η5 m)5 2.57-2.64 (2Η5 m)? 2.34-2.52 (5Η5 m), 2.18-2.27 (2Η, m)5 2.00-2.10 (2Η5 m)? 1.91-2.00 (2Η5 m)5 1.40-1.60 (4Η，m) ppm ο LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 548, [M-H]+ 546。實測值·· C，59·"; H，6·69; N，U.49。。2此6_5〇3 〇 75莫耳H20計算值：C，59·93; H，6·74; N，12.48%。實例27 (1 S)-3-「3-_^_(5-乙醒基二g-甲基-4，么 I4,5-c~K淀」Ir•基」_8_氮雜雙環笨某 84354 -69- l28〇i3〇

氣甲酸甲醋（0.027毫升，〇·35毫莫耳）加入（is)_3發内、_ 乙醯基_2·〒基汔5,6,7-四氫·3Η-咪唑并[4,5_c]吡啶_3 基）-8-氮雜雙環「32 111 s • ·]辛基]-1-苯基丙基胺（製備28) (〇·125克’ 〇.30毫莫耳）及三乙胺（〇篇毫升，0.43毫莫耳）溶於二氯甲邮毫升）中在氮下於室溫之溶㈣。反應混合物 :室溫揽拌丨.5小時’溶劑在減壓下移除。殘餘物靖上層析純化’以二氯甲燒：甲^濃氨水之溶劑濃 ^度(94、·6:()·6 ’體積比’改變至92:8:叫溶離。含有產物〈落離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫⑵ 克）。 ' |HNMR(400 MHz5CDCl3)：5；7i^^ 7,0.,18 OH, m), 4.82-4.92 (1H, m), 4.63 (2H, s), 4.4〇.4.53 〇H m) 3-57-3.68 (5H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.24-3.35 (ΙΗ^^ 2-57-2.68 (2H, m), 2.44-2.56 (2H, m), 2.40 〇H5 s) 2 25 (2H，叫，i·92·2.16 (7H，m)，1.43-1.66 (4H，m) ppm。 ’ LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 480。實測值：C，66.26; H, 7.87; N，14.3〇。c27H37N5〇3. 〇 5莫耳出〇 84354 -70- 1280130 計算值：C，66·37; H，7.84; N，14.33%。 f例28

1-(3-二甲基胺基丙基）_3•乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇〇77 克’ 0.4¾莫耳）加入3,3,3_三氟丙酸（〇〇3毫升，〇·34毫莫耳），（1S)_3_[3-内_(5_乙醯基_2_甲基_4,5，μ，氫-耶咪唑并[4,5_c]吡啶_3_基）_8_氮雜雙環[321]辛_8_基]_丨_苯基丙基胺（製備28)(0.125克，〇·3毫莫耳），三乙胺（0.07毫升，〇·5 耄莫耳）’及1 -經基苯并三唆（0 061克，〇·4〇毫莫耳）溶於二氯甲垸(5毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室 /HZL保持3小時，溶劑在減壓下移除。殘餘物在碎膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度 (94 : 6 : 0.6，體積比，改變至 92 : 8 : 0.6，然後 90 : 10 : 0.6)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.14克），其為旋轉異構物之混合物。 'Η NMR (400 MHz5 CDC13)： δ :7.32-7.40 (2Η5 m)? 7.27-7.31 84354 -71 - 1280130 (3H，m)，6.50-6.58 (0.85H，d)，6.27-6.32 (0.15H，d)，5.31-5.58 (0.15H，m)，5.17-5.24 (0.85H，q)，4·64 (2H，s)，4.38-4.60 (1H， m)，3.75-3.87 (0.3H，m)，3·63-3·71 (1.7H，t)，3.30-3.39 (2H， m)，3.01-3.13 (2H，m)，2.60-2.64 (0.3H，m)，2.64-2.70 (1.7H， t)5 2.37-2.52 (5H5 m)? 2.20-2.30 (2H? t)5 2.17 (3H5 s)5 2.01-2·13 (2H，m)，1.92-2.01 (2H，m)，1.45-1.65 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 554, [M+H]+ 532, [Μ-Η]+ 530。實測值·· C，62·24; H，6.90; N，13.12。C28H36F3N502. 0.5莫耳 H20計算值：q，62.21; H，6.90; N，12.95%。實例29 乙醯胺基）-3-苯某丙基1-8_氤雜譬環「3.2.1] 辛_3·基1-2 -甲基-4,5,6,7-四氫-1H-味口垒并『4,5-cl外h淀-5-勒酸甲酯

乙醯基氯（〇·〇2克，0_25毫莫耳）加入1-内]8_[(3s)_3_胺其 -3 -苯基丙基]-8-氣雜雙J幕[3·2_1]辛-3-基}-2 -甲基5 6 7四

氫-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯- 36)(0.125克，0.23毫莫耳）及N·乙基-N，N_二異丙基胺（〇1〇3 克，0.8毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之# 84354 •72- 1280130 液内’反應混合物攪拌18小時。二氯甲烷（5毫升）加入，溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）及鹽水（1〇亳升）洗。有機相乾燥（MgS〇4) ’落劑在減壓下移除。殘餘物在秒膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（98 : 2 : 0·2，體積比，改變至97 : 3 ·· 〇·3)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇.〇9克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ : 7.40-7.25 (5H5 m)? 6.30-6.20 (1H，d)，5.20-5.10 (1H，q)，4.50-4.35 (3H，m)5 3.80-3.60 (5H， m)，3·35 (2H，m)，2.80-2.60 (2H，m)，2.50-2.40 (5H，m)， 2.30-1.90 (7H，m)，1.70-1.45 (6H，m) ppm。 LRMS(電噴）·· m/z [m+H]+ 480, [M-H]+ 478。實例30 - {(3S)-3-『（甲氣基羰基）胺某1-3-笨某而基翁雜雙11 辛-3-基）-2 -甲基- 4,5,6·7-四氫 _1H-味 4 并「4,5-cl 吡啶-5-藉_甲酿

氯甲酸甲酯（0.024克，0.25毫莫耳）加入胺基-3-氟苯基丙基]-8-氮雜雙環基卜甲基 -4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-C]吡啶_5·羧酸甲酯三鹽酸鹽 (製備36)((U25克，0.23毫莫耳）及泳乙基_N，N_二異丙基胺 84354 -73· 1280130 (0.118克，0.91毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之〉谷液内，反應混合物攪拌丨8小時。二氯甲烷（5毫升）加入，溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（1〇毫升）及鹽水（1()毫升）洗。有機相乾燥（MgSOO，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99 : 1 : 0.1，體積比，改變至98 : 2 : 0.2)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇〇7 克）。 !Η NMR (400 MHz，CDC13): δ : 7·40-7.10 (6H，m)5 5.00-4.80 (1Η，m)，4.60-4.40 (3Η，m)，3.80-3.60 (8Η，m)，3·50-3.30 (2Η， m)，2.80-2.65 (2H，m)，2.60-2.40 (5H，m)，2·3(Μ·95 (6H，m) 1.85-1.50 (4H，m) ppm 〇 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 496。實例3 1 1 -.内—丨（3 S) _3:_[ (?衣丁基魏基）胺某i-3_苯基丙基雙環Π.2.11

吡啶-5-#酸甲酯

環丁基羰基氯（〇·〇3克，〇·25毫莫耳）加入1-内^8_[(3s^3_ 胺基-3-苯基丙基]-8-氮雜雙J哀[3·2·1]辛-3-基}_2-甲其 -74- 84354 !28〇13〇

_4,5,6,7-四氫_1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯三鹽酸鹽 (製備36)(0.125克，0.23毫莫耳）及^乙基-队1二異丙基胺 (〇·118克，〇·91毫莫耳）溶於二氯甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之溶液内，反應混合物攪拌1 8小時。二氯甲烷（5毫升）加入’溶液以飽和碳酸氫納水溶液（1 〇毫升）及鹽水（1 〇毫升）洗。有機相乾燥（MgSOO，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲燒：甲醇：濃氨水之溶劑&度梯度（9 9 : 1 : 0 · 1 ’體積比，改變至9 8 : 2 : 〇 · 2)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沐（〇〇8 克）。 b NMR (400 MHz，CDCl3): δ ·· 7·40·7 2〇 (5H，叫，6〇〇 (1H，d)5 5.20-5.10 (1H，q)，4.50-4.35 (3H? m)5 3.80-3.60 (5H5 m)，3.40-3.30 (2H，m)5 3.00 (1H， 2.50-1.50 (21H, m) ppm 〇 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 520。 qu)，2.80-2.65 (2H，m)， 2-甲基-1-内-(8-K3SV3_笨某-3-丨丙基」.-8-氮雜雙環基， j~4,5-cl吨症-5.

基）胺墓1 1Η _味。坐并

84354

1280130 1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇.〇56 克，〇·3毫莫耳）加入3,3,3_三氟丙酸（〇〇22毫升，〇·25毫莫耳），1-内-{8-[(3S)-3-胺基-3-苯基丙基]-8_氮雜雙環[3·21] 辛-3-基卜2-甲基_4,5,6,7-四氫-1Η-咪唑并[4,5-c]吡啶_5_羧酸甲酯三鹽酸鹽（製備36)(0.125克，0·23毫莫耳），队乙基 -Ν，Ν-二異丙基胺（〇·16毫升，〇 91毫莫耳），及丨·羥基苯并三口坐（0.042克，〇·27毫莫耳）溶於二氣甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫保持2小時。二氯甲垸（5 毫升）加入，溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）及鹽水（1〇毫升）洗。有機相乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲垸：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99 : 1 : 0.1，體積比，改變至98 : 2 : 0.2) 溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.077克）。 lH NMR (400 MHz, CDC13): δ : 7.40-7.25 (5Η, m)5 6.60 (1Η5 d)，5·20 (1Η，q)，4.50-4.35 (3Η，m)，3.80-3.70 (5Η，m)，3.35 (2H，m)，3.15-3.00 (2H，q)，2.80-2.60 (2H，m)，2.50-2.40 (5H， m)，2·30-1·90 (6H，m)，1.65-1.50 (4H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+Na]+ 570, [M+H]+ 548, [M-H]+ 546。實例33 k内-{8-K3SU-(乙醯胺基茉某）丙某1-8-氤雜繫璟 Γ1·2·11 辛-3-基J-2_ 甲基-4.5·6·7-四氤-1H-咪唑并「4,5-cl 吡啶 -5-#酸甲酯 84354 -76- 1280130

乙醯基氯（0.062克’0.79毫莫耳）加入n{8_[(3s)小胺基 -3-(3-氟苯基）丙基]_8_氮雜雙環[321]辛_3_基卜2_甲基 4,5,6,7四氨1H-咪唆并[4,5_c]p比淀_5_幾酸甲酯三鹽酸鹽 (製備40)(0.409克，〇_72毫莫耳)及三乙胺(〇33克，a毫莫耳）溶於二氯甲燒（H)毫升）中在氮下於室溫之溶液内，反應混合物揽拌2小時。然後溶液以水〇g毫升），in氫氧化納溶液（1〇毫升）及鹽水（10毫升）洗。有機相分離，乾燥（Mgs〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物切膠上急料柱層析純化，以二氯甲[甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99: ι:〇ι 月江和比改又土 97 · 3 . 0.3)落離。含有產物之溶離份蒸發獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇 24克）。 'H NMR (400 MHz5 CDC13)： 7.30-7.25 (1H，m)，7.10-6.90 6.80-6.50 (lH,m),5.20-5.l0(1H, q), 4.65-4.38 (3H m), 3.80-3.60 3.50-3.30 (2H5m)? (l6H m)j 1.70-1.40 (4H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]4* 498。實例34_43係以相似上述之方法製備。LRMS係以電噴。 84354 -77· 1280130 實例號碼及結構 1HNMR LRW1S (400 MHz, GDCI^ m/z 實例34 Μ 丫^N^〇Me Me /L J °a 7.30-7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.60-6.40 (1H, m), 5.20-5.10 (1H,q), 4.65-4.38 (3H, m), 3.80- 3.60 (5H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.80- 1,90 (15H, m), 1.70-1.50 (4H,m), 512 [M+H]+ 實例35 r-</NlQ^ H A J ^ Meoa 7.40- 7.25 (1H, m), 7.10-6.90 (4H,m), 5.00-4.80 (1H, m), 4.65-4.40 (3H, m), 4.20-3.65 (4H, m), 3.55-3.30 (2H, m), 2.85-1.50 (20H, m), 1.40- 1.00 (3H, m) 512 [M+H]+ 實例36 人Me r\Xj MeO 7.35-7.25 7.10-6.90 (3H, m), 5.00-4.80 (1H, m), 4.65-4.40 (3H, m), 3.95-3.85 (2H, t), 3.75-3.62 (5H, m), 3.55-3.30 (2H, m), 2.85-1.55 (20H, m) 498 [M+卜;]+ 84354 -78- 1280130 實例號碼及結構 1HN1WR (400 MHz, CDCW LRWiS m/z 實例37 〇 Me ^Ox〇J °α 7.40-7.30 (1H, m), 7.10-6.90 (3H, m), 6.65- 6.45 (1H,m), 4.65- 4.40 (3H, m), 4.17 (2H,q), 3.80- 3.70 (2H, m), 3.45-3.35 (2H, m), 2.80- 1.90 (16H, m), 1.70-1.55 (4H, m), 1.25 (3H,t) 513 [M+H]+ 實例38 7.40-7.30 (1H, m), 526 KMe^/Nr^MeTMe 7.05 (1H,d), 7.05-6.90 (2H, m), 6.70-6.50 (1H, m), [M+H]+ H X/W。 Ja 5.20-5.05 (1H, m), 4.95 4.65-4.30 (3H, m), 3.80-3.60 (2H, m), 3.45-3.25 (2H, m), 2.75- 2.60 (2H, m), 2.60-2.35 (5H, m), 2.35-2.20 (2H, m), 2.20-2.00 (5H, m), 2.00-1.85 (2H, m), 1.75- 1.45 (4H, m), 1.25 (6H,d) 84354 -79- 1280130 實例號碼及結構 1HNMR LRMS (400 MHz, CDCy m/z 實例39 ) n-V/N 0 句 T1 °άΡ 7.40-7.30 (1H, m), 7.05 (1H,d), 7.05-6.90 (2H, m), 6.75- 6.50 (1H, m), 5.20- 5.05 (1H, m), 4.65-4.40 (3H, m), 4.20 (2H, q), 3.80-3.60 (2H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.75- 2.60 (2H, m), 2.60-2.45 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.35-2.20 (2H, m), 2.20- 1.85 (7H, m), 1.75- 1.45 (4H, m), 1.25 (3H,t) 512 [M+H]+ 實例4〇 Me h J^NY〇"l a Me °a 7.40-7.30 (1H, m), 7.05 (1H,d), 7.05-6.90 (2H, m)s 6.65- 6.40 (1H, br s), 5.15-5.05 (1H, m), 4.65- 4.35 (3H, m), 4.16 (2H, q), 3.80- 3.60 (2H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.75-1.80 (15H, m), 1.80- 1.40 (4H,m), 1.25 (3H,t), 1,15 (3H，t) 526 [M+H]+ 84354 -80- 1280130 實例號碼及結構 …— 1Η NMR (400 MHz. CDCI^ LRMS m/z 實例41 1 °α 7.40- 7.30 (1H, m), 7.05 (1H,d), 7.00-6.90 (2H, m), 6.60- 6.40 (1H, br s), 5.15-5.05 (1H, m), 4.65-4.40 (3H, m), 3.80- 3.60 (5H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.75-2.60 (2H, m), 2.60- 2.40 (2H, m), 2.40- 2.20 (4H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 2.05-1.90 (2H, m), 1.80- 1.50 (4H, m), 1.20 (3H,t) 512 [M+H]+ 實例42 κ Me -" )、N-Ax/NNr/〇Me JVv-知 γ °α 7.35-7.30 (1H，m), 7.05 (1H，d)， 7.00-6.90 (2H, m), 6.55-6.35 (1H, br s), 5.15-5.05 (1H, m), 4.60- 4.35 (3H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.45-3.30 (2H, m), 2.75- 2.60 (2H, m), 2.60- 2.20 (8H, m), 2.20-2.05 (2H, m), 2.05-1.85 (2H, m), 1.75- 1.45 (4H，m), 1.25-1.10 (6H, m) 526 [M+Hf 84354 -81 - 1280130 1實例號碼及結構_______ 1HNMR i400 MHz· CDCh) LRMS m/z .實例43 〜—句 1 °α 7.35-7.30 (1H, m), 7.05 (1H,d), 7.05- 6.90 (2H, m), 6.90-6.60 (1H, br s), 5.20- 5.10 (1H, m), 4.60- 4.35 (3H, m), 3.80-3.60 (5H, m), 3.50-3.30 (2H, m), 2.75- 2.60 (2Hf m), 2.60- 2.20 (7H, m), 2.20- 1.90 (4H, m), 1.75- 1.50 (4H, m), 1.45-1.30 (1H,m), 1.05- 0.90 (2H, m), 0.85-0.70 (2H, m) 524 [M+H]+ f例44 1一内-丨8-K3SV3-(乙醯胺基V3-(3 -氟笨基）丙基1-S -氮雜雙「3.2.1~1辛-3-某}-2-甲某_4,5,6.7-四氤-11^咪峻并[4,5-〇>比盡_ -5-勒酸甲酯一水合物_

三乙醯氧基硼氫化鈉（11.0克，51·9毫莫耳）逐份加入 84354 -82- 1280130 N-[(1S)小(3-氣苯基）_3_氧基丙基]乙醯胺（製備43乂1132 克，54·1φ莫耳）及1_(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基 4,5,6’7四氫-1H-咪唑并[4,5_c]吡啶·5_羧酸甲酯（製備48) (13.73克，45.1*莫耳）於二氯甲烷（15〇毫升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌1小時。然後溶液以水（1〇〇毫升），鹽水笔升）洗，乾燥（MgSCU)。溶劑在減壓下蒸發，生成之白色固體溶於醋酸乙酯（100毫升）中。略微冷卻引發結晶，使其在1：溫過夜而完全。生成之白色固體濾出，由丙酮（4毫升/ 克）中再結晶，獲得標題化合物，呈白色結晶固體5克）。實測值：C，62.80; H，7.48; N，13.55%。C27H37FN503 H20計异值· C，62.89; H，7_43; N，13.58%。 !H NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.30-7.25 (1Η5 m)? 7.10-6.90 (3Η，m)，6.80-6.50 (1Η，m)，5·20_5·10 (1Η，q)，4·65-4·38 (3Η， m)，3.80-3.60 (5H，m)，3.50-3.30 (2H，m)，2.80-1.90 (16H，m)， 1.70-1.40 (4H，m) ppm 〇 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 498。貫例44之化合物在熱重力分析（tgA)下於33 至1 72°C之間重量損失3.58°/。。釋放之氣體分析（EGa)顯示此重量損失歸因於水之釋放。在30°C /0%RH使用動態蒸氣吸收（DVS) 乾燥時此水保留。因此，實例44之化合物係以一水合物（1 ·〇3 莫耳H2〇)存在。TGA係使用TA Instruments Q50由周圍溫度至300°C以20乞/分鐘之加熱速率以氦沖洗氣體測定。EGA 係由使用Pfeiffer Thermostar GSD 300T以氦載體氣體之質譜進行。DVS係使用SMS Ltd DVS-1進行。 84354 -83 - 1280130 實例45 1 {占~8 丄() SVh乙醒胺基_3_(3·氟苯基）丙基ι_8_氣雜譬環

!1^二羧酸甲酯一水合物

製備54之標題化合物（184·8克，〇·4〇6莫耳）於醋酸乙酯 (930毫升），飽和碳酸鈉溶液（93〇毫升）及水（93〇毫升）中形成漿液。在生成之二相溶液中加入乙醯基氯（35毫升，〇.4卯莫耳）歷30分鐘，產生9它放熱。取樣，由HpLC分析顯示反應完全。二氯甲烷（1.5升）加入，二相溶液分離。有機層以水（560毫升）洗。有機層在減壓下蒸發成37〇毫升體積之醋酸乙酯。在生成之溶液中加入以水飽和之醋酸乙酯（53〇亳升）。混合物在周圍溫度攪拌30分鐘。白色固體形成，滤收集，在烘箱中於減壓下在50°c乾燥過夜，獲得標題化合物’呈一水合物，142.7克，59%。 LRMS(電噴）：m/z=498.5(MH+)。實例46 内-m_3S)-3_乙酿胺基-3二(3_氟苯某）丙某1-8-Q_2· 1〗兔i-基卜2-甲基-4,5,6,7-四新.-1 Η-咮唑# -5-#酸甲酯（R,RV洒石酩鹽 84354· -84- 1280130

Λ 〇ch3 Ο

OH

co2h OH 、L-酒石酸（46·4克，〇_31莫耳）於丙_2_醇（7〇〇毫升）中形成漿液。在生成之溶液中加入實例45之標題化合物（14〇克，〇28 莫耳）於丙-2-醇（700毫升）中之槳液歷15小時。混合物加熱至回流歷30分鐘。反應混合物冷卻至周圍溫度，然後在丄小時内θ卻土 5 C。漿液在5 C攪拌1.5小時。固體以過濾、收集，在烘箱中於減壓下在別它乾燥過夜，獲得標題化合物，呈白色固體，177.9克，98%。 LRMS(電喷）：m/z=498.5(MH+)。實例47-49 貫例47-49，分別為1-{内_8_[(3S)_3-乙醯胺基-3-(3-氟苯基）丙基]-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氳 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5_羧酸甲酯之（p)-酒石酸鹽，琥珀酸鹽，及反丁烯二酸鹽，係以實例46所述之方式使用對應酸製備。基雜譬環 η·2·1·[辛^

84354 -85 - 1280130 2,5-—甲氧基四氫吱喃（50克，378毫莫耳）於鹽酸（0.025 N，160毫升）中之溶液冷卻至〇。〇歷丨6小時。苯甲胺鹽酸鹽 (65克’ 453毫莫耳），酮基丙二酸（55克，377毫莫耳）及醋酸鈉水溶液（300毫升，〇·69Μ)加入，反應混合物在室溫攪拌i 小時。混合物加熱至50°C歷90分鐘，然後在冰浴中冷卻，以2 N氫氧化鈉溶液鹼化至pH 12。各層分離，水相以醋酸乙酯（3x300毫升）萃取。合併之有機萃取物以水洗，乾燥 (MgSCU)，過濾，在減壓下蒸發。殘餘之褐色油在減壓下 (126°C/3 mmHg)蒸餾，獲得標題化合物，呈灰白色固體 (37.81克）。 lU NMR (400 MHz? CDC13): δ :1.64 (2Η3 m)5 2.06-2.14 (2Η5 m)，2.18 (1Η，s)5 2.23 (1Η, s)，2.68 (1Η，m)，2.72 (1Η，m)， 3.48 (2H，s)，3.73 (2H，s)5 7.20-7·29 (1H，m)，7·32 (2H，m)， 7.42 (2H，d) ppm ° LRMS: m/z 216.3 (MH+)。製備2 2 -氧基-8-氮雜雙環「3·2·11辛-δ-卷酸第三丁酉旨

8-苯甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-酮（製備1)(15.0克，69.7 晕莫耳）’一峡缸一弟二丁酿（18.2克，83.4毫莫耳）及20%重量/重量氫氧化鈀/碳（3·0克）於醋酸乙酯（165毫升）中之混合 84354 -86 - 1280130 物在室溫於269 kPa氫氣壓下攪拌4小時。混合物經Arb〇cei0 過滤，溶劑在減壓下移除。殘餘物以矽膠管柱層析使用己燒：醚之溶離濃度梯度（100 : 0至50 : 50)純化，獲得標題化合物，呈無色油，其在靜置時結晶（16_2克）。 ^ NMR (400 MHz? CDC13)： δ: 1.48 (9H5 s)5 1.60^1.68 (2^ m) 2.00-2.11 (2H，m)，2.26-2.34 (2H，m)，2·48_2·82 (2H，m)， 4.35-4.58 (2H，m) ppm。 ’ 製備3

IdL苯f基胺基）-内_8-氮雜警獲丄

3-氧基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛羧酸第三丁酯（製備2) (10.0克，44.4毫莫耳），苯甲胺（4.85毫升，49.7毫莫耳），及二乙醯氧基硼氳化鈉（14.11克，66.6毫莫耳）之溶液在室溫於冰醋酸：二氯甲烷（1 : 9體積/體積，29〇毫升）之混合物中攪拌16小時。溶劑在減壓下移除，殘餘物溶於醋酸乙酯（2〇〇毫升）中，然後以飽和碳酸鈉水溶液（5〇毫升）及水（5〇毫升）洗。有機溶液乾燥（MgSOO,過濾，在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上管柱層析純化，使用二氣甲烷：甲醇：濃氨水之溶離劑（98 : 2 : 0.25)，獲得標題化合物，呈白色固體（7〇〇克）。 ]H NMR (400 MHz, CDC13): δ :1.42-1.48 (11H, m), 1.52-1.61 84354 -87 - Ϊ280130 (2H，m)，1.85-2.19 (5H，m)，2.95-3.03 (1H，m)，3.74 (2H, s), 4-03-4.23 (2H, m), 7.20-7.26 (1H, m), 7.26-7.32 (4H, m) ppm 〇製備4 基-8-氮雜雙環|·3·2·11辛I栽星名三丁酉旨

3-(苯甲基胺基）-内-8-氮雜雙環[3.21]辛_8•羧酸第三丁酯（製備3)(7.00克，22.1毫莫耳），甲酸銨（7 〇〇克，ln毫莫耳）及20%重量/重量氫氧化鈀/碳（〇.7〇克）於乙醇（2〇〇毫升）中之混合物加熱至50°C，直到氣體釋放停止為止。冷卻之混合物經Arbocel®過濾，濾液在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠官柱層析純化，使用二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶離濃度梯度（98 : 2 : 0.25至95 : 5 : 0.5)，獲得標題化合物，呈無色油（4.70克）。 LRMS: m/z 227·2(ΜΗ+)。製備5 3-氟ρ比邊-Ν-氣化物

3_氟吡啶（20克，0.20莫耳）溶於冰醋酸（12〇毫升）中，在氮 84354 -88- 1280130 氣壓下緩慢加熱至85°C。然後濃硫酸（1毫升）加入，然後逐份加入30重量％過氧化氫（52毫升，0.41莫耳）。混合物回流1 天。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物吸收入二氯甲烷（400毫升）中。碳酸氫鉀（30克）加入溶液中，混合物攪拌1小時。溶液過滤，在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈黃色油，其在靜置時固化（26克）。 !H NMR (400 MHz5 CDC13): δ: 7.05 (1Η5 m)5 7.22 (1Η? m)5 8·10 (1Η，m)，8·20 (1Η，m) ppm。製備6 h氟-4-硝基吡啶N-氳化物

Ή I 〇濃H2S〇4(75毫升）小心地加入3 -氟吡啶N_氧化物（製備5) (50克，0.44莫耳）中，在室溫使用水浴冷卻。發煙硝酸（55 笔升）溶於濃硫酸（75毫升）中，無色溶液在室溫逐滴加入基貝中歷15分鐘。黃色混合物在90°C加熱1.5小時。使混合物達到室溫’緩慢倒入冰（900克）上。水層以二氯甲燒（3χ5〇〇毫升）萃取，溶劑在減壓下蒸發，獲得黃色固體。其以戊燒 (200毫升）洗。殘餘物溶於二氯甲烷（5〇毫升）中。所形成之黃色沉澱物濾出，獲得標題化合物（1〇克）。 lH NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ : 8.20 (2H? m)? 8.90 (iHj m) ppm。 84354 -89- 1280130 製備7 3 - _「（ 4 _ 石肖 ^(oxido)_3- ρ比淀基）胺甚氮雜f環

Me

3胺基-内-8-氮雜雙環[3 ·2·1]辛-8-羧酸第三丁酯（製備4) (19克，0.084莫耳）及3-氟-4-硝基吡啶Ν-氧化物（製備6)(13 克，0.084莫耳）溶於乙腈（75〇毫升）中。然後無水碳酸鉀（136 克，0.098莫耳）一份加入，然後混合物加熱至回流，在氮氣壓下攪拌16小時。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物吸收入醋酸乙酯（750毫升）中，以水（100毫升），然後以鹽水（1〇〇毫升）洗。有機層乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發移除。殘餘物以乙醚（100毫升）洗，過濾，獲得標題化合物，呈黃色固體 (16克）。 JH NMR (400 MHz, CDC13): δ: 1.42 (9Η? s)? 1.62 (3Η, m)5 ι.8 (2Η，d)，1.97 (2Η，m)，2·10 (2Η，m)，2·30 (2Η，m)5 3·80 (1Η， m)，7.42 (1H，m)，7·80 (1H，m)，8·1〇 (iH，m)，8·6〇 (1H，m) ppm o LRMS:m/z 387(MH+) ° 製備8 3 -内-乙蔽某-8-氮雙環「3·2·]_]辛-3H2 -〒基-3H-味峻 -90- 84354 1280130 并「4,5-clp比淀

π 〇 3-内-[(4-硝基-1-氧-3-外I：啶基）胺基]-8-氮雜雙環[3·21]辛 -8 -幾酸第三丁 g旨（製備7)(15克’ 0.04莫耳）在室溫溶於冰醋酸（100毫升）中。鐵粉（8·〇克，〇·144莫耳）加入，混合物加熱至130°C歷4小時。醋酸酐（1〇〇毫升）加入，混合物加熱至 140°C歷3天。溶劑在減壓下移除，水（200毫升）加入。氫氧化鈉顆粒加入混合物，直到pH 10為止。混合物以二氯甲烷 (1000毫升）萃取，有機萃取物乾燥（Na2S〇4)。溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈淡黃色固體（7.4克）。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ: 1.90-2.10 (3H, m)，2.18 (3H，s)， 2.20-2.30 (3H，m)，2.50-2.70 (5H，m)，4.22 (1H，m)5 4·40 (1H， m)，4.90 (1H，m)，7.60 (1H，d)，8.40 (1H，d)，8·82 (1H，s) ppm 〇 LRMS:m/z 285(MH+) o 製備9 U -(8-乙醯某-8-最·雜雙環「3·2·η辛_3_基V2-甲某二^5,6j_ 里氫-3H-咪唑# 嗆 84354 -91 - 1280130

〇 3-内-(8-乙醯基-8-氮雜雙環[3·2_1]辛_3_基）_2-甲基-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶（製備8)(2.69克，9·5毫莫耳）溶於冰醋酸 (50毫升）中’在400 kPa及60°C氫化18小時。冷卻之反應混合物經Arbocel®墊過濾，濾液在減壓下蒸發。殘餘物溶於水 (70毫升）中，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物再溶於水（7〇毫升）中’溶液由加入2 N氫氧化鈉水溶液調節至pH 1 〇。水溶液以二氯甲烷（4x1 00毫升）萃取，合併之有機萃取物乾燥 (NajCU)’溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（9〇 : 1〇 : 1，體積比，改變至85 ·· 15 ·· 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發’獲得標題化合物，呈白色泡沫（2.6克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ :4.85-4.80 (1Η, m)5 4.25-4.20 (1H，m)，3·95 (2H，s)，3.90-3.80 (1H，m)，3.10 (2H，m)，2·7〇_ 2·45 (5H，m)，2.35 (3H，s)，2.20-2.00 (5H，m)，1.80-1.60 (4H， m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+Na]+ 311，[M+H]+ 289。製備10 乙醯某-8-最.齄繫瑗『3.2.11辛-3-基V5-苯曱基-2-1 基—_4,5,6·7-四新,_3H-咮唑并C4,5-cl吡啶 84354 -92- 1280130

醋酸（0.9毫升，15.6毫莫耳）加入3_内_(8_乙酿基_8氮雜雙壤[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基 _4,5,6,7_ 四氫 _3H -咪峻并[4,5-c]外匕啶（製備9)(2.6克，9毫莫耳）及苯甲醛（12毫升，118毫莫耳）溶於二氯甲烷(50毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内。然後二乙醯氧基硼氫化鈉（3·1克，14·6毫莫耳）加入，溶液在室 >皿保持18小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇 φ升）及二氯甲烷（50毫升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（50毫升）洗。合併之有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇··濃氨水之溶劑濃度梯度（94 : 6 : 0.6，體積比，改變至92 . 8 : 0.8)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色固體（1.6克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.40-7.25 (5Η? m)3 4.75 (1Η3 m)5 4·15 (1Η，m)，3·85 (1Η，m)，3·70 (2Η，s)，3·45 (2Η，s)， 2.85 (2Η，m)，2·65 (2Η，m)，2·50-2·35 (2Η，m)，2.30 (3Η，s)5 2·10 (3Η，s)，2.05-1.90 (2Η，m)，1.60-1.35 (4Η，m) ppm。 LRMS(電噴）·· m/z [M+Na]+ 401，[M+H]+ 379。製備11 氮雜繫瑷『3.2.11辛-3-基）-5-苯甲1^2-甲某 84354 -93- 1280130

3-内-(8-乙醯基-8-氮雜雙環[3.21]辛_3_基）_5_苯甲基_2_ 甲基_4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5_c风啶（製備1〇)(2·6克，7 *莫耳）溶於6 Ν鹽酸水溶液（25毫升）中，在回流下加熱42 小時。冷卻之反應混合物以水（25毫升）稀釋，以乙醚（5〇毫升）洗。水層由加入2 Ν氫氧化鈉水溶液調節至pH 1 〇，以二氯甲烷（3x100毫升）萃取。合併之有機萃取物乾燥（Na2S〇4) ’在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈無色膠（2〇5克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ: 7.40-7.20 (5H? m)? 4.25 (1Η, m)，3·70 (2H，s)，3·60 (2H，m)，3.45 (2H，s)，2.85 (2H，m)， 2.65 (2H，m)，2.40-2.30 (5H，m)，1.70 (2H，m)，1.40-1.30 (4H， ni) ppm 〇 LRMS(電噴）·· m/z [M+Na]+ 359, [M+H]+ 337。製備12 内-〔5-茉甲基-2-甲基-4,5,6,7-四氤-3H-咮唑并 UiligJA啶-3_基）-8-氮雜雙環「3.2.11辛-8-某笟基丙基胺U屋第三丁酯 84354 -94- 1280130

醋酸（0.6毫升，ΐ〇·4毫莫耳）加入3-内_(8_氮雜雙環[3·2ι] 辛-3-基）-5-苯甲基_2_甲基_4,5,6,7_四氫-311_咪唑并吡啶（製備11)(2.0克，6毫莫耳）&(1S)_3_氧基苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（WO 〇〇39125)(1.7克，6·8毫莫耳）溶於二氯甲烷（40毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内。然後三乙醯氧基硼氫化鈉（2.0克，9.4毫莫耳）加入，反應混合物在室溫保持18小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇亳升）及二氣甲烷（50¾升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（5〇 *升）洗。合併之有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇： 5辰氣水之落劑濃度梯度（96 ·· 4 : 〇·4，體積比，改變至94 : 6 · 〇·6)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（2.53克）。

4 NMR (400 MHz，CDC13): δ :7.40-7.20 (10Η，m)，5·9〇 (ifj br s)，4·80 (1H，br s)，4.40 (1H，m)，3.70 (2H，s)，3.50 (2H，s) 3·30 (1H，m)，3·20 (1H，m)5 2·85 (2H，m)，2·65 (2H，m)5 2.45. 2.30 (5H，m)，2·20 (2H，m)，2.〇(M.70 (4H，m)，1.45-1.20 (l3iJ m) ppm 〇 84354 -95- 1280130 LRMS(思噴）：m/z [M+Na]+ 592, [m+h]+ 別製備13 基-4,5,6,7-四社 ]^1£1^^^^1^^裒[3.2.11辛_8-某1_14其雨某 1

(lS)-3-[3-内-(5-苯甲基_2_甲基_4,5,6,7_四氯_3h_味唑并 [4,5-c]吡咬_3_基）_8_氮雜雙環[321]辛_8_基]小苯基丙基

胺基甲酸第一丁 g日（製備12)(2 4克，4·2毫莫耳）於N /合液中在甲醇（20宅升）中之溶液在氮下於室溫攪拌18小時。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物分配於醋酸乙酿（1〇〇毫升）及1 N氫氧化鈉水溶液（5〇毫升）之間。有機層以水（5〇毫升）洗，乾燥（NaJCU)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈無色膠（1.8克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ: 7.40-7.20 (1〇Η; m)5 4.30 (1Η, m), 4.00 (1Η, m), 3.70 (2H, s), 3.50 (2H, s)j 3.35 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.40-2.30 (5H, m), 2.20 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.80 (2H, m), 1.65 (2H, br s), 1.35-1.15 (4H, ppm 〇 LRMS(電噴）·· m/z [M+H]+ 470。 84354 -96- 1280130 蓋備14 氫 _3H_兔逸辛-8-基 Μ-装某

實例5之標題化合物（〇·26克，〇·6毫莫耳）溶於6 ν鹽酸水溶液（4毫升）中，在回流下加熱42小時。冷卻之反應混合物由加入2Ν氫氧化鈉水溶液調節spH 1〇，以二氯甲烷ρ幻〇毫升）萃取。合併之有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（9〇 : 1〇 ·· 〇·5，體積比，改變至 90 : 1〇 : 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈無色膠（0.18克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.40-7.20 (5Η, m)5 4.25 (1Η5 m)，3·70 (2Η，s)，3·60 (2Η，m)，3·45 (2Η，s)，2·85 (2Η，m)， 2.65 (2Η，m)，2.40-2.30 (5Η，m)，1·70 (2Η，m)，1.40-1.30 (4Η， m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+Na]+ 359, [M+H]+ 337。製備15 (lS)-l-(3 -氟苯基）-3 -攀1基丙基胺基甲酸第三丁酉& 84354 -97- 1280130

〇

氫化二異丁基鋁（1 Μ於二氣甲烷，39毫升，39毫莫耳）冷卻至-78°C，逐滴加入（3S)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]_3-(3-氟苯基）丙酸甲酯（WO 0039125)(5_4克，18.2毫莫耳）於二氯甲烷（100毫升）中在-78°C之溶液内。反應混合物在-78°C攪拌30分鐘，然後甲醇（50毫升，預冷至-78°C)加入。反應混合物攪拌30分鐘，然後2 N鹽酸（250毫升）加入。二相混合物加熱至室溫，各層分離，有機層乾燥（MgS〇4)，過濾，在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈透明無色油，4.8克。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 1.40 (9Η5 bs)5 2.92 (2Η, m)? 5·14 (2Η，m)，6.90-7.02 (2Η，m)，7.03 (1Η，d)，7·30 (1Η，m)， 9·76 (1H，s) ppm 〇 LRMS:m/z 268·1(ΜΗ+)。製備16 〇S)-3-「3 -内_(5-笨甲某-2-甲基-4·5,6,7 -四氮-3H-咪口坐并 I4,5-cl吡啶-3-基)-8_氮雜雙環『3·2· 11辛-8-某Μ-Π-Ιί,苯莘、丙基胺基甲酸第三丁酯 84354 -98- 1280130

F 醋酸（0.3φ升，5.2毫莫耳）加入3-内气8-氮雜雙環[3·21] 辛-3·基）_5_苯甲基-2-甲基_4,5,6,7·四氫-3Η-咪唑并[4,5-c] 吡啶（製備11)(1.74克，5.2毫莫耳）及Gw-i气3_氟苯基>3-氧基苯基丙基胺基曱酸第三丁酯（製備15)(152克，5·7毫莫耳）溶於二氯甲烷（2 5毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内。然後二乙酸氧基硼氫化鈉（1.3 1克，6.2毫莫耳）加入，反應混合物在室溫保持2小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液 (50毫升）及二氯甲烷（50毫升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（50毫升）洗。合併之有機相乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（1〇〇 ·· 〇 : 0.5，體積比，改變至97 : 3 : 0.5)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（1.8克）。 lH NMR (400 MHz5 CDC13)： δ :7.40-7.20 (6Η5 m)5 7.05-6.85 (3Η? m)5 6.10-5.80 (1Η3 br s)? 4.85-4.65 (1Η? m)? 4.40-4.25 (lH，m)，3.70(2H，s)，3.45(2H，s)，3.30-3.10(2H，m)，2.90-2·80 (2H，m)，2.70-2.60 (2H，m)，2.50-2.30 (5H，m)，2.25-2.15 (2H，m)，2.10-1.65 (5H，m)，I·60·1·10 (12H，m) ppm。 84354 -99- 1280130 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 588。製備17 甲 1_4·5.6·7-四氤-3Ιϋ 唑并雙環「3.2.11辛-8-某1丙基胺基甲酸第三丁酯

(lS)-3-[3-内_(5_苯甲基-2_甲基_4,5,6,7_四氫-3η_咪唑并 [4,5-φ比啶+基）1氮雜雙環[3·2·1]辛I基]小(3-氟苯基）丙基胺基甲酸第三丁酯（製備16)(2.00克，3.4毫莫耳），甲酸銨（1.07克，17毫莫耳）及1〇%重量/重量鈀/碳（〇15克）於乙醇 (30*升）中之混合物加熱至6(rc。在！小時後甲酸銨（ι·〇7 克，17*莫耳）再加入，繼續在6〇它加熱。在丨小時後重複此程序。第二次加入後丨小時熱移除，冷卻之反應混合物經 Arbocel@過濾，濾液在減壓下蒸發。殘餘物分配於二氯甲烷 (100毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）之間，有機層分離，以水（30毫升）洗。有機層乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲燒·· 甲醇··濃氨水之溶劑濃度梯度（9〇·· 10:〗）溶離。含有產物之溶離份蒸發’獲传標題化合物，呈白色泡沐（1 克）。 84354 -100 - 1280130 、6·85 9.2〇 ]H NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.30-7.20 (1H5 m) 7 1〇 (3H，m)，5·85-5·65 (1H，m)，4.90-4.65 (1H，m)，4·5(Κ4 3s m)，3.95 (2H，s)，3.40-3.20 (2H，m)，3·10 (2H，t)，2 65 (10H，m)，2·15_1·65 (4H，m)，1.60-1.20 (13H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [Μ+Η]+ 498。製備18

-内-(5-乙縫基-2-甲基 _475,6,7- 丙基胺基甲酸第三丁酯

乙醯基氯（0.13克，1.65毫莫耳）加入# [3-内-(2-甲基·4,5,6,7_四氫-3H-咪唑并[4,5-+比唆、3 ·、氮雜雙環[3增-8_基]_丙基胺基甲酸第三 17)(0·75克，1.5¾莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中在〇。〇、僑内。在30分鐘後，反應混合物以二氯甲垸⑼亳升飽和碳酸氫鋼水溶液（1〇毫升）洗。有機層分離，水相以= 爾X5毫升)洗。合併之有機萃取物乾燥(MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.8克）。 NMR (彻廳，CDCl3): s :7 3〇_7 2〇 (ih ㈨ 7 〇5 6 85 84354 -101 - 1280130 (3H，m)，5·90-5·70 (1H，m)，4.85-4.35 (4H，m)，3·65-3·60 (2H 3.40-3.20 (2H，m)，2·70·1·00 (29H，m) ppm。 LRMS(電喷）·· m/z [M+H]+ 540。製備19 氧基羰基）胺基基）丙多乳也雙-’承口』:Π辛_3_基}_2_甲基-4,5,6,7-m氫_3H_味『4,5-cl吡啶-5·# _甲酯

氯甲酸甲酯（0.156克，1.65毫莫耳）加入（1S)小(3-氟苯基）-3-[3_ 内-(2-甲基-4,5,6,7-四氫 _3H_咪唑并[4,5_c]吡啶 _3_ 基）-8-氣雜雙環[3·2·1]辛-8-基]-丙基胺基甲酸第三丁酿（製備17)(〇_75克，1.5¾旲耳）於二氯甲燒（5毫升）中在〇。匸之溶液内。在30分鐘後，反應混合物以二氯甲烷（！〇毫升）稀釋，以飽和碳酸氳鈉水溶液（10毫升）洗。有機層分離，水相以二氯甲烷（2x5毫升）洗。合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下条發’獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇. 7 7克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.30-7.20 (1H? m)5 7.05-6.85 (3H，m)，5.90-5.70 (1H，m)，4.90-4.70 (1H，m)，4.60-4.40 (3H， 84354 -102- 1280130 m)，3.75-3.60 (5H，m)，3.40-3.25 (2H，m)，2.65-2.38 (7H，m)， 2.25-2.20 (2H，m)，2.15-1.20 (17H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 556。製備20 (1S):M3二^(ϋ酉g 甲某吨5 6 7-四氤_3Η_咪唑1 ΙΊϋρ比啶rj-基>8 -氮雜譬環「3·2· I]辛冬某1小（3 -氟苯是^ 丙基胺

氯化氫氣體冒泡通入（lS)-3-[3-内-(5-乙醯基-2-甲基 -4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基）-8-氮雜雙環 [3 _2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基胺基甲酸第三丁酯（製備 18)(〇·77克，I·43毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）及甲醇（3毫升）中在〇°C之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至室溫，在20分鐘後溶劑在減壓下蒸發。殘餘物分配於二氯甲烷（30毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）之間。有機層分離，水相以二氯甲烷（2xl 5毫升）萃取。合併之有機萃取物乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.565克）。 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ :7·30-7·20 (1H，m)，7 1〇崎6 9〇 84354 -103 - 1280130 (3H，m)，4.60 (2H，s)，4·45-4·30 (1H，m)，4.05 (1H，t)，3.62 (2H，t)，3·40-3·25 (2H，m), 2.70-1.95 (14H，m)，1.85-1.40 (8H， m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 440。製備21 胺某-3-(3-氣笨基）丙玉1-8_氮雜繫瑗π.2. η 甲某-4·5·6·7-四氤-3Η-咪 j坐并J4,5-cl 毗咗-5-淼酸甲醋

氟化氫氣體冒泡通入3-{内-8-[(38)-3-[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-(3 -氟苯基）丙基]-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基}-2 -甲基-4,5,6,7-四氫- 3H-咪峻并[4,5-c]p比淀-5-羧酸甲酯（製備a (〇·75克，1.35毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）及甲醇（3毫升）中在〇°C之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至室溫，在20分鐘後溶劑在減壓下蒸發。殘餘物八、、配 \ ....... 氟甲燒（30毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）之門有中層分離，水相以二氯甲烷（2x15毫升）萃取。人银、、

Ah 口汗 < 有機萃取物&燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化八物口白色泡沫（0.566克）。 & 84354 •104- 1280130 lR NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.30-7.20 (1H, m)5 7.10-7.00 (2H，m)，6·95·6·85 (1H，t)，4.60-4.30 (3H，m)，4·05 (1H，t)， 3.75-3.60 (5H? m)5 3.40-3.25 (2H? m)? 2.65-2.55 (2H? m)5 2.50 -2.35(5H，m)，2.30-2.15(2H，m)，2.10-1.95(2H，m)，1.85-1.35 (8H，m) ppm o LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 456。製備22 (lS)-3-「3-内-(2-甲某-4,5.6.7_ 四新.-3H-呔唑并 f4,5-cl 吡啶 -3-基）-8-氮雜雙環「3.2.11辛-8-某Μ-苽基丙基胺基甲酸第三丁酯

(1S)_3_[3-内-(5_苯甲基_2_甲基_4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-3-基）_8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-1-苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備12)(5.65克，9.93毫莫耳），甲酸銨 (3.7克，58_7耄莫耳）及20%重量/重量氫氧化鈀/碳（〇5〇克）於乙醇（1〇〇毫升）中之混合物加熱至85。(：。在1小時後甲酸銨 (2.0克，17¾莫耳）再加入，繼續在6(rc加熱丨小時。然後冷部 < 反應混合物經Arbocel®過濾，濾液在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急·驟官柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨 84354 -105- 1280130 水之溶劑濃度梯度（94:6:0·6,體積比，揉變至92:8: 〇·8) 溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標癉化合物，呈白色泡沫（4.95克）° 1H NMR (400 MHz，CDC13): δ :7.35-7.20 (5H，m)，5_70 (1Η， m)，4.80 (1Η，m), 4.45 (1Η，m)，3.90 (2Η，s)，3.40-3.25 (2Η， m)，3.10 (2H，t)，2.60 (2H，m)，2.55-2.40 (50，m)，2.20 (2H，t)， 2.10-1.75 (4H，m)，1.55-1.20 (14H，m) ppm 0 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 480。製備23 nSV3-(3 -内-「2-甲基-5-(3,3,3_三氧而 af 基）-4,5,6,7-四氤 -3H-咪唑并「4,5_cl吡啶-3-某氣雒雙環『3.2.11辛-8- 基卜1-苯基丙基胺基甲酸第三丁酯

1_(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（〇 54 克’ 2·82晕莫耳）加入3,3,3-三氟丙酸（〇_29克，2.26毫莫耳）， (1S)d-[3-内 _(2_ 曱基 _4,5,6,7_ 四氫-3H_ 咪唑并[4,5_c]吡啶基）-8-氮雜雙環[3.21]辛_8_基]_丨_苯基丙基胺基甲酸第一丁 §日（製備22)(0.96克，2.0毫莫耳），三乙胺（0.6毫升，431 毛旲耳）’及1_羥基苯并三唑（〇.43克，2.81毫莫耳）溶於二一「―丨礼 84354 -106- 1280130 甲烷（50毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌18小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇毫升）洗。有機相移除，水層以二氯甲烷（2x30毫升）萃取。合併之二氯甲烷萃取物乾燥（MgS04)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水（94 ·· 6 : 〇·6，體積比）之溶劑混合物溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（1·〇9克）。 NMR (400 MHz, CDC13)： δ :7.35-7.20 (5Η, m)? 5.65 (1Η, m)，4.80 (1H，m)，4·70 (2H，s)，4.60-4.45 (2H，m)，3.70 (2H， m)，3.40-3.25 (4H，m)，2.70-2.60 (2H，m)，2.55-2.40 (5H，m)， 2·25 (2H，m)，2.10-1.70 (4H，m)，1.55-1.20 (12H，m) PPm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 590。 M#24 (丄甲基 _5-(.3..，3,3二三氣丙 _ 某、_4,5,6,2_ 四 i. 吡基二μ8_ 氮錐雙環[3·2·：π 辛-8· 基-卜丨_基玉丙基胺

氯化氫氣體冒泡通入（lS)-3-(3_内-[2_甲基_5_(3,3,3_三氟丙醯基）-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5_c]吡啶·3_基]_8_氮雜 84354 -107- 1280130 雙環[3·2·1]辛-8-基}-l-苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備 23 )(1.05克’ 1.78毫莫耳）於二氯曱烷（2〇毫升）及甲醇（3毫升）中在0°C之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至室溫’在1小時後以2 N氫氧化鈉水溶液（2x20毫升）洗。有機層分離，乾燥（MgS04)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇.8〇克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ :7.40-7.30 (5H，m)，4.70 (2H， m)，4·40 (1Η，m)，4.05 (1Η，t)，3·65 (2Η，m)，3·40_3·25 (4Η， m)，2·70-2·60 (2H，m)，2.50-2.30 (5H，m)，2.25 (2H，m)，2.05 (2H，m)，1.85-1.40 (8H，m) ppm。 LRMS(電噴）：[M+H]+ 490。製備25 3-内三丁氧_基^基）胺基μ3_茉某丙基}_8_ 氮雜 ϋΙ [3·2·1Χ辛-3-某）-2-甲—基-4·5,6·7-ΐΖ9 g, -3Η-咪唑并「4,5-c1p比淀-5-辞酸甲酿

Me

τ 〇氯甲酸甲酯（0·18毫升，2.32毫莫耳）加入内气2_ 甲基_4,5,6,7·四氫_3Η-咪唑并[4,5_c]吡啶_3_基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基；μ 1·苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備22) 84354 -108- 1280130 (〇·96克，2.0毫莫耳）及三乙胺（0.36毫升，2.59毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（20毫升）洗。有機相移除，水層以二氯甲燒（2x20毫升）萃取。合併之二氯甲^元萃取物乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在碎膠上急驟管柱層析純化，以醋酸乙酯：二乙胺（99 : 1，體積比，改變至98 : 2，然後97 : 3)之溶劑混合物溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇.96克）。 'H NMR (400 MHz5 CDC13): δ :7.40-7.25 (5H? m)5 5.65 (1H5 m)，4.80(lH，m)，4.60-4.40 (3H，m)，3.75-3.65 (5H，m)，3.40-3.25 (2H，m)，2.65 (2H，m)，2.55-2.40 (5H，m)，2.25 (2H，m)， 2.15-2.05 (2H，m)，2.00-1.8 (2H，m)5 1.65-1.30 (13H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 538。製備26 ^~^二{8_「(38)_3_胺基_3-苯基丙某隹雙環「3.2· 1~| 辛四氫吡啶_5_跆酩甲

IL _____________ 、氯化氫氣體冒泡通入3-内例（3S)_3_[(第三丁氧基羰基）胺基]-3-苯基丙基}_8_氮雜雙環[321]辛_3_基甲基 84354 -109- 1280130 -4,5,6,7-四氫-3Η_咪唑并[4,5_c]吡啶_5_羧酸乙酯（製備25) (0.95克，1.77¾莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升）及甲醇（丨毫升）中在0 C之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至罜溫，在1小時後&2N氫氧化鈉水溶液（2乂2〇毫升）洗。有機層分離，乾燥（MgSOO，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇·75克）。 NMR (400 MHz, CDC13)： δ :7.40-7.30 (5Η? m)? 4.55 (2Η5 br s)5 4.40 (1Η5 m)5 4.05 (1Η? t)5 3.75-3.65 (5Η5 m)? 3.35 (2Η5 m)； 2.60 (2Η，m)，2.45 (2Η，m)，2.35 (3Η，s)，2·25 (2Η，m)5 2·1〇 (2H，m)，1.80 (2H，m)，1.65-1.40 (6H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 439。製備 £LS)-3-「3-·内-(j二.乙醯羞二2_四新·3η-咪唓i £^_5-cl吡啶-3-基）_8-氮雜雙環「3 2.11辛-8 -篡Ί-l-笨基丙1 胺基甲酸第三丁酯

乙醯基氯（0.09毫升，1.26毫莫耳）加入（1S)_3_[3-内-(2-甲基-4,5,6,7-四氫_3H-咪唑并[4,5-c]P比啶_3_基）-8-氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-卜苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備22) 84354 -110- 1280130 ρ克一丨·09*莫耳）及三乙胺（〇·19毫升1.36毫莫耳）於二氯與、，古升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫 W半18小時’然後溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在碎膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲燒：甲醇：濃氨水（9m6, 體積比，改變至92 ·· 8 : 0.8，然後90 ·· 10 · 〇 M、、、^ 以点、、、， · 〇·6)<落劑濃度梯度溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，。白色泡沫（0.51克）。王巾 NMR (400 MHz，CDC13): δ : 7.40^7 2fW⑴

·ζυ 0h5 m)，5 65 (1H m)，4.80 (1H，m)，4.65 (2H，s)，4.55-4 4〇、 ’

’ VH，m)5 3.85 (1H m)，3·65 (2H，m)，3·40-3·25 (2H，m)，2 ’ •/u UH5 m)5 2.55-2.40 (5H，m)，2·25 (2H，m)，2.15 (3H，s)5 2.1〇么〇〇 (2h，叫 1.95-1.75 (2H，m)，1.65-1.30 (13H，m) ppm。 ’ LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 522。製備28 「4,5-〇1峨畦-3-羞 V8 -氮雜雙 1

氯化氫氣體冒泡通入（lS)-3-[3_内_(5•乙醯基_2_甲基 84354 -111- 1280130 -4,5,6,7-四氫-3H-咪唆并[4,5-cp比淀-3-基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備27) (〇·50克，〇·96毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）及甲醇（0.5毫升）中在0°C之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至室溫，在1小時後以2 N氫氧化鈉水溶液（2x5毫升）洗。有機層分離，乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.265克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13)： δ :7.35-7.20 (5Η5 m)5 4.60 (2Η, br s)，4.45-4.30 (1Η，m)，4·00 (1Η，t)，3.60 (2Η，m)，3.40-3.30 (2H，m)，2.50-2.30 (2H，m)，2.30-2.15 (2H，m)，2.13 (3H，s)， 2.10-2.00 (2H，m)，1·80 (2H，m)，1.70-1.40 (6H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 422。製備29 3-内-K3 •硝基比啶基）胺基1_8_氤雜彆環C3.2.11辛-8-籍酸· 第三丁酯

3-胺基-内氮雜雙環[3.2.1]辛-8-羧酸第三丁酯（製備4) (3.0克，13.2毫莫耳），4-乙氧基-3-硝基吡啶鹽酸鹽（2·7克， 13.2毫莫耳）及沁乙基-Ν，Ν_二異丙基胺（ι·89克，ΐ4·6毫莫斗） 84354 •112· 1280130 溶於1-甲基-2-吡咯啶酮（5毫升）中，在l2(rc加熱18小時。冷卻之反應混合物以醋酸乙酯（150毫升）稀釋，以水（3χ5〇毫升），飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升），及鹽水（3〇毫升）洗。有機層乾燥（MgSO〇,溶劑在減壓下蒸發移除。殘餘物以乙醚碾製，過濾，獲得標題化合物，呈黃色固體（1 5克）。 NMR (400 MHz? CDC13): δ :1.40-2.50 (17Η5 m)5 3.90-4.05 (1Η，q)，4.15-4.50 (2Η，m)，6.60 (1Η，d)，8.35 (1Η d) 8 75 9.00 (1H，d)，9·25 (1H，s) ppm。 LRMS:m/z 349(MH+)。製備30 1二内（8-6驗基-8-亂雜雙環「3·2·11辛基）_2_甲基咪口坐并「4,5-c1p比啶

-113- 1280130

Arbocel塾過;慮’有機相分離。水層以二氯甲燒（1⑼毫升）萃取’合併之有機萃取物乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物以醋酸乙酯碾製，過濾，乾燥（MgS〇4)，獲得標題化合物，呈白色固體（3.27克）。 lU NMR (400 MHz, CDC13): δ: 1.80-2.35 (9Η5 m)? 2.45-2.70 (5Η，m)，4.10-4.25 (1Η，m)，4.35 (1Η，t)，4·90 (1Η，t)，7.22 (1H，d)，8·35 (1H，d)，8·95 (1H，s) ppm。 LRMS:m/z 285(MH+)。製備31 1_二包-(8_-;__基-8_1^雙環『3.2.1~|辛_3_某）_5_茉甲甚_2_1 基—4,5,6」7-四氫-1H-咪唓并『4,5_cp比啶

苯甲基溴（1·78克’ 10.4毫莫耳）力口入1-内-(8 -乙酸基_8_氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-2-甲基-111-咪唑并[4,5-〇]吡啶（製備 30)(2.47克’ 8.7¾莫耳）於乙醇（20毫升）中之溶液内，混合物在室溫攪拌4 8小時。然後反應混合物冷卻至_ 7 〇，氯化鈉（0.33克，8.7毫莫耳）逐份加入歷1〇分鐘。在_7〇。〇歷1 小時後，反應混合物加熱至-40°C，然後再冷卻至-70°C，爛氫化鈉（0.33克，8.7毫莫耳）再加入。在_70°C歷1小時後，水 (10毫升）加入，反應混合物加熱至室溫。乙醇在減壓下蒸 84354 -114- 128〇13〇發，水相殘餘物以二氯甲烷（3x25毫升）萃取。合併之有機萃取物乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在碎膠上条驟管柱層析純化，以醋酸乙酯：甲醇：二乙胺（丨〇〇 ·· 〇 ·· 2，體積比，改變至98 : 2 : 2，然後95 : 5 : 2)之溶劑濃度梯度落離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（2·23克）。 NMR (400 MHz, CDC13): δ: 1·6(Μ·85 (4Η，m)，19.5-2 20 (5Η，m)，2·30 (3Η，s)，2·35-2·75 (6Η，m)，3.45 (2Η，s)，3 65 (2H，s)，3·90 (1H，m)，4·20 (1H, t)，4.80 (1H，t)，7.15-7.35 (5H， m) ppm 〇 LRMS(電噴）：m/z 379 (MH+)。製備32 内氮雜雙環『3·2·1~]辛-3-基）_5_苯甲基_2_甲基_4,5·6·7_ 四氪- ΙΗ-咮。坐并[4,5-cV比啶

1-内-(8 -乙酸基-8-氮雜雙環[3_2.1]辛-3-基）-5·苯甲基-2-甲基-4,5,6,7-四氫-111-咪唑并[4,5<]吡啶（製備31)(2.23克， 5.89毫莫耳）溶於6 N鹽酸水溶液（30毫升）中，在回流加熱18 小時。冷卻之反應混合物由加入2 N氫氧化鈉水溶液調節至 pH 10，以二氯甲烷（2x50毫升）萃取。合併之有機萃取物乾 84354 -115- 1280130 燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：二乙胺U 00 : 〇 : 〇.5，體積比，改變至93: 7: 1)之溶劑濃度梯度溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（1.47克）。 !H NMR (400 MHz, CDC13): δ: 1.40-1.85 (7Η5 m)? 2.30-2.40 (5Η，m)，2.60-2.75 (4Η，m)，3·45 (2Η，s)，3.60-3.70 (4Η，m)， 4.30 (1H，m)，7·20-7·35 (5H，m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 337。製備33 内-(5-苯甲基_2_甲某_4·5·6,7-四新._1H-咪唑并基）-8-氮雜雙環Π·2·11辛-8-甚1-1-苯某丙某

醋酸（0.14克，2.37毫莫耳）加入1·内-(8•氮雜雙環[3.2.η 辛-3-基）·5-苯甲基_2_曱基_4,5,6,7-四氫-1H-咪唑并[4,5-c] 吡呢（製備32)(0.8克，2·37毫莫耳）及（lS)-3-氧基_1_苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（WO 0039125)(0.711克，2.85毫莫耳）溶於二氯甲燒（12毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内。然後三乙醯氧基硼氫化鈉（0.60克，2.85毫莫耳）加入，溶液在室溫保持1 8小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（5()毫升）族基甲唾_第三丁酯 84354 -116- 1280130 氯甲烷（50¾升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（5〇 2升）洗。合併之有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。义餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99m : O.i，體積比，改變至9〇: 10. υ溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（1·17克）。 NMR (400 MHZ? CDC13): δ: 7.40.7.20 (l〇H5 m)5 5.80 (1H5 m)，4.80 (1H，m)，4·40 (1H，m)，3.65 (2H，s)，3.50 (2H，m)， 3·40 3.20 (2H，m)，2.70-2.60 (4H，m)5 2.55-2.35 (5H，m)，2·20 (2H，t)，2.1(M.l〇(17H，m)ppm。 LRMS(電噴）：m/z [m+h]+ 570。製備34 甲四氫-1H-咮唑并『4,5-cl 毗啶

(lS)-3_[3_内-(5-苯甲基-2 -甲基-4,5,6,7_四氫_1H-咪唆并 [4,5-c]批啶-1-基）_8_氮雜雙環[321]辛_8_基]_丨_苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備33)(1·15克，2·〇2毫莫耳），甲酸銨 (0.63克，1〇·1毫莫耳）及2〇%重量/重量氫氧化鈀/碳（〇15克） 84354 -117- 1280130 於乙醇（25笔升）中之混合物加熱至6〇它。在1小時後甲酸銨 (0.63克，10.1¾莫耳）再加入，繼續在6〇。〇加熱丨小時。此過程重複二次。然後冷卻之反應混合物經Arb〇cel®過濾，溶劑在減壓下瘵發。殘餘物分配於二氯甲烷（1〇〇毫升）及飽和碳酸氫鈉水落液（50毫升）之間，有機相分離，以水（3〇毫升）洗。有機層乾燥（MgSCU)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲燒：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99 : 1 : 〇.1，改變至93 : 7 : 1)溶離。含有產物之落離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（〇 85克）。 !H NMR (400 MHz? CDC13): δ: 7.35-7.15 (5Η? m)5 5.75 (1Η? m)，4.90-4.70 (1Η，m)，4·45 (1Η，m)，3·80 (2Η，s)，3·40-3·20 (2Η，m)，3.15-3.00 (2Η，m)，2·70-2·60 (2Η，m)，2.50-2.35 (5Η， m)，2·3(Μ·70 (7Η，m)，1.65-1.10 (13Η, m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 480。製備35 m8_{(3SV3二[(第三丁氧基羰某）胺甚茉某丙某μ8_ 氮雜...雙環丨3.2·11辛-3-某V2-甲某-4,5,6.7-四氤-111-咪唑并『4,5_cl口比啶-5-勒齡甲崎

氯甲酸甲酯（0.078毫升，1.02毫莫耳）加入（1S)-3_[3-内-(2- 84354 -118- 1280130 甲基_4,5,6,7·四氫-1H-咪唆并[4,5_c]峨淀基）-8_氮雜雙環 [3·2·1]辛-8-基]-1_苯基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備34) (〇·44克’ 0.92¾莫耳）於二氯甲烷（4毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌15小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（10毫升）洗。有機相移除，水層以二氯甲烷（2χ10 毫升）萃取。合併之二氯甲烷萃取物乾燥（MgS04)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇：濃氨水之溶劑混合物（99 ·· 1 : 〇· 1，改變至93 : 7 : 1)之溶劑混合物溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.51克）。 !H NMR (400 MHz5 CDC13): δ: 7.30-7.20 (5Η? m)5 5.65 (1Η5 m)，4.90-4.70 (1Η，m)，4.50-4.30 (3Η，m)，3.80-3.60 (5Η，m)， 3.40-3.20 (2H，m)，2·65 (2H，m)，2.50-2.35 (5H，m)，2.25 (2H， m)，2.15-1.10 (17H，m) ppm。 LRMS(電喷）·· m/z [M+H]+ 538。

製備36 l-_内胺某-3-艾某丙基 1-8-i.雜辛基1-2-甲某-4,5,6,7-四薪_1Η-咪唑#『4,5-iH啶-5-羧酸酯三鹽酸_

84354 -119- 1280130 氯化氫氣體冒泡通入l-内_(8_{(3S)_3_[(第三丁氧基羰基）月欠基]-3 -苯基丙基卜氮雜雙環[3 21]辛_3_基）_2_甲基 -4,5,6,7-四氫-1H_咪唑并[4,5_c]吡啶_5•羧酸甲酯（製備 (〇·5克，0.93¾莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）及甲醇（丨毫升）中在〇 C《落液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至罜溫，攪拌1小時。溶劑在減壓下蒸發，殘餘物懸浮於二氯甲烷（10毫升）中。此過程重複三次，獲得標題化合物，呈白色固體（0.512克）。咕 NMR (400 MHz，d6-DMSO): δ :11·30-11·1〇 (1H，br s)，8.9〇 -8.60 (3H，br s)，7·60 (2H，m)，7.50-7.35 (3H，m)，5.80-5.60 (1H，m)，4.50-4.35 (3H，m)，4.20-4.00 (2H，m)，3.80-3.30 (9H m)，3.25-3.10 (1H，m)，3·00-1·90 (13H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 438。製備37 (lS)-3_「3 -内-(5_ 苯甲基-2-甲基-4,5,6,7-四鏡 _1!1-味唆^^ 「4,5<1吡啶-1-基）-8-氮雜雙環「3.2.11辛_8-某1_1-门_牵^：^ 丙某胺基甲酸第三丁酯

醋酸（0_39克，6.4毫莫耳）加入1-内_(8_氮雜雙環[321]辛 84354 -120- 1280130 -3_基）-5-苯甲基-2-甲基-4,5,6,7-四氫·1Η-咪唑并[4,5-c]吡哫（製備32)(2.16克，6·4毫莫耳）及氟苯基•氧基丙基胺基甲酸第三丁酯（製備15)(2·〇6克，7·7毫莫耳）溶於二氯甲烷（25毫升）中在氮下於室溫之攪拌溶液内。然後三乙醯氧基硼氫化鈉（1.63克，7.7毫莫耳）加入，反應混合物在室溫保持2小時。反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液（5〇毫升）及二氯甲烷（50毫升）之間。有機相移除，水相以二氯甲烷（50¾:升）洗。合併之有機相乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急驟管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99: 1: 〇.〗，體積比，改變至96 · 4 · 0.4)落離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（2.56克）。 NMR (400 MHz? CDC13): δ ：7.4〇.7.20 (6Η5 m)5 7.10-6.90 (3Η，m)，6.20-5.95 (1Η，m)，5.00-4.70 (1Η，m)，4.55-4.40 (1Η m)5 3.70 (2Η, s)5 3.60-3.47 (2Η, m)5 3.45-3.25 (2H? m)? 2.85- 2·67 (4H，m)，2.65-2.40 (5H，m)，2.38-2.20 (2H，t)，2.18-1.20 (17H，m) ppm 〇 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 588。製備38 nS)'3」3-内-(2-曱基四复一⑶一咪二坐并「4 5_c~[毗啶 -1-基.kg-氮雜雙環丨3.2.11辛_-}基1：1^{^1^基）丙美胺某甲酸第三丁酯 84354 -121- 1280130

[4,5-c]吡啶-1-基）-8-氮雜雙環[3 21]辛_8_基·氟苯基）丙基胺基甲酸第三丁酯（製備37)(2·55克，4·34毫莫耳），甲酸銨（2.73克，43.4毫莫耳）及2〇%重量/重量氫氧化鈀/碳 (0.25克）於乙醇（35毫升）中之混合物加熱至6(rc。在丨小時後甲酸銨（0.63克，10.1毫莫耳）再加入，繼續在6(rc加熱2小時。冷卻之反應混合物經Arbocel®過遽，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物分配於二氯甲烷（1〇〇毫升）及飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）之間，有機相分離，以水（3〇毫升）洗。有機層乾燥（MgSOO，溶劑在減壓下蒸發。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷：甲醇：濃氨水之溶劑濃度梯度（99 : 1 ·· 0.1改變至93 : 7 : 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（丨.5〇克）。 'H NMR (400 MHz, CDC13): δ: 7.35-7.25 (1H5 m)5 7.10-6.90 (3Η，m)，6.20-5.80 (1Η，m)，4.95-4.65 (1Η，m)，4.60-4.40 (1Η5 m)，3.85 (2H，s)，3.45-3.30 (2H，m)，3.20-3.10 (2H，m)， 2.75-2.65 (2H，m)，2.60-2.40 (5H，m)，2.35-1.20 (20H，m) ppm 〇 84354 122- 1280130 LRMS(電噴）·· m/z [m+h]+ 498。製備39 基）胺基卜3-n_氟苽某、而雙環基）-2_甲某-4.5.6_7-四新,-ΙΗ-哞口坐并「4,5-cl π比淀-5-勒酸甲酿

氯甲酸甲酯（0.167克，1.76毫莫耳）加入（18>3_[3_内_(2_ 甲基_4,5,6,7_四氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基）_8_氮雜雙環 [3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基）丙基胺基甲酸第三丁醋（製備 38)(0.80克，1·60毫莫耳）於二氯甲烷（1〇毫升）中在氮下於室溫之溶液内。反應混合物在室溫攪拌1.5小時，然後以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇毫升）洗。有機相移除，水層以二氯甲燒 (2x10毫升）萃取。合併之二氯甲烷萃取物乾燥（MgS〇4)，溶劑在減壓下移除。殘餘物在矽膠上急騾管柱層析純化，以二氯甲烷··甲醇··濃氨水之溶劑混合物（99 : 1 : 〇. 1改變至 93 : 7: 1)溶離。含有產物之溶離份蒸發，獲得標題化合物，呈白色泡沫（0.84克）。 lH NMR (400 MHz, CDC13)： δ: 7.35-7.25 (1Η5 m)? 7.10-6 90 (3Η，m)，6.10-5.80 (1Η，m)，4.95-4.75 (1Η，m)，4.60-4.35 (3Η 84354 -123- 1280130 m)，3.85-3.60 (5H，m)，3.45-3.25 (2H，m)，2.75-2.65 (2H，m)5 2.60-1.05 (24h, m) ppm。 LRMS(電噴）：m/z [M+H]+ 556。製備40 ~^3SV3 -胺基- 3- (3 -氣笨基）丙基氮雜譬環「3·2·11 甲某

二4_J，6,7-四氫-1H-味唑进Ji5_cl吡啶_5_燊

、氯化氫氣體冒泡通入丨-内-(8-{(3δ)_3_[(第三丁氧基羰基）胺基>3-(3-氟苯基）丙基卜8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_基）_2_甲，5’6,7-四氫_1!^咪唑并[4,5-(：]吡啶-5-羧酸甲酯（製備39) (0·83克，1.50毫莫耳）於二氯甲烷〇5毫升）中在吖之溶液内，直到溶液飽和為止。然後反應混合物加熱至室溫，攪拌1小時。落劑在減壓下蒸發，殘餘物懸浮於二氯甲烷（1〇笔升）中。此過程重複三次，獲得標題化合物，呈白色固赠 (〇·82克）。 ^ H NMR (400 MHz5 d6.DMSO): δ :11.30-11.10 (1H5 br s)3 9.i〇 "8·80 (3H5 br s)5 7.55-7.40 (3H? m)5 7.25-7.20 (1H5 t)5 5.80^ 5-60 (1H5 m)5 4.55-4.40 (3H5 m)5 4.20-4.00 (2H5 m)5 3.80«3.〇5 84354 -124- 1280130 (10H，m)，3.00-1.90 (13H，m) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 456。製備41 (3S)-3-(乙酸胺基）_3·(3-氟茉某）丙_ Λ艏

乙醯基氯（7.9毫升，111毫莫耳）於二氯甲烷（5〇毫升）中逐滴加入（3S)-3-胺基-3-(3·氟苯基）丙酸乙酯（w〇 99/31099,概圖3,第97頁（25.2克，102毫莫耳）於二氯甲烷（2〇〇毫升）中之冷（〇°C)溶液内。反應混合物在攪拌2小時，然後水（1〇〇毫升）加入。反應混合物以2 N鹽酸調節至pH丨，有機層分離。二氯甲烷層以飽和碳酸氫鈉溶液（5〇毫升"水（5〇毫升）洗，然後乾燥（MgS〇4)。溶劑在減壓下蒸發，獲得濃稠油狀物，其以管柱層析（矽膠，以乙醚溶離）純化，獲得標題化合物，呈透明無色油，25.1克。 LRMS:m/z 254(MH+)。製備42 二氳苯基）-3-羥某兩甚]

84354 - 125 - 1280130 (3S)-3-(乙醯胺基）-3-(3-氟苯基）丙酸乙酯（2.5克，9·9毫莫耳）及硼氫化鈉（0.76克，20毫莫耳）於THF(20毫升）中之攪拌懸浮液在50°C於氮氣壓下加熱。然後甲醇（1.8毫升）小心地逐滴加入，反應混合物在回流下加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，然後水（10毫升）及氫氧化鈉水溶液（1_5克NaOH 於4毫升水中）小心地逐滴加入。溶液以醋酸乙酯（3x30毫升）萃取，合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，蒸發，獲得標題化合物，呈白色固體（2·08克）。 LRMS(電喷）：m/z [Μ+Η]+ 212。製備43

外匕咬二氧化硫複合物（37.7克，237毫莫耳）在2〇分鐘内逐份加入N_[(1S)小(3_氟苯基）_3_巍基丙基]乙酿胺（25克，us 毫莫耳），DMSO(16.5毫升，233毫莫耳），及三乙胺（33毫升， 237晕莫耳）於二氯甲烷（240毫升）中之攪拌冷（〇。〇)溶液内。在室溫攪拌2小時，溶劑在減壓下蒸發，殘餘物直接加入矽膠管柱内。以醋酸乙酯：二氯甲烷（5〇:5〇體積比）開始，然後醋酸乙酯：二氯甲烷（80 : 20體積比），最後醋酸乙酯之 k度梯度系統溶離’獲得標題化合物，呈無色油，其在靜置時固化（13.9克）。 84354 -126- 1280130 4 NMR (400 MHz，CDC13): δ: 9.75 (1H，s)，7.30 (1H，m)， 7.10-6.90 (3H，m)，6.40 (1H，br s)，5.50 (1H，m)，3.05 (1H，dd)， 2.90 (1H，dd)，2·00 (3H，s) ppm。 LRMS(電喷）：m/z [M+H]+ 210。製備44 内-g二苯甲基-8-氤雜雙環|~3.2.11辛-3-甚脸

内-8-苯甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基胺二鹽酸鹽半水合物（100克，0.34莫耳）溶於水（300毫升）及醋酸乙酯（500毫升）中。水層由加入10 Μ氫氧化鈉（70毫升）調節至pH 1〇，造成5 °C放熱。反應混合物在周圍溫度攪拌丨5分鐘，各層分離。水層以醋酸乙醋（5 0〇毫升）洗。有機層合併，以水（3 〇〇毫升）洗，在減壓下濃縮，獲得淡黃色油含有微量醋酸乙酯，64.9克，90%產率。 LRMS(電喷）：m/z=217.2 (MH+)。製備45

内：毛n -N:(3-硝基二4-峨啶某V8 -氮雜雙環Π·2· 1~|辛-I 基胺 84354 -127- 1280130 4-乙氧基-3-硝基吡啶•鹽酸鹽〇35 3克，〇66ι莫耳）於第三戊醇（390毫升）中在周園溫度於氮氣壓下成聚液。】二氮雜雙環[5.4.G]十-^希⑽」克，126莫耳）加人反應混合物中，然後製備44之標題化合物〇3〇克，〇6〇1莫耳）於第三戊醇（26G毫升）中之溶液加人。生成之溶液加熱至回流歷 4.5小時。溶液冷卻至周圍溫度，生成之濃稠黃色漿液在周圍溫度揽拌12小時，在5。(：攪拌2小時。固體滤丨，在洪箱中於減壓下在50°C乾燥過夜，獲得標題化合物，132 8克， 91 %產率。 LRMS(電噴）：m/z=339.3 (MH+)。製備46 苯甲基_8_氤齄雙環「3么11辛_3某Wk啶-3,4-二胺

製備45之標題化合物（150.0克，0.123莫耳）在甲醇（750毫升）中成漿液。10%重量之5%鈀/炭（15·0克）加入。混合物在 50 psi氫氣壓下於25°C攪拌2.5小時。取樣，tic分析顯示反應完全。反應混合物經ArbocelTM(過濾協助物）過濾，濾墊以甲醇（750毫升）洗。甲醇在減壓下蒸發，以醋酸乙酯（1.5 84354 -128· 1280130 升）替代’剩餘總體積300毫升酷酸乙酷。混合物在周圍溫度顆粒化2小時，再於小時。固體濾出，以醋酸乙酿 (75毫升）洗’在洪箱中於減壓下在5吖乾燥過夜，獲得標題化合物，呈白色固體，1〇5.6克，78%。 LRMS(電喷）：m/z=309.3 (MH+)。製備47 苯甲基-8 環 f 3 · 2.11 辛基 _ t H_咮唑 H5-cl吡啶

製備46<標題化合物（32〇克，〇1〇3莫耳）在甲苯（96毫升）中於周圍溫度在氮氣壓下成漿液。酷酸奸（64毫升）及醋酸 (160毫升）加入，造成1〇t放熱。混合物加熱至回流過夜。取樣，tic分析顯示反應完全。反應溶液冷卻至周圍溫度。醋酸及甲苯在減壓下移除，獲得褐色油。該油溶於二氯甲即20毫升）及水⑽毫升）中，獲得二相溶液。水層由加入 10 Μ氫氧化制調節至仲1Q。各層分離，水層以二氯甲燒 (笔升）洗有機相合併，以水（240愛升）洗，在減壓下濃縮，以醋酸乙酯（32〇毫升）替代，剩餘約96毫升醋酸乙酯。生成又漿液在〇°C顆粒化15分鐘。庚烷（96毫升）加入，混合物在<rc顆粒化2小時。米黃色固體以過據收集，〃ι:ι醋 84354 -129- 1280130 酸乙酯/庚烷（32毫升）洗，在烘箱中於減壓下在5〇〇c乾燥過夜’獲得標題化合物，30克，88%。 LRMS(電噴）：m/z=333.3 (MH+)。製備4g_ 某）-2•甲甚-4.父 6.7- _四—氫^^并「4,5-ch比啶-5·# _ 甲喷

製備47之標題化合物（59.〇克，〇177莫耳）在乙醇（28〇毫升）及水（15毫升）中於周圍溫度在氮氣壓下成漿液。混合物冷卻至-70°C。氯甲酸甲酯（16·5毫升，〇·2η莫耳）在1〇分鐘内加入，溫度維持低於-5(TC。反應混合物冷卻至_7〇r，攪拌45 分鐘。硼氫化鋰於四氫呋喃中之2 M溶液（1〇7毫升，〇·2ΐ3 莫耳）於15分鐘内加入，溫度維持低s_4〇t：。取樣以…分析，其顯示反應完全。混合物加熱至_2(rc。此時測得氣體釋放。水（295耄升）加入，使混合物加熱至周圍溫度，攪拌 15分鐘。二氯甲烷（590毫升）加入，生成之二相溶液分離。水層以二氯甲烷（295毫升）萃取。有機相合併，以飽和氯化鈉溶液（148毫升）洗。二氣甲烷在減壓下移除，以醋酸乙酯 (590毫升）替代，剩餘總體積118¾升醋酸乙酯。生成之漿液在周圍溫度顆粒化1.5小時，再於小時。固體以過滤 84354 -130- 1280130 燥過夜，獲得標題化合物，收集：以醋酸乙酿(30毫升)洗，在烘箱中於減壓下在贼乾燥過夜’獲得標題化合物，呈灰白色固體，61·6克，跳。 LRMS(電噴）：m/z=393.4 (ΜΗ+)。製備49

咪唑并f4,5-cl?比嗓-5-藉酸甲酯

製備48之標題化合物（161.7克，0.412莫耳）在甲醇（1.62升）中於周圍溫度成漿液。1〇重量％之5%鈀/炭（16.2克）加入。混合物在50 pSi氫氣壓下於5〇°C攪拌過夜。取樣以tic分析，其頭示反應％全。反應混合物經Arb〇celTM(過滤協助物）過濾’滤墊以甲醇（1.0升）洗。甲醇在減壓下移除，以醋酸乙酉旨（1.62升）替代，然後濃縮至乾，獲得標題化合物，呈淡黃色油，118.6克，95%。 LRMS(電噴）：m/z=305.3 (MH+)。製備50 甲基氫某蕤某）胺基1-3-Π-氣苽某）丙酸乙酯

84354 -131 - 1280130 (S)-3-胺基-3-(3-氟苯基）丙酸乙酯鹽酸鹽（1〇公斤，4〇4 莫耳）在醋酸乙酯（5.0升）中於周圍溫度成漿液。飽和碳酸鈉溶液（5.0升）及水（5·〇升）加入。生成之二相溶液冷卻至 l〇°C。氯甲酸苯甲酯（605毫升，丨·“莫耳）加入混合物中，溫度維持低於20°C。混合物在20°C攪拌20分鐘。取樣，以 HPLC分析，其顯示反應完全。水層由加入飽和碳酸鈉調節至pH 9。各相分離。水層以醋酸乙酯（5〇升）萃取。有機相合併，以水（5.0升）洗。醋酸乙酯在減壓下移除，獲得標題化合物，呈蠟狀白色固體，1·39公斤，1〇〇〇/0。 LRMS(電噴）：m/z=346.3 (ΜΗ+)。製備51 (旦基）-3_羥基丙基胺某甲酸茉甲酯

製備50之標題化合物（13.95克，0.404莫耳）在周圍溫度於氮氣壓下溶於四氫呋喃（98毫升）中。硼氫化鈉加入，造成 10 C放熱。反應h合物加熱至5 〇 C，甲醇（3 3毫升，〇〇 8 0 8 莫耳）加入歷5为4里’溫度維持在5 0。〇。測得一些排氣及冒泡。反應混合物加熱至回流歷1 ·5小時。取樣，以hPLC分析，其顯示反應元全。混合物冷卻至周圍溫度。2 ]y[氫氧化鋼（98 毫升）加入，生成之二相溶液攪拌1 5分鐘。各相分離。水層 84354 -132- 1280130 以四氫呋喃（50毫升）萃取。有機相合併，以飽和氯化納溶液 (70毫升）洗。四氫呋喃在減壓下移除，以醋酸乙酯（7()毫升）替代。醋酸乙酯溶液在減壓下濃縮至乾以共沸移除任何殘餘物。分離標題化合物，呈白色蟻狀固體。 LRMS(電喷）·· m/z=304.2 (MH+)。製備51 二氟笨基垔基丙基胳基甲酸苯甲酉旨

製備5 1之標題化合物（165.0克，〇·72莫耳）在周圍溫度於氮氣壓下溶於醋酸乙酯（1.65升）中。水（8〇3毫升），碳酸氫鈉 (175 克，2.10 莫耳），ΤΕΜΡΟ(1·13 克，0.0072 莫耳），及溴化鈉（76.1克，〇·74莫耳）加入。混合物冷卻至5°C。次氯酸鈉溶液（1 ·62 Μ ’ 469毫升，0.76莫耳）在1小時内加入，溫度維持低於10 C。二相混合物攪拌20分鐘。取樣以tic分析，其顯示反應完全。各相分離。水層以醋酸乙酯（4〇1毫升）萃取。有機相合併，以1〇重量％硫酸氫鉀溶液（8〇3毫升），然後以 10重里&代硫酸納溶液（4〇 1毫升），及飽和氯化錦溶液 (401毫升）洗。在硫酸氫鉀洗期間測得冒泡及排氣。醋酸乙酉旨在減壓下移除，獲得標題化合物，呈黃色油，139.3克， 89%。 84354 -133- 1280130 LRMS(電喷）:m/z=302.2(MH+)。實例5 1-(内-8-{(3S)-3-[(苯甲基氣基蕤某）胺基基}-8-說雜雙$衣『3.2.11 辛-3·基）·2-甲基-4，5，6·7-1 味口坐并「4,5-clp比淀-5酸甲醋

製備49之標題化合物（3.20克，0.0105莫耳）及三乙酿氧夷硼氫化鈉（3.35克，0.0158莫耳）於醋酸乙酯（35毫升）中在周圍溫度於氮氣壓下成漿液。製備52之標題化合物（3.48克， 0.0116莫耳）於四氫呋喃（7毫升）中之溶液加入歷15分鐘。混合物攪拌過夜。取樣以tic分析，其顯示反應完全。2 μ气氧化鈉（14毫升）加入歷5分鐘。生成之二相溶液之水層由加入 10Μ氫氧化鈉（7.5毫升）調節至ΡΗ 10。各相分離。有機層以水（17.5毫升）洗。醋酸乙酯在減壓下移除，獲得標題化合物，呈黃色油，5.3克，77%。 LRMS(電噴）:m/z=590.5(MH+)。實例54 !_-」内-8-「(3S>3-胺基U3 —氟苯某丄逐氤錐擊埽p 9 ιι

酸甲酯 84354 -134- 1280130

製備53之標題化合物溶於甲醇（26.5毫升）中。10重量％氫氧化鈀（0.53克）加入。混合物在50 psi氫氣壓下於周圍溫度攪拌4小時。取樣以tic分析，其顯示反應完全。反應混合物經八化(^611^(過濾協助物）過濾，濾墊以甲醇（26.5毫升）洗。甲醇在減壓下蒸發，獲得標題化合物，呈黃色油，3.81克， 93%。 LRMS(電喷）··ιη/ζ=456·4(ΜΗ+)。生物學活性式⑴化合物抑制HIV被膜蛋白質（gp 120)結合於CCR5受體之能力係以EP 1 11 8 8 5 8 A2之實例1中所述之程序測定。式（I)化合物在此分析中顯示有效活性（奈莫耳（nM)ic5G值）。在此分析中，實例9及3〇化合物之IC5G均為7nM;實例17 化合物之IC5〇為15ηΜ;實例33化合物之IC5G為23ηΜ;實例 44化合物之IC5G為14 ηΜ。粉末X射線繞射（PXRD)數壚醯胺基二丙某[8-氤齄譬環 L3二2二1」辛 _3二^^•甲基唑并「4_5-cl毗淀_ -5 -幾酸甲醋一水合物以實例44化合物之相同方式所製備之標題化合物之 84354 -135- 1280130 PXRD圖係使用 Siemens D5000繞射計（λ=1·54178Α)於 2Θ角範圍2-55。内以0.02°階段大小獲得。在各階段收集數據5 秒。峰位置係使用矽粉（15%重量）作為内在參考標準測定 (表 1) 0 表1標題化合物之PXRD峰數據 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 0 % 0 % 0 % 0 % 7.141 3.0 19.096 40.9 27.937 7.4 38.454 6.4 9.087 11.3 19.589 10.2 28.397 11.4 39.117 12.5 11.666 5.2 20.624 100.0 28.737 15.0 41.619 10.4 12.719 25.4 21.516 47.6 29.179 24.3 41.857 11.3 13.027 23.4 22.208 21.6 30.007 21.1 43.324 8.0 14.107 11.9 23.210 36.1 30.947 5.4 44.002 8.8 14.475 29.4 23.419 27.5 31.941 11.0 45.309 10.8 15.530 15.4 24.310 12.3 32.631 17.7 47.667 7.1 15.935 20.7 24.968 13.6 33.402 5.6 49.618 8.4 17.191 7.7 26.241 25.7 34.808 9.0 51.032 7.0 17.522 11.6 26.674 13.9 36.010 8.3 52.670 7.2 17.923 41.2 26.959 12.9 36.910 10.6 18.137 21.9 27.505 5.4 37.746 9.6 實例44及45化合物之PXRD圖均與上述PXRD數據一致。實例46-49 涉及2Θ角及相對強度之PXRD圖模擬係由單一結晶結構使用Cerius2繞射結晶模數計算。模擬參數為：波長= 1·54178Α 極化因數=0.5 結晶大小=500 X 500 X 500 A 洛冉茲（Lorentzian)♦形模擬之PXRD圖之主峰（2Θ度）列於下表（2-5)。 84354 -136· 1280130 表2.實例46化合物之模擬PXRD峰數據 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 0 % 〇 % 〇 % 〇 % 6.768 76.1 20.070 98.8 26.976 16.9 35.551 8.4 10.076 21.7 20.799 39.1 27.494 7.3 37.152 5.8 10.671 36.9 21.100 21.9 27.941 16.5 37.380 5.9 11.054 17.3 21.581 58.5 28.641 20.3 38.287 9.4 13.079 8.7 22.527 23.0 28.944 7.8 38.457 8.2 13.801 6.4 22.894 30.2 29.302 8.3 38.937 12.3 15.807 5.6 23.341 45.6 29.950 6.7 39.495 7.0 16.552 21.4 23.740 6.0 30.460 17.5 39.929 5.7 16.975 80.7 24.723 8.2 31.088 9.6 40.793 5.0 17.331 25.5 25.225 18.4 31.695 5.6 42.526 5.2 17.848 38.9 25.498 17.2 32.905 8.1 42.986 7.5 18.422 55.2 25.966 22.2 33.362 10.1 44.638 5.2 18.880 100.0 26.312 8.6 33.520 9.7 47.791 6.5 19.424 24.7 26.782 13.3 35.040 9.1 表3. 實例47化合物之模擬PXRD崎 ^數據 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 0 % 〇 % 0 % 0 % 6.859 22.5 18.377 11.3 24.906 12.7 32.685 7.8 8.823 8.9 18.881 34.0 25.259 5.1 33.593 8.4 10.277 16.1 19.342 100.0 25.602 4.0 33.792 6.7 10.516 14.9 19.860 16.4 27.245 4.7 34.511 6.6 11.541 22.6 20.644 19.4 28.000 4.8 36.022 6.5 12.802 8.5 21.281 23.6 28.431 23.0 36.456 7.1 13.851 4.3 21.586 14.9 28.913 12.3 39.229 5.7 14.260 7.8 21.860 5.7 29.552 13.4 45.114 5.2 16.418 27.4 22.672 29.7 31.333 8.5 51.277 4.2 16.950 74.0 23.179 5.4 32.057 4.3 17.688 6.5 23.522 16.1 32.221 4.4 84354 -137- 1280130 表4.實例48化合物之模擬PXRD峰數據 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度〇 % 0 % 0 % 〇 % 6.870 33.0 18.893 100.0 25.720 4.0 31.551 7.2 8.908 6.4 19.591 26.1 26.301 7.1 32.016 6.8 10.463 14.8 20.103 31.3 26.571 8.6 32.824 4.4 10.761 9.0 20.790 18.3 27.922 4.7 33.478 6.4 11.656 5.3 21.570 32.3 28.174 6.2 34.280 4.7 12.966 4.1 22.094 4.3 28.612 6.1 34.483 7.2 14.787 5.9 22.823 15.3 29.016 6.6 34.750 5.6 16.422 6.5 23.207 23.7 29.494 6.9 37.504 6.1 16.720 21.0 23.849 6.9 30.387 13.3 39.705 5.2 17.026 60.7 24.909 12.4 30.642 9.6 42.797 5.2 18.400 6.9 25.531 5.1 31.231 4.4 43.416 4.5 表5. 實例49化合物之模擬PXRD， ^數據 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 2Θ 強度 0 % 〇 % 〇 % 0 % 6.842 41.9 20.053 87.5 27.171 16.9 35.373 5.7 10.061 32.0 20.736 38.1 27.442 6.3 35.603 10.1 10.637 41.0 21.016 20.3 28.073 13.4 37.352 7.1 11.082 23.9 21.233 19.4 28.661 27.1 38.531 5.9 13.212 9.4 21.616 47.3 29.231 10.5 38.843 8.6 13.772 10.3 22.707 24.8 29.941 7.2 39.387 5.1 15.818 11.1 23.300 29.6 30.155 5.8 39.766 7.4 16.640 14.3 23.500 20.9 30.568 11.8 39.971 7.3 17.233 74.4 23.920 9.3 30.740 7.3 40.734 5.5 17.583 44.5 24.060 12.5 31.177 7.6 43.118 7.1 17.812 42.4 24.680 10.6 31.761 7.1 45.533 5.3 18.426 42.3 25.651 16.6 33.104 6.3 46.554 6.6 18.824 100.0 25.990 17.8 33.450 9.7 51.453 5.3 19.352 15.7 26.613 8.9 33.894 6.7 19.648 24.3 27.052 19.3 35.038 5.6 84354 -138-

Claims

十、申請專利範圍一一一〜附件2A :第9 2 1 0 7 8 8 0號專利申請案中文申請專利範圍替換本民國96年1月8 日修正 1· 一種下式（I)之化合物，

或其醫藥可接受鹽，其中： X及Y係選自CH2及NR4，因此X及Y之一爲 CH2，另一爲 NR4 ; R1 及 R4 獨立爲 R5; COR5; C02R5; S02R5;或（ c 次烷基）苯基，其中苯基經0至3個選自下列之原子或基取代：C】_6烷基，（：丨_6烷氧基，鹵素，CF3 ’ OH 或 CN ; R2爲苯基經0至3個選自下列之原子或基取代： C!-6烷基，Cm烷氧基，鹵素，CF3，0H或CN; R3爲Ch4烷基經0至3個氟原子取代； R5爲C!_6烷基；C3.7環烷基；或一個4至7員飽和雜環；其中該烷基及環烷基經0至3個選自下列之原子或基取代：鹵素，CF3，或CN ;其中該雜環含有1 至3個雜原子選自N，0或S;及其中該雜環經〇至 1280130 (2) 3個選自下列之原子或基取代：Cl_6烷基，C!_6烷氧基’鹵素，CF3，OH或CN。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲CH2， NCb4烷基，nCH2苯基，NCOCy烷基經0至3個氟原子取代，NCC^Cm烷基，或NS02Cb2烷基。 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲c Η 2， NCOC^烷基經〇或3個氟原子取代，或NCC^Cy烷基。 4 ·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中X爲C H2， NCOC"烷基，或NCC^Cu烷基。 5·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γ爲Ch2， NCu烷基，ν((^·6次烷基）苯基，NCOCm烷基經0至 3個氟原子取代，NC02Ci-6烷基，或NSC^Cu烷基。 6·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中γ爲CH2， NCi-4烷基，Ν((^4次烷基）苯基，NCOCy烷基經0至 3個氟原子取代，NCC^Cy烷基，或NSC^Cy烷基。 7 ·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中γ爲c Η 2， NC】_4烷基，NCH2苯基，NCOCy烷基經〇或3個氟原子取代，NCC^Cy烷基，或NSC^Cu烷基。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中γ爲CIi2， NCOCh〗烷基，或NC02CL2烷基。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1爲COR5 或C〇2R5’ R5爲Ci-6院基經0至3個氣原子取代， C3-7環院基經0至3個氟原子取代，或—個4至7員 -2- 1280130 (3) 飽和雜環含有1至3個雜原子選自N，〇或S。 10·根據申請專利範圍第9項之化合物，其中R】爲COR5 或C〇2r5，其中R5爲Cl_4烷基經〇至3個氟原子取代 ’ 環烷基經〇至3個氟原子取代，或一個5或6 貝含有N，0或S之飽和雜環。 Π·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中Rl爲c〇R5 或C02R5，R5爲C!_3烷基經0或3個氟原子取代， C 3 環烷基，或一個5至6員含有〇之飽和雜環。 12.根據申請專利範圍第11項之化合物，其中 Ri爲 COCu烷基或CC^Cu烷基。 1 3 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2爲苯基經〇至3個氟原子取代。 14.根據申請專利範圍第13項之化合物，其中R2爲苯基經0或1個氟原子取代。 1 5 .根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中R2爲單氟取代之苯基。 16.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R3爲Cb4烷 17·根據申請專利範圍第16項之化合物，其中R3爲甲基〇 18. —種用作爲CCR5受體調節劑之醫藥組合物’包括根據申請專利範圍第1至1 7項中任一項之式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，與一或多種醫藥可接受之賦形劑，稀釋劑，或載劑。 -3- 1280130

1 9.根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，包括一或多種HIV蛋白酶抑制劑及/或HIV逆轉錄酶抑制劑。 20·根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式（I)化合物，或其醫藥可接受鹽，係用作CCR5受體調節劑。 2 1. —種根據申請專利範圍第1至17項中任一項之式（I)化合物之用途，或其醫藥可接受鹽之用途，用於製造一種治療涉及調節CCR5受體之疾病之藥物。 22.根據申請專利範圍第21項之用途，其中該疾病爲HIV

，遺傳上與HIV有關之逆轉錄病毒感染，AIDS，或發炎疾病。 2 3. —種下式（VII)、（IX)、（XI)或（XIX)之化合物，其中X ，Y及R3如申請專利範圍第1項中式（I)化合物之定義，Pg爲一個胺基保護基

-4- (XIX) 1280130 (5)

24· — 種下式（II)、（IV)、（VI)、（XXV)或（XXVI)之化合物，其中X，Υ，R1，R2及R3如申請專利範圍第1項中式（I)化合物之定義，Pg爲一個胺基保護基

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